ES2287707T3 - Compuesto de pirazol. - Google Patents

Compuesto de pirazol. Download PDF

Info

Publication number
ES2287707T3
ES2287707T3 ES04718288T ES04718288T ES2287707T3 ES 2287707 T3 ES2287707 T3 ES 2287707T3 ES 04718288 T ES04718288 T ES 04718288T ES 04718288 T ES04718288 T ES 04718288T ES 2287707 T3 ES2287707 T3 ES 2287707T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compounds
salts
solvates
het
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04718288T
Other languages
English (en)
Inventor
Oliver Schadt
Kai Schiemann
Christoph Van Amsterdam
Gerd Bartoszyk
Christoph Seyfried
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2287707T3 publication Critical patent/ES2287707T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de fórmula I en los que R2, R4 representan H, A, Hal, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C, CF3, NO2, CN, OCF3, OA, NHA, NA2, NH2, R3, R6 representan (CH2)nHet, (CH2)nAr, R1 representa H o un resto orgánico, en particular (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOHet, CHO, (CH2)nOR5, (CH2)nHet, (CH2)nN(R5)2, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)n(R5)Het, (CH2)nCH=N-Het, (CH2)nOCOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R5)C(R5)COOR5, (CH2)nN(R5)CH2COHet, (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCOOR5, CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5 o (CH2)nN(R5)Ar, R5 representa H o A, A representa alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 10 átomos de C, alquenilo o alqueniloxialquilo con 2 a 10 átomos de C, Het representa un resto orgánico, en particular un resto orgánico que contiene uno o varios heteroátomos, no sustituido o mono- o polisustituido por A y/o Hal, saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico, heterocíclico o lineal o ramificado, Ar representa un resto fenilo no sustituido o mono- o polisustituido por A y/o Hal, OR5, OOCR5, COOR5, CON(R5)2, CN, NO2, NH2, NHCOR5, CF3, SO2CH3, n representa 0, 1, 2, 3, 4 o 5 y Hal representa F, Cl, Br o I, así como X representa CH o N, en caso que X presente el significado CH, R2 y R4 representan H, no simultáneamente, así como sus sales y solvatos, enantiómeros, racematos y otras mezclas de enantiómeros, especialmente sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles.

Description

Compuestos de pirazol.
La invención se refiere a compuestos de fórmula I
1
en los que
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{2}, R^{4} representan H, A, Hal, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, OA, NHA, NA_{2}, NH_{2},
R^{3}, R^{6} representan (CH_{2})_{n}Het, (CH_{2})_{n}Ar,
R^{1}
representa H o un resto orgánico, en particular (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}COHet, CHO, (CH_{2})_{n}OR^{5}, (CH_{2})_{n}Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})_{2}, CH=N-OA, CH_{2}CH=N-OA, (CH_{2})_{n}NHOA, (CH_{2})_{n}(R^{5})Het, (CH_{2})_{n}CH=N-Het, (CH_{2})_{n}OCOR^{5}, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}CH_{2}OR^{5}, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}CH_{2}OCF_{3}, (CH_{2})_{n}N(R^{5})C(R^{5})COOR^{5}, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}COHet, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}CH_{2}Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}CH_{2}N(R^{5})CH_{2}COOR^{5}, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2} CH_{2}N(R^{5})_{2}, CH=CHCOOR^{5}, CH=CHCH_{2}NR^{5}Het, CH=CHCH_{2}N(R^{5})_{2}, CH=CHCH_{2}OR^{5} o (CH_{2})_{n}N(R^{5})Ar,
R^{5}
representa H o A,
A
representa alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 10 átomos de C, alquenilo o alqueniloxialquilo con 2 a 10 átomos de C,
Het
representa un resto orgánico, en particular un resto orgánico que contiene uno o varios heteroátomos, no sustituido o mono- o polisustituido por A y/o Hal, saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico, heterocíclico o lineal o ramificado,
Ar
representa un resto aromático orgánico, especialmente un resto fenilo no sustituido o mono- o polisustituido por A y/o Hal, OR^{5}, OOCR^{5}, COOR^{5}, CON(R^{5})_{2}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{5}, CF_{3}, SO_{2}CH_{3}, o sustituido por un grupo formador de anillos -OCH_{2}O-, -O(CH_{2})_{2}O- o -OC(CH_{3})_{2}O-,
n
representa 0, 1, 2, 3, 4 o 5
y
Hal
representa F, Cl, Br o I,
de forma que en caso de que X represente CH, R^{2} y R^{4} representan H, no simultáneamente,
así como sus sales y solvatos, enantiómeros, racematos y otras mezclas de enantiómeros, especialmente sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles.
La invención se basó en el objetivo de encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que se pueden usar para la preparación de medicamentos.
Se descubrió que los compuestos de fórmula I y sus sales y solvatos poseen propiedades farmacológicas muy valiosas debido a que son bien tolerados.
Son objeto de la invención especialmente los compuestos mencionados en los ejemplos, que poseen las propiedades indicadas en la presente solicitud y las posibilidades de uso de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I según la invención son especialmente apropiados como ligandos de los receptores 5 HT, de manera que los compuestos según la invención, así como sus sales y solvatos, enantiómeros y racematos, especialmente sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles, son apropiados para el tratamiento y prevención de enfermedades que pueden estar influidas por la unión de los compuestos de fórmula I en los receptores 5
HT.
Se dan a conocer compuestos similares, por ejemplo, en los documentos DE 2201889, DE 2258033 o DE 2906252, así como WO 01/32626.
En particular, los compuestos de fórmula I según la invención son apropiados como ligandos de los receptores 5 HT2A y/o 5HT2C y se pueden usar en medicina humana y veterinaria para la prevención y tratamiento de diferentes enfermedades del sistema nervioso central, como por ejemplo, esquizofrenia, depresión, demencia, disquinesia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia de cuerpos de Lewy, Huntington, síndrome de Tourette, ansiedad, trastornos del aprendizaje y la memoria, enfermedades neurodegenerativas y otros trastornos cognitivos, así como dependencia de la nicotina y el dolor.
