ES2201143T3 - Derivados del acido 5-amino-benzofurano-2-carboxilico. - Google Patents

Derivados del acido 5-amino-benzofurano-2-carboxilico.

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ES2201143T3
ES2201143T3 ES96105701T ES96105701T ES2201143T3 ES 2201143 T3 ES2201143 T3 ES 2201143T3 ES 96105701 T ES96105701 T ES 96105701T ES 96105701 T ES96105701 T ES 96105701T ES 2201143 T3 ES2201143 T3 ES 2201143T3
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Bernd Helfert
Henning Dr. Bottcher
Kurt Schuster
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Abstract

BENZOFURANOS DE **FORMULA** Y SUS SALES EN DONDE R1, R2 Y X TIENEN LOS SIGNIFICADOS DADOS EN LA REIVINDICACION 1, SON UTILIZADOS COMO PRODUCTOS INTERMEDIOS EN LA SINTESIS DE MEDICAMENTOS, Y MUESTRAN EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.

Description

Derivados del ácido 5-amino-benzofurano-2-carboxílico.
La invención se refiere a benzofuranos de la fórmula I
1
en la que
R^{1} significa 4-R^{3}-piperazinilo,
R^{2} significa H, Cl, Br, OH o OA,
R^{3} significa bencilo o un grupo protector de amino, elegido entre el grupo constituido por grupos acilo, derivados de ácidos carboxílicos o de ácidos sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y aralcoxicarbonilo, grupos arilo, aralcoxi y aralquilo,
X significa CN, COOH, COOA, COOPh, COOCH_{2}Ph, COOPy, CONR^{4}R^{5} o CO-Het,
R^{4} y R^{5} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A o bencilo,
A significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
Ph significa fenilo,
Het significa imidazol-1-ilo, triazol-1-ilo o tetrazol-1-ilo y
Py significa piridilo,
así como sus sales.
Se conocen compuestos similares por la DE 43 33 254.
La invención tenía como tarea encontrar nuevos compuestos que pudiesen emplearse especialmente como productos intermedios en la síntesis de medicamentos, así como también que pudiesen encontrar aplicación para a obtención directa de medicamentos.
Se encontró que los compuestos de la fórmula I y sus sales representaban productos intermedios importantes para la obtención de medicamentos y que al mismo tiempo tenían propiedades farmacológicas. De este modo presentan, por ejemplo, efectos sobre el sistema nervioso central.
El objeto de la invención está constituido por los derivados de benzofurano de la fórmula I y sus sales.
En lo que antecede y a continuación los restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, X^{1}, A, Ph, Het y Py tienen los significados indicados en las fórmulas I hasta VI, en tanto en cuanto no se diga expresamente otra cosa.
En las fórmulas anteriores, A tiene de 1 hasta 4, preferentemente 1, 2 ó 3 átomos de carbono. Preferentemente A significa metilo o etilo, además propilo, isopropilo, además también butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo.
El resto Ph significa fenilo.
El resto Het significa un imidazol, triazol o tetrazol substituido en la posición 1.
El resto Py significa preferentemente un resto piridin-2-ilo, además también un resto piridin-4-ilo.
El resto X significa CN, COOH, COOA, COOPh, COOCH_{2}Ph, COOPy, CONR^{4}R^{5} o CO-Het.
El resto R^{1} significa un resto 1-piperazinilo substituido por R^{3} en la posición 4.
El resto R^{2} significa H, Cl, Br, OH u OA.
El resto R^{3} significa bencilo, preferentemente sin embargo un grupo protector de amino, elegido entre el grupo constituido por grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y aralcoxicarbonilo, grupos arilo, alcoximetilo y aralquilo.
