EA026940B1 - Замещенные хромановые соединения в качестве модуляторов чувствительного к кальцию рецептора - Google Patents

Замещенные хромановые соединения в качестве модуляторов чувствительного к кальцию рецептора Download PDF

Info

Publication number
EA026940B1
EA026940B1 EA201491582A EA201491582A EA026940B1 EA 026940 B1 EA026940 B1 EA 026940B1 EA 201491582 A EA201491582 A EA 201491582A EA 201491582 A EA201491582 A EA 201491582A EA 026940 B1 EA026940 B1 EA 026940B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
ethyl
amino
chroman
naphthalen
Prior art date
Application number
EA201491582A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491582A1 (ru
EA026940B9 (ru
Inventor
Маноджкумар Рампрасад Шукла
Анкуш Гангарам Сарде
Раджешкумар Маганлал Лория
Випул Дилип Пашпуте
Навнат Баджирао Валке
Талха Хуссейн Кхан
Санджеев Анант Кулкарни
Венката П. Палле
Раджендер Кумар Камбодж
Original Assignee
Люпин Атлантис Холдингс Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Люпин Атлантис Холдингс Са filed Critical Люпин Атлантис Холдингс Са
Publication of EA201491582A1 publication Critical patent/EA201491582A1/ru
Publication of EA026940B1 publication Critical patent/EA026940B1/ru
Publication of EA026940B9 publication Critical patent/EA026940B9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)

Abstract

Изобретение относится к модуляторам чувствительного к кальцию рецептора (CaSR). В частности, описанные в документе соединения применимы для лечения, контроля и/или облегчения тяжести заболеваний, нарушений, синдромов и/или состояний, ассоциированных с модуляцией чувствительных к кальцию рецепторов (CaSR). Также изобретение относится к их фармацевтическим композициям и способам лечения, контроля и/или облегчения тяжести заболеваний, нарушений, синдромов и/или состояний, ассоциированных с модуляцией CaSR. Изобретение также относится к способам получения соединений согласно изобретению.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным хромановым соединениям, их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям для лечения, контроля и/или облегчения тяжести заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией чувствительных к кальцию рецепторов (Са8К). Настоящее изобретение также относится к способам лечения, контроля и/или облегчения тяжести заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией чувствительных к кальцию рецепторов (Са8К). Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений согласно настоящему изобретению.
Предпосылки настоящего изобретения
Са2+, как известно, является внутриклеточным вторичным мессенджером с молекулярной идентификацией внеклеточного чувствительного к кальцию рецептора (Са8К), это дополнительно создает возможность того, что Са2+ также может функционировать в качестве мессенджера вне клеток. Информация о локальных изменениях внеклеточной концентрации Са2+ передается внутрь клеток многих типов посредством этого уникального рецептора.
Чувствительный к кальцию рецептор (Са8К) является сопряженным с О-белком рецептором (ОРСК), который передает сигнал посредством активации фосфолипазы С, повышающей уровни инозитол-1,4,5-трифосфата и цитозольного кальция. Са8К принадлежит подсемейству С надсемейства ОРСК. Структурно Са8К имеет исключительно большой аминоконцевой внеклеточный домен (ЕСЭ) (приблизительно 600 аминокислот), причем этот признак является общим для всех членов семейства С ОРСК.
У млекопитающих экспрессия Са8К является достаточно распространенной и ее наличие в паращитовидной железе играет важную роль в секреции паращитовидного гормона (РТН). Снижение кальция в сыворотке крови приводит к секреции РТН. Следовательно, секреция РТН приводит к сохранению Са2+ в сыворотке крови путем усиления удерживания почками и кишечного всасывания Са2+. Это происходит непосредственно из-за индуцированного РТН синтеза активного метаболита витамина Ό, 25дигидроксивитамина Ό. Кроме того, пульсирующее действие РТН оказывает анаболические эффекты на развитие кости, и его устойчивые уровни могут приводить к катаболическим эффектам, при которых кости разрушаются с высвобождением Са2+, как в случае остеопороза. Все эти системы сводятся к поддерживанию исходного Са2+ в сыворотке крови, и это предусматривает строгую регуляцию между РТН в сыворотке крови и внеклеточным кальцием, что опосредуется отмечаемым рецептором Са8К.
При состояниях, таких как первичный и вторичный гиперпаратиреоз, наблюдается избыточная секреция паращитовидного гормона вследствие гиперплазии желез. Наиболее частой причиной первичного гиперпаратиреоза (РНРТ) является аденома паращитовидной железы, возникающая в результате клональных мутаций (~97%) и ассоциированной гиперкальцемии. В случае вторичного гиперпаратиреоза (8НРТ) он наиболее часто наблюдается у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Почки не в состоянии превращать достаточно витамина Ό в его активную форму, а также не в полной мере выделяют фосфор. Избыток фосфора далее уменьшает кальций в сыворотке крови, образуя фосфат кальция (почечные камни), что приводит к гипокальцемии.
Малые молекулы, которые являются положительными аллостерическими модуляторами, называемыми кальцимиметиками, модулируют и улучшают чувствительность рецепторов к уже существующей среде внеклеточного ионного кальция. Это в конечном итоге преобразуется в понижение уровней РТН в плазме, что тем самым улучшает состояния гиперпаратиреоза, гомеостаз кальция и костный метаболизм.
В заявках \0 2012/127388, \0 2012/120476, \0 2012/127385, \0 2012/069421, \0 2012/069419, \0 2012/069402, И8 2011/0028452, \0 2010/150837, \0 2010/136037, \0 2010/042642, \0 2010/038895, \0 2009/065406, \0 2008/059854, \0 2006/123725, \0 2004/106280, \0 2004/069793, \0 2002/012181 и И8 2003/0199497 раскрываются соединения, родственные чувствительным к кальцию рецепторам (Са8К), для лечения различных заболеваний, опосредованных Са8К; а также в 1. Мей. Сйет. (2006), 49, 5119-5128 раскрываются соединения, родственные чувствительным к кальцию рецепторам (Са8К).
- 1 026940
Краткое описание настоящего изобретения
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим структурой формулы (I)
где К, который может быть одинаковым или разным в каждом случае, независимо выбран из галогена, гидрокси, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
X выбран из связи, -(СКК), -О-, -ΝΗ-, -М КСИ.К:).. -О(СК.1С).. -Ο(Θ)ΝΗ-, -С(О)М КСК.1С).- и -(СК.КУМКСК.К:).-;
Кс и К,|. которые могут быть одинаковыми или разными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, галогена и (С1-С6)алкила;
Ζ представляет собой -ОК6 или -ΝΚ10Κ11;
К1, который может быть одинаковым или разным в каждом случае, независимо выбран из галогена, нитро, циано, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С6)циклоалкила и -ОК6;
К2 представляет собой замещенный или незамещенный арил;
К5 представляет собой (С1-С6)алкил;
Кб, который может быть одинаковым или разным в каждом случае, независимо выбран из водорода или (С1-С6)алкила;
К10 и К11 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, (С1-С6)алкила, -(СКсКа)г-С(О)ОК6 и (С3-С6)циклоалкила или К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, могут образовывать незамещенное, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное циклическое кольцо;
η представляет собой целое число, варьирующее от 1 до 3 включительно; т равняется 0;
р представляет собой целое число, варьирующее от 0 до 1 включительно; с| представляет собой целое число, варьирующее от 0 до 2 включительно; г представляет собой целое число, варьирующее от 1 до 2 включительно;
где заместителями арила могут быть один или более заместителей, независимо выбранных из водорода, галогена, карбоксила, циано, нитро, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С6)циклоалкила, -С(О)ОКХ, -С(О)КХ, -ΝΚΧΚΥ, -§(О)2МКХКУ, -ОКХ и -§(О)2КХ; где Кх и Ку в каждом случае независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С6)циклоалкила;
или их фармацевтически приемлемой соли.
Согласно одному варианту осуществления представлены соединения, имеющие структуру формулы (II)
или их фармацевтически приемлемая соль;
где К2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил;
К, Кь, X, Ζ, р и с.] определены в формуле (I).
- 2 026940
Согласно другому варианту осуществления представлены соединения, имеющие структуру формулы (III)
или их фармацевтически приемлемая соль;
где К2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил;
К, Κι, X, Ζ, р и с.] определены в формуле (I).
Согласно другому варианту осуществления представлены соединения, имеющие структуру формулы (IV)
или их фармацевтически приемлемая соль;
где К2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил;
К, К1, X, Ζ, р и с.] определены в формуле (I).
Согласно другому варианту осуществления представлены соединения, имеющие структуру формулы (V)
или их фармацевтически приемлемая соль;
где К2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил;
Κι, X, Ζ, η и с.] определены в формуле (I).
Следует понимать, что формулы (^-(ν) структурно охватывают все таутомеры, стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры, в том числе изотопы, применимые где угодно, и фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть предусмотрены химической структурой вида, описанного в настоящем документе.
Подробности одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения, изложенные ниже, по своей природе являются исключительно иллюстративными и не предназначены ограничивать объем настоящего изобретения. Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения будут понятны из описания и формулы изобретения.
Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (I), в которых η равняется 1.
Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (I), в которых η равняется 2.
Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (I), в которых η равняется 3.
Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (I), в которых т равняется 0.
- 3 026940
Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (I), в которых р равняется 0.
Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формул (Ι)-(ΙΥ) и/или (V), в которых К! выбран из галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С6)циклоалкила, циано, -ОК6, где К6 представляет собой водород или (С1-С6)алкил и с.| равняется 0, 1 или 2.
Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формул (Ι)-(ΐν) и/или (V), в которых К2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, где арил представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил. В этом варианте осуществления заместителей на фениле или нафтиле может быть один или несколько, и они независимо выбраны из галогена, гидроксила, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила и (С1-С6)алкокси.
Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формул (Ι)-(ΐν) и/или (V), в которых X выбран из связи, -(СККЛ-, -О-, -ΝΗ-, -\1 КСК.1С).. -(«'К.Кз, -С(О)ХН-, -С(О)\11(СК,.К,).- и -(СКсКб)гХН(СКсКа)г-; где Кс и К, представляют собой водород или (С1-С6)алкил и г равняется 1 или 2.
Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формул (Ι)-(ΐν) и/или (V), в которых Ζ представляет собой -ОК6, где Кб выбран из водорода или (С1-С6)алкила.
Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формул (1)-(Г7) и/или (V), в которых Ζ представляет собой ΝΚ10Κ11, где К10 и К11 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, (С1-С6)алкила, -(СКсК,)г-С(О)ОН, -(СКсКа)г-С(О)О-алкила, (С3-С6)циклоалкила или К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, могут образовывать незамещенное, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное циклическое кольцо; где Кс и К, представляют собой водород или (С1-С6)алкил и г равняется 1 или 2.
Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (I), в которых К1 выбран из галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С6-С6)циклоалкила, циано, -ОК6, где Кб представляет собой водород, (С1-С6)алкил; с.| равняется 0, 1 или 2; К2 представляет собой замещенный или незамещенный арил; К5 представляет собой (С1-С6)алкил; X выбран из связи, -(СКсК,)г-, -О-, -ΝΗ-, -ΝΗ^ΚοΚ),.-, -О(СКсКа)г-, -Ο(Ό)ΝΗ-, -Ο^ΝΗ^Κ,Κά),.-, где Кс и К, представляют собой водород или (С1-С6)алкил, г равняется 1, 2; Ζ представляет собой -ОК6 или ΝΚ10Κ11, где К6 выбран из водорода или (С1-С6)алкила; К10 и К11 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, (С1-С6)алкила, -(СКсК,)г-С(О)ОН, -(СКсК,)г-С(О)О-алкила, (С3-С6)циклоалкила, или К10 и К11 вместе могут образовывать незамещенное, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное циклическое кольцо; η равняется 1, 2 или 3; т равняется 0 и р равняется 0; или их фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (V), в которых К1 выбран из галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С6)циклоалкила, циано, -ОК6, где К6 представляет собой водород, (С1-С6)алкил; с.| равняется 0, 1 или 2; К2 представляет собой замещенный или незамещенный арил; X выбран из связи, -(СКсКа)г-, -О-, -ХН-, -МЩС^КД, -О(СКсКа)г, -С(О)ХН-, -С^ХЩСКЮг, где Кс и К, представляют собой водород или (С1-С6)алкил, г равняется 1 или 2; Ζ представляет собой -ОК6 или №К10Кц, где К6 выбран из водорода или (С1-С6)алкила; К10 и К11 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, (С1-С6)алкила, -(СКсК,)г-С(О)ОН, -(СКсК,)г-С(О)О-алкила, (С1-С6)циклоалкила или К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, могут образовывать незамещенное, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное циклическое кольцо и η равняется 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль.
Ниже представлены типичные соединения, которые по своей природе являются исключительно иллюстративными и не предназначены ограничивать объем настоящего изобретения: метил-2-фтор-5-((2К,4К)-2-((((К)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензоат;
метил-2-фтор-5-((27?,45)-2-((((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензоат;
метил-3-((2А,4^-2-((((^)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил) бензоат;
метил-2-метил-3-((27?,45)-2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензоат;
метил-3-метил-5-((27?,45)-2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензоат;
- 4 026940 метил-4-метил-3-((2й,45)-2-((((й)- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензоат;
метил-2-этил-5-((2й,4А)-2-((((й)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил (бензоат;
метил-2-этил-5 -((2 А,4У)-2-((((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил (амино (метил )хроман-4ил)бензоат;
метил-2-изопропил-5-((2А,45)-2-((((й(-1 -(нафтален-1 ил)этил)амино)метил) хроман-4-ил)бензоат;
метил-2-циютопропил-5-((27?,47?(-2-((((7?(-1-(нафтален-1-ил(этил)амино(метил( хроман-4-ил(бензоат;
метил-2-циклопропил-5-((27?,45(-2-((((А(-1-(нафтален-1-ил)этил(амино(метил( хроман-4-ил)бензоат;
метил-2,6-дифтор-З -((27?,47?)-2-((((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил) хроман-4-ил)бензоат;
метил-4-фтор-2-метил-3-((2й,4й(-2-((((й(- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил) хроман-4-ил)бензоат;
метил-4-фтор-2-метил-3-((27?,45)-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино(метил) хроман-4-ил)бензоат;
метил-2,3-диметил-5-((27?,45)-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил) хроман-4-ил)бензоат;
метил-5-((27?,45)-2-((((7?)-1 -(нафтален-1 -ил (этил (амино (метил )хроман-4-ил (-2(трифторметил (бензоат;
метил-2-метил-5-((2й,4й)-2-((((й)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензоат;
- 5 026940 метил-2-метил-5-((27?,45)-2-((((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензоат;
метил-2-фтор-3-((27?,47?)-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензоат;
метил-3-фтор-5-((27?,45)-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензоат;
метил-4-фтор-3-((27?,47?)-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензоат;
метил-2-метокси-5-((27?,45)-2-((((77)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метш1) хроман-4-ил)бензоат;
метил-2-метокси-3-((27?,47?)-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил) хроман-4-ил)бензоат;
метил-2-метокси-3-((27?,45)-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метш1) хроман-4-ил)бензоат;
метил-4-метокси-3-((27?,477)-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил) хроман-4-ил)бензоат;
метил-2-(2-метил-5 -((277,45)-2-((((77)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил) хроман-4-ил)фенокси)ацетат;
метил-2-(3-метил-5-((27?,45)-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил) хроман-4-ил)фенокси)ацетат;
метил-2-(2-фтор-5-((277,477)-2-((((77)- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман4-ил)фенокси)ацетат;
метил-2-(2-фтор-5 -((277,45)-2-((((77)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман4-ил)фенокси)ацетат;
- 6 026940 метил-2-(2-фтор-3-((27?,47?)-2-((((А(- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман4-ил(фенокси(ацетат;
метил-2-(3-фтор-5-((27?,47?)-2-((((7?(- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман4-ил(фенокси(ацетат;
метил-2-(3-фтор-5-((27?,45)-2-((((й(-1-(нафтален-1-ил}этил(амино(метил}хроман4-ил)фенокси)ацетат;
метил-2-(4-фтор-3-((27?,4^)-2-((((Я)- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман4-ил)фенокси)ацетат;
метил-2-метил-2-(3-((2А,45)-2-((((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)ме'гил) хроман-4-ил)фенокси)пропаноат;
меш л-4-((2/74/7)-2-((((/?)-1 -(нафтален-1 -ил(этил)амино(метил(хроман-4ил)бензоат;
метил-4-((27?,45(-2-((((7?)-1-( нафтален-1-ил )этил(амино)метил)хроман-4ил(бензоат;
метил-2-метил-4-((27?, 47?)-2-((( (К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил (бензоат;
метил-2-метил-4-((27?,45(-2-((((7?(-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензоат;
метил-4-((27?,47?)-2-((((7?(-1 -(нафтален-1 -ил(этил)амино(метил(хроман-4-ил)-2(трифторметил (бензоат;
метил-4-((27?,45)-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2(трифторметил)бензоат;
метил-2.0-дифтср-4-((277 45)-2-((((70- 1-(нафтален-1 -ил(этил(амино(метил( хроман-4-ил(бензоат;
- 7 026940 метил-3-метокси-4-((2Л,4-К(-2-((((Л)-1-(нафтален-1-ил)этил(амино(метил)хроман·
4-ил)бензоат;
метил-3-метокси-4-((2А,4*5)-2-((((7?(-1-( нафтален-1-ил(этил (амино (метил (хроман4-ил(бензоат;
метил-3 -фтор-4-((2 Λ1.4/^)-2-( (((/?)-1 -(нафтален-1 -ил(этил(амино(метил(хроман-4ил (бензоат;
метил-2-фтор-4-((2Л,45}-2-((((й(- 1-(нафтален-1 -ил(этил(амино(метил(хроман-4ил(бензоат;
метил-2-(4-((2К,47?)-2-((((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино(метил(хроман-4ил)фенокси)ацетат;
метил-2-(4-((27?,45)-2-((((А)-1 -(нафтален-1 -ил)этил(амино(метил(хроман-4ил(фенокси(ацетат;
метил-2-(2-фтор-4-((27?,47?(-2-((((7?(- 1-(нафтален-1 -ил(этил)амино(метил(хроман4-ил(фенокси(ацетат;
метил-2-(2-фтор-4-((27?,45)-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман4-ил)фенокси)ацетат;
метил-2-(4-((2й,4^)-2-((((й(-1 -(нафтален-1 -ил(этил)амино(метил(хроман-4ил(фенил(ацетат;
метил-2-(4-((27?,45)-2-((((А)-1 -(нафтален-1 -ил(этил(амино(метил(хроман-4ил(фенил (ацетат;
метил-2-метил-2-(4-((2Л,47?)-2-((((Л)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил) хроман-4-ил)фенил)пропаноат;
метил-2-метил-2-(4-((27?,45(-2-((((7?)-1 -(нафтален- 1-ил (этил)амино (метил) хроман-4-ил(фенил)пропаноат;
- 8 026940 метил-3-метил-4-((2А,45)-2-((((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4· ил)бензоат;
метил-2-фтор-5-((25,4А)-2-((((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензоат;
метил-3-((25,4А)-2-((((А)-1-( нафтален-1-ил )этил)амино)метил)хроман-4ил)бензоат;
метил-2-метил-5-((25,4А)-2-((((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4· ил)бензоат;
метил-2-метил-5-((25,45)-2-(( ((А)- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензоат;
метил-2-(4-((25',4й)-2-((((Д)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)фенокси)ацетат;
метил-2-(4-((25,45)-2-((((А)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)фенокси)ацетат;
метил-5-((2А,4А)-2-( (((А’)-1 -(4-фторнафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)-2-метилбензоат;
метил-5-((2А,45)-2-((((А)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)метщ1)хроман-4ил)-2-метилбензоат;
метил-3-((2А,4А)-2-((((А)-1 -(4-фторнафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)-2-метоксибензоат;
метил-3-((2А,45)-2-((((А)-1 -(4-фторнафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)-2-метоксибензоат;
метил-4-((2А)-2-((((А)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4ил)-2-метилбензоат;
- 9 026940 метил-3-((25)-2-((((5)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4ил)-2-метилбензоат;
метил-5-((25)-2-((((5)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4ил)-2-метилбензоат;
метил-3-((25)-2-((((5)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4ил)-5 -метилбензоат;
метил-3-((25)-2-((((5)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4ил)-4-метилбензоат;
метил-2-фтор-5-((25,45)-2-(2-(((5)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4ил)бензоат;
метил-2-фтор-5 -((25,45)-2-(2-(((5)- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)хроман-4ил)бензоат;
метил-2-метил-5-((25,45)-2-(2-(((5)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)хроман-4· ил)бензоат;
метил-2-метил-5-((25,4,5)-2-(2-(((5)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)этил)хроман-4ил (бензоат;
метил-2-метокси-3-((25,45)-2-(2-(((5)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил) хроман-4-ил)бензоат;
