ES2213892T3 - Nuevos moduladores del receptor de canabinoides. - Google Patents
Nuevos moduladores del receptor de canabinoides.Info
- Publication number
- ES2213892T3 ES2213892T3 ES98904629T ES98904629T ES2213892T3 ES 2213892 T3 ES2213892 T3 ES 2213892T3 ES 98904629 T ES98904629 T ES 98904629T ES 98904629 T ES98904629 T ES 98904629T ES 2213892 T3 ES2213892 T3 ES 2213892T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- morpholin
- pyrazol
- iletoxy
- phenyl
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
Se describen nuevos derivados de pirazol que son modulares de los receptores de cannabinoides.
Description
Nuevos moduladores del receptor de
canabinoides.
El presente invento se refiere a nuevos derivados
de pirazol, composiciones farmacéuticas que contienen estos
compuestos y su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas
con la modulación del receptor cannabinoide periférico.
Los cannabinoides son una clase específica de
compuestos psicoactivos presentes en el cannabis índico (Cannabis
sativa), incluyendo aproximadamente sesenta moléculas
diferentes de las que las más representativas son el cannabinol, el
cannabidiol y varios isómeros del tetrahidrocannabinol. El
conocimiento de la actividad terapéutica del cannabis se remonta a
las antiguas dinastías de China, donde, hace 5.000 años, el
cannabis era usado para el tratamiento del asma, la migraña y
ciertos trastornos ginecológicos. Más tarde, estos usos quedaron
establecidos de tal modo que, alrededor de 1.850, los extractos de
cannabis fueron incluidos en la Farmacopea de EE.UU. y allí
permanecieron hasta 1.947.
Se sabe que los cannabinoides causan diferentes
efectos sobre diversos sistemas y/u órganos, siendo los más
importantes sobre el sistema nervioso central y sobre el sistema
cardiovascular. Estos efectos incluyen alteraciones en la memoria y
la percepción, euforia y sedación. Además, los cannabinoides
aumentan la frecuencia cardiaca y varían la presión arterial
sistémica. También se han observado efectos periféricos
relacionados con constricción bronquial, inmunomodulación e
inflamación. También está bien documentada la capacidad de los
cannabinoides para reducir la presión intraocular y afectar a los
sistemas respiratorio y endocrino; véase, por ejemplo, L. E.
Hollister, "Health Aspects of Cannabis", Pharmacological
Reviews, volumen 38, páginas 1-20 (1.986). Más
recientemente, se halló que los cannabinoides suprimen las
respuestas inmunes celular y humoral y presentan propiedades
antiinflamatorias [Wirth et al., "Antiinflammatory
Properties of Cannabichrome", Life Science, volumen 26,
páginas 1.991-1.995 (1.980)].
A pesar de las ventajas precedentes, el uso
terapéutico del cannabis es controversial, tanto a causa de sus
relevantes efectos psicoactivos (que causan dependencia y adicción)
como a causa de los numerosos efectos secundarios que aún no han
sido completamente aclarados. Aunque el trabajo en este campo ha
sido continuo desde los años 1.940, la evidencia que indique que
los efectos periféricos de los cannabinoides son directamente
mediados, y no son secundarios a un efecto del sistema nervioso
central, ha venido limitada por la falta de caracterización del
receptor, la falta de información relativa a un ligando cannabinoide
endógeno y, hasta hace poco, la falta de compuestos selectivos para
subtipos del receptor.
Se halló que el primer receptor cannabinoide está
situado principalmente en el cerebro, en líneas celulares neurales,
y, sólo en un grado menor, en el nivel periférico. A la vista de su
situación, fue denominado "receptor central" ("CB1");
véase Matsuda et al., "Structure of a Cannabinoid Receptor
and Functional Expression of the Cloned cDNA",
Nature, volumen 346, páginas 561-564 (1.990).
El segundo receptor cannabinoide ("CB2") fue identificado en
el bazo, mientras se encontraba ausente de la posición central, y
se supuso que modulaba los efectos no psicoactivos de los
cannabinoides; véase Munro et al., "Molecular
Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids",
Nature, volumen 365, páginas 61-65
(1.993).
Recientemente, se han preparado algunos
compuestos que son capaces de actuar como agonístas sobre los dos
receptores cannabinoides. Por ejemplo, se conocen el uso de
derivados de
dihidroxipirrol-(1,2,3-d,e)-1,4-benzoxazina
en el tratamiento del glaucoma y el uso de derivados de
1,5-difenil-pirazol como
inmunomoduladores o agentes psicotropos en el tratamiento de
diversas neuropatologías, migraña, epilepsia, glaucoma, etc.;
véanse la Patente de EE.UU. nº 5.112.820 y el Documento EP 576357,
respectivamente. Sin embargo, puesto que estos compuestos son
activos tanto sobre el receptor CB1 como sobre el CB2, pueden
conducir a graves efectos psicoactivos. En la Patente de EE.UU. nº
5462960 se describen derivados de
pirazol-3-carboxamida, y los
compuestos presentan una buenísima afinidad por el receptor
cannabinoide.
Las indicaciones precedentes y la localización
preferente del receptor CB2 en el sistema inmune confirman un papel
específico de CB2 en cuanto a modular las respuestas inmune y
antiinflamatoria a estímulos de diferentes fuentes.
El papel de CB2 en la inmunomodulación, la
inflamación, la osteoporosis y estados morbosos cardiovasculares,
renales y otros está siendo ahora examinado. A la luz del hecho de
que los cannabinoides actúan sobre receptores capaces de modular
diferentes efectos funcionales, y a la vista de la pequeña homología
entre CB2 y CB1, es evidente la importancia de desarrollar una
clase de fármacos selectivos para el específico subtipo de
receptor. Los cannabinoides naturales o sintéticos actualmente
disponibles no desempeñan esta función ya que son activos sobre
ambos receptores.
Basándose en lo precedente, existe la necesidad
de compuestos que sean capaces de modular selectivamente el receptor
periférico para cannabinoides y, por lo tanto, las patologías
asociadas con tales receptores. De este modo, los moduladores de
CB2 ofrecen un acercamiento extraordinario hacia la farmacoterapia
de trastornos inmunes, la inflamación, la osteoporosis, la isquemia
renal y otros estados patofisiológicos.
El presente invento proporciona nuevos derivados
de pirazol representados por la Fórmula (I) y composiciones
farmacéuticas que contienen estos compuestos, y su uso como
moduladores del receptor CB2 que son útiles en el tratamiento de una
diversidad de enfermedades, incluyendo, pero no limitándose a,
trastorno inmune, inflamación, osteoporosis e isquemia renal.
