ES2287710T3 - Compuestos pirazol sustituidos. - Google Patents

Compuestos pirazol sustituidos. Download PDF

Info

Publication number
ES2287710T3
ES2287710T3 ES04718926T ES04718926T ES2287710T3 ES 2287710 T3 ES2287710 T3 ES 2287710T3 ES 04718926 T ES04718926 T ES 04718926T ES 04718926 T ES04718926 T ES 04718926T ES 2287710 T3 ES2287710 T3 ES 2287710T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compounds
het
baselineskip
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04718926T
Other languages
English (en)
Inventor
Oliver Schadt
Michael Arlt
Dirk Finsinger
Kai Schiemann
Christoph Van Amsterdam
Gerd Bartoszyk
Christoph Seyfried
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2287710T3 publication Critical patent/ES2287710T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Compuestos de fórmula I en los que R1 representa H, A, Hal, (CH2)nHet, (CH2)nAr, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH o OCF3, R2 representa (CH2)nHet, (CH2)nAr, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C o CF3, R3, R4 representa H, (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOHet, CHO, (CH2)nOR5, (CH2)nHet, (CH2)nN(R5)2, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nN(R5)Het, (CH2)nCH=N-Het, (CH2)nOCOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R5)C(R5)HCOOR5, (CH2)nN(R5)CH2COHet, (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCOOR5, CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5 o (CH2)nN(R5)Ar, donde en cada caso uno de los restos R3 o R4 representa H, R5 representa H o A, A representa alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 10 átomos de C, alquenilo o alcoxialquilo con 2 a 10 átomos de C, Het representa un resto orgánico que contiene un heteroátomo, especialmente un resto orgánico que contiene uno o varios heteroátomos, no sustituidos, monosustituidos o polisustituidos por A y/o Hal, saturado, insaturado o aromático monocíclico o bicíclico, heterocíclico, lineal o ramificado, Ar representa un resto aromático orgánico, especialmente un resto fenilo no sustituido, monosustituido o polisustituido por A y/o Hal, OR5, OOCR5, COOR5, CON(R5)2, CN, NO2, NH2, NHCOR5, CF3 o SO2CH3, n representa 0, 1, 2, 3, 4 o 5, Hal representa F, Cl, Br o I, y X representa N o, en caso que R1 sea donde R representa H o un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de C, y/o R2 presenta uno de los significados siguientes: donde R representa H o un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de C, también representa CH, así como sus sales y solvatos, enantiómeros, racematos y otras mezclas de enantiómeros, especialmente sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles.

Description

Compuestos pirazol sustituidos.
La invención se refiere a compuestos de fórmula I
1
en los que
R^{1}
representa H, A, Hal, (CH_{2})_{n}Het, (CH_{2})_{n}Ar, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C, CF_{3}, NO_{2}, CN, C(NH)NOH o OCF_{3},
R^{2}
representa (CH_{2})_{n}Het, (CH_{2})_{n}Ar, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C o CF_{3},
R^{3}, R^{4} representa H o un radical orgánico, en particular (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}COHet, CHO, (CH_{2})_{n}OR^{5}, (CH_{2})_{n}Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})_{2}, CH=N-OA, CH_{2}CH=N-OA, (CH_{2})_{n}NHOA, (CH_{2})_{n}(R^{5})Het, (CH_{2})_{n}CH=N-Het, (CH_{2})_{n}OCOR^{5}, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}CH_{2}OR^{5}, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}CH_{2}OCF_{3}, (CH_{2})_{n}N(R^{5})C(R^{5})COOR^{5}, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}COHet, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}CH_{2}Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}CH_{2}N(R^{5})CH_{2}COOR^{5}, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}CH_{2}
N(R^{5})_{2}, CH=CHCOOR^{5}, CH=CHCH_{2}NR^{5}Het, CH=CHCH_{2}N(R^{5})_{2}, CH=CHCH_{2}OR^{5} o (CH_{2})_{n}N(R^{5})Ar, donde en cada caso uno de los restos R^{3} o R^{4} representa H,
R^{5}
representa H o A,
A
representa alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 10 átomos de C, alquenilo o alcoxialquilo con 2 a 10 átomos de C,
Het
representa un resto orgánico que contiene un heteroátomo, especialmente un resto orgánico que contiene uno o varios heteroátomos, no sustituidos, monosustituidos o polisustituidos por A y/o Hal, saturado, insaturado o aromático monocíclico o bicíclico, heterocíclico, lineal o ramificado,
Ar
representa un resto aromático orgánico, especialmente un resto fenilo no sustituido, monosustituido o polisustituido por A y/o Hal, OR^{5}, OOCR^{5}, COOR^{5}, CON(R^{5})_{2}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{5}, CF_{3} o SO_{2}CH_{3},
n
representa 0, 1, 2, 3, 4 o 5,
Hal
representa F, Cl, Br o I,
y
X
representa N o, en caso de que R^{1} sea
2
3
4
donde R representa H o un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de C,
y/o R^{2} presenta uno de los significados siguientes:
5
6
donde R representa H o un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de C,
también representa CH,
así como sus sales y solvatos, enantiómeros, racematos y otras mezclas de enantiómeros, especialmente sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles.
La invención tenía por objetivo encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que se pueden usar para la preparación de medicamentos.
Se descubrió que los compuestos de fórmula I y sus sales y solvatos poseen propiedades farmacológicas muy valiosas debido a que son bien tolerados. Son objeto de la invención especialmente los compuestos mencionados en los ejemplos, que poseen las propiedades indicadas en la presente solicitud y las posibilidades de uso de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I contemplados en la invención son especialmente apropiados como ligandos de los receptores 5 HT, de manera que los compuestos contemplados en la invención, así como sus sales y solvatos, enantiómeros y racematos, especialmente sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles, son apropiados para el tratamiento y prevención de enfermedades que pueden sobre las que puede influir la unión de los compuestos de fórmula I en los receptores 5 HT.
En las patentes DE 2201889, DE 2258033 o DE 2906252, así como WO 01/32626, por ejemplo, se dan a conocer compuestos similares.
En particular, los compuestos de fórmula I contemplados en la invención son apropiados como ligandos de los receptores 5 HT2A y/o 5HT2C y se pueden usar en medicina humana y veterinaria para la prevención y tratamiento de diferentes enfermedades del sistema nervioso central, como por ejemplo, esquizofrenia, depresión, demencia, disquinesia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia de cuerpos de Lewy, Huntington, síndrome de Tourette, ansiedad, trastornos del aprendizaje y la memoria, enfermedades neurodegenerativas y otros trastornos cognitivos, así como dependencia de la nicotina y dolor.
