CN104583177B - 作为钙敏感受体调节剂的芳基烷基胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了作为钙敏感受体调节剂(CaSR)的芳基烷基胺化合物。特别地，本文所述的化合物用于治疗、控制和/或减轻与钙敏感受体(CaSR)调节相关的疾病、失调、综合症和/或病症的严重性。本发明还提供了本文中的化合物的药物组合物，以及治疗、控制和/或减轻与CaSR调节相关的疾病、失调、综合症和/或病症的严重性的方法。本发明还涉及制备本发明的化合物的方法。(式I)

Description

作为钙敏感受体调节剂的芳基烷基胺化合物
相关申请
本申请要求2012年8月27日提交印度临时专利申请988/KOL/2012和2012年9月10日提交的印度临时专利申请1031/KOL/2012的优先权的权益。
技术领域
本发明涉及用于治疗、控制和/或减轻与钙敏感受体(CaSR)的调节相关的疾病、失调、综合症和/或病症的严重性的芳基烷基胺化合物、其药学上可接受的盐和药物组合物。本发明还涉及用于治疗、控制和/或减轻与钙敏感受体(CaSR)的调节相关的疾病、失调、综合症和/或病症的严重性的方法。本发明还涉及制备本发明的化合物的方法。
背景技术
已知的是，Ca2+是一种细胞内第二信使，具有细胞外钙敏感受体(CaSR)的分子识别功能，进一步发展了Ca2+也可作为细胞外的信使的可能性。通过这种独特的受体，将关于Ca2 +的细胞外浓度的局部变化的信息传达至多种类型的细胞内部。
钙敏感受体(CaSR)是一种G-蛋白偶联受体(GPCR)，其激活磷脂酶C的信号，而增加肌醇-1,4,5-三磷酸和细胞溶质钙的水平。CaSR属于GPCR超家族的亚家族C。结构上，CaSR具有非常大的氨基末端胞外(ECD)结构域(约600个氨基酸)，这是GPCR家族C的所有成员共有的特征。
在哺乳动物中，CaSR的表达是相当普遍，并且在甲状旁腺中的存在在甲状旁腺激素(PTH)的分泌中起到重要作用。血清钙的降低导致了PTH的分泌。从而，PTH分泌通过增加Ca2+的肾脏保留和肠道吸收导致血清Ca2+的保存。这种情况通过活性维生素D代谢物2,5-二羟维生素D的PTH-诱导合成而间接地发生。另外，PTH的脉动作用对骨发育具有合成代谢作用，并且其持续水平可以导致分解代谢作用，其中，在骨质疏松症的情况下骨的分解会释放Ca2+。所有的这些系统聚集一起维持原始的血清Ca2+，并且其涉及由显著的受体CaSR来介导血清PTH和细胞外钙之间的紧密调节。
在诸如原发性甲状旁腺功能亢进和继发性甲状旁腺功能亢进的情况下，由于腺体的增生而过多分泌甲状旁腺激素。引发原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)的最常见原因是由克隆突变(～97％)和相关的高钙血症导致的甲状旁腺腺瘤。在继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)的情况下，最常见的是，患者患有慢性肾功能衰竭。肾脏不能将足够的维生素D转化成其活性形式，也不能充分地排出磷。过量的磷通过形成磷酸钙(肾结石)进一步耗尽血清钙，而导致低钙血症。
被称为拟钙剂的小分子是正向变构调节剂，其改善对细胞外离子钙的现有环境状态的受体敏感性。这将最终导致血浆PTH水平的降低,从而改善甲状旁腺功能亢进、钙稳态和骨代谢的病症。WO 2012/127388、WO 2012/120476、WO 2012/127385、WO 2012/069421、WO2012/069419、WO 2012/069402、US 2011/0028452、WO 2010/150837、WO 2010/136037、WO2010/042642、WO 2010/038895、WO 2009/065406、WO 2008/059854、WO 2006/123725、WO2004/106280、WO 2004/069793、WO 2002/012181和US 2003/0199497申请公开了与用于由钙敏感受体(CaSR)介导的各种疾病的治疗的CaSR相关的化合物。并且，《药物化学杂志》2006年，49期，5119-5128页(J.Med.Chem.(2006),49,5119-5128)也公开了与钙敏感受体(CaSR)相关的化合物。
发明内容
根据一个方面，本发明提供了具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
W是CH或N；
R1，每次出现时可相同的或不同，R1独立地选自卤素、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的环烷基、-C(O)OR5、-(CRaRb)r-C(O)OR5、-O-C(O)OR5、-O(CRaRb)r-C(O)OR5、-NR6R7、-C(O)R8、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R8、-S(O)0-2R5、-S(O)2NR6R7和-NR6S(O)2R8；
R2是取代或未取代的芳基；
R3是取代或未取代的烷基；
R4，每次出现时可相同或不同，R4独立地选自卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、-OR5、-NR6R7、-C(O)R8、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R8、-S(O)0-2R5、-S(O)2NR6R7和-NR5S(O)2R8；
X选自键、-(CRaRb)r-、-O-、-NR7-、-O(CRaRb)r-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7(CRaRb)r-、-(CRaRb)r亚环烷基-、亚环烷基、亚环烷基-(CRaRb)r-和-O-亚环烷基；
Ra和Rb，每次出现时可相同或不同，Ra和Rb独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基以及取代或未取代的环烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起可形成取代或未取代的3至7元饱和碳环；
Z是-OR5或-NR6R7；
R5，每次出现时可相同或不同，R5独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基以及取代或未取代的芳基；
R6和R7，每次出现时可相同或不同，Ra和Rb独立地选自氢、取代或未取代烷基、-(CRaRb)r-C(O)OR5、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环基以及取代或未取代的杂环基烷基；或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起可形成取代的饱和或不饱和3至10元环或未取代的饱和或不饱和3至10元环，其中，不饱和环具有一个或两个双键；
在每次出现时，R8是取代或未取代的烷基，或取代或未取代的芳基；
‘n’是0至3的整数，包括两端端点值；
‘p’是0至3的整数，包括两端端点值；
‘q’是0至3的整数，包括两端端点值；以及
‘r’是1至3的整数，包括两端端点值。
根据一个实施方式，本发明提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R，每次出现时可相同或不同，R独立地选自卤素、羟基、取代或未取代的羟基、取代或未取代的卤代烷基以及取代或未取代的烷氧基；
‘t’是0至3的整数，包括两端端点值；
R1、R4、X、Z、‘p’和‘q’如式(I)中的限定。
根据一个实施方式，本发明提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R，每次出现时可相同或不同，R独立地选自羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基以及取代或未取代的烷氧基；
‘t’是0至3的整数，包括两端端点值；
R1、R4、X、Z、‘p’和‘q’如式(I)中的限定。
根据一个实施方式，本发明提供了式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R，每次出现时可相同或不同，R独立地选自卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基以及取代或未取代的烷氧基；
‘t’是0至3的整数，包括两端端点值；
R1、R4、X、Z、‘p’和‘q’如式(I)中的限定。
根据一个实施方式，本发明提供了式(V)的化合物或者其药学上可接受的盐：
其中，
R，每次出现时可相同或不同，R独立地选自卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基以及取代或未取代的烷氧基；
‘t’是0至3的整数，包括两端端点值；
R1、R4、X、Z、‘p’和‘q’如式(I)中的限定。
应当理解的是，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和/或式(V)结构上涵盖所有从本文所书的化学结构可预期的互变异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体，包括任何适用的同位素以及药学上可接受的盐。
下文列出的本发明的一个或多个实施方式的细节仅用于解释说明，并不意在限制本发明的范围。从说明书和权利要求书来看，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。
根据一个实施方式，提供了式(I)的化合物，其中，‘n’是0。
根据另一个实施方式，提供了式(I)的化合物，其中，‘n’是1。
根据另一个实施方式，提供了式(I)的化合物，其中，‘n’是2。
根据另一个实施方式，提供了式(I)的化合物，其中，‘n’是3。
根据另一个实施方式，提供了式(I)的化合物，其中，‘q’是0、1或2。
根据另一个实施方式，提供了式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和/或式(V)的化合物，其中，R1选自卤素、氰基、取代或未取代的烷基以及取代或未取代的卤代烷基；并以及‘p’是0、1或2。
根据另一实施方式，提供了式(I)的化合物，其中，R2是取代或未取代的芳基。在该实施方式中，R2是取代或未取代的苯基或者取代或未取代的萘基；其中，取代基可为是一个或多个、相同的或不同的取代基，并且独立地选自卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基以及取代或未取代的烷氧基。
根据另一个实施方式，提供了式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和/或式(V)的化合物，其中，X是键、-(CRaRb)r-、-O-、-O(CRaRb)r-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7(CRaRb)r-、-(CRaRb)r亚环烷基-、亚环烷基、亚环烷基-(CRaRb)r-以及-O-亚环烷基；其中，Ra和Rb独立地是氢或者取代或未取代的烷基；R7是氢或者取代或未取代的烷基；以及‘r’是1或2。
根据另一个实施方式，提供了式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和/或式(V)的化合物，其中，Z为-OR5，其中R5是氢或者取代或未取代的烷基。
根据另一个实施方式，提供了式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和/或式(V)的化合物，其中，Z为-NR6R7，其中R6和R7独立地是氢或者取代或未取代的烷基。
根据另一个实施方式，提供了式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和/或式(V)的化合物，其中，R4是卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基或者-OR5，其中R5是氢或取代或未取代烷基，以及‘q’是0、1或2。
根据一个实施方式，提供了式(V)的化合物或者其药学上可接受的盐：
其中，
W是CH或N；
R1是氢或者卤素；
R2是取代或未取代的芳基，其中，芳基是取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基，并且取代基是卤素或者是取代或未取代的烷氧基；
R4是氢，或者取代或未取代的烷基；
X选自键、-CRaRb-、-O-CRaRb-和-C(O)NR7-CRaRb-；
Ra和Rb是氢、取代或未取代的烷基；
Z是-OR5或-NR6R7；
R5是氢，或者取代或未取代的烷基；
R6和R7独立地是氢，或者取代或未取代的烷基；
‘t’是0至3的整数，包括两端端点值；以及
‘q’是0至2的整数，包括两端端点值。
下面是代表性化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其本质上仅用于解释说明而并不意在限制本发明的范围：
3-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-氟-5-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-5-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
3-甲基-5-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2,6-二甲基-5-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-4-((3S)-3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
4-甲基-3-((3S)-3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
5-((3S)-3-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
3-((3S)-3-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2,6-二甲基苯甲酸盐酸盐、
5-((3S)-3-((((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-5-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-4-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
5-((3S)-3-(2-(((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-5-((3S)-3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
5-((3S)-3-(3-(((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-5-((3R)-3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
5-((3S)-3-(3-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-5-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸盐酸盐、
4-甲基-3-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸盐酸盐、
2,6-二甲基-3-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸盐酸盐、
5-(3-((((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
5-(3-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-4-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸盐酸盐、
5-(6-氟-3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-5-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸盐酸盐、
2-(2-甲基-5-(3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐、
2-甲基-5-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-3,4-二氢喹啉-1(3H)-基)苯甲酸盐酸盐、
3-(3-(3-(((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
2-(2-甲基-5-(3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酸盐酸盐、
2-甲基-3-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2,4-二甲基-5-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-氟-3-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
4-氟-3-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2,3-二甲基-5-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-(3-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酰胺基)乙酸盐酸盐、
2-氟-5-(3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
3-甲基-5-(3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2,6-二甲基-3-(3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-3-(3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
4-甲基-3-(3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2,4-二甲基-5-(3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-4-(3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
5-(3-(2-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
2,3-二甲基-5-(3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
3-甲基-5-(3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2,6-二甲基-3-(3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-3-(3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
4-甲基-3-(3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2,4-二甲基-5-(3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-4-(3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
5-(3-(3-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐和
2,3-二甲基-5-(3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐。
在本发明的另一个方面中，提供了式(I)化合物在治疗、控制和/或减轻与钙敏感受体(CaSR)调节剂相关的疾病、失调、综合症或病症严重性中的应用。
在另一个方面中，本发明提供了一种药物组合物，包括至少一种式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面中，本发明提供了一种式(I)的化合物的药物组合物，通过将治疗有效量的本文所述的一种或多种化合物给药至有需要的受试者而引起钙敏感受体的调节而在治疗、控制和/或减轻与钙敏感受体(CaSR)调节剂相关的疾病、失调、综合症或病症的严重性中的应用。