El presente invento comprende además un método
para modular receptores CB2 en un animal, incluyendo seres humanos,
que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de
Fórmula (I) a un animal que lo necesita.
Los compuestos del presente invento son
representados por la Fórmula estructural (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{1} es OCH_{3}, Br, isopropilo o Ar;
R_{2} es H, OH, alcoxilo
C_{1-5}, alquilo C_{1-5},
N(R_{5})_{2}, NO_{2}, Br, F, I, Cl, CF_{3}, o
X(C(R_{5})_{2})OR_{5};
R_{3} es hidrógeno,
(CH_{2})_{n}XR_{5}, C(O)R_{5},
CO_{2}R_{5}, CON(R_{5})_{2}, oxazolinilo,
oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo,
tetrazolilo, imidazolinilo, tiazolinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo
o tiadiazolilo, estando cada uno de estos anillos heterocíclicos no
sustituido o sustituido con uno o dos grupos fluoroalquilo o alquilo
C_{1-3};
R_{4} es morfolinilo, piperazinilo o
piperidinilo, estando cada resto no sustituido o sustituido con uno
o dos grupos alquilo C_{1-5}, OH, NO_{2} o
N(R_{5})_{2};
R_{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
X es O o NR_{5};
Ar es fenilo, antracenilo, naftilo, indolilo,
piridinilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo o pirimidinilo,
estando cada resto no sustituido o sustituido con uno o dos grupos
Z;
Z es H, OH, CO_{2}R_{5}, alcoxilo
C_{1-10}, alquilo C_{1-5},
N(R_{5})_{2}, NO_{2}, Br, F, I, Cl, CF_{3} o
X(CH_{2})_{n}OR_{5}; y
n es de 1 a 6;
con tal que cuando Z sea
X(CH_{2})_{n}OR_{5} y n sea 1, R_{5} no sea
hidrógeno.
En el presente invento también se incluyen
complejos salinos farmacéuticamente aceptables. Se prefieren las
sales de etilendiamina, sodio, potasio, calcio y etanolamina.
Todos los grupos alquilo y alcoxilo pueden ser
lineales o ramificados. Los compuestos del presente invento pueden
contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en
formas racémicas y ópticamente activas. Se considera que todos
estos compuestos y diastereoisómeros están dentro del alcance del
presente invento.
En compuestos preferidos del presente
invento:
R_{1} es alquilo C_{1-5} o
Ar;
R_{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-5} o Ar;
R_{3} es seleccionado del grupo que consiste en
CO_{2}R_{5}, oxazolinilo, tetrazolilo y oxazolilo, no
sustituidos o sustituidos con uno o dos grupos fluoroalquilo o
alquilo C_{1-2};
R_{4} es morfolinilo, piperazinilo o
piperidinilo, no sustituido o sustituido con uno o dos grupos
alquilo C_{1-5};
R_{5} es alquilo C_{1-5};
X es O;
Ar es fenilo, no sustituido o sustituido con uno
o dos grupos Z; y
n es 2.
En compuestos más preferidos del presente
invento:
R_{1} es isopropilo o fenilo, sustituido con
dicloro, CHO, OCH_{2}OCH_{3}; y
R_{5} es metilo o etilo.
Los compuestos preferidos útiles en el presente
invento incluyen
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-naftilfenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(2-metil(4-naftilfenil))pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-iso-propilfenil)pirazol-4-(1-metil)tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-metil)tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-formilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-metoximetoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-hidroxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-dimetilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfo-lin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1-(4-(2-(2-metilpropanil)fenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-propoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-hidroximetilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-etoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-oxazolina,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(5-metil)oxa-zolina,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-hidroxietoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-nitrofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-acetoxinitrilofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,3-diclorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-ileto-xi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(1-etil)tetrazol
y
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-etil)tetrazol,
ácido
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxílico,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-ilmetanol,
(+/-)-5-((1-metil-2-piperidinil)metoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-fenilfenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(3,5-diclorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(3-clorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(4-clorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(4-formilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,4-diclorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(4-metoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1-(4-(4-metilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(3-aminofenil)-fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo, ácido
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(4-carboxifenil)-fenil)pirazol-4-carboxílico,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(4-metoxicarbonilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de metilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-N-dietilacetamidafenil)fenil)-pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-octoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-terc-butiloxicarbometoxifenil)fenil)-pirazol-4-
carboxilato de etilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-benciloxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato de etilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-metil-cetona, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-carbometoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato de etilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-antracenilfenil)pirazol-4-carboxilato de etilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-n-butoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato de etilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-metoxietoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato de etilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato de metilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato de isopropilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato de propilo, (R)-(-)-5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6- diclorofenil)fenil)pirazol-4-(5-metil)oxazolina, (S)-(+)-5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(5-metil)oxazolina, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-metil)-oxadiazol, 4-metoximetil-5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-metilnaftil)fenil)pirazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,3-diclorofenil)fenil)pirazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-tetrazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato de etilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-tetrazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(1-metil)tetrazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-metil)tetrazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato de etilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(1-etil)tetrazol y 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(2-etil)tetrazol.
carboxilato de etilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-benciloxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato de etilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-metil-cetona, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-carbometoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato de etilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-antracenilfenil)pirazol-4-carboxilato de etilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-n-butoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato de etilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-metoxietoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato de etilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato de metilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato de isopropilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato de propilo, (R)-(-)-5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6- diclorofenil)fenil)pirazol-4-(5-metil)oxazolina, (S)-(+)-5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(5-metil)oxazolina, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-metil)-oxadiazol, 4-metoximetil-5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-metilnaftil)fenil)pirazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,3-diclorofenil)fenil)pirazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-tetrazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato de etilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-tetrazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(1-metil)tetrazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-metil)tetrazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato de etilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(1-etil)tetrazol y 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(2-etil)tetrazol.
Compuestos más preferidos útiles en el presente
invento incluyen
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-formilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-metoximetoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-hidroxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-dimetilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-(2-metilpropanil)fenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-propoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-hidroximetilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-etoxifenil)fenil)-pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-hidroxietoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-nitrofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-acetoxinitrilofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,3-diclorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(1-metil)tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-metil)tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(1-etil)tetrazol
y
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-etil)tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(1-etil)tetrazol
y
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(2-
etil)tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(1-metil)tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-metil)
tetrazol, (R)-(-)-5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(5-metil)oxazolina y (S)-(+)-5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(5-metil)oxazolina.
tetrazol, (R)-(-)-5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(5-metil)oxazolina y (S)-(+)-5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(5-metil)oxazolina.
