TWI617549B

TWI617549B - 作為鈣感測受體調節劑之取代二氫苯並哌喃化合物

Info

Publication number: TWI617549B
Application number: TW102106358A
Authority: TW
Inventors: 曼諾庫馬爾拉姆普拉蘇克拉; 安庫許岡格朗沙德; 瑞傑許庫馬爾馬詹拉羅利亞; 凡保德利普佩屈普特; 那維斯巴吉勞沃爾克; 塔爾哈胡賽因卡恩; 桑吉夫安納特庫爾卡尼; 凡卡塔帕勒; 瑞傑德庫馬爾坎柏
Original assignee: 印度商魯賓有限公司
Priority date: 2012-02-24
Filing date: 2013-02-23
Publication date: 2018-03-11
Also published as: DK2817299T3; MX355670B; EP2817299B1; HUE046172T2; US20170209410A1; DOP2014000193A; ZA201405990B; KR20140135731A; HRP20191606T1; KR102041154B1; EA026940B1; CL2014002218A1; AR090135A1; EP2817299A1; UA112679C2; BR112014021133A2; PL2817299T3; JP2015508097A; AU2013223715A1; US9163001B2

Abstract

發明係提供鈣感測受體調節劑(CaSR)。特別地，本文所描述之化合物對於治療、管理及/或減輕與鈣感測受體(CaSR)調節相關聯的疾病、失調、綜合症或症狀嚴重性是有用的。本發明亦於本文提供其藥學組成物，以及治療、管理及/或減輕與CaSR調節相關聯的疾病、失調、綜合症或症狀嚴重性的方法。本發明亦相關於本發明之化合物的製備方法。

Description

作為鈣感測受體調節劑之取代二氫苯並哌喃化合物

相關申請

本案對於2012年2月24日提出的印度臨時專利申請號0178/KOL/2012以及2012年9月7日提出之1030/KOL/2012主張優先權。將整個臨時說明書以引用的方式併入本文。

本發明係相關於被取代的二氫苯並哌喃(chroman)化合物、其藥學上可接受之鹽類以及用於治療、管理及/或減輕與鈣感測受體(CaSR)調節相關聯的疾病、失調、綜合症或症狀嚴重性的藥學組成物。本發明亦相關於與鈣感測受體(CaSR)調節相關聯的疾病、失調、綜合症或症狀嚴重性的治療、管理及/或減輕的方法。本發明亦相關於本發明之化合物之製備方法。

已知Ca²⁺為細胞內第二信使，伴隨細胞外鈣感測受體(CaSR)的分子識別，進一步開放Ca²⁺亦可作為細胞外的信使的可能性。經由此獨特的受體將關於Ca²⁺的細胞外濃度局部變化的資訊傳達至許多類型細胞的內部。

鈣感測受體(CaSR)為G蛋白耦合受體(GPCR)，其經由磷脂酶C的活化、1,4,5-三磷酸肌醇與細胞內鈣離子的量增加而傳遞訊息。CaSR屬於GPCR超家族的亞家族C。結構上，CaSR具有異常大的胺基端細胞外(ECD)區域(大約600胺基酸)，其為GPCR家族C的所有成員共享的特徵。

在哺乳動物中，CaSR的表現相當普遍，且其在副甲狀腺的存在對副甲狀腺素(PTH)的分泌上扮演了重要的角色。血清鈣的降低導致PTH的分泌。於是，經由增加腎滯留以及Ca²⁺腸內吸收，PTH的分泌導致血清Ca²⁺保存。此經由PTH誘發的活性維生素D代謝物，25-二羥基維生素D的合成而間接地發生。此外，PTH的脈動行為對骨骼發育具有合成代謝(anabolic)的效果，以及其持續的量可導致分解代謝的效果，其中如在骨質疏鬆症(osteoporosis)的情況中，骨骼破裂釋放Ca²⁺。所有的這些系統趨於基線血清Ca²⁺的維持，並且它涉及由非凡的受體CaSR所媒介之血清PTH與細胞外的鈣之間的嚴格調節。

在例如原發性與續發性的副甲狀腺高能症(hyperparathyroidism)的情況中，由於腺體的增生而有副甲狀腺素的過量分泌。原發性副甲狀腺高能症最常見的原因是起因於無性繁殖系突變的副甲狀腺腺瘤(~97%)與相關的高鈣血症(hypercalcemia)。在續發性副甲狀腺高能症(SHPT)的情況中，在病患中最常見到慢性腎衰竭。腎臟不能將足夠的維生素D轉變成其活性形式，亦不能充分地排出磷。過量的磷進一步地耗盡生成磷酸鈣的血清鈣(腎結石)而導致低鈣血症(hypocalcemia)。

稱為擬鈣劑(calcimimetic)之正向異位調節劑的小分子調節並改良對細胞外鈣離子已經存在的環境之受體敏感性。這將最終轉化成降低血漿PTH量，從而改善副甲狀腺高能症、鈣平衡與骨骼代謝的情況。

WO 2012/127388、WO 2012/120476、WO 2012/127385、WO 2012/069421、WO 2012/069419、WO 2012/069402、US 2011/0028452、WO 2010/150837、WO 2010/136037、WO 2010/042642、WO 2010/038895、WO 2009/065406、WO 2008/059854、WO 2006/123725、WO 2004/106280、WO 2004/069793、WO 2002/012181以及US 2003/0199497申請案揭露了相關於鈣感測受體(CaSR)之化合物，將其用於由CaSR媒介的許多疾病之治療。且尚有J.Med.Chem.(2006),49,5119-5128揭露與鈣感測受體(CaSR)相關之化合物。

根據一方面，本發明係提供具有分子式(I)之結構的化合物，其中，R_a係選自氫、鹵素、被取代的或未被取代的烷基、氰基、被取代的或未被取代的環烷基以及被取代的或未被取代的鹵烷基；R_b，其在每一情況下可為相同或不同的，係獨立地選自氫、鹵素、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的環烷基以及被取代的或未被取代的鹵烷基；R，其在每一情況下可為相同或不同的，係獨立地選自鹵素、羥基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的環烷基、OR₆、硝基、氰基、-C(O)OR₆、-(CH₂)_r-C(O)OR₆、-O-C(O)OR₆、-O(CH₂)_r-C(O)OR₆、-NR₇R₈、-(CH₂)_rNR₇R₈-、-C(O)R₉、-C(O)NR₇R₈、-(CH₂)_r-C(O)NR₇R₈、-NR₇C(O)R₉、-S(O)_0-2R₆、-S(O)₂NR₇R₈以及-NR₇S(O)₂R₉；X係選自一鍵、-(CR_cR_d)_r-、-O-、-NR₇-、-NR₇(CR_cR_d)_r-、-O(CR_cR_d)_r-、-C(O)NR₇-、-C(O)NR₇(CR_cR_d)_r-、-(CR_cR_d)rNR₇(CR_cR_d)_r-、-(CR_cR_d)_r環伸烷基-、環伸烷基、-環伸烷基(CR_cR_d)_r-以及-O-環伸烷基，其中環伸烷基可為被取代的或未被取代的；R_c與R_d，其在每一情況下可為相同或不同的，係獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵烷基以及被取代的或未被取代的環烷基；或Rc與Rd,連同與它們連接的碳原子可形成被取代的或未被取代的3至7元飽和碳環之環；Z為-OR₆或-NR₁₀R₁₁；R₁，其在每一情況下可為相同或不同的，係獨立地選自鹵素、硝基、氰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的鹵烷基、被取代的或未被取代的環烷基、-OR₆、-C(O)R₉、-NR₇R₈、-(CH₂)_rNR₇R₈-、-(CH₂)_r-C(O)OR₆、-O-C(O)OR₆、-O(CH₂)_r-C(O)OR₆、-C(O)NR₇R₈、-(CH₂)_r-C(O)NR₇R₈、-NR₇C(O)R₉、-S(O)_0-2R₇、-S(O)₂NR₇R₈以及-NR₇S(O)₂R₉；R₂係選自被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基以及被取代的或未被取代的雜環基； R₃與R₄可為相同或不同的，並且獨立地選自氫、鹵素、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的鹵烷氧基以及被取代的或未被取代的環烷基；R₅為被取代的或未被取代的烷基；R₆，其在每一情況下可為相同或不同的，係獨立地選自鹵素、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基以及被取代的或未被取代的芳基；R₇與R₈，其在每一情況下可為相同或不同的，係獨立地選自氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的環烷基烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的雜芳烷基、被取代的或未被取代的雜環基以及被取代的或未被取代的雜環烷基；或R₇與R₈連同與它們連接的氮原子可形成被取代的或未被取代的、飽和或未飽和之3至12元環狀環，其中該未飽和之環狀環可具有一或二個雙鍵；在每一情況下，R₉為被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的芳基；R₁₀與R₁₁可為相同或不同的，且為獨立地選自氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、-(CR_cR_d)_r-C(O)OR₆、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的環烷基烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的雜芳烷基、被取代的或未被取代的雜環基以及被取代的或未被取代的雜環烷基；或R₁₀與R₁₁連同與它們連接的氮原子可形成被取代的或未被取代的、飽和或未飽和之3至12元環狀環，其中該未飽和之環狀環可具有一或二個雙鍵；‘n’為範圍1至3的一整數，1及3兩者皆包括在內；‘m’為範圍0至3的一整數，0及3兩者皆包括在內；‘p’為範圍0至4的一整數，0及4兩者皆包括在內；‘q’為範圍0至3的一整數，0及3兩者皆包括在內；以及‘r’為範圍1至3的一整數，1及3兩者皆包括在內；或其藥學上可接受之鹽類。

根據一具體實施例，提供了具有分子式(II)之結構的化合物：或其藥學上可接受之鹽類；其中，R₂為被取代的或未被取代的苯基或被取代的或未被取代的萘基；R、R₁、X、Z、‘p’與‘q’係如同在分子式(I)中所定義者。

根據另一具體實施例，提供了具有分子式(III)之結構的化合物：或其藥學上可接受之鹽類；其中，R₂為被取代的或未被取代的苯基或被取代的或未被取代的萘基；R、R₁、X、Z、‘p’與‘q’係如同在分子式(I)中所定義者。

根據另一具體實施例，提供了具有分子式(IV)之結構的化合物：或其藥學上可接受之鹽類；其中，R₂為被取代的或未被取代的苯基或被取代的或未被取代的萘基；R、R₁、X、Z、‘p’與‘q’係如同在分子式(I)中所定義者。

根據另一具體實施例，提供了具有分子式(V)之結構的化合物：或其藥學上可接受之鹽類；其中，R₂為被取代的或未被取代的苯基或被取代的或未被取代的萘基；R₁、X、Z、‘n’與‘q’係如同在分子式(I)中所定義者。

應了解分子式(I)、分子式(II)、分子式(III)、分子式(IV)與分子式(V)結構上包含了所有互變異構物、立體異構物、鏡像異構物以及非鏡像異構物，其包括當適用時之同位素以及可從描述於本文中之通式的化學結構設想的藥學上可接受之鹽類。

以下闡述之本發明的一或更多具體實施例的細節在本質上僅為說明性的，並且不意圖限制本發明的範圍。本發明的其他特徵、目標與優勢由敘述與申請專利範圍中將是顯而易見的。

根據另一具體實施例，提供了分子式(I)之化合物，其中‘n’為1。

根據另一具體實施例，提供了分子式(I)之化合物，其中‘n’為2。

根據另一具體實施例，提供了分子式(I)之化合物，其中‘n’為3。

根據另一具體實施例，提供了分子式(I)之化合物，其中‘m’ 為0。

根據另一具體實施例，提供了分子式(I)之化合物，其中‘p’為0。

根據另一具體實施例，提供了分子式(I)、(II)、(III)、(IV)及/或(V)之化合物，其中R₁係選自鹵素、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵烷基、被取代的或未被取代的環烷基、氰基、-OR₆、-C(O)烷基；其中R₆為氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵烷基或被取代的或未被取代的環烷基；並且‘q’為0、1或2。

根據另一具體實施例，提供了分子式(I)、(II)、(III)、(IV)及/或(V)之化合物，其中R₂為被取代的或未被取代的芳基，其中該芳基為被取代的或未被取代的苯基或被取代的或未被取代的萘基。在此具體實施例中在R₂之取代基可為一或更多個並且係獨立地選自鹵素、羥基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵烷基以及被取代的或未被取代的烷氧基。

根據另一具體實施例，提供了分子式(I)、(II)、(III)、(IV)及/或(V)之化合物，其中X係選自一鍵、-(CR_cR_d)_r-、-O-、-NR₇-、-NR₇(CR_cR_d)_r-、-O(CR_cR_d)_r-、-C(O)NR₇-、-C(O)NR₇(CR_cR_d)_r-、-(CR_cR_d)_rNR₇(CR_cR_d)_r-、-(CR_cR_d)_r環伸烷基-、環伸烷基、-環伸烷基(CR_cR_d)_r-以及-O-環伸烷基，其中環伸烷基可為被取代的或未被取代的；R₇為氫或被取代的或未被取代的烷基；R_c與R_d為氫或被取代的或未被取代的烷基並且‘r’為1、2或3。

根據另一具體實施例，提供了分子式(I)、(II)、(III)、(IV) 及/或(V)之化合物，其中Z為-OR₆，其中R₆係選自氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵烷基、被取代的或未被取代的芳基或被取代的或未被取代的芳烷基。

根據另一具體實施例，提供了分子式(I)、(II)、(III)、(IV)及/或(V)之化合物，其中Z為NR₁₀R₁₁，其中R₁₀與R₁₁可為相同或不同的，並且係獨立地選自氫、被取代的或未被取代的烷基、-(CR_cR_d)_r-C(O)OH、-(CR_cR_d)_r-C(O)O-烷基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的芳基或被取代的或未被取代的芳烷基，其中R_c與R_d為氫或被取代的或未被取代的烷基並且‘r’為1、2或3；或R10與R11連同與它們連接的氮原子可形成飽和或未飽和之3至12元環狀環，其中該未飽和之環狀環可具有一或二個雙鍵。

根據另一具體實施例，提供了分子式(I)之化合物，其中R_a為氫；R_b為氫；R₁係選自鹵素、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵烷基、被取代的或未被取代的環烷基、氰基、-OR₆、-C(O)烷基，其中R₆為氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵烷基或被取代的或未被取代的環烷基；‘q’為0、1或2；R₂為被取代的或未被取代的芳基；R₃為氫；R₄為氫；R₅為被取代的或未被取代的烷基；X係選自一鍵、-(CR_cR_d)_r-、-O-、-NR₇-、-NR₇(CR_cR_d)_r-、-O(CR_cR_d)_r-、-C(O)NR₇-、-C(O)NR₇(CR_cR_d)_r-其中R₇為氫或被取代的或未被取代的烷基、R_c與R_d為氫或被取代的或未被取代的烷基；且‘r’為1、2或3；Z為-OR₆或NR₁₀R₁₁其中R₆係選自氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵烷基、被取代的或未被取代的芳基或被取代的或未被取代的芳烷基；R₁₀與R₁₁可為相同或不同的，並且係獨立地選自氫、被取代的或未被取代的烷基、-(CR_cR_d)_r-C(O)OH、-(CR_cR_d)_r-C(O)O-烷基、被取代的或未被取代的環烷基，或R₁₀與R₁₁可共同形成被取代的或未被取代的、飽和或未飽和之3至12元環狀環，其中該未飽和之環狀環可具有一或二個雙鍵，‘n’為1、2或3；‘m’為0或1；以及‘p’為0；或其藥學上可接受之鹽類。