在另一个方面中，本发明提供了一种药物组合物，包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面中，提供了用于制备式(Ia)化合物的方法：
其中，R1、R2、R3、R4、X、‘p’和‘q’如上文所限定；
所述方法包括以下步骤：
a)在双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(KHMDS)的存在下，利用1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺将式(6a、6b、6c)中的酮基转化成烯醇-三氟甲磺酸酯以得到式(20)的化合物，其中‘n’是1、2或3；
b)在碱和四(三苯基膦)钯(0)的存在下，使式(20)化合物的烯醇-三氟甲磺酸酯与合适的芳基硼酸或芳基硼酸酯偶联以得到式(21)的化合物；
c)利用担载在碳上的钯(10％)来还原式(21)的化合物以得到式(22)的化合物；
d)在合适的溶剂中利用HCl来脱保护Boc官能团以得到式(23)的化合物；
e)利用碱来水解式(23)的化合物中的酯基(当Z是-O-烷基或O-苄基时)以得到式(Ia)的相应酸化合物。
具体实施方式
除非另有说明，说明书和权利要求书中使用的下列术语具有以下给出的含义。
为了解释本说明书和权利要求书，将采用下面的定义，并且在适当的时候，单数形式的术语也包括复数，反之亦然。
术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指烷烃衍生的烃基，其骨架中仅包括碳原子和氢原子，不含有不饱和度，具有1至6个碳原子，并且通过单键连接至分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非有相反的阐述或叙述，本发明所描述或要求保护的所有烷基可以是直链的或支链的，取代的或未取代的。
术语“烯基”是指含有2至10个碳原子且包括至少一个碳-碳双键的烃基。烯基的非限制性实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。除非有相反的阐述或叙述，本发明所描述或要求保护的所有烯基基团可以是直链的或支链的，取代的或未取代的。
术语“炔基”是指含有2至10个碳原子且包括至少一个碳-碳三键的烃基。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。除非有相反的阐述或叙述，本发明所描述或要求保护的所有炔基基团可以是直链的或支链的，取代的或未取代的。
术语“烷氧基”是指通过氧键连接的烷基。这种基团的非限制性实例是甲氧基、乙氧基和丙氧基等。除非有相反的阐述或叙述，本发明所描述或要求保护的所有烷氧基基团可以是直链的或支链的，取代的或未取代的。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个如上文定义的卤素原子取代的如上定义的烷基。优选地，卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或包括全卤代烷基的多卤代烷基。单卤代烷基可以具有一个碘原子、溴原子、氯原子或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可被两个或更多个相同的卤素原子或不同的卤素原子的组合所取代。优选地，多卤代烷基被多达12个卤原子所取代。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基等。全卤代烷基是指所有氢原子被卤素原子取代的烷基。除非有相反的阐述或叙述，本发明所描述或要求保护的所有卤代烷基可以是直链的或支链的，取代的或未取代的。
术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的非芳族的单环体系或多环环体系，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。多环环烷基的实例包括，但不限于，全氢化萘基、金刚烷基和降冰片基、桥连环基或螺双环基，例如，螺(4,4)2-壬基等。除非有相反的阐述或叙述，本发明所描述或要求保护的所有环烷基可以是取代的或未取代的。
术语“亚环烷基”是指在骨架中仅包括碳原子和氢原子的饱和二价环烃基团。具体地，“C3-C7亚环烷基”是指具有3至7个碳原子的饱和二价环烃基，例如，亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基等。除非有相反的阐述或叙述，本发明所描述或要求保护的所有亚环烷基基团可以是取代的或未取代的。
术语“环烯基”是指具有3至12个碳原子并包括至少一个碳-碳双键的非芳族的单环体系或多环环体系，诸如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。除非有相反的阐述或叙述，本发明所描述或要求保护的所有环烯基基团可以是取代的或未取代的。
术语“环烷基烷基”是指如上定义的烷基的如上定义的环烷基，例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环己基等。除非有相反的阐述或叙述，本发明所描述或要求保护的所有环烷基烷基基团可以是取代的或未取代的。
术语“芳基”是具有6至14个碳原子的芳族基图案，包括单环、双环和三环芳族体系，诸如苯基、萘基、四氢化萘、茚满基和联苯基等。除非有相反的阐述或叙述，本发明所描述或要求保护的所有芳基基团可以是取代的或未取代的。
术语“芳基烷基”是指直接键合至如上定义的烷基的如上定义的芳基，例如，-CH2C6H5和-C2H4C6H5。除非有相反的阐述或叙述，本发明所描述或要求保护的所有芳基烷基基团可以是取代的或未取代的。
本文所用的“碳环”或“碳环”是指可任选被取代的含有碳原子的3至10元饱和或不饱和的单环、稠合双环、螺环或桥连多环，例如，碳环包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、亚环丙基、环己酮、芳基、萘基、金刚烷基等。除非有相反的阐述或叙述，本发明所描述或要求保护的所有碳环基团或环可以是芳族或非芳族的。
本文所用的“3至7元饱和碳环”是指单环非芳族环体系。
本文所用的“3至10元饱和环”是指单环、双环、多环杂芳基或杂环体系。
除非另有说明，术语“杂环”或“杂环基环”或“杂环基”是指由碳原子和独立选自N、O或S中的一个或多个杂原子组成的取代或未取代的非芳族3至15元环。杂环可以是可包括稠环、桥连环或螺环体系的单环、双环或三环体系，并且杂环中的氮、碳、氧或硫原子可以任选地被氧化成各种氧化态。此外，氮原子可被任选地季铵化，杂环或杂环基可任选地含有一个或多个烯键，并且杂环或杂环基中一个或两个碳原子可插入有-CF2-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)2、-C(＝N-烷基)-或-C(＝N-环烷基)。此外，杂环也可以稠合有芳环。杂环的非限制性实例包括氮杂环丁烷基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、十氢异喹啉基、茚满基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异苯并二氢吡喃基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噁唑啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、全氢吖庚因基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、哌啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉砜吲哚啉、苯并二茂、四氢喹啉、四氢苯并吡喃等。该杂环可通过在使产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接。除非有相反的阐述或叙述，本发明所描述或要求保护的所有杂环基可以是取代的或未取代的；取代基可在相同或不同的环原子上。
除非另有说明，术语“杂芳基”是指具有独立地选自N、O或S的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5至14元芳族杂环。杂芳基可以是单、双-或三环体系。杂芳基环可通过使其产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接。杂芳基环的非限制性实例包括噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻二唑基、吲嗪基、吖啶基、吩嗪基、酞嗪基等。除非有相反的阐述或叙述，本发明所描述或要求保护的所有杂芳基基团可以是取代或未取代的。
术语“杂环基烷基”是指直接键合至烷基的杂环自由基。杂环基烷基可在该烷基中致使产生稳定结构的任何碳原子处连接到主体结构。除非有相反的阐述或叙述，本发明所描述或要求保护的所有杂环基烷基基团可以是取代的或未取代的。
术语“杂芳基烷基”是指直接键合至烷基的杂芳基环自由基。杂芳基烷基可在该烷基中致使产生稳定结构的任何碳原子处连接到主体结构。除非有相反的阐述或叙述，本发明所描述或要求保护的所有杂芳基烷基基团可以是取代的或未取代的。
除非另外说明，本文所用的术语“取代的”是指一个或多个取代基连接到基团或部分的结构骨架的该基团或部分。这样的取代基包括，但不限于羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝O)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂芳基、杂环、杂环基烷基、杂芳基烷基、-C(O)ORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-NRxC(O)NRyRz、-N(Rx)S(O)Ry、-N(Rx)S(O)2Ry、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-S(O)2NRxRy、-ORx、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-(CRxRy)0-2C(O)ORx、-(CRxRy)0-2C(O)NRyRz、-(CRxRy)0-2C(O)Ry、-SRx和-S(O)2Rx；其中，Rx、Ry和Rz在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环、杂环基烷基和杂芳基烷基。上述“取代的”基团不能被进一步取代。例如，当“取代的烷基”的取代基是“芳基”或“烯基”时，芳基或烯基分别不能是取代的芳基或取代的烯基。
本发明的化合物可具有一个或多个手性中心。每个手性中心的绝对立体化学可以是“R”或“S”。本发明的化合物包括所有非对映异构体和对映异构体以及它们的混合物。除非另有特别提及，否则所提及的一种立体异构体适用于任何可能的立体异构体。每当未指定立体异构体组成时，应当理解的是包括所有可能的立体异构体。
术语“立体异构体”是指由相同的键进行键合的但具有不可互变的不同的三维结构的相同原子组成的化合物。三维结构被称为构型。如本文所使用的，术语“对映异构体”是指分子为彼此不能重叠的镜像的两种立体异构体。术语“手性中心”是指连接有四个不同基团的碳原子。如本文所使用的，术语“非对映异构体”是指不是对映异构体的立体异构体。术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指对映异构体的等份混合物。
“互变异构体”是指在其中质子快速从化合物的一个原子转移至该化合物的另一原子的化合物。本文所描述的某些化合物可能具有不同的氢连接点的互变异构体存在。单个互变异构体及其混合物都涵盖在式(I)的化合物内。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”状况、失调或病症包括：(a)在可能患有或易患有状况、失调或病症但是尚未经历或显示该状况、失调或病症的临床或亚临床症状的受试者中预防或延缓该状况、失调或病症的临床症状的发展；(b)抑制上述状况、失调或病症，即，阻止或减缓疾病的发展或其至少一种临床或亚临床症状的发展；(c)减轻疾病、失调或状况或其至少一种临床或亚临床症状的严重性；或者(d)缓解疾病，即，使状况、失调或病症或其至少一种临床或亚临床症状消退。
术语“调节(modulate)”或“调节(modulating)”或“调节(modulation)”是指提高受体的特定活性或功能的数量、质量或效果。通过说明而非限制的方式，它包括激动剂、部分激动剂以及本发明的钙敏感受体(CaSR)的变构调节剂。这种调节可以取决于特定事件的发生，诸如信号转导途径的活化。
术语“钙敏感受体的变构调节剂”是指结合到钙敏感受体并诱导构象变化的化合物的能力，它取决于暴露于钙敏感受体的化合物的浓度，通过内源性配体Ca2+降低钙敏感受体活化的阈值。
术语“受试者”包括哺乳动物(尤其是人)和其它动物，诸如家养动物(例如，包括猫和狗的家庭宠物)和非家养动物(诸如野生动物)。
“治疗有效量”是指当给药至受试者治疗疾病、失调，综合症或病症时，化合物的量足以在作为给药目标的受试者中引起效果。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性、待治疗的受试者的年龄、体重、身体状况和响应性而变化。
药学上可接受的盐
本发明的化合物可以与酸或碱形成盐。本发明的化合物可充分地碱化或酸化以形成稳定的无毒性酸或碱盐，将化合物以药学上可接受的盐形式给药可能是合适的。药学上可接受的盐的非限制性实例是通过添加包括盐酸盐的酸所形成的无机、有机酸加成盐。药学上可接受的盐的非限制性实例是通过添加碱所形成的无机、有机碱加成盐。本发明的化合物也可与氨基酸形成盐。药学上可接受的盐可使用本领域内熟知的标准方法得到，例如，通过使诸如胺等足够碱性的化合物与提供生理上可接受的阴离子的合适的酸反应。
相对于由式(I)描述的所有化合物，本发明延伸至立体异构形式及其混合物。在一定程度上，现有技术教导了特定立体异构体的合成或分离，可通过本领域已知的方法将本发明的不同的立体异构形式彼此分离，或通过立体定向或不对称合成或手性HPLC(高效液相色谱法)得到给定的异构体。也可预期本文中所描述的化合物的互变异构形式及混合物。
可以通过使用下文提及的体外和体内方案或本领域已知的方法来实现本发明的化合物对钙敏感受体(CaSR)的调节活性的筛选。
药物组合物
本发明涉及含有本文中所公开的式(I)的化合物的药物组合物。具体地，药物组合物包括治疗有效量的至少一种本文所描述的式(I)种化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂(诸如载体或稀释剂)。优选地，当给药至受试者时，所考虑的药物组合物包括的本文所述的化合物的量足以调节钙敏感受体(CaSR)介导的疾病。
所考虑的受试者包括，例如，活细胞和包括人类在内的哺乳动物。本发明的化合物可以与药学上可接受的赋形剂(诸如载体或稀释剂)相关联或通过载体稀释，或或封入可以是胶囊、小袋(sachet)、纸或其他容器的形式的载体内。药学上可接受的赋形剂包括本身不诱导产生对接受组合物的个体有害的抗体，并且可没有不适当的毒性给药的药剂。
合适的载体或赋形剂的实例包括但不限于，水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、纤维素的硬脂酸或低级烷基醚、水杨酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
药物组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的辅助剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、甜味剂、调味剂、着色剂，或上述物质的任何组合。可以通过使用本领域已知的方法配制本发明的药物组合物，以便在给药至受试者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
可以通过本领域已知的常规技术制备本文所描述的药物组合物。例如，活性化合物与载体混合，或被载体稀释，或封入可以是安瓿、胶囊、小袋、纸或其他容器的形式的载体内。当载体用作稀释剂时，它可以是作为活性化合物的载剂、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。活性化合物可被吸附在粒状固体容器上，例如在小袋子中。
药物组合物可以以常规形式，例如，胶囊、片剂、囊片、口腔内崩解片、气雾剂、溶液、悬浮剂或用于局部施用的产品。
给药途径可以是将本发明的活性化合物有效地输送至合适或需要的作用位点的任何途径。合适的给药途径包括但不限于，口服给药、经鼻给药、经肺给药、口腔给药、皮下给药、皮内给药、经皮给药、肠胃外给药、直肠给药、积存给药(depot)、皮下给药、静脉内给药、尿道内给药、肌内给药、鼻内给药、经眼给药(诸如用眼用溶液)或局部给药(诸如局用部软膏)。
固体口服制剂包括但不限于，片剂、囊片、胶囊(软或硬明胶)、口服崩解片、糖衣丸(含有粉末或丸粒形式的活性成分)、锭剂(troche)和含片(lozenge)。具有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸或胶囊特别适合于口服施用。液体制剂包括但不限于，糖浆、乳剂、悬浮液、溶液、软明胶和无菌可注射液体，诸如水性或非水性液体悬浮液或溶液。对于胃肠外施用，特别适合的是注射用溶液或悬浮液，优选溶解在多羟基化蓖麻油中的活性化合物的水性溶液。
药物剂型优选为单位剂量形式。在这种形式中，将剂型再分为含有适量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是成套的剂型，套装中包含离散量的剂型，例如在小瓶或安瓿中的成套的片剂、胶囊剂和粉末。而且，单位剂量形式本身可以是胶囊、片剂、囊片、扁囊剂或含片，或者它可以是适当数目的任何这些包装形式。
对于对受试患者的给药，本发明的化合物的每日总剂量当然取决于给药模式。例如，口服给药比静脉内给药(直接进入血液)可能需要更高的每日总剂量。根据活性成分的效能或给药方式，单位剂量剂型中活性成分的量可在0.1mg至10000mg中变化或调整。
相关领域技术人员可以确定用于治疗本文所描述的疾病和失效化合物的合适剂量。治疗剂量通常通过基于来自动物研究的初步证据在受试者中的剂量范围研究来确定。剂量必须足以对患者产生所期望的治疗益处而不会引起不想要的副作用。例如，CaSR调节剂的日剂量的范围为约0.1至约30.0mg/kg。本领域技术人员也可以很好地利用并调整给药方式、剂量形式、合适的药物赋形剂、稀释剂或载体。所有变化和修改都被设想在本发明的范围内。
治疗的方法
在另一个方面中，本发明提供了用于治疗、控制和/或减轻由钙敏感受体(CaSR)调节的疾病、失调、综合症或病症的严重性的化合物和药物组合物。本发明进一步提供了在有需要的受试者中治疗由CaSR调节的疾病、失调、综合症或病症的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物给药至有需要的受试者。
在本发明的另一个方面中，所提供的方法也可用于病症的诊断，该病症可通过患者是否对治疗剂响应而通过CaSR调节来进行治疗。
在另一个方面中，本发明提供了用于通过调节CaSR治疗疾病、失调或病症的治疗方法。在该方法中，将治疗有效量的本文所描述的式(I)的化合物给药至需要这种治疗的受试者。
本发明的化合物和药物组合物用于对疾病、失调、综合症或病症的治疗有需要的受试者，其特征在于以下的一个或多个：(a)异常钙离子稳态，(b)信使的异常水平，其产生或分泌受钙敏感受体(CaSR)活性影响，或者(c)信使的活性的异常水平，其功能受钙敏感受体活性影响。一个方面中，患者患有疾病，失调，综合症或病症，其特征在于一种或多种钙敏感受体调节成分的异常水平，并且化合物在以下细胞的CaSR上有活性，这些细胞包括：甲状旁腺细胞、骨细胞(前破骨细胞、破骨细胞、前成骨细胞、成骨细胞)、近肾小球肾细胞、肾系膜细胞，肾小球肾细胞、近端小管肾细胞、远端小管肾细胞、亨利氏环和/或集尿管的髓袢升支粗段细胞、甲状腺中的滤泡旁细胞(C-细胞)、肠细胞、血小板、血管平滑肌细胞、胃肠道细胞、垂体细胞或下丘脑细胞。钙敏感受体的信使是钙。
式(I)的化合物(CaSR的调节剂)潜在用于治疗、控制和/或减轻疾病、失调、综合症或病症的严重性、发病率/死亡率或并发症，疾病、失调、综合症或病症包括但不限于：原发性甲状旁腺功能亢进；继发性甲状旁腺功能亢进；三发性甲状旁腺功能亢进；慢性肾功能衰竭(伴随透析或不伴随透析)；慢性肾脏疾病(伴随透析或不伴随透析)；甲状旁腺腺瘤；甲状旁腺增生；甲状旁腺癌；血管钙化和瓣膜钙化；异常钙稳态，诸如高钙血症；异常磷稳态，诸如低磷血症；由甲状旁腺功能亢进引起、慢性肾脏疾病或甲状旁腺癌而引起的骨相关疾病或并发症；肾移植后的骨质流失；囊性纤维性骨炎；无力型骨病；肾性骨病；由甲状旁腺功能亢进或慢性肾脏疾病引起的心血管并发症；(Ca2+)e离子异常高的某些恶性肿瘤；心脏功能障碍、肾脏功能障碍或肠功能障碍；足细胞相关的疾病；异常肠道蠕动；腹泻；通过增加胃液酸度来直接或间接地有益于萎缩性胃炎或者提高胃肠道对药物化合物、药物或补充剂的吸收的增加胃泌素或胃酸分泌。