Compuestos aún más preferidos útiles en el
presente invento incluyen
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-metoximetoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,3-diclorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(1-metil)tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-metil)
tetrazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-nitrofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato de etilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(1-etil)tetrazol y 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-etil)tetrazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(1-etil)tetrazol y 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(2-etil)tetrazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(1-metil)tetrazol y 5-(2-
morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-metil)tetrazol.
tetrazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-nitrofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato de etilo, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(1-etil)tetrazol y 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-etil)tetrazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(1-etil)tetrazol y 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(2-etil)tetrazol, 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(1-metil)tetrazol y 5-(2-
morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-metil)tetrazol.
Los compuestos más preferidos útiles en el
presente invento incluyen
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-metoximetoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(1-etil)tetrazol
y
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-etil)tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(1-etil)tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(2-etil)tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(1-metil)tetrazol
y
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-metil)tetrazol.
El presente invento proporciona compuestos de la
Fórmula (I) anterior:
que pueden ser preparados mediante un
procedimiento que
comprende:
a) hacer reaccionar una hidrazina (2), en la que
R_{1} y R_{2} son como se definieron anteriormente,
con etoximetilenmalonato de dietilo
(3)
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base tal como carbonato
potásico en disolución acuosa, para formar un compuesto de Fórmula
(4).
Una reacción de Mitsunobu del compuesto de
Fórmula (4) con
N-hidroxietil-morfolina (5)
en presencia de trifenilfosfina y
azodicarboxilato de diisopropilo en un disolvente adecuado, tal
como tetrahidrofurano, proporciona un compuesto de Fórmula (I) en
que R_{3} es un grupo etoxicarbonilo, X es O, n es 2, y R_{4} es
morfolina.
b) Alternativamente, en una segunda ruta
sintética del presente invento, el producto de la anterior reacción
de Mitsunobu es saponificado con una base tal como NaOH en una
mezcla de etanol y agua, lo que va seguido del tratamiento del ácido
resultante con cloruro de oxalilo en un disolvente adecuado, tal
como benceno, en presencia de una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida, para obtener un cloruro de
ácido de Fórmula (6)
La reacción del cloruro de ácido de Fórmula (6)
con un amino-alcohol de Fórmula (7), en la que R es
alquilo C_{1-6},
en un disolvente adecuado, tal como
tetrahidrofurano, proporciona una oxazolina de Fórmula
(8)
La oxidación de la oxazolina de Fórmula (8) con
un oxidante, tal como
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
("DDQ") o trifenilfosfina-yodo, proporciona un
oxazol de Fórmula (I) en que R_{3} es un resto oxazolilo, X es O,
n es 2, y R_{4} es morfolina.
c) En una tercera realización del presente
invento, el tratamiento de una hidrazina de Fórmula (2) con
(etoxietilen)cianoacetato de etilo de Fórmula (9)
en presencia de una base tal como carbonato
potásico en disolución acuosa, proporciona un compuesto de Fórmula
(10)
La alquilación del compuesto de Fórmula (10) con
un haluro de alquilo tal como
1-cloro-2-(4-morfolinil)etano,
en presencia de una base tal como carbonato potásico en un
disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, proporciona un
compuesto de Fórmula (11)
La reacción del nitrilo de Fórmula (11) con azida
de trimetilestaño en un disolvente adecuado tal como tolueno,
seguida de tratamiento ácido con ácido clorhídrico en metanol,
proporciona un tetrazol de Fórmula (12)
La alquilación del tetrazol de Fórmula (12) con
un haluro de alquilo tal como yoduro de etilo proporciona una
mezcla de etil-tetrazoles de Fórmula (I) en que
R_{3} es un resto etil-tetrazolilo, X es O, n es
2, y R_{4} es morfolina.
Con la manipulación y protección apropiadas de
las funciones químicas, se lleva a cabo la síntesis de los restantes
compuestos de Fórmula (I) mediante métodos análogos a los
anteriores y a los descritos en la Sección Experimental.
Con objeto de usar un compuesto de la Fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el
tratamiento de seres humanos y otros mamíferos, es normalmente
formulado como una composición farmacéutica de acuerdo con la
práctica farmacéutica estándar.
Como se usa aquí, "modulador" significa
tanto antagonista como agonísta. Preferiblemente, los moduladores
presentes son antagonistas.
Como se usa aquí, "tratamiento" de una
enfermedad incluye, pero no se limita a, prevención, retraso y
profilaxis de la enfermedad.
Además de los estados anteriormente enumerados,
los compuestos presentes son útiles para el tratamiento de
enfermedades que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades
inflamatorias inmunológicamente mediadas tales como artritis
reumatóide, lupus eritematoso sistémico, soriasis, esclerosis
múltiple, diabetes y tiroiditis. Además, los compuestos presentes
modulan la formación/resorción óseas y son útiles en el tratamiento
de estados que incluyen, pero no se limitan a, espondilitis
anquilosante, gota, artritis asociada con gota, osteoartritis y
osteoporosis.
Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden administrarse de una manera
estándar para el tratamiento de las enfermedades indicadas, por
ejemplo, oral, parenteral, sublingual, dérmica, transdérmica o
rectalmente, por inhalación o por administración bucal.
La composición de Fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se administran
oralmente pueden ser formuladas en forma de jarabes, tabletas,
cápsulas y pastillas. Una formulación en jarabe consistirá
generalmente en una suspensión o disolución del compuesto o la sal
en un vehículo líquido, tal como, por ejemplo, etanol, aceite de
cacahuete, aceite de oliva, glicerol o agua, con un agente
saboreador o colorante. Cuando la composición está en forma de
tableta, puede utilizarse cualquier vehículo farmacéutico
rutinariamente usado para preparar formulaciones sólidas. Los
ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato magnésico, arcilla
blanca, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón,
lactosa y sacarosa. Cuando la composición está en forma de cápsula,
cualquier encapsulación rutinaria es adecuada, tal como, por
ejemplo, usar los susodichos vehículos en una cubierta capsular de
gelatina dura. Cuando la composición está en forma de cápsula con
cubierta de gelatina blanda, puede tenerse en cuenta cualquier
vehículo farmacéutico rutinariamente usado para preparar
dispersiones o suspensiones, tal como, por ejemplo, gomas acuosas,
celulosas, silicatos o aceites, que son incorporados a una cubierta
capsular de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten
en una disolución o suspensión de un compuesto o una sal en un
vehículo estéril acuoso o no acuoso que contiene opcionalmente un
aceite parenteralmente aceptable, tal como, por ejemplo,
polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de
cacahuete o aceite de sésamo.
