JPH08291161A - ベンゾフラン化合物 - Google Patents

ベンゾフラン化合物

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JPH08291161A
JPH08291161A JP8120781A JP12078196A JPH08291161A JP H08291161 A JPH08291161 A JP H08291161A JP 8120781 A JP8120781 A JP 8120781A JP 12078196 A JP12078196 A JP 12078196A JP H08291161 A JPH08291161 A JP H08291161A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 医薬の製造に使用できるか、あるいは医薬合
成の中間体として適する新規化合物を見出す。 【解決手段】 下記式Ｉで表わされる新規ベンゾフラン
化合物およびそれらの塩が、医薬合成における中間体と
して適しており、かつまた中枢神経系に対する効果を示
すことが見出された： 〔式中、Ｒ１はＮＨ２または４−Ｒ３−ピペラジニル基
ＣＲ３：Ｈ，ベンジルまたはアミノ保護基）；Ｒ２は
Ｈ，Ｃｌ，ＢｒまたはＯＡ；ＸはＣＮ，ＣＯＯＡ，ＣＯ
Ｏｐｈ，ＣＯＯＣＨ２ｐｈ，ＣＯＯｐｙ，ＣＯＮＨ２，
ＣＯＮＨＣＨ２ｐｈ，ＣＯ−Ｈｅｔ等；ＡはＨまたはＣ
１〜Ｃ４アルキル；ｐｈはフェニル；ｐｙはピリジル；
等である〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬の製造に直接
に使用することができ、かつまた医薬の合成における中
間体として使用することができる、新規ベンゾフラン化
合物およびそれらの塩、ならびにこれらの化合物を含有
する医薬製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】類似化合物は、ＤＥ４３３３２５４に記
載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、医薬
の製造に中間体として使用することができかつまた医薬
の製造に直接使用することができる新規化合物を見出す
ことにあった。本発明のもう一つの課題は、特に中枢神
経系に対する効果を示す医薬の製造に使用することがで
きる新規化合物を見出すことにあった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明により、下記式Ｉ
で表わされるベンゾフラン化合物が上記課題の解決に有
用であることが見出された。従って、本発明は下記式Ｉ
で表わされるベンゾフラン化合物およびそれらの塩に関
する：
【化６】
【０００５】 式中、Ｒ1は、ＮＨ2、１−ピペラジニルまたは４−Ｒ3
−ピペラジニルであり、Ｒ2は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ
またはＯＡであり、Ｒ3は、ベンジルまたはそれ自体公
知のアミノ保護基であり、Ｘは、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ
ＯＡ、ＣＯＯＰｈ、ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＯＯＰｙ、Ｃ
ＯＮＲ4Ｒ5またはＣＯ−Ｈｅｔであり、Ｒ4およびＲ5は
それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａまたはベンジルであ
り、Ａは、Ｃ原子１〜４個を有するアルキルであり、Ｐ
ｈは、フェニルであり、Ｈｅｔは、イミダゾール−１−
イル、トリアゾール−１−イルまたはテトラゾール−１
−イルであり、そしてＰｙは、ピリジルである。
【０００６】上記式Ｉで表わされる化合物およびそれら
の塩が、医薬製造における中間体として重要であると同
時に、薬理学的性質を有することが見出された。すなわ
ち、これらの化合物は、例えば中枢神経系に対する効果
を示す。従って、本発明は式Ｉで表わされるベンゾフラ
ン誘導体およびそれらの塩に関する。
【０００７】本明細書全体をとおして、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｘ1、Ａ、Ｐｈ、Ｈｅｔおよび
Ｐｙは、別段の記載がないかぎり、式Ｉ〜ＶＩについて
記載の意味を有するものとする。上記各式において、Ａ
はＣ原子１〜４個、好ましくは１個、２個または３個を
有する。Ａは好ましくは、メチルまたはエチルであり、
さらにまたプロピルまたはイソプロピルであり、さらに
またブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒ
ｔ−ブチルであることができる。基Ｐｈは、フェニルで
ある。基Ｈｅｔは、その１−位置に置換基を有するイミ
ダゾール、トリアゾールまたはテトラゾールである。
【０００８】基Ｐｙは好ましくは、ピリジン−２−イル
基であり、さらにまたピリジン−４−イル基であること
ができる。基Ｘは、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ
Ｐｈ、ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＯＯＰｙ、ＣＯＮＲ4Ｒ5ま
たはＣＯ−Ｈｅｔである。基Ｒ1は、ＮＨ2、１−ピペラ
ジニル基またはその４位置に置換基としてＲ3を有する
１−ピペラジニル基である。基Ｒ2、は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、ＯＨまたはＯＡである。基Ｒ3は、ベンジルである