Los compuestos de fórmula I y/o sus sales o solvatos fisiológicamente compatibles se prefieren en particular para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de psicosis, trastornos neurológicos, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos de la alimentación, como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para influir positivamente en desórdenes obsesivo-compulsivos (obsessive-compulsive disorder, OCD).
Se observó que los compuestos de fórmula I y sus sales o solvatos fisiológicamente compatibles poseen propiedades farmacológicas útiles debido a que son bien tolerados, ya que tienen efecto sobre el sistema nervioso central. Los compuestos poseen una gran afinidad a los receptores 5-HT_{2A}, además muestran propiedades antagonísticas del receptor 5-HT_{2A}.
Por eso se prefiere el uso de compuestos de fórmula I y/o sus sales o solvatos fisiológicamente compatibles para la preparación de un medicamento con efecto antagonístico del receptor 5-HT, en particular antagonístico del receptor 5-HT_{2A}.
Para la detección in-vitro de la afinidad a los receptores 5-HT_{2A} se puede llevar a cabo, por ejemplo, el ensayo siguiente (ejemplo A1). Los receptores 5-HT_{2A} se exponen tanto a [^{3}H]quetanserina (una sustancia conocida por su afinidad al receptor) como al compuesto de ensayo. La disminución de la afinidad de [^{3}H]quetanserina al receptor es una indicación de la afinidad de la sustancia de ensayo al receptor 5-HT_{2A}. La detección se realiza de forma análoga a la descripción de J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314, o como se describe, por ejemplo, en la patente EP 0320983.
La eficacia de los compuestos contemplados en la invención como antagonistas del receptor 5-HT_{2A} se puede medir in-vitro de forma análoga a W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, en: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, Nueva York, 1989, pág. 110. Así, la contractilidad de la arteria de la cola de ratas provocada por 5-hidroxitriptamina es mediada por los receptores 5-HT_{2A}. Para el sistema de ensayo se someten a perfusión placas preparadas con arteria ventral de la cola de ratas, en un baño de órganos con una disolución saturada de oxígeno. Al introducir concentraciones crecientes de 5-hidroxitriptamina en la disolución se obtiene una respuesta a la concentración acumulada de 5-HT. Después se introduce el compuesto de ensayo en el baño de órganos en concentraciones apropiadas y se mide una segunda curva de concentración para 5-HT. La fuerza del compuesto de ensayo para desplazar la curva de concentración inducida por 5-HT a concentraciones 5-HT mayores es una medida de la propiedad antagonística del receptor 5-HT_{2A} in vitro.
La propiedad antagonística 5-HT_{2A} se puede determinar in vivo de forma análoga a M.D.Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205.
Por eso, los compuestos de fórmula I son apropiados tanto en medicina humana como veterinaria para el tratamiento de alteraciones funcionales del sistema nervioso central, así como inflamaciones. Se pueden usar para prevenir y combatir las consecuencias de un infarto cerebral (apoplexia cerebri), como los ataques de apoplejía y las isquemias cerebrales, así como para el tratamiento de los efectos secundarios motores extrapiramidales de la neurolepsia y de la enfermedad de Parkinson, para la terapia aguda y sintomática de la enfermedad de Alzheimer, así como para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. También son apropiados como terapia para el tratamiento de traumas cerebrales y de la médula espinal. En particular, también son apropiados como principios activos médicos para ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos, antihipertónicos y/o para influenciar positivamente en desorden obsesivo-compulsivo (obsessive-compulsive disorder, OCD; por ejemplo WO 9524194), estados de ansiedad, así como alteraciones fisiológicas que se relacionan con estados de ansiedad, como por ejemplo, taquicardia, temblores o sudoración (por ejemplo, patente EP 319962), ataques de pánico, psicosis, esquizofrenia, anorexia, alucinaciones, agorafobia, migraña, enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, como apnea del sueño, disquinesias tardías, trastornos del aprendizaje, trastornos de la memoria relacionados con la edad, trastornos alimentarios como bulimia, abuso de drogas como por ejemplo, del alcohol, los opiáceos, la nicotina, los psicoestimulantes como por ejemplo, la cocaína o las anfetaminas (por ejemplo, patente US 6004980), trastornos de la función sexual, estados de dolor de todo tipo y fibromialgia (por ejemplo, patente WO 9946245).
Los compuestos de fórmula I son apropiados para el tratamiento de efectos secundarios extrapiramidales (extrapyramidal side effects EPS) en la terapia de drogas neurolépticas. EPS se caracteriza por síndromes parecidos al Parkinson, acatisia y reacciones distónicas (por ejemplo, patente EP 337136). Además, son apropiados para el tratamiento de la anorexia nerviosa, la angina, el fenómeno de Reynaud, vasoespasmos coronarios, para la prevención de la migraña (por ejemplo, patente EP 208235), el dolor y las neuralgias (por ejemplo, patente EP 320983), para el tratamiento de síndrome de Rett con rasgos autistas, el síndrome de Asperger, el autismo y los trastornos autistas, en estados de falta de concentración, alteraciones del desarrollo, estados de hiperactividad con subdesarrollo mental y estados estereotípicos del comportamiento (por ejemplo, patente WO 9524194).
Además, son apropiados para el tratamiento de enfermedades endocrinas, como hiperprolactinemia, vasoespasmos, enfermedades trombóticas (por ejemplo, patente WO 9946245), hipertensión y enfermedades gastrointestinales.
Además, son apropiados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, así como síntomas extrapiramidales como se describe en la patente WO 99/11641, página 2, líneas 24 a 30.
Los compuestos contemplados en la invención son apropiados además para la reducción de la presión intraocular y para el tratamiento del glaucoma.
También son apropiados para la prevención y el tratamiento de fenómenos de intoxicación por administración de ergovalina a animales.
Los compuestos son apropiados además, para el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular (patente WO 99/11641, página 3, líneas 14-15). Los compuestos contemplados en la invención también se pueden emplear junto con otros principios activos en el tratamiento de la esquizofrenia. Otros principios activos posibles son los compuestos mencionados en la patente WO 99/11641, en la página 13, líneas 20 a 26.
Otros compuestos que también muestran efectos antagonísticos del receptor 5-HT_{2}, se describen, por ejemplo, en la patente EP 0320983.
En la patente WO 99/11641 se describen derivados fenilindol con propiedades antagonísticas de 5-HT_{2}.
Sin embargo, ninguna de las patentes citadas describe los compuestos de fórmula I contemplados en la invención o su uso como ligando de los receptores 5 HT.
Los compuestos de fórmula I se pueden emplear como principios activos de medicamentos en medicina humana y veterinaria. Además, se pueden emplear como productos intermedios para la preparación de otros principios activos de medicamentos.