метил-5-((25,45)-2-(2-(((5)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4ил)-2-метилбензоат;
метил-5 -((25,45)-2-(2-(((5)-1 -(4-фторнафтален-1 -ил)этил)амино)этил)хроман-4ил)-2-метилбензоат;
метил-5-((25,45)-2-(2-(((5)-1 -(4-фтор-З -метоксифенил)этил)амино)этил)хроман4-ил)-2-метилбензоат;
- 10 026940 метил-5 -((25,45)-2-(2-(((5)- 1 -(4-фтор-З -метоксифенил)этил)амино)этил)хроман4-ил)-2-метилбензоат;
метил-2-фтор-5-((25,45)-2-(3-(((5)-1-( нафтален-1-ил )этил)амино)пропил)хроман4-ил)бензоат;
метил-2-фтор-5-((25,45)-2-(3-(((5)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман·
4-ил)бензоат;
метил-2-метил-5-((25,45)-2-(3-(((5)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)пропил) хроман-4-ил)бензоат;
метил-2-метил-5-((25,45)-2-(3-(((5)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)пропил) хроман-4-ил)бензоат;
метил-5-((25,45)-2-(3 -(((5)-1 -(4-фтор-З -метоксифенил)этил)амино)пропил) хроман-4-ил)-2-метилбензоат;
метил-4-((25,45)-2-(3-(((5)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман4-ил)-3-метилбензоат;
метил-4-((25,45)-2-(3-(((5)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман4-ил)бензоат;
метил-5-((25,45)-2-(3-(((5)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман4-ил)-2-метилбензоат;
2.6- диметил-3-((25,45)-2-((((5)-1-(нафтален- 1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2.6- диметил-3-((25,45)-2-(2-(((5)-1-(нафтален-1-ил)этил )амино)этил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2.6- диметил-3-((25,45)-2-(3-(((5)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
- 11 026940
2,6-диметил ^5-((25,4·ί>)-2-(3-(((.β)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4· ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
-((25,4*5)-2-(3-(((Л)-1 -(4-фтор-З -метоксифенил)этил)амино)пропил)хроман-4ил)-2,6-диметилбензойной кислоты гидрохлорид;
2-фтор-5-((2Л,4Л)-2-((((Л)- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2- фтор-5-((27?,45)-2-((((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
3- ((27?,45)-2-((((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-метил-3-((27?,45)-2-((((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
-метил-5-((2й,45)-2-((((й)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
4- метил-3-((27?,45)-2-((((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-этил-5-((2А,4^)-2-((((7?)-1-( нафтален-1-ил )этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-этил-5-((27?,4‘^)-2-((((Л)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-изопропил-5-((27?,4'-<>)-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-циклопропил-5-((27?,4^)-2-((((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
- 12 026940
2-циклопропил-5-((27?,45)-2-((((Л)- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4 ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2,6-дифтор-3-((2Я, 4А)-2-((((А)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
4-фтор-2-метил-3-((2А,45)-2-((((7?)- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
4-фтор-2-метил-3-((2А,4Я)-2-((((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2,3-дпмстил-5-((2А',4,5')-2-((((А’)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
-((27?,45)-2-((((,/?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2(трифторметил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-метил-5-((2/?,4А)-2-((((/?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-метил-5-((2Д,45)-2-((((Д)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-фтор-3-((2А,4Л)-2-((((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
-фтор-5-((2Л,45)-2-((((Д)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
4-фтор-3-((27?,4Л)-2-((((Л)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-ыстокси-5-((2А,45)-2-((((А)-1-( нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
- 13 026940
2-метокси-3-((27?,45)-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил(амино)метил)хроман-4ил(бензойной кислоты гидрохлорид;
2-метокси-3-((27?,4/?}-2-((((7?(-1-(нафтален-1-ил(этил (амино (метил }хроман-4ил(бензойной кислоты гидрохлорид;
4-метокси-З -((27?, 47?)-2-((((Д)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил (бензойной кислоты гидрохлорид;
2-(2-метил-5-((27?,45^)-2-((((7?(-1-(нафтален-1-ил)этил(амино)метил)хроман-4· ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;
2-(3-метил-5-((2/?,40)-2-((((/?(-1-(нафтален-1-ил(этил(амино (метил (хроман-4ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;
2-(2-фтор-5-((27?,47?(-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил(фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;
2-(2-фтор-5-((27?,45(-2-((((7?(- 1-(нафтален-1 -ил(этил(амино)метил(хроман-4ил(фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;
2-(2-фтор-3-((27?,47?(-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино(метил)хроман-4ил(фенокси(уксусной кислоты гидрохлорид;
2-(3-фтор-5-((27?,47?)-2-((((7?(-1-(нафтален-1-ил(этил(амино)метил(хроман-4ил(фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;
2-(3-фтор-5-((27?,415)-2-((((7?(-1-(нафтален-1-ил)этил(амино(метил)хроман-4ил(фенокси(уксусной кислоты гидрохлорид;
2-(4-фтор-3-((27?,47?(-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил(фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;
2-метил-2-(3-((2/?,40)-2-((((/?)-1-( нафтален- 1-ил (этил(амино (метил (хроман-4ил)фенокси(пропановой кислоты гидрохлорид;
- 14 026940
4-((27?,4Л)-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
4-((27?,45)-2-((((7?)- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-метил-4-((2А, 47?)-2-((((Д)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2- метил-4-((2Л,45)-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
4-( (27?,4й)-2-((((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2(трифторметил)бензойной кислоты гидрохлорид;
4-((2й,45)-2-((((5)- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2(трифторметил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2,6-дифтор-4-((25,45)-2-((((5)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
-метокси-4-((25,45)-2-((((5)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
3- метокси-4-((25,45)-2-((((5)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
-фтор-4-((25,45)-2-((((5)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-фтор-4-((25,45)-2-((((5)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-(4-((25,45)-2-((((5)-1-(нафтален-1-ил )этил)амино)метил)хроман-4ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;
- 15 026940
2-(4-((2А,45)-2-((((К)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;
2-(2-фтор-4-((2й,47?)-2-((((й)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;
-(2-фтор-4-((2А,45)-2-((((7?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;
-(4-((2Λ,47?)-2-((((7ί)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил) фенил)уксусной кислоты гидрохлорид;
2-(4-((27?,45)-2-((((7?)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)фенил)уксусной кислоты гидрохлорид;
2-метил-2-(4-((2/?,47?)-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)фенил)пропановой кислоты гидрохлорид;
2- метил-2-(4-((2/?,45)-2-((((Л)-1-( нафтален- 1-ил )этил)амино)метил)хроман-4ил)фенил)пропановой кислоты гидрохлорид;
3- метил-4-((2Д,45)-2-((((К)-1 -(нафтален- 1-ил)э тил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-фтор-5-((25,47?)-2-((((/?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
-((25,4Κ)-2-((((7ϊ)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-метил-5-((25,47?)-2-((((Я)-1 -(нафтален- 1-ил)э тил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-метил-5-((25,45)-2-((((й)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
- 16 026940
2-(4-((25,45)-2-((((5)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;
2- (4-((25,45)-2-((((5)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;
4- ((25,45)-2-((((5)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2· метилбензойной кислоты гидрохлорид;
3- ((25,45)-2-((((5)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2· метилбензойной кислоты гидрохлорид;
5- ((25,45)-2-((((5)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2· метилбензойной кислоты гидрохлорид;
3-((25,45)-2-((((5)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-5· метилбензойной кислоты гидрохлорид;
3-((25,45)-2-((((5)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-4· метилбензойной кислоты гидрохлорид;
5-((25,45)-2-((((5)-1-(4-фторнафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2метилбензойной кислоты гидрохлорид;
5-((25,45)-2-((((5)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2метилбензойной кислоты гидрохлорид;
3-((25,45)-2-((((5)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2метоксибензойной кислоты гидрохлорид;
3-((25,45)-2-((((5)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил )амино)метил)хроман-4-ил)-2метоксибензойной кислоты гидрохлорид;
2-фтор-5-((25,45)-2-(2-(((5)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
- 17 026940
2-фтор-5-((2А,45)-2-(2-(((А)- 1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-метил-5-((25,4А)-2-(2-(((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-метил-5-((2А,45)-2-(2-(((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-метокси-3-((2А,4А)-2-(2-(((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
-((25,4Α)-2-(2-(((Λ)-1 -(4-фторнафтален-1 -ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)-2 метилбензойной кислоты гидрохлорид;
5-((2 А,45)-2-(2-(((А)-1 -(4-фторнафтален-1 -ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)-2метилбензойной кислоты гидрохлорид;
5-((25,4А)-2-(2-(((А)-1 -(4-фтор-З -метоксифенил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)-2· метилбензойной кислоты гидрохлорид;
5-((2А,45)-2-(2-(((А)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)-2· метилбензойной кислоты гидрохлорид;
2-фтор-5-((25,45)-2-(3-(((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
-фтор-5-((2А,4А)-2-(3 -(((А)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)пропил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-метил-5-((25,45)-2-(3-(((А)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