が、好ましくはそれ自体公知のアミノ保護基である。
【０００９】この「アミノ保護基」の用語は周知であ
り、アミノ基を化学反応から保護（ブロック）するのに
適し、かつまた所望の化学反応が分子中の別の部位で行
われた後に、容易に分離することができる基に関する用
語である。この種の基の代表的例には、特に未置換のア
シル基、アリール基、アラルコキシメチル基またはアラ
ルキル基がある。アミノ保護基は、所望の反応（または
一連の反応）の後に分離されるから、それらの種類およ
び大きさに別段の制限はない。しかしながら、好ましい
基としては、Ｃ原子１〜２０個、特に１〜８個を有する
基が挙げられる。本発明の化合物および本発明の方法に
係わり、「アシル基」の用語は、最も広い意味で解釈さ
れるべきである。「アシル基」の用語には、脂肪族、芳
香族脂肪族、芳香族または複素環状のカルボン酸または
スルホン酸から誘導されるアシル基が包含され、および
また特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカ
ルボニル基、およびまた特にアラルコキシカルボニル基
が包含される。
【００１０】この種のアシル基の例には、アルカノイ
ル、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル；ア
ラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例
えばベンゾイルまたはトルイル；アリールオキシアルカ
ノイル、例えばフェノキシアセチル；アルコキシカルボ
ニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯ
Ｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）または２−ヨウド
エトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル、例
えばＣＢＺ（カルボベンゾキシカルボニル、この基はま
た「Ｚ」と称する）、４−メトキシベンジルオキシカル
ボニルまたはＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカル
ボニル）；アリールスルホニル、例えばＭｔｒ（４−メ
トキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）
がある。好適アミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒであ
り、さらにまたＣＢＺまたはＦＭＯＣである。式Ｉで表
わされる化合物は１個または２個以上のキラル中心を有
し、従って種々の立体異性体形態で存在する。式Ｉはこ
れらの形態の全部を包含するものとする。
【００１１】本発明はまた、式Ｉで表わされるベンゾフ
ラン化合物およびそれらの塩の製造方法に関し、この方
法は、Ｒ1がニトロ基である式Ｉに対応する化合物を、
慣用の方法により還元する；あるいはＲ1がＮＨ2基であ
る式Ｉに対応する化合物を、式ＩＩ Ｒ6Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2Ｘ1）2 （ＩＩ） 式中、Ｒ6は、Ｈまたはベンジルであり、そしてＸ1は、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応的に官能性に修飾され
ているＯＨ基である、で表わされる化合物と反応させ
る、あるいはＲ1が１−ピペラジニル基である式Ｉに対
応する化合物を、それ自体公知のアミノ保護基の導入に
より、Ｒ1が４−Ｒ3−ピペラジニル基（ここでＲ3は上
記意味を有する）である式Ｉで表わされる別の化合物に
変換する、あるいは
【００１２】ＸがＣＯＯＡ基（ここでＡは上記意味を有
する）である式Ｉに対応する化合物を、ＸがＣＯＮＲ4
Ｒ5基（ここでＲ4およびＲ5は上記意味を有する）であ
る式Ｉで表わされる別の化合物に変換する、あるいはＸ
がＣＯＯＨ基である式Ｉに対応する化合物を、ＸがＣＯ
−Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔは上記意味を有する）である
式Ｉで表わされる別の化合物に変換する、あるいはＲ1
が４−Ｒ3−ピペラジニル基（ここでＲ3は上記意味を有
する）である式Ｉに対応する化合物を、その保護基を分
離することによって、Ｒ1が１−ピペラジニル基である
式Ｉで表わされる化合物に変換する；そして（または）
式Ｉで表わされる塩基化合物を、酸で処理することによ
って、その塩の１種に変換する、ことを特徴とする方法
である。
【００１３】式Ｉで表わされる化合物およびまたこれら
の化合物を製造するための出発物質は、刊行物（例え
ば、Houben-WeylによるMethoden der Organischen Chem
ie［有機化学の方法］、Georg-Thieme出版社、Stuttgar
t）に記載の方法などのそれ自体公知の方法により、す
なわち前記反応に適する、公知の反応条件の下に製造さ
れる。この場合に、それ自体公知であるが、ここでは詳
細に説明されていない変法を使用することもできる。
所望により、出発物質はまた、これらを反応混合物から
単離することなく、直ちにさらに反応させて式Ｉで表わ
される化合物を生成させるような方法により、その場で
生成させることもできる。
【００１４】式ＩＩで表わされる化合物において、基Ｘ
1は好ましくは、ＣｌまたはＢｒである；しかしなが
ら、基Ｘ1はまた、Ｉ、ＯＨまたは反応的に修飾されて
いるＯＨ基、例えばＣ原子１〜６個を有するアルキルス
ルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）
またはＣ原子６〜１０個を有するアリールスルホニルオ
キシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニ
ルオキシ、１−または２−ナフタレンスルホニルオキ
シ）であることもできる。式ＩＩで表わされる化合物に
おいて、基Ｒ6はＨまたはベンジルである。式ＩＩで表
わされる化合物は、いくつかの場合については公知であ
る；未知の化合物は公知化合物と同様にして容易に製造
することができる。式ＩＩで表わされる化合物と式Ｉに
おいて、Ｒ1がＮＨ2である化合物との反応は、アミン化
合物のアルキル化に係わり刊行物から公知の方法などの
方法により行う。すなわち、これらの成分を、必要に応
じて、閉鎖管またはオートクレーブ内において、溶媒を
存在させることなく、相互に縮合させることができる。
しかしながら、これらの化合物はまた、不活性溶媒の存
在の下に反応させることもできる。
【００１５】適当な不活性溶媒には、例えばヘキサン、
石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなど
の炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロ
エタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタ
ンなどの塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、
イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール
またはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類；
エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレン
グリコールモノエチルエーテル（メチルグリコールまた
はメチルグリコール）あるいはエチレングリコールジメ
チルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル
類；アセトンまたはブタノンなどのケトン類；アセトア
ミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）などのアミド類；アセトニトリルなどのニ
トリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのス
ルホキシド類；二硫化炭素；ニトロメタンまたはニトロ
ベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステ
ル類；およびまた場合により、前記溶媒の相互混合物ま
たは水との混合物がある。
【００１６】酸結合剤、例えばアルカリ金属またはアル
カリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、ある
いはまた弱酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属
塩、好ましくはカリウム塩、ナトリウム塩またはカルシ
ウム塩の添加、あるいはまたトリエチルアミン、ジメチ
ルアミン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の添
加、あるいはまたアミン成分の過剰使用は好ましいもの
として採用することができる。この反応時間は、使用条
件に応じて数分〜１４日間であることができ、そして反
応温度は、０〜１５０゜、通常２０〜１３０゜である。
【００１７】Ｒ1がニトロ基である式Ｉで表わされる化
合物のＲ1がアミノ基である式Ｉで表わされる化合物へ
の変換は、好ましくは遷移金属触媒の存在の下に水素ガ
スを使用して（例えば、メタノールまたはエタノールな
どの不活性溶媒中においてＰｄ−カーボンまたはラネイ
ニッケル上で水素添加することによって）行なう。Ｒ1
が１−ピペラジニル基である式Ｉで表わされる化合物の
Ｒ1が４−Ｒ3−ピペラジニル基である式Ｉで表わされる
化合物への変換は、例えばアミン化合物のアルキル化ま
たはアシル化に係わり公知の方法、例えば刊行物（例え
ば、Houben-WeylによるMethoden der Organischen Chem
ie［有機化学の方法］、Georg-Thieme出版社、Stuttgar
t）に記載の方法に従い、すなわち前記反応に適する、
公知の反応条件の下に製造される。この場合に、それ自
体公知であるが、ここでは詳細に説明されていない変法
を使用することもできる。
【００１８】Ｘがカルボキシル基である式Ｉで表わされ
る化合物のＸがＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈ、ＣＯＯＣＨ2Ｐ
ｈ、ＣＯＯＰｙまたはＣＯ−Ｈｅｔである式Ｉで表わさ
れる化合物への変換は、この種のエステル化またはアミ
ド化に係わり公知の方法、例えば刊行物（例えば、Houb
en-WeylによるMethoden der Organischen Chemie［有機
化学の方法］、Georg-Thieme出版社、Stuttgart ）に記
載の方法に従い、すなわち前記反応に適する、公知の反
応条件の下に製造される。この場合に、それ自体公知で
あるが、ここでは詳細に説明されていない変法を使用す
ることもできる。
【００１９】ＸがＣＯＯＡである式Ｉで表わされる化合
物のＸがＣＯＯＨである式Ｉで表わされる化合物への変
換は、例えば水、水−ＴＨＦまたは水−ジオキサン中の
ＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、０〜１００゜の温度で
行なう。ＸがＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈ、
ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＯＯＰｙまたはＣＯ−Ｈｅｔであ
る式Ｉで表わされる化合物のＸがＣＯＮＲ4 Ｒ5基であ
る式Ｉで表わされる化合物への変換は、例えば前記のよ
うな不活性溶媒中で、必要に応じて塩基を添加して、Ｈ
ＣＯＮＲ4Ｒ5を用いて行う。使用される塩基は、例えば
カリウムまたはナトリウムアルコキシド、例えばカリウ
ムまたはナトリウムメトキシド、エトキシドまたはｔｅ
ｒｔ−ブトキシドである。
【００２０】式Ｉで表わされる化合物からの基Ｒ3の分
離は使用されている保護基に応じて、例えば強酸を用い
て、有利にはＴＦＡ（三フッ化酢酸）または過塩素酸を
用いて行われるが、また別の強酸、例えば塩酸または硫
酸、強有機カルボン酸、例えば三塩化酢酸あるいはスル
ホン酸、例えばベンゼン−またはｐ−トルエンスルホン
酸を用いて行うこともできる。追加の不活性溶媒を存在
させることもできるが、これは常時必要ではない。適当
な不活性溶媒は好ましくは、酢酸などの有機カルボン酸
類、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテ
ル類；ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジクロロ
メタンなどのハロゲン化炭化水素類であり、さらにまた
メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどの
アルコール類およびまた水であることができる。前記溶
媒の混合物もまた適当である。ＴＦＡは、追加の溶媒を
添加することなく、過剰量で使用すると好ましく、過塩
素酸は酢酸と７０％過塩素酸との９：１混合物の形態で
使用すると好ましい。この反応温度は、有利には約０〜
約５０゜である。この反応は、１５〜３０゜で行うと好
ましい。
【００２１】ＢＯＣ基は好ましくは、ジクロロメタン中
のＴＦＡを用いて、あるいはジオキサン中の約３〜５Ｎ
塩酸を用いて、１５〜３０゜で分離することができる。
水素添加分解により分離することができる保護基（例え
ば、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触媒（例えばパ
ラジウム、有利には木炭などの支持体上のパラジウムな
どの貴金属触媒）の存在の下に、水素で処理することに
よって分離することができる。この場合に適当な溶媒
は、前記溶媒であり、特別の例としては、メタノールま
たはエタノールなどのアルコール類、あるいはＤＭＦな
どのアミド類である。一般に、この水素添加分解は、約
０〜１００゜の温度および約１〜２００バールの圧力に
おいて、好ましくは２０〜３０゜の温度および１〜１０
バールの圧力において行われる。
【００２２】式Ｉで表される塩基化合物は酸を用いて、
例えば等量の塩基と酸とを、エタノールなどの不活性溶
媒中で反応させ、次いで蒸発させることによって対応す
る酸付加塩に変換することができる。この反応に適する
酸は特に、生理学的に許容される塩を生成させる酸であ
る。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ヒドロハロ酸
（例えば塩酸または臭化水素酸）、リン酸（例えばオル
トリン酸）、スルファミン酸、およびまた有機酸、特に
脂肪族、脂環族、芳香族脂肪族、芳香族または複素環状
の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸ある
いは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン
酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、
フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、ク
エン酸、グルコン酸、アスコルピン酸、ニコチン酸、イ
ソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナ
フタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン
酸、およびまたラウリル硫酸を使用することができる。
【００２３】生理学的に許容されない酸との塩、例えば
ピクリン酸塩は、式Ｉで表わされる化合物の単離および
（または）精製に使用することができる。他方、式Ｉで
表わされる化合物は、塩基（例えばナトリウムまたはカ
リウムの水酸化物または炭酸塩）を用いて、対応する金
属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩
に、あるいは相当するアンモニウム塩に変換することが
できる。本発明はまた、式Ｉで表わされる化合物および
それらの生理学的に許容される塩を含有する医薬に関す
る。本発明はさらにまた、式Ｉで表わされる化合物を医
薬合成のための中間体として使用することに関する。相
当する医薬は、例えばＤＥ４３３３２５４に記載されて
いる。
【００２４】従って、本発明は特に、請求項１に記載の
式Ｉで表わされる化合物の、１−［４−（５−シアノイ
ンドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイ
ルベンゾフラン−５−イル）ピペラジンおよびその塩合