Por consiguiente, son objeto de la invención los compuestos de fórmula I, así como su uso en medicina humana y veterinaria.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula IA
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
así como sus sales y solvatos, que se caracteriza porque un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
o sus sales de adición ácidas
en el que
R^{1} y X tienen el significado indicado arriba,
reacciona con un compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que
A y R^{2} tienen el significado indicado arriba,
y/o porque un compuesto básico de fórmula IA se transforma en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido.
\newpage
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula IB
10
así como sus sales y solvatos, que se caracteriza porque un compuesto de fórmula II
11
o sus sales de adición ácidas
en el que
R^{1} y X tienen el significado indicado arriba,
reacciona con un compuesto de fórmula IV
12
en el que
A y R^{2} tienen el significado indicado arriba,
y/o porque un compuesto básico de fórmula IB se transforma en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido.
Los compuestos de las fórmulas IA y IB se pueden transformar en los siguientes compuestos de fórmula I mediante métodos convencionales. En particular los compuestos de las fórmulas IA y IB se pueden transformar, mediante el empleo de agentes reductores como por ejemplo, hidruro de litio aluminio, en los correspondientes alcoholes de las fórmulas IC y ID
13 
\vskip1.000000\baselineskip
14
los cuales se pueden oxidar, por ejemplo, con MnO_{2} dando los compuestos IE y IF
15 
\vskip1.000000\baselineskip
16
Por su parte, los compuestos de las fórmulas IE y IF se pueden aminar o transformar en las correspondientes iminas según procedimientos conocidos con los correspondientes nucleófilos, como por ejemplo, bases de nitrógeno, especialmente hidroxilamina, O-metilhidroxilamina, morfolina, piperidina, piperazina, N-metilpiperazina, 4-metilpiperazin-1-ilamina, pirrolidina, pirazolidina o imidazolidina, dado el caso en presencia de un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio. Además, los compuestos de las fórmulas IE y IF se pueden transformar por reacción de Wittig con sales de metoximetiltrifenilfosfonio en los enoléteres correspondientes, que mediante tratamiento con un ácido se pueden transformar en los aldehídos IG y IH homologados.
17 
\vskip1.000000\baselineskip
18
Los compuestos de las fórmulas IG y IH se pueden transformar en compuestos de fórmula I de manera análoga a los compuestos de las fórmulas IE y IF.
Los nuevos compuestos de las fórmulas II, III, IV y V son igualmente objeto de la invención.
Por solvatos de los compuestos de fórmula I se entienden las inserciones de moléculas de disolvente inerte en los compuestos de fórmula I, que se forman a causa de su fuerza de atracción recíproca. Los solvatos son, por ejemplo, monohidratos, dihidratos o alcoholatos.
En el presente documento, los restos X, A, Ar, Het, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados indicados en la fórmula I, mientras no se indique expresamente otra cosa.
X representa de preferencia N.
R representa de preferencia H, metilo o etilo, en particular H.
R^{1} representa de preferencia A, Hal, (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar, en particular A, (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar. R^{1} representa muy en particular fenilo, 2-, 3- o 4-cianofenilo, 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-metil-, -etil-, -n-propil- o -n-butilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- o 3,6-difluoro-, -dicloro- o -dicianofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3,4,5-trimetoxi- o -trietoxifenilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo.
R^{2} representa de preferencia (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar, en particular (CH_{2})_{n}Ar. R^{2} representa muy en particular 2-, 3- o 4-cianofenilo, 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-metil-, -etil-, -n-propil- o -n-butilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5- o 2,6-difluoro- o -dicianofenilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2- o 4-piridazilo, 2-, 4- o 5-pirimidilo, 2- o 3-pirazinilo, o 2- o 3-furanilo.
Si R^{3} es H, R^{4} representa de preferencia (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}CO-Het, CHO, CH_{2}OR^{5}, (CH_{2})_{n}-Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})_{2} o CH=N-OA, pero en particular (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}CO-Het, CHO, CH=N-OA o (CH_{2})_{n}-Het. Si R^{4} es H, R^{3} representa de preferencia (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}CO-Het, CHO, CH_{2}OR^{5}, (CH_{2})_{n}-Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})_{2} o CH=N-OA, pero en particular (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}CO-Het, CHO, CH=N-OA o (CH_{2})_{n}-Het. R^{4} representa muy en particular H.
A partir de los ejemplos se obtienen otros significados preferidos de R^{3}.
R^{5} representa de preferencia A.
A significa de preferencia alquilo, de preferencia no ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C, de preferencia 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, y de preferencia representa metilo, etilo n- o propilo, en particular isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, pero también n-pentilo, neopentilo, isopentilo o n-hexilo. Se prefieren en particular metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo o n-decilo.
Además, A representa de preferencia el grupo (CH_{2})_{m}OCH_{3} o (CH_{2})_{m}C_{2}H_{5}, en los que m es 2, 3, 4, 5 o 6, pero en particular 2.
Si A es alquenilo, representa de preferencia alilo, 2- o 3-butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, en particular 4-pentenilo, isopentenilo o 5-hexenilo.
Het representa de preferencia un resto heterocíclico aromático o especialmente saturado, no sustituido o sustituido por A. Het representa de preferencia 1-piperidilo, 1-piperazilo, 1-(4-metil)piperazilo, 1-(4-etil)piperazinilo, 1-(4-ciclopentil)piperazinilo, 4-metilpiperazin-1-ilamina, 1-pirrolidinilo, 1-pirazolidinilo, 1-(2-metil)pirazolidinilo, 1-imidazolidinilo o 1-(3-metil)imidazolidinilo o 4-piridilo, que puede no estar sustituido o bien estar sustituido por uno o varios grupos CN, 2- o 4-piridazilo, 2-, 4- o 5-pirimidilo, o 2- o 3-pirazinilo. Además Het representa de preferencia un resto de la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
19
20
21
22
23 
\newpage
Het representa muy en particular uno de los restos siguientes:
24 
\vskip1.000000\baselineskip
Ar representa de preferencia un resto fenilo no sustituido o sustituido por Hal, OH, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOCH_{3}, CONH_{2} o CF_{3}. De preferencia, Ar está sustituido en posición 3 o 4.
n representa de preferencia 0, 1 o 2, en particular 0 o 1.
Cicloalquilo tiene de preferencia 3-7 átomos de C y representa de preferencia ciclopropilo y ciclobutilo, en particular ciclopentilo o ciclohexilo, también cicloheptilo, y muy en particular ciclopentilo.
Hal representa de preferencia F, Cl o Br, aunque también I.
Si los compuestos de formula I tienen uno o varios átomos de C quirales, los enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas son objeto de la presente invención.
En toda la invención, todos los restos que aparecen varias veces pueden ser iguales o diferentes, es decir, independientes unos de otros.