La expresión "grupo protector de amino" es conocida en general, y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino frente a reacciones químicas, pero son fácilmente eliminables una vez que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en otro punto de la molécula. Para tales grupos son típicos, en especial, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo, o aralquilo, no substituidos. Puesto que los grupos protectores de amino se eliminan después de la reacción deseada (o secuencia de reacción), su tipo y tamaño no son críticos; no obstante son preferentes aquellos con 1-20, en especial 1-8 átomos de carbono. La expresión "grupo protector de acilo" debe entenderse en relación con el procedimiento presente y de los productos presentes, en el sentido más amplio. Esta abarca grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, así como, especialmente, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y, ante todo, aralcoxicarbonilo. Son ejemplos de tales grupos acilo alcanoilo, como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo, como fenilacetilo; aroilo, como benzoilo o toluilo; ariloxicarbonilo, como fenoxiacetilo; alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (terc.-butoxicarbonilo), 2-yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo, como CBZ (carbobenzoxicarbonilo, denominado también "Z"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC (9-flúorenilmetoxicarbonilo); arilsulfonilo, como Mtr (4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil-sulfonilo). Los grupos protectores de amino preferentes son BOC y Mtr, además de CBZ o FMOC.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y por lo tanto se presentan en diversas formas estereoisómeras. La fórmula I abarca todas estas formas.
El objeto de la invención es además un procedimiento para la obtención de benzofuranos de la fórmula I así como sus sales, caracterizado porque se transforma un compuesto, que corresponde a la fórmula I,
en la que R^{1} es un resto 1-piperazinilo, mediante introducción de un grupo protector de amino, en un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} significa el resto 4-R^{3}-piperazinilo,
donde R^{3} tiene el significado anteriormente indicado,
o
porque se transforma un compuesto, que corresponde a la fórmula I,
en la que X significa un grupo COOA, donde A tiene el significado anteriormente indicado,
en otro compuesto de la fórmula I, en la que X significa CONR^{4}R^{5}, donde R^{4} y R^{5} tienen los significados anteriormente indicados,
o
porque se transforma un compuesto, que corresponde a la fórmula I, en la que X significa un grupo COOH,
en otro compuesto de la fórmula I, en la que X significa CO-Het, donde Het tiene el significado anteriormente indicado,
y/o
porque se transforma una base de la fórmula I, en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
Los compuestos de la fórmula I y también los productos de partida para su obtención se preparan según métodos por lo demás en sí conocidos, tales como los que se han descrito en la literatura (por ejemplo en los manuales tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlarg, Stuttgart) y concretamente bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las transformaciones citadas.
En este caso pueden utilizarse también variantes en sí conocidas, no descritas aquí con mayor detalle.
Los productos de partida, en caso deseado, pueden prepararse también in situ, de manera que no se aíslan a partir de la mezcla de la reacción sino que se hacen reaccionar inmediatamente a continuación para dar los compuestos de la fórmula I.
En los compuestos de la fórmula II, el resto X^{1} significa preferentemente Cl o Br; sin embargo, también puede ser I, OH o un grupo OH modificado, reactivo, tal como alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono (preferentemente metilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono (preferentemente fenil-, p-tolilsulfoniloxi, 1- o 2-naftalinsulfoniloxi).
Los compuestos de la fórmula II son parcialmente conocidos; los compuestos no conocidos pueden prepararse fácilmente de manera análoga a la de los compuestos conocidos.
La reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula I, en los cuales R^{1} significa NH_{2} se lleva a cabo según los métodos que son conocidos en la literatura para la alquilación de las aminas. Los componentes pueden fundirse entre sí sin la presencia de un disolvente, en caso dado en tubo cerrado en un autoclave.
No obstante es posible también hacer reaccionar los compuestos en presencia de un disolvente.
Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc.-butanol; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglimo); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos tal como acetonitrilo; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono, ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitrocompuestos tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tal como acetato de etilo o mezclas de los disolventes citados.
Puede ser favorable la adición de un agente aceptor de ácido, por ejemplo de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o de los metales alcalinotérreos, preferentemente de potasio, de sodio o de calcio, o la adición de una base orgánica tal como trietilamina, dimetilamina, piridina o quinolina o de un exceso del componente amino. El tiempo de la reacción se encuentra comprendido según las condiciones empleadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de la reacción está comprendida entre 0 y 150ºC,m normalmente entre 20 y 130ºC.
La transformación de un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} significa un grupo nitro, en un compuesto de la fórmula I, en la que R1 significa un grupo amino, se lleva a cabo, preferentemente, con hidrógeno gaseoso bajo catálisis con metales de transición (por ejemplo mediante hidrogenación sobre níquel Raney o sobre Pd/carbón en un disolvente inerte, tal como metanol o etanol).