-метил-5-((2А,4А)-2-( 3 -(((А)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)пропил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
- 18 026940
5-((25,45)-2-(3-(((5)-1-(4-фтор-З-метоксифенил)этил )амино)пропил)хроман-4ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорид;
4-((25,45)-2-(3-(((5)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)-3· метилбензойной кислоты гидрохлорид;
4- ((25,45)-2-(3-(((5)-1 -(4-фторнафтален-1 -ил)этил)амино)пропил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
5- ((25,45)-2-(3-(((5)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)-2· метилбензойной кислоты гидрохлорид;
метил-2-(3-((25,45)-2-((((5)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензамидо)ацетат;
метил-2-(2-метил-5-((25,45)-2-((((5)-1-(нафтален-1 -ил)этил )амино)метил) хроман-4-ил)бензамидо)ацетат;
2-(3-((25,45)-2-((((5)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензамидо)уксусной кислоты гидрохлорид;
2-(2-метил-5-((25,45)-2-((((5)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензамидо (уксусной кислоты гидрохлорид;
N,2 - дим етил-5-((25,45)-2-((((5)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензамида гидрохлорид;
75,Лг,2-триметил-5-((25,45)-2-((((5)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман4-ил)бензамида гидрохлорид;
2-метил-5-((25,45)-2-((((5)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензамида гидрохлорид;
Х-этил-Л(2-диметил-5-((25,45)-2-((((5)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил) хроман-4-ил)бензамида гидрохлорид;
- 19 026940
Лг,Лг-диэтил-2-метил-5-((27?,45(-2-((((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино) метил (хроман-4-ил)бензамида гидрохлорид;
(2-метил-5-((2/(,4*5г)-2-((((/( (-1 -(нафтален-1 -ил(этил(амино(метил)хроман-4ил)фенил)(пирролидин- 1-ил)метанона гидрохлорид;
-(2-метил-4-(2-((((К(-1 -(нафтален-1 -ил(этил)амино(метил(хроман-4ил(фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;
-(3 -(2-((((/((-1 -(нафтален- 1-ил(этил(амино(метил(хроман-4-ил (фенил) пропановой кислоты гидрохлорид;
2- (3-(2-((((/()-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино(метил)хроман-4-ил(фенокси) уксусной кислоты гидрохлорид;
-(2-фтор-5-(2-((((/?(-1 -(нафтален- 1-ил(этил(амино(метил)хроман-4ил)фенил(пропановой кислоты гидрохлорид;
3- (2-(2-(((/()-1 -(нафтален-1 -ил(этил(амино)этил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
-(3 -(2-(2-(((/((-1 -(нафтален- 1-ил(этил(амино(этил(хроман-4-ил(фенил( пропановой кислоты гидрохлорид;
2-(2-метил-5-(2-(2-(((/()-1-( нафтален-1-ил )этил(амино(этил(хроман-4ил)фенокси(уксусной кислоты гидрохлорид;
-(4-(2-(2-(((/((-1 -(нафтален- 1-ил(этил(амино(этил(хроман-4-ил(фенокси( уксусной кислоты гидрохлорид;
-(2-(2-(((/()-1 -(4-фторнафтален- 1-ил(этил(амино)этил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
4- (2-(3-(((/((-1-(нафтален-1-ил(этил(амино(пропил(хроман-4-ил(бензойной кислоты гидрохлорид;
- 20 026940
3-(2-(3-(((7?)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2- метил-4-(2-(3 -(((/?)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)пропил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
3- (2-(3-(((А)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
3-(2-((((й)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил )-2,6диметилбензойной кислоты гидрохлорид;
2-фтор-3-(2-((((А)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-6метилбензойной кислоты гидрохлорид;
2,6-дифтор-3-(2-((((7?)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
2-фтор-5-(2-((((А)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино (метил )хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид и
2-(2-фтор-5-(2-((((7?)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид;
или их фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, имеющей модулирующую активность Са8К, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения, контроля и/или облегчения заболеваний или нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией чувствительного к кальцию рецептора (Са8К), у субъекта, нуждающегося в этом, где способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно другому варианту осуществления заболевания, нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с модуляцией чувствительного к кальцию рецептора (Са8К), представляют собой хроническую почечную недостаточность (с диализом или без него).
Согласно другому варианту осуществления заболевания, нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с модуляцией чувствительного к кальцию рецептора (Са8К), выбраны из гиперпаратиреоза, хронического заболевания почки (с диализом или без него) и их осложнений.
Согласно другому варианту осуществления гиперпаратиреозом является первичный гиперпаратиреоз, вторичный гиперпаратиреоз или третичный гиперпаратиреоз.
Согласно другому варианту осуществления заболевания нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с модуляцией рецепторов Са8К, выбраны из группы, включающей аденому паращитовидной железы, гиперплазию паращитовидной железы, карциному паращитовидной железы, кальциноз сосудов и клапана, патологический гомеостаз кальция, гиперкальцемию, патологический гомеостаз фосфора, гипофосфатемию, связанные с костями заболевания или осложнения, возникающие из-за гиперпаратиреоза, хронического заболевания почки или карциномы паращитовидной железы, потерю костной массы после трансплантации почки, генерализованную фиброзную остеодистрофию, адинамическую болезнь кости, почечную остеодистрофию, сердечно-сосудистые осложнения, возникающие из-за гиперпаратиреоза или хронического заболевания почки, определенные злокачественные новообразования, при которых содержание ионов (Са2+)е является патологически высоким, сердечные, почечные или кишечные дисфункции, связанные с подоцитами заболевания, патологическую перистальтику кишечника, диарею.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения для изготовления медицинского препарата для лечения, контроля и/или облегчения заболеваний или нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией чувствительного к кальцию рецептора (Са8К), у субъекта, нуждающегося в этом.
- 21 026940
Согласно другому варианту осуществления заболевания, нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с модуляцией чувствительного к кальцию рецептора (Са8К), выбраны из гиперпаратиреоза, хронической почечной недостаточности (с диализом или без него), хронического заболевания почки (с диализом или без него) и их осложнений.
Согласно другому варианту осуществления гиперпаратиреозом является первичный гиперпаратиреоз, вторичный гиперпаратиреоз или третичный гиперпаратиреоз.
Согласно другому варианту осуществления заболевания, нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с модуляцией рецепторов Са8К, выбраны из группы, включающей аденому паращитовидной железы, гиперплазию паращитовидной железы, карциному паращитовидной железы, кальциноз сосудов и клапана, патологический гомеостаз кальция, гиперкальцемию, патологический гомеостаз фосфора, гипофосфатемию, связанные с костями заболевания или осложнения, возникающие из-за гиперпаратиреоза, хронического заболевания почки или карциномы паращитовидной железы, потерю костной массы после трансплантации почки, генерализованную фиброзную остеодистрофию, адинамическую болезнь кости, почечную остеодистрофию, сердечно-сосудистые осложнения, возникающие из-за гиперпаратиреоза или хронического заболевания почки, определенные злокачественные новообразования, при которых содержание ионов (Са2+)е является патологически высоким, сердечные, почечные или кишечные дисфункции, связанные с подоцитами заболевания, патологическую перистальтику кишечника, диарею.
Согласно другому аспекту представлены способы получения соединений формулы (!Ь)
где X, К, Кь, К2, К5, т, η, р и с| описаны в настоящем документе выше, при этом способ предусматривает этапы:
а) окисления соединения формулы (15) путем использования Ι<Μηϋ.·|/Μ§δϋ.·ι с получением соединения формулы (16) в ацетоне и воде,
Ь) превращения соединения формулы (16) в соединение формулы (17) с использованием Ρ1ιΝΤΓ2 (Я-фенил-бис-(трифторметансульфонимида) в присутствии ΚΗΜΌδ (калия гексаметилдисилазида),
с) присоединения соединения формулы (17) к приемлемой арилбороновой кислоте или к сложному арилбороновому эфиру с последующей реакцией присоединения Сузуки с получением соединения формулы (18), где Ζ представляет собой -ОК6, а К6 представляет собой алкил или бензил
- 22 026940
ά) если Ζ представляет собой О-алкил, то восстановления соединения формулы (18) водородом над палладием-на-угле с получением сложного эфира соединения формулы (19), где Ζ представляет собой -О-алкил
1) гидролиза группы сложного эфира в соединении формулы (1а) до соответствующего кислотного соединения с использованием ЫОН в ТНР и метаноле;
д) превращения соединения, полученного на этапе 1), в его хлористо-водородную соль с формулой (1Ь)
й) если Ζ представляет собой О-бензил в соединении формулы (18), то восстановления соединения формулы (18) водородом над палладием-на-угле с получением кислотного соединения формулы (19), где Ζ представляет собой ОН
ί) превращения соединения формулы (19), полученного на этапе й), в соединение формулы (1Ь)
- 23 026940 где X, К, КЬ, К2, К5, Кс, К.,|. т, п, р, с.] и г описаны в п.1, при этом способ предусматривает этапы: а) присоединения кислотного соединения формулы (1Ь) к приемлемым аминам с использованием приемлемых амидных реагентов присоединения с получением соединения формулы (1с)
Ь) гидролиза группы сложного амидоэфира, если соединение формулы (1с) является сложным эфиром, до соответствующего кислотного соединения формулы (И) с использованием приемлемого реагента и растворителей
если Рч представляет собой алкид/беизил и т.п.
Подробное описание настоящего изобретения
Определения и сокращения.
Если не указано иное, следующие выражения, применяемые в описании и формуле изобретения, имеют нижеприведенные значения.
В целях интерпретации описания и формулы изобретения будут использованы следующие определения, и, если уместно, выражения, применяемые в форме единственного числа, также будут включать форму множественного числа, и наоборот.