成における使用に関し、この使用は、 ２−（２−ホル
ミルフェノキシ）酢酸をニトロ化し、このようにして得
られる２−（２−ホルミル−４−ニトロフェノキシ）酢
酸を環化し、このようにして得られる５−ニトロベンゾ
フラン−２−カルボン酸をエステル化し、このようにし
て得られる式ＩＩＩ
【化７】 式中、Ｘは、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈまたはＣＯＯＣＨ2
Ｐｈである、で表わされる化合物を還元し、
【００２５】このようにして得られるＲ1がＮＨ2であ
り、そしてＸがＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈまたはＣＯＯＣＨ
2Ｐｈである式Ｉで表わされる化合物を、その酸付加塩
に変換し、次いでこの生成物を式ＩＩ ＨＮ（ＣＨ2ＣＨ2Ｘ1）2 ＩＩ 式中、Ｘ1はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応的に官能
性に修飾されているＯＨ基である、で表わされる化合物
の酸付加塩と反応させて、式ＩＶ
【化８】 式中、ＸはＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈまたはＣＯＯＣＨ2Ｐ
ｈである、で表わされるピペラジン誘導体を生成させ、
【００２６】このようにして得られる式ＩＶで表わされ
る化合物をその酸付加塩に変換し、次いでこの生成物を
アミノ保護基の導入に適する化合物と反応させ、このよ
うにして得られる式Ｖ
【化９】 式中、Ｒ3はそれ自体公知のアミノ保護基であり、そし
てＸは上記意味を有する、で表わされる化合物を、式Ｖ
Ｉ
【００２７】
【化１０】 式中、Ｒ3は上記意味を有する、で表わされる化合物に
変換し、
【００２８】このようにして得られる式ＶＩで表わされ
る化合物を、そのアミノ保護基の分離によって、５−
（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシア
ミドまたはその酸付加塩に変換し、次いでこの５−（１
−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミド
または対応する塩を、３−（４−クロロブチル）−５−
シアノインドールと反応させ、１−［４−（５−シアノ
インドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモ
イルベンゾフラン−５−イル）ピペラジンを生成させ、
所望により次いで、その酸付加塩に変換することを特徴
とするものである。
【００２９】３−（４−クロロブチル）−５−シアノイ
ンドールは、ＤＥ４１０１６８６に記載されている。１
−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］
−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピ
ペラジンは、ＤＥ４３３３２５４に記載されている。本
発明はまた、式Ｉで表わされる化合物の、中枢神経系に
対する効果を示す医薬を合成するための中間体としての
使用に関する。本発明はさらにまた、式Ｉで表わされる
化合物および（または）それらの生理学的に許容される
塩の、特に非化学的経路による医薬製剤の調製への使用
に関する。この場合に、これらの化合物を、少なくとも
１種の固体、液体および（または）半液体状態の賦形剤
または助剤とともに、所望により１種または２種以上の
別の活性成分と組み合わせて、適当な剤型にすることが
できる。
【００３０】本発明はまた、式Ｉで表される化合物およ
び（または）それらの生理学的に許容される塩の１種の
少なくとも１種を含有する医薬製剤に関する。これらの
製剤は、ヒトまたは動物医療における医薬として使用す
ることができる。適当な賦形剤は、経腸投与（例えば経
口投与）または非経口投与または局所投与に適してお
り、かつまた本発明の新規化合物と反応しない、有機ま
たは無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコー
ル、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、
グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物（例
えば乳糖またはデンプン）、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクあるいは石油ゼリーである。
【００３１】錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉
末、顆粒、シロップ、ジュースまたは滴剤は、特に経口
投与に使用され、座薬は直腸投与に使用され、溶液、好
ましくは油性または水性溶液およびまた懸濁液、エマル
ジョンまたはインプラントは非経口投与に使用され、そ
して軟膏、クリームまたは粉末は局所投与に使用され
る。本発明の新規化合物はまた、凍結乾燥させることが
でき、得られる凍結乾燥物は、例えば注射製剤の製造に
使用することができる。上記製剤は、殺菌することがで
き、そして（または）助剤、例えば滑剤、保存剤、安定
化剤および（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響す
る塩類、緩衝物質、着色剤、風味付与剤および（また
は）数種の追加の活性成分、例えば１種または２種以上
のビタミン類を含有することができる。式Ｉで表される
化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、病気