根據另一具體實施例，提供了分子式(V)之化合物，其中R₁係選自鹵素、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵烷基、被取代的或未被取代的環烷基、氰基、-OR₆、-C(O)烷基，其中R₆為氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵烷基或被取代的或未被取代的環烷基；‘q’為0、1或2；R2為被取代的或未被取代的芳基；X係選自一鍵、-(CR_cR_d)_r-、-O-、-NR₇-、-NR₇(CR_cR_d)_r-、-O(CR_cR_d)_r-、-C(O)NR₇-、-C(O)NR₇(CR_cR_d)_r-其中R₇為氫或被取代的或未被取代的烷基、R_c與R_d為氫或被取代的或未被取代的烷基、‘r’為1、2或3；Z為-OR₆或NR₁₀R₁₁其中R₆係選自氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵烷基、被取代的或未被取代的芳基或被取代的或未被取代的芳烷基；R₁₀與R₁₁係獨立地選自氫、被取代的或未被取代的烷基、-(CR_cR_d)_r-C(O)OH、-(CR_cR_d)_r-C(O)O-烷基、被取代的或未被取代的環烷基或R₁₀與R₁₁可共同形成被取代的或未被取代的、飽和或未飽和之3至12元環狀環，其中該未飽和之環狀環可具有一或二個雙鍵，‘n’為1、2或3；或其藥學上可接受之鹽類。

根據另一具體實施例，提供了分子式(I)之化合物或藥學上可接受之鹽類；其中該藥學上可接受之鹽類為鹽酸鹽。

根據另一具體實施例，提供了結構上包含立體異構物的分子式(I)之化合物，該立體異構物包括鏡像異構物與非鏡像異構物。

下面是代表性的化合物，其本質上僅為說明性的，並且不意圖限制本發明之範圍。

甲基2-氟-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-氟-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基3-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基4-甲基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-乙基-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-乙基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-異丙基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-環丙基-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-環丙基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2,6-二氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基4-氟-2-甲基-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基4-氟-2-甲基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2,3-二甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基3-氟-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4- 基)苯甲酸酯；甲基4-氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲氧基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲氧基-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲氧基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基4-甲氧基-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-(2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(3-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(2-氟-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(2-氟-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(2-氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(3-氟-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃 -4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(3-氟-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(4-氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-甲基-2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)丙酸酯；甲基4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸酯；甲基4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸酯；甲基2,6-二氟-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基3-甲氧基-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基3-甲氧基-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基3-氟-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-氟-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(2-氟-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(2-氟-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)乙酸酯；甲基2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)乙酸酯；甲基2-甲基-2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)丙酸酯；甲基2-甲基-2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)丙酸酯；甲基3-甲基-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-氟-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基3-((2S,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-5-((2S,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-(4-((2S,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(4-((2S,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲氧基苯甲酸酯；甲基3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4- 基)-2-甲氧基苯甲酸酯；甲基4-((2R)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基3-((2R)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基5-((2R)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基3-((2R)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-5-甲基苯甲酸酯；甲基3-((2R)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-4-甲基苯甲酸酯；甲基2-氟-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-氟-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲氧基-3-((2R,4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4- 基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基2-氟-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-氟-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)-3-甲基苯甲酸酯；甲基4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4- 基)-2-甲基苯甲酸酯；2,6-二甲基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2,6-二甲基-3-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2,6-二甲基-3-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2,6-二甲基-3-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2,6-二甲基苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；4-甲基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基) 苯甲酸鹽酸鹽；2-乙基-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-乙基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-異丙基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-環丙基-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-環丙基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2,6-二氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；4-氟-2-甲基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；4-氟-2-甲基-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2,3-二甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基) 苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-氟-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；4-氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲氧基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲氧基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲氧基-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；4-甲氧基-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-(2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(3-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(2-氟-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基) 苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(2-氟-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(2-氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(3-氟-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(3-氟-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(4-氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-甲基-2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)丙酸鹽酸鹽；4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸鹽酸鹽；4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸鹽酸鹽；2,6-二氟-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-甲氧基-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-甲氧基-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-氟-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(2-氟-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(2-氟-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基) 乙酸鹽酸鹽；2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)乙酸鹽酸鹽；2-甲基-2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)丙酸鹽酸鹽；2-甲基-2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)丙酸鹽酸鹽；3-甲基-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-((2S,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-5-((2S,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-(4-((2S,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(4-((2S,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4- 基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-5-甲基苯甲酸鹽酸鹽；3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽；5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲氧基苯甲酸鹽酸鹽；3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲氧基苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基) 苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲氧基-3-((2R,4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃 -4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)-3-甲基苯甲酸鹽酸鹽；4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；甲基2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺基)乙酸酯；甲基2-(2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺基)乙酸酯；2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺基)乙酸鹽酸鹽；2-(2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺基)乙酸鹽酸鹽；N,2-二甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽；N,N,2-三甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽；2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽；N-乙基-N,2-二甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽；N,N-二乙基-2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽；(2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮鹽酸鹽；2-(2-甲基-4-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；3-(3-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)丙酸鹽酸鹽；2-(3-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；3-(2-氟-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)丙酸鹽酸鹽；3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-(3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)丙酸鹽酸鹽；2-(2-甲基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(4-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；3-(2-(2-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽； 4-(2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-(2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-4-(2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-(2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-(2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2,6-二甲基苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-3-(2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-6-甲基苯甲酸鹽酸鹽；2,6-二氟-3-(2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-5-(2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；以及2-(2-氟-5-(2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；或其藥學上可接受之鹽類。

在本發明的另一方面，提供了分子式(I)之化合物，其在治療、預防、管理及/或減輕與鈣感測受體(CaSR)調節劑相關聯的疾病、失調、症候群或症狀的嚴重性是有用的。

在另一方面，本發明提供了包含至少一分子式(I)之化合物以及至少一藥學上可接受之賦形劑的藥學組成物。

在另一方面，本發明提供了分子式(I)之化合物的藥學組成物，其在治療、預防、管理及/或減輕需要的個體中與鈣感測受體(CaSR)調節劑相關聯的疾病、失調、症候群或症狀的嚴重性是有用的，其經由給藥予該個體治療有效量的一或更多本文中所描述之化合物，以造成此類受體之調節。

在另一方面，本發明提供包含分子式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類連同藥學上可接受之賦形劑的藥學組成物。

在另一方面，提供了分子式(Ib)之化合物的製備方法：其中X、R、R₁、R₂、R₅m’、‘n’、‘p’與‘q’係如同本文上述所描述的；方法包含步驟：a)經由使用合適的氧化劑氧化分子式(15)之化合物，以於合適的溶劑中形成分子式(16)之化合物； b)使用PhNTf₂(N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺))在KHMDS(六甲基二矽氮烷鉀)的存在下將分子式(16)之化合物轉變成分子式(17)之化合物； c)將分子式(17)之化合物伴隨合適的芳基硼酸或芳基硼酸酯藉由依照Suzuki耦合反應而進行耦合，以形成分子式(18)之化合物，其中Z為-OR₆且R₆為烷基或苄基； d)當Z為O-烷基時，再以氫經由鈀-碳還原分子式(18)之化合物，以形成分子式(19)之酯類化合物，其中Z為-O-烷基； e)將在步驟d)中獲得的分子式(19)之化合物轉變成分子式(Ia)之化合物； f)使用合適的鹼類以及在合適的溶劑中將分子式(Ia)之化合物中的酯類基團水解成為相對應的酸類化合物；g)將在步驟f)中獲得的化合物轉變成具有分子式(Ib)的其鹽酸鹽； h)當Z為分子式(18)之化合物中的O-苄基時，再以氫經由鈀-碳將分子式(18)之化合物還原，以形成分子式(19)之酸類化合物，其中Z為OH； i)將在步驟h)中獲得的分子式(19)之化合物轉變成分子式(Ib)之化合物；

在另一方面，提供了分子式(Id)之化合物的製備方法：其中X、R、R₁、R₂、R₅、R₇、R_c、R_d、‘m’、‘n’、‘p’、‘q’與‘r’係如同申請專利範圍第1項中所描述的，方法包含步驟：a)使用合適的醯胺耦合試劑將分子式(Ib)之酸類化合物伴隨合適的胺類耦合，以形成分子式(Ic)之化合物 b)若分子式(Ic)之化合物為一酯類，使用合適的試劑與溶劑將胺基酯類基團水解成相對應的分子式(Id)之酸類化合物

定義與縮寫

除非另有說明，於說明書與申請專利範圍中所使用的下列用語具有以下提供的意義。

為了解釋說明書與申請專利範圍的目的，將應用下列定義，並且當適合的時候，以單數使用的用語亦將包括複數，反之亦然。

該用語「鹵素(halogen)」或「鹵素(halo)」表示氟、氯、溴或碘。

該用語「烷基(alkyl)」意指烷類衍生的碳氫自由基，其獨自地包括骨架的碳與氫原子，不包含未飽和，具有由一至六個碳原子，並且經由一單鍵連結至分子的剩餘部分，例如，甲基、乙基、n-丙基、1-甲基乙基(異丙基)、n-丁基、n-戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)以及諸如此類。除非另外提出或詳述，本文中所描述或主張的所有烷基基團可為直鏈或分枝的、被取代的或未被取代的。

該用語「烯基(alkenyl)」意指包含由2至10碳原子並且包括至少一個碳-碳雙鍵的碳氫自由基。烯基基團的非限制性範例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基以及諸如此類。除非另外提出或詳述，本文中所描述或主張的所有烯基基團可為直鏈或分枝的、被取代的或未被取代的。

該用語「炔基(alkynyl)」意指包含2至10碳原子並且包括至少一個碳-碳三鍵的碳氫自由基。炔基基團的非限制性範例包括乙炔、丙炔、丁炔以及諸如此類。除非另外提出或詳述，本文中所描述或主張的所有炔基基團可為直鏈或分枝的、被取代的或未被取代的。

該用語「烷氧基(alkoxy)」意指經由氧連結的烷基基團。此類基團的非限制性範例為甲氧基、乙氧基與丙氧基以及諸如此類。除非另外提出或詳述，本文中所描述或主張的所有烷氧基基團可為直鏈或分枝的、被取代的或未被取代的。

該用語「鹵烷基(haloalkyl)」意指被如同上述定義的一或更多鹵素原子取代的如同上述定義的烷基基團。優選地，鹵烷基可以是單鹵烷基、二鹵烷基或包括過鹵烷基的多鹵烷基。單鹵烷基可具有一碘、溴、氯或氟原子。二鹵烷基與多鹵烷基基團可以二或更多相同的鹵素原子或不同鹵素原子的組合所取代。優選地，多鹵烷基被多達12鹵素原子所取代。鹵烷基的非限制性範例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基以及諸如此類。過鹵烷基意指所有氫原子被鹵素原子取代的烷基。除非另外提出或詳述，本文中所描述或主張的所有鹵烷基基團可為直鏈或分枝的、被取代的或未被取代的。

該用語「鹵烷氧基(haloalkoxy)」意指經由氧連結而被連接的本文中所定義之鹵烷基基團。優選地，鹵烷氧基可為單鹵烷氧基、二鹵烷氧基或包括過鹵烷氧基的多鹵烷氧基。鹵烷氧基的非限制性範例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、二氯乙氧基、二氯丙氧基、二氯異丙氧基以及諸如此類。除非另外提出或詳述，本文中所描述或主張的所有鹵烷氧基基團可為直鏈或分枝的、被取代的或未被取代的。

該用語「環烷基(cycloalkyl)」意指具有3至12碳原子的非芳香族單或多環的環基系統，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基以及諸如此類。多環之環烷基基團的範例包括但不限於全氫萘基(perhydronapththyl)、金剛烷基(adamantyl)與降莰基(norbornyl)基團、架橋的環基團或螺雙環基團，例如：螺(4,4)壬-2-基以及諸如此類。除非另外提出或詳述，本文中所描述或主張的所有環烷基基團可為被取代的或未被取代的。

該用語「環伸烷基(cycloalkylene)」意指獨自地包括骨架的碳與氫原子之飽和二價環基碳氫自由基。特別地，「C3-C7環伸烷基」表示帶有3至7碳原子的飽和二價環基碳氫自由基，例如，伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基以及諸如此類。除非另外提出或詳述，本文中所描述或主張的所有環伸烷基可為被取代的或未被取代的。

該用語「環烯基(cycloalkenyl)」意指具有3至12碳原子並且包括至少一碳-碳雙鍵的非芳香族單或多環的環基系統，例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基以及諸如此類。除非另外提出或詳述，本文中所描述或主張的所有環烯基基團可為被取代的或未被取代的。

該用語「環烷基烷基(cycloalkylalkyl)」意指直接地鍵結至如同上述定義之烷基基團的如同上述定義之環烷基基團，例如，環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環己基乙基等等。除非另外提出或詳述，本文中所描述或主張的所有環烷基烷基可為被取代的或未被取代的。

該用語「芳基(aryl)」意指具有6-至14-碳原子的芳香族自由基，其包括單環、雙環與三環的芳香族系統，例如苯基、萘基、四氫萘基、茚基(indanyl)以及聯苯基以及諸如此類。除非另外提出或詳述，本文中所描述或主張的所有芳基基團可為被取代的或未被取代的。

該用語「芳烷基(arylalkyl)」意指直接地鏈結至如同上述所定義之烷基基團的如同上述所定義之芳基基團，例如，-CH₂C₆H₅與-C₂H₄C₆H₅。除非另外提出或詳述，本文中所描述或主張的所有芳烷基基團可為被取代的或未被取代的。

如同本文中所使用的「碳環(carbocyclic ring)」或「碳環(carbocycle)」意指包含隨選地被取代之碳原子的3-至10-元飽和或未飽和、單環、稠合雙環、螺環或橋接的多環之環，舉例來說，碳環包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、伸環丙基、環己酮、芳基、萘基、金剛烷基(adamentyl)等等。除非另外提出或詳述，本文中所描述或主張的所有碳環基團或環可為芳香族的或非芳香族的。

如同本文所使用之「3-12元環狀環」意指單環、雙環、多環的雜芳基或雜環基之環系統。

該用語「雜環狀環(heterocyclic ring)」或「雜環狀環(heterocyclyl ring)」，除非另外指明，係意指被取代的或未被取代的非芳香族3-至15-元環，其由碳原子與獨立地選自N、O或S的一或更多雜原子組成。雜環狀環可為單、雙或三環基的環系統，其可包括稠合環、橋接或螺環系統，並且雜環狀環中的氮、碳、氧或硫原子可隨選地被氧化為各種氧化狀態。此外，可隨選地將氮原子「四胺化(quaternized)」，雜環狀環或雜環基可隨選地包含一或更多烯烴鍵，且雜環狀環或雜環基中的一或二個碳原子可以-CF₂-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)₂、-C(=N-烷基)-或-C(=N-環烷基)等中斷。此外，雜環狀環亦可與芳香環稠合。雜環狀環的非限制性範例包括吖丁啶基(azetidinyl)、苯并哌喃基(benzopyranyl)、二氫苯並哌喃基、十氫異醌醇(decahydroisoquinolyl)、二氫茚基(indanyl)、吲哚基、異吲哚基、異二氫苯並哌喃基、異噻唑烷基(isothiazolidinyl)、異噁唑啶基(isoxazolidinyl)、嗎啉基(morpholinyl)、噁唑基(oxazolinyl)、噁唑啶基(oxazolidinyl)、2-側氧六氫吡嗪基(2-oxopiperazinyl)、2-側氧哌啶基(2-oxopiperidinyl)、2- 側氧吡咯啶基(2-oxopyrrolidinyl)、2-側氧氮呯基(2-oxoazepinyl)、八氫吲哚基(octahydroindolyl)、八氫異吲哚基(octahydroisoindolyl)、全氫氮呯基(perhydroazepinyl)、吡嗪基(piperazinyl)、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、哌啶基(piperidinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、喹克啶基(quinuclidinyl)、四氫異喹啉基(tetrahydroisquinolyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuryl)、四氫哌喃(tetrahydropyranyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、噻嗎啉基(thiamorpholinyl)、噻嗎啉亞碸(thiarnorpholinyl sulfoxide)、噻嗎啉碸吲哚(thiamorpholinyl sulfone indoline)、苯并二氮戊烷(benzodioxole)、四氫喹啉(tetrahydroquinoline)、四氫苯并哌喃(tetrahydrobenzopyran)以及諸如此類。雜環狀環可經由造成穩定結構產生的雜環狀環之任一原子連接。除非另外提出或詳述，本文中描述或主張的所有雜環基基團可為被取代的或未被取代的；取代基可在相同或不同的環原子上。