Выражение галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Выражение алкил относится к полученному из алкана углеводородному радикалу, который содержит в скелете только атомы углерода и водорода, не содержит ненасыщенности, имеет от одного до шести атомов углерода и присоединен к остатку молекулы одинарной связью, например метил, этил, нпропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и т.п. Если не указано или не перечислено обратное, все алкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Выражение алкенил относится к углеводородному радикалу, содержащему 2-10 атомов углерода и включающему по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п. Если не указано или не перечислено обратное, все алкенильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Выражение алкинил относится к углеводородному радикалу, содержащему 2-10 атомов углерода и включающему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил и т.п. Если не указано или не перечислено обратное, все алкинильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Выражение алкокси относится к алкильной группе, присоединенной посредством кислородного связывания. Неограничивающие примеры таких групп представляют собой метокси, этокси, пропокси и т.п. Если не указано или не перечислено обратное, все алкоксигруппы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Выражение галогеналкил относится к определенной выше алкильной группе, которая замещена одним или несколькими атомами галогена, как определено выше. Галогеналкил предпочтительно может быть моногалогеналкилом, дигалогеналкилом или полигалогеналкилом, в том числе пергалогеналкилом. Моногалогеналкил может иметь один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут быть замещены двумя или более одинаковыми атомами галогена или комбинацией различных атомов галогена. Полигалогеналкил предпочтительно замещен атомами галогена, вплоть до 12 таковых. Неограничивающие примеры галогеналкила включают фторметил, дифторме- 24 026940 тил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил и т.п. Пергалогеналкил относится к алкилу, все атомы водорода которого замещены атомами галогена. Если не указано или не перечислено обратное, все галогеналкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Выражение галогеналкокси относится к определенной в настоящем документе галогеналкильной группе, присоединенной посредством кислородного связывания. Галогеналкокси предпочтительно может быть моногалогеналкокси, дигалогеналкокси или полигалогеналкокси, в том числе пергалогеналкокси. Неограничивающие примеры галогеналкокси включают в себя фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси, трихлорметокси, пентафторэтокси, гептафторпропокси, дифторхлорметокси, дихлорфторметокси, дифторэтокси, дифторпропокси, дихлорэтокси, дихлорпропокси, дихлоризопропокси и т.п. Если не указано или не перечислено обратное, все галогеналкоксигруппы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Выражение циклоалкил относится к неароматической моно- или полициклической кольцевой системе, имеющей 3-12 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Примеры полициклических циклоалкильных групп включают без ограничения пергидронафтильную, адамантильную и норборнильную группы, мостиковые циклические группы или спиробициклические группы, например спиро(4,4)нон-2-ил и т.п. Если не указано или не перечислено обратное, все циклоалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение циклоалкилен относится к насыщенному двухвалентному циклическому углеводородному радикалу, который содержит в скелете только атомы углерода и водорода. В частности, С3-С7циклоалкилен означает насыщенный двухвалентный циклический углеводородный радикал с 3-7 атомами углерода, например циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен и т.п. Если не указано или не перечислено обратное, все циклоалкиленовые группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение циклоалкенил относится к неароматической моно- или полициклической кольцевой системе, имеющей 3-12 атомов углерода и включающей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, такой как циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и т.п. Если не указано или не перечислено обратное, все циклоалкенильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение циклоалкилалкил относится к циклоалкильной группе, описанной выше, непосредственно соединенной с алкильной группой, описанной выше, например циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексилэтил и т.д. Если не указано или не перечислено обратное, все циклоалкилалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение арил относится к ароматическому радикалу, имеющему 6-14 атомов углерода, включая моноциклические, бициклические и трициклические ароматические системы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил и т.п. Если не указано или не перечислено обратное, все арильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение арилалкил относится к определенной выше арильной группе, непосредственно связанной с определенной выше алкильной группой, например -СН2С6Н5 и -С2Н4С6Н5. Если не указано или не перечислено обратное, все арилалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Карбоциклическое кольцо или карбоцикл, как применяется в настоящем документе, относится к 3-10-членному насыщенному или ненасыщенному, моноциклическому, слитому бициклическому, спироциклическому или мостиковому полициклическому кольцу, содержащему атомы углерода, которое может быть необязательно замещенным, например карбоциклические кольца включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилен, циклогексанон, арил, нафтил, адаментил и т.д. Если не указано или не перечислено обратное, все карбоциклические группы или кольца, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть ароматическими или неароматическими.
3-12-Членное циклическое кольцо, как используется в настоящем документе, относится к моноциклической, бициклической, полициклической гетероарильной или гетероциклической кольцевой системам.
Выражение гетероциклическое кольцо или гетероциклильное кольцо или гетероциклил, если не указано иное, относится к замещенному или незамещенному неароматическому 3-15-членному кольцу, которое содержит атомы углерода и один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8. Гетероциклическое кольцо может быть моно-, би- или трициклической кольцевой системой,
- 25 026940 которая может включать слитые, мостиковые или спирокольцевые системы, и атомы азота, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом кольце необязательно могут быть окислены до различных степеней окисления. Кроме того, атом азота может быть необязательно кватернизован, гетероциклическое кольцо или гетероциклил может необязательно содержать одну или несколько олефиновых связей, и один или два атома углерода в гетероциклическом кольце или гетероциклиле могут быть прерваны -СР2-, -С(О)-, -8(0)-, 8(О)2, -С(=М-алкил)- или -С(=Ы-циклоалкил) и т.д. Кроме того, гетероциклическое кольцо также может быть слитым с ароматическим кольцом. Неограничивающие примеры гетероциклических колец включают азетидинил, бензопиранил, хроманил, декагидроизохинолил, инданил, индолинил, изоиндолинил, изохроманил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксазолинил, оксазолидинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, пергидроазепинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиперидинил, фенотиазинил, феноксазинил, хинуклидинил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиазолинил, тиазолидинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон индолин, бензодиоксол, тетрагидрохинолин, тетрагидробензопиран и т.п. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено по любому атому гетероциклического кольца, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Если не указано или не перечислено обратное, все гетероциклильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными; заместители могут находиться на одном и том же или на другом кольцевом атоме.
Выражение гетероарил, если не указано иное, относится к замещенному или незамещенному 514-членному ароматическому гетероциклическому кольцу с одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О или 8. Гетероарил может представлять собой моно-, би- или трициклическую кольцевую систему. Гетероарильное кольцо может быть присоединено по любому атому гетероарильного кольца, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Неограничивающие примеры гетероарильного кольца включают оксазолил, изоксазолил, имидазолил, фурил, индолил, изоиндолил, пирролил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиенил, карбазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, нафтиридинил, птеридинил, пуринил, хиноксалинил, хинолил, изохинолил, тиадиазолил, индолизинил, акридинил, феназинил, фталазинил и т.п. Если не указано или не перечислено обратное, все гетероарильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение гетероциклилалкил относится к гетероциклическому кольцевому радикалу, непосредственно связанному с алкильной группой. Гетероциклилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре по любому атому углерода в алкильной группе, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Если не указано или не перечислено обратное, все гетероциклилалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение гетероарилалкил относится к гетероарильному кольцевому радикалу, непосредственно связанному с алкильной группой. Гетероарилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре по любому атому углерода в алкильной группе, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Если не указано или не перечислено обратное, все гетероарилалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Если не указано иное, выражение замещенный, как применяется в настоящем документе, относится к группе или фрагменту, имеющему один или несколько заместителей, присоединенных к структурному скелету группы или фрагмента. Такие заместители включают без ограничений гидрокси, галоген, карбоксил, циано, нитро, оксо (=О), тио (=8), алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклическое кольцо, гетероциклилалкил, гетероарилалкил, -С(О)ОКХ, -С(О)КХ, -С(8)КХ, -(ίΟιΝΟ, -ΝΚΤ(0)ΝΚγΚζ, -Ν(Κχ)8(0)Κγ, -Ν(Κχ)8(0)2Κγ, -ΝΚΚ, -\КХС(О)КХ. -\КХС(8)КХ. -\КХС(8)\КХКХ. -8(О)2ЖХКУ, -ОКХ, -ОС(О)КХ, -ОС'(О)\КХКХ. -КХС(О)ОКУ, -КХС(О)ХКУК^ -КХС(О)КУ, -8КХ и -8(О)2КХ; где в каждом случае КХ, КУ и Κζ независимо выбраны из водорода, галогена, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила, гетероциклического кольца, гетероциклилалкила и гетероарилалкила. Вышеупомянутые замещенные группы не могут быть далее замещены. Например, если заместитель в замещенном алкиле представляет собой арил или алкенил, то арил или алкенил не может быть замещенным арилом или замещенным алкенилом соответственно.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут иметь один или несколько хиральных центров. Абсолютная стереохимия в каждом хиральном центре может представлять собой К или 8. Соединения в соответствии с настоящим изобретением включают все диастереомеры и энантиомеры и их смеси. Если специально не указано иное, упоминание одного стереоизомера применяется по отношению к любому из возможных стереоизомеров. Всякий раз, когда стереоизомерная композиция не определена, следует понимать, что включены все возможные стереоизомеры.
Выражение стереоизомер относится к соединению, имеющему одинаковые атомы, связанные посредством одинаковых связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются вза- 26 026940 имозаменяемыми. Трехмерные структуры называют конфигурациями. Используемое в настоящем документе выражение энантиомер относится к двум стереоизомерам, чьи молекулы не являются совпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга. Выражение хиральный центр относится к атому углерода, к которому присоединяются четыре различные группы. Используемое в настоящем документе выражение диастереомеры относится к стереоизомерам, которые не являются энантиомерами. Выражения рацемат или рацемическая смесь относятся к смеси равных частей энантиомеров.
Таутомер относится к соединению, которое подвергается быстрым протонным сдвигам от одного атома соединения к другому атому соединения. Некоторые соединения, описанные в настоящем документе, могут существовать как таутомеры с различными точками присоединения водорода. Отдельные таутомеры, а также их смесь, охватываются соединениями формулы (I).
Выражение лечение или излечение статуса, нарушения или состояния включают: (а) предупреждение или задержку возникновения клинических симптомов статуса, нарушения или состояния, развивающихся у субъекта, который может страдать от или быть предрасположенным к статусу, нарушению или состоянию, но еще не испытывает или не проявляет клинические или субклинические симптомы статуса, нарушения или состояния; (Ь) ингибирование статуса, нарушения или состояния, т.е. купирование или снижение темпов развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов; с) облегчение тяжести заболевания, нарушения или состояния, или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов; или (б) ослабление заболевания, т.е. обеспечение регрессии статуса, нарушения или состояния, или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов.
Выражения модулировать, или модулирование, или модуляция, или модулятор относятся к повышению количества, качества или эффекта конкретной активности или функции рецептора. В качестве иллюстрации, а не ограничения, предусматриваются агонисты, частичные агонисты, аллостерические модуляторы чувствительного к кальцию рецептора (Са8К) в соответствии с настоящим изобретением. Такая модуляция может зависеть от наступления определенного события, такого как активация пути передачи сигнала.
Выражение аллостерические модуляторы чувствительного к кальцию рецептора относится к способности соединения связываться с чувствительными к кальцию рецепторами и индуцировать конформационное изменение, которое снижает порог активации чувствительного к кальцию рецептора с помощью эндогенного лиганда Са2+ в зависимости от концентрации соединения, воздействующего на чувствительный к кальцию рецептор.
Выражение субъект включает млекопитающих (предпочтительно людей) и других животных, таких как домашние животные (например, домашние комнатные животные, в том числе кошки и собаки) и не являющиеся домашними животные (такие как дикие животные).
Терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания, нарушения, синдрома или состояния является достаточным для обеспечения эффекта у субъекта, который является целью введения. Терапевтически эффективное количество будет варьировать в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, веса, физического состояния и чувствительности субъекта, подлежащего лечению.