原发性甲状旁腺功能亢进是一种或多种甲状旁腺的失调，是甲状旁腺自身的(获得性或遗传性的)功能亢进所导致的PTH过度分泌，它可能是起因于单或双腺瘤、增生、多腺疾病或者稀少的甲状旁腺癌。其结果是，血钙上升至高于正常的水平(称为高钙血症)。该升高的钙水平会导致许多短期和长期的并发症。
在Ca2+水平的循环水平的下降刺激PTH分泌时导致继发性甲状旁腺功能亢进。继发性甲状旁腺功能亢进的一个原因是慢性肾功能不全(也称为慢性肾脏疾病或CKD)，诸如肾囊病或慢性肾盂肾炎中的慢性肾功能不全；或者慢性肾功能衰竭，诸如血液透析患者中的慢性肾功能衰竭(也称为晚期肾脏疾病或ESRD)。在响应低钙摄取、GI失调、肾功能不全、维生素D缺乏、镁缺乏和肾高钙尿症所造成的低血钙症时会产生过量的PTH。在出现继发性甲状旁腺功能亢进和高血钙症的很长时间之后，可能出现三发性甲状旁腺功能亢进。
在一个方面中，本发明的化合物和组合物可以用于治疗、控制和/或减轻受试者中的血管或瓣膜钙化。在一方面中，本发明的化合物的给药延缓或逆转细胞外基质羟磷灰石晶体沉积物的形成、生长或沉积。在本发明的另一个方面中，本发明的化合物的给药预防细胞外基质羟磷灰石晶体沉积物的形成、生长或沉积。在一个方面中，本发明的化合物也可以用于预防或治疗动脉粥样硬化和中层钙化以及具有血管钙化症状的其它病症。在一个方面中，血管钙化可能与慢性肾功能不全或晚期肾脏疾病或者钙过剩或PTH本身相关联。在另一个方面中，血管钙化可能与透析前或透析后或者尿毒症相关联。在另一方面中，血管钙化可能与糖尿病I或II相关联。在又一方面中，血管钙化可能与心血管病症相关联。
异常钙稳态，诸如甲状旁腺功能亢进相关的疾病如标准医学教科书但不限于《哈里森内科学》中所描述的特征。本发明的化合物和组合物可以特别用于参与被称为PTH的甲状旁腺激素中的血清水平的降低，因此这些产品可以用于治疗诸如甲状旁腺功能亢进的疾病。
异常磷稳态，诸如低磷血症如标准医学教科书但不限于《哈里森内科学》中所描述的特征。本发明的化合物和组合物可以特别用于参与被称为PTH的甲状旁腺激素中的血清水平的降低，因此这些产品可以用于治疗诸如低磷血症的疾病。
在一个方面中，通过本发明的方法治疗起源于一个或多个足细胞功能的紊乱的足细胞疾病或失调。这些足细胞功能包括：(i)对蛋白的尺寸屏障；(ii)对蛋白的电荷屏障；(iii)毛细管环形状的维持；(iv)抵消肾小球内压；(v)肾小球基底膜(GMB)的合成和维持；(vi)肾小球内皮细胞(GEN)完整性所需的血管内皮生长因子(VEGF)的产生和分泌。该失调或疾病包括但不限于足细胞的损失(足细胞减少症)、足细胞突变、足突宽度的增大，或者裂孔隔膜长度的减小。在一个方面中，足细胞相关的疾病或失调可抹杀或减小足细胞密度。在一个方面中，足细胞密度的减小可能是由于足细胞数量的减少，例如，由于细胞凋亡、脱离、缺乏增殖、DNA损伤或肥大。
在一个方面中，足细胞相关疾病或失调可能是由于足细胞损伤。在一个方面中，足细胞损伤可能是由于机械应力，诸如高血压、高血压病或局部缺血；供氧不足；毒性物质；内分泌病症；感染；造影剂；机械创伤；细胞毒性剂(顺铂、阿霉素、嘌呤霉素)；钙调磷酸酶抑制剂；炎症(例如，由于感染、外伤、缺氧、阻塞或局部缺血造成的)；辐射；感染(例如，细菌感染、真菌感染或病毒感染)；免疫系统的功能障碍(例如，自身免疫性疾病、全身性疾病，或IgA肾脏疾病)；遗传性疾病；药物(例如，抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、免疫抑制剂、抗炎剂、镇痛剂或抗癌剂)；器官衰竭；器官移植；或尿路病。在一个方面中，缺血可能是镰状细胞贫血症、血栓形成、移植、阻塞、休克或失血。在一个方面中，遗传性病症可以包括芬兰型先天性肾脏疾病综合症、胎儿膜性肾病或者足细胞特异性蛋白的突变。
在一个方面中，本发明的化合物可用于治疗肠道动力病症，诸如腹泻。本发明的方法包括将治疗有效量的式I的化合物给药至受试者。在另一方面中，腹泻可以是渗出性腹泻，即，由小肠粘膜或大肠粘膜的直接损害所造成。这种类型的腹泻可能由肠道的感染性或炎性病症引起的。在一个方面中，渗出性腹泻可以与胃肠道或腹腔手术、化疗、放射治疗、炎症或毒性外伤相关联。在另一个方面中，腹泻可以是分泌性的，意味着存在主动分泌的增加或吸收的抑制。很少或几乎不存在结构损坏。这种类型的腹泻的最常见原因是霍乱。在另一个方面中，腹泻可能由于肠转运的加速(快速转运腹泻)。可能会发生这样病症的原因是快速流动削弱了肠道吸收水分的能力。
本发明的化合物和组合物可用于，尤其用于参与增加胃泌素或胃酸分泌，以直接或间接地有益于某些医疗症状，诸如但不限于萎缩性胃炎，或者以通过增加胃液酸度提高胃肠道对药物化合物、药物或补充剂的吸收。
本说明书中提到的所有专利、专利申请和非专利出版物均通过引用而整体并入本文。
制备的通用方法
可以通过本领域已知的技术来制备本文所描述的化合物。此外，可以按照方案-1至方案-5所述的反应顺序来制备本文所描述的化合物。进一步地，在下面方案中提到具体的碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等，应当被理解为，也可使用本领域已知的其它的碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂，并且因此也被包括在本发明的范围之内。反应条件和类似温度、压力、反应时间等反应条件(可使用本领域已知的反应条件)的变化，也在本发明范围内。除非另外说明，这些方案中所描述的化合物的所有异构体也被包含在本发明的范围之内。
方案-1a
按照方案-1a、方案-1b和方案-1c中所描述的过程，可分别制备式(6a)、式(6b)和式(6c)的化合物，其中，R1、R2、R3和‘p’是如上文所限定。
使用合适的酰胺偶联剂使式(1)的酸化合物和式(2)的胺化合物发生酰胺偶联反应以得到式(3)的化合物(Tetrahedron:Asymmetry 14,2003,3689；Journal of MedicinalChemistry 25,1982,535)。使用合适的还原剂还原式(3)的化合物以得到式(4)的化合物，进一步对式(4)的化合物进行N-Boc保护以得到式(5)的化合物。氧化式(5)中的羟基以得到式(6a)的化合物。
方案-1b
类似地，可以由式(1)的化合物来制备式(6b)的化合物。因此，首先将式(1)中的酸基团转化成式(7)的相应酯，然后使用乙二醇保护环中的酮基以得到式(8)的化合物。将式(8)的这种酯化合物转化成式(9)的醛，进一步使式(9)的醛与适当的氯甲基甲基醚的叶立德(Wittig)盐、(CH3OCH2Cl)和诸如叔丁醇钾的碱发生缩合反应以得到式(10)的化合物。使式(10)的化合物进一步发生酸水解以得到式(11)的化合物。利用合适的还原性胺化试剂使式(11)的化合物与式(2)的化合物发生还原性胺化作用以得到式(12)的化合物，进一步对式(12)的化合物进行N-Boc保护以得到式(6b)的化合物。
方案-1c
同样，式(6c)的化合物可由式(9)的醛化合物来制备，用合适的叶立德试剂(2-(三苯基膦烯)乙酸乙酯)使式(9)的醛化合物进一步缩合以得到式(13)的化合物。式(13)的烯基酯化合物首先发生氢化作用，随后发生酯水解以及脱保护以得到式(14)的化合物。在合适的酰胺偶联试剂存在下，使式(14)的酸化合物与式(2)的胺偶联以得到式(15)的化合物，其后通过还原将它转化以得到式(16)的化合物，随后用(Boc)2O进行N-保护以得到式(17)的化合物，随后进一步氧化式(17)的化合物以得到式(6c)的化合物。
方案-2
根据方案-2的描述，可以制备式(23)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)和式(Id)的化合物，其中，X、Z、R1、R2、R3、R4、R6、Ra、Rb、‘p’和‘q’是如上文所限定。
在合适的反应条件下，将式(6a、6b、6c)中的酮基转化成烯醇三氟甲磺酸酯以得到式(20)的化合物，其中‘n’是分别为1、2或3。使式(20)的烯醇三氟甲磺酸酯化合物与合适芳基硼酸或芳基硼酸酯发生偶联反应，以得到式(21)的化合物。进一步地，通过还原双键并随后通过N-Boc脱保护反应，将式(21)的化合物转化成式(23)的化合物。如果式(23)的化合物是酯，其中Z是O-烷基、O-苄基等，那么使其进一步发生酯水解，以得到相应的酸化合物式(Ia)。在合适的酰胺偶联剂的存在下，将式(Ia)的酸化合物转化成相应的酰胺，以得到式(Ib)的酰胺-酯(其中Ak是烷基)，进一步水解该式(Ib)的酰胺-酯以得到式(Ic)的酸化合物。利用合适的溶剂中盐酸，可进一步制备式(Ia)和式(Ic)的化合物的盐酸盐。
方案-3
按照方案-3中描述的过程，制备式(Id)和式(Ie)的化合物，其中X、Z、R1、R2、R3、R4、‘p’和‘q’是上文中所限定。
通过还原胺化使式(24)的化合物与式(2)的化合物发生反应以得到式(25)的化合物用BOC保护式(25)的化合物以得到式(26)的化合物。用诸如KMnO4的合适的氧化剂氧化式(26)的化合物以得到式(27)的化合物，用式(27a)的试剂处理式(27)的化合物以得到式(28)的O-三氟甲磺酸酯衍生物。使式(28)的化合物与芳基硼酸或芳基硼酸酯发生偶联反应，以得到式(29)的化合物。用合适的还原剂氢化式(29)的化合物以得到式(30)的化合物。使式(30)的化合物脱保护BOC，以得到式(Id)的化合物(如果Z是O-烷基、O-苄基)，进一步水解式(Id)的化合物以得到相应的酸-式(Ie)。使用合适的溶剂中盐酸，可以进一步制备式(Ie)的化合物的盐酸盐。
方案-4a
按照方案-4a中的描述的过程，制备式(35a)的化合物，从而，在醇的存在下，由商购的-3-喹啉羧酸(31)与SOCl2反应，以得到式(32)的相应酯，用NaBH3CN还原式(32)的酯，以得到式(33)的化合物(Tetrahedron:Asymmetry 2010,Vol.21,18,2307-2313)。在三甲基铝的存在下，使式(33)的化合物与式(2)的胺发生反应，以得到式(34)的化合物。用合适的还原剂还原式(34)的化合物以得到式(35a)的化合物。
方案-4b
由式(33)制备式(35b)的化合物，而在诸如乙腈、DMF、DCM等溶剂的中BOC酸酐来保护式(33)的胺化合物，以得到相应的BOC保护的式(36)。还原式(36)的化合物以得到式(37)的醛。使式(37)的化合物经历叶立德反应，随后用稀盐酸进行水解，以得到式(38)的化合物。用式(2)的胺还原胺化式(38)的化合物以得到式(39)的化合物。用甲醇盐酸脱保护式(39)的化合物以得到的式(35b)的化合物。
方案-4c
同样地，由式(37)制备式(35c)的化合物，使式(37)与式(37a)发生叶立德反应，以得到式(40)的相应烯烃。还原式(40)的化合物以得到式(41)的酯化合物，利用诸如NaOH、LiOH等合适的碱使式(41)的酯化合物进一步进行酯水解以得到式(42)的酸化合物。使诸如CDI的合适试剂与式(42)的胺化合物发生反应以得到式43)的化合物。用合适的还原剂还原式(43)的化合物，以得到式(35c)的化合物。
方案-5
按照方案-5所描述的过程，可以制备式(If)、式(Ig)、式(Ih)和式(Ii)的化合物，其中，X、Z、R1、R2、R3、R4、R6、Ra、Rb、‘p’和‘q’是如上文所限定。通过本领域已知的方法(例如布赫瓦尔德(Buchwald)偶联反应)，利用本领域已知的合适的试剂，使用合适的碱(TEA、DIPEA或K2CO3等)在合适的试剂(例如甲苯、DME等)中，使式(35a、35b、35c)的化合物与式(b)发生碳-氮(C-N)偶联反应以得到式(If)的化合物，其中，“L”是离去基团。如果式(If)的化合物是酯，其中，Z是O-烷基，O-苄基等，那么通过使用诸如NaOH、LiOH、KOH等的合适的碱使其进一步发生水解，随后使用盐酸制备盐酸盐，以得到式(Ig)的相应酸，通过用合适的酰胺偶联试剂与合适的胺反应将其进一步转化成式(Ih)的酰胺。进一步地，如果式(Ih)的化合物是酯，那么使用诸如NaOH、LiOH、KOH等合适的碱使它进一步水解以得到相应酸化合物式(Ii)的，随后利用盐酸制备盐酸盐。
实验
通过下列实施例进一步解释说明本发明，下面提供的实施例仅用于示例性说明本发明并不限制本发明的范围。下面阐述的实施例列出了制备代表性的化合物的合成过程。对于本领域技术人员，某些修改和等同物将显而易见，并将包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，作业流程意味着以下操作：将反应物分布在有机相和水相中、各层进行分离、利用硫酸钠来干燥有机层、过滤和蒸发有机溶剂。除非另有说明，纯化意味着通常使用合适极性的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相通过硅胶色谱层析技术进行的纯化。
中间体
中间体-1
3-(((叔丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯
步骤-1：N-((R)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-甲酰胺
将CDI(3.92g,24.19mmol)添加至DMF(20mL)中的4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-羧酸(4.6g,24.19mmol)的混合物中(Tetrahedron:Asymmetry 14,2003,3689；Journal ofMedicinal Chemistry 25,1982,535)。在室温(RT)下搅拌反应混合物2小时。随后添加(R)-1-(萘-1-基)乙胺(5.40g,31.5mmol)，并在RT下将反应混合物搅拌过夜。在反应完成后，将冰添加到反应混合物中，在布氏漏斗上过滤沉淀出的固体，用DM水(50mL)洗涤该固体并进行干燥以得到粗化合物。使用15％乙酸乙酯:己烷的洗脱剂通过快速色谱(Biotage公司)对化合物进行进一步的纯化以得到标题化合物(8g，96％)；m/z 344。
步骤-2：3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-醇
在0℃下将步骤-1中间体(300mg，0.874mmol)添加至LAH(166mg，4.37mmol)的二噁烷(10mL)悬浮液中。在25℃将反应混合物搅拌30分钟随后加热至100℃并进一步维持12小时。使该混合物达到RT，进一步冷却至0℃，并用乙酸乙酯(2mL)然后用水(2mL)缓慢地进行淬灭。用乙酸乙酯(30mL)萃取反应混合物，用盐水溶液(20mL)进行洗涤，并且在Na2SO4进行干燥，浓缩以得到粗化合物，该粗化合物原样用于接下来的反应中；m/z332.1。
步骤-3：((4-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)甲基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在25℃下将Boc2O(0.244mL，1.050mmol)添加至步骤-2中间体(290mg，0.875mmol)和三乙胺(TEA)(0.305mL，2.187mmol)在乙腈(10mL)中的混合物中。将反应混合物加热至55℃并进一步维持12小时。将水(15mL)添加至该反应混合物，并用乙酸乙酯(2×15mL)进行萃取。用盐水溶液洗涤有机相(10mL)，并用Na2SO4进行干燥，随后进行过滤。在真空下蒸发澄清的有机相以得到粗化合物。该粗化合物原样用于接下来的反应中。m/z 431.79。
步骤-4：((R)-1-(萘-1-基)乙基)((4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在25℃下，将氯铬酸吡啶(142mg，0.657mmol)添加至步骤-3中间体(270mg，0.626mmol)和二氯甲烷(DCM)(20mL)的搅拌溶液中，并搅拌1小时。随后，通过硅藻土床过滤该反应混合物并进行浓缩以得到粗化合物。使用洗脱剂(1:9,乙酸乙酯:正己烷)通过柱色谱(Biotage公司)来纯化该粗化合物以得到标题化合物(210mg)。m/z 430.48。
步骤-5：3-(((叔丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯
在-78℃下，将固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(KHMDS)(121mg，0.605mmol)添加至步骤-4中间体(200mg,0.466mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，在氮气气氛下于-78℃下添加固体1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲基磺酰胺(233mg，0.652mmol)并且于-78℃下进一步搅拌2小时。随后用水(5mL)淬灭反应混合物，用乙醚(2×25mL)进行萃取，并利用Na2SO4进行干燥，随后对其进行浓缩，以得到粗化合物。使用洗脱剂己烷/乙酸乙酯90:10通过柱色谱(Biotage公司)进一步纯化该粗化合物以得到标题化合物(210mg，80％)；m/z-Boc 461.9。
中间体-2
(R)-3-(((叔丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯
使用(R)-4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-羧酸和(R)-1-(萘-1-基)乙胺，按照中间体-1的步骤-1至步骤-5中所述的相似过程来制备该标题化合物。
中间体-3
(R)-3-(((叔丁氧基羰基)((R)-1-(4-氟-3-乙氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯
使用(R)-4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-羧酸和(R)-1-(4-氟-甲氧基苯基)乙胺，按照中间体-1的步骤-1至步骤-5中所述的相似过程来制备该标题化合物；m/z-Boc 460.7。
中间体-4
(R)-3-(((叔丁氧基羰基)((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯
使用(R)-4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-羧酸和(R)-1-(4-氟代萘-1基)乙胺，按照中间体-1的步骤-1至步骤-5中所述的相似过程来制备该标题化合物；m/z-Boc480.93。
中间体-5
3-((叔丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)-3,4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯
步骤-1：N-((R)-1-(萘-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-胺
在0℃下，将3,4-二氢化萘-2(1H)-酮(4.80g，32.8mmol)添加至(R)-1-(萘-1-基)乙胺(4.77ml，29.5mmol)在甲醇(50mL)中的搅拌溶液。添加乙酸(2.349mL，41.0mmol)并将反应物搅拌5分钟。其后，将反应物温热至RT，并进一步搅拌20分钟。再次将反应物冷却至0℃，添加氰基硼氢化钠(3.09g，49.2mmol)并且在RT下搅拌过夜。在反应完全后，添加NaHCO3溶液(20mL)和水(50mL)，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，并用无水Na2SO4进行干燥，在减压下进行蒸发以得到粗化合物。该粗化合物将直接用于接下来的反应(11.1g，36.8mmol)；m/z 302.65。
步骤-2：((R)-1-(萘-1-基)乙基)1,2,3,4-四氢化萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将三碳酰氯(8.12g，27.4mmol)添加至步骤-1中间物体(11.1g，36.8mmol)的DCM(40mL)搅拌溶液中。使反应到达RT并搅拌2小时。随后用DCM(100mL)稀释反应混合物并用水(100mL)进行洗涤，利用硫酸钠进行干燥，并且进行浓缩以得到粗化合物。将三乙胺(20.35ml，146mmol)、DIPEA(0.496ml，2.85mmol)和叔丁醇(34.8ml，365mmol)添加至该粗品中，加热至回流并进一步维持6小时。使混合物达到RT，蒸发叔丁醇，用水(25mL)稀释反应混合物并且用乙酸乙酯(25mL)萃取所得到的混合物。用饱和的盐水溶液(10mL)洗涤有机萃取液。对有机相进行干燥(Na2SO4)，并过滤该有机相且在真空中蒸发溶剂以得到15g的粗化合物。使用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱剂通过快速色谱(Biotage公司)进一步纯化该粗化合物以得到标题化合物(4.2g，28.7％产率)；m/z 402.0。