Las composiciones típicas para inhalación están
en forma de una disolución, suspensión o emulsión que puede ser
administrada como un polvo seco o en forma de un aerosol usando un
agente propulsor convencional tal como diclorodifluorometano o
triclorofluorometano.
Una formulación típica para supositorios
comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, que es activo cuando se administra de este
modo, con un agente aglutinante y/o lubricante, tal como, por
ejemplo, glicoles polímeros, gelatinas, manteca de cacao u otras
ceras o grasas vegetales de bajo punto de fusión o sus productos
sintéticos análogos.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas
típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, tal
como, por ejemplo, una crema, ungüento, loción o pasta, o están en
forma de un emplasto, parche o membrana medicinal.
Preferiblemente, la composición está en forma de
dosificación unitaria, por ejemplo, una tableta, cápsula o dosis de
aerosol calibrada, para que el paciente pueda administrarse una
sola dosis.
Cada unidad de dosificación para administración
oral contiene adecuadamente de 0,1 mg a 500 mg/kg, y preferiblemente
de 1 mg a 100 mg/kg, y cada unidad de dosificación para
administración parenteral contiene adecuadamente de 0,1 mg a 100
mg/kg, de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, cantidades calculadas con respecto al ácido
libre. Cada unidad de dosificación para administración intranasal
contiene adecuadamente 1-400 mg y preferiblemente
de 10 a 200 mg por persona. Una formulación tópica contiene
adecuadamente de 0,01 a 5,0% de un compuesto de Fórmula (I).
El régimen de dosificación diario para
administración oral es adecuadamente de aproximadamente 0,01 mg/kg a
40 mg/kg, de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, cantidades calculadas con respecto al ácido
libre. El régimen de dosificación diario para administración
parenteral es adecuadamente de aproximadamente 0,001 mg/kg a 40
mg/kg, de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, cantidades calculadas con respecto al ácido
libre. El régimen de dosificación diario para administración
intranasal e inhalación oral es adecuadamente de aproximadamente 10
a aproximadamente 500 mg/persona. El ingrediente activo puede ser
administrado de 1 a 6 veces al día, suficiente para que presente la
actividad deseada.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables
cuando se administran compuestos del presente invento de acuerdo con
el presente invento.
La actividad biológica de los compuestos de
Fórmula (I) es demostrada mediante los ensayos siguientes:
Se multiplican células HEK 293, establemente
transfectadas con el receptor CB2 humano, del modo siguiente. Se
prepara una membrana de CB2 a partir de células 293 que expresan
receptores CB2 policlonales. El tampón de ensayo comprende Tris 50
mM (pH de 7,5), MgCl_{2} 5 mM, EDTA 2,5 mM y 5 mg/ml de albúmina
sérica bovina (BSA; del inglés, bovine serum
albumin) exenta de ácidos grasos. Todos los productos
químicos usados se obtienen de Sigma salvo la Fracción V de
albúmina bovina exenta de ácidos grasos, que procede de CalBiochem,
y el
5-(1,1-dimetilheptil)-2-(5-hidroxipropil)ciclohexil)-1
alfa, 2 beta, 5 alfa)-fenol tritiado
("^{3}H-CP 55,940") (3,826 x 10^{12}
Bq/milimol, 3,7 x 10^{7} Bq/ml), que procede de DuPont NEN. Todos
los compuestos se disuelven en DMSO.
Las concentraciones finales de los compuestos
varían de 1,00 x 10^{-4} a 1,00 x 10^{-10}. La mezcla de
reacción es obtenida al combinar ^{3}H-CP 55,940
1,3-1,8 nM, en un volumen de reacción de 150 \mul,
y 50 \mug de membrana en tampón de homogeneización que contiene
BSA exenta de ácidos grasos. Se utiliza una placa de polipropileno
para microtitulación, de 96 pocillos hondos. Se añaden tres veces
50 \mul de disolución original de ^{3}H-CP
55,940 a cada pocillo de la placa de microtitulación. Se añaden 45
\mul de tampón de ensayo al número total de muestras de unión,
seguidos de 45 \mul de ^{3}H-CP 55,940 1 \muM
frío a las muestras inespecíficas. Se añaden 5 \mul de cada
concentración de compuesto a la placa de 96 pocillos hondos salvo a
los pocillos denominados totales e inespecíficos. Se añaden
manualmente 5 \mul de DMSO a los pocillos totales e
inespecíficos.
La reacción de unión es iniciada por la adición
de 50 \mul de 20 \mug por pocillo de membrana de CB2. La mezcla
de reacción es incubada durante una hora a 30ºC en un baño de agua
con sacudimiento. La reacción de unión es terminada por filtración
rápida a través de papel de filtro GF/B tratado con tampón de
lavado, usando un recolector celular Brandel de 96 pocillos,
seguida de cinco lavados con 3 ml de tampón de lavado enfriado con
hielo. Los filtros son dejados secar al aire y son introducidos en
líquido de centelleo, y la radiactividad de
^{3}H-CP 55,940 es determinada por recuento de
centelleo en estado líquido. Las curvas de unión competitiva son
analizadas por regresión no lineal usando GRAPHPAD PRISM. Para los
antagonistas del presente invento se obtienen valores de K_{j} que
varían de
25 nM a 10 \muM.
25 nM a 10 \muM.
Una disolución de hidrocloruro de
4-bromofenilhidrazina (15,00 g, 0,07 moles),
carbonato potásico (30,00 g, 0,20 moles) y
etoximetilen-malonato de dietilo (20,00 ml, 0,08
moles) en agua (250 ml) fue agitada a reflujo durante 18 h. Una
extracción con acetato de etilo (3 x 100 ml) y un lavado de las
fases orgánicas combinadas con una disolución de HCl al 10%
proporcionaron un aceite crudo. Una purificación del aceite
mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, acetato
de etilo al 25%/hexano) proporcionó el compuesto del título en
forma de sólido marrón (19,70 g, 93%). Resonancia magnética nuclear
(NMR; del inglés, nuclear magnetic resonance)
de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}),
\delta: 7,74 (s, 1H), 7,58-7,62 (d, 1H), 7,36-7,42 (d, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,40 (q, 2H), 1,33 (t, 3H). Espectrometría de masas mediante ionización por electropulverización [MS (ESI); del inglés, mass spectrometry (electrospray ionization)],
m/e: 311,1 [M+H]^{+}. Punto de fusión: 164ºC (metanol).