La transformación de un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} significa un resto 1-piperazinilo, en un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} significa un resto 4-R^{3}-piperazinilo, se lleva a cabo según métodos conocidos, como los que se han descrito en la literatura (por ejemplo en los manuales tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart); por ejemplo para la alquilación o la acilación de aminas, y concretamente bajo condiciones de reacción que sean conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso puede hacerse uso también de variantes en sí conocidas, no descritas aquí con mayor detalle.
La transformación de un compuesto de la fórmula I, en la que X significa un grupo carboxi, en un compuesto de la fórmula I, en la que X significa COOA, COOPh, COOCH_{2}Ph, COOPy o CO-Het, se lleva a cabo según métodos conocidos, como los que se han descrito en la literatura (por ejemplo en los manuales tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) para tales esterificaciones o amidaciones, y concretamente bajo condiciones de reacción que sean conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso puede hacerse uso de variantes en sí conocidas, no descritas aquí con mayor detalle.
La transformación de los compuestos de la fórmula I, en la que X significa COOA, en compuestos de la fórmula I, en la que X significa COOH, se lleva a cabo, por ejemplo, con NaOH o KOH en agua, agua-THF o agua-dioxano a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC.
La transformación de los compuestos de la fórmulas I, en la que X significa CN, COOH, COOA, COOPh, COOCH_{2}Ph, COOPy o CO-Het, en compuestos de la fórmula I, en la que X significa CONR^{4}R^{5}, se lleva a cabo por ejemplo con HCONR^{4}R^{5} en uno de los disolventes inertes, anteriormente citados, en caso dado con adición de una base. Como bases sirven por ejemplo un alcoholato de potasio o de sodio tal como metilato, etilato o terc.-butilato de potasio o de sodio.
La disociación de un resto R^{3} a partir de un compuesto de la fórmula I se lleva a cabo -según el grupo protector utilizado-, por ejemplo con ácidos fuertes, convenientemente con TFA (ácido trifluoracético) o ácido perclórico, así como también con otros ácidos inorgánicos fuertes tales como el ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes tal como el ácido tricloroacético o ácidos sulfónicos tales como el ácido benceno- o p-toluenosulfónico. Es posible la presencia de un disolvente inerte adicional, pero no es necesario. Como disolventes inertes son adecuados preferentemente los ácidos carboxílicos orgánicos, tales como por ejemplo el ácido acético, éteres tales como el tetrahidrofurano o el dioxano, amidas, tal como la dimetilformamida, hidrocarburos halogenados tal como el diclorometano, así como también alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, así como agua. Además entran en consideración mezclas de los disolventes citados. Preferentemente se empleará TFA en exceso sin adición de otro disolvente, ácido perclórico en forma de una mezcla constituida por ácido acético y ácido perclórico al 70% en la proporción 9:1. Las temperaturas de la reacción están comprendidas convenientemente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50ºC, preferentemente se trabaja entre 15 y 30ºC.
El grupo BOC se disocia preferentemente con TFA en diclorometano o con ácido clorhídrico aproximadamente 3 hasta 5 n en dioxano a 15-30º.
Los grupos protectores, eliminables por hidrógenolisis (por ejemplo CBZ o bencilo) pueden disociarse por ejemplo mediante tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo un catalizador de metal noble tal como paladio, convenientemente sobre un soporte tal como carbón). Como disolventes son adecuados en este caso los que se han indicado anteriormente, especialmente por ejemplo alcoholes tales como metanol o etanol o amidas tal como DMF. La hidrógenolisis se lleva a cabo, por regla general, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0 y 100º y presiones comprendidas entre aproximadamente 1 y 200 bares, preferentemente a 20-30º y 1-10 bares.
Se puede transformar una base de la fórmula I con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente concentración por evaporación. Para esta reacción entran en consideración en especial los ácidos que proporcionan sales inofensivas desde el punto de vista fisiológico. De este modo se pueden emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácidos sulfamínicos, además de ácidos orgánicos, en especial ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos, o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalínico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalinmono y disulfónico, ácido laurilsulfúrico. Se pueden emplear las sales con ácidos no inocuos desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo picratos, para el aislamiento y/o purificación de compuestos de la fórmula I.
Por otra parte, se pueden transformar los compuestos de la fórmula I con bases (por ejemplo hidróxido o carbonato de sodio o de potasio) en una sal metálica correspondiente, especialmente sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, o en las correspondientes sales de amonio.
Además, son objeto de la invención medicamentos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables.