該用語「雜芳基(heteroaryl)」除非另外指明，係意指被取代的或未被取代的5-至14-元芳香雜環狀環，伴隨獨立地選自N、O或S的一或更多雜原子。雜芳基可為單、二或三環之環系統。雜芳基環可經由造成穩定結構產生的雜芳基環之任一原子連接。雜芳基環的非限制性範例包括噁唑基、異噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、咔唑基(carbazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、喋啶基、嘌呤基、喹喏啉基、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquinolyl)、噻二唑基、中氮茚基、吖啶基、啡嗪基、呔嗪基以及諸如此類。除非另外提出或詳述，本文中描述或主張的所有雜芳基基團可為被取代的或未被取代的。

該用語「雜環烷基(heterocyclylalkyl)」意指直接地鍵結至烷基基團的雜環狀環自由基。雜環烷基自由基可於造成穩定結構產生的烷基基團中的任何碳原子連接至主要結構。除非另外提出或詳述，本文中描述或主張的所有雜環烷基基團可為被取代的或未被取代的。

該用語「雜芳烷基(heteroarylalkyl)」意指直接地鍵結至烷基基團的雜芳基環自由基。雜芳基環自由基可於造成穩定結構產生的烷基基團中的任何碳原子連接至主要結構。除非另外提出或詳述，本文中描述或主張的所有雜芳烷基基團可為被取代的或未被取代的。

除非另外指明，該用語「被取代的」如同本文中所使用地，意指基團或基元，其具有一或更多取代基連接至該基團或基元的結構骨架。此類取代基包括但不限於羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、氧代(=O)、硫代(=S)、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜芳基、雜環狀環、雜環烷基、雜芳烷基、-C(O)OR^x、-C(O)R^x、-C(S)R^x、-C(O)NR^xR^y、-NR^xC(O)NR^yR^z、-N(R^x)S(O)R^y、-N(R^x)S(O)₂R^y、-NR^xR^y、-NR^xC(O)R^y、-NR^xC(S)R^y、-NR^xC(S)NR^yR^z、-S(O)₂NR^xR^y、-OR^x、-OC(O)R^x、-OC(O)NR^xR^y、-R^xC(O)OR^y、-R^xC(O)NR^yR^z、-R^xC(O)R^y、-SR^x以及-S(O)₂R^x；其中R^x,R^y與R^z的每種情況係獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環狀環、雜環烷基與雜芳烷基。上述「被取代的」基團不能再被進一步地取代。舉例來說，當在「被取代的烷基」之取代基為「芳基」或「烯基」時，該芳基或烯基不能分別為被取代的芳基或被取代的烯基。

本發明之化合物可具有一或更多掌性中心。在每個掌性中心的絕對立體化學可為‘R’或‘S’。本發明之化合物包括所有非鏡像異構物與鏡像異構物與其混合物。除非另外特別指出，一立體異構物的提及適用於任何可能的立體異構物。每當立體異構物組成物未指明時，要了解所有可能的立體異構物皆包括在內。

該用語「立體異構物(stereoisomer)」意指由相同原子以相同的鍵鍵結所構成但具有不能互換的相異三維結構之化合物。三維結構被稱為組態。如同本文中所使用地，該用語「鏡像異構物(enantiomer)」意指其分子互為非重合(nonsuperimposable)鏡像的兩立體異構物。該用語「掌性中心(chiral center)」意指四個不同基團所連接的碳原子。如同本文中所使用地，該用語「非鏡像異構物(diastereomers)」意指不是鏡像異構物的立體異構物。該用語「外消旋性(racemate)」或「外消旋性混合物(racemic mixture)」意指鏡像異構物的相同部分之混合物。

「互變異構體(tautomer)」意指經歷了快速的質子轉移，從化合物的一原子轉移至化合物的另一原子的化合物。本文中所描述的一些化合物可存在為帶有不同的氫連接點的互變異構體。個別的互變異構體以及其混合物係包含於分子式(I)之化合物。

該用語「治療(treating)」或狀態、失調或症狀的「治療(treatment)」包括：(a)預防或延遲在患有或具狀態、失調或症狀傾向但還沒有經歷或表現狀態、失調或症狀的臨床或亞臨床症狀的病患中發展的狀態、失調或症狀的臨床症狀的出現；(b)抑制狀態、失調或症狀，即，阻止或減少疾病或其至少一臨床或亞臨床症狀的發展；(c)減少疾病、失調或症狀或其至少一臨床或亞臨床症狀的嚴重性；(d)緩解疾病，即，造成狀態、失調或症狀或其至少一臨床或亞臨床症狀的回復。

該用語「調節(modulate、modulating、、modulation)」或「調節劑(modulator)」意指受體的特定活性或功能之量、品質或效果的增加。經由說明並且不是限制的方式，其包括本發明之鈣感測受體(CaSR)的促效劑、部分促效劑、變構調節劑。此類調節在特定事件的情況下，例如訊息傳遞途徑的活化作用是可能發生的。

該用語「鈣感測受體的變構調節劑(allosteric modulator)」意指化合物結合至鈣感測受體並且誘發經由視暴露於鈣感測受體的化合物濃度而定的內生性配體Ca²⁺以降低鈣感測受體活化閾值的構形變化的能力。

該用語「病患(subject)」包括哺乳動物(特別是人類)以及其他動物，像是家畜(例如，家庭寵物包括貓與狗)以及非家畜(例如野生動物)。

「治療有效量(therapeutically effective amount)」表示當給藥予病患用以治療疾病、失調、症候群或症狀時足以在病患中造成給藥目的之效果的化合物之量。「治療有效量」將視化合物、疾病以及其嚴重性，以及待治療病患的年齡、體重、身體狀況以及感應度(responsiveness)而定。

藥學上可接受之鹽類：本發明之化合物可形成酸或鹼的鹽類。本發明的化合物可以是夠鹼或酸性的以形成穩定的無毒酸或鹼鹽，以藥學上可接受之鹽類的化合物給藥可能是合宜的。藥學上可接受之鹽類的非限制性範例為經由酸類的加成之無機、有機酸加成鹽包括鹽酸鹽。藥學上可接受之鹽類的非限制性範例為經由鹼類的加成之無機、有機鹼加成鹽。本發明的化合物亦可伴隨胺基酸而形成鹽類。可使用本領域所熟知的標準方法獲得藥學上可接受之鹽類，舉例來說，經由將足夠鹼的化合物例如胺類伴隨合適的酸類反應而得到生理上可接受的陰離子。

關於由分子式(I)所描述的整體化合物，本發明延伸到這些立體異構物形式與其混合物。在一定程度上先前技藝指導特定立體異構物的合成與分離，本發明的不同立體異構物的形式可由本領域所知的方法而與另一者分離，或可由立體特異性或非對稱合成或掌性HPLC(高效液相層析法)獲得所給的異構物。亦考量本文所描述之互變異構物形式與化合物的混合物。

可經由使用本文以下中提到的各種在體外與在體內的步驟書或本領域已知的方法實現用於鈣感測受體(CaSR)調節活性之本發明的化合物篩選。

藥學組成物

本發明係相關於包含本文所揭露之分子式(I)之化合物的藥學組成物。特別地，包含治療有效量之至少一本文所描述的分子式(I)之化合物以及至少一藥學上可接受之賦形劑(例如載體或稀釋劑)的藥學組成物。優選地，所考量的藥學組成物包括以當給藥予病患時足以調節描述於本文的鈣感測受體(CaSR)媒介疾病之量的本文所描述之化合物。

考慮的病患包括，舉例來說，一個活細胞和哺乳動物，包括人類哺乳動物。本發明之化合物可相關於藥學上可接受之賦形劑(例如載體或稀釋劑)或以載體稀釋，或由載體封閉，其可以膠囊、藥囊(sachet)、紙或其他容器的形式。藥學上可接受的賦形劑包括本身不誘發對接受組成物的個體有害之抗體產生，以及可被給藥而無不適當毒性的藥劑。

適合的載體或賦形劑的範例包括但不限於水、食鹽水溶液、酒精、聚乙二醇、多羥基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、環糊精、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或低級烷基纖維素醚、水楊酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯以及甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羥甲基纖維素以及聚乙烯吡咯烷酮。

藥學組成物亦可包括一或更多的藥學上可接受之輔助劑、潮溼劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、影響滲透壓的鹽、緩衝液、增甜劑、調味劑、著色劑或前述的任何組合。可配製本發明之藥學組成物，以便提供在採用本領域所知的方法給藥予病患之後快速、持續或延遲的活性成分釋放。

本文所描述之藥學組成物可經由本領域所知的傳統技術而製備。舉例南說，可將活性化合物與載體混合，或以載體稀釋，或是以可以安瓶、膠囊、藥囊、紙或其他容器的形式之載體封閉。當載體擔任稀釋劑時，可為固體、半固體，或作為活性化合物的載具、賦形劑或介質的液體材料。可將活性化合物吸附於顆粒狀固體容器，舉例來說，於一藥囊中。

藥學組成物可以傳統的形式，舉例來說，膠囊、片劑、小膠囊、口服崩解片劑、噴霧劑、溶液、懸浮液或局部應用的產品。

給藥途徑可以有效運輸本發明的活性化合物至適當或想要的作用位置的任何途徑。合適的給藥途徑包括但不限於，口腔、鼻腔、肺部、口頰、皮下(subdermal)、皮內、經皮、腸胃外、直腸、埋植長效(depot)、皮下(subcutaneous)、靜脈內、尿道內、肌肉內、鼻內、眼用(例如以眼用溶液)或外用(例如外用軟膏)。

固體口服配方包括但不限於，片劑、小膠囊、膠囊(軟或硬明膠)、口服崩解片劑、糖衣丸(包含粉末或顆粒形式的活性成分)、錠劑與潤喉糖。具有滑石粉及/或醣類載體或結合劑或諸如此類的片劑、糖衣丸或膠囊為特別適合作為口服應用的。液體配方包括但不限於糖漿、乳化劑、懸浮液、溶液、軟明膠以及無菌可注射液體，例如水性或非水性液體懸浮液或溶液。對於腸胃道的應用，特別地適合的為注射溶液或懸浮液，優選地為伴隨活性化合物溶解於多羥基蓖麻油的水溶液。

藥物製劑係優選地以單位劑量形式。在此類形式中製劑被分為包含適當數量活性組成物的單位劑量。單位劑量形式可為包裝製劑、包含分離數量製劑的包裝例如袋裝的片劑、膠囊與小瓶或安瓶中的粉末。另外，單位劑量形式可為膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或它可以是適當數目以包裝形式的任何這些。

對於給病患的給藥，本發明之化合物的每日總劑量，當然地，視給藥模式而定。舉例來說，口服給藥可需要比起靜脈內(直接至血液中)較高的總每日劑量。單位劑量製劑中的活性組成分之量可根據活性組成分的效力或給藥模式而由0.1mg至10000mg變化或調整。

用於治療描述於本文之疾病與失調的化合物合適劑量可由相關領域的技術人員決定。治療劑量係一般地經由根據衍生自動物研究的初步證據之病患的劑量範圍研究而確定。劑量必定要是足夠的以造成想要的治療益處而不對病患導致不希望的副作用。舉例來說，CaSR調節劑的每日劑量的範圍可從大約0.1至大約30.0mg/kg。亦可由本領域的技術人員妥善應用並調整給藥模式、劑量形式、合適的藥學賦形劑、稀釋劑或載體。所有的變化與修改係設想於本發明的範圍內。

治療方法

在另一方面，本發明提供對治療、管理及/或減輕由鈣感測受體(CaSR)調節的疾病、失調、症候群或症狀嚴重性的化合物與其藥學組成物。本發明進一步地提供治療在需要的病患中由CaSR調節的疾病、失調、症候群或症狀的方法，其經由給藥予病患治療有效量的本發明之化合物或藥學組成物。

在本發明的另一方面，所提供的方法對於可經由調節CaSR治療的症狀診斷亦為有用的，用於決定是否病患將對治療劑有反應。

在另一方面，本發明提供了經由調節CaSR的疾病、失調或症狀的治療方法。在此方法中，將需要此類治療的病患給藥治療有效量的描述於本文之分子式(I)的化合物。

本發明之化合物與藥學組成物對需要治療的病患是有用的，該病患具有下列一或更多特徵之疾病、失調、症候群與症狀：(a)不正常鈣離子平衡，(b)信使不正常量，其產生或分泌係受鈣感測受體(CaSR)活性影響或(c)信使活性程度異常，其功能係受鈣感測受體活性影響。在一方面，病患具有以一或更多受鈣感測受體調節成分之量異常為特徵的疾病、失調、症候群與症狀，且化合物於細胞的CaSR是具活性的，該細胞包括副甲狀腺細胞、骨細胞(原破骨細胞、破骨細胞、原造骨細胞、造骨細胞)、近腎小球腎細胞、腎膈細胞、腎小球腎細胞、近曲小管腎細胞、遠曲小管腎細胞、亨利氏環的粗升胺細胞及/或收集管、甲狀腺濾泡細胞(C-細胞)、腸細胞、血小板、血管平滑肌細胞、胃腸道細胞、腦垂體細胞或下視丘細胞。鈣感測受體的信使為鈣。

作為CaSR的調節劑，分子式(I)之化合物在治療、管理及/或減輕疾病、失調、症候群或症狀的嚴重性、發病率/死亡率或併發症具有潛在益處的包括但不限於原發性副甲狀腺高能症、續發性副甲狀腺高能症、再次發性副甲狀腺高能症、慢性腎功能衰竭(伴隨或不伴隨洗腎)、慢性腎疾病(伴隨或不伴隨洗腎)、副甲狀腺腺瘤、副甲狀腺增生、副甲狀腺癌、血管與瓣膜鈣化、異常鈣平衡例如高鈣血症、異常磷平衡例如低磷血症、因副甲狀腺高能症、慢性腎臟疾病或副甲狀腺癌而引起的骨骼相關疾病或併發症、腎移植後骨質流失、纖維性骨炎囊腫、再生不良骨疾病、腎性骨病變、由於副甲狀腺高能症或慢性腎臟疾病而引起的心血管併發症、某些(Ca²⁺)_e離子異常高的惡性腫瘤、心臟、腎臟或腸功能異常、足細胞相關疾病、異常腸道蠕動、腹瀉、增加胃泌素或胃酸分泌，以直接或間接對萎縮性胃炎有益或經由增強胃部酸性而改善藥理化合物、藥物或補充品從腸胃道的吸收。

原發性副甲狀腺功能亢進，為一或更多副甲狀腺的失調，起因於副甲狀腺本身的功能亢進(偶為後天的或家族性的)，其造成可能是由於單或雙腺瘤、增生、多腺體疾病或罕見地副甲狀腺癌的PTH過度分泌。其結果為，血鈣升高到較正常更高的程度(稱為高鈣血症)。此升高的鈣量可造成許多短期與長期的併發症。