Por consiguiente, son objeto de la invención especialmente aquellos compuestos de fórmula I en los que al menos uno de los restos mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados anteriormente. Algunos grupos preferidos de los compuestos se pueden expresar mediante las siguientes subfórmulas I1 a I9 que se corresponden a la fórmula I y en las que los restos no detallados tienen el significado indicado en la fórmula I, aunque
en I1
R^{1} {}\hskip0.5cm representa (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar;
\vskip1.000000\baselineskip
en I2
R^{1} {}\hskip0.5cm representa (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar,
R^{2}
representa (CH_{2})_{n}Ar;
\vskip1.000000\baselineskip
en I3
R^{1} \hskip0.5cm representa (CH_{2})_{n}Ar,
R^{2}
representa (CH_{2})_{n}Ar;
\vskip1.000000\baselineskip
en I4
R^{1} {}\hskip0.5cm representa (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar,
R^{2}
representa (CH_{2})_{n}Ar,
R^{4}
representa H,
R^{3}
representa (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}CO-Het, CHO, CH_{2}OR^{5}, (CH_{2})_{n}-Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})_{2} o CH=N-OA;
\vskip1.000000\baselineskip
en I5
R^{1} {}\hskip0.5cm representa (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar,
R^{2}
representa (CH_{2})_{n}Ar,
R^{4}
representa H,
R^{3}
representa (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}CO-Het, CHO, CH_{2}OR^{5}, (CH_{2})_{n}-Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})_{2} o CH=N-OA,
R^{5}
representa H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo o n-hexilo;
\vskip1.000000\baselineskip
en I6
R^{1} {}\hskip0.5cm representa (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar,
R^{2}
representa (CH_{2})_{n}Ar,
R^{4}
representa H,
R^{3}
representa (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}CO-Het, CHO, CH_{2}OR^{5}, (CH_{2})_{n}-Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})_{2} o CH=N-OA,
R^{5}
representa H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo o n-hexilo,
n
representa 0, 1 o 2;
\vskip1.000000\baselineskip
en I7
R^{1} {}\hskip0.5cm representa (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar,
R^{2}
representa (CH_{2})_{n}Ar,
R^{3}
representa H,
R^{4}
representa (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}CO-Het, CHO, CH_{2}OR^{5}, (CH_{2})_{n}-Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})_{2} o CH=N-OA;
\vskip1.000000\baselineskip
en I8
R^{1} {}\hskip0.5cm representa (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar,
R^{2}
representa (CH_{2})_{n}Ar,
R^{3}
representa H,
R^{4}
representa (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}CO-Het, CHO, CH_{2}OR^{5}, (CH_{2})_{n}-Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})_{2} o CH=N-OA,
R^{5}
representa H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo o n-hexilo;
\vskip1.000000\baselineskip
en I9
R^{1} {}\hskip0.5cm representa (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar,
R^{2}
representa (CH_{2})_{n}Ar,
R^{3}
representa H,
R^{4}
representa (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}CO-Het, CHO, CH_{2}OR^{5}, (CH_{2})_{n}-Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})_{2} o CH=N-OA,
R^{5}
representa H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo o n-hexilo,
n
representa 0, 1 o 2;
\vskip1.000000\baselineskip
en I10
R^{1} {}\hskip0.5cm representa (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar;
\newpage
en I11
R^{1} \hskip0.5cm representa (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar,
R^{2}
representa (CH_{2})_{n}Het;
\vskip1.000000\baselineskip
en I12
R^{1} {}\hskip0.5cm representa (CH_{2})_{n}Ar,
R^{2}
representa (CH_{2})_{n}Het;
\vskip1.000000\baselineskip
en I13
R^{1} {}\hskip0.5cm representa (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar,
R^{2}
representa (CH_{2})_{n}Het,
R^{4}
representa H,
R^{3}
representa (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}CO-Het, CHO, CH_{2}OR^{5}, (CH_{2})_{n}-Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})_{2} o CH=N-OA;
\vskip1.000000\baselineskip
en I14
R^{1} {}\hskip0.5cm representa (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar,
R^{2}
representa (CH_{2})_{n}Het,
R^{4}
representa H,
R^{3}
representa (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}CO-Het, CHO, CH_{2}OR^{5}, (CH_{2})_{n}-Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})_{2} o CH=N-OA,
R^{5}
representa H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo o n-hexilo;
\vskip1.000000\baselineskip
en I15
R^{1} {}\hskip0.5cm representa (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar,
R^{2}
representa (CH_{2})_{n}Het,
R^{4}
representa H,
R^{3}
representa (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}CO-Het, CHO, CH_{2}OR^{5}, (CH_{2})_{n}-Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})_{2} o CH=N-OA,
R^{5}
representa H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo o n-hexilo,
n
representa 0, 1 o 2;
\vskip1.000000\baselineskip
en I16
R^{1} {}\hskip0.5cm representa (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar,
R^{2}
representa (CH_{2})_{n}Het,
R^{3}
representa H,
R^{4}
representa (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}CO-Het, CHO, CH_{2}OR^{5}, (CH_{2})_{n}-Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})_{2} o CH=N-OA;
\vskip1.000000\baselineskip
en I17
R^{1} {}\hskip0.5cm representa (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar,
R^{2}
representa (CH_{2})_{n}Het,
R^{3}
representa H,
R^{4}
representa (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}CO-Het, CHO, CH_{2}OR^{5}, (CH_{2})_{n}-Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})_{2} o CH=N-OA,
R^{5}
representa H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo o n-hexilo;
\vskip1.000000\baselineskip
en I18
R^{1} {}\hskip0.5cm representa (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar,
R^{2}
representa (CH_{2})_{n}Het,
R^{3}
representa H,
R^{4}
representa (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}CO-Het, CHO, CH_{2}OR^{5}, (CH_{2})_{n}-Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})_{2} o CH=N-OA,
R^{5}
representa H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo o n-hexilo,
n
representa 0, 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I y también los productos de partida para su elaboración se preparan además según métodos conocidos per se, como los descritos en la bibliografía (por ejemplo, en obras de referencia, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [métodos de química orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), e incluso bajo condiciones de reacción conocidas y apropiadas para las transformaciones mencionadas. Además, se pueden utilizar variantes también conocidas per se, no detalladas aquí.
El compuesto de fórmula III se obtiene de preferencia mediante reacción de compuestos de fórmula V
25
en los que A tiene el significado indicado arriba,
con compuestos de fórmula VI
26
en los que R^{2} y A tienen el significado indicado arriba,
bajo condiciones conocidas para reacciones de este tipo.
Si así se desea, los productos de partida se pueden producir in situ, de forma que no se aíslan de la mezcla de reacción, sino que siguen reaccionando inmediatamente hasta formar los compuestos de fórmula I.