\delta: 7,74 (s, 1H), 7,58-7,62 (d, 1H), 7,36-7,42 (d, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,40 (q, 2H), 1,33 (t, 3H). Espectrometría de masas mediante ionización por electropulverización [MS (ESI); del inglés, mass spectrometry (electrospray ionization)],
m/e: 311,1 [M+H]^{+}. Punto de fusión: 164ºC (metanol).
Una disolución de
1-(4-bromofenil)-4-pirazolin-5-ona-carboxilato
de etilo (18,10 g, 0,06 moles), trifenilfosfina (20,00 g, 0,08
moles), azodicarboxilato de diisopropilo (15,00 ml, 0,08 moles) y
4-(2-hidroxietil)morfolina (8,50 ml, 0,07
moles) en THF (250 ml) fue agitada a reflujo durante 5 h. La
reacción fue sofocada con agua y la mezcla de reacción fue sometida
a extracción con acetato de etilo. El extracto orgánico fue lavado
con salmuera y fue secado (Na_{2}SO_{4}). Tras la eliminación
del disolvente, una cromatografía de resolución rápida del residuo
(gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) proporcionó el
compuesto del título en forma de aceite marrón (19,50 g, 79%).
^{1}H-NMR (250 MHz, CDCl_{3}), \delta: 7,90
(s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,35 (q, 2H),
3,52 (t, 4H), 2,61 (t, 2H), 2,28 (t, 4H), 1,35 (t, 3H). MS (ESI),
m/e: 424,3 [M+H]^{+}.
Una mezcla de
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-bromofenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo (0,25 g, 0,59 milimoles), carbonato sódico (0,20 g, 1,77
milimoles), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio
(0) (0,12 g, 0,18 milimoles) y ácido
1-formilbencenoborónico (0,10 g, 0,76 milimoles) en
una disolución de tolueno (10 ml), etanol (1 ml) y agua (1 ml) fue
agitada a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción fue diluida
con agua y fue sometida a extracción con acetato de etilo. El
extracto orgánico fue lavado con salmuera y fue secado
(Na_{2}SO_{4}). Tras la eliminación del disolvente, una
cromatografía de resolución rápida del residuo (gel de sílice,
acetato de etilo al 50%/hexano) proporcionó el compuesto del título
en forma de aceite (0,14 g, 66%). ^{1}H-NMR (250
MHz, CDCl_{3}), \delta: 9,98 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (s,
1H), 7,85 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,46 (m, 4H), 4,65 (t, 2H), 4,35
(q, 2H), 3,56 (t, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,38 (t, 4H), 1,38 (t, 3H). MS
(ESI), m/e: 450,4 [M+H]^{+}.
Ejemplos
2-63
Los compuestos siguientes son sintetizados de
acuerdo con los métodos del Ejemplo 1:
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-formilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-naftilfenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-metoximetoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-hidroxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-dimetilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-(2-metilpropanil)fenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-propoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-hidroximetilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-etoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-hidroxietoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-nitrofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-acetoxinitrilofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,3-diclorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(1-etil)tetrazol
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-etil)tetrazol,
ácido
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxílico,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-ilmetanol,
(+/-)-5-((1-metil-2-piperidinil)metoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-fenilfenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(3,5-diclorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(3-clorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(4-clorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(4-formilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,4-diclorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(4-metoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1-(4-(4-metilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(3-aminofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
ácido
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(4-carboxifenil)fenil)pirazol-4-carboxílico,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(4-metoxicarbonilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de metilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-N-dietilacetamidafenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-octoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-terc-butiloxicarbometoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-benciloxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-metil-cetona,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-carbometoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-antracenilfenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-n-butoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-metoxietoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato
de metilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato
de isopropilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato
de propilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-oxazolina,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(5-metil)oxazolina,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-metil)oxadiazol,
4-metoximetil-5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-metilnaftil)fenil)pirazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol,
5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1-(4-(2,3-diclorofenil)fenil)pirazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-tetrazol,
una mezcla de
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(1-metil)tetrazol
y
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-metil)tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-tetrazol,
una mezcla de
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(1-metil)tetrazol
y
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-metil)tetrazol,
y
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo.
Las formulaciones para uso farmacéutico que
llevan incorporados compuestos del presente invento pueden ser
preparadas de diferentes formas y con numerosos excipientes. A
continuación se presentan ejemplos de tales formulaciones.
Un compuesto de Fórmula (I) (1 mg a 100 mg) es
dispuesto en forma de aerosol mediante un inhalador de dosis
calibrada, para que se distribuya la cantidad deseada de fármaco
por uso.
| Tabletas/Ingredientes | Por tableta |
| 1. Ingrediente activo | 40 mg |
| \hskip0,2cm (Compuesto de Fórmula I) | |
| 2. Almidón de maíz | 20 mg |
| 3. Ácido algínico | 20 mg |
| 4. Alginato sódico | 20 mg |
| 5. Estearato magnésico | \hskip0,1cm 1,3 mg |
| \hskip0,1cm 2,3 mg |
Se mezclan los Ingredientes 1, 2, 3 y 4 en una
mezcladora/agitadora adecuada. Se añade agua suficiente en porciones
a la mezcla, con un mezclamiento cuidadoso después de cada adición,
hasta que la masa alcanza una consistencia que permite su
conversión en gránulos húmedos. La masa húmeda es convertida en
gránulos al hacerla atravesar un granulador oscilante en que se usa
un tamiz de malla nº 8 (2,38 mm). Los gránulos húmedos son luego
secados en una estufa a 60ºC hasta que quedan secos. Los gránulos
secos son lubricados con el ingrediente nº 5, y los gránulos
lubricados son comprimidos en una adecuada prensa para
tabletas.
Se prepara una composición farmacéutica para
administración parenteral disolviendo una cantidad apropiada de un
compuesto de Fórmula (I) en polietilenglicol con calentamiento.
Esta disolución es luego diluida (hasta 100 ml) con agua para
inyecciones, Farmacopea Europea. La disolución es luego esterilizada
por filtración a través de un filtro de membrana de 0,22 \mum y
es herméticamente encerrada en recipientes estériles.
Todas las publicaciones, incluyendo, pero no
limitándose a, patentes y solicitudes de patente, citadas en esta
memoria descriptiva se incorporan aquí por referencia como si cada
publicación individual estuviera específica e individualmente
indicada para ser incorporada por referencia como si fuera
completamente expuesta.