當Ca²⁺量的循環量減少而刺激PTH分泌時，發生續發性副甲狀腺高能症。續發性副甲狀腺高能症的一個起因為慢性腎功能不全(也稱為慢性腎臟疾病或CKD)，諸如腎囊病或慢性腎盂腎炎(chronic pyelonephritis)，或諸如在血液透析的病患中之慢性腎衰竭(也稱為末期腎臟疾病或ESRD)。過量PTH可能對起因於低鈣攝取的低鈣血症、GI失調、腎功能不全、維生素D缺乏、鎂缺乏以及腎臟性高鈣尿症反應而產生。再次發性副甲狀腺高能症可能在長期續發性副甲狀腺高能症與高鈣血症之後發生。

在一方面，可將本發明之化合物與組成物使用於治療、管理及/或減輕病患的血管或瓣膜鈣化。在一方面，本發明的化合物之給藥延緩或逆轉細胞外基質羥基磷灰結晶沉積的生成、成長或沉積。在本發明的另一方面，本發明之化合物的給藥防止細胞外基質羥基磷灰結晶沉積的生成、成長或沉積。在一方面，亦可使用本發明之化合物以預防或治療動脈粥樣硬化的鈣化以及中膜鈣化以及以血管鈣化為特徵的其他症狀。在一方面，血管鈣化可關聯於慢性腎功能不全或末期腎臟疾病或過量的鈣或PTH本身。在另一方面，血管鈣化可關聯於前或後透析或尿毒症。在進一步的方面，血管鈣化可關聯於糖尿病第I型或第II型。在又另一方面，血管鈣化可關聯於心血管疾病。

異常鈣平衡例如副甲狀腺高能症相關疾病可以如同描述於標準醫學教科書但不限制於哈里遜內科學(Harrison's Principles of Internal Medicine)者為特徵。可使用本發明的化合物與組成物，特別地參與在稱作PTH的副甲狀腺素之血清量的降低：這些產物因而對疾病例如副甲狀腺高能症的治療上可能是有益處的。

異常磷的平衡例如低磷血症(hypophosphatemia)可以如同描述於標準醫學教科書但不限制於哈里遜內科學(Harrison's Principles of Internal Medicine)者為特徵。可使用本發明的化合物與組成物，特別地，參與稱作PTH的副甲狀腺素之血清量的降低：這些產物因而對疾病例如低磷血症的治療上可能是有益處的。

在一方面，由本發明的方法治療的足細胞(podocyte)疾病或失調源於足細胞一或更多功能的擾亂。這些足細胞的功能包括：(i)對蛋白質的尺寸障礙；(ii)對蛋白質的電荷障礙；(iii)毛細胞環形狀的維持；(iv)抵消腎小球內的壓力；(v)腎小球基底膜(GMB)的合成與維持；(vi)對於腎小球內皮細胞(GEN)完整性所需的血管內皮生長因子(VEGF)的產生與分泌。此類失調或疾病包括但不限於足細胞喪失(足細胞減少)、足細胞突變、足突寬度增加或足細胞裂孔膈膜長度減少。在一方面，足細胞相關的疾病或失調可抹去或減少足細胞密度。在一方面，減少足細胞密度可由於足細胞數目的降低，舉例來說，由於細胞凋亡、脫落(detachment)、增殖缺乏、DNA損傷或肥大(hypertrophy)。

在一方面，足細胞相關的疾病或失調可能由於足細胞的損傷。在一方面，足細胞損傷可能由於機械性的應力例如高血壓、過度緊張或局部缺血、供氧缺乏、毒性物質、內分泌失調、感染、造影劑、機械性創傷、細胞毒性劑(順鉑、阿黴素、嘌呤黴素)鈣調神經磷酸酶抑制劑、發炎反應(例如，由於感染、創傷、缺氧、阻塞或缺血)、放射線、感染(例如細菌性、真菌性或病毒性)、免疫功能障礙(例如，自體免疫疾病、全身性疾病或IgA腎病)、遺傳性疾病、藥物(例如，抗細菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、免疫抑制劑、抗發炎劑、鎮痛劑或抗癌劑)、器官衰竭、器官移植或尿路疾病。在一方面，缺血可能為鐮狀細胞性貧血、血栓形成、移植、阻塞、休克或失血。在一方面，遺傳性疾病可包括芬蘭型先天性腎病症候群(congenital nephritic syndrome of the Finnish type)、胎兒膜性腎症(fetal membranous nephropathy)或足細胞特異性蛋白突變。

在一方面，可將本發明之化合物用於治療異常腸道運動功能障礙例如腹瀉。本發明之方法包含給藥予病患治療有效量之分子式I之化合物。在進一步的方面，腹瀉可能為滲出性腹瀉，即，起因於小或大腸黏膜的直接損傷。此類型的腹瀉可由感染性或發炎性腸道疾病引起。在一方面，滲出性腹瀉可關聯於胃腸道或腹部手術、化療、放射線治療、發炎或毒性創傷性損傷。在另一方面，腹瀉可能是分泌性的，表示在主動分泌有增加，或有吸收作用的抑制。有極小至無的結構性損傷。此類型腹瀉最常見的原因為霍亂。在另一方面，腹瀉可由於腸蠕動的加速(快速蠕動性腹瀉)。因為快速流動妨害了腸道吸收水分的能力，此類情況可能發生。

可使用本發明之化合物與組成物，特別地參與增強胃泌素或胃酸分泌以直接或間接地益於某些醫療情況，其例如但不限於萎縮性胃炎(atrophic gastritis)或經由增強胃的酸性而改善藥學化合物、藥物或補充品從胃腸道的吸收。

將在此說明書提及的所有專利、專利申請書以及非專利出版品以其全文的方式併入本文以作為參考。

製備的一般方法

可經由本領域所知的技術製備本文所描述的化合物。此外，可經由按照如同方案1至方案2中所描述的反應順序製備本文所描述的化合物。進一步地，在提及特定鹼類、酸類、試劑、溶劑、耦合劑等的方案中，應了解亦可使用其他本領域已知的鹼類、酸類、試劑、溶劑、耦合劑等，並因而包括於本發明的範圍中。反應條件的變化，例如溫度及/或反應持續期間，其可如同本領域所知地而使用者，亦包含於本發明的範圍內。在這些方案中描述之化合物的所有異構物，除非另外指明，亦包含於本發明的範圍中。

方案-1

經由按照方案1中所描述的方法製備其中n為1的分子式(14)之化合物，因此由商業上可得的色酮-2-羧酸開始，將其伴隨鈀-碳上之氫還原以生成分子式(2)之化合物。可經由使用R-(+)-1-苯基丙基胺或(S)-(+)-1-苯基丙基胺(WO2007/123941)分解分子式(2)之化合物，其生成相對應的分子式(3)的分解酸類。將分子式(3)之化合物伴隨分子式(a)之胺類在合適的試劑例如SOCl₂的存在下反應，以生成分子式(4)之化合物。使用合適的還原劑將分子式(4)之化合物經歷還原作用，以生成分子式(14)之化合物。

由分子式(3)之化合物製備其中n為2的分子式(14)之化合物，因此，將分子式(3)之化合物伴隨SOCl₂反應，以提供相對應的分子式(5)之醯氯化物。進一步地經由使用三甲基矽烷重氮甲烷接著苯甲酸銀將此分子式(5)經歷一碳同系化(Arndt-Eistert合成)，以提供分子式(6)之化合物。使用合適的試劑例如SOCl₂將分子式(6)之化合物伴隨分子式(a)之胺類反應，以提供分子式(7)之化合物。使用合適的還原劑將分子式(7)之化合物經歷還原作用，以生成分子式(14)之化合物。

相似地，可由分子式(3)製備n為3的分子式(14)之化合物，其經由將分子式(3)之化合物伴隨SOCl₂在酒精的存在下反應，以提供相對應的酯類。將分子式(8)之化合物還原以提供分子式(9)之醛類。此分子式(9)之化合物經歷Wittig反應，以提供相對應的分子式(10)之烯類。還原分子式(10)之化合物，以提供分子式(11)之化合物。進一步地，可使用合適的鹼類例如NaOH、LiOH等將此分子式(11)之酯類化合物水解，以提供相對應的分子式(12)之酸類。使用合適的試劑例如SOCl₂將分子式(12)之化合物伴隨分子式(a)的胺類反應，以提供分子式(13)之化合物。使用合適的還原劑將分子式(13)之化合物經歷還原作用，以生成分子式(14)之化合物。

方案-2

可從被乙腈中的BOC酸酐保護的分子式(14)開始，經由按照方案2中所描述的方法製備X、R、R₁、R₂、R₅、R₇、R_c、R_d、‘m’、‘n’、‘p’、‘q’與‘r’如同上述所定義的分子式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物，以提供N-BOC保護的分子式(15)之化合物。以合適的氧化劑氧化分子式(15)之化合物，以提供分子式(16)之化合物(Chem.Eur.J.2009,15,3403-3410)。使用(N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)在KHMDS(六甲基二矽氮烷鉀)的存在下將分子式(16)之化合物轉變為分子式(17)之三氟甲磺酸，經由按照本領域已知的方法例如Suzuki耦合反應，以相對應的硼酸/硼酸酯將其進一步經歷碳-碳 (C-C)耦合反應，以提供分子式(18)之化合物，其中Z為-OR6並且R6為烷基或苄基等。

經由鈀-碳使用氫還原分子式(18)之化合物中的雙鍵，以提供分子式(19)之酯類化合物。但當Z為-OR₆其中R₆是苄基時，分子式(18)之化合物在合適的溶劑中經由鈀-碳使用氫在單一步驟中進行還原作用以及苄基酯水解而被轉變，以提供分子式(19)之酸類化合物，其中Z為OH。使用醚-HCl接著在合適的溶劑中伴隨鹽酸之鹽類製備，使Z為OH的分子式(19)之酯類化合物經歷Boc去保護作用，以提供分子式(Ib)之相對應的酸類。

另外，使用甲醇鹽酸進一步地將分子式(19)之化合物BOC基團去保護，以得到分子式(Ia)之化合物。以相同比例(50：50)的非鏡像異構物混合物獲得或是以不同的非鏡像異構物比率獲得此分子式(19)之化合物。隨選地，這些非鏡像異構物的混合物可經由本領域已知的方法舉例來說掌性層析法(chiral chromatography)、結晶技術等而在此步驟或在任一隨後的步驟中進一步地分離。進一步地，可使用合適的鹼類例如NaOH、LiOH、KOH等接著以在合適的溶劑中的鹽酸之鹽類製備，將分子式(Ia)之酯類基團水解以提供相對應的酸類，以提供分子式(Ib)之相對應的酸類。使用合適的醯胺耦合劑，按照如同本領域描述之一般醯胺耦合方法將此分子式(Ib)之酸類化合物與合適的胺類耦合。進一步地，若分子式(Ic)之化合物為酯類，那麼可使用合適的鹼類例如NaOH、LiOH、KOH等將其進一步水解接著以在合適的溶劑中的鹽酸之鹽類製備，以提供相對應的分子式(Id)之酸類化合物。

實驗

以下列範例進一步地說明本發明，其僅提供為本發明的示範而不限制本發明的範圍。以下闡述的範例示範了代表性的化合物製備之合成方法。對那些本領域的技術人員來說某些修改與同義物將是明顯的，並且意圖包含於本發明的範圍中。將上述專利與專利申請書以引用的方式並入本文。

除非另外說明，作業意味著以下的操作：將反應混合物分配於有機與水相間，液層的分離，經由硫酸鈉乾燥有機層，有機溶劑的過濾與蒸發，純化，除非另外指明，意指以矽膠層析(silica gel chromatographic)技術的純化，一般地使用適當極性的醋酸乙酯/石油醚混合物作為移動相。

中間產物

中間產物-1

色酮-2-羧酸

將水(10mL)中的漿狀物(10%溼Pd/C，5g)於氮氣環境下加至在甲醇(500mL)中之商業上可得的色酮-2-羧酸(50g,281mmol)中。以60psi於室溫(RT)下將混合物氫化並且進一步地將氫儲層維持達60psi下2小時。經由TLC監控反應的進展。經由矽藻土過濾反應混合物，並且於減壓的情況下濃縮過濾物，以生成灰白色固體之色酮-2-羧酸(44.7g,95%)。m/z-178.02。

中間產物-2

(R)-(-)-色酮-2-羧酸

以逐滴的方式將在甲基叔丁基醚(MTBE)(12mL)中之(R)-(+)-1-苯基丙胺(9.14g,67.9mmol)溶液加至在乙腈(91mL)中的中間產物-1(18.6g,104mmol)的溶液。在大約總量一半的(R)-(+)-1-苯基丙胺加入後，以(R)-(+)-1-苯基丙銨(R)-(-)-色酮-羧酸的數個晶體將反應混合物種晶。將生成的濃厚漿狀物以MTBE(80mL)稀釋，並且進一步地將混合物於RT攪拌6h。過濾鹽類、以MTBE清洗並乾燥。將鹽類(13.7g)懸浮於MTBE(80mL)，進一步地加入HCl水溶液(1：1)(88mL)，並且攪拌混合物將其冷卻至0℃。將水層以甲基叔丁基醚(70mL X 2)萃取。將萃取物與有機層合併並且將溶液以1：1 HCl溶液(40mL)清洗。將有機層經由Na₂SO₄乾燥，並且於減壓的情況下蒸發，以提供白色結晶固體之標題化合物(6.5g)；m/z-178.02。

觀察到C[α]²⁰ _D=-6.8.度(在甲醇中c=1%)。

在專利：US6133277 A1,2000中報導C[α]²⁰ _D=-6.7.度(在甲醇中c=1%)。

中間產物-3

(R)-N-((R)-1-(萘-1-基)乙基)二氫苯並哌喃-2-甲醯胺

以逐滴的方式將亞硫醯氯(11.4mL,156mmol)加入至在二氯乙烷(160mL)中的中間產物-2(15.9g,89mmol)的冷卻0℃溶液中。讓反應混合物回至RT，再加熱至回流並且進一步地維持1h，再小心地加入二甲基甲醯胺(1滴)。經由TLC監控反應的進展。在反應完成之後，將反應混合物於真空的情況下濃縮，以得到油狀物質。於0℃將在二氯甲烷(DCM)(30mL)中的醯氯溶液加至在DCM(130mL)中的(R)-1-(萘-1-基)乙胺(15.3g,89mmol)與三乙基胺(15.5mL,112mmol)的一溶液中。將反應於0℃進一步地攪拌1h。經由TLC監控反應的進展。以水(25mL)稀釋反應混合物，並且以DCM(50mL X 3)萃取。將合併的有機相經由Na₂SO₄乾燥並於減壓的情況下濃縮，以提供標題化合物(29g,98%)。m/z-331.9。

中間產物-4

(R)-N-((R)-二氫苯並哌喃-2-基甲基)-1-(萘-1-基)乙胺

將硼烷-二甲基硫化物複合物(8.9mL,89mmol,10M)於0℃下加至在四氫呋喃(THF)(90mL)中之中間產物-3(11.8g,35.6mmol)的溶液中。讓反應至RT再加熱至70℃並且進一步維持2h。經由TLC監控反應的進展。將反應混合物冷卻至0℃，並且非常緩慢地加入1：1 HCl溶液(15mL)。在平息之後，將反應加熱至90℃並且進一步地維持1h。在真空的情況下蒸餾去除THF並且將生成的殘餘物冷卻至0℃並且以2M NaOH溶液鹼化。以醋酸乙酯(50mLX 3)萃取產物並且以水(25mL X 2)與鹽水溶液(25mL)清洗。經由Na₂SO₄乾燥合併的有機層，並且於減壓的情況下蒸發，以提供油狀物質之標題化合物(11g,97%)。m/z-318.1。