步骤-3：((R)-1-(萘-1-基)乙基)(4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在RT下，将MgSO4(3.02g，25.1mmol)添加至步骤-2中间物(4.2g，10.46mmol)在丙酮(40mL)和水(20.mL)的混合物中。将反应混合物冷却至0℃。在维持0℃的同时，将KMnO4(3.31g，20.92mmol)分批添加至该冷却的溶液。然后将反应物温热至RT并搅拌过夜。用带有滤纸的布氏漏斗过滤该粗品。用二氯甲烷反复(3次)洗涤固体残余物，并且合并并蒸发收集的有机层。然后将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用饱和的亚硫酸钠溶液进行处理。分离有机层并用饱和的盐水溶液进行洗涤，并Na2SO4进行干燥，随后进行浓缩以得到5.4g的粗化合物。使用7％乙酸乙酯:己烷的洗脱剂通过快速色谱(Biotage公司)来纯化该粗化合物以得到标题化合物(1g，23.01％产率)；m/z 315.7。
步骤-4：3-((叔丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)-3,4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯
在-78℃下，将固体(KHMDS)(0.624g，3.13mmol)添加至步骤-3中间体(1.0g，2.407mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，在氮气气氛下于-78℃下添加固体1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲基磺酰胺(1.204g，3.37mmol)并且在相同的温度下搅拌2小时。随后用H2O淬灭反应混合物，用乙醚进行萃取，并利用Na2SO4进行干燥，随后对其进行浓缩以得到粗化合物。使用己烷/乙酸乙酯95:5的洗脱剂通过柱色谱(Biotage公司)纯化该粗化合物以得到标题化合物(500mg，37.9％产率)。
中间体-6
(S)-3-(2-((叔丁氧基羰基)((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-3,4-二氢化萘-1-三氟甲磺酸酯
步骤-1：(R)-4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-羧酸甲酯
将K2CO3(10.90g，79mmol)和甲基碘(6.58ml，105mmol)添加至(R)-4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-羧酸(5.0g，26.3mmol)的DMF(50mL)的搅拌溶液中，并在25℃下搅拌过夜。添加水(130mL)并用乙酸乙酯(2×30mL)进行萃取。用碳酸氢钠水溶液(2×20mL)洗涤有机相，并使用Na2SO4进行干燥，随后进行过滤。在真空下蒸发澄清的有机相以得到标题化合物(4.5g)，m/z 204.09。
步骤-2：(R)-3',4'-二氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,1'-萘]-3'-羧酸甲酯
将乙烷-1,2-二醇(3.69mL，66.1mmol)和催化量的对-甲苯磺酸添加至(R)-甲基4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-羧酸甲酯(4.5g，22.03mmol)的苯(40mL)搅拌溶液中。将反应混合物加热至回流温度，并进一步维持20小时。然后，使反应混合物达到RT，在真空下进行浓缩以得到12g的粗化合物。使用7％乙酸乙酯的己烷的洗脱剂通过快速色谱(Biotage公司)来纯化该粗材料以得到标题化合物(4.7g)；m/z 248.6。
步骤-3：(R)-3',4'-二氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,1'-萘]-3'-甲醛
在氩气下，于-78℃下将DIBAL-H(二异丁基氢化铝)(22.72mL，22.72mmol)的甲苯和二氯甲烷溶液逐滴添加至(R)-3',4'-二氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,1'-萘]-3'-羧酸甲酯(4.7g，18.93mmol)在甲苯(50mL)和二氯甲烷(12.50mL)中的搅拌溶液，并在此温度下将混合物搅拌2小时。
在-78℃下，用NH4Cl水性溶液淬灭反应混合物，并使其达到RT，通过硅藻土进行过滤，用水(25mL)进行稀释，并用DCM(2×25mL)进行萃取，并用Na2SO4进行干燥，随后进行过滤并且进行浓缩以得到油状物的标题化合物(4.1g)。
步骤-4：(R)-3'-(2-甲氧乙烯基)-3',4'-二氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,1'-萘]
在氩气下，于-30℃下将叔丁醇钾(3.08g，27.5mmol)的THF溶液逐滴添加至(甲氧亚甲基)三苯基正膦(6.74g，21.99mmol)的四氢呋喃(30mL)的搅拌溶液，并将混合物搅拌30分钟。随后，逐滴添加(R)-3',4'-二氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,1'-萘]-3'-甲醛(4.0g，18.33mmol)的THF溶液，并且在-30℃下搅拌反应物1小时。通过TLC监测反应。在-30℃下用水淬灭反应混合物，并使其达到RT，用水(25mL)进行稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)进行萃取，并用Na2SO4进行干燥，随后进行过滤，并且进行浓缩以得到粗产物(8g)。用硅胶快速柱色谱(Biotage公司)来纯化粗化合物，以得到无色液体形式的(R)-3'-(2-甲氧乙烯基)-3',4'-二氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,1'-萘](3.5g，14.21mmol，78％产率)；m/z 246.6。
步骤-5：(S)-2-(4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)乙醛
在25℃下，将HCl(2.159mL，71.1mmol)添加至(R)-3'-(2-甲氧乙烯基)-3',4'-二氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,1'-萘](步骤-4)(3.5g，14.21mmol)的四氢呋喃(20mL)搅拌溶液中，并搅拌反应16小时。通过TLC监测反应。在完全后，在减压下蒸发溶剂。使用30％乙酸乙酯/己烷的洗脱剂，通过柱色谱(Biotage公司)来纯化所得到的粗品，以得到无色粘稠化合物形式的(S)-2-(4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)乙醛(1.8g，9.56mmol，67.3％产率)；GCMS188.10。
步骤-6：(S)-3-(2-(((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-3,4-二氢化萘-1(2H)-酮
在0℃下，将(S)-2-(4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)乙醛(1.2g，6.38mmol)添加至(R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙胺(1.206g，6.38mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液。添加乙酸(0.365mL，6.38mmol)并搅拌反应5分钟。使反应物温热达到RT并搅拌20分钟。再次使反应冷却至0℃。将氰基硼氢化钠(0.401g，6.38mmol)添加至反应混合物，并搅拌过夜(16小时)。将NaHCO3溶液(5mL)和水(10mL)添加至反应溶液，并用乙酸乙酯(20mL×2)来萃取混合物。利用饱和盐水溶液洗涤萃取液，并且用无水Na2SO4进行干燥，随后在减压下蒸发以得到粗标题化合物(2.0g，5.53mmol，87％产率)。
步骤-7：((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)(2-((S)-4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在25℃下，将Boc-酸酐(2.54mL，11.07mmol)添加至步骤-6中间体(2g，5.53mmol)和三乙胺(0.727mL，5.53mmol)在乙腈(20mL)的混合物中，以得到反应混合物。使反应搅拌过夜15小时。将水(20mL)添加至反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL)来萃取所得的混合物。用饱和盐水溶液(30mL)洗涤有机萃取液。利用Na2SO4来干燥有机相，随后进行过滤并在真空下蒸发溶剂以得到粗化合物。使用10％乙酸乙酯的己烷洗脱剂通过快速色谱(Biotage公司)来纯化化合物，以得到粘稠化合物形式的标题化合物(1.9g，74.4％产率)；m/z 362.1。
步骤-8：(S)-3-(2-((叔丁氧基羰基)((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-3,4-二氢化萘-1-三氟甲磺酸酯
在-78℃下，将KHMDS(5.88ml，5.35mmol)添加至步骤-7中间体(1.9g，4.12mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。搅拌反应混合物60分钟，在氮气气氛下于-78℃下添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲基磺酰胺(2.059g，5.76mmol)的THF溶液并且于-78℃下搅拌3小时。通过TLC监测反应。用H2O来淬灭反应，并用乙醚进行萃取，用Na2SO4进行干燥，随后进行浓缩。使用洗脱剂己烷/乙酸乙酯90:10通过快速色谱(Biotage公司)来对化合物进行纯化以得到标题化合物(1.2g，49.1％产率)；m/z 615.7(M+Na)。
中间体-7
(S)-3-(2-((叔丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-3,4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯
使用(S)-2-(4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)乙醛和(R)-1-(萘-1-基)乙胺，按照中间体-6的步骤-1至步骤-8中所述的相似过程来制备标题化合物。
中间体-8
(R)-3-(3-((叔丁氧基羰基)((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-3,4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯
步骤-1：(R)-4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-羧酸甲酯
将K2CO3(10.90g，79mmol)和甲基碘(6.58ml，105mmol)添加至(R)-4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-羧酸(5.0g，26.3mmol)的DMF(50mL)的搅拌溶液中，并在25℃下搅拌过夜。添加水(130mL)并用乙酸乙酯(2×30mL)进行萃取。使用碳酸氢钠水溶液(2×20mL)洗涤有机相，并用Na2SO4进行干燥，随后进行过滤。在真空下蒸发澄清的有机相以得到纯的标题化合物(4.5g)m/z 204.09。
步骤-2：(R)-3',4'-二氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,1'-萘]-3'-羧酸甲酯
将乙烷-1,2-二醇(3.69mL，66.1mmol)和催化量的对甲苯磺酸添加至(R)-4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-羧酸甲酯(4.5g，22.03mmol)的苯(40mL)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至回流温度，并进一步维持20小时。20小时后，使反应混合物达到RT，并在真空下进行浓缩以得到12g的粗化合物。使用7％乙酸乙酯:己烷通过快速色谱(Biotage公司)来对粗材料进行纯化以得到标题化合物(4.7g)；m/z 248.6。
步骤-3：(R)-3',4'-二氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,1'-萘]-3'-甲醛
在氩气下，于-78℃下将DIBAL-H(22.72mL，22.72mmol)的甲苯和DCM溶液逐滴添加至(R)-3',4'-二氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,1'-萘]-3'-羧酸甲酯(4.7g，18.93mmol)的甲苯(50mL)和DCM(12.50mL)的搅拌溶液中，并在该温度下搅拌混合物2小时。在-78℃下用NH4Cl水性溶液淬灭反应混合物，并使其达到RT，通过硅藻土过进行滤，用水(25mL)进行稀释，随后用DCM(2×25mL)进行萃取，然后利用Na2SO4进行干燥，随后进行过，且随后进行浓缩以得到油状物形式的标题化合物(4.1g)。
步骤-4：(R)-3-(3',4'-二氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,1'-萘]-3'-基)丙烯酸乙酯
将2-(三苯基磷亚基)乙酸乙酯(7.85g，22.54mmol)添加至(R)-3',4'-二氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,1'-萘]-3'-甲醛(4.1g，18.79mmol)的DCM(10mL)的搅拌溶液中，并在RT下搅拌反应混合物16小时。在反应完全后，在真空下浓缩反应混合物以得到5.5g的粗化合物。使用洗脱剂己烷/乙酸乙酯80:20通过柱色谱(Biotage公司)对该粗化合物进行进一步的纯化以得到标题化合物(2.5g，46.2％产率)；m/z 288.34。
步骤-5：(R)-3-(3',4'-二氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,1'-萘]-3'-基)丙酸乙酯
在氮气下，将(R)-3-(3',4'-二氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,1'-萘]-3'-基)丙烯酸乙酯(2.5g，8.67mmol)添加至Pd/C(0.535g，0.251mmol)的乙酸乙酯(25mL)搅拌溶液中。在氢气袋下搅拌反应混合物2小时。在反应完全后，使、通过硅藻土过滤该反应混合物，随后进行浓缩以得到粗化合物。将该粗化合物直接用于接下来的反应(2.3g，91％)；m/z 290.7。
步骤-6：(R)-3-(4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)丙酸
将LiOH(1.328g，55.4mmol)添加至圆底烧瓶中的(R)-3-(3',4'-二氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,1'-萘]-3'-基)丙酸乙酯(2.3g，7.92mmol)的THF(10mL)和水(1mL)搅拌溶液中，并在25℃下搅拌该反应混合物2小时。随后，浓缩反应混合物，并用稀HCl进行酸化，随后在RT下搅拌1小时。用乙酸乙酯进行萃取(2×30mL)，并用硫酸钠进行干燥，随后进行浓缩以得到粗标题化合物(1.6g，93％)；m/z 262.7。
步骤-7：N-((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)-3-((S)-4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)丙酰胺
将CDI(0.713g，4.40mmol)添加至(R)-3-(4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)丙酸(0.8g，3.67mmol)(粗品)的无水DMF(15mL)搅拌溶液中。在RT下搅拌反应混合物0.5小时。然后添加(R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙胺(0.832g，4.40mmol)，并在RT下搅拌反应混合物2小时。在反应完全后，将冰添加至反应混合物中，通过布氏漏斗过滤沉淀出的固体以得到标题化合物(830mg，58.1％)；m/z 390.54。在不进行纯化的情况下，取出粗品以用于接下来的反应。
步骤-8：(3R)-3-(3-(3-(((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-醇
在0℃下，将N-((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)-3-((R)-4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)丙酰胺(830mg，2.131mmol)添加至LAH(162mg，4.26mmol)的二噁烷(15mL)悬浮液中。在25℃下，搅拌反应混合物30分钟，并在100℃下加热并进一步维持12小时。使该混合物达到RT，冷却至0℃，并用乙酸乙酯(5mL)然后用水(5mL)缓慢地进行淬灭。用乙酸乙酯(30mL)来萃取反应混合物，用盐水溶液(20mL)进行洗涤，并用Na2SO4进行干燥，随后进行浓缩以得到粗化合物，该粗化合物以其原样用于接下来的反应中；m/z 378.6。
步骤-9：((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)(3-((2R)-4-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
在25℃下，将Boc2O(0.590mL，2.54mmol)添加至(3R)-3-(3-(((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-醇(800mg，2.119mmol)和TEA(0.738mL，5.30mmol)在乙腈(10mL)中的混合物中。将反应混合物加热至55℃并进一步维持12小时。将水(15mL)添加至该反应混合物，并用乙酸乙酯进行萃取(2×15mL)。用盐水溶液洗涤有机相(10mL)，随后用Na2SO4进行干燥，然后进行过滤。在真空下蒸发澄清的有机相以得到粗化合物。该粗化合物将原样用于接下来的反应。(886mg，88％产率)。
步骤-10：((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)(3-((R)-4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将PCC(304mg，2.226mmol)添加至((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)(3-((2R)-4-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(886mg，1.855mmol)的DCM(8mL)搅拌溶液中，并且在25℃下搅拌1小时。通过硅藻土床过滤反应混合物，随后浓缩滤液以得到粗化合物。使用洗脱剂(1:9,乙酸乙酯：正己烷)通过柱色谱(Biotage公司)来纯化该粗化合物以得到标题化合物(500mg)；m/z 476.42。
步骤-11：(R)-3-(3-((叔丁氧基羰基)((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-3,4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯
按照中间体-6的步骤-8中所述的相似的过程来制备步骤-11化合物；m/z607.2。
中间体-9
(S)-3-(3-((叔丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-3,4-二化氢萘-1-基三氟甲磺酸酯
使用(S)-3-(4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)丙酸和(R)-1-(萘-1-基)乙胺，依次按照中间体-7的步骤-7随后按照中间体-8的步骤-8和步骤-10所述的相似过程来制备标题化合物；m/z 590.58。
中间体-10
(R)-3-(3-((叔丁氧基羰基)((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)丙基)-3,4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯
使用(R)-3-(4-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)丙酸和(R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙胺，依次按照中间体-7的步骤-7随后按照中间体-8的步骤-8和步骤-10所述的相似过程来制备标题化合物。