Asimismo es posible realizar la reacción por etapas.
Por regla general, los productos de partida de las fórmulas II, III y IV son conocidos. Si no son conocidos se pueden preparar mediante métodos conocidos per se.
En detalle, las transformaciones de los compuestos de fórmula II se realizan con los compuestos de fórmula III y los compuestos de fórmula IV, en presencia o ausencia de un disolvente inerte a temperaturas entre unos -20 y unos 150º, de preferencia entre 20 y 100º.
Pueden utilizarse como disolvente inerte, por ejemplo, hidrocarburos como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres, como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres glicólicos, como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) etilenglicoldimetiléter (diglime); cetonas, como acetona o butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO); compuestos nitro, como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, como acetato de etilo, o mezclas de los disolventes mencionados.
El valor de pH necesario para la reacción se puede ajustar de acuerdo con los valores de pH seleccionados para reacciones similares de compuestos carbonilo con compuestos amino. De preferencia, el valor del pH se fija previamente mediante el uso de las correspondientes sales de adición ácidas, de preferencia una sal de adición del hidrácido halogenado del compuesto de fórmula II, es decir, no se realizan adiciones suplementarias de bases o ácidos a la mezcla de reacción. Las sales de adición ácidas preferidas son cloruro o bromuro de hidrógeno.
Una base de formula I se puede transformar mediante un ácido en la correspondiente sal de adición ácida, por ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de ácido en un disolvente inerte como etanol y a continuación evaporación. Para esta reacción se pueden emplear en particular ácidos que den lugar a sales fisiológicamente compatibles. Así, se pueden usar ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos halogenados, como hidrácido clorado o hidrácido bromado, ácidos fosfóricos como ácido ortofosfórico, ácidos sulfámicos, otros ácidos orgánicos, especialmente ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanodisulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalin-mono- y -disulfónicos, ácido laurilsulfúrico. Se pueden usar sales con ácidos fisiológicamente incompatibles, por ejemplo, picratos, para el aislamiento y/o purificación de compuestos de fórmula I.
Por otra parte, si se desea, las bases libres de fórmula I se pueden liberar a partir de sus sales usando bases (por ejemplo, hidróxido o carbonato, tanto sódico como potásico).
En particular son objeto de la invención los compuestos de fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles como medicamento.
También son objeto de la invención los compuestos de fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles como inhibidores de transportadores de glicina.
Además, es objeto de invención el uso de compuestos de fórmula I y/o sus sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles para la elaboración de preparaciones farmacéuticas, especialmente por vías no químicas. Para ello se pueden aplicar junto con al menos un vehículo o coadyuvante sólido, líquido y/o semilíquido y, dado el caso, en combinación con uno o varios principios activos más, en una forma de dosificación apropiada.
Además, son objeto de la invención las preparaciones farmacéuticas que contengan al menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles.
Estas preparaciones se pueden usar como medicamentos en medicina humana y veterinaria. Pueden utilizarse como vehículos las sustancias orgánicas o inorgánicas que resultan apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo, oral), parenteral o tópica y que no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, carbohidratos, como lactosa o almidón, estearato magnésico, talco, vaselina. Para la aplicación oral se pueden utilizar especialmente comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal supositorios, para la aplicación parenteral soluciones, de preferencia soluciones oleosas o acuosas, también suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica pomadas, cremas o polvos. Los nuevos compuestos también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden usar por ejemplo, para la elaboración de preparados inyectables. Las preparaciones indicadas pueden esterilizarse y/o pueden contener coadyuvantes como agentes de expansión, agentes conservantes, agentes estabilizantes y/o reticulantes, emulsionantes, sales para influir sobre la presión osmótica, tampones, colorantes, edulcorantes y/o uno o varios principios activos más, por ejemplo, una o varias vitaminas.
Así, por regla general, las sustancias contempladas en la invención se administran en dosificaciones entre 1 y 500 mg, especialmente entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria preferida se sitúa entre 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis específica para cada paciente depende de los factores más diversos, por ejemplo, de la eficacia del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del estado de salud general, del sexo, de la alimentación, del momento y la vía de administración, de la velocidad de eliminación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente para la que se aplica la terapia. Se prefiere la aplicación oral.
Los compuestos preferidos de fórmula I presentan afinidad nanomolar a los receptores 5 HT2A. Los compuestos de fórmula I preferidos en particular presentan una baja afinidad al receptor 5 HT2C. Los compuestos de fórmula I preferidos muy en particular no muestran una actividad significativa transportadora de glicina.
En el presente documento, todas las temperaturas se indican en ºC. En los ejemplos siguientes "procesado habitual" significa que de ser necesario se añade agua, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa la fase orgánica y se seca sobre sulfato sódico, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización.
Ejemplo 1
27
En un balón de tres bocas de 6 L, equipado con agitador, refrigerante, termómetro, embudo de adición y tubo de desecación, se suspenden 130 g de sal potásica de monoetilmalonato en 2 l de acetato de etilo, bajo agitación y enfriamiento a 0ºC se añaden 127 ml de trietilamina y 82,4 g de cloruro magnésico (anhidro) y la mezcla se calienta lentamente a 35-40ºC. Se sigue agitando durante 6 h a esta temperatura, se vuelve a enfriar a 0º y bajo agitación y refrigeración a 0ºC se añaden gota a gota durante 15 minutos 50 ml de cloruro de ácido furan-2-carboxílico en 1 l de acetato de etilo. Se agita durante la noche a temperatura ambiente y después se añaden gota a gota bajo agitación y refrigeración 1,2 l de ácido clorhídrico al 13% y se separa la fase de acetato de etilo. Tras el procesado habitual se obtiene el producto 2 como un líquido ligeramente amarillento. (Pf 85ºC/ 0,6-0,5 mbar).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
En un balón de 250 ml, equipado con agitador magnético, refrigerante y tubo de desecación se disuelven 5 g de etil 2-furoilacetato en 100 ml de THF abs., se añaden 7,4 ml de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida y se agita durante 6 h a reflujo. Después la solución de reacción se evapora a sequedad, obteniéndose 6,38 g (100%) del residuo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
En un balón de una boca de 250 ml, equipado con agitador magnético, refrigerante y tubo de desecación se disuelven 4,49 g del beta-cetoéster 3 en 90 ml de etanol abs., se añaden 4,2 g de cloruro de 4-bromofenilhidrazinio y se agita toda la noche a reflujo. Mediante el procesado habitual se obtiene 4.