Los compuestos de fórmula I y/o sus sales o solvatos fisiológicamente compatibles son especialmente preferidos para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de psicosis, trastornos neurológicos, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos de la alimentación, como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para influir positivamente en desórdenes obsesivo-compulsivos (obsessive-compulsive disorder, OCD).
Se encontró que los compuestos de fórmula I y sus sales o solvatos fisiológicamente compatibles poseen propiedades farmacológicas valiosas debido a que son bien tolerados, ya que tienen efectos sobre el sistema nervioso central. Los compuestos poseen una gran afinidad por los receptores 5-HT_{2A}, además muestran propiedades antagonísticas del receptor 5-HT_{2A}.
Por eso es preferible el uso de compuestos de fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles para la preparación de un medicamento con efecto antagonístico del receptor 5-HT, especialmente antagonístico del receptor 5-HT_{2A}.
Para la detección in-vitro de la afinidad a los receptores 5-HT_{2A} se puede llevar a cabo, por ejemplo, el ensayo siguiente (ejemplo A1). Los receptores 5-HT_{2A} se exponen tanto a [^{3}H]quetanserina (una sustancia conocida por su afinidad al receptor) como al compuesto de ensayo. La disminución de la afinidad de [^{3}H]quetanserina al receptor es una indicación de la afinidad de la sustancia de ensayo al receptor 5-HT_{2A}. La detección se realiza de forma análoga a la descripción de J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314, o como se describe también, por ejemplo, en EP 0320983.
La eficacia de los compuestos según la invención como antagonistas del receptor 5-HT_{2A} se puede medir in-vitro de forma análoga a W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, en: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, pág. 110. Así, la contractilidad de la arteria de la cola de ratas provocada por 5-hidroxitriptamina es mediada por los receptores 5-HT_{2A}. Para el sistema de ensayo se someten a perfusión placas preparadas con arteria ventral de la cola de ratas, en un baño de órganos con una disolución saturada de oxígeno. Al introducir concentraciones crecientes de 5-hidroxitriptamina en la disolución se obtiene una respuesta a la concentración acumulada de 5-HT. Después se introduce el compuesto de ensayo en el baño de órganos en concentraciones apropiadas y se mide una segunda curva de concentración para 5-HT. La fuerza del compuesto de ensayo para desplazar la curva de concentración inducida por 5-HT a concentraciones 5-HT mayores es una medida de la propiedad antagonística del receptor 5-HT_{2A} in vitro.
La propiedad antagonística 5-HT_{2A} se puede determinar in vivo de forma análoga a M.D.Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205.
Por eso, los compuestos de fórmula I son apropiados tanto en medicina humana como veterinaria para el tratamiento de alteraciones funcionales del sistema nervioso central, así como inflamaciones. Se pueden usar para prevenir y combatir las consecuencias de un infarto cerebral (apoplexia cerebri), como los ataques de apoplejía y las isquemias cerebrales, así como para el tratamiento de los efectos secundarios motores extrapiramidales de la neurolepsia y de la enfermedad de Parkinson, para la terapia aguda y sintomática de la enfermedad de Alzheimer, así como para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. También son apropiados como terapia para el tratamiento de traumas cerebrales y de la médula espinal. En particular, también son apropiados como principios activos médicos para ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos, antihipertónicos y/o para influenciar positivamente en desorden obsesivo-compulsivo (obsessive-compulsive disorder, OCD; por ejemplo WO 9524194), estados de ansiedad, así como alteraciones fisiológicas que se relacionan con estados de ansiedad, como por ejemplo, taquicardia, temblores o sudoración (p.e. EP 319962), ataques de pánico, psicosis, esquizofrenia, anorexia, alucinaciones, agorafobia, migraña, enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, como apnea del sueño, disquinesias tardías, trastornos del aprendizaje, trastornos de la memoria relacionados con la edad, trastornos alimentarios como bulimia, abuso de drogas como p.e. del alcohol, los opiáceos, la nicotina, los psicoestimulantes como p.e. la cocaína o las anfetaminas (p.e. US 6004980), trastornos de la función sexual, estados de dolor de todo tipo y fibromialgia (p.e. WO 9946245).
Los compuestos de fórmula I son apropiados para el tratamiento de efectos secundarios extrapiramidales (extrapyramidal side effects EPS) en la terapia de drogas neurolépticas. EPS se caracteriza por síndromes parecidos al Parkinson, acatisia y reacciones distónicas (p.e. EP 337136). Además, son apropiados para el tratamiento de la anorexia nerviosa, la angina, el fenómeno de Reynaud, vasoespasmos coronarios, para la prevención de la migraña (p.e. EP 208235), el dolor y las neuralgias (p.e. EP 320983), para el tratamiento de síndrome de Rett con rasgos autistas, el síndrome de Asperger, el autismo y los trastornos autistas, en estados de falta de concentración, alteraciones del desarrollo, estados de hiperactividad con subdesarrollo mental y estados estereotípicos del comportamiento (p.e. WO 9524194).
Además, son apropiados para el tratamiento de enfermedades endocrinas, como hiperprolactinemia, vasoespasmos, enfermedades trombóticas (p.e WO 9946245), hipertensión y enfermedades gastrointestinales.
Además, son apropiados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, así como síntomas extrapiramidales como se describe en WO 99/11641, página 2, líneas 24-30.
Los compuestos según la invención son apropiados además para la reducción de la presión intraocular y para el tratamiento del glaucoma.
También son apropiados para la prevención y el tratamiento de fenómenos de envenenamiento en la administración de ergovalina a animales.
Los compuestos son apropiados además, para el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular (WO 99/11641, página 3, líneas 14-15). Los compuestos según la invención también se pueden emplear junto con otros principios activos en el tratamiento de la esquizofrenia. Entran en consideración como otros principios activos los compuestos mencionados en WO 99/11641, en la página 13, líneas 20-26.
Otros compuestos que también muestran efectos antagonísticos del receptor 5-HT_{2}, se describen por ejemplo en EP 0320983.