中间体-11
喹啉-3-羧酸甲酯
在0℃的冰浴上冷却喹啉-3-羧酸(3g，17.32mmol)的甲醇(30mL)溶液。然后，添加亚硫酰氯(1.264mL，17.32mmol)，并将反应混合物加热至80℃并保持过夜。通过TLC监测反应。在反应完全后，在减压下蒸发甲醇，并用饱和的碳酸氢钠来将所得残余物碱化至pH(7至8)以得到白色固体，将该白色固体进行过滤并干燥，以得到白色固体形式的喹啉-3-羧酸甲酯(3.2g，产率-99％)；m/z-187.3。
中间体-12
1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸甲酯
将氰基硼氢化钠(5.04g，80mmol)以及随后将少量的溴甲酚绿(pH指示剂)添加至中间体-11(3g，16.03mmol)的MeOH(100mL)溶液中。以30分钟的间隔中，将4M的HCl的二噁烷(5mL×3)溶液逐滴添加到反应混合物中以使pH为酸性(4至5)，直到反应混合物维持在黄色，然后在RT下搅拌反应混合物16小时。通过TLC/LCMS监测反应。在反应完全后，用碳酸氢钠淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(20mL×3)进行萃取。在减压下来干燥和浓缩合并的有机层。使用(20％乙酸乙酯的己烷)通过快速色谱来纯化粗化合物以得到黄色油状物形式的1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸甲酯(1.5g，产率49％)；m/z-191.7。
中间体-13a、13b
N-((R)-1-(萘-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺
在55℃下，将(R)-1-(萘-1-基)乙胺(25.07g，146mmol)和三甲基铝(54.9mL，110mmol)的甲苯(250mL)溶液加热45分钟。在55℃下，将中间体-12(14g，73.2mmol)添加至该反应混合物，并将反应混合物进一步加热至110℃并维持20小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物冷却至0℃并且用稀HCl进行淬灭。在用饱和Na2CO3进行碱化之后，用乙酸乙酯(100mL×2)来萃取产物。用水(2×50mL)并随后用盐水溶液(50mL)来洗涤有机层。合并有机层，在利用硫酸钠进行干燥，随后进行浓缩。对粗产物进行纯化。通过快速色谱(25％乙酸乙酯/己烷)进一步分离异构体以得到中间体-13a(8g)和中间体-13b(4g)；m/z-353(Na+1)。
中间体-14a、14b
(1R)-1-(萘-1-基)-N-((1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)甲基)乙胺
将中间体-13a(2.3g，6.96mmol)的THF(20mL)溶液冷却至0℃，然后在相同的温度下将硼烷-甲基硫醚复合物(1.74mL，17.40mmol)添加至该溶液。将反应混合物加热至70℃并保持7小时。通过TLC监测反应进程，在反应完全后，将反应混合物冷却至0℃，并非常缓慢地添加1:1稀HCl溶液(10mL)。将反应混合物加热至90℃并保持1小时。在真空下蒸馏除去四氢呋喃，使残余物冷却至0℃，并用2M的NaOH溶液[pH＝10]进行碱化并用乙酸乙酯(50mL×2)进行萃取。用水(2×25mL)并随后用盐水溶液(25mL)洗涤所合并的有机层。用无水Na2SO4来干燥有机层并在减压下蒸发溶剂，以得到黄棕色油状物形式的标题化合物(2g，90％产率)；m/z-317.1。相同地，使用中间体-13b通过上述方法来制备中间体-14b。
中间体-15
6-氟喹啉-3-羧酸甲酯
将氯化锡(22.43g，118mmol)缓慢添加至5-氟-2-硝基苯甲醛(5g，29.6mmol)、3,3-二甲氧基丙酸甲酯(10.95g，73.9mmol)的乙醇(100mL)溶液中。将反应混合物加热至90℃并持续4小时。通过TLC监测反应进程。在反应完全后，在减压下蒸发乙醇，并用饱和碳酸氢钠来碱化所得的残余物。随后，通过硅藻土过滤所得乳液，用乙酸乙酯充分洗涤。用乙酸乙酯萃取剩余的水层，并用盐水洗涤合并的有机层，随后利用硫酸钠进行干燥，并进行浓缩。通过快速色谱(30％乙酸乙酯/己烷)对残余物进行纯化以得到所需化合物。(3.1g，51.1％产率)；m/z-206.76。
中间体-16
(1R)-N-((6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)甲基)-1-(萘-1-基)乙胺
通过以下三个步骤来制备标题化合物：
步骤1：按照中间体-12中所述的相似过程，利用氰基硼氢化钠来还原中间体-15；
步骤2：按照中间体-13a、13b中所述的相似过程，用(R)-1-(萘-1-基)乙胺来浓缩步骤-1中间体；
步骤3：按照中间体-14a、14b中所述的相似过程，使用硼烷二甲基硫醚复合物还原步骤-2中间体；m/z:334.8。
中间体-17
(1R)-1-(4-氟代萘-1-基)-N-((1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)甲基)乙胺
通过以下两个步骤来制备标题化合物：
步骤1：按照中间体-13a、13b中所述的相似过程，使中间体-12与相应的(R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙胺盐酸盐发生反应。
步骤2：按照中间体-14a、14b中所述的相似过程，利用硼烷二甲基硫醚复合物使步骤-1中间体发生还原反应；m/z-334.9。
中间体-18
(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-((1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)甲基)乙胺
通过以下两个步骤来制备标题化合物：
步骤1：按照中间体-13a、13b中所述的相似过程，使中间体-12与相应的(R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙胺发生反应。
步骤2：按照中间体-14a、14b中所述的相似过程，利用硼烷二甲基硫醚复合物使步骤-1中间体发生还原反应；m/z-315.65。
中间体-19
3-甲基3,4-二氢喹啉-1,3(2H)-二羧酸1-叔丁酯
在RT下，将BOC-酸酐(1.457mL，6.28mmol)添加至中间体-12(1g，5.23mmol)的乙腈(10mL)溶液中。将反应混合物加热至50℃过夜。通过TLC监测反应进程。在真空下除去有机溶剂。利用乙酸乙酯(10mL×2)来萃取产物。依次用饱和柠檬酸(10mL)、水(10mL)和饱和盐水溶液(10mL)来洗涤有机层。利用硫酸钠来干燥有机层，并在真空下进行浓缩以得到粗产物。通过快速色谱(含10％乙酸乙酯的正己烷以及1％NH4OH)来进一步纯化该粗产物，以得到标题化合物(1.35g，89％产率)；m/z 313.9(Na+1)。
中间体-20
3-甲酰基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯：
在-78℃下，将DIBAL-H(1.37mL，1.37mmol，1M)逐滴添加至中间体-19(0.2g，0.686mmol)的无水甲苯(8mL)和DCM(2mL)混合物的溶液中。在相同的温度下，进一步搅拌反应物2小时。通过TLC监测反应进程。在-65℃下，用MeOH(5mL)淬灭反应混合物，随后使其达到室温，接下来通过硅藻土进行过滤，随后用水(20mL)进行稀释。用乙酸乙酯(20mL×2)进行萃取，用水(15mL)和盐水溶液(15mL)来洗涤，并利用Na2SO4进行干燥并在减压下进行浓缩以得到粗产物。通过快速色谱(含10％乙酸乙酯的己烷)来进一步纯化该粗产物以得到标题化合物(0.12g，66.9％)；m/z-283.5(Na+1)。
中间体-21
3-(2-氧乙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯
将(甲氧亚甲基)三苯基膦(703mg，2.296mmol)的THF(5mL)溶液冷却至-30℃持续15分钟，并且将溶解在THF(5mL)中的叔丁醇钾(322mg，2.87mmol)添加至该溶液中。搅拌该溶液30分钟，观察到酒红色的溶液。将中间体-20(500mg，1.913mmol)的THF(5mL)溶液添加至反应混合物中。在相同的温度下，搅拌该溶液2小时。通过TLC监测反应进程。在反应完全后，添加水(5mL)，依次用乙酸乙酯(10mL×3)、水(10mL)和盐水溶液(10mL)来萃取产物。在减压下蒸发有机溶剂。通过快速柱色谱(含5％乙酸乙酯的己烷)进一步纯化以得到(E)-3-(2-甲氧基乙烯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(225mg，40.6％产率)；m/z-312.1(Na+1)。
将稀HCl(0.2ml，6.58mmol)添加至(E)-3-(2-甲氧基乙烯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(225mg，0.778mmol)的THF(5mL)溶液中。在RT下，搅拌过夜反应混合物。通过TLC监测反应进程。在反应完全后，在减压下蒸发甲醇。通过快速色谱(含15％乙酸乙酯的正己烷)来进一步纯化以得到标题化合物(160mg，30.4％产率)；m/z-297.6(Na+1)。
中间体-22
3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-羧酸叔丁酯
在0℃下，将(R)-1-(萘-1-基)乙胺(0.858g，5.01mmol)添加至中间体-21(1.15g，4.18mmol)的甲醇(10mL)搅拌溶液中。添加乙酸(0.2ml，3.49mmol)并搅拌反应物5分钟。温热反应物至RT并持续搅拌20分钟。再次将反应冷却至0℃。将氰基硼氢化钠(0.525g，8.35mmol)添加至反应混合物中，并搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。将NaHCO3溶液(20mL)和水(50mL)添加至反应，并用乙酸乙酯(50mL×2)来萃取混合物。利用饱和盐水来洗涤萃取液，并用无水Na2SO4进行干燥并且在减压下进行蒸发以得到粗产物。利用柱纯化法(10％乙酸乙酯-己烷)来进一步纯化该化合物以得到标题化合物(1.2g，66.7％产率)；m/z-431.54。
中间体-23
(1R)-1-(萘-1-基)-N-((1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)乙基)乙胺
将中间体-22(1.2g，2.79mmol)溶解在DCM(5mL)和MeOH/HCl(10mL，3N)中。在RT下搅拌过夜反应混合物。通过TLC监测反应进程。在减压下蒸发反应物，随后添加饱和Na2CO3溶液(5mL)。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取混合物，并依次用水(5mL×2)和盐水溶液(5mL)进行洗涤，利用Na2SO4进行干燥，随后在减压下进行浓缩。通过快速色谱(15％乙酸乙酯-己烷)来进一步纯化以得到标题化合物(1g，98％产率)；m/z-331.65。
中间体-24
(E)-3-(3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯
将中间体-20(8g，30.6mmol)和2-(三苯基磷)乙酸乙酯(11.73g，33.7mmol)的甲苯(100mL)溶液加热至110℃并保持3小时。通过TLC监测反应进程。使反应混合物达到RT，然后用水(50mL)稀释，随后用乙酸乙酯(50mL×3)进行萃取。依次用水(50mL)和盐水溶液(50mL)来洗涤合并的有机层，随后用Na2SO4进行干燥，然后进行浓缩以得到粗产物。通过快速色谱(含10％乙酸乙酯的己烷)来进一步纯化该粗产物以得到标题化合物(8.5g，产率：84％)；m/z-276.58(M-55)。
中间体-25
3-(3-乙氧基-3-氧丙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯
将中间体-24(9g，27.2mmol)的乙醇(80ml)溶液小心地添加至担载在碳上的10％钯(2g，50％湿)的乙醇(20mL)悬浮液中，并在氢气袋的压力下搅拌过夜该混合物。通过TLC监测反应进程。通过硅藻土来过滤反应混合物，随后浓缩滤液以得到粗产物(9g，99％)；m/z-234.89(M-98)。
中间体-26
3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)丙酸
将氢氧化锂水合物(5.79g，138mmol)添加至中间体-25(9.2g，27.6mmol)的THF(25mL)、MeOH(25mL)和水(3mL)的溶液中。在RT下搅拌反应混合物2小时。通过TLC监测反应进程。在真空下浓缩反应混合物，然后冷却至0℃，并用柠檬酸来进行酸化。用乙酸乙酯(50mL×2)来萃取混合物，随后依次用水(25mL×2)和盐水溶液(25mL)来进行洗涤，随后用Na2SO4进行干燥，然后在真空下进行浓缩以得到白色固体(8.22g，99.83％)；m/z-306.59。
中间体-27
3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)-3-氧丙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯
将CDI(1.991g，12.28mmol)缓慢添加至中间体-26(2.5g，8.19mmol)的DMF(10mL)溶液中，并搅拌30分钟。然后添加(R)-1-(萘-1-基)乙胺(1.682g，9.82mmol)。将反应混合物温热至35℃，并进一步保持24小时。通过TLC监测反应进程。将RM倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯(25mL×2)来萃取产物。依次用20％柠檬酸(25mL)、水(25mL×2)以及饱和Na2CO3溶液来洗涤有机层。最后，用水和饱和盐水溶液(25mL)来洗涤有机层。利用Na2SO4来干燥有机层，然后在减压下进行蒸发以得到粗制标题化合物(3.7g，99％产率)；m/z-459.48。
中间体-28
N-((R)-1-(萘-1-基)乙基)-3-(1,2,3,4-四氢化萘-3-基)丙-1-胺
采用中间体-27，按照中间体-14a、14b中所述的相似过程来制备标题化合物；m/z-345.66。
中间体-29
N-((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)-3-(1,2,3,4-四氢化萘-3-基)丙-1-胺
通过以下两个步骤来制备标题化合物：
步骤1：按照中间体-27中所述的相似过程，使中间体-26与(R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙胺盐酸盐发生反应。
步骤2：按照中间体-14a、14b中所述的相似过程，利用硼烷二甲基硫醚复合物使步骤-1中间体发生还原；m/z-363.66。
实施例
实施例-1
3-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸甲酯
步骤-1：3-(3-(((叔丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢化萘-1-基)苯甲酸甲酯
对中间体-1(1g，1.781mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.467g，1.781mmol)和碳酸钠(0.321g，5.34mmol)在乙醇(5mL)、甲苯(5mL)和水(2mL)中的溶液进行氮气鼓泡30分钟。将四(三苯基膦)钯(0)(23mg，0.089mmol)添加至反应混合物中，并再次进行氮气鼓泡10分钟。然后，将反应混合物加热至65℃，并进一步保持1小时。通过TLC监测反应。通过硅藻土床过滤除去所得的固体。用乙酸乙酯(2×25mL)来萃取滤液，并依次用水(15mL)和盐水溶液(15mL)来进行洗涤。利用硫酸钠来干燥有机层并在减压下进行浓缩以得到粗化合物。通过快速色谱(Biotage公司)(乙酸乙酯:己烷＝1:20)来进一步纯化该粗化合物以得到标题化合物(660mg，67.7％)；m/z 548.57。
步骤-2：3-(3-(((叔丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸甲酯
将担载在碳上的钯(10％)小心地添加至上述步骤-1中间体(660mg，1.205mmol)的MeOH(10mL)搅拌溶液中，并在氢气袋的压力下搅拌混合物8小时。通过硅藻土床过滤反应混合物，随后进行浓缩以得到粗化合物。该粗化合物直接用于接下来的反应(570mg，86％)；m/z 550.57。
步骤-3：3-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸甲酯
将甲醇中的HCl(2.24mL，7.26mmol)添加至步骤-2中间体(570mg，1.092mmol)的甲醇(8ml)搅拌溶液中，并在25℃下，在密闭容器中搅拌过夜反应混合物。用饱和碳酸氢钠溶液来碱化反应混合物，并利用乙酸乙酯(2×25mL)进行萃取。用盐水溶液(20mL)来洗涤有机层，随后用硫酸钠进行干燥，在减压下进行浓缩以得到粗化合物。通过反相HPLC对该粗化合物进行纯化。通过手性制备型HPLC[CELLULOSE 1，250mm×4.6，5μ；A：己烷/IPA(90:10，％V/V，0.1％DEA)B：IPA(100％)A:B 80/20％V/V流速＝1.0ml/min]来进一步分离四个非对映异构体。异构体‘a’：tR＝6.28，异构体‘b’：tR＝8.66，异构体‘c’：tR＝9.40，异构体‘d’：tR＝12.56；m/z,449.60。(tR是保留时间)。
实施例-2a、2b、2c、2d
3-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐
将LiOH(9.32mg，0.389mmol)添加至含实施例-1的异构体‘a’(25mg，0.056mmol)的乙醇(2.0mL)、四氢呋喃(2.0mL)和水(2.0mL)的搅拌溶液的圆底烧瓶中，并将反应混合物加热至80℃并进一步保持2小时。浓缩反应混合物，并用6N HCl溶液进行酸化，随后使固体沉淀出来。过滤该固体，用DM水(20mL)和正戊烷(20mL)进行洗涤，随后进行干燥以得到标题产物(22mg，91％)。m/z 435.98。
将该固体化合物溶解在干燥的DCM(1mL)中，然后缓慢地添加2M乙醚HCl溶液(2mL)，并进一步保持几分钟。将反应混合物完全蒸馏出来，并进一步用乙醚进行洗涤，随后进行干燥以得到标题化合物的HCl盐。
1H NMR(400MHz，DMSO):12.92(bs,1H),9.43(bs,1H),9.05(bs,1H),8.14(d,J＝8Hz,1H),8.01-7.93(m,3H),7.77(d,J＝8Hz,1H),7.63-7.58(m,3H),7.53(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.18-7.17(m,2H),7.09-7.08(m,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),5.28(q,J＝6.4Hz,1H),4.40-4.37(m,1H),3.21-3.16(m,1H),3.00(m,1H),2.72-2.67(m,1H),2.33-2.18(m,2H),1.92-1.89(m,2H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z435.98。
类似地，分别利用实施例-1异构体‘b’、实施例-1异构体‘c’和实施例-1异构体‘d’来制备实施例-2b、实施例-2c和实施例-2d。
实施例-2b：1H NMR(400MHz，DMSO):12.95(bs,1H),9.65(bs,1H),9.20(bs,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.03-7.95(m,3H),7.83-7.80(m,1H),7.72(m,1H),7.67-7.58(m,4H),7.47-7.41(m,2H),7.12-7.09(m,2H),7.03-7.00(m,1H),5.36(q,J＝6.4Hz,1H),4.14-4.18(m,1H),3.73-3.40(m,1H),3.06-3.04(m,1H),2.88(m,1H),2.68-2.65(m,1H),2.38-2.33(m,2H),2.28-2.23(m,1H),1.72(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z 435.98。