Ejemplo 4
30
Se disuelven sucesivamente 2,00 g del arilbromuro 4 y 0,203 g de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloro-paladio(II) en 80 ml de dimetoxietano, se añaden 1,40 g de ácido 4-fluorofenilbórico y a continuación se añade una disolución de Na_{2}CO_{3} en agua (5,87 g en 25 ml). La solución de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Para el procesado la mezcla de reacción se reparte entre éter dietílico y agua. Tras el procesado habitual se obtiene 5.
Ejemplo 5
31
Se introducen previamente 1,60 g del éster 5 en THF, se enfría hasta unos 5 a 0ºC, y a continuación se añaden gota a gota lentamente 4,3 ml de una solución 1M de LiAlH_{4} en THF. Tras adición completa se sigue agitando durante la noche a temperatura ambiente. Mediante el procesado habitual se obtiene 6 como un sólido cristalino.
Ejemplo 6
32
Se disuelven 1,4 g del alcohol 6 en una mezcla de 10 ml de THF y 40 ml de diclorometano. A continuación se añaden 2,62 g de dióxido de manganeso y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Mediante el procesado habitual se obtiene el producto 7 como un sólido cristalino.
Ejemplo 7
33
Se añaden 36 \mul de CH_{3}COOH a una mezcla de 200 mg del aldehído 7, 103 mg de etilpiperazina, 3,6 ml de 1,2-dicloroetano y 1,8 ml de THF. La mezcla se agita durante 3 h a temperatura ambiente. A continuación se añaden 0,23 g de NaB(OAc)_{3}H y se agita durante 16 horas más.
Mediante el procesado habitual se obtiene diclorhidrato de 1-etil-4-[1-(4'-fluorobifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]piperazina 8 como un sólido incoloro.
Usando los precursores correspondientes se obtienen de forma análoga los siguientes compuestos de fórmu-
la I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 8-29
\hrule
(8)
1-[5-(2-Fluorofenil)-1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il-metil]-4-metilpiperazina
(9)
1-[5-(2-Fluorofenil)-1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]piperazina
(10)
1-[5-(2-Fluorofenil)-1-(5-fenilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il-metil]-4-metilpiperazina
(11)
1-[2-(2,4-Difluorofenil)etil]-4-[5-(2-fluorofenil)-1-piridin-2-il-1H-pirazol-4-il-metil]piperazina
(12)
1-{1-[5-(4-Fluorofenil)piridin-2-il]-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-il-metil}-4-metilpiperazina
(13)
1-Etil-4-{1-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-il-metil}piperazina
(14)
1-Ciclopentil-4-{1-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-il-metil}piperazina
(15)
1-{1-[5-(4-Fluorofenil)piridin-2-il]-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-il-metil}pirrolidin-3-ol
(16)
[5-(2-Fluorofenil)-1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il-metil]dimetilamina
(17)
1-[1-(4'-Fluorobifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-il-metil]-4-metilpiperazina
(18)
1-Etil-4-[1-(4'-fluorobifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-il-metil]piperazina
(19)
1-[1-(4'-Fluorobifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-il-metil]-4-isopropilpiperazina
(20)
1-Ciclopentil-4-[1-(4'-fluorobifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-il-metil]piperazina
(21)
1-[1-(3'-Fluoro-4'-metoxibifenil-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il-metil]-4-metilpiperazina
(22)
1-[1-[4-(2,3-Dihidrobenzo-1,4-dioxin-6-il)fenil]-5-(2,5-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il-metil]-4-metilpiperazina
(23)
1-[1-[4-(5-Clorotiofen-2-il)fenil]-5-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il-metil]-4-metilpiperazina
(24)
1-[1-(3'-Fluorobifenil-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il-metil]-4-metilpiperazina
(25)
1-[5-(2,6-Difluorofenil)-1-(4'-metoxibifenil-4-il)-1H-pirazol-4-il-metil]-4-metilpiperazina
(26)
1-[1-(4-Benzo-1,3-dioxol-5-il-fenil)-5-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il-metil]-4-metilpiperazina
(27)
1-{1-[5-(4-Fluorofenil)piridin-2-il]-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-il-metil}-4-metilpiperazina
(28)
1-Etil-4-{1-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-il-metil}piperazina
(29)
1-Ciclopentil-4-{1-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-il-metil}piperazina
\newpage
Ejemplos 29-78
\vskip1.000000\baselineskip
34
35
36
37 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 79-128
\vskip1.000000\baselineskip
38
39
40
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 129-178
\vskip1.000000\baselineskip
42
43
44
45 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 179-228
\vskip1.000000\baselineskip
46
47
48
49 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 229-278
\vskip1.000000\baselineskip
50
51
52
53 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 279-328
\vskip1.000000\baselineskip
54
55
56
57 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 329-378
\vskip1.000000\baselineskip
58
59
60
61 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 379-428
\vskip1.000000\baselineskip
62
63
64
65 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 429-478
\vskip1.000000\baselineskip
66
67
68
69 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 479-528
\vskip1.000000\baselineskip
70
71
72
73 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 529-703
\vskip1.000000\baselineskip
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90 
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo A
Viales inyectables
Se introduce una solución de 100 g de un principio activo de fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 L de agua bidestilada y se ajusta su pH a 6,5 con ácido clorhídrico 2N, se filtra de forma estéril y se transfiere a viales inyectables, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierra en condiciones estériles. Cada vial inyectable contiene 5 mg de principio activo.
Ejemplo B
Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de principio activo de fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo C
Disolución
Se prepara una disolución con 1 g de un principio activo de fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} \cdot 2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} \cdot 12 H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6.8, se enrasa a 1 L y se esteriliza por irradiación. Esta disolución se puede usar en forma de gotas oculares.
\newpage
Ejemplo D
Pomada
Se mezclan 500 mg de un principio activo de fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E
Comprimidos
Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato magnésico por el procedimiento habitual dando lugar a comprimidos, de modo que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo.
Ejemplo F
Grageas
Se fabrican comprimidos de forma análoga al ejemplo E y a continuación se recubren mediante el procedimiento habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G
Cápsulas
Se introducen 2 kg de principio activo de fórmula I mediante el procedimiento habitual en cápsulas de gelatina, de forma que cada cápsula contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo H
Ampollas
Se filtra de forma estéril una disolución de 1 kg de principio activo de fórmula I en 60 L de agua bidestilada y se introduce en ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierra de forma estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.
Ejemplo I
Pulverizador de inhalación
Se disuelven 14 g de principio activo de fórmula I en 10 L de solución isotónica de NaCl y la disolución se transfiere a contenedores comerciales de pulverización con mecanismo de bomba. La disolución se puede pulverizar en la boca o la nariz. Cada pulverización (unos 0,1 ml) corresponde a una dosis de unos 0,14 mg.