En WO 99/11641 se describen derivados fenilindol con propiedades antagonísticas de 5-HT_{2}.
Sin embargo, ninguno de los documentos mencionados arriba describe los compuestos de fórmula I según la invención o su uso como ligando de los receptores 5 HT.
Los compuestos de fórmula I se pueden emplear como principios activos de medicamentos en medicina humana y veterinaria. Además, se pueden emplear como productos intermedios para la preparación de otros principios activos de medicamentos.
Por consiguiente, son objeto de la invención los compuestos de fórmula I, así como su uso en medicina humana y veterinaria.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula IA
2
así como sus sales y solvatos, que se caracteriza porque un compuesto de fórmula II
3
o sus sales de adición ácidas
en el que
R^{4}, R^{6} y X tienen el significado indicado arriba,
\newpage
reacciona con un compuesto de fórmula III
4
en el que
A y R^{3} tienen el significado indicado arriba,
y/o porque un compuesto básico de fórmula IA se transforma en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula IB
5
así como sus sales y solvatos, que se caracteriza porque un compuesto de fórmula II
6
o sus sales de adición ácidas
en el que
R^{4}, R^{6} y X tienen el significado indicado arriba,
reacciona con un compuesto de fórmula IV
7
en el que
A y R^{3} tienen el significado indicado arriba,
y/o porque un compuesto básico de fórmula IB se transforma en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido.
Los compuestos de las fórmulas IA y IB se pueden transformar en los siguientes compuestos de fórmula I mediante métodos convencionales. En particular los compuestos de las fórmulas IA y IB se pueden transformar, mediante el empleo de agentes reductores como p.e. hidruro de litio aluminio, en los correspondientes alcoholes de las fórmulas IC y ID
8 
\vskip1.000000\baselineskip
9
los cuales se pueden oxidar, p.e. con MnO_{2} dando los compuestos IE y IF.
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11
Por su lado, los compuestos de las fórmulas IE y IF se pueden aminar o transformar en las correspondientes iminas según procedimientos conocidos con los correspondientes nucleófilos, como p.e. bases de nitrógeno, especialmente hidroxilamina, O-metilhidroxilamina, morfolina, piperidina, piperazina, N-metilpiperazina, 4-metilpiperazin-1-ilamina, pirrolidina, pirazolidina o imidazolidina, dado el caso en presencia de un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio. Además, los compuestos de las fórmulas IE y IF se pueden transformar por reacción de Wittig con sales de metoximetiltrifenilfosfonio en los enoléteres correspondientes, que mediante tratamiento con un ácido se pueden transformar en los aldehídos IG y IH homologados
12
13
Los compuestos de las fórmulas IG y IH se pueden transformar en los compuestos de fórmula I de manera análoga a los compuestos de las fórmulas IE y IF.
Los nuevos compuestos de fórmulas II, III, IV y V también son objeto de la invención.
Se entiende como solvatos de los compuestos de fórmula I a las inserciones de moléculas de disolvente inerte en los compuestos de fórmula I, que se forman a causa de su fuerza de atracción recíproca. Los solvatos son, p.e. mono- o dihidratos o alcoholatos.
Anteriormente y a continuación los restos X, A, Ar, Het, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados indicados en la fórmula I, mientras no se indique expresamente otra cosa.
X representa preferiblemente N.
R^{6} representa preferiblemente (CH_{2})_{n}Ar, en particular Ar. De forma especialmente preferible R^{5} representa fenilo, 2-, 3- o 4-cianofenilo, 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-metil-, -etil-, -n-propil- o -n-butilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- o 3,6-difluoro-, -dicloro- o -dicianofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3,4,5-trimetoxi- o -trietoxifenilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo.
R^{3} representa preferiblemente (CH_{2})_{n}Het o (CH_{2})_{n}Ar, en particular (CH_{2})_{n}Ar. De forma especialmente preferible R^{3} representa 2-, 3- o 4-cianofenilo, 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-metil-, -etil-, -n-propil- o -n-butilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-difluoro- o -dicianofenilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2- o 4-piridazilo, 2-, 4- o 5-pirimidilo, 2- o 3-pirazinilo, o 2- o 3-furanilo.
Si R^{1} es H, R^{2} presenta preferiblemente el significado Hal, CN o alquilo con 1 a 7 átomos de C, aunque especialmente metilo, etilo. Si R^{2} es H, R^{1} presenta preferiblemente el significado (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}CO-Het, CHO, CH_{2}OR^{5}, (CH_{2})_{n}-Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})_{2} o CH=N-OA, pero especialmente (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}CO-Het, CHO, CH=N-OA o (CH_{2})_{n}-Het. De forma especialmente preferible R^{2} representa H.
A partir de los ejemplos se obtienen otros significados preferidos de R^{1} y R^{2}.
R^{4} representa preferiblemente H, Hal, CN, A o NO_{2}, en particular H o Hal.
R^{5} presenta preferiblemente el significado A.
R^{6} representa preferiblemente (CH_{2})_{n}Ar, en particular Ar.
A significa preferiblemente alquilo, preferiblemente no ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C, preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, y preferiblemente representa metilo, etilo n- o propilo, más preferiblemente isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, pero también n-pentilo, neopentilo, isopentilo o n-hexilo. Son especialmente preferibles metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo o n-decilo.
Además, A representa preferiblemente el grupo (CH_{2})_{m}OCH_{3} o (CH_{2})_{m}C_{2}H_{5}, en los que m es 2, 3, 4, 5 o 6, pero en particular 2.
Si A es alquenilo, representa preferiblemente alilo, 2- o 3-butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, más preferiblemente 4-pentenilo, isopentenilo o 5-hexenilo.