Claims (11)
1. Un compuesto de Fórmula (I):
en la
que:
R_{1} es OCH_{3}, Br, isopropilo o Ar;
R_{2} es H, OH, alcoxilo
C_{1-5}, alquilo C_{1-5},
N(R_{5})_{2}, NO_{2}, Br, F, I, Cl, CF_{3}, o
X(C(R_{5})_{2})OR_{5};
R_{3} es hidrógeno,
(CH_{2})_{n}XR_{5}, C(O)R_{5},
CO_{2}R_{5}, CON(R_{5})_{2}, oxazolinilo,
oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo,
tetrazolilo, imidazolinilo, tiazolinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo
o tiadiazolilo; estando cada uno de estos anillos heterocíclicos no
sustituido o sustituido con uno o dos grupos fluoroalquilo o alquilo
C_{1-3};
R_{4} es morfolinilo, piperazinilo o
piperidinilo, estando cada resto no sustituido o sustituido con uno
o dos grupos alquilo C_{1-5}, OH, NO_{2} o
N(R_{5})_{2};
R_{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
X es O o NR_{5};
Ar es fenilo, antracenilo, naftilo, indolilo,
piridinilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo o pirimidinilo;
estando cada resto no sustituido o sustituido con uno o dos grupos
Z;
Z es H, OH, CO_{2}R_{5}, alcoxilo
C_{1-10}, alquilo C_{1-5},
N(R_{5})_{2}, NO_{2}, Br, F, I, Cl, CF_{3} o
X(CH_{2})_{n}OR_{5}; y
n es de 1 a 6;
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo;
con tal que cuando Z sea
X(CH_{2})_{n}OR_{5} y n sea 1, R_{5} no sea
hidrógeno.
2. Un compuesto de Fórmula (I):
en la
que:
R_{1} es alquilo C_{1-5} o
Ar;
R_{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-5} o Ar;
R_{3} es seleccionado del grupo que consiste en
CO_{2}R_{5}, oxazolinilo, tetrazolilo y oxazolilo, no
sustituidos o sustituidos con uno o dos grupos fluoroalquilo o
alquilo C_{1-2};
R_{4} es morfolinilo, piperazinilo o
piperidinilo, no sustituido o sustituido con uno o dos grupos
alquilo C_{1-5};
R_{5} es alquilo C_{1-5};
X es O;
Ar es fenilo, no sustituido o sustituido con uno
o dos grupos Z;
Z es H, OH, CO_{2}R_{5}, alcoxilo
C_{1-10}, alquilo C_{1-5},
N(R_{5})_{2}, NO_{2}, Br, F, I, Cl, CF_{3} o
X(CH_{2})_{n}OR_{5}; y
n es 2;
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
3. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la
Reivindicación 2, en el que:
R_{1} es isopropilo o fenilo sustituido con
dicloro, CHO, OCH_{2}OCH_{3}; y
R_{5} es metilo o etilo.
4. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la
Reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
ácido
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxílico,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-ilmetanol,
(+/-)-5-((1-metil-2-piperidinil)metoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol,
ácido
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(4-carboxifenil)fenil)pirazol-4-carboxílico,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-metil-cetona,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol,
y
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,3-diclorofenil)fenil)pirazol.
5. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la
Reivindicación 1 ó la Reivindicación 2, seleccionado del grupo que
consiste en:
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-naftilfenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-hidroxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-dimetilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1-(4-(2-(2-metilpropanil)fenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-propoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-hidroximetilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-etoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-hidroxietoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-nitrofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-acetoxinitrilofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-fenilfenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(3-clorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(4-clorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(4-metoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1-(4-(4-metilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(3-aminofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(4-metoxicarbonilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de metilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-N-dietilacetamidafenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-octoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-terc-butiloxicarbometoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-benciloxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-carbometoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-antracenilfenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-n-butoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-metoxietoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato
de isopropilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato
de propilo, y
4-metoximetil-5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-metilnaftil)fenil)pirazol.
6. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, seleccionado del grupo que
consiste en:
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-formilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2-metoximetoxifenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,3-diclorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(1-etil)tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-etil)tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(3,5-diclorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(4-formilfenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,4-diclorofenil)fenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato
de metilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-oxazolina,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(5-metil)oxazolina,
(R)-(-)-5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(5-metil)oxazolina,
(S)-(+)-5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(5-metil)oxazolina,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-metil)oxadiazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(1-metil)tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-(2-metil)tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(1-metil)tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(2-metil)tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(1-etil)tetrazol,
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-(2,6-diclorofenil)fenil)pirazol-4-(2-etil)tetrazol,
y
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxilato
de etilo.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad causada por un exceso de
cannabinoide.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria
inmunológicamente mediada, seleccionada del grupo que consiste en
artritis reumatóide, lupus eritematoso sistémico, soriasis,
esclerosis múltiple, diabetes y tiroiditis.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que
consiste en espondilitis anquilosante, gota, artritis gotosa,
osteoartritis y osteoporosis.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la isquemia renal.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3507397P | 1997-01-21 | 1997-01-21 | |
| US35073P | 1997-01-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2213892T3 true ES2213892T3 (es) | 2004-09-01 |
Family
ID=21880468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98904629T Expired - Lifetime ES2213892T3 (es) | 1997-01-21 | 1998-01-20 | Nuevos moduladores del receptor de canabinoides. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6100259A (es) |
| EP (1) | EP0971588B1 (es) |
| JP (1) | JP2001508799A (es) |
| CA (1) | CA2278307A1 (es) |
| DE (1) | DE69822449T2 (es) |
| ES (1) | ES2213892T3 (es) |
| WO (1) | WO1998031227A1 (es) |