Claims (17)

1. Compuestos de fórmula I
91
en los que
R^{1}
representa H, A, Hal, (CH_{2})_{n}Het, (CH_{2})_{n}Ar, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C, CF_{3}, NO_{2}, CN, C(NH)NOH o OCF_{3},
R^{2}
representa (CH_{2})_{n}Het, (CH_{2})_{n}Ar, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C o CF_{3},
R^{3}, R^{4} representa H, (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}COHet, CHO, (CH_{2})_{n}OR^{5}, (CH_{2})_{n}Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})_{2}, CH=N-OA, CH_{2}CH=
N-OA, (CH_{2})_{n}NHOA, (CH_{2})_{n}N(R^{5})Het, (CH_{2})_{n}CH=N-Het, (CH_{2})_{n}OCOR^{5}, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}CH_{2}OR^{5}, (CH_{2})_{n}
N(R^{5})CH_{2}CH_{2}OCF_{3}, (CH_{2})_{n}N(R^{5})C(R^{5})HCOOR^{5}, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}COHet, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}Het, (CH_{2})_{n}N
(R^{5})CH_{2}CH_{2}Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}CH_{2}N(R^{5})CH_{2}COOR^{5}, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}CH_{2}N(R^{5})_{2}, CH=CHCOOR^{5}, CH=
CHCH_{2}NR^{5}Het, CH=CHCH_{2}N(R^{5})_{2}, CH=CHCH_{2}OR^{5} o (CH_{2})_{n}N(R^{5})Ar, donde en cada caso uno de los restos R^{3} o R^{4} representa H,
R^{5}
representa H o A,
A
representa alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 10 átomos de C, alquenilo o alcoxialquilo con 2 a 10 átomos de C,
Het
representa un resto orgánico que contiene un heteroátomo, especialmente un resto orgánico que contiene uno o varios heteroátomos, no sustituidos, monosustituidos o polisustituidos por A y/o Hal, saturado, insaturado o aromático monocíclico o bicíclico, heterocíclico, lineal o ramificado,
Ar
representa un resto aromático orgánico, especialmente un resto fenilo no sustituido, monosustituido o polisustituido por A y/o Hal, OR^{5}, OOCR^{5}, COOR^{5}, CON(R^{5})_{2}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{5}, CF_{3} o SO_{2}CH_{3},
n
representa 0, 1, 2, 3, 4 o 5,
Hal
representa F, Cl, Br o I,
y
X
representa N o, en caso que R^{1} sea
92
93
94
donde R representa H o un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de C,
y/o R^{2} presenta uno de los significados siguientes:
95
96
donde R representa H o un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de C,
también representa CH,
así como sus sales y solvatos, enantiómeros, racematos y otras mezclas de enantiómeros, especialmente sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles.
2. Compuestos de la fórmula I contemplados en la reivindicación 1, en los que R^{1} representa fenilo, 2-, 3- o 4-cianofenilo, 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-metil-, -etil-, -n-propil- o -n-butilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- o 3,6-difluoro-, -dicloro- o -dicianofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3,4,5-trimetoxi- o -trietoxifenilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo.
3. Compuestos de la fórmula I contemplados en una o varias de las reivindicaciones precedentes, en los que R^{3} representa H.
4. Compuestos de la fórmula I contemplados en una o varias de las reivindicaciones precedentes, en los que R^{4} representa H.
5. Compuestos de la fórmula I contemplados en una o varias de las reivindicaciones precedentes, en los que R^{2} representa fenilo, 2-, 3- o 4-cianofenilo, 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-metil-, -etil-, -n-propil- o -n-butilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5- o 2,6-difluoro- o -dicianofenilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2- o 4-piridazilo, 2-, 4- o 5-pirimidilo, 2- o 3-pirazinilo.
6. Compuestos de la fórmula I contemplados en una o varias de las reivindicaciones precedentes, en los que X representa N.
7. Compuestos de las fórmulas IA, IB, IC, ID, IE y IF:
\vskip1.000000\baselineskip
97
98 
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que
R^{1}, R^{2} y X tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
8. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula IA
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X y A tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
\newpage
así como sus sales y solvatos, que se caracterizan porque un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
104
o sus sales de adición ácida
en el que
R^{1} y X tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
reacciona con un compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
105
en el que
A y R^{2} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
y/o porque un compuesto básico de fórmula IA se transforma en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido.
9. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula IB
106
en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X y A tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
así como sus sales y solvatos, que se caracterizan porque un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
107
o sus sales de adición ácida
en el que
R^{1} y X tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
\newpage
reacciona con un compuesto de fórmula IV
108
en el que
A y R^{2} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
y/o porque un compuesto básico de fórmula IB se transforma en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido.
10. Compuestos de fórmula I contemplados en una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles como medicamentos.
11. Uso de los compuestos de fórmula I contemplados en una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, así como sus sales y solvatos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de enfermedades que pueden estar influenciadas por la unión de los compuestos de fórmula I a los receptores 5 HT.
12. Uso de los compuestos de fórmula I contemplados en una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento con efecto antagonístico del receptor 5-HT.
13. Uso de los compuestos de fórmula I contemplados en una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento con efecto antagonístico del receptor 5-HT2A.
14. Preparación farmacéutica caracterizada por contener al menos un compuesto de fórmula I contemplados en una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles y/o uno de sus solvatos.
15. Procedimiento para la elaboración de preparaciones farmacéuticas, caracterizado porque se pone en contacto un compuesto de fórmula I contemplado en la reivindicación 1 y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles y/o uno de sus solvatos junto con al menos un vehículo o coadyuvante sólido, líquido o semilíquido en una forma de dosificación apropiada.
16. Uso de compuestos de la fórmula contemplados en una o varias reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales o solvatos fisiológicamente compatibles para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de psicosis, trastornos neurológicos, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos alimentarios como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para influenciar positivamente en desórdenes obsesivos-compulsivos (OCD).