Het representa preferiblemente un resto heterocíclico aromático o especialmente saturado, no sustituido o sustituido por A. Het representa preferiblemente 1-piperidilo, 1-piperazilo, 1-(4-metil)piperazilo, 1-(4-etil)piperazinilo, 1-(4-ciclopentil)piperazinilo, 4-metilpiperazin-1-ilamina, 1-pirrolidinilo, 1-pirazolidinilo, 1-(2-metil)pirazolidinilo, 1-imidazolidinilo o 1-(3-metil)imidazolidinilo o 4-piridilo, que puede no estar sustituido o bien estar sustituido por uno o varios grupos CN, 2- o 4-piridazilo, 2-, 4- o 5-pirimidilo, o 2- o 3-pirazinilo. Además Het representa preferiblemente un resto de la tabla siguiente:
14
15
16
17
18
De forma especialmente preferible, Het representa uno de los restos siguientes:
19
Ar representa preferiblemente un resto fenilo no sustituido o sustituido por Hal, OH, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOCH_{3}, CONH_{2} o CF_{3}. Preferiblemente Ar está sustituido en posición 3 o 4.
n representa preferiblemente 0, 1 o 2, en particular 0 o 1.
Cicloalquilo tiene preferiblemente 3-7 átomos de C y representa preferiblemente ciclopropilo y ciclobutilo, más preferiblemente ciclopentilo o ciclohexilo, también cicloheptilo, con especial preferencia ciclopentilo.
Hal representa preferiblemente F, Cl o Br, aunque también I.
Si los compuestos de formula I presentan uno o varios átomos de C quirales, los enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas son objeto de la presente invención.
Es válido para toda la invención, que todos los restos que aparecen varias veces pueden ser iguales o diferentes, es decir, independientes unos de otros.
Por consiguiente, son objeto de la invención especialmente aquellos compuestos de fórmula I en los que al menos uno de los restos mencionados tiene uno de los significados preferibles indicados anteriormente.
\newpage
Los compuestos de fórmula I y también los productos de partida para su elaboración se preparan además según métodos conocidos per se, como los descritos en la bibliografía (p.e. en las obras de referencia como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), e incluso bajo condiciones de reacción conocidas y apropiadas para las transformaciones mencionadas. Además, se pueden utilizar variantes también conocidas per se, no detalladas aquí.
El compuesto de fórmula III se obtiene preferiblemente mediante reacción de compuestos de fórmula V
20
en los que A tiene el significado indicado arriba,
con compuestos de fórmula VI
21
en los que R^{3} y A tienen el significado indicado arriba,
bajo condiciones conocidas para reacciones de este tipo.
Los productos de partida, si se desea, se pueden producir in situ, de forma que no se aíslan de la mezcla de reacción sino que siguen reaccionando inmediatamente hasta formar los compuestos de fórmula I.
Por otro lado, es posible realizar la reacción por etapas.
Por regla general, los productos de partida de las fórmulas II, III y IV son conocidos. Si no son conocidos se pueden preparar mediante métodos conocidos per se.
En detalle, las transformaciones de los compuestos de fórmula II se realizan con los compuestos de fórmula III y los compuestos de fórmula IV, en presencia o ausencia de un disolvente preferiblemente inerte a temperaturas entre unos -20 y unos 150º, preferiblemente entre 20 y 100º.
Son apropiados como disolvente inerte, p.e. hidrocarburos como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres, como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres glicólicos, como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) etilenglicoldimetiléter (diglime); cetonas, como acetona o butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO); compuestos nitro, como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, como acetato de etilo, o mezclas de los disolventes mencionados.
El valor de pH necesario para la reacción se puede ajustar de acuerdo con los valores de pH seleccionados para reacciones similares de compuestos carbonilo con compuestos amino. Preferiblemente el valor del pH se fija previamente mediante el uso de las correspondientes sales de adición ácidas, preferiblemente una sal de adición del hidrácido halogenado del compuesto de fórmula II, es decir, no se realizan adiciones suplementarias de bases o ácidos a la mezcla de reacción. Las sales de adición ácidas preferibles son cloruro o bromuro de hidrógeno.
Una base de formula I se puede transformar mediante un ácido en la correspondiente sal de adición ácida, por ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de ácido en un disolvente inerte como etanol y a continuación evaporación. Para esta reacción se tienen en consideración especialmente ácidos que dan lugar a sales fisiológicamente compatibles. Así, se pueden usar ácidos inorgánicos, p.e. ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos halogenados, como hidrácido clorado o hidrácido bromado, ácidos fosfóricos como ácido ortofosfórico, ácidos sulfámicos, otros ácidos orgánicos, especialmente ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanodisulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalin-mono- y -disulfónicos, ácido laurilsulfúrico. Se pueden usar sales con ácidos fisiológicamente incompatibles, por ejemplo, picratos, para el aislamiento y/o purificación de compuestos de fórmula I.
Por otro lado, si se desea, las bases libres de fórmula I se pueden liberar a partir de sus sales usando bases (p.e. hidróxido o carbonato, tanto sódico como potásico).
En particular son objeto de la invención los compuestos de fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles como medicamento.
También son objeto de la invención los compuestos de fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles como inhibidores de transportadores de glicina.
Además, es objeto de invención el uso de compuestos de fórmula I y/o sus sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles para la elaboración de preparaciones farmacéuticas, especialmente por vías no químicas. Para ello se pueden aplicar junto con al menos un vehículo o coadyuvante sólido, líquido y/o semilíquido y dado el caso en combinación con uno o varios principios activos más, en una forma de dosificación apropiada.
Además, son objeto de la invención las preparaciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles.
Estas preparaciones se pueden usar como medicamentos en medicina humana y veterinaria. Se tienen en consideración como vehículos las sustancias orgánicas o inorgánicas que resultan apropiadas para la aplicación enteral (p.e. oral), parenteral o tópica y que no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, carbohidratos, como lactosa o almidón, estearato magnésico, talco, vaselina. Para la aplicación oral son apropiados especialmente comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal supositorios, para la aplicación parenteral soluciones, preferiblemente soluciones oleosas o acuosas, también suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica pomadas, cremas o polvos. Los nuevos compuestos también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden usar p.e. para la elaboración de preparados inyectables. Las preparaciones indicadas pueden esterilizarse y/o pueden contener coadyuvantes como agentes de expansión, agentes conservantes, agentes estabilizantes y/o reticulantes, emulsionantes, sales para influir sobre la presión osmótica, tampones, colorantes, edulcorantes y/o uno o varios principios activos más, p.e. una o varias vitaminas.