中間產物-5

叔丁基((R)-二氫苯並哌喃-2-基甲基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基甲酸酯

將二碳酸二叔丁酯(9.7mL,41.6mmol)加至在乙腈(90mL)中之中間產物-4(11g,34.7mmol)的溶液，並且將溶液加熱至50℃並且維持隔夜。經由TLC監控反應的進展。將反應冷卻至RT並且於減壓的情況下蒸發有機溶劑。將殘餘物溶解於醋酸乙酯(50mL X2)並且以水(25mL)隨後以鹽水溶液(20mL)清洗。有機層被分離並且經由Na₂SO₄乾燥並於減壓的情況下濃縮，以提供油狀物質之標題化合物(13.9g,96%)。m/z-417.3。

中間產物-6

叔丁基((R)-1-(萘-1-基)乙基)(((R)-4-氧代二氫苯並哌喃-2-基)甲基)胺基甲酸酯

將丙酮(160mL)與水(80mL)中的中間產物-5(13.7g,32.8mmol)、硫酸鎂(9.5g,79mmol)的混合物冷卻至0℃。於0至5℃下將KMnO₄(28.5g,180mmol)分批加至此1h。再讓反應混合物至RT並且進一步地攪拌16h。經由TLC監控反應的進展。過濾反應物質並且在醋酸乙酯(100mL X 2)中萃取過濾物。以飽和硫酸鈉(30mL)溶液接著以水(50mL)與鹽水溶液(40mL)清洗合併的有機層。分離有機層並且經由Na2SO4乾燥並濃縮。將此經由快速層析法(flash chromatography)使用己烷中之5%醋酸乙酯的混合物作為沖提液而進一步地純化，以提供標題化合物(9.6g,68%)。m/z-454.1為Na+1。

中間產物-7

(2R)-2-(((叔丁氧羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)-4a,8a-二氫-2H-二氫苯並哌喃-4-基三氟甲磺酸酯

於-78℃下將鉀雙(三甲基甲矽烷基)醯胺(0.6g,3.13mmol)加至THF(5mL)中的中間產物-6(0.9g,2.09mmol)的溶液中，並且於相同溫度下攪拌1h。於-78℃的氮氣環境下加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(0.89g,2.5mmol)。經由TLC監控反應的進展。於-78℃下將水(3mL)加至此反應混合物中，再讓其回至RT。反應質量以二乙基醚(25mL X 2)萃取，以水(25mL X 2)接著以鹽水(10mL)清洗，經由Na₂SO₄乾燥並且於減壓的情況下濃縮，以得到粗製產物。經由使用在己烷中的5%醋酸乙酯之快速層析法將其純化，以得到標題化合物(0.9g,77%產率)。m/z-586.1為Na+1。

中間產物-8

(S)-二氫苯並哌喃-2-羧酸

經由按照如同中間產物-2中描述之類似方法，由取中間產物-1與(S)-(+)-1-苯基丙基胺作為拆分劑(resolving agent)以解析標題化合物。m/z-178。

中間產物-9

(S)-2-(((叔丁氧羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)-2H-二氫苯並哌喃-4-基三氟甲磺酸酯

以五個步驟製備標題化合物：步驟：1-經由按照如同在中間產物-3中描述之類似方法，將中間產物-8伴隨(R)-1-(萘-1-基)乙胺反應；步驟：2-按照如同在中間產物-4中描述之類似方法，使用硼烷二甲基硫化物複合物之步驟1中間產物的還原反應；步驟：3-按照如同在中間產物-5中描述之類似方法，在乙腈的存在下使用BOC酐的步驟-2中間產物之BOC保護作用；步驟：4-按照如同在中間產物-6中描述之類似方法，使用KMnO₄的步驟-3中間產物氧化作用；步驟：5-按照如同在中間產物-7中描述之類似方法，在KHMDS存在下，以1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺處理步驟-4中間產物；m/z-586.1為Na+1。

中間產物-10

(R)-2-(((叔丁氧羰基)((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)-2H-二氫苯並哌喃-4-基三氟甲磺酸酯

以下列五個步驟製備標題化合物：

步驟1：按照如同在中間產物-3中描述之類似方法，取中間產物-2與相對應的(R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽。

步驟2：步驟-1按照如同在中間產物-4中描述之類似方法，使用硼烷二甲基硫化物複合物之中間產物還原反應。

步驟3：按照如同在中間產物-5中描述之類似方法，在乙腈的存在下經由伴隨BOC酐反應將步驟-2中間產物以BOC保護。

步驟4：按照如同在中間產物-6中描述之類似方法，使用KMnO₄的步驟-3中間產物氧化作用。

步驟5：按照如同在中間產物-7中描述之類似方法，經由將步驟-4中間產物在KHMDS的存在下伴隨1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺反應以製備標題化合物；m/z-584.1為Na+1。

中間產物-11

(R)-2-(((叔丁氧羰基)((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)甲基)-2H-二氫苯並哌喃-4-基三氟甲磺酸酯

以五個步驟製備標題化合物：

步驟1：按照如同在中間產物-3中描述之類似方法，將中間產物-2伴隨相對應的(R)-1-(4-氟萘-1-基)乙胺鹽酸鹽反應。

步驟2：按照如同在中間產物-4中描述之類似方法，使用硼烷二甲基硫化物複合物的步驟-1中間產物經歷還原反應。

步驟3：按照如同在中間產物-5中描述之類似方法，經由伴隨在乙腈中的BOC酐反應而將步驟-2中間產物以BOC保護。

步驟4：按照如同在中間產物-6中描述之類似方法，使用KMnO₄將步驟-3中間產物經歷氧化反應。

步驟5：按照如同在中間產物-7中描述之類似方法，經由將步驟-4中間產物在KHMDS的存在下伴隨1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺反應；m/z-481.7(m-100)。

中間產物-12

(S)-2-(二氫苯並哌喃-2-基)醋酸

於0℃下將亞硫醯氯(0.35mL,4.77mmol)以逐滴的方式加至二氯乙烷(10mL)中之中間產物-8(0.5g,2.81mmol)的溶液。將混合物加熱至回流並且維持1h。經由TLC監控反應的進展。於真空的情況下濃縮反應混合物，以得到油狀物質(0.55g)。

於0℃下將三乙基胺(0.28mL,2.03mmol)緩慢加至在無水THF(5mL)中之(S)-二氫苯並哌喃-2-碳醯氯(0.2g,1.02mmol)的溶液。在10分鐘之後，加入三甲基甲矽烷基(1mL,2.03mmol,2M)。將反應經由TLC監控，在反應完成之後，以水(5mL)稀釋反應混合物並以醋酸乙酯(10mLX 3)萃取。經由Na₂SO₄乾燥合併的有機相，於真空下濃縮，以得到粗製之(S)-2-(二氫苯並哌喃-2-基)-2-氧乙烷重氮(0.16g,77%產率)。於0℃下將三乙基胺(0.28mL,2.03mmol)加至在1,4-二噁烷(5mL)與水(1mL)中之苯甲酸銀(0.047g,0.20mmol)溶液。在10分鐘之後，於0℃下緩慢加入(S)-2-(二氫苯並哌喃-2-基)-2-氧乙烷重氮(0.16g,0.79mmol)。讓反應混合物回到RT並維持隔夜。將反應經由TLC監控，在反應完成之後以水(5mL)稀釋混合物並且以1：1 HCl酸化，以醋酸乙酯(10mLX 3)萃取。合併的有機相經由Na₂SO₄乾燥，於真空下濃縮，以得到粗製產物。經由使用快速層析法(在正己烷中之20%醋酸乙酯)進行進一步的純化，以得到標題化合物(60mg,30.7%產率)。m/z-192.13。

中間產物-13

(R)-2-(2-((叔丁氧羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)按基)乙基)-2H-二氫苯並哌喃-4-基三氟甲磺酸酯

以五個步驟製備標題化合物：步驟1：按照如同在中間產物-3中描述之類似方法，將中間產物-12伴隨(R)-1-(萘-1-基)乙胺耦合；步驟2：按照如同在中間產物-4中描述之類似方法，使用硼烷二甲基硫化物複合物將上述步驟-1中間產物經歷還原反應；步驟3：按照如同在中間產物-5中描述之類似方法，使用在乙腈中的BOC酐，將上述步驟-2中間產物經歷BOC保護作用；步驟4：按照如同在中間產物-6中描述之類似方法，使用KMnO₄將步驟-3中間產物氧化；步驟5：最後，按照如同在中間產物-7中描述之類似方法，將上述步驟-4中間產物在KHMDS的存在下伴隨1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺反應；m/z：478.0(m-100)。

中間產物-14

(R)-2-(二氫苯並哌喃-2-基)醋酸

按照如同中間產物-12所描述的類似方法，取中間產物-2以製備標題化合物；m/z-192.13。

中間產物-15

(S)-2-(2-((叔丁氧羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)-2H-二氫苯並哌喃-4-基三氟甲磺酸酯

以五個步驟製備標題化合物：步驟1：按照如同在中間產物-3中描述之類似方法，將中間產物-14伴隨(R)-1-(萘-1-基)乙胺耦合；步驟2：按照如同在中間產物-4中描述之類似方法，使用硼烷二甲基硫化物複合物將上述步驟-1中間產物經歷還原反應；步驟3：按照如同在中間產物-5中描述之類似方法，使用在乙腈中的BOC酐，將上述步驟-2中間產物經歷BOC保護作用；步驟4：按照如同在中間產物-6中描述之類似方法，使用KMnO₄將步驟-3中間產物氧化；步驟5：最後，按照如同在中間產物-7中描述之類似方法，將上述步驟-4中間產物在KHMDS的存在下伴隨1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺反應；m/z：478(m-100)。

中間產物-16

(R)-甲基二氫苯並哌喃-2-羧酯

於0℃將亞硫醯氯(15.36mL,210mmol)加至在甲醇(140mL)中之中間產物-2(15g,84mmol)的溶液，並且將混合物加熱至65℃並維持1h。經由TLC監控反應的進展。將反應混合物蒸發並以飽和碳酸氫鈉溶液平息。以醋酸乙酯(50mL X 2)萃取水層。以水(50mL)接著以鹽水溶液(25mL)清洗合併的有機層。經由Na₂SO₄將有機層乾燥，並且於減壓的情況下蒸發，以提供無色油狀物質(15.6g,96%)；m/z-192.8。

中間產物-17

(R)-二氫苯並哌喃-2-甲醛

於-65℃下將DIBAL-H(85mL,85mmol,1M)以逐滴的方式加至在無水甲苯(120mL)與DCM(30mL)混合物中之中間產物-16(15.6g,81mmol)的溶液，並且進一步地於相同溫度下攪拌2h。經由TLC監控反應的進展。以甲醇(15mL)於-65℃下平息反應混合物並讓其回至RT，經由矽藻土過濾，以水稀釋(50mL)。將其以醋酸乙酯(50mL X 2)萃取，以水(25mL)與鹽水溶液(25mL)清洗，經由Na2SO4乾燥，並且於減壓的情況下濃縮，以得到粗製產物。將此粗製產物進一步地以快速層析法純化(己烷中之20%醋酸乙酯)，以提供標題化合物(12.5g,95%)；m/z-162.94。

中間產物-18

(R,E)-乙基3-(二氫苯並哌喃-2-基)丙烯酸酯

將在甲苯(115mL)中的中間產物-17(11.2g,69.1mmol)與乙基2-(三苯基正膦基亞基)乙酸酯(26.5g,76mmol)的溶液加熱至110℃並且維持3h。經由TLC監控反應的進展。讓反應混合物至RT再以水(50mL)稀釋並以醋酸乙酯(50mL X 3)萃取。將合併的有機層以水(50mL)接著以鹽水溶液(50mL)清洗，經由Na₂SO₄乾燥並濃縮，以提供粗製產物。將粗製產物進一步地以快速層析法(在己烷中之10%醋酸乙酯)純化，以提供無色油狀物質之標題化合物(11.1g,69.2%)；m/z-232.11。

中間產物-19

(R)-乙基3-(二氫苯並哌喃-2-基)丙酸酯

將在乙醇(100mL)中之中間產物-18(11.1g,47.8mmol)小心加至在乙醇(10mL)中的10%鈀碳(2.1g,50%溼)懸浮液，並且將混合物於氫氣汽球的壓力下攪拌隔夜。經由TLC監控反應的進展。經由矽藻土過濾反應混合物，並且濃縮過濾物，以得到無色油狀物質的粗製產物(11.1g,99%)；m/z-234.4。

中間產物-20

(R)-3-(二氫苯並哌喃-2-基)丙酸

將氫氧化鋰水合物(2.98g,71.1mmol)加至在THF(100mL)、甲醇(100mL)與水(10mL)中之中間產物-19(11.1g,47.4mmol)的溶液。將反應混合物於RT下攪拌2h。經由TLC監控反應的進展。於真空下濃縮反應混合物再冷卻至0℃並且以稀釋的HCl溶液酸化。以醋酸乙酯(50mL X 2)萃取混合物，以水(50mL X 2)接著以鹽水溶液(50mL)清洗，經由Na₂SO₄乾燥，並且於真空的情況下濃縮，以得到白色固體(9.2g,94%)；m/z-206.17。

中間產物-21

(S)-2-(3-((叔丁氧羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)-2H- 二氫苯並哌喃-4-基三氟甲磺酸酯

以下列五個步驟製備標題化合物：步驟1：按照如同在中間產物-3中描述之類似方法，將中間產物-20伴隨(R)-1-(萘-1-基)乙胺耦合；步驟2：按照如同在中間產物-4中描述之類似方法，使用硼烷二甲基硫化物複合物將上述步驟-1中間產物經歷還原反應；步驟3：按照如同在中間產物-5中描述之類似方法，使用在乙腈中的BOC酐，將上述步驟-2中間產物經歷BOC保護作用；步驟4：按照如同在中間產物-6中描述之類似方法，使用KMnO₄將步驟-3中間產物氧化；步驟5：最後，按照如同在中間產物-7中描述之類似方法，將上述步驟-4中間產物在KHMDS的存在下伴隨1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺反應；m/z：491.4(M-100)。

中間產物-22

(S)-甲基二氫苯並哌喃-2-羧酯

按照如同在中間產物-16中描述之類似方法，取中間產物-8以製備標題化合物；m/z-192.2。

中間產物-23

(S)-二氫苯並哌喃-2-甲醛

按照如同在中間產物-17中描述之類似方法，取中間產物-22以製備標題化合物；m/z-163。

中間產物-24

(R)-2-(3-((叔丁氧羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)-2H-二氫苯並哌喃-4-基三氟甲磺酸酯

以下列八個步驟製備標題化合物：

步驟1：按照如同在中間產物-18中描述之類似方法，將中間產物-23伴隨乙基2-(三苯基正膦基亞基)醋酸酯反應；

步驟2：按照如同在中間產物-19中描述之類似方法，以10%鈀將上述步驟-1中間產物經歷氫化反應；

步驟3：按照如同在中間產物-20中描述之類似方法，在氫氧化鋰的存在下將上述步驟-2中間產物水解；

步驟4：按照如同在中間產物-3中描述之類似方法，將上述步驟-3中間產物伴隨(R)-1-(萘-1-基)乙胺濃縮；

步驟5：按照如同在中間產物-4中描述之類似方法，使用硼烷二甲基硫化物複合物將上述步驟-4中間產物經歷還原反應；

步驟6：按照如同在中間產物-5中描述之類似方法，經由伴隨在乙腈中的BOC 酐反應，將上述步驟-5中間產物以BOC保護。

步驟7：按照如同在中間產物-6中描述之類似方法，使用KMnO₄將步驟-6中間產物經歷氧化反應。

步驟8：按照如同在中間產物-7中描述之類似方法，將上述步驟-7中間產物在KHMDS的存在下伴隨1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺反應；m/z：491.4(M-100)。

中間產物-25

(S)-2-(2-((叔丁氧羰基)((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)乙基)-2H-二氫苯並哌喃-4-基三氟甲磺酸酯