Фармацевтически приемлемые соли.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут образовывать соли с кислотой или основанием. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть достаточно основными или кислыми, чтобы образовывать стабильные нетоксичные кислые или основные соли, введение соединения в виде фармацевтически приемлемой соли может быть уместным. Неограничивающими примерами фармацевтически приемлемых солей являются неорганические соли, соли присоединения органической кислоты, образованные путем добавления кислот, в том числе хлористо-водородные соли. Неограничивающими примерами фармацевтически приемлемых солей являются неорганические соли, соли присоединения органического основания, образованные путем добавления оснований. Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут образовывать соли с аминокислотами. Фармацевтически приемлемые соли можно получить при помощи стандартных процедур, хорошо известных в уровне техники, например, путем введения достаточно основного соединения, такого как амин, в реакцию с подходящей кислотой, обеспечивающей физиологически приемлемый анион.
В отношении всех соединений, описанных формулой (I), настоящее изобретение распространяется на стереоизомерные формы и их смеси. Из существующего уровня техники известен синтез или отделение конкретных стереоизомеров, различные стереоизомерные формы в соответствии с настоящим изобретением могут быть отделены друг от друга способом, известным в уровне техники, или данный изомер может быть получен стереоспецифическим или асимметричным синтезом или хиральной НРЬС (высокоэффективной жидкостной хроматографией). Также предполагаются таутомерные формы и смеси соединений, описанных в настоящем документе.
Скрининг соединений в соответствии с настоящим изобретением по модуляционной активности чувствительного к кальцию рецептора (Са8К) может быть достигнут с использованием различных ίη νίΐτο и ίη νίνο протоколов, упомянутых в настоящем документе ниже, или способов, известных в уровне
- 27 026940 техники.
Фармацевтические композиции.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I), раскрытые в настоящем документе. В частности, фармацевтические композиции содержат терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I), описанного в настоящем документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель (такой как носитель или разбавитель). Предпочтительно предполагаемые фармацевтические композиции содержат соединение(я), описанные в настоящем документе, в количестве, достаточном для модуляции опосредованных чувствительным к кальцию рецептором (Са8К) заболеваний, описанных в настоящем документе, при введении субъекту.
Предполагаемые субъекты включают, например, живую клетку и млекопитающее, в том числе человека. Соединение согласно настоящему изобретению может быть ассоциировано с фармацевтически приемлемым наполнителем (таким как носитель или разбавитель), или разбавлено носителем, или заключено в носитель, который может быть в форме капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Фармацевтически приемлемый наполнитель включает фармацевтическое средство, которое само по себе не индуцирует выработку антител, наносящих вред индивидууму, получающему композицию, и которое можно вводить без неспецифической токсичности.
Примеры подходящих носителей или наполнителей включают без ограничения воду, растворы солей, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, масло земляного ореха, оливковое масло, желатин, лактозу, гипс, сахарозу, декстрин, карбонат магния, сахар, циклодекстрин, амилозу, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, эфиры целлюлозы и стеариновой кислоты или ее более низких гомологов, салициловую кислоту, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные жирнокислотные эфиры пентаэритрита, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.
Фармацевтическая композиция может также включать одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных средств, смачивающих средств, эмульгаторов, суспендирующих средств, консервантов, солей, влияющих на осмотическое давление, буферов, подсластителей, ароматизирующих средств, красителей или любую комбинацию вышеуказанного. Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно составить так, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения субъекту путем использования способов, известных в уровне техники.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, можно получить с помощью общепринятых методик, известных в уровне техники. Например, активное соединение можно смешать с носителем или разбавить носителем, или заключить в носитель, который может быть в форме ампулы, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Если носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое выступает в роли среды, наполнителя или субстрата для активного соединения. Активное соединение может быть адсорбировано на гранулированном твердом контейнере, например на саше.
Фармацевтические композиции могут представлять собой общепринятые формы, например капсулы, таблетки, каплеты, перорально распадающиеся таблетки, аэрозоли, растворы, суспензии или продукты для местного применения.
Путем введения может быть любой путь, по которому активное соединение согласно настоящему изобретению эффективно переносится к надлежащему или желательному месту приложения действия. Подходящие пути введения включают без ограничения пероральный, назальный, легочный, трансбуккальный, субдермальный, интрадермальный, трансдермальный, парентеральный, ректальный, инъекцию депо-препарата, подкожный, внутривенный, интрауретральный, внутримышечный, интраназальный, офтальмический (как, например, с офтальмическим раствором) или местный (как, например, с мазью местного действия).
Твердые пероральные составы включают без ограничения таблетки, каплеты, капсулы (мягкие или твердые желатиновые), перорально распадающиеся таблетки, драже (содержащие активный ингредиент в форме порошка или пеллета), лепешки и пастилки. Таблетки, драже или капсулы, имеющие носитель или связующее вещество на основе талька и/или углевода или т.п., в особенности подходят для перорального применения. Жидкие составы включают без ограничения сиропы, эмульсии, суспензии, растворы, мягкие желатиновые формы и стерильные инъекционные жидкости, такие как водные или неводные жидкие суспензии или растворы. Для парентерального применения особенно подходящими являются инъекционные растворы или суспензии, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.
Фармацевтический препарат предпочтительно находится в стандартной лекарственной форме. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие надлежащие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может быть упакованным препаратом, причем упаковка содержит отдельные количества препарата, такие как находящиеся в ячейках таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также стандартная лекарственная форма может быть капсулой, таблеткой,
- 28 026940 каплетом, саше или пастилкой самой по себе, или она может быть надлежащим количеством любых из них в упакованной форме.
Применительно к введению пациентам-субъектам общая суточная доза соединений согласно настоящему изобретению зависит, как известно, от способа введения. Например, при пероральном введении может потребоваться более высокая общая суточная доза, чем при внутривенном (непосредственно в кровь). Количество активного компонента в стандартной дозе препарата может варьироваться или корректироваться от 0,1 до 10000 мг в соответствии с действенностью активного компонента или со способом введения.
Подходящие дозы соединений для применения в лечении заболеваний и нарушений, описанных в настоящем документе, могут определить специалисты в соответствующей области. Терапевтические дозы обычно идентифицируют посредством исследования с целью определения оптимальной дозы у субъектов на основе предварительных данных, полученных в исследованиях на животных. Дозы должны быть достаточными, чтобы привести в результате к желательной терапевтической пользе, не вызывая нежелательные побочные эффекты у пациента. Например, суточная дозировка модулятора Са8К может варьировать от около 0,1 до около 30,0 мг/кг. Специалисты в данной области также вполне могут подбирать и применять способ введения, лекарственные формы, подходящие фармацевтические наполнители, разбавители или носители. Все изменения и модификации предусматриваются объемом настоящего изобретения.
Способы лечения.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям и их фармацевтическим композициям, которые применимы при лечении, контроле и/или облегчении тяжести заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, модулируемых чувствительным к кальцию рецептором (Са8К). Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, модулируемых с помощью Са8К, у субъекта, при необходимости, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения представленные способы также применимы для диагностики состояний, которые можно лечить путем модуляции Са8К для определения отвечаемости пациента на терапевтические средства.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, нарушений или состояний посредством модуляции Са8К. Согласно этому способу субъекту, при необходимости такого лечения, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (ΐ), описанного в настоящем документе.
Соединение и фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением применимы для субъекта при необходимости лечения заболевания, нарушения, синдрома или состояния, характеризующегося одним или несколькими из следующего: (а) патологический гомеостаз ионов кальция, (Ь) патологический уровень мессенджера, продуцирование или секреция которого подвергается влиянию активности чувствительного к кальцию рецептора (Са8К), или (с) патологический уровень активности мессенджера, функция которого подвергается влиянию активности чувствительного к кальцию рецептора. Согласно одному аспекту пациент страдает заболеванием, нарушением, синдромом или состоянием, характеризующимися патологическим уровнем одного или нескольких регулируемых чувствительным к кальцию рецептором компонентов, и соединение является активным по отношению к Са8К клетки, в том числе клетки паращитовидной железы, костных клеток (преостеокласта, остеокласта, преостеобласта, остеобласта), юкстагломерулярной клетки почки, мезангиальной клетки почки, клетки почечных клубочков, клетки проксимальных почечных канальцев, клетки дистальных почечных канальцев, клетки толстого восходящего канальца Хенле и/или собирающего протока, парафолликулярной клетки в щитовидной железе (С-клетки), клетки кишечника, тромбоцита, гладкомышечной клетки сосудов, клетки желудочно-кишечного тракта, питуицита или гипоталамической клетки. Мессенджером чувствительного к кальцию рецептора является кальций.
Соединение формулы (I), являющееся модулятором Са8К, потенциально применимо при лечении, контроле и/или облегчении тяжести, заболеваемости/смертности или осложнений заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, включающих без ограничения первичный гиперпаратиреоз, вторичный гиперпаратиреоз, третичный гиперпаратиреоз, хроническую почечную недостаточность (с диализом или без него), хроническое заболевание почки (с диализом или без него), аденому паращитовидной железы, гиперплазию паращитовидной железы, карциному паращитовидной железы, кальциноз сосудов и клапана, патологический гомеостаз кальция, такой как гиперкальцемия, патологический гомеостаз фосфора, такой как гипофосфатемия, связанные с костями заболевания или осложнения, возникающие из-за гиперпаратиреоза, хроническое заболевание почки или карциному паращитовидной железы, потерю костной массы после трансплантации почки, генерализованную фиброзную остеодистрофию, адинамическую болезнь кости, почечную остеодистрофию, сердечно-сосудистые осложнения, возникающие из-за гиперпаратиреоза или хронического заболевания почки, определенные злокачественные новообразования, при которых содержание ионов (Са2+)е является патологически высоким, сердечную, почечную или кишеч- 29 026940 ную дисфункции, связанные с подоцитами заболевания, патологическую перистальтику кишечника, диарею, усиление секреции гастрина или желудочной кислоты для непосредственного или опосредованного положительного эффекта при атрофическом гастрите или для улучшения всасывания фармакологических соединений, лекарственных средств или добавок из желудочно-кишечного тракта путем усиления кислотности желудка.