Así, por regla general, las sustancias según la invención se administran en dosificaciones entre 1 y 500 mg, especialmente entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra preferiblemente entre unos 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis especial para cada paciente depende de los factores más diversos, por ejemplo, de la eficacia del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del estado de salud general, del sexo, de la alimentación, del momento y la vía de administración, de la velocidad de eliminación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente para la que se aplica la terapia. Es preferible la aplicación oral.
Los compuestos de fórmula I preferibles presentan afinidad nanomolar a los receptores 5 HT2A. Los compuestos de fórmula I especialmente preferibles presentan una baja afinidad al receptor 5 HT2C. Los compuestos de fórmula I más especialmente preferibles no muestran una actividad significativa transportadora de glicina.
Anteriormente y a continuación todas las temperaturas se indican en ºC. En los ejemplos siguientes "procesado habitual" significa que: si es necesario se añade agua, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa la fase orgánica y se seca sobre sulfato sódico, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización.
Ejemplo 1
22
En un balón de tres bocas de 6 L, equipado con agitador, refrigerante, termómetro, embudo de adición y tubo de desecación, se suspenden 130 g de sal potásica de monoetilmalonato en 2 L de acetato de etilo, bajo agitación y enfriamiento a 0ºC se añaden 127 ml de trietilamina y 82,4 g de cloruro magnésico (anhidro) y la mezcla se calienta lentamente a 35-40ºC. Se sigue agitando durante 6 h a esta temperatura, se vuelve a enfriar a 0º y bajo agitación y refrigeración a 0ºC se añaden gota a gota durante 15 minutos 50 ml de cloruro de ácido furan-2-carboxílico en 1 L de acetato de etilo. Se agita durante la noche a temperatura ambiente y después se añaden gota a gota bajo agitación y refrigeración 1,2 L de ácido clorhídrico al 13% y se separa la fase de acetato de etilo. Tras el procesado habitual se obtiene el producto 2 como un líquido ligeramente amarillento. (Pf 85ºC/ 0,6-0,5 mbar).
Ejemplo 2
23
En un balón de 250 ml, equipado con agitador magnético, refrigerante y tubo de desecación se disuelven 5 g de etil 2-furoilacetato en 100 ml de THF abs., se añaden 7,4 ml de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida y se agita durante 6 h a reflujo. Después la solución de reacción se evapora a sequedad, obteniéndose 6,38 g (100%) del residuo 3.
Ejemplo 3
24
En un balón de una boca de 250 ml, equipado con agitador magnético, refrigerante y tubo de desecación se disuelven 4,49 g del beta-cetoéster 3 en 90 ml de etanol abs., se añaden 4,2 g de cloruro de 4-bromofenilhidrazinio y se agita toda la noche a reflujo. Mediante el procesado habitual se obtiene 4.
Ejemplo 4
25
2,00 g del arilbromuro 4 y 0,203 g de [1,1'-bis(difenilfosfino)feroceno)dicloro-paladio(II) se disuelven sucesivamente en 80 ml de dimetoxietano, se añaden 1,40 g de ácido 4-fluorofenilbórico y a continuación se añade una disolución de Na_{2}CO_{3} en agua (5,87 g en 25 ml). La solución de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente.
Para el procesado la mezcla de reacción se reparte entre éter dietílico y agua. Tras el procesado habitual se obtiene 5.
Ejemplo 5
26
1,60 g del éster 5 se introducen previamente en THF, se enfría hasta unos 5 a 0ºC, y a continuación se añaden gota a gota lentamente 4,3 ml de una solución 1M de LiAlH_{4} en THF. Tras la adición completa se sigue agitando durante la noche a temperatura ambiente. Mediante el procesado habitual se obtiene 6 como un sólido cristalino.
Ejemplo 6
27
1,4 g del alcohol 6 se disuelven en una mezcla de 10 ml de THF y 40 ml de diclorometano. A continuación se añaden 2,62 g de dióxido de manganeso y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Mediante el procesado habitual se obtiene el producto 7 como un sólido cristalino.
Ejemplo 7
28
Se añaden 36 \mul de CH_{3}COOH a una mezcla de 200 mg del aldehído 7, 103 mg de etilpiperazina, 3,6 ml de 1,2-dicloroetano y 1,8 ml de THF. La mezcla se agita durante 3 h a temperatura ambiente. A continuación se añaden 0,23 g de NaB(OAc)_{3}H y se agita durante 16 horas más.
Mediante el procesado habitual se obtiene diclorhidrato de 1-etil-4-[1-(4'-fluorobifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-il-metil]piperazina 8 como un sólido incoloro.