以五個步驟製備標題化合物：步驟1：按照如同在中間產物-3中描述之類似方法，將中間產物-14伴隨(R)-1-(4-氟萘-1-基)乙胺鹽酸鹽耦合；步驟2：按照如同在中間產物-4中描述之類似方法，使用硼烷二甲基硫化物複合物將上述步驟-1中間產物經歷還原反應；步驟3：按照如同在中間產物-5中描述之類似方法，使用在乙腈中的BOC酐，將上述步驟-2中間產物經歷BOC保護作用；步驟4：按照如同在中間產物-6中描述之類似方法，使用KMnO₄將步驟-3中間產物氧化；步驟5：最後，按照如同在中間產物-7中描述之類似方法，將上述步驟-4中間產物在KHMDS的存在下伴隨1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺反應；m/z：617.8 as Na+1。

中間產物-26

(R)-2-(2-((叔丁氧羰基)((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)乙基)-2H-二氫苯並哌喃-4-基三氟甲磺酸酯

以五個步驟製備標題化合物：步驟1：按照如同在中間產物-3中描述之類似方法，將中間產物-12伴隨((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙胺鹽酸鹽耦合；步驟2：按照如同在中間產物-4中描述之類似方法，使用硼烷二甲基硫化物複合物將上述步驟-1中間產物經歷還原反應；步驟3：按照如同在中間產物-5中描述之類似方法，使用在乙腈中的BOC酐，將上述步驟-2中間產物經歷BOC保護作用；步驟4：按照如同在中間產物-6中描述之類似方法，使用KMnO₄將步驟-3中間產物氧化；步驟5：最後，按照如同在中間產物-7中描述之類似方法，將上述步驟-4中間產物在KHMDS的存在下伴隨1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺反應；m/z：617.8 as Na+1。

中間產物-27

(S)-2-(2-((叔丁氧羰基)((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)乙基)-2H-二氫苯並哌喃-4-基三氟甲磺酸酯

以五個步驟製備標題化合物：步驟1：按照如同在中間產物-3中描述之類似方法，將中間產物-14伴隨(R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽耦合；步驟2：按照如同在中間產物-4中描述之類似方法，使用硼烷二甲基硫化物複合物將上述步驟-1中間產物經歷還原反應；步驟3：按照如同在中間產物-5中描述之類似方法，使用在乙腈中的BOC酐，將上述步驟-2中間產物經歷BOC保護作用；步驟4：按照如同在中間產物-6中描述之類似方法，使用KMnO₄將步驟-3中間產物氧化；步驟5：最後，按照如同在中間產物-7中描述之類似方法，將上述步驟-4中間產物在KHMDS的存在下伴隨1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺反應；m/z：576。

中間產物-28

(R)-2-(2-((叔丁氧羰基)((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)乙基)-2H-二氫苯並哌喃-4-基三氟甲磺酸酯

以五個步驟製備標題化合物：步驟1：按照如同在中間產物-3中描述之類似方法，將中間產物-12伴隨(R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽耦合；步驟2：按照如同在中間產物-4中描述之類似方法，使用硼烷二甲基硫化物複合物將上述步驟-1中間產物經歷還原反應；步驟3：按照如同在中間產物-5中描述之類似方法，使用在乙腈中的BOC酐，將上述步驟-2中間產物經歷BOC保護作用；步驟4：按照如同在中間產物-6中描述之類似方法，使用KMnO₄將步驟-3中間產物氧化；步驟5：最後，按照如同在中間產物-7中描述之類似方法，將上述步驟-4中間產物在KHMDS的存在下伴隨1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺反應；m/z：576。

中間產物-29

(S)-2-(3-((叔丁氧羰基)((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)丙基)-2H-二氫苯並哌喃-4-基三氟甲磺酸酯

以下列五個步驟製備標題化合物：

步驟1：按照如同在中間產物-3中描述之類似方法，將中間產物-20伴隨(R)-1-(4-氟萘-1-基)乙胺鹽酸鹽濃縮；

步驟2：按照如同在中間產物-4中描述之類似方法，使用硼烷二甲基硫化物複合物將上述步驟-1中間產物經歷還原反應；

步驟3：按照如同在中間產物-5中描述之類似方法，經由伴隨在乙腈中的BOC酐反應，將上述步驟-2中間產物以BOC保護。

步驟5：按照如同在中間產物-7中描述之類似方法，將步驟-4中間產物在KHMDS的存在下伴隨1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺反應：m/z：509.6(M-100)。

中間產物-30

(S)-2-(3-((叔丁氧羰基)((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)丙基)-2H-二氫苯並哌喃-4-基三氟甲磺酸酯

以下列五個步驟製備標題化合物：

步驟1：按照如同在中間產物-3中描述之類似方法，將中間產物-20伴隨(R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽濃縮；

步驟5：按照如同在中間產物-7中描述之類似方法，將步驟-4中間產物在 KHMDS的存在下伴隨1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺反應：m/z：489.8(M-100)。

中間產物-31

甲基5-((2R)-2-(((叔丁氧羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-氟苯甲酸酯

步驟-1：甲基5-((R)-2-(((叔丁氧羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)-2H-二氫苯並哌喃-4-基)-2-氟苯甲酸酯

將中間產物-7(0.850g,1.503mmol)溶解於甲苯(5mL)、乙醇(5mL)與水(0.5mL)，再於氮氣的環境下加入(4-氟-3-(甲氧羰基)苯基)硼酸(0.45g,2.254mmol)與Na₂CO₃(0.478g,4.51mmol)。在20分鐘後，於氮氣環境下加入四(三苯基膦)鈀(0)(Pd(Ph₃P)₄)(0.087g,0.075mmol)。將反應混合物加熱至65℃並且將其進一步地維持1h。經由TLC監控反應的進展。將反應物質中分離出的固體經由矽藻土過濾。以醋酸乙酯(25mL X 2)萃取過濾物並且以水(15mL))與鹽水溶液(15mL))清洗。經由Na₂SO₄乾燥有機層並於減壓的情況下濃縮，以得到粗製產物。經由快速層析法純化粗製化合物(在己烷中的5%醋酸乙酯)，以提供固體之標題化合物(0.72g,85%產率)；m/z-467.1。

步驟-2：-甲基5-((2R)-2-(((叔丁氧羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-氟苯甲酸酯

將在甲醇(5mL)中之10%鈀碳(150mg)小心地加至在甲醇(10mL)中之步驟-1中間產物(0.7g,1.242mmol)的攪拌溶液中，並且將混合物於氫氣氣球的壓力下攪拌隔夜。經由TLC監控反應的進展。將反應混合物經由矽藻土過濾，以得到粗製產物(0.7g,100%產率)。獲得具有不同非鏡像異構物比率的非鏡像異構物混合物之標題化合物；m/z-469.2(M-100)。

以兩步驟製備表格-1中提供的下列中間產物32至96：

步驟-1：色烯中間產物的合成(C-C耦合)：其中R₂為被取代的或未被取代的芳基；X、Z、R₁、‘n’與‘q’為如同本文上述所定義的；經由下列方法製備色烯中間產物。

將三氟甲磺酸酯中間產物，舉例來說中間產物-7、中間產物-9至11、中間產物-13、中間產物-15、中間產物-21或中間產物-24至30中之任一者溶解於甲苯、乙醇以及水的混合物中。然後於氮氣環境下加入隨選地被取代之苯基硼酸與Na₂CO₃並且攪拌30分鐘。於氮氣吹氣的情況下將Pd(Ph₃P)₄加至此反應混合物，再加熱至65℃並且進一步地將其維持1h。經由TLC監控反應的進展。將反應混合物冷卻至RT並且經由矽藻土床過濾。將過濾物以醋酸乙酯萃取，並且以水再以鹽水溶液清洗。有機層經由Na₂SO₄乾燥並於減壓的情況下濃縮，以得到粗製產物。將此粗製化合物以快速層析法進一步地配化，以提供標題化合物。

步驟-2：色烯中間產物之合成(雙鍵還原作用)：

其中R₂為被取代的或未被取代的芳基；X、Z、R₁、‘n’與‘q’為如同本文上述所定義的；經由下列方法製備色烯中間產物。

將在甲醇中之10%鈀碳小心地加至在甲醇中之上述步驟-1中間產物的攪拌溶液中，並且於氫氣汽球的壓力下將混合物攪拌隔夜。經由TLC監控反應的進展。經由矽藻土床過濾反應混合物，並且將過濾物濃縮，以得到粗製產物。在此階段獲得不同非鏡像異構物比率之標題化合物鏡像異構物。

按照如同步驟-1接著步驟-2中描述的方法，以具有不同非鏡像異構物比率的非鏡像異構物混合物而獲得如同下述表格-1提及的中間產物32至96；

中間產物-97

3-((2R,4S)-2-(((叔丁氧羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2,6-二甲基苯甲酸酯

步驟-1：3-((R)-2-(((叔丁氧羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)-2H-二氫苯並哌喃-4-基)-2,6-二甲基苯甲酸酯

將中間產物-7(0.32g,0.57mmol)溶解於甲苯(5mL)、乙醇(5mL)與水(5mL)，再於氮氣的環境下加入(3-((苄氧基)羰基)-2,4-二甲基苯基)硼酸(0.2g,0.57mmol)與Na₂CO₃(0.18g,1.7mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘再於氮氣吹氣下加入Pd(Ph₃P)₄(0.03g,0.028mmol)。將反應混合物加熱至65℃並且進一步地維持1h。經由TLC監控反應的進展。將反應混合物冷卻至RT並經由矽藻土過濾。將過濾物以醋酸乙酯(25mL X 2)萃取並且以水(15mL)與鹽水溶液(15mL)清洗。將有機層經由Na₂SO₄乾燥並於減壓的情況下濃縮，以得到粗製產物。將粗製化合物經由快速層析法(己烷中之5%醋酸乙酯)純化，以提供固體標題化合物(0.25g,67.3%產率)；m/z-654.7。

步驟-2：3-((2R,4S)-2-(((叔丁氧羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2,6-二甲基苯甲酸酯

將在甲醇(5mL)中之10%鈀碳(40mg)小心地加至在甲醇(5mL)中的上述步驟-1中間產物(0.25g,0.38mmol)的攪拌溶液，並且將混合物於氫氣汽球的壓力下攪拌隔夜。經由TLC監控反應的進展。將反應混合物經由矽藻土床過濾，並且將過濾物濃縮，以得到粗製產物(0.15g,69.6%產率)m/z-465.9(M-100)。

使用下列掌性製備型HPLC方法分離兩非鏡像異構物。分離方法：LUX AMYLOSE-2，250 x 4.6 5u；移動相A：己烷/IPA(9：1，0.1% TFA)，A=100% v/v。

將以下表格-2中提及的中間產物-98至101經由如同中間產物-97步驟-1然後步驟-2中描述的類似方法以兩步驟製備，從而經由按照如同描述於中間產物-97步驟-1中的類似方法，取中間產物-15、中間產物-21、中間產物24或中間產物-27以及(3-((苄氧基)羰基)-2,4-二甲基苯基)硼酸以進行第一步驟的C-C耦合反應。在此階段以不同非鏡像異構物比率獲得標題化合物之非鏡像異構物。

進一步地，經由使用掌性製備型HPLC分離中間產物-98的兩非鏡像異構物。

分離方法：CHIRAL PAK IC,250 x 4.6 5u；移動相：A=己烷/IPA(90：10,%v/v,0.1% DEA)，B=EtOH A：B 80/20%v/v。

相似地，經由使用掌性製備型HPLC分離中間產物-99至中間產物-101的兩非鏡像異構物。

分離方法：CELLULOSE-1 250 x 4.6 5u；移動相：A：己烷/IPA(9：1,0.1% TFA)B=IPA A=100% v/v。

範例

範例-1a,1b

將中間產物-31(0.35g,0.614mmol)溶解於二氯甲烷(DCM)(5mL)並且加入甲醇HCl(10mL,3N)。將反應混合物於RT下攪拌隔夜。經由TLC監控反應的進展。將反應於減壓的情況下蒸發再加入飽和Na₂CO₃溶液(10mL)。將混合物以醋酸乙酯(10mL X 2)萃取並以水(5mL X 2)接著以鹽水溶液(5mL)清洗，經由Na₂SO₄乾燥並於減壓的情況下濃縮。將此進一步以快速層析法(己烷中的15%醋酸乙酯)純化，以提供非鏡像異構物。進一步地將這些非鏡異構物經由掌性HPLC分離，以提供範例-1a 30mg(於RT 4.79mins)以及範例-1b 100mg(於RT 9.65mins)；m/z-470.1。

分離方法：CHIRAL IA 250 x 4.6 5u；移動相：A=(n-己烷/IPA,90/10,0.1%DEA),B=IPA,A：B=70/30%V/V。

經由按照如同範例-1a、1b中所描述的去保護作用方法，藉著取相對應的中間產物-32至72、中間產物-78或中間產物-79，使用甲醇HCl 以製備在表格-3中所給的下述範例-2至44。

經由使用如同範例-1a、1b中提及的類似掌性製備型HPLC方法分離範例-2至44的兩非鏡像異構物。

經由按照如同範例-1a、1b中所描述的去保護作用方法，藉著取相對應的中間產物-73至77，使用甲醇HCl以製備在表格-4中所給的下述範例-45至49。以高於90%鏡像異構純度獲得這些範例，並且將它們直接使用於酯類水解而無掌性HPLC的分離。

範例-50

將中間產物-80(0.3g,0.514mmol)溶解於DCM(10mL)與甲醇/HCl(3mL,3N)。將反應混合物於40℃攪拌隔夜。經由TLC監控反應的進展。於減壓的情況下蒸發反應再加入飽和Na₂CO₃溶液(5mL)。將混合物以醋酸乙酯(10mLx2)萃取並以水(5mLx2)接著鹽水溶液(5mL)清洗，經由Na₂SO₄乾燥並於減壓的情況下濃縮。將此進一步地以快速層析法(己烷中之15%醋酸乙酯)純化，以提供標題化合物的非鏡像異構物(190mg,76%)。m/z-498。進一步地，經由如同範例1a、1b中提及的類似的掌性製備型HPLC方法分離這些非鏡像異構物，以提供範例-50(80mg)；m/z：484.3。

經由按照如同範例-50中所描述的去保護作用方法，藉著取中間產物-81至96中的任一者，使用甲醇HCl以製備在表格-5中所給的下述範例-51至66。進一步地，經由掌性製備型HPLC分離範例-51至53以及59至66的非鏡像異構物。

方法：CHIRAL IA 250 x 4.6,5u；移動相：A=(n-己烷/IPA,90/10,0.1% DEA)B=IPA,A：B=70/30%V/V。

亦經由掌性製備型HPLC方法分離範例-54至58的非鏡像異構物。方法：CHIRAL PAK ID：250mm x 4.6,5μ；移動相：A=n-己烷IPA(90/10%v/v,0.1%DEA)B=IPA,A：B=95/5%v/v。

範例-67

2,6-二甲基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽

將中間產物-97(0.45g,0.795mmol)溶解於DCM(10mL)並且加入乙醚HCl(10mL)。將反應混合物於RT下攪拌隔夜。經由TLC監控反應的進展。將反應於減壓的情況下蒸發。

將生成的固體以二乙基醚(2mL)接著以正戊烷(2mL)清洗，乾燥以得到相對應的鹽酸鹽(0.32g,85%產率)。

m/z：466.1；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 13.21(bs,1H),9.80(bs,1H),9.48(bs,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),8.05(m,3H),7.68-7.60(m,3H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),7.02(d,J=7.2Hz,1H),6.89(d,J=7.2Hz,1H),6.82-6.78(t,J=7.6Hz,2H),6.54(m,1H),5.47-5.46(m,1H)4.66(m,1H),4.51(m,1H),3.34(m,1H),3.16(m,1H),2.45(s,3H),2.22(m,1H),2.20(s,3H),1.85(m,1H),1.75(d,J=6.8Hz,3H)。