Families Citing this family (116)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1127882A1 (en) * | 2000-01-25 | 2001-08-29 | Pfizer Products Inc. | Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands |
| EP1254115A2 (en) | 2000-02-11 | 2002-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases |
| US8449908B2 (en) * | 2000-12-22 | 2013-05-28 | Alltranz, Llc | Transdermal delivery of cannabidiol |
| US7507767B2 (en) | 2001-02-08 | 2009-03-24 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
| US7067539B2 (en) | 2001-02-08 | 2006-06-27 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
| WO2003007887A2 (en) | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators |
| US7071213B2 (en) | 2001-11-14 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
| AU2003209388A1 (en) * | 2002-01-29 | 2003-09-02 | Merck And Co., Inc. | Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators |
| NZ535349A (en) | 2002-03-08 | 2007-01-26 | Signal Pharm Inc | JNK inhibitors with chemotherapeutic agents in a combination therapy for treating or preventing cancer and other proliferative disorders in refractory patients in particular |
| EP1496838B1 (en) | 2002-03-12 | 2010-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted amides |
| EP1490043A4 (en) | 2002-03-26 | 2007-05-30 | Merck & Co Inc | SPIROCYCLIC AMIDS AS CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS |
| EP1492784A4 (en) | 2002-03-28 | 2006-03-29 | Merck & Co Inc | SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES |
| CA2481313A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic amides |
| WO2004103410A1 (en) * | 2002-06-06 | 2004-12-02 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Methods compositions and articles of manufacture for modulating bone growth |
| US7217732B2 (en) | 2002-06-19 | 2007-05-15 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor agonists |
| US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| WO2004035566A1 (en) * | 2002-10-18 | 2004-04-29 | Pfizer Products Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7129239B2 (en) * | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
| US7247628B2 (en) * | 2002-12-12 | 2007-07-24 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US7329658B2 (en) * | 2003-02-06 | 2008-02-12 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7176210B2 (en) * | 2003-02-10 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US20060172019A1 (en) * | 2003-03-07 | 2006-08-03 | Ralston Stuart H | Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders |
| AR043633A1 (es) * | 2003-03-20 | 2005-08-03 | Schering Corp | Ligandos de receptores de canabinoides |
| CA2520804A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-28 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted pyrazoles as sodium channel blockers |
| DE10315573A1 (de) | 2003-04-05 | 2004-10-14 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Pyrazole |
| DE10315569A1 (de) | 2003-04-05 | 2004-10-14 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Pyrazolverbindungen |
| DE10315571A1 (de) * | 2003-04-05 | 2004-10-14 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolverbindungen |
| US20040214856A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-10-28 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7141669B2 (en) * | 2003-04-23 | 2006-11-28 | Pfizer Inc. | Cannabiniod receptor ligands and uses thereof |
| US7268133B2 (en) * | 2003-04-23 | 2007-09-11 | Pfizer, Inc. Patent Department | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7145012B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-12-05 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| MXPA05011922A (es) * | 2003-05-07 | 2006-02-17 | Pfizer Prod Inc | Ligandos del receptor de cannabinoides y sus usos. |
| AU2004249669B2 (en) * | 2003-05-20 | 2008-05-22 | The University Of Tennessee Research Foundation | Cannabinoid derivatives, methods of making, and use thereof |
| US7232823B2 (en) | 2003-06-09 | 2007-06-19 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US20040259887A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| WO2005002528A2 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-13 | Greystone Medical Group, Inc. | Method for treating diabetes |
| US20050095674A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-05-05 | Lewis Deborah L. | Cannabinoid receptor interacting proteins and methods of use |
| WO2005028438A1 (ja) | 2003-09-22 | 2005-03-31 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規ピペリジン誘導体 |
| TW200522944A (en) | 2003-12-23 | 2005-07-16 | Lilly Co Eli | CB1 modulator compounds |
| WO2005097127A2 (en) | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Merck & Co., Inc. | Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders |
| ITMI20041033A1 (it) * | 2004-05-24 | 2004-08-24 | Neuroscienze S C A R L | Composti farmaceutici |
| ITMI20041032A1 (it) * | 2004-05-24 | 2004-08-24 | Neuroscienze S C A R L | Compositi farmaceutici |
| EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| CA2576144C (en) * | 2004-08-27 | 2012-12-11 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
| DK1781618T3 (da) * | 2004-08-27 | 2012-10-29 | Esteve Labor Dr | Sigma-receptorinhibitorer |
| EP1634872A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-15 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors |
| CN101094689B (zh) | 2004-11-01 | 2013-06-12 | 安米林药品有限责任公司 | 治疗肥胖以及肥胖相关疾病和病症的方法 |
| US8394765B2 (en) | 2004-11-01 | 2013-03-12 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents |
| WO2006106054A1 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists |
| US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| US20060278280A1 (en) * | 2005-05-23 | 2006-12-14 | Tzai-Jen Yang | Check valve |
| US8138206B2 (en) | 2005-05-30 | 2012-03-20 | Msd. K.K. | Piperidine derivative |
| US7923465B2 (en) | 2005-06-02 | 2011-04-12 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
| WO2007009683A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr.Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds |
| EP1743638A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds |
| JPWO2007018248A1 (ja) | 2005-08-10 | 2009-02-19 | 萬有製薬株式会社 | ピリドン化合物 |
| EP1922336B1 (en) | 2005-08-11 | 2012-11-21 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| BRPI0614649A2 (pt) | 2005-08-11 | 2011-04-12 | Amylin Pharmaceuticals Inc | polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis |
| DE602006017712D1 (de) | 2005-08-24 | 2010-12-02 | Banyu Pharma Co Ltd | Phenylpyridonderivat |
| US20090264426A1 (en) | 2005-09-07 | 2009-10-22 | Shunji Sakuraba | Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative |
| CA2624030A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Tianying Jian | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| CA2627139A1 (en) | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzoxathiin derivative |
| EP1953165B1 (en) | 2005-11-10 | 2012-02-01 | Msd K.K. | Aza-substituted spiro derivative |
| US7629346B2 (en) | 2006-06-19 | 2009-12-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists |
| US7781593B2 (en) | 2006-09-14 | 2010-08-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5-phenyl-nicotinamide derivatives |
| CA2664113C (en) | 2006-09-22 | 2013-05-28 | Merck & Co., Inc. | Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer |
| EP2072519A4 (en) | 2006-09-28 | 2009-10-21 | Banyu Pharma Co Ltd | DIARYLKETIMINDERIVAT |
| WO2008120653A1 (ja) | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | インドールジオン誘導体 |
| EP1985295A1 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-29 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Selective inhibitors of CB2 receptor expression and/or activity for the treatment of obesity and obesity-related disorders |