Usando los precursores correspondientes se obtienen de forma análoga los siguientes compuestos de fórmula I:
Ejemplos 8 - 51:
\hrule
(8)
1-[1-(3,4'-Difluorobifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metilpiperazina
(9)
1-[1-(3,4'-Difluorobifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-etilpiperazina
(10)
1-[1-(3,4'-Difluorobifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]pirrolidin-3-ol
(11)
1-[1-(3,4'-Difluorobifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]piperazina
(12)
[1-(3,4'-Difluorobifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]dimetilamina
(13)
[1-(3,4'-Difluorobifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]etilmetilamina
(14)
[1-(3,4'-Difluorobifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]metil-(1-metilpirrolidin-3-il)amina
(15)
1-[1-(2,4'-Difluorobifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metilpiperazina
(16)
[1-(2,4'-Difluorobifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]etilmetilamina
(17)
1-[1-(4'-Fluorobifenil-4-il)-3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metilpiperazina
(18)
Etil-[1-(4'-fluorobifenil-4-il)-3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]metilamina
(19)
(1-Bifenil-4-il-3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato de etilo
(20)
2-(1-Bifenil-4-il-3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)etanol
(21)
1-{5-[2-(4'-Fluorobifenil-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]furan-2-ilmetil}-4-metilpiperazina
(22)
1-Etil-4-{5-[2-(4'-fluorobifenil-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]furan-2-ilmetil}piperazina
(23)
Etil-{5-[2-(4'-fluorobifenil-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]furan-2-ilmetil}metilamina
(24)
1-{5-[2-(4'-Fluorobifenil-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]furan-2-ilmetil}pirrolidin-3-ol
(25)
1-[1-(4'-Fluorobifenil-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metilpiperazina
(26)
1-Etil-4-[1-(4'-fluorobifenil-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]piperazina
(27)
Etil-[1-(4'-fluorobifenil-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]metilamina
(28)
1-[1-(4'-Fluorobifenil-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metilpiperazina
(29)
1-Etil-4-[1-(4'-fluorobifenil-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-ilmetil]piperazina
(30)
1-[1-(4'-Fluorobifenil-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-ilmetil]pirrolidin-3-ol
(31)
Etil-[1-(4'-fluorobifenil-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-ilmetil]metilamina
(32)
1-[1-(4'-Fluorobifenil-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil]pirrolidin-3-ol
(33)
1-[1-(4'-Fluorobifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]pirrolidin-3-ol
(34)
1-[1-(4'-Fluorobifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metilpiperazina
(35)
1-Etil-4-[1-(4'-fluorobifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]piperazina
(36)
1-[1-(4'-Fluoro-2-metilbifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metilpiperazina
(37)
1-Etil-4-[1-(4'-fluoro-2-metilbifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]piperazina
(38)
Etil-[1-(4'-fluoro-2-metilbifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]metilamina
(39)
1-[1-(4'-Fluoro-2-metilbifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]pirrolidin-3-ol
(40)
1-[1-(2-Cloro-4'-fluorobifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metilpiperazina
(41)
1-[1-(2-Cloro-4'-fluorobifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-etilpiperazina
(42)
1-[1-(2-Cloro-4'-fluorobifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]pirrolidin-3-ol
(43)
[1-(2-Cloro-4'-fluorobifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]etilmetilamina
(44)
1-[1-(4'-Fluoro-3-metilbifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metilpiperazina
(45)
1-Etil-4-[1-(4'-fluoro-3-metilbifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]piperazina
(46)
1-[1-(4'-Fluoro-3-metilbifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]pirrolidin-3-ol
(47)
Etil-[1-(4'-fluoro-3-metilbifenil-4-il)-5-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]metilamina
(48)
1-[5-Furan-2-il-1-(2,6,4'-trifluorobifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metilpiperazina
(49)
1-Etil-4-[5-furan-2-il-1-(2,6,4'-trifluorobifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]piperazina
(50)
1-[5-Furan-2-il-1-(2,6,4'-trifluorobifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]pirrolidin-3-ol
(51)
Etil-[5-furan-2-il-1-(2,6,4'-trifluorobifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]metilamina.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo A Viales inyectables
Una solución de 100 g de un principio activo de fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico se introducen en 3 L de agua bidestilada y se ajusta su pH a 6,5 con ácido clorhídrico 2N, se filtra de forma estéril y se transfiere a viales inyectables, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierra en condiciones estériles. Cada vial inyectable contiene 5 mg de principio activo.
Ejemplo B Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de principio activo de fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo C Disolución
Se prepara una disolución con 1 g de un principio activo de fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} \cdot 2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} \cdot 12 H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6,8, se enrasa a 1 L y se esteriliza por irradiación. Esta disolución se puede usar en forma de gotas oculares.
Ejemplo D Pomada
Se mezclan 500 mg de un principio activo de fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E Comprimidos
Una mezcla de 1 kg de un principio activo de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato magnésico, se comprime por el procedimiento habitual dando lugar a comprimidos, de modo que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.
Ejemplo F Grageas
Se fabrican comprimidos de forma análoga al ejemplo E y a continuación se recubren mediante el procedimiento habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G Cápsulas
2 kg de principio activo de fórmula I se introducen mediante el procedimiento habitual en cápsulas de gelatina, de forma que cada cápsula contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo H Ampollas
Una disolución de 1 kg de principio activo de fórmula I en 60 L de agua bidestilada se filtra de forma estéril y se introduce en ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierra de forma estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.
Ejemplo I Spray de inhalación
Se disuelven 14 g de principio activo de fórmula I en 10 L de solución isotónica de NaCl y la disolución se transfiere a contenedores de espray comerciales con mecanismo de bomba. La disolución se puede pulverizar en la boca o la nariz. Cada pulverización (unos 0,1 ml) corresponde a una dosis de unos 0,14 mg.

Claims (17)

1. Compuestos de fórmula I
29
en los que
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{2}, R^{4} representan H, A, Hal, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, OA, NHA, NA_{2}, NH_{2},
R^{3}, R^{6} representan (CH_{2})_{n}Het, (CH_{2})_{n}Ar,
R^{1}
representa H o un resto orgánico, en particular (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{n}COHet, CHO, (CH_{2})_{n}OR^{5}, (CH_{2})_{n}Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})_{2}, CH=N-OA, CH_{2}CH=N-OA, (CH_{2})_{n}NHOA, (CH_{2})_{n}(R^{5})Het, (CH_{2})_{n}CH=N-Het, (CH_{2})_{n}OCOR^{5}, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}CH_{2}OR^{5}, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}CH_{2}OCF_{3}, (CH_{2})_{n}N(R^{5})C(R^{5})COOR^{5}, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}COHet, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}CH_{2}Het, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2}CH_{2}N(R^{5})CH_{2}COOR^{5}, (CH_{2})_{n}N(R^{5})CH_{2} CH_{2}N(R^{5})_{2}, CH=CHCOOR^{5}, CH=CHCH_{2}NR^{5}Het, CH=CHCH_{2}N(R^{5})_{2}, CH=CHCH_{2}OR^{5} o (CH_{2})_{n}N(R^{5})Ar,
R^{5}
representa H o A,
A
representa alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 10 átomos de C, alquenilo o alqueniloxialquilo con 2 a 10 átomos de C,
Het
representa un resto orgánico, en particular un resto orgánico que contiene uno o varios heteroátomos, no sustituido o mono- o polisustituido por A y/o Hal, saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico, heterocíclico o lineal o ramificado,
Ar
representa un resto fenilo no sustituido o mono- o polisustituido por A y/o Hal, OR^{5}, OOCR^{5}, COOR^{5}, CON(R^{5})_{2}, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{5}, CF_{3}, SO_{2}CH_{3},
n
representa 0, 1, 2, 3, 4 o 5
y
Hal
representa F, Cl, Br o I,
así como
X representa CH o N, en caso que X presente el significado CH, R^{2} y R^{4} representan H, no simultáneamente,
así como sus sales y solvatos, enantiómeros, racematos y otras mezclas de enantiómeros, especialmente sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles.