の制御に使用することができる。
【００３２】
【実施例】本明細書の全体をとおして、温度はいずれ
も、℃で示されている。以下の例において、「慣用の仕
上げ処理」の用語は、下記の意味を有するものとする：
必要に応じて、水を添加し、必要に応じて、この溶液の
ｐＨを最終生成物の構成に応じて、２〜１０に調整し、
次いで酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、
この有機相を分離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、蒸発させ、次いでシリカゲル上におけるクロマトグ
ラフイによりおよび（または）結晶化により精製する。
Ｒf値は、シリカゲル上での数値である。
【００３３】例１ メタノール６０ｍｌ中のエチル ５−ニトロベンゾフラ
ン−２−カルボキシレート２．３ｇの溶液を、ラネイニ
ッケルの存在の下に水素添加する。触媒を濾別し、この
溶液を濃縮する。慣用の仕上げ処理に付した後に、エチ
ル ５−アミノベンゾフラン−２−カルボキシレートが
得られる；Ｒf：０．１（ジクロロメタン／エタノール
９．５：０．５）；塩酸塩の融点：２４６〜２４８
゜。
【００３４】例２ ジクロロメタン８０ｍｌ中のエチル ５−アミノベンゾ
フラン−２−カルボキシレート２．０５ｇの溶液を、
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミン１．５ｇで処
理し、１０時間撹拌する。この混合物を慣用の仕上げ処
理に付し、エチル５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラ
ン−２−カルボキシレートを得る；Ｒf：０．５５（イ
ソプロパノール／水 ９５：５）。
【００３５】例３ ＴＨＦ５０ｍｌ中のエチル ５−（１−ピペラジニル）
ベンゾフラン−２−カルボキシレート１ｇの溶液を、ジ
−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１ｇとともに、３時
間撹拌する。慣用の仕上げ処理に付した後に、エチル
５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシレートが得られ
る；融点：１１６〜１１８゜。
【００３６】例４ Ｎ−メチルピロリドン１００ｍｌ中のエチル ５−（４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）
ベンゾフラン−２−カルボキシレート３ｇの溶液を、ホ
ルムアミド１ｇおよびナトリウムアルコキシド３ｇとと
もに５時間撹拌する。慣用の仕上げ処理に付した後に、
５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミドが得られ
る；融点：１９８〜２００゜。
【００３７】例５ ジクロロメタン５０ｍｌ中のエチル ５−（１−ピペラ
ジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシレート１ｇの溶
液を、ベンジルクロライド１ｇで処理し、２時間撹拌す
る。慣用の仕上げ処理に付した後に、エチル ５−（４
−ベンジル−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カ
ルボキシレートが得られる；融点：２１９〜２２２゜。
【００３８】例６ ５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミド１ｇをメ
タノール性ＨＣｌ ５０ｍｌに溶解し、１時間撹拌す
る。慣用の仕上げ処理に付した後に、５−（１−ピペラ
ジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミドが得られ
る；融点：２５２〜２５５゜。
【００３９】以下の例は、医薬製剤に関するものであ
る。 例Ａ：注射バイアル 二重蒸留水３リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物
１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐ
Ｈを、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、殺菌濾過
し、注射バイアルに充填し、次いで無菌条件の下に凍結
乾燥させ、これらのバアイルを、無菌条件の下にシール
する。各注射バイアルは活性化合物５ｍｇを含有する。 例Ｂ：座薬 式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇの混合物を、大豆レ
シチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとともに溶融
し、この混合物を型中に注入し、次いで冷却させる。各
座薬は活性化合物２０ｍｇを含有する。
【００４０】例Ｃ：溶液 二重蒸留水９４０ｍｌ中で、式Ｉで表わされる活性化合
物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2Ｈ
ＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよびベンザルコニウ
ムクロライド０．１ｇの溶液を調製する。この溶液のｐ
Ｈを６．８に調整し、全量を１リットルにし、次いで照
射により殺菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用す
ることができる。 例Ｄ：軟膏 式Ｉで表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件の