Первичный гиперпаратиреоз представляет собой нарушение одной или нескольких паращитовидных желез, возникающее в результате гиперфункции паращитовидных желез самих по себе (приобретенной спорадически или наследственной), приводящей к надсекреции РТН, что может быть результатом одинарной или двойной аденомы, гиперплазии, заболевания нескольких желез или редко карциномы паращитовидных желез. В результате, кальций в крови повышается до уровня, который выше нормального (что называется гиперкальцемией). Такой повышенный уровень кальция может вызывать множество краткосрочных и долгосрочных осложнений.
Вторичный гиперпаратиреоз возникает, если уменьшение циркулирующих уровней Са2+ стимулирует секрецию РТН. Одной из причин вторичного гиперпаратиреоза является хроническая почечная недостаточность (также называемая хроническим почечным заболеванием или ΟΚΌ), такая как при поликистозной болезни почек или хроническом пиелонефрите, или хроническая почечная недостаточность, такая как у пациентов, находящихся на гемодиализе (также называемая заболеванием почек последней стадии или ΕδΚΌ). Избыток РТН может продуцироваться в ответ на гипокальцемию, возникающую в результате низкого поглощения кальция, нарушений желудочно-кишечного тракта, почечной недостаточности, дефицита витамина Ό, дефицита магния и почечной гиперкальциурии. Третичный гиперпаратиреоз может возникать после длительного периода вторичного гиперпаратиреоза и гиперкальцемии.
Согласно одному аспекту соединение и композиция в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы при лечении, контроле и/или облегчении кальциноза сосудов или клапана у субъекта. Согласно одному аспекту введение соединения в соответствии с настоящим изобретением замедляет или способствует устранению образования, роста или отложения кристаллов гидроксиапатита во внеклеточном матриксе. Согласно другому аспекту настоящего изобретения введение соединения в соответствии с настоящим изобретением предотвращает образование, рост или отложение кристаллов гидроксиапатита во внеклеточном матриксе. Согласно одному аспекту соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть использованы для предотвращения или лечения атеросклеротического кальпиноза и медиакальциноза, а также других состояний, характеризующихся кальцинозом сосудов. Согласно одному аспекту кальциноз сосудов может быть ассоциирован с хронической почечной недостаточностью, или с заболеванием почек последней стадии, или с избытком кальция, или РТН самого по себе. Согласно другому аспекту кальциноз сосудов может быть ассоциирован с состоянием до или после диализа или уремией. Согласно дополнительному аспекту кальциноз сосудов может быть ассоциирован с сахарным диабетом I или II типа. Согласно еще одному аспекту кальциноз сосудов может быть ассоциирован с сердечно-сосудистым нарушением.
Патологический гомеостаз кальция, такой как родственные гиперпаратиреозу заболевания, могут быть охарактеризованы, как описано в стандартных медицинских учебниках, например, без ограничения в Натзои'з Ргтаркк о£ 1и1егиа1 Мебюше. Соединение и композиция в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы, в частности, для участия в снижении в сыворотке крови уровней паращитовидного гормона, известного как РТН, таким образом, эти продукты могут быть использованы для лечения заболеваний, таких как гиперпаратиреоз.
Патологический гомеостаз фосфора, такой как гипофосфатемия, может быть охарактеризован, как описано в стандартных медицинских учебниках, например, без ограничения в Наткои'к Ргтс1р1е8 о£ 1п1егиа1 Мебюте. Соединение и композиция в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы, в частности, для участия в снижении в сыворотке крови уровней паращитовидного гормона, известного как РТН, таким образом, эти продукты могут быть использованы для лечения заболеваний, таких как гипофосфатемия.
Согласно одному аспекту связанные с подоцитами заболевания или нарушения, которые лечат способами в соответствии с настоящим изобретением, возникают из-за нарушений одной или нескольких функций подоцитов. Такие функции подоцитов включают: (ί) размерный барьер для белка; (ίί) зарядный барьер для белка; (ш) поддерживание формы капиллярной петли; (ίν) противодействие внутриклубочковому давлению; (ν) синтез и поддерживание клубочковой базальной мембраны (ОМВ); (νί) продуцирование и секреция фактора роста эндотелия сосудов (ΥΕΟΡ), необходимого для целостности клеток клубочкового эндотелия (ΟΕΝ). Такие нарушения или заболевания включают без ограничения потерю подоцитов (подоцитопению), мутацию подоцита, увеличение ширины ножки или уменьшение длины щелевой диафрагмы. Согласно одному аспекту связанным с подоцитом заболеванием или нарушением может быть стирание или уменьшение плотности подоцитов. Согласно одному аспекту уменьшение плотности подоцитов может объясняться снижением числа подоцитов, например, из-за апоптоза, отщепления, недостатка пролиферации, повреждения ДНК или гипертрофии.
Согласно одному аспекту связанное с подоцитом заболевание или нарушение может возникать изза повреждения подоцитов. Согласно одному аспекту повреждение подоцитов может обуславливаться
- 30 026940 механической нагрузкой, такой как высокое кровяное давление, гипертензия или ишемия, недостатком снабжения кислородом, токсическим веществом, эндокринным нарушением, инфекцией, контрастным средством, механической травмой, цитотоксическим средством (цисплатином, адриамицином, пиромицином), ингибиторами кальциневрина, воспалением (например, из-за инфекции, травмы, аноксии, обструкции или ишемии), радиацией, инфекцией (например, бактериальной, грибковой или вирусной), дисфункцией иммунной системы (например, аутоиммунным заболеванием, системным заболеванием или нефропатией ^А). генетическим нарушением, медикаментом (например, противобактериальным средством, противовирусным средством, противогрибковым средством, иммуносупрессивным средством, противовоспалительным средством, анальгетиком или противораковым средством), органной недостаточностью, трансплантацией органа или уропатией. Согласно одному аспекту ишемией может быть серповидноклеточная анемия, тромбоз, трансплантация, обструкция, шок или потеря крови. Согласно одному аспекту генетические нарушения могут включать врожденный нефритический синдром финского типа, мембранозную нефропатию плода или мутации в специфических для подоцита белках.
Согласно одному аспекту соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для лечения нарушений, заключающихся в патологической перистальтике кишечника, таких как диарея. Способы в соответствии с настоящим изобретением предусматривают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединений формулы (I). Согласно дополнительному аспекту диареей может быть экссудативная диарея, т.е. являющаяся результатом непосредственного повреждения слизистой тонкого или толстого кишечника. Этот тип диареи может быть вызван инфекционными или воспалительными нарушениями кишки. Согласно одному аспекту экссудативная диарея может быть ассоциирована с желудочно-кишечным или абдоминальным хирургическим вмешательством, химиотерапией, лечением радиацией, воспалением или токсичным травматическим поражением. Согласно другому аспекту диарея может быть секреторной, что означает повышение активной секреции или ингибирование всасывания. Повреждения незначительные или вовсе отсутствуют. Наиболее общей причиной этого типа диареи является холера. Согласно другому аспекту диарея может возникать из-за ускорения кишечного транзита (диарея быстрого транзита). Такое состояние может возникать, поскольку быстрый поток нарушает способность кишки всасывать воду.
Соединение и композиция в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться, в частности, для участия в усилении секреции гастрина или желудочной кислоты для непосредственного или опосредованного улучшения определенных медицинских состояний, таких как без ограничения атрофический гастрит, или для улучшения всасывания фармакологических соединений, лекарственных средств или добавок из желудочно-кишечного тракта путем усиления кислотности желудка.
Все патенты, патентные заявки и непатентные публикации, упомянутые в настоящем описании, включены в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте.
Общие способы получения
Соединения, описанные в настоящем документе, можно получить с помощью методик, известных в уровне техники. Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, можно получить с помощью последовательности реакций, изображенной на схеме 1 и схеме 2. Кроме того, следует понимать, что на следующих схемах, где упоминаются конкретные основания, кислоты, реагенты, растворители, средства присоединения и т.д., также можно применять другие основания, кислоты, реагенты, растворители, средства присоединения и т.д., известные в данном уровне техники, и, следовательно, они включены в объем настоящего изобретения. Вариации условий реакций, например температуры и/или длительности реакции, которые можно применять, как известно из уровня техники, также попадают в объем настоящего изобретения. Все изомеры соединений, описанных на этих схемах, если не определено иное, также охватываются объемом настоящего изобретения.
- 31 026940
Соединение формулы (14), где η равняется 1, получают согласно процедуре, изображенной на схеме 1, при этом коммерчески доступную хромон-2-карбоновую кислоту восстанавливают водородом над палладием-на-угле с получением соединения формулы (2). Соединение формулы (2) может быть разделено с использованием К-(+)-1-фенилпропиламина или (8)-(+)-1-фенилпропиламина (^02007/123941), при этом получают соответствующую разделенную кислоту формулы (3). Осуществляют реагирование соединения формулы (3) с амином формулы (а) в присутствии приемлемых реагентов, таких как 80С12, с получением соединения формулы (4). Соединение формулы (4) подвергают восстановлению с использованием приемлемых восстанавливающих средств с получением соединения формулы (14).
Соединение формулы (14), где η равняется 2, получают из соединения формулы (3), при этом осуществляют реагирование кислотного соединения формулы (3) с 80С12 с получением соответствующего хлорангидрида формулы (5). Кроме того, это соединение формулы (5) подвергают одноуглеродной гомологизации (синтез Арндта-Эйстера) с использованием триметилсилилдиазометана, а затем бензоата серебра с получением соединения формулы (6). Осуществляют реагирование соединения формулы (6) с амином формулы (а) с использованием приемлемых реагентов, таких как 80С12, с получением соединения формулы (7). Соединение формулы (7) подвергают восстановлению с использованием приемлемых восстанавливающих средств с получением соединения формулы (14).
Подобным образом, соединение формулы (14), где η равняется 3, получают из соединения формулы (3) путем реагирования соединения формулы (3) с 80С12 в присутствии спирта с получением соответствующего сложного эфира. Соединение формулы (8) восстанавливают с получением альдегида формулы (9). Это соединение формулы (9) подвергают реакции Виттига с получением соответствующих алкенов формулы (10). Соединение формулы (10) восстанавливают с получением соединения формулы (11). Кроме того, это сложноэфирное соединение формулы (11) может быть гидролизовано с получением соответствующей кислоты формулы (12) с использованием приемлемого основания, такого как Ыа0Н, Ы0Н и т.д. Осуществляют реагирование соединения формулы (12) с амином формулы (а) с использованием приемлемых реагентов, например 80С12, с получением соединения формулы (13). Соединение формулы (13) подвергают восстановлению с использованием приемлемых восстанавливающих средств с получением соединения формулы (14).