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que R^{6} representa fenilo, 2-, 3- o 4-cianofenilo, 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-metil-, -etil-, -n-propil- o -n-butilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- o 3,6-difluoro-, -dicloro- o -dicianofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3,4,5-trimetoxi- o -trietoxifenilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo.
3. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones precedentes, en los que R^{4} representa H, Hal, CN, A o NO_{2}.
4. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones precedentes, en los que R^{2} representa H o alquilo.
5. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones precedentes, en los que R^{3} representa fenilo, 2-, 3- o 4-cianofenilo, 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-metil-, -etil-, -n-propil- o -n-butilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5- o 2,6-difluoro- o -dicianofenilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2- o 4-piridazilo, 2-, 4- o 5-pirimidilo, 2- o 3-pirazinilo o 2- o 3-furanilo.
6. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones precedentes, en los que X representa N.
7. Compuestos de las fórmulas IA, IB, IC, ID, IE y IF:
30 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
35
en los que
R^{3}, R^{4}, R^{6} y X tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
8. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula IA
36
en los que R^{3}, R^{4}, R^{6}, X y A tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
así como sus sales y solvatos, que se caracterizan porque un compuesto de fórmula II
37
o sus sales de adición ácida
en el que
R^{4}, R^{6} y X tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
reacciona con un compuesto de fórmula III
38
en el que
A y R^{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
y/o porque un compuesto básico de fórmula IA se transforma en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
9. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula IB
39
en los que R^{3}, R^{4}, R^{6}, X y A presentan los significados indicados en la reivindicación 1,
así como sus sales y solvatos, que se caracterizan porque un compuesto de fórmula II
40
o sus sales de adición ácida
en el que
R^{4}, R^{6} y X tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
reacciona con un compuesto de fórmula IV
41
en el que
A y R^{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
y/o porque un compuesto básico de fórmula IB se transforma en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido.
10. Compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles como medicamentos.
11. Uso de los compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, así como sus sales y solvatos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de enfermedades que pueden estar influenciadas por la unión de los compuestos de fórmula I a los receptores 5 HT.
12. Uso de los compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento con efecto antagonístico del receptor 5-HT.
13. Uso de los compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento con efecto antagonístico del receptor 5-HT2A.
14. Preparación farmacéutica caracterizada por contener al menos un compuesto de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles y/o uno de sus solvatos.
15. Procedimiento para la elaboración de preparaciones farmacéuticas, caracterizado porque se pone en contacto un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles y/o uno de sus solvatos junto con al menos un vehículo o coadyuvante sólido, líquido o semilíquido en una forma de dosificación apropiada.
\global\parskip1.000000\baselineskip
16. Uso de compuestos de la fórmula según una o varias reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales o solvatos fisiológicamente compatibles para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de psicosis, trastornos neurológicos, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos alimentarios como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para influenciar positivamente en comportamientos violentos (desórdenes obsesivos-compulsivos, OCD).
17. Compuestos de fórmula I, en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} y X presentan el significado mencionado en la reivindicación 1 y Het en los restos R^{1}, R^{3} y R^{6} representa uno de los restos siguientes:
42
ES04718288T 2003-04-05 2004-03-08 Compuesto de pirazol. Expired - Lifetime ES2287707T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2003115571 DE10315571A1 (de) 2003-04-05 2003-04-05 Pyrazolverbindungen
DE10315571 2003-04-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2287707T3 true ES2287707T3 (es) 2007-12-16

Family

ID=32981072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04718288T Expired - Lifetime ES2287707T3 (es) 2003-04-05 2004-03-08 Compuesto de pirazol.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7960413B2 (es)
EP (1) EP1611094B1 (es)
JP (1) JP4833832B2 (es)
KR (1) KR20050119195A (es)
CN (1) CN1768053A (es)
AR (1) AR043836A1 (es)
AT (1) ATE365161T1 (es)
AU (1) AU2004228119B2 (es)
BR (1) BRPI0409160A (es)
CA (1) CA2521199A1 (es)
DE (2) DE10315571A1 (es)
ES (1) ES2287707T3 (es)
MX (1) MXPA05010651A (es)
PL (1) PL377685A1 (es)
RU (1) RU2005133985A (es)
WO (1) WO2004089888A1 (es)
ZA (1) ZA200508946B (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10315571A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrazolverbindungen
DE10315573A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
DE10315572A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
DE10315569A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazolverbindungen
MX2008000141A (es) 2005-06-27 2008-04-07 Exelixis Inc Moduladores de lxr basados en imidazol.