实施例-2c：1H NMR(400MHz，DMSO):12.91(bs,1H),9.47(bs,1H),9.04(bs,1H),8.13(d,J＝8Hz,1H),8.00-7.94(m,3H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.62-7.57(m,3H),7.52(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.27(d,J＝8Hz,1H),7.17-7.16(m,2H),7.08-7.07(m,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),5.25(q,J＝6.8Hz,1H),4.36-4.33(m,1H),3.14-2.82(m,2H),2.73(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.22(m,1H),1.97-1.93(m,2H),1.65(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z 435.91。
实施例-2d：1H NMR(400MHz，DMSO):12.96(bs,1H),9.73(bs,1H),9.14(bs,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.02-7.97(m,3H),7.82-7.80(m,1H),7.71(m,1H),7.64-7.59(m,3H),7.45-7.44(m,2H),7.11-7.10(m,2H),7.02-7.00(m,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),5.37(q,J＝6.8Hz,1H),4.20-4.15(m,1H),3.09(m,2H),2.91-2.78(m,1H),2.78-2.41(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.33-2.30(m,2H),1.76(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z 435.98。
采用中间体-1和适当取代的苯基硼酸/酯，按照实施例-1的步骤-1至步骤-3中所述的相似过程来制备表-1中给出的实施例-3至实施例7及它们的异构体。按照实施例-1a、1b、1c、1d中所述的相似手性制备型HPLC方法来进一步分离非对映异构体。
表-1：
利用表1中给出的实施例的相应酯，按照与实施例-2a、2b、2c、2d中所述的相似酯水解过程进行制备表-2中给出的实施例-7至实施例-10及它们的异构体。进一步地，按照实施例-2a、2b、2c、2d中所述的相似盐酸盐过程来制备这些化合物的盐酸盐。
表-2
实施例-11a、11b
2-甲基-4-((3S)-3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸甲酯
利用中间体-2和2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯甲酸甲酯，依次按照实施例-1的步骤-1至步骤-3中所述的相似过程按来制备标题化合物。
通过手性制备型HPLC[CHIRAL PAK ID,250mm×4.6,5μ；A：正己烷IPA(90:10,％V/V,0.1％DEA)，B＝IPA；A:B＝90/10％V/V；流速＝1.0ml/min]来分离两个非对映异构体。异构体‘a’：tR＝5.07，异构体‘b’：tR＝5.92；m/z,464.1。(tR是保留时间)。
实施例-12a、12b
4-甲基-3-((3S)-3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸甲酯
利用中间体-2和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯甲酸甲酯，依次按照实施例-1的步骤-1至步骤-3中所述的相似过程来制备标题化合物。
通过手性制备型HPLC[CHIRAL PAK ID,250mm×4.6,5μ；A：正己烷IPA(90:10,％V/V,0.1％DEA)，B＝IPA；A:B＝90/10％V/V；流速＝1.0ml/min]来分离两个非对映异构体。异构体‘a’：tR＝5.76，异构体‘b’：tR＝6.70；m/z,464.48。(tR是保留时间)。
实施例-13a、13b
2-甲基-4-((3S)-3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐
利用实施例-11a和实施例-11b的相应酯，按照实施例-2a中所述的相似酯水解过程来制备实施例-13a、13b的标题化合物。进一步地，按照实施例-2a中所述的相似盐酸盐过程来制备这些化合物的盐酸盐。
13a：1H NMR(400MHz,DMSO):12.70(bs,1H),9.21(bs,1H),8.90(bs,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.01-7.97(m,2H),7.87(d,J＝6.8Hz,1H),7.72(d,J＝8Hz,1H),7.64-7.57(m,3H),7.19-7.16(m,2H),7.11-7.06(m,1H),6.94(s,1H),6.84-6.79(m,2H),5.29-5.27(m,1H),4.28-4.26(m,1H),3.12-3.07(m,2H),2.83(m,1H),2.58-2.45(m,4H),2.21(m,1H),1.95-1.90(m,2H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z 450.1。
13b：1H NMR(400MHz,DMSO):12.73(bs,1H),9.47(bs,1H),8.98(bs,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.02-7.99(m,2H),7.90(m,1H),7.79(d,J＝8Hz,1H),7.62(m,3H),7.10-7.02(m,4H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),5.39(m,1H),4.98(m,1H),3.11(m,1H),2.91-2.61(m,4H),2.50(s,3H),2.33-2.27(m,2H),1.70(m,3H)；m/z 450.1。
实施例-14a、14b
4-甲基-3-((3S)-3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐
利用实施例-12a和实施例-12b的相应酯，按照实施例-2a中所述的相似酯水解过程来制备实施例-14a、14b的标题化合物。进一步地，按照实施例-2a中所述的相似盐酸盐过程来制备这些化合物的盐酸盐。
14a：1H NMR(400MHz,DMSO):12.77(bs,1H),9.73(bs,1H),9.17(bs,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.03-7.97(m,3H),7.70-7.57(m,4H),7.47(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.11(m,2H),7.02-6.99(m,1H),6.54(d,J＝7.6Hz,1H),5.40-5.35(m,1H),4.39-4.35(m,1H),3.16-3.09(m,1H),2.91-2.88(m,1H),2.80-2.63(m,3H),2.50(s,3H),2.45-2.29(m,2H),1.73(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z 450。
14b：1H NMR(400MHz,DMSO):12.68(bs,1H),9.23(bs,1H),8.98(bs,1H),8.17(d,J＝7.2Hz,1H),8.01-7.97(m,2H),7.90-7.88(m,1H),7.67-7.60(m,4H),7.33(m,1H),7.18(s,2H),7.06(m,2H),6.80(d,J＝6Hz,1H),5.27(m,1H),4.49(m,1H),3.16-3.12(m,2H),2.82(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.50(s,1H),2.18(m,1H),1.87(m,2H),1.64(m,3H)；m/z450。
实施例-15a、15b
5-((3S)-3-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯
利用中间体-3和(3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)硼酸，依次按照实施例-1的步骤-1至步骤-3中所述的相似过程来制备标题化合物。
通过手性制备型HPLC[CHIRAL PAK ID,250mm×4.6,5μ；A：正己烷IPA(90:10,％V/V,0.1％DEA)，B＝IPA；A:B＝90/10％V/V；流速＝1.0ml/min]来分离两个非对映异构体。异构体‘a’：tR＝6.05，异构体‘b’：tR＝6.62；m/z,461.9。(tR是保留时间)。
实施例-16a、16b
5-((3S)-3-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐
利用实施例-15a和实施例-15b的相应酯，按照实施例-2a中所述的相似酯水解过程来制备实施例-16a、16b的标题化合物。进一步地，按照实施例-2a中所述的相似盐酸盐来制备这些化合物的盐酸盐。
16a：1H NMR(400MHz,DMSO):12.77(bs,1H),9.29(bs,1H),9.03(bs,1H),7.51(dd,J＝2,8.4Hz,1H),7.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.25-7.13(m,4H),7.10-7.02(m,3H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),4.29-4.24(m,2H),3.84(s,3H),3.10-3.05(m,1H),2.86-2.84(m,1H),2.67-2.46(m,5H),2.18-2.15(m,1H),1.95-1.87(m,2H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z 448.04。
16b：1H NMR(400MHz,DMSO):12.81(bs,1H),9.56(bs,1H),9.21(bs,1H),7.58-7.56(m,2H),7.42-7.21(m,3H),7.15-7.07(m,3H),7.03-6.99(m,1H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),4.40-4.39(m,1H),4.12-4.07(m,1H),3.84(s,3H),2.89-2.86(m,2H),2.69-2.45(m,6H),2.33-2.25(m,2H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z448.04。
实施例-17
3-((3S)-3-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2,6-二甲基苯甲酸盐酸盐
步骤-1：3-((R)-3-(((叔丁氧基羰基)((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢化萘-1-基)-2,6-二甲基苯甲酸苄酯
对中间体-3的溶液(2.1g，3.75mmol)、2,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯甲酸苄酯(1.512g，4.13mmol)和碳酸钠(1.193g，11.26mmol)在EtOH(10mL)、甲苯(10mL)和水(5mL)中的溶液氮气鼓泡30分钟，随后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.217g，0.188mmol)，并再次氮气鼓泡10分钟。然后将反应加热至65℃下并持续1小时。通过硅藻土过滤除去所得的固体。用乙酸乙酯(2×25mL)来萃取滤液，随后用水(15mL)和盐水(15mL)进行洗涤。利用硫酸钠来干燥有机层，随后进行过滤，在减压下进行浓缩后得到粗化合物。使用洗脱剂5％乙酸乙酯:己烷通过用硅胶快速柱色谱(Biotage公司)来纯化该粗化合物，以得到油状物形式的3-((R)-3-(((叔丁氧基羰基)((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢化萘-1-基)-2,6-二甲基苯甲酸苄酯(1.3g，53.3％)；m/z-Boc550.3。
步骤-2：3-((3S)-3-(((叔丁氧基羰基)((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2,6-二甲基苯甲酸
在氮气气氛下，将步骤-1的产物(1.3g，2.001mmol)添加至Pd/C(0.130g，0.122mmol)的甲醇(20mL)搅拌溶液中。在氢气袋压力下，搅拌过夜反应混合物。通过硅藻土过滤化合物，随后进行浓缩以得到1.2g的粗化合物。通过制备型HPLC来纯化该粗化合物以得到纯的标题化合物。通过手性制备型HPLC[CELLULOSE-1，250mm×4.6,5μ；A＝正己烷，0.2％TFA B＝ETOH 100％；A＝70/30％V/V；流速1.0ml/min]来进一步分离非对映异构体，以得到标题化合物(异构体‘a’：tR＝3.42，220mg，91.46％)；m/z562.07。(tR是保留时间)。
步骤-3：3-((3S)-3-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2,6-二甲基苯甲酸盐酸盐
在0℃下，将甲醇中的HCl(2M)(1.958mL，3.92mmol)添加至步骤-2中间体(220mg，0.392mmol)的DCM(5mL)搅拌溶液中，并在RT下搅拌反应混合物16小时。在减压下除去溶剂，并用乙醚和正戊烷洗涤所得的固体，以得到白色固体形式的标题化合物(120mg，61.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO):13.11(bs,1H),9.70(bs,1H),9.27(bs,1H),7.54(d,J＝6.8Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.12-6.82(m,5H),6.88-6.82(m,1H),6.58-6.55(m,1H),4.39-4.31(m,2H),3.84(s,3H),2.89-2.86(m,2H),2.66-2.49(m,5H),2.33-2.21(m,6H),1.62(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z 462.48。
实施例-18a、18b
5-((3S)-3-((((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯
利用中间体-4和(3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)硼酸，依次按照实施例-1的步骤-1至步骤-3中所述的相似过程来制备标题化合物。
通过手性制备型HPLC[CHIRAL PAK IA，250mm×4.6,5μ；A＝正己烷:IPA(90:10％V/V，0.1％DEA)，B＝IPA；A:B＝95/5％V/V；流速＝1.0ml/min]来分离两个非对映异构体。异构体‘a’：tR＝4.71，异构体‘b’：tR＝5.56；m/z，481.67。(tR是保留时间)。
实施例-19a、19b
5-((3S)-3-((((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐
利用实施例-18a和实施例-18b的相应酯，按照实施例-2a中所述的相似酯水解过程来制备实施例-19a、19b的标题化合物。进一步地，按照实施例-2a中所述的相似盐酸盐过程来制备这些化合物的盐酸盐。
19a：1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.80(s,1H),9.40(bs,1H),9.10(bs,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.14-8.12(m,1H),7.96-7.94(m,1H),7.73-7.69(m,2H),7.50-7.45(m,1H),7.41-7.40(m,1H),7.20-7.07(m,3H),7.05-7.03(m,2H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),5.25-5.24(m,1H),4.29-4.28(m,1H),3.12-3.04(m,2H),2.81-2.76(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.51-2.45(m,3H),2.19-2.18(m,1H),1.95-1.89(m,2H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z:467.90。
19b：1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.80(s,1H),9.79(bs,1H),9.16(bs,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.16-8.13(m,1H),8.03-8.00(m,1H),7.77-7.69(m,2H),7.60-7.59(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.26-7.22(m,2H),7.09-7.08(m,2H),7.02-6.98(m,1H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H),5.35-5.34(m,1H),4.11-4.07(m,1H),3.40-3.34(m,2H),3.10-3.06(m,1H),2.90-2.87(m,1H),2.76-2.45(m,3H),2.35-2.26(m,3H),1.71(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z:467.90。
实施例-20
2-甲基-5-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸甲酯
采用中间体-5和(3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)硼酸，依次按照实施例-1的步骤-1至步骤-3中所述的相似过程来制备标题化合物；m/z:449.48。
实施例-21
2-甲基-4-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸甲酯
利用中间体-5和2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯甲酸甲酯，依次按照实施例-1的步骤-1至步骤-3中所述的相似过程来制备标题化合物；m/z:449.48。
实施例-22
2-甲基-5-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐
利用实施例-20的相应酯，按照实施例-2a中所述的相似酯水解过程来制备标题化合物。进一步地，按照实施例-2a中所述的相似盐酸盐过程来制备盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.88(s,1H),10.20(bs,1H),9.67(bs,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝7.2Hz,1H),8.01-7.98(m,2H),7.66-7.57(m,4H),7.29-7.22(m,2H),7.09-7.06(m,2H),7.02-6.98(m,1H),6.52(d,J＝7.6Hz,1H),5.58-5.56(m,1H),4.22-4.18(m,1H),3.48-3.40(m,1H),3.38-3.17(m,3H),2.69-2.66(m,2H),2.08-1.97(m,2H),1.76(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z 436.42。
实施例-23
2-甲基-4-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐
采用实施例-21的相应酯，按照实施例-2a中所述的相似酯水解过程来制备标题化合物。进一步地，按照实施例-2a中所述的相似盐酸盐过程来制备盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.76(s,1H),10.24(bs,1H),9.72(bs,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(d,J＝7.2Hz,1H),8.01-7.97(m,2H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.57(m,3H),7.10-6.98(m,5H),6.53(d,J＝7.6Hz,1H),5.58-5.56(m,1H),4.20-4.16(m,1H),3.47-3.35(m,2H),3.31-3.19(m,3H),2.66-2.49(m,2H),2.08-1.99(m,1H),1.76(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z 436.1。
实施例-24
5-((3S)-3-((((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯
利用中间体-6和(3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)硼酸，依次按照实施例-1的步骤-1至步骤-3中所述的相似过程来制备标题化合物；m/z 496.49。
实施例-25
5-((3S)-3-(2-(((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐
利用表-11给出的实施例-24的相应酯，按照实施例-2a中所述的相似酯水解过程来制备标题化合物。进一步地，按照实施例-2a中所述的相似盐酸盐过程来制备这些化合物的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO):12.80(bs,1H),9.61(bs,1H),9.12(bs,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.95(m,1H),7.77-7.69(m,2H),7.58(S,1H),7.53-7.48(m,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(m,2H),6.98-6.96(m,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),5.29(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.15(m,1H),2.93-2.81(m,2H),2.60-2.50(m,2H),2.46(S,3H),1.75-1.66(m,4H),1.66(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z 481.6。
实施例-26a、26b
2-甲基-5-((3S)-3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸甲酯
利用中间体-7和(3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)硼酸，依次按照实施例-1的步骤-1至步骤-3中所述的相似过程来制备标题化合物。
通过手性制备型HPLC[CHIRAL PAK IA,250mm×4.6,5μ；A＝正己烷:IPA(90:10％V/V,0.1％DEA)，B＝IPA；A:B＝95/5％V/V；流速＝1.0ml/min]来分离两个非对映异构体。异构体‘a’：tR＝8.8，异构体‘b’：tR＝11.35；m/z,477.8。(tR是保留时间)。
实施例-27a、27b
2-甲基-5-((3S)-3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐
利用实施例-26a和实施例-26b的酯化合物，按照实施例-2a中所述的相似酯水解过程来制备实施例-27a、27b的标题化合物及其异构体。进一步地，按照实施例-2a中所述的相似盐酸盐过程来制备这些化合物的盐酸盐。
27a：1H NMR(400MHz,DMSO):12.81(bs,1H),9.87(bs,1H),9.25(bs,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.03-7.97(m,3H),7.65-7.56(m,4H),7.24-7.19(m,2H),7.10-7.05(m,2H),6.97(m,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),5.32(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.15(m,1H),2.97-2.79(m,2H),2.62-2.60(m,2H),2.46(S,3H),1.73-1.71(m,4H),1.68(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z463.6。
27b：1H NMR(400MHz,DMSO):12.79(bs,1H),9.73(bs,1H),9.09(bs,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.02-7.93(m,3H),7.65-7.57(m,4H),7.25-7.21(m,2H),7.08-7.07(m,2H),7.01-6.96(m,1H),6.58(d,J＝7.6Hz,1H),5.33(m,1H),4.10-4.09(m,1H),3.15(m,1H),2.97-2.79(m,2H),2.62-2.60(m,2H),2.49(S,3H),1.73-1.71(m,4H),1.67(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z 463.6。
实施例-28
5-((3S)-3-(3-(((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯
利用中间体-8和(3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)硼酸，依次按照实施例-1的步骤-1至步骤-3中所述的相似过程来制备标题化合物；m/z 510.1。
实施例-29
5-((3S)-3-(3-(((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐
利用实施例-28的相应酯化合物，按照实施例-2a中所述的相似酯水解过程来制备标题化合物。进一步地，按照实施例-2a中所述的相似盐酸盐过程来制备盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO):12.80(bs,1H),9.46(bs,1H),9.04(bs,1H),8.28(d,J＝8Hz,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.79-7.68(m,3H),7.55(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.09-7.07(m,2H),6.99-6.95(m,1H),6.55(d,J＝7.6Hz,1H),5.28(q,J＝6.8Hz,1H),4.06-4.02(m,1H),3.14-2.97(m,1H),2.84-2.77(m,2H),2.47(s,3H),1.98-1.96(m,1H),1.71-1.68(m,3H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H),1.43-1.30(m,3H),1.21(m,1H),m/z496.49。
实施例-30
2-甲基-5-((3R)-3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸甲酯
利用中间体-9和(3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)硼酸，依次按照实施例-1的步骤-1至步骤-3中所述的相似过程来制备标题化合物；m/z 492.0。
实施例-31
2-甲基-5-((3R)-3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐
利用相应的实施例-30，按照实施例-2a中所述的相似酯水解过程来制备标题化合物。进一步地，按照实施例-2a中所述的相似盐酸盐过程来制备盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO):12.80(bs,1H),9.74(bs,1H),9.16(bs,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.02-7.95(m,3H),7.64-7.7.56(m,4H),7.25-7.20(m,2H),7.07(d,J＝8Hz,2H),7.00-6.96(m,1H),6.57(d,J＝7.6Hz,1H),5.31(q,J＝6.8Hz,1H),4.08-4.07(m,1H),2.98(m,1H),2.81-2.78(m,2H),2.45(s,3H),1.98-1.96(m,1H),1.77-1.75(m,3H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H),1.41-1.23(m,3H),1.10-1.07(m,1H)；m/z 477.7。
实施例-32
5-((3S)-3-(3-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯
利用中间体-10和(3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)硼酸，依次按照实施例-1的步骤-1至步骤-3中所描述的相似过程来制备标题化合物；m/z 490。
实施例-33
5-((3S)-3-(3-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐
利用相应的实施例-32，按照实施 例-2a中所述的相似酯水解过程来制备标题化合物。进一步地，按照实施例-2a中所述的相似盐酸盐过程来制备盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO):12.79(bs,1H),9.51(bs,1H),9.24(bs,1H),7.59(m,1H),7.57-7.54(m,1H),7.28-7.23(m,3H),7.11-7.06(m,3H),7.00-6.96(m,1H),6.58-6.55(m,1H),4.35(m,1H),4.10-4.06(m,1H),3.85(s,3H),2.85-2.18(m,2H),2.67-2.56(m,2H),2.02-2.00(m,1H),1.75-1.72(m,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H),1.47-1.40(m,1H),1.36-1.31(m,2H),1.27-1.23(m,2H),1.10-1.02(m,1H)；m/z 476.48。
类似地，按照上文中所述的相似过程还能够制备下表-3中给出的实施例34至56。
表-3：
实施例-57a、57b
2-甲基-5-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸甲酯
将5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(347mg，1.517mmo)和碳酸铯(618mg，1.896mmol)添加至密封管中处于氮气气氛下的中间体-14a(400mg，1.264mmol)的无水甲苯(10mL)悬浮液中。在RT下，在氮气气氛下搅拌反应混合物10分钟。将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(57.9mg，0.063mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(64.6mg，0.126mmol)添加至该反应混合物，并在氮气气氛下再次搅拌20分钟。将反应混合物加热以回流并保持过夜。在反应完全后，除去溶剂，并利用含20％乙酸乙酯的己烷通过快速色谱来纯化所得的粗化合物，以得到异构体-1a(RT-8.61)180mg和异构体-1b(RT-9.72)80mg；m/z-465.1。
实施例-57a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(d,J＝8Hz,1H),7.88-7.86(m,1H),7.77-7.74(m,2H),7.66-7.63(m,1H),7.50-7.43(m,3H),7.27-7.21(m,2H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.93-6.90(m,2H),6.71-6.64(m,1H),4.60(m,1H),3.89(s,3H),3.83-3.79(m,1H),3.36-3.31(m,1H),2.95-2.91(m,1H),2.73-2.68(m,1H),2.59-2.53(m,5H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H)。
类似地，利用中间体-14b，按照实施例-57a中所述的相似过程来制备实施例-57b。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16(d,J＝9.2Hz,1H),7.88-7.86(m,1H),7.76-7.73(m,2H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.50-7.44(m,5H),7.25-7.20(m,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.93-6.91(m,1H),6.73-6.64(m,1H),4.61-4.56(m,1H),3.87(s,3H),3.71-3.66(m,1H),3.50-3.34(m,1H),3.69-3.62(m,1H),2.69-2.53(m,6H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H)。
利用带有合适的取代的卤苯基酯的相应中间体14a、14b、16、17、18、23、28和29，按照实施例-57a、57b中所述的相似过程来制备下表-4给出的实施例-58至68。
利用相应中间体14a、14b，按照实施例-57a、57b中所述的相似过程来制备下表-4给出的实施例-58、59和62。
进一步，使用以下手性制备型HPLC法来分离实施例-60的两个非对映异构体。柱：纤维素(CELLULOSE)1,250×4.6 5u；流动相：A：己烷/IPA(95:5％V/V,0.1％DEA)B＝MEOH_ETOH 1:1A:B＝95/5％V/V。
进一步，使用以下手性制备型HPLC法来分离实施例-61、64至66的两个非对映异构体。柱：手性(CHIRAL)PAK IA,250mm×4.65μ；流动相：A＝正己烷:IPA(90:10％V/V,0.1％DEA),B＝IPA,A＝100％。
进一步，使用手性制备型HPLC法来分离实施例-67的两个非对映异构体。柱：CHIRAL IB 250×4.6 5u；流动相：A＝(正己烷/IPA,90/10,0.1％DEA),B＝IPA A:B＝85/15％V/V。
进一步，使用手性制备型HPLC法来分离实施例-63和68的两个非对映异构体。柱：CHIRAL CEL OJ-H 250×4.6MM；柱：流动相：甲醇_0.1％DEA_90_10％ACN。
表-4
实施例-69a、69b
2-甲基-5-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸盐酸盐
将LiOH(46.4mg,1.937mmol)添加至实施例-57a(180mg,0.387mmol)在四氢呋喃(5mL)、水(1mL)、MeOH(2mL)的混合物中。将反应混合物加热至80℃并保持5小时。通过TLC监测反应进程。在反应完全后，在真空下将混合物蒸馏出来。将反应混合物冷却至0℃并且用稀HCl溶液[pH＝3至4]进行酸化。随后用乙酸乙酯萃取产物，并依次用水和盐水溶液来洗涤有机层，然后利用无水硫酸钠进行干燥，随后在真空下进行浓缩以得到固体化合物。将醚HCl(2mL)添加至这种游离碱化合物中，并搅拌10分钟。除去溶剂以得到固体物质；然后用正戊烷(2mL)进行洗涤并在真空下干燥，以得到实施例-69a的所需的化合物(90mg,51.6％产率)。
m/z-450.7；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.9(bs,1H),9.78(bs,1H),9.30(bs,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.0-7.96(m,3H),7.62-7.56(m,4H),7.29-7.24(m,2H),7.00(d,J＝6.8Hz,1H),6.91-6.87(m,1H),6.68-6.64(m,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),5.36-5.31(m,1H),4.61-4.56(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.50-3.34(m,1H),3.62-2.96(m,1H),2.69-2.53(m,6H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H)。
类似地，利用实施例-57b，按照如上所述的相似过程来制备实施例-69b。
m/z-450.7；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.0(bs,1H),10.05(bs,1H),9.29(bs,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.03-7.95(m,3H),7.63-7.56(m,4H),7.31-7.24(m,2H),6.98(d,J＝6.8Hz 1H),6.89-6.85(m,1H),6.66-6.62(m,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),5.34-5.31(m,1H),3.86-3.83(m,1H),3.40-3.29(m,4H),3.16-3.01(m,1H),2.96-2.93(m,1H),2.83-2.80(m,1H),2.67-2.61(m,2H),1.69(d,J＝6.8Hz,3H)。
按照实施例-69a中所述的相似过程来制备下表-5中给出的实施例-70至80。类似地，按照实施例-69a中所提及的相似过程来制备盐酸盐。
表-5：
体外药理学活性
根据下文中的方法，筛选出具有CaSR活性的本发明的范围内的某些示例性化合物。也可以通过本领域技术人员所知晓的其它方法和过程来进行化合物的筛选。
通过调节钙敏感受体(CaSR)的拟钙剂的体外测定法：
通过测量细胞内钙[Ca2+]i的增加来确定化合物调节钙敏感受体的能力。使表达hCaSR_pTriEx-3hygro载体的稳定转染的HEK293细胞生长。在37℃和5％CO2下，使细胞含20％的FBS的Ham氏F12的96孔板上生长过夜至80％的聚集率。随后，使用含126mM NaCl2、1mM MgCl2和4mM KCl的20mM HEPES缓冲液充分洗涤细胞，以除去可能干扰测定的血清成分。在含0.1％BSA和1mg/ml葡萄糖的HEPES碱缓冲液中，用钙敏感Fluo4NW染料固定细胞30分钟，以测量细胞内钙的变化。利用含0.3mM CaCl2的20mM HEPES基缓冲液，在FLIPR中测量化合物的活性。通过计算在8-点测定中的化合物的EC50响应来确定化合物调节受体活性的有效性，并使用GraphPad Prism5来作图。
利用上述测定过程来测试所制备的化合物，所得的结果如下所示。在表-6中列出了一些代表性化合物的EC50(nM)值。
表6中给出了代表性化合物的体外活性数据。
表-6：
因此，上述体外测定方法表明，本发明的化合物表现出对CaSR的激动活性，从而显示出了治疗与CaSR的调节相关的疾病、失调的效用。
在CKD Wistar大鼠中的体内活性
利用0.75％腺嘌呤饲喂动物28天的时段以用于慢性肾脏疾病(CKD)的研究。在第28天测量血浆PTH后，在对动物进行研究之前，基于血浆PTH(完整PTH)水平随机化分配动物。对禁食过夜的动物进行眼窝后抽血以采集基础血样(0.5ml)。给大鼠口服载剂和测试化合物，其中，该测试化合物由PEG 300:PG:Captisol(20:15:65)配制而成。每组中包括6至8只动物，随后以1mg/kg的剂量给药本发明的化合物。口服给药2小时后，随意饲喂动物饲料和水。在轻度乙醚麻醉下，在血浆PTH估计的不同的时间点，通过眼窝后抽血来采集处理后的血液样品。使用夹心ELISA试剂盒(Immunotopics，USA)测量血浆PTH。利用下式，相对于个体基础未处理值来计算血浆PTH的抑制百分比。