經由按照如同範例-67中描述的類似去保護作用方法，藉著取相對應的中間產物-98至101，使用乙醚HCl製備表格-6所給的以下範例-68至71。

範例-72a,72b

將氫氧化鋰水合物(0.025g,1.07mmol)加至在甲醇(5mL)、THF(5mL)與水(0.5mL)中之範例-1a(0.1g,0.21mmol)的溶液。將反應混合物加熱至80℃並且進一步地將其維持2h。經由TLC監控反應的進展。將反應混合物於真空下濃縮再冷卻至0℃，並以稀釋的HCl溶液酸化[pH=3至4]。以醋酸乙酯(10mL X 2)萃取產物，以水(5mL X 2)接著鹽水溶液(5mL)清洗，經由Na₂SO₄乾燥並於真空下濃縮以得到固體。

鹽酸鹽的製備：將乙醚HCl(2mL)加至上述化合物，並且攪拌10分鐘。再移除溶劑並將生成的固體以二乙基醚(2mL)接著正戊烷(2mL)清洗，乾燥以得到相對應的鹽酸鹽(0.08g,82%產率)。

m/z-456.1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ13.30(bs,1H),9.65(bs,1H),9.20(bs,1H),8.21(d,J=8.0Hz,1H),8.02-7.98(m,2H),7.90(d,J=7.2Hz,1H),7.65-7.59(m,3H),7.46-7.44(m,1H),7.34-7.22(m,3H),6.99-6.89(m,3H),5.40(m,1H),4.37(m,1H),4.24-4.22(m,1H),3.40-3.30(m,1H),3.06-3.04(m,1H),2.12-2.04(m,1H),2.00-1.96(m,1H),1.68(d,J=6.8Hz,3H)。

類似地，使用上述方法由範例-1b製備範例-72b。

m/z-456.1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 13.30(bs,1H),9.76(bs,1H),9.36(bs,1H),8.30(d,J=8.4Hz,1H),8.05(t,J=8.0Hz,2H),7.97(d,J=7.2Hz,1H),7.68-7.61(m,4H),7.46-7.44(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.17(t,J=7.2Hz,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.83(t,J=8.0Hz,1H),6.58(d,J=7.8Hz,1H),5.47(m,1H),4.64-4.62(m,1H),4.39-4.35(m,1H),3.30-3.24(m,2H),2.25-2.20(m,1H),2.08-1.89(m,1H),1.75(d,J=6.8Hz,3H)。

經由按照如同範例-72a、72b中所描述的類似酯類水解方法，藉著取範例-2至49的適當酯類化合物製備表格-5中所給的以下範例73 至120；進一步地，經由按照如同範例-72a、72b中描述之鹽酸鹽方法製備這些胺基化合物的HCl鹽；經由再結晶方法純化以多於90%異構物生成之範例-114至118的非鏡像異構物。

範例-121

2-氟-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽

將氫氧化鋰水合物(0.026g,0.620mmol)加至在甲醇(6mL)、THF(6mL)以及水(1mL)中的範例-50(0.15g,0.31mmol)之溶液。將反應混合物於65℃攪拌。經由TLC監控反應的進展。將甲醇於真空下蒸餾除去再冷卻至0℃，並以稀釋HCl溶液酸化[pH=3至4]。將生成的白色固體過濾、清洗並於真空下乾燥，以提供白色固體(110mg,78%)。

進一步地，經由按照如同範例-72a、72b中描述的類似鹽酸鹽方法製備這些胺基化合物的HCl鹽。

m/z-470；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 13.25(bs,1H),9.98(bs,1H),9.27(bs,1H),8.28-8.26(d,J=8.4Hz,1H),8.03-7.98(m,3H),7.66-7.59(m,4H),7.44-7.41(m,1H),7.29-7.25(dd,J=8.8 & 2Hz,1H),7.09-7.05(t,J=7.2Hz,1H),6.76-6.70(m,2H),6.55-6.53(d,J=7.6Hz,1H),5.38-5.36(m,1H),4.33-4.26(m,2H),3.30-3.24(m,1H),3.10-2.90(m,1H),2.20-2.10(m,3H),1.85-1.74(m,1H),1.69-1.67(d,J=6.8Hz,3H)。

經由按照如同範例-121中所描述的類似酯類水解方法，取範例-51至58的適當酯類化合物製備表格-8中所給的以下範例122至129。

進一步地，經由按照如同範例-72a、72b中描述的類似鹽酸鹽方法製備這些胺基化合物的HCl鹽；表格-8：

範例-130

2-氟-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽

將氫氧化鋰水合物(0.028g,1.2mmol)加至在甲醇(6mL)、THF(6mL)與水(1mL)中之範例-59(0.120g,0.24mmol)的溶液。將反應混合物於65℃攪拌4h。經由TLC監控反應的進展。將溶劑於真空下蒸餾除去再冷卻至0℃，並以稀釋的HCl溶液酸化[pH=3至4]，過濾生成的固體並且將其以乙醚HCl研磨並蒸發至乾燥，以提供灰白色固體之標題化合物(範例-130)。

m/z：484.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：.13.3(bs,1H),9.71(bs,1H),9.22(bs,1H),8.26-8.24(dJ=8.4Hz,1H),8.02-7.98(m,3H),7.83(m,1H),7.65-7.57(m,4H),7.44-7.41(m,1H),7.30-7.25(dd,J=8.8,2Hz,1H),7.09-7.05(t,J=7.6Hz,1H),6.69-6.67(d,J=7.6Hz,1H),6.54-6.52(d,J=7.6Hz,1H),5.34-5.32(m,1H),4.30-4.27(m,1H),4.12-4.11(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.89-2.86(m,1H),2.13-2.09(m,1H),1.88-1.66(m,8H)。

經由按照如同範例-130中描述的上述類似方法，取範例-60至66的適當酯類化合物製備表格-9所給的以下範例131至137。

進一步地，經由按照如同範例-72a、72b中所描述的類似鹽酸鹽方法製備這些胺基化合物的HCl鹽。

範例-138

甲基2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺基)乙酸酯

將(3-(乙基亞胺基亞甲基醯胺)-N,N-二甲基丙-1-胺)(EDC) (0.062g,0.325mmol)、HOBT(0.05g,0.325mmol)以及N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)(0.153g,1.18mmol)加至在THF(10mL)中之範例-73(0.14g,0.295mmol)的攪拌溶液中。將反應混合物於0℃攪拌15分鐘。然後，將甘氨酸甲基酯鹽酸鹽(0.037g,0.295mmol)加至此溶液中。將反應混合物於RT下攪拌隔夜。經由TLC監控反應的進展。將反應混合物以水(20mL)稀釋並將化合物以醋酸乙酯(20mLX2)萃取。以水(20mL)接著以鹽水溶液(20mL)清洗合併的有機層。經由Na₂SO₄乾燥有機層並且於減壓的情況下濃縮，以提供粗製產物(0.14g,93%產率)；m/z-509.1。

範例-139

甲基2-(2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺基)乙酸酯

經由按照如同範例-138中描述的類似方法，使用範例-84b的相對應的酸類化合物以製備標題化合物；m/z-523.1。

範例-140

2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺基)乙酸鹽酸鹽

將氫氧化鋰水合物(0.035g,1.47mmol)加至在甲醇(5mL)、THF(5mL)以及水(2mL)中的範例-138(0.15g,0.295mmol)之溶液。將反應混合物於RT攪拌隔夜。經由TLC監控反應的進展。將溶劑於真空下蒸餾除去再冷卻至0℃，並以稀釋HCl溶液酸化[pH=3至4]。將產物以醋酸乙酯(10mLX2)萃取，以水(5mL X2)接著以鹽水溶液(5mL)清洗，經由硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮，以得到固體。將乙醚HCl(2mL)加入並攪拌10min。移除溶劑並將生成的固體以二乙基醚(2mL)接著以正戊烷(2mL)清洗，乾燥以提供鹽酸鹽產物(0.1g,64%產率)；m/z 495.1；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 12.5(bs,1H),9.8(bs,1H),9.5(bs,1H),8.54-8.51(m,1H),8.30-8.28(m,1H),8.04-7.99(m,3H),7.67-7.59(m,3H),7.21-7.11(m,4H),6.85-6.77(m,2H),6.63-6.61(m,1H),5.49(d,J=6.4Hz,1H),4.67(d,J=6.3Hz,1H),4.27-4.25(m,1H),3.86(d,J=6.2Hz,2H),3.31(m,2H),2.21-2.19(m,1H),2.0.-1.99(m,1H),1.76(d,J=6.4Hz,3H)。

範例-141

2-(2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺基)乙酸鹽酸鹽

經由按照如同範例-140中描述的類似方法，由使用相對應的酯類範例-139以及氫氧化鋰水合物製備標題化合物；m/z 509.1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 9.8(bs,1H),9.5(bs,1H),8.54-8.51(m,1H),8.30-8.28(m,1H),8.04-7.99(m,3H),7.67-7.59(m,3H),7.21-7.11(m,3H),6.85-6.77(m,2H),6.63-6.61(m,1H),5.49(d,J=6.4Hz,1H),4.67(d,J=6.3Hz,1H),4.27-4.25(m,1H),3.86(d,J=6.24Hz,2H),3.37(m,2H),2.45(s,3H),2.21-2.19(m,1H),2.0.-1.99(m,1H),1.76(d,J=6.4Hz,3H)。

範例-142

N,2-二甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽

將羰基二咪唑(CDI)(24.92mg,0.154mmol)加至在DMF(3mL)中之範例-84b(100mg,0.205mmol)的溶液，並於RT下攪拌15分鐘。將甲胺鹽酸鹽(50mg,0.74mmol)與三乙基胺(0.02mL,0.143mmol)加至此反應混合物並且加熱至60℃並將其進一步地維持24h。經由TLC監控反應進展。以冰水(3mL)平息反應，過濾生成的固體並以水(5mL X 2) 清洗。於45℃乾燥此固體。進一步地，經由按照如同在範例-72a、72b中描述的類似鹽酸鹽方法製備這些胺基化合物的HCl鹽(18.5mg,38.9%)。

m/z-464.5：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：9.78(bs,1H),9.43(bs,1H),8.31(d,J=8.4Hz,1H),8.13(q,J=4.8Hz,1H),8.05(t,J=7.6Hz,2H),7.99(d,J=7.6Hz,1H),7.71-7.60(m,2H),7.20(t,J=8Hz,1H),7.16-7.11(m,3H),6.88(d,J=8Hz,1H),6.81(t,J=6.8Hz&8.4Hz,1H),6.62(d,J=7.6Hz,1H),5.5-5.48(m,1H),4.46-4.61(m,1H),4.26-4.22(m,1H),3.32(m,1H),3.25(m,1H),2.70(s,3H),2.33(s,3H),2.21-2.16(m,1H),1.99-1.95(m,1H),1.76(d,J=6.8Hz,3H)。

經由按照如同範例-142中描述的上述類似方法，取適當範例-84b之酸類化合物與適當的胺類製備表格-10所給的以下範例143至147；進一步地，經由按照如同在範例-72a、72b中描述的類似鹽酸鹽方法製備這些胺基化合物的HCl鹽。

可經由按照描述於本文的類似方法，取適當的被取代之中間產物製備表格-11所給的下述範例148至165。

在體外藥理活性

篩選在本發明之範圍內的某些示範性的化合物用於根據提供於下之方法的CaSR活性分析。亦可用為本領域的技術人員所知的其他方法與方法進行化合物的篩選。

經由鈣感測受體(CaSR)調節之擬鈣劑體外分析方法：經由測量細胞內鈣離子[Ca²⁺]_i的增加以測定化合物調節鈣感測受體的能力。使表現hCaSR_pTriEx-3 hygro載體的穩定轉染HEK293細胞生長。使細胞於37℃、5% CO2下包含20% FBS的Ham’s F12的96孔盤生長隔夜，至80%聚集率。隨後，以包含126mM NaCl₂、1mM MgCl₂與4mM KCl的20mM HEPES緩衝液廣泛清洗細胞，以移除可能干擾分析的血清成分。將細胞載入包含0.1% BSA與1mg/ml葡萄糖的HEPES鹼緩衝液中之鈣感測Fluo4NW染劑30分鐘，以測量細胞內鈣離子的變化。使用在20mM HEPES鹼緩衝液中的0.3mM CaCl₂於FLIPR測量化合物的活性。經由對化合物於8點分析計算EC50回應來測定化合物調節受體活性的效用，並且使用GraphPad Prism 5繪圖。

將製備的化合物使用上述分析方法測試，並且將獲得的結果提供於下。將數個代表性的化合物之EC50(nM)數值列於表格-12。

已將代表性的化合物的體外活性數據提供於表格-12。

因此，上述體外分析方法顯示，發現本發明的化合物表現CaSR的促效活性，從而顯示治療與CaSR的調節相關聯的疾病、失調的效用。

在CKD Wistar大鼠的體內活性：將動物以0.75%腺嘌呤飲食餵養28日的時間，以供慢性腎臟疾病(CKD)的發展。在第28日的血漿PTH測量之後，在將牠們使用於研究之前，將動物根據血漿PTH(完整PTH)量隨機化。將隔夜禁食的動物以眼窩出血的方式收集基礎血液樣本(0.5ml)。將大鼠以載具以及以測試化合物口服給劑，其中該化合物係以PEG 300：PG：Captisol(20：15：65) 配製。每群使用六至八隻動物，再將本發明之化合物以1mg/kg劑量給藥。在2h之後，將口服給劑的動物以飼料與水隨意餵食。處理後經由在不同時間點輕度乙醚麻醉下的眼窩出血收集血液樣本用於血漿PTH估計。使用三明治ELISA套組(Immunotopics,USA)測量血漿PTH。經由使用下列公式相關於個別基礎未經處理的數值計算血漿PTH抑制百分比

抑制百分比=(處理前個別數值-處理後個別數值)x 100/處理前個別數值

本發明之化合物，舉例來說，發現範例編號67、72b、84b、89b、119b、124抑制大於80%的血漿PTH量。

因此，上述的在體內方法顯示，發現本發明之化合物表現抑制血漿PTH量，從而顯示治療與CaSR的調節相關聯的疾病、失調的效用。

所有的專利、專利申請書以及引用於此申請書的其他出版品係就所有目的而如同每個個別的專利、專利申請書或出版品被如同個別地表示的程度，將其全文併於本文以作為參考。

雖然某些具體實施例與範例已於前文詳細描述，那些本領域具有一般技藝之技術人員將清楚了解到，在具體實施例與範例中的許多修飾是可能的而不悖離其指導。所有此類修改係意圖包含於本發明下述的申請專利範圍中。