17. Compuestos de fórmula I, en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y X presentan el significado mencionado en la reivindicación 1 y Het en los restos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representa uno de los restos siguientes:
109
ES04718926T 2003-04-05 2004-03-10 Compuestos pirazol sustituidos. Expired - Lifetime ES2287710T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2003115569 DE10315569A1 (de) 2003-04-05 2003-04-05 Substituierte Pyrazolverbindungen
DE10315569 2003-04-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2287710T3 true ES2287710T3 (es) 2007-12-16

Family

ID=32981070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04718926T Expired - Lifetime ES2287710T3 (es) 2003-04-05 2004-03-10 Compuestos pirazol sustituidos.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7842695B2 (es)
EP (1) EP1611122B1 (es)
JP (2) JP4740117B2 (es)
KR (1) KR20050119192A (es)
CN (1) CN1768052A (es)
AR (1) AR043835A1 (es)
AT (1) ATE364601T1 (es)
BR (1) BRPI0408986A (es)
CA (1) CA2521227A1 (es)
DE (2) DE10315569A1 (es)
ES (1) ES2287710T3 (es)
MX (1) MXPA05010650A (es)
PL (1) PL377604A1 (es)
WO (1) WO2004089932A1 (es)
ZA (1) ZA200508923B (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10315573A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
DE10315572A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
DE10315571A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrazolverbindungen
WO2005037199A2 (en) * 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
ES2525217T3 (es) 2005-06-27 2014-12-19 Exelixis Patent Company Llc Moduladores de LXR basados en imidazol
JP2008169191A (ja) * 2006-02-20 2008-07-24 Eisai R & D Management Co Ltd 運動ニューロン疾患治療剤
WO2007120600A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyridinyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
KR20090094125A (ko) 2006-12-08 2009-09-03 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｌｘｒ 및 ｆｘｒ 조절자
US8809538B2 (en) * 2009-01-12 2014-08-19 Array Biopharma Inc. Piperidine-containing compounds and use thereof
JP5722891B2 (ja) 2010-07-15 2015-05-27 大日本住友製薬株式会社 ピラゾール化合物
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146721A (en) * 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
CH518155A (de) 1970-08-18 1972-01-31 Schaerer Willy Verfahren zur Erleichterung des Schleifens schraubenlinienförmiger Nuten, bei einer Serie von unter sich gleichen Werkstücken mit je mindestens einer schraubenlinienförmig eingefrästen Nut und Simuliergerät zur Durchführung des Verfahrens
BE793955A (fr) 1972-01-15 1973-07-12 Merck Patent Gmbh Arylpiperazines et leur procede de preparation
DE2258033A1 (de) 1972-11-27 1974-05-30 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von pyrazolderivaten
DE2906252A1 (de) 1979-02-19 1980-08-28 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4631343A (en) * 1983-11-07 1986-12-23 Eli Lilly And Company Cyanopyrazole intermediates
JPH089599B2 (ja) * 1988-08-02 1996-01-31 三井東圧化学株式会社 ピラゾールカルボン酸類の製造方法
DE4425146A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
WO1996005159A1 (de) 1994-08-06 1996-02-22 Merck Patent Gmbh Benzolderivate und flüssigkristallines medium
EP0821674B1 (en) 1995-04-20 2003-08-06 G.D. SEARLE & CO. Cyclic amidino agents useful as nitric oxide synthase inhibitors
JPH09227555A (ja) * 1996-02-16 1997-09-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd チエニルピラゾール誘導体
WO1998031227A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor modulators
US6150393A (en) 1998-12-18 2000-11-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors
US20010044445A1 (en) * 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
JP4861585B2 (ja) * 1999-10-29 2012-01-25 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換ピラゾールの合成方法
ES2234683T3 (es) 1999-11-05 2005-07-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de isoquinolina y quinazolina con actividad combinada sobre los receptores 5ht1a, 5ht1b y 5ht1d.
ES2251582T3 (es) * 2001-03-09 2006-05-01 Pfizer Products Inc. Compuestos antiinflamatorios de bencimidazol.
CA2450167A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease
US20030130199A1 (en) * 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
DE10149370A1 (de) 2001-10-06 2003-04-10 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
GR1004118B (el) 2001-10-11 2003-01-21 Μαρκος Νινολακης Ηλεκτροχημικη μεθοδος υγρης οξειδωσης-αποστειρωσης υγρων αποβλητων απο σφαγεια ψαριων
CA2481934A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 Pharmacia Corporation Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease
EP1513817A1 (en) 2002-05-24 2005-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1, 2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
EP1541564A1 (en) 2002-09-10 2005-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
WO2004037248A2 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Carex Sa Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
DE10315572A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
DE10315573A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
DE10315571A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrazolverbindungen
US20070093492A1 (en) * 2004-03-09 2007-04-26 Weir-Torn Jiaang Pyrrolidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE502004004089D1 (de) 2007-07-26
ZA200508923B (en) 2007-02-28
EP1611122B1 (de) 2007-06-13
MXPA05010650A (es) 2005-12-12
PL377604A1 (pl) 2006-02-06
AR043835A1 (es) 2005-08-17
DE10315569A1 (de) 2004-10-14
JP2006522039A (ja) 2006-09-28
CA2521227A1 (en) 2004-10-21
JP4740117B2 (ja) 2011-08-03
WO2004089932A1 (de) 2004-10-21
BRPI0408986A (pt) 2006-03-28
AU2004228124A1 (en) 2004-10-21
US7842695B2 (en) 2010-11-30
EP1611122A1 (de) 2006-01-04
JP2011153144A (ja) 2011-08-11
US20070010531A1 (en) 2007-01-11
ATE364601T1 (de) 2007-07-15
KR20050119192A (ko) 2005-12-20
CN1768052A (zh) 2006-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4740115B2 (ja) 置換ピラゾール
US9622991B2 (en) Hematopoietic growth factor mimetic small molecule compounds and their uses
ES2393950T3 (es) Inhibidores de la quinasa P38 con base en heterociclos de 5 miembros
US8163756B2 (en) Enzyme modulators and treatments
ES2214646T3 (es) Nuevos derivados de pirazol substituidos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
ES2315483T3 (es) Amidas ciclicas.
ES2349922T3 (es) Pirazoles 1,3,4-substituidos como antagonistas del receptor de la 5-ht para el tratamiento de psicosis y de trastornos neurológicos.
BRPI0208811B1 (pt) Derivados de pirazol, seu uso e processo de preparação, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos
ES2287707T3 (es) Compuesto de pirazol.
JPH09505830A (ja) 炎症の治療のための１，３，５−トリ置換ピラゾール化合物
JP2006290905A (ja) ベンゾフラン化合物
JP2011153144A (ja) 置換ピラゾール化合物
JP2007519694A (ja) Ｐ３８キナーゼ阻害剤
WO1999052525A1 (es) Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos
JP2009526037A (ja) トリアゾロピリジン化合物
BR112020010534A2 (pt) derivados de 1,2,4-oxadiazol como inibidores de histona desacetilase 6
ES2319421T3 (es) Benzofuran oxietilaminas como farmacos antidepresivos y farmacos asioliticos.
MXPA05002735A (es) Derivados de pirazol.
JP2006505625A (ja) Ｈｉｖ感染症を治療するためのピラゾールアミド
ES2304599T3 (es) Derivados de bencofurano y su empleo como antidepresivos y ansioliticos.
ES2305563T3 (es) Derivados de pirazol y su uso como agentes terapeuticos para enfermedades mediadas por el vih.
ES2369541T3 (es) Inhibidores de quinasa p38 basados en heterociclos de 5 miembros.