下に、石油ゼリー９９．５ｇと混合する。
【００４１】例Ｅ：錠剤 式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャ
ガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびス
テアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、慣用の
方法で圧縮して、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有す
る錠剤を得る。 例Ｆ：被覆錠剤 例Ｅに記載のとおりに錠剤を圧縮成形し、次いで慣用の
方法で、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガ
カントゴムおよび着色剤からなる被膜により被覆する。
【００４２】例Ｇ：カプセル剤 硬質ゼラチンカプセルに、式Ｉで表わされる活性化合物
２ｋｇを慣用の方法で充填し、各カプセルが活性化合物
２０ｍｇを含有するカプセル剤を得る。 例Ｈ：アンプル 二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性化合
物１ｋｇの溶液を、殺菌濾過し、アンプルに充填し、殺
菌条件の下に凍結乾燥させ、次いで無菌条件の下にシー
ルする。各アンプルは活性化合物１０ｍｇを含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/06 ２３３ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２３３ ２４９ ２４９ ２５７ ２５７ 405/12 ２０９ 405/12 ２０９ (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 アンドレアス・バーテ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ベルント・ヘルフェルト ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ヘニング・ベットヒャー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 クルト・シュスター ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉで表わされるベンゾフラン化合
    物およびそれらの塩： 【化１】 式中、 Ｒ1は、ＮＨ2、１−ピペラジニルまたは４−Ｒ3−ピペ
    ラジニルであり、 Ｒ2は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨまたはＯＡであり、 Ｒ3は、ベンジルまたはそれ自体公知のアミノ保護基で
    あり、 Ｘは、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈ、ＣＯＯ
    ＣＨ2Ｐｈ、ＣＯＯＰｙ、ＣＯＮＲ4Ｒ5またはＣＯ−Ｈ
    ｅｔであり、 Ｒ4およびＲ5はそれぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａまたは
    ベンジルであり、 Ａは、Ｃ原子１〜４個を有するアルキルであり、 Ｐｈは、フェニルであり、 Ｈｅｔは、イミダゾール−１−イル、トリアゾール−１
    −イルまたはテトラゾール−１−イルであり、そしてＰ
    ｙは、ピリジルである。
  2. 【請求項２】ａ）エチル ５−アミノベンゾフラン−２
    −カルボキシレートおよびその塩； ｂ）５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カル
    ボン酸およびその塩； ｃ）エチル ５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−
    ２−カルボキシレートおよびその塩； ｄ）エチル ５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
    −１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシレ
    ート； ｅ）５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピ
    ペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミド； ｆ）５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カル
    ボキシアミド。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉで表わされるベン
    ゾフラン化合物およびそれらの塩の製造方法であって、 Ｒ1がニトロ基である式Ｉに対応する化合物を、慣用の
    方法により還元する；またはＲ1がＮＨ2基である式Ｉに
    対応する化合物を、式ＩＩ Ｒ6Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2Ｘ1）2 （ＩＩ） 式中、Ｒ6は、Ｈまたはベンジルであり、そしてＸ1は、
    Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応的に官能性に修飾され
    ているＯＨ基である、で表わされる化合物と反応させ
    る、あるいはＲ1が１−ピペラジニル基である式Ｉに対