JP2008169191A (ja) * 2006-02-20 2008-07-24 Eisai R & D Management Co Ltd 運動ニューロン疾患治療剤
AU2007221020B9 (en) * 2006-02-28 2013-04-04 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic compounds
EP2562168B1 (en) 2006-02-28 2014-04-16 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Therapeutic piperazines as pde4 inhibitors
JP5389642B2 (ja) 2006-05-18 2014-01-15 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしての３−ピラゾリル−ベンズアミド−４−エーテル、二級アミンおよびその誘導体
WO2007136703A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US7998995B2 (en) 2006-12-08 2011-08-16 Exelixis Patent Company Llc LXR and FXR modulators
WO2009029632A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Helicon Therapeutics, Inc. Therapeutic isoxazole compounds
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146721A (en) * 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
CH518155A (de) 1970-08-18 1972-01-31 Schaerer Willy Verfahren zur Erleichterung des Schleifens schraubenlinienförmiger Nuten, bei einer Serie von unter sich gleichen Werkstücken mit je mindestens einer schraubenlinienförmig eingefrästen Nut und Simuliergerät zur Durchführung des Verfahrens
BE793955A (fr) 1972-01-15 1973-07-12 Merck Patent Gmbh Arylpiperazines et leur procede de preparation
DE2258033A1 (de) 1972-11-27 1974-05-30 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von pyrazolderivaten
DE2906252A1 (de) 1979-02-19 1980-08-28 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4631343A (en) 1983-11-07 1986-12-23 Eli Lilly And Company Cyanopyrazole intermediates
ES2206571T3 (es) 1995-04-20 2004-05-16 G.D. SEARLE & CO. Agentes de amidino ciclico utiles como inhibidores de la oxido nitrico sintasa.
ES2213892T3 (es) 1997-01-21 2004-09-01 Smithkline Beecham Corporation Nuevos moduladores del receptor de canabinoides.
US6150393A (en) 1998-12-18 2000-11-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors
US20010044445A1 (en) 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6407238B1 (en) 1999-10-29 2002-06-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process of making substituted pyrazoles
ES2202189T3 (es) 1999-10-29 2004-04-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Procedimiento para preparar pirazoles sustituidos.
WO2001032626A1 (en) * 1999-11-05 2001-05-10 Smithkline Beecham P.L.C. Isoquinoline and quinazoline derivatives having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor activity
KR100502330B1 (ko) * 2000-04-29 2005-07-20 삼성에스디아이 주식회사 격벽이 마련된 기판 및 이를 이용한 플라즈마 표시장치
BR0210391A (pt) 2001-06-12 2004-06-15 Elan Pharm Inc Composto, métodos de tratar um paciente que tenha ou de prevenir um paciente de contrair uma doença ou condição e de preparar um composto, e, uso de um composto
DE10149370A1 (de) * 2001-10-06 2003-04-10 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
GR1004118B (el) * 2001-10-11 2003-01-21 Μαρκος Νινολακης Ηλεκτροχημικη μεθοδος υγρης οξειδωσης-αποστειρωσης υγρων αποβλητων απο σφαγεια ψαριων
MXPA04009352A (es) 2002-04-18 2005-01-25 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidores de ciclooxigenasa-2 (cox2).
WO2003099793A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
WO2004024705A1 (ja) 2002-09-10 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited ５員複素環化合物
WO2004037248A2 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Carex Sa Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
DE10315571A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrazolverbindungen
DE10315573A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
DE10315569A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazolverbindungen
DE10315572A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
US20070093492A1 (en) 2004-03-09 2007-04-26 Weir-Torn Jiaang Pyrrolidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004228119A1 (en) 2004-10-21
EP1611094B1 (de) 2007-06-20
WO2004089888A1 (de) 2004-10-21
PL377685A1 (pl) 2006-02-06
EP1611094A1 (de) 2006-01-04
KR20050119195A (ko) 2005-12-20
RU2005133985A (ru) 2006-03-27
AU2004228119B2 (en) 2010-09-02
JP2006523626A (ja) 2006-10-19
CN1768053A (zh) 2006-05-03
US7960413B2 (en) 2011-06-14
CA2521199A1 (en) 2004-10-21
ATE365161T1 (de) 2007-07-15
DE502004004146D1 (en) 2007-08-02
US20060276650A1 (en) 2006-12-07
MXPA05010651A (es) 2005-12-12
JP4833832B2 (ja) 2011-12-07
BRPI0409160A (pt) 2006-05-02
ZA200508946B (en) 2007-02-28
DE10315571A1 (de) 2004-10-14
AR043836A1 (es) 2005-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2214646T3 (es) Nuevos derivados de pirazol substituidos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
ES2287707T3 (es) Compuesto de pirazol.
ES2315483T3 (es) Amidas ciclicas.
ES2393950T3 (es) Inhibidores de la quinasa P38 con base en heterociclos de 5 miembros
JP4740115B2 (ja) 置換ピラゾール
ES2820223T3 (es) Agonistas de APJ de 3-sulfonil-5-aminopiridin-2,4-diol
ES2385659T3 (es) Derivados de pirazol para tratar VIH
ES2243598T3 (es) Nuevos derivados de pirazolopiridina sustituidos con piridina.
ES2349922T3 (es) Pirazoles 1,3,4-substituidos como antagonistas del receptor de la 5-ht para el tratamiento de psicosis y de trastornos neurológicos.
JP2006290905A (ja) ベンゾフラン化合物
JPH05155858A (ja) トロンボキサン受容体アンタゴニストである新規ベンズイミダゾールおよびアザベンズイミダゾール誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含む合成中間体および薬剤組成物
JP2007522142A (ja) Ｉｋｋ３に対して活性を有するベンゾイミダゾール置換チオフェン誘導体
WO1999052525A1 (es) Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos
ES2287710T3 (es) Compuestos pirazol sustituidos.
BR112020010534A2 (pt) derivados de 1,2,4-oxadiazol como inibidores de histona desacetilase 6
ES2608338T3 (es) Derivados de indeno, su preparación y uso como medicamentos
ES2298616T3 (es) Derivados de pirazol.
ES2319421T3 (es) Benzofuran oxietilaminas como farmacos antidepresivos y farmacos asioliticos.
CN109232358A (zh) 吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途
ES2688194T3 (es) Inhibidores de mieloperoxidasa de triazolopirimidina y triazolopiridina de tioéter
ES2607183T3 (es) Derivados de imidazo[2,1-b]tiazol, su preparación y su uso como medicamentos
ES2298615T3 (es) Pirazol amidas para el tratamiento de infecciones vih.
ES2304599T3 (es) Derivados de bencofurano y su empleo como antidepresivos y ansioliticos.
HU185193B (en) Process for preparing new, basically substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines
ES2369541T3 (es) Inhibidores de quinasa p38 basados en heterociclos de 5 miembros.