| US7781650B2 (en) * | 2007-04-30 | 2010-08-24 | Monsanto Technology Llc | Plants and seeds of corn variety CV202909 |
| EP2998314B1 (en) | 2007-06-04 | 2020-01-22 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CN101815697A (zh) * | 2007-07-30 | 2010-08-25 | 奥特兰兹公司 | 大麻二酚前药、包括大麻二酚前药的组合物及其使用方法 |
| US20090247619A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-10-01 | University Of Kentucky | Cannabinoid-Containing Compositions and Methods for Their Use |
| EP2264026A4 (en) | 2008-03-06 | 2012-03-28 | Msd Kk | ALKYLAMINOPYRIDINE DERIVATIVE |
| CN101981025A (zh) | 2008-03-28 | 2011-02-23 | 万有制药株式会社 | 具有黑色素浓缩激素受体拮抗作用的二芳基甲基酰胺衍生物 |
| EP2116539A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-11-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof |
| WO2009149279A2 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2301936A1 (en) | 2008-06-19 | 2011-03-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirodiamine-diarylketoxime derivative |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US20110124674A1 (en) | 2008-07-30 | 2011-05-26 | Hiroyuki Kishino | 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative |
| CN102264228A (zh) | 2008-10-22 | 2011-11-30 | 默沙东公司 | 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物 |
| PE20110852A1 (es) | 2008-10-30 | 2011-11-25 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida |
| JP5557845B2 (ja) | 2008-10-31 | 2014-07-23 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体 |
| EP2379562A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-26 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists |
| EP2379547A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-26 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
| EP2353591A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof |
| US8895596B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| EP2388005A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-23 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy |
| EP2415471A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-08 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US8410107B2 (en) | 2010-10-15 | 2013-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides |
| US8669254B2 (en) | 2010-12-15 | 2014-03-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents |
| CN103476258B (zh) | 2011-02-25 | 2017-04-26 | 默沙东公司 | 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物 |
| EP2524694A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain |
| AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
| WO2014022528A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| RU2015140066A (ru) | 2013-02-22 | 2017-03-30 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Противодиабетические бициклические соединения |
| EP2970119B1 (en) | 2013-03-14 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| KR102272746B1 (ko) | 2013-06-05 | 2021-07-08 | 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 | 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법 |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| MA39147B1 (fr) | 2013-12-17 | 2019-12-31 | Esteve Labor Dr | Combinaisons d'inhibiteurs de la recapture de sérotonine-norépinéphrine (snri) et de ligands des récepteurs sigma |
| AU2015280412B2 (en) | 2014-06-26 | 2018-07-26 | Island Breeze Systems Ca, Llc | MDI related products and methods of use |
| US9708272B2 (en) | 2014-08-29 | 2017-07-18 | Tes Pharma S.R.L. | Inhibitors of α-amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| US9375417B2 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-28 | Mary's Medicinals LLC | Transdermal cannabinoid formulations |
| US10028904B2 (en) | 2014-12-04 | 2018-07-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Transdermal cannabinoid formulations |
| RU2019114228A (ru) | 2016-10-14 | 2020-11-16 | Тес Фарма С.Р.Л. | ИНГИБИТОРЫ ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ ПОЛУАЛЬДЕГИДА α-АМИНО-β-КАРБОКСИМУКОНОВОЙ КИСЛОТЫ |
| US11072602B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
| KR20210111248A (ko) | 2018-11-20 | 2021-09-10 | 테스 파마 에스.알.엘. | α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제 |
| TW202045476A (zh) | 2019-02-13 | 2020-12-16 | 美商默沙東藥廠 | 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑 |
| EP4010314B1 (en) | 2019-08-08 | 2024-02-28 | Merck Sharp & Dohme LLC | Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists |
| WO2022040070A1 (en) | 2020-08-18 | 2022-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists |
| WO2022132803A1 (en) * | 2020-12-14 | 2022-06-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Cb2 receptor agonists |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL105939A0 (en) * | 1992-06-11 | 1993-10-20 | Rhone Poulenc Agriculture | Herbicidal compounds and compositions |
| FR2714057B1 (fr) * | 1993-12-17 | 1996-03-08 | Sanofi Elf | Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5948777A (en) * | 1997-03-18 | 1999-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Cannabinoid receptor agonists |
-
1998
- 1998-01-20 ES ES98904629T patent/ES2213892T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-20 CA CA002278307A patent/CA2278307A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-20 WO PCT/US1998/001175 patent/WO1998031227A1/en active IP Right Grant
- 1998-01-20 DE DE69822449T patent/DE69822449T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-20 JP JP53468898A patent/JP2001508799A/ja not_active Ceased
- 1998-01-20 EP EP98904629A patent/EP0971588B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-20 US US09/355,151 patent/US6100259A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2278307A1 (en) | 1998-07-23 |
| EP0971588B1 (en) | 2004-03-17 |
| EP0971588A4 (en) | 2000-12-27 |
| EP0971588A1 (en) | 2000-01-19 |
| DE69822449T2 (de) | 2005-01-27 |
| US6100259A (en) | 2000-08-08 |
| DE69822449D1 (de) | 2004-04-22 |
| JP2001508799A (ja) | 2001-07-03 |
| WO1998031227A1 (en) | 1998-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2213892T3 (es) | Nuevos moduladores del receptor de canabinoides. | |
| US5948777A (en) | Cannabinoid receptor agonists | |
| JP4234786B1 (ja) | ピラゾール誘導体およびその医学的使用 | |
| ES2780848T3 (es) | Análogos de tiadiazol y su uso para tratar enfermedades asociadas con una deficiencia de neuronas motoras SMN | |
| ES2392795T3 (es) | Indoles como moduladores del receptor nicotínico de acetilcolina de subtipo alfa-7 | |
| ES2591004T3 (es) | Compuestos moduladores del calcio intracelular | |
| US7482375B2 (en) | Compounds useful in therapy | |
| US8232269B2 (en) | Amide compounds useful in therapy | |
| SI20818A (sl) | N-heterociklični derivati kot nos inhibitorji | |
| RU2003114748A (ru) | Новые соединения, не являющиеся имидазолами | |
| HUE029485T2 (en) | New cyclohexylamine derivatives with B2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activity | |
| CN101133037A (zh) | 六元杂环化合物及其用途 | |
| CN101218207A (zh) | 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂 | |
| WO2008142550A2 (en) | Spirocyclic derivatives | |
| MXPA02011160A (es) | Inhibidores del transporte de fosfato. | |
| CN104583177B (zh) | 作为钙敏感受体调节剂的芳基烷基胺化合物 | |
| WO2008047224A1 (en) | Pyrazolyl-4-oxy-benzonitrile derivatives useful in treating endometriosis | |
| WO1999026612A1 (en) | Novel cannabinoid receptor modulators | |
| JP2002529406A (ja) | ＧＡＢＡＡα５逆活性薬と、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、エストロゲン、又はビタミンＥとの組合わせ | |
| WO2008135824A1 (en) | Oxyalkylpyrazole compounds useful in therapy | |
| CN1989107A (zh) | 吡啶衍生物 | |
| CN101528684A (zh) | 适用于治疗组胺h3受体相关病症的组胺h3受体的联苯磺酰基和苯基-杂芳基磺酰基调节剂 |