Claims

一種分子式(I)之化合物，其中，R_a係選自氫、鹵素，被取代的或未被取代的烷基、氰基、被取代的或未被取代的環烷基以及鹵烷基；R_b，其在每一情況下可為相同或不同的，係獨立地選自氫、鹵素、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的環烷基以及鹵烷基；R，其在每一情況下可為相同或不同的，係獨立地選自鹵素、羥基、被取代的或未被取代的烷基、鹵烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的環烷基、OR₆、硝基、氟基、-C(O)OR₆、-(CH₂)_r-C(O)OR₆、-O-C(O)OR₆、-O(CH₂)_r-C(O)OR₆、-NR₇R₈、-(CH₂)_rNR₇R₈-、-C(O)R₉、-C(O)NR₇R₈、-(CH₂)_r-C(O)NR₇R₈、-NR₇C(O)R₉、-S(O)_0-2R₆、-S(O)₂NR₇R₈以及-NR₇S(O)₂R₉；X係選自一鍵、-(CR_cR_d)_r-、-O-、-NR₇-、-NR₇(CR_cR_d)_r-、-O(CR_cR_d)_r-、-C(O)NR₇-、-C(O)NR₇(CR_cR_d)_r-、-(CR_cR_d)_rNR₇(CR_cR_d)_r-、-(CR_cR_d)_r環伸烷基-、環伸烷基、-環伸烷基(CR_cR_d)_r-以及-O-環伸烷基，其中環伸烷基可為被取代的或未被取代的；R_c與R_d，其在每一情況下可為相同或不同的，係獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、被取代的或未被取代的烷基、鹵烷基以及被取代的或未被取代的環烷基；或R_c與R_d連同與它們連接的碳原子可形成一被取代的或未被取代的3至7元飽和碳環之環；Z為-OR₆或-NR₁₀R₁₁；R₁，其在每一情況下可為相同或不同的，係獨立地選自鹵素、硝基、氰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、鹵烷基、被取代的或未被取代的環烷基、-OR₆、-C(O)R₉、-NR₇R₈、-(CH₂)_rNR₇R₈-、-(CH₂)_r-C(O)OR₆、-O-C(O)OR₆、-O(CH₂)_r-C(O)OR₆、-C(O)NR₇R₈、-(CH₂)_r-C(O)NR₇R₈、-NR₇C(O)R₉、-S(O)_0-2R₇、-S(O)₂NR₇R₈以及-NR₇S(O)₂R₉；R₂為被取代的或未被取代的芳基；R₃與R₄可為相同或不同的，並且獨立地選自氫、鹵素、被取代的或未被取代的烷基、鹵烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的鹵烷氧基以及被取代的或未被取代的環烷基；R₅為被取代的或未被取代的烷基；R₆，其在每一情況下可為相同或不同的，係獨立地選自氫、被取代的或未被取代的烷基、鹵烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基以及被取代的或未被取代的芳基；R₇與R₈，其在每一情況下可為相同或不同的，係獨立地選自氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的環烷基烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的雜芳烷基、被取代的或未被取代的雜環基以及被取代的或未被取代的雜環烷基；或R₇與R₈連同與它們連接的氮原子可形成一被取代的或未被取代的、飽和或未飽和之3至12元環狀環，其中該未飽和之環狀環可具有一或二個雙鍵；在每一情況下，R₉為被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的芳基；R₁₀與R₁₁可為相同或不同的，且為獨立地選自氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、-(CR_cR_d)_r-C(O)OR₆、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的環烷基烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的雜芳烷基、被取代的或未被取代的雜環基以及被取代的或未被取代的雜環烷基；或R₁₀與R₁₁連同與它們連接的氮原子可形成一被取代的或未被取代的、飽和或未飽和之3至12元環狀環，其中該未飽和之環狀環可具有一或二個雙鍵；‘n’為範圍1至3的一整數，1及3兩者皆包括在內；‘m’為0；‘p’為範圍0至4的一整數，0及4兩者皆包括在內；‘q’為範圍0至3的一整數，0及3兩者皆包括在內；以及‘r’為範圍1至3的一整數，1及3兩者皆包括在內；或其藥學上可接受之鹽類。
根據申請專利範圍第1項中所述之化合物，其具有分子式(II)：或其藥學上可接受之鹽類；其中，R₂為被取代的或未被取代的苯基或被取代的或未被取代的萘基；R、R₁、X、Z、‘p’與‘q’係如同在申請專利範圍第1項中所定義者。
根據申請專利範圍第1項中所述之化合物，其具有分子式(III)：或其藥學上可接受之鹽類；其中，R₂為被取代的或未被取代的苯基或被取代的或未被取代的萘基；R、R₁、X、Z、‘p’與‘q’係如同在申請專利範圍第1項中所定義者。
根據申請專利範圍第1項中所述之化合物，其具有分子式(IV)：或其藥學上可接受之鹽類；其中，R₂為被取代的或未被取代的苯基或被取代的或未被取代的萘基；R、R₁、X、Z、‘p’與‘q’係如同在申請專利範圍第1項中所定義者。
根據申請專利範圍第1項中所述之化合物，其具有分子式(V)：或其藥學上可接受之鹽類；其中，R₂為被取代的或未被取代的苯基或被取代的或未被取代的萘基；R₁、X、Z、‘n’與‘q’係如同在申請專利範圍第1項中所定義者。
根據申請專利範圍第1項中所述之化合物，其中‘p’為0或1。
根據申請專利範圍第1項中所述之化合物，其中‘q’為0、1或2。
根據申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物，其中R₁係選自鹵素、被取代的或未被取代的烷基、鹵烷基、氰基、-OR₆、-C(O)烷基，其中R₆為氫、被取代的或未被取代的烷基、鹵烷基；並且‘q’為0、1或2。
根據申請專利範圍第1項中所述之化合物，其中R₂為被取代的或未被取代的芳基，其中該芳基為被取代的或未被取代的苯基或被取代的或未被取代的萘基。
根據申請專利範圍第2項至第5項以及申請專利範圍第9項中任一項所述之化合物，其中在苯基或萘基上的該取代基可為一或更多個，且係獨立地選自鹵素、羥基、被取代的或未被取代的烷基、鹵烷基以及被取代的或未被取代的烷氧基。
根據申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物，其中X係選自一鍵、-(CR_cR_d)_r-、-O-、-NR₇-、-NR₇(CR_cR_d)_r-、-O(CR_cR_d)_r-、-C(O)NR₇-、-C(O)NR₇(CR_cR_d)_r-、-(CR_cR_d)_rNR₇(CR_cR_d)_r-、-(CR_cR_d)_r環伸烷基-、環伸烷基、-環伸烷基(CR_cR_d)_r-以及-O-環伸烷基，其中環伸烷基可為被取代的或未被取代的；R₇為氫或被取代的或未被取代的烷基；R_c與R_d為氫或烷基並且‘r’為1、2或3。
根據申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物，其中Z為-OR₆，其中R₆係選自氫、被取代的或未被取代的烷基、鹵烷基或被取代的或未被取代的芳基。
根據申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物，其中Z為NR₁₀R₁₁其中R₁₀與R₁₁可為相同或不同的，並且係獨立地選自氫、被取代的或未被取代的烷基、-(CR_cR_d)_r-C(O)OH、-(CR_cR_d)_r-C(O)O-烷基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的芳基或被取代的或未被取代的芳烷基；或R₁₀與R₁₁連同與它們連接的氮原子可形成一飽和或未飽和之3至12元環狀環，其中該未飽和之環狀環可具有一或二個雙鍵；其中R_c與R_d為氫或被取代的或未被取代的烷基並且‘r’為1、2或3。
根據申請專利範圍第1項中所述之化合物，其中R_a為氫；R_b為氫；R₁係選自鹵素、被取代的或未被取代的烷基、鹵烷基、被取代的或未被取代的環烷基、氰基、-OR₆、-C(O)烷基，其中R₆為氫、被取代的或未被取代的烷基或鹵烷基；‘q’為0、1或2；R2為被取代的或未被取代的芳基；R₃ 為氫；R₄為氫；R₅為被取代的或未被取代的烷基；X係選自一鍵、-(CR_cR_d)_r-、-O-、-NR₇-、-NR₇(CR_cR_d)_r-、-O(CR_cR_d)_r-、-C(O)NR₇-、-C(O)NR₇(CR_cR_d)_r-其中R₇為氫或被取代的或未被取代的烷基、R_c與R_d為氫或被取代的或未被取代的烷基；且‘r’為1、2或3；Z為-OR₆或NR₁₀R₁₁其中R₆係選自氫、被取代的或未被取代的烷基、鹵烷基及被取代的或未被取代的芳基；R₁₀與R₁₁可為相同或不同的，並且係獨立地選自氫、被取代的或未被取代的烷基、-(CR_cR_d)_r-C(O)OH、-(CR_cR_d)_r-C(O)O-烷基、被取代的或未被取代的環烷基，或R₁₀與R₁₁可共同形成一被取代的或未被取代的、飽和或未飽和之3至12元環狀環，其中該未飽和之環狀環可具有一或二個雙鍵，‘n’為1、2或3；‘m’為0；以及‘p’為0；或其藥學上可接受之鹽類。
根據申請專利範圍第5項中所述之化合物，其中R₁係選自鹵素、被取代的或未被取代的烷基、鹵烷基、被取代的或未被取代的環烷基、氰基、-OR₆、-C(O)烷基，其中R₆為氫、被取代的或未被取代的烷基或鹵烷基；‘q’為0、1或2；R₂為被取代的或未被取代的苯基或萘基；X係選自一鍵、-(CR_cR_d)_r-、-O-、-NR₇-、-NR₇(CR_cR_d)_r-、-O(CR_cR_d)_r-、-C(O)NR₇-、-C(O)NR₇(CR_cR_d)_r-其中R₇為氫或被取代的或未被取代的烷基、R_c與R_d為氫或被取代的或未被取代的烷基、‘r’為1、2或3；Z為-OR₆或NR₁₀R₁₁其中R₆係選自氫、被取代的或未被取代的烷基、鹵烷基以及被取代的或未被取代的芳基；R₁₀與R₁₁可為相同的或不同的並且係獨立地選自氫、被取代的或未被取代的烷基、-(CR_cR_d)_r-C(O)OH、-(CR_cR_d)_r-C(O)O-烷基、被取代的或未被取代的環烷基或R₁₀與R₁₁可共同形成一被取代的或未被取代的、飽和或未飽和之3至12元環狀環，其中該未飽和之環狀環可具有一或二個雙鍵；且‘n’為1、2或3；或其藥學上可接受之鹽類。
一種化合物，其係選自：甲基2-氟-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-氟-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基3-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基4-甲基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-乙基-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-乙基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-異丙基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-環丙基-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-環丙基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2,6-二氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基4-氟-2-甲基-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基4-氟-2-甲基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2,3-二甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基3-氟-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基4-氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲氧基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲氧基-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲氧基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基4-甲氧基-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-(2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(3-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(2-氟-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(2-氟-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(2-氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(3-氟-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(3-氟-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(4-氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-甲基-2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)丙酸酯；甲基4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸酯；甲基4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸酯；甲基2,6-二氟-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基3-甲氧基-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基3-甲氧基-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基3-氟-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-氟-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(2-氟-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(2-氟-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)乙酸酯；甲基2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)乙酸酯；甲基2-甲基-2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)丙酸酯；甲基2-甲基-2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)丙酸酯；甲基3-甲基-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-氟-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基3-((2S,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-5-((2S,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-(4-((2S,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基2-(4-((2S,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；甲基5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲氧基苯甲酸酯；甲基3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲氧基苯甲酸酯；甲基4-((2R)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基3-((2R)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基5-((2R)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基3-((2R)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-5-甲基苯甲酸酯；甲基3-((2R)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-4-甲基苯甲酸酯；甲基2-氟-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-氟-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲氧基-3-((2R,4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基2-氟-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲、基2-氟-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基2-甲基-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；甲基4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)-3-甲基苯甲酸酯；甲基4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸酯；甲基5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯； 2,6-二甲基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2,6-二甲基-3-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2,6-二甲基-3-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2,6-二甲基-3-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2,6-二甲基苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；4-甲基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽； 2-乙基-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-乙基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-異丙基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-環丙基-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-環丙基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2,6-二氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；4-氟-2-甲基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；4-氟-2-甲基-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2,3-二甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽； 2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-氟-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；4-氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲氧基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲氧基-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲氧基-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；4-甲氧基-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-(2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(3-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(2-氟-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽； 2-(2-氟-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(2-氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(3-氟-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(3-氟-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(4-氟-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-甲基-2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)丙酸鹽酸鹽；4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸鹽酸鹽； 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸鹽酸鹽；2,6-二氟-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-甲氧基-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-甲氧基-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-氟-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(2-氟-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(2-氟-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)乙酸鹽酸鹽； 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)乙酸鹽酸鹽；2-甲基-2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)丙酸鹽酸鹽；2-甲基-2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)丙酸鹽酸鹽；3-甲基-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；3-((2S,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-5-((2S,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-(4-((2S,4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；2-(4-((2S,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽；4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽； 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-5-甲基苯甲酸鹽酸鹽；3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽；5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲氧基苯甲酸鹽酸鹽；3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲氧基苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽； 2-甲基-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲氧基-3-((2R,4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)乙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-氟-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；2-甲基-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽； 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)-3-甲基苯甲酸鹽酸鹽；4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲酸鹽酸鹽；5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)胺基)丙基)二氫苯並哌喃-4-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽；甲基2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺基)乙酸酯；甲基2-(2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺基)乙酸酯；2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺基)乙酸鹽酸鹽；2-(2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺基)乙酸鹽酸鹽；N,2-二甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽；N,N,2-三甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽；2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽；N-乙基-N,2-二甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽； N,N-二乙基-2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽；以及(2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)二氫苯並哌喃-4-基)苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮鹽酸鹽。
一種藥學組成物，其包含根據申請專利範圍第1項中所述之一或更多分子式(I)之化合物，以及一或更多藥學上可接受之賦形劑。
一種如申請專利範圍第1項中所述的化合物在製備治療在對其有需要的一個體中與鈣感測受體(CaSR)的調節相關聯的疾病或失調、症候群或症狀的藥物的用途，其中該用途包含給藥予該個體一治療有效量之該化合物或其藥學上可接受之鹽類。
如申請專利範圍第18項所述的用途，其中與鈣感測受體(CaSR)的該調節相關聯的該疾病、失調、症候群或症狀係選自副甲狀腺高能症、慢性腎功能衰竭(伴隨或不伴隨洗腎)、慢性腎疾病(伴隨或不伴隨洗腎)以及其併發症。
如申請專利範圍第19項所述的用途，其中副甲狀腺高能症為原發性副甲狀腺高能症、續發性副甲狀腺高能症或再次發性副甲狀腺高能症。
一種製備分子式(Ib)之化合物的方法，其中X、R、R₁、R₂、R₅、‘m’、‘n’、‘p’與‘q’係如同申請專利範圍第1項中所描述的，該方法包含步驟：a)使用合適的氧化劑氧化分子式(15)之化合物，以於合適的溶劑中形成分子式(16)之化合物； b)使用PhNTf₂(N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺))在KHMDS(六甲基二矽氮烷鉀)的存在下，將分子式(16)之一化合物轉變成分子式(17)之化合物； c)將分子式(17)之化合物伴隨合適的芳基硼酸或芳基硼酸酯藉由依照Suzuki耦合反應而進行耦合，以形成分子式(18)之化合物，其中Z為-OR₆且R₆為烷基或苄基； d)當Z為O-烷基時，再以氫經由鈀-碳還原該分子式(18)之化合物，以形成分子式(19)之酯類化合物； e)將在步驟d)中獲得的該分子式(19)之化合物轉變成分子式(Ia)之化合物； f)使用合適的鹼類以及在合適的溶劑中將分子式(Ia)之化合物中的該酯類基團水解成為相對應的酸類化合物；g)將在步驟f)中獲得的該化合物轉變成具有分子式(Ib)的其鹽酸鹽； h)當Z為分子式(18)之化合物中的O-苄基時，再以氫經由鈀-碳將該分子式(18)之化合物還原，以形成分子式(19)之酸類化合物，其中Z為OH； i)將在步驟h)中獲得的該分子式(19)之化合物轉變成該分子式(Ib)之化合物；
一種分子式(Id)之化合物的製備方法，其中X、R、R₁、R₂、R₅、R₇、R_c、R_d、‘m’、‘n’、‘p’、‘q’與‘r’係如同申請專利範圍第1項中所描述的，該方法包含步驟：a)使用合適的醯胺耦合試劑將分子式(Ib)之酸類化合物與合適的胺類耦合，以形成分子式(Ic)之化合物； b)若該分子式(Ic)之化合物為一酯類，使用合適的試劑與溶劑將胺基酯類基團水解成相對應的分子式(Id)之酸類化合物