El objeto de la invención es, además, el empleo de los compuestos de la fórmula I como productos intermedios para la síntesis de medicamentos. Los medicamentos correspondientes están descritos, por ejemplo, en la DE 4333254.
El objeto de la invención es, por lo tanto, especialmente el empleo de los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, para la síntesis de
1-[4-(5-ciano-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofurano-5-il)-piperazina y sus sales, caracterizado
porque se nitra el ácido 2-(2-formilfenoxi)-acético,
porque se cicla el ácido 2-(2-formil-4-nitrofenoxi)-acético, obtenido de este modo,
porque se esterifica el ácido 5-nitrobenzofurano-2-carboxílico, obtenido de este modo,
porque se reduce el compuesto, obtenido de este modo, de la fórmula III
2
en la que X^{2} significa COOA, COOPh o COOCH_{2}Ph,
porque el compuesto, obtenido de este modo, de la fórmula I,
en la que R^{1} significa NH_{2} y
X^{2} significa COOA, COOPh o COOCH_{2}Ph,
se transforma en su sal de adición con ácidos y ésta se hace reaccionar con una sal de adición de ácido de un compuesto de la fórmula II
IIHN(CH_{2}CH_{2}X^{1})_{2}
en la que X^{1} significa Cl, Br, I, OH o un grupo OH funcionalmente modificado, reactivo,
para dar un derivado de piperazina de la fórmula IV
3
en la que X^{2} significa COOA, COOPh o COOCH_{2}Ph,
porque el compuesto, obtenido de este modo, de la fórmula IV se transforma en su sal de adición con ácido,
porque esta se hace reaccionar con un compuesto, que sea adecuado para la introducción de un grupo protector de amino,
porque el compuesto, obtenido de este modo, de la fórmula V
4
en la que R^{3} significa un grupo protector de amino y X^{2} tiene el significado anteriormente indicado,
se transforma en un compuesto de la fórmula VI
5
en la que R^{3} tiene el significado anteriormente indicado,
porque el compuesto, obtenido de este modo, de la fórmula VI se transforma, mediante disociación del grupo protector de amino, en 5-(1-piperazinil)-benzofurano-2-carboxamida o en una sal de adición de ácido y
porque la 5-(1-piperazinil)-benzofurano-2-carboxamida, o una sal correspondiente se hace reaccionar con 3-(4-clorobutil)-5-ciano-indol para dar la 1-[4-(5-ciano-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofurano-5-il)piperazina y, en caso dado, a continuación se transforma en una sal de adición de ácido.
El 3-(4-clorobutil)-5-ciano-indol es conocido por la DE 4101686, la 1-[4-(5-ciano-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofurano-5-il)-piperazina es conocida por la DE 4333254.
El objeto de la invención es, además, el empleo de los compuestos de la fórmula I como productos intermedios para la síntesis de medicamentos, que muestran efecto sobre el sistema nervioso central.
El objeto de la invención es, además, el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente aceptables para la fabricación de preparaciones farmacéuticas, especialmente por vía no química. En este caso pueden transformarse en una forma de dosificación adecuada junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o varios productos activos adicionales.
El objeto de la invención son, además, preparaciones farmacéuticas, que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables. Estas preparaciones pueden emplearse como medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Como excipientes entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que son apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral, tópica, y que no reaccionen con los nuevos compuestos, a modo de ejemplo agua, aceites vegetales, alcohol bencílico, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatinas, hidratos de carbono, como lactosas o almidones, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la aplicación oral sirven en especial tabletas, píldoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, zumos o gotas, para la aplicación rectal sirven supositorios, para la aplicación parenteral soluciones, preferentemente soluciones oleaginosas o acuosas, además suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica ungüentos, cremas o polvos. Los nuevos compuestos se pueden emplear también liofilizados, y los liofilizados obtenidos se pueden aplicar, por ejemplo, para la obtención de preparados para inyección. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas, y/o contener substancias auxiliares, como agentes lubricantes, conservantes, estabilizantes, y/o humectantes, emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, substancias tampón, colorantes, mejoradores del sabor y/o varios productos activos mas, por ejemplo una o varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables pueden emplearse para la lucha contra las enfermedades.