因此，上述体内方法表明，本发明的化合物表现出对血浆PTH水平的抑制，从而显示出治疗与CaSR的调节相关的疾病、失调的效用。

Claims (14)

1.一种具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中，
W是CH或N；
R1是卤素；
R2是取代的芳基或未取代的芳基，其中所述芳基是苯基或萘基；
R3是未取代的烷基；
R4独立地选自卤素和未取代的烷基；
X选自键和-O(CRaRb)r-；
Ra和Rb独立地选自氢和未取代的烷基；
Z是-OR5；
R5独立地选自氢和未取代的烷基；
‘n’是0至3的整数，包括两端端点值；
‘p’是0至1的整数，包括两端端点值；
‘q’是0至3的整数，包括两端端点值；
‘r’是1至2的整数，包括两端端点值；以及
其中，术语“取代的”涉及基团或部分的结构骨架上连接有一个或多个取代基，这样的取代基选自羟基、卤素、烷基和-ORx；其中，Rx为未取代的烷基；
其中，所述烷基具有1至6个碳原子。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II)：
其中，
R1、R4、X、Z、‘p’和‘q’如权利要求1中的限定；
R独立地选自卤素、羟基、未取代的烷基以及未取代的烷氧基；以及
‘t’是0至3的整数，包括两端端点值。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(III)：
其中，
R1、R4、X、Z、‘p’和‘q’如权利要求1中的限定；
R独立地选自卤素、羟基、未取代的烷基以及未取代的烷氧基；以及
‘t’是0至3的整数，包括两端端点值。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IV)：
其中，
R1、R4、X、Z、‘p’和‘q’如权利要求1中的限定；
R独立地选自卤素、羟基、未取代的烷基以及未取代的烷氧基；以及
‘t’是0至3的整数，包括两端端点值。
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(V)：
其中，
R1、R4、X、Z、‘p’和‘q’如权利要求1中的限定；
R独立地选自卤素、羟基、未取代的烷基以及未取代的烷氧基；以及
‘t’是0至3的整数，包括两端端点值。
6.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(VI)：
其中，
W是CH或N；
R1是卤素；
R2是取代的芳基或未取代的芳基，其中，该芳基是苯基或萘基，且取代基是卤素或者是未取代的烷氧基；
R4是氢，或者是未取代的烷基；
X选自键和-O-CRaRb-；
Ra和Rb是氢或未取代的烷基；
Z是-OR5；
R5是氢或未取代的烷基；
‘n’是0至3的整数，包括两端端点值；以及
‘q’是0至2的整数，包括两端端点值。
7.一种化合物，或其药学上可接受的盐，及其对映异构体，所述化合物选自：
3-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-氟-5-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-5-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
3-甲基-5-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2,6-二甲基-3-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-4-((3S)-3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
4-甲基-3-((3S)-3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
5-((3S)-3-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
3-((3S)-3-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2,6-二甲基苯甲酸盐酸盐、
5-((3S)-3-((((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-5-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-4-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
5-((3S)-3-(2-(((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-5-((3S)-3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
5-((3S)-3-(3-(((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-5-((3R)-3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
5-((3S)-3-(3-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-5-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸盐酸盐、
4-甲基-3-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸盐酸盐、
2,6-二甲基-3-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸盐酸盐、
5-(3-((((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
5-(3-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-4-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸盐酸盐、
5-(6-氟-3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-5-(3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸盐酸盐、
2-(2-甲基-5-(3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐、
2-甲基-5-(3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸盐酸盐、
3-(3-(3-(((R)-1-(4-氟代萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
2-(2-甲基-5-(3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐、
2-甲基-3-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2,4-二甲基-5-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-氟-3-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
4-氟-3-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2,3-二甲基-5-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-(3-(3-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酰胺基)乙酸盐酸盐、
2-氟-5-(3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
3-甲基-5-(3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2,6-二甲基-3-(3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-3-(3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
4-甲基-3-(3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2,4-二甲基-5-(3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-4-(3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
5-(3-(2-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐、
2,3-二甲基-5-(3-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
3-甲基-5-(3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2,6-二甲基-3-(3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-3-(3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
4-甲基-3-(3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2,4-二甲基-5-(3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
2-甲基-4-(3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐、
5-(3-(3-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐，以及
2,3-二甲基-5-(3-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)苯甲酸盐酸盐。
8.一种药物组合物，包括一种或多种根据权利要求1所述的式(I)的化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造药物的中应用，所述药物用于在有需要的受试者中治疗、控制和/或减轻与钙敏感受体CaSR调节相关的疾病或失调、综合症或病症，其中，所述治疗、控制和/或减轻与钙敏感受体CaSR调节相关的疾病或失调、综合症或病症包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐给药至所述受试者。
10.根据权利要求9所述的应用，其中，所述与钙敏感受体CaSR调节相关的疾病、失调、综合症或病症选自甲状旁腺功能亢进、慢性肾脏疾病及它们的并发症。
11.根据权利要求10所述的应用，所述慢性肾脏疾病是慢性肾功能衰竭。
12.根据权利要求10所述的应用，其中，甲状旁腺功能亢进是原发性甲状旁腺功能亢进、继发性甲状旁腺功能亢进或三发性甲状旁腺功能亢进。
13.根据权利要求9所述的应用，其中，所述与CaSR受体调节相关的疾病、失调、综合症或病症选自由以下组成的组：甲状旁腺腺瘤，甲状旁腺增生，甲状旁腺癌，血管钙化和瓣膜钙化，异常钙稳态，高钙血症，异常磷稳态，低磷血症，由甲状旁腺功能亢进、慢性肾脏疾病或甲状旁腺癌而引起的骨相关疾病或并发症，肾移植后的骨质流失，囊性纤维性骨炎，无力型骨病，肾性骨病，由甲状旁腺功能亢进或慢性肾脏疾病引起的心血管并发症，(Ca2+)e离子异常高的特定恶性肿瘤，心脏功能障碍、肾脏功能障碍或肠功能障碍，足细胞相关的疾病，异常肠道蠕动，腹泻，通过增加胃液酸度来直接或间接地有益于萎缩性胃炎或者提高胃肠道对药物化合物、药物或补充剂的吸收的增加胃泌素或胃酸分泌。
14.一种制备式(Ia)的化合物的方法：
其中，R1、R2、R3、R4、X、‘p’和‘q’如权利要求1所限定；
所述方法包括以下步骤：
a)在双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾的存在下，利用1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺将式(6a、6b、6c)中的酮基转化成烯醇-三氟甲磺酸酯以得到式(20)的化合物，其中‘n’是1、2或3；
b)在碱和四(三苯基膦)钯(0)的存在下，使式(20)化合物的烯醇-三氟甲磺酸酯与合适的芳基硼酸或芳基硼酸酯偶联以得到式(21)的化合物，其中，Z为-OH或-O-烷基；
c)利用担载在碳上的钯来还原式(21)的化合物以得到式(22)的化合物；
d)在合适的溶剂中利用HCl来脱保护Boc官能团以得到式(23)的化合物；
e)当Z是-O-烷基时，利用碱来水解式(23)的化合物中的酯基以得到相应的式(Ia)的酸化合物：
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9227919B2 (en) 2012-08-27 2016-01-05 Lupin Limited Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators
WO2015028938A1 (en) * 2013-08-28 2015-03-05 Lupin Limited Substituted naphthalene compounds as calcium sensing receptor modulators
CN109963833B (zh) * 2016-11-14 2022-02-22 拜奥迪斯私人有限公司 用于制备单保护的α，ω-二氨基烷烃的方法
CA3166210A1 (en) 2019-12-27 2021-07-01 Lupin Limited Pharmaceutical composition of casr modulators and methods and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1741984A (zh) * 2003-04-23 2006-03-01 日本烟草产业株式会社 CaSR拮抗剂
CN1907949A (zh) * 1994-10-21 2007-02-07 Nps药物有限公司 钙受体活性化合物

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI9509411B8 (pt) * 1994-10-21 2021-07-06 Nps Pharma Inc composto modulador de receptor de íon inorgânico e composição farmacêutica
FR2809396B1 (fr) 2000-05-24 2005-10-14 Centre Nat Rech Scient Nouvelles molecules possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
FR2812875B1 (fr) 2000-08-08 2003-12-12 Centre Nat Rech Scient Nouvelles diamines possedant une activite modulatrice des casr et leur mode de preparation
US6908935B2 (en) * 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US7176322B2 (en) * 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US7105537B2 (en) 2003-01-28 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company 2-substituted cyclic amines as calcium sensing receptor modulators
GB0309440D0 (en) * 2003-04-25 2003-06-04 Lilly Co Eli Quinolone derivatives
WO2004106280A1 (ja) 2003-05-28 2004-12-09 Japan Tobacco Inc. ＣａＳＲアンタゴニスト
US7585886B2 (en) 2005-05-19 2009-09-08 Astellas Pharma Inc. Pyrrolidine derivative or salt thereof
AU2007303846B2 (en) 2006-10-04 2011-03-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as calcium receptor antagonists
JPWO2008059854A1 (ja) 2006-11-16 2010-03-04 アステラス製薬株式会社 ピペリジン誘導体またはその塩
CN101970394B (zh) 2007-11-23 2015-05-27 利奥制药有限公司 用于治疗疾病的新的环烃化合物
EP2345636B1 (en) 2008-10-03 2016-03-30 Ajinomoto Co., Inc. Casr agonist
WO2010042642A1 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
CA2762137A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Leo Pharma A/S Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
WO2010150837A1 (ja) 2009-06-25 2010-12-29 第一三共株式会社 インドリン誘導体
US20130267516A1 (en) 2010-11-26 2013-10-10 Leo Pharma A/S Substituted cyclopentyl-azines as casr-active compounds
RU2013128973A (ru) 2010-11-26 2015-01-10 Лео Фарма А/С Соединения, активные в отношении кальций-чувствительных рецепторов
US20130261132A1 (en) 2010-11-26 2013-10-03 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
AU2012226375B2 (en) 2011-03-10 2017-04-13 Lupin Atlantis Holdings Sa Substituted morpholines as modulators for the calcium sensing receptor
US9464063B2 (en) * 2011-03-18 2016-10-11 Lupin Atlantis Holdings Sa Benzo [B] [1,4] oxazin derivatives as calcium sensing receptor modulators
RS59172B1 (sr) * 2012-02-24 2019-10-31 Lupin Ltd Supstituisana jedinjenja hromana kao modulatori receptora osetljivog na kalcijum
US9227919B2 (en) * 2012-08-27 2016-01-05 Lupin Limited Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1907949A (zh) * 1994-10-21 2007-02-07 Nps药物有限公司 钙受体活性化合物
CN1741984A (zh) * 2003-04-23 2006-03-01 日本烟草产业株式会社 CaSR拮抗剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Novel calcium sensing receptor ligands: a patent survey;Lionel Kiefer, Simon Leiris & Robert H Dodd;《Expert Opin. Ther. Patents》;20111231;第21卷(第5期);第681-698页 *

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