    応する化合物を、それ自体公知のアミノ保護基の導入に
    よりＲ1が４−Ｒ3−ピペラジニル基（ここでＲ3は上記
    意味を有する）である式Ｉで表わされる別の化合物に変
    換する、あるいはＸがＣＯＯＡ基（ここでＡは上記意味
    を有する）である式Ｉに対応する化合物を、ＸがＣＯＮ
    Ｒ4Ｒ5基（ここでＲ4およびＲ5は上記意味を有する）で
    ある式Ｉで表わされる別の化合物に変換する、あるいは
    ＸがＣＯＯＨ基である式Ｉに対応する化合物を、ＸがＣ
    Ｏ−Ｈｅｔ基（ここでＨｅｔは上記意味を有する）であ
    る式Ｉで表わされる別の化合物に変換する、あるいはＲ
    1が４−Ｒ3−ピペラジニル基（ここでＲ3は上記意味を
    有する）である式Ｉに対応する化合物を、その保護基の
    分離によって、Ｒ1が１−ピペラジニル基である式Ｉで
    表わされる化合物に変換する、そして（または）式Ｉで
    表わされる塩基化合物を、酸で処理することによって、
    その塩の１種に変換する、ことを特徴とする、前記製造
    方法。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
    物およびそれらの生理学的に許容される塩を含有する医
    薬。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
    物の医薬合成のための中間体としての使用。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
    物の中枢神経系に対する効果を示す医薬合成のための中
    間体としての使用。
  7. 【請求項７】 １−［４−（５−シアノインドール−３
    −イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラ
    ン−５−イル）ピペラジンおよびその塩合成への請求項
    １に記載の式Ｉで表わされる化合物の使用において、 ２−（２−ホルミルフェノキシ）酢酸をニトロ化し、こ
    のようにして得られる２−（２−ホルミル−４−ニトロ
    フェノキシ）酢酸を環化し、このようにして得られる５
    −ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸をエステル化
    し、このようにして得られる式ＩＩＩ 【化２】 式中、Ｘは、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈまたはＣＯＯＣＨ2
    Ｐｈである、で表わされる化合物を還元し、このように
    して得られるＲ1がＮＨ2であり、そしてＸがＣＯＯＡ、
    ＣＯＯＰｈまたはＣＯＯＣＨ2Ｐｈである式Ｉで表わさ
    れる化合物を、その酸付加塩に変換し、次いでこの生成
    物を式ＩＩ ＨＮ（ＣＨ2ＣＨ2Ｘ1）2 ＩＩ 式中、Ｘ1はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応的に官能
    性に修飾されているＯＨ基である、で表わされる化合物
    の酸付加塩と反応させて、式ＩＶ 【化３】 式中、ＸはＣＯＯＡ、ＣＯＯＰｈまたはＣＯＯＣＨ2Ｐ
    ｈである、で表わされるピペラジン誘導体を生成させ、
    このようにして得られる式ＩＶで表わされる化合物をそ
    の酸付加塩に変換し、次いでこの生成物をアミノ保護基
    の導入に適する化合物と反応させ、このようにして得ら
    れる式Ｖ 【化４】 式中、Ｒ3はそれ自体公知のアミノ保護基であり、そし
    てＸは上記意味を有する、で表わされる化合物を、式Ｖ
    Ｉ 【化５】 式中、Ｒ3は上記意味を有する、で表わされる化合物に
    変換し、このようにして得られる式ＶＩで表わされる化
    合物を、そのアミノ保護基の分離によって、５−（１−
    ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミドま
    たはその酸付加塩に変換し、次いでこの５−（１−ピペ
    ラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミドを、３
    −（４−クロロブチル）−５−シアノインドールと反応
    させ、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）
    ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−
    イル）ピペラジンを生成させ、所望により次いで、その
    酸付加塩に変換することを特徴とする、前記使用。
  8. 【請求項８】 医薬製剤の製造方法であって、請求項１
    に記載の式Ｉで表わされる化合物および（または）その
    生理学的に許容される塩の１種を、少なくとも１種の固
    体、液体または半液体状態の賦形剤あるいは助剤と一緒
    にして、適当な剤型にすることを特徴とする、前記製造
    方法
  9. 【請求項９】 少なくとも１種の請求項１に記載の式Ｉ
    で表わされる化合物および（または）その生理学的に許
    容される塩の１種を含有することを特徴とする医薬製
    剤。
  10. 【請求項１０】 病気を制御するための請求項１に記載
    の式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許
    容される塩。
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