En lo que antecede y a continuación, todas las temperaturas se indican en ºC. En los ejemplos siguientes, "elaboración habitual" significa: en caso necesario se añade agua, en caso necesario se ajusta a valores de pH, comprendidos entre 2 y 10, según constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, se concentra por evaporación, y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante cristalización. valores Rf sobre gel de sílice.
Ejemplo 1
1. Se hidrogena una solución de 2,3 g de 5-nitrobenzofurano-2-carboxilato de etilo en 60 ml de metanol en presencia de níquel Raney. El catalizador se separa por filtración y la solución se concentra por evaporación. Se obtiene, tras elaboración usual, el 5-aminobenzofurano-2-carboxilato de etilo, Rf 0,1 (diclorometano/etanol 9,5:0,5); hidrocloruro F. 246-248º.
2. Se combina una solución de 2,05 g de 5-aminobenzofurano-2-carboxilato de etilo en 80 ml de diclorometano con 1,5 g de N,N-bis-(2-cloroetil)-amina y se agita durante 10 horas. Se elabora adicionalmente de manera usual y se obtiene el 5-(1-piperazinil)-benzofurano-2-carboxilato de etilo, Rf 0,55 (isopropanol/agua 95:5).
3. Se agita una solución de 1 g de 5-(1-piperazinil)-benzofurano-2-carboxilato de etilo en 50 ml de THF, con 1 g de dicarbonato de di-terc.-butilo durante 3 horas. Tras elaboración usual se obtiene el 5-(4-terc.-butiloxicarbonil-1-piperazinil)-benzofurano-2-carboxilato de etilo, F. 116-118º.
Ejemplo 2
Se agita una solución de 3 g de 5-(4-terc.-butiloxicarbonil-1-piperazinil)-benzofurano-2-carboxilato de etilo en 100 ml de N-metilpirrolidona con 1 g de formamida y 3 g de alcoholato de sodio durante 5 horas. Tras elaboración usual se obtiene la 5-(4-terc.-butiloxicarbonil-1-piperazinil)-benzofurano-2-carboxamida, F. 198-200º.
Ejemplo 3
Se agita una solución de 1 g de 5-(1-piperazinil)-benzofurano-2-carboxilato de etilo en 50 ml de diclorometano, con 1 g de cloruro de bencilo y se agita durante 2 horas. Tras elaboración usual se obtiene el 5-(4-bencil-1-piperazinil)-benzofurano-2-carboxilato de etilo, F. 219-222º.
Ejemplo 4
Se disuelve 1 g de 5-(4-terc.-butiloxicarbonil-1-piperazinil)-benzofurano-2-carboxamida en 50 ml de HCl metanólico y se agita durante 1 hora. Tras elaboración usual se obtiene la 5-(1-piperazinil)-benzofurano-2-carboxamida, F. 252-255º.
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas.
Ejemplo A Viales para inyección
Se ajusta una disolución de 100 g de un producto activo de la fórmula I y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra en medio estéril, se envasa en viales para inyección, se liofiliza bajo condiciones estériles, y se cierra en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
Ejemplo B Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un producto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Ejemplo C Solución
Se prepara una solución a partir de 1 g de un producto activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} . 2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} . 12H_{2}O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta disolución se puede emplear en forma de colirio.
Ejemplo D Ungüentos
Se mezcla 500 mg de un producto activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E Tabletas
Se prensa una mezcla de 1 kg de un producto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.
Ejemplo F Grageas
Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G Cápsulas
Se cargan 2 kg de producto activo de la fórmula I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Ejemplo H Ampollas
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envase en ampolla, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierren de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.

Claims (10)

1. Benzofurano de la fórmula I
1
en la que
R^{1} significa 4-R^{3}-piperazinilo,
R^{2} significa H, Cl, Br, OH o OA,
R^{3} significa bencilo o un grupo protector de amino, elegido entre el grupo constituido por grupos acilo, derivados de ácidos carboxílicos o de ácidos sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y aralcoxicarbonilo, grupos arilo, aralcoxi y aralquilo,
X significa CN, COOH, COOA, COOPh, COOCH_{2}Ph, COOPy, CONR^{4}R^{5} o CO-Het,
R^{4} y R^{5} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A o bencilo,
A significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
Ph significa fenilo,
Het significa imidazol-1-ilo, triazol-1-ilo o tetrazol-1-ilo y
Py significa piridilo,
así como sus sales.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
a) 5-(4-terc.-butiloxicarbonil-1-piperazinil)-benzofurano-2-carboxilato de etilo;
b) 5-(4-terc.-butiloxicarbonil-1-piperazinil)-benzofurano-2-carboxamida.
3. Procedimiento para la obtención de benzofuranos de la fórmula I según la reivindicación 1, así como sus sales, caracterizado porque se transforma un compuesto, que corresponde a la fórmula I, en la que R^{1} es un resto
1-piperazinilo, mediante introducción de un grupo protector de amino, en un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} significa el resto 4-R^{3}-piperazinilo,
donde R^{3} tiene el significado anteriormente indicado,
o
porque se transforma un compuesto, que corresponde a la fórmula I, en la que X significa un grupo COOA, donde A tiene el significado anteriormente indicado,
en otro compuesto de la fórmula I, en la que X significa CONR^{4}R^{5}, donde R^{4} y R^{5} tienen los significados anteriormente indicados,
o
porque se transforma un compuesto, que corresponde a la fórmula I, en la que X significa un grupo COOH,
en otro compuesto de la fórmula I, en la que X significa CO-Het, donde Het tiene el significado anteriormente indicado,
y/o porque se transforma una base de la fórmula I, en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
4. Medicamento de la fórmula I según la reivindicación 1, y sus sales fisiológicamente aceptables.
5. Empleo de los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, como productos intermedios para la síntesis de medicamentos.
6. Empleo de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, de acuerdo con la reivindicación 5, como productos intermedios para la síntesis de medicamentos, que muestran efectos sobre el sistema nervioso central.
7. Empleo de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, de acuerdo con la reivindicación 5, para la síntesis de 1-[4-(5-ciano-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofurano-5-il)-piperazina y sus sales, caracterizado porque se nitra el ácido 2-(2-formilfenoxi)- acético,
porque se cicla el ácido 2-(2-formil-4-nitrofenoxi)-acético, obtenido de este modo,
porque se esterifica el ácido 5-nitrobenzofurano-2-carboxílico, obtenido de este modo,
porque se reduce el compuesto, obtenido de este modo, de la fórmula III
2
en la que X^{2} significa COOA, COOPh o COOCH_{2}Ph,
porque el compuesto, obtenido de este modo, de la fórmula I,
en la que R^{1} significa NH_{2} y
X^{2} significa COOA, COOPh o COOCH_{2}Ph,
se transforman en sus sales de adición con ácidos y éstas se hacen reaccionar con una sal de adición de ácido de un compuesto de la fórmula II
IIHN(CH_{2}CH_{2}X^{1})_{2}
en la que X_{1} significa Cl, Br, I, OH o un grupo OH funcionalmente modificado, reactivo,
para dar un derivado de piperazina de la fórmula IV
3
en la que X^{2} significa COOA, COOPh o COOCH_{2}Ph,
porque el compuesto, obtenido de este modo, de la fórmula IV se transforma en su sal de adición con ácido,
porque esta se hace reaccionar con un compuesto, que sea adecuado para la introducción de un grupo protector de amino,
porque el compuesto, obtenido de este modo, de la fórmula V
4
en la que R^{3} significa un grupo protector de amino y X^{2} tiene el significado anteriormente indicado,
se transforma en un compuesto de la fórmula VI
5
en la que R^{3} tiene el significado anteriormente indicado,
porque el compuesto, obtenido de este modo, de la fórmula VI se transforma, mediante disociación del grupo protector de amino, en 5-(1-piperazinil)-benzofurano-2-carboxamida o en una sal de adición de ácido y
porque la 5-(1-piperazinil)-benzofurano-2-carboxamida, se hace reaccionar con 3-(4-clorobutil)-5-ciano-indol para dar la 1-[4-(5-ciano-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofurano-5-il)piperazina y, en caso dado, a continuación se transforma en una sal de adición de ácido.
8. Procedimiento para la obtención de preparaciones farmacéuticas, caracterizado porque se lleva a una forma adecuada de dosificación un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables, junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido o semilíquido.
9. Preparación farmacéutica, caracterizada porque tiene un contenido en al menos un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables.
10. Empleo de los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, y de sus sales fisiológicamente aceptables para la fabricación de una preparación farmacéutica para la lucha contra enfermedades.
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