Соединение формулы (1а), (1Ь), (1с) или (И), где X, К, Κι, К2, К5, К7, Кс, Κ,ι- ш, η, р, ς и г определены в настоящем документе выше, может быть получено согласно процедуре, изображенной на схеме 2, из соединения формулы (14), которое защищают ВОС-ангидридом в ацетонитриле, с получением защищенного Ы-Б0С соединения формулы (15). Соединение формулы (15) окисляют приемлемым окисляющим средством с получением соединения формулы (16) (Сйеш. Еиг. I. 2009, 15, 3403-3410). Соединение формулы (16) превращают в трифторметансульфонат формулы (17) с использованием Ι'ΊιΝΊΊ/ (Ν-фенил-бис(трифторметансульфонимида)) в присутствии ΚΗΜΏ8 (калия гексаметилдисилазида), который далее подвергают реакции присоединения углерод-углерод (С-С) с соответствующей бороновой кислотой/сложный бороновый эфир, а затем способу, известному в уровне техники, например реакции присоединения Сузуки, с получением соединения формулы (18), где Ζ представляет собой -0К6, а К6 представляет собой алкил или бензил и т.п.
Двойную связь в соединении формулы (18) восстанавливают с использованием водорода над палладием-на-угле с получением сложноэфирного соединения формулы (19). Но соединение формулы (18), если Ζ представляет собой -0К6, где К6 представляет собой бензил, превращают с получением кислотно- 32 026940 го соединения формулы (19), где Ζ представляет собой ОН, путем осуществления восстановления и гидролиза сложного бензилового эфира в одном этапе с использованием водорода над палладием-на-угле в приемлемом растворителе. Это сложноэфирное соединение формулы (19), где Ζ представляет собой ОН, подвергают снятию защиты Вое с использованием НС1 в эфире, а затем получению соли с хлористоводородной кислотой в приемлемом растворителе с получением соответствующей кислоты формулы (1Ь).
Также затем с соединения формулы (19) снимают защиту группой ВОС с использованием метанольной хлористо-водородной кислоты с получением соединения формулы (1а). Это соединение формулы (19) получают в диастереомерной смеси либо при равных соотношениях (50:50), либо при различных диастереомерных соотношениях. Необязательно эта диастереомерная смесь может быть далее разделена известными в уровне техники способами, например хиральной хроматографией, методикой кристаллизации и т.п., либо на этом этапе, либо на любом из последующих этапов. Далее группа сложного эфира в формуле (1а) может быть гидролизована с получением соответствующей кислоты с использованием приемлемого основания, такого как №ЮН. Ы0Н. К0Н и т.д., с последующим получением соли с хлористоводородной кислотой в приемлемом растворителе с получением соответствующей кислоты формулы (1Ь). Это кислотное соединение формулы (1Ь) соединяют с приемлемыми аминами с использованием приемлемых амидных средств присоединения согласно общей методике амидного присоединения, описанной в уровне техники. Кроме того, если соединение формулы (1с) представляет собой сложный эфир, то оно может быть далее гидролизовано с получением соответствующего кислотного соединения формула (И) с использованием приемлемого основания, такого как Ыа0Н, Ы0Н, К0Н и т.п., с последующим получением соли с хлористо-водородной кислотой в приемлемом растворителе.
Экспериментальная часть
Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые представлены исключительно в качестве иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения. Приведенные ниже примеры демонстрируют процедуры синтеза для получения типичных соединений. Специалистам в данной области будут очевидны определенные модификации и эквиваленты, которые подлежат включению в объем настоящего изобретения. Вышеупомянутые патенты и патентные заявки включены в настоящий документ посредством ссылки.
Если не указано иное, обработка предполагает следующие операции: распределение реакционной смеси между органической и водной фазой, разделение слоев, сушку органического слоя над сульфатом натрия, фильтрацию и выпаривание органического растворителя. Очистка, если не упомянуто иное, предполагает очистку методиками хроматографии на силикагеле, обычно с использованием смеси этилацетата с петролейным эфиром приемлемой полярности в качестве подвижной фазы.
Промежуточные соединения
Промежуточное соединение 1. Хроман-2-карбоновая кислота
К суспензии коммерчески доступной хромон-2-карбоновой кислоты (50 г, 281 ммоль) в метаноле (500 мл) добавляли взвесь (10% Рй/С влажного, 5 г) в воде (10 мл) в атмосфере азота. Смесь гидрогенизировали при 60 фунт/кв.дюйм при комнатной температуре (КТ) и далее выдерживали резервуар с водорода при 60 фунт/кв.дюйм в течение 2 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением хроман-2-карбоновой кислоты в виде грязно-белого твердого вещества (44,7 г, 95%). Масса/заряд 178,02.
Промежуточное соединение 2. (К)-(-)-Хроман-2-карбоновая кислота
К раствору промежуточного соединения 1 (18,6 г, 104 ммоль) в ацетонитриле (91 мл) каплями добавляли раствор (К)-(+)-1-фенилпропиламина (9,14 г, 67,9 ммоль) в метил-трет-бутиловом эфире (МТВЕ) (12 мл). После добавления приблизительно половины общего количества раствора (К)-(+)-1фенилпропиламина реакционную смесь затравливали несколькими кристаллами ((К)-(+)-1фенилпропиламмония (К)-(-)-хроман-2-карбоксилата). Полученную густую взвесь разбавляли с помощью МТВЕ (80 мл), а затем смесь перемешивали в течение 6 ч при КТ. Соль фильтровали, промывали с помощью МТВЕ и сушили. Соль (13,7 г) суспендировали в МТВЕ (80 мл), затем добавляли водный раствор НС1 (1:1) (88 мл) и смесь перемешивали охлажденной до 0°С. Водный слой экстрагировали метилтрет-бутиловым эфиром (70 мл х 2). Экстракты объединяли с органическим слоем и раствор промывали 1:1 раствором НС1 (40 мл). Органический слой сушили над Ыа2804 и выпаривали при пониженном дав- 33 026940 лении с получением названного соединения в виде белого кристаллического твердого вещества (6,5 г); масса/заряд 178,02.
С[а]2%=- 6,8° (с=1% в метаноле), наблюдаемый.
С[а]20с=- 6,7° (с=1% в метаноле), сообщенный в патенте США № 6133277А1, 2000.
Промежуточное соединение 3. (К)-Ы-((К)-1-(Нафтален-1-ил)этил)хроман-2-карбоксамид
Тионилхлорид (11,4 мл, 156 ммоль) каплями добавляли к охлажденному до 0°С раствору промежуточного соединения 2 (15,9 г, 89 ммоль) в этилендихлориде (160 мл). Обеспечивали достижение реакционной смесью КТ, затем нагревали с обратным холодильником, затем выдерживали в течение 1 ч и осторожно добавляли диметилформамид (1 каплю). Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением маслянистой массы. Раствор хлорангидрида в дихлорметане (ЭСМ) (30 мл) добавляли к раствору (К)-1-(нафтален-1ил)этанамина (15,3 г, 89 ммоль) и триэтиламина (15,5 мл, 112 ммоль) в ΌΟΜ (130 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали с помощью ΌΟΜ (50 мл х 3). Объединенную органическую фазу сушили над Ν;·ι28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (29 г, 98%). Масса/заряд 331,9.
Промежуточное соединение 4. (К)-Х-((К)-Хроман-2-илметил)-1-(нафтален-1-ил)этанамин
К раствору промежуточного соединения 3 (11,8 г, 35,6 ммоль) в тетрагидрофуране (ТИР) (90 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (8,9 мл, 89 ммоль, 10 М) при 0°С. Обеспечивали достижение реакционной смесью КТ, затем нагревали до 70°С и далее выдерживали в течение 2 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и очень медленно добавляли 1:1 раствор НС1 (15 мл). После гашения реакционную смесь нагревали до 90°С и далее выдерживали в течение 1 ч. ТНР отгоняли в вакууме и полученный остаток охлаждали до 0°С и подкисляли 2 М раствором ΝαΟΗ. Продукт экстрагировали этилацетатом (50 мл х 3) и промывали водой (25 мл х 2) и солевым раствором (25 мл). Объединенный органический слой сушили над Ν;·ι28Ο4 и выпаривали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде маслянистой массы (11 г, 97%). Масса/заряд 318,1.
Промежуточное соединение 5. трет-Бутил ((К)-хроман-2-илметил)((К)-1-(нафтален-1ил)этил)карбамат
К раствору промежуточного соединения 4 (11 г, 34,7 ммоль) в ацетонитриле (90 мл) добавляли дитрет-бутилдикарбонат (9,7 мл, 41,6 ммоль), раствор нагревали до 50°С и выдерживали в течение ночи. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь охлаждали до КТ и органический растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл х2) и промывали водой (25 мл), а затем солевым раствором (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над Ν;·ι28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде маслянистой массы (13,9 г, 96%). Масса/заряд 417,3.
Промежуточное соединение 6. трет-Бутил ((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)(((К)-4-оксохроман-2ил)метил)карбамат
Смесь промежуточного соединения 5 (13,7 г, 32,8 ммоль), сульфата магния (9,5 г, 79 ммоль) в аце- 34 026940 тоне (160 мл) и воде (80 мл) охлаждали до 0°С. К ней порциями добавляли КМпО4 (28,5 г, 180 ммоль) в течение 1 ч при 0-5°С. Затем обеспечивали достижение реакционной смесью КТ, а затем перемешивали в течение 16 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную массу фильтровали и фильтрат экстрагировали в этилацетате (100 мл х 2). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором сульфита натрия (30 мл), а затем водой (50 мл) и солевым раствором (40 мл). Органический слой отделяли, сушили над №28О4 и концентрировали. Затем его очищали с помощью флэшхроматографии с использованием смеси 5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением названного соединения (9,6 г, 68%). Масса/заряд 454,1 в виде Ма+1.
Промежуточное соединение 7. (2К)-2-(((трет-Бутоксикарбонил)((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-4а,8а-дигидро-2Н-хромен-4-илтрифторметансульфонат
ОТТ
К раствору промежуточного соединения 6 (0,9 г, 2,09 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли калия бис(триметилсилил)амид (0,6 г, 3,13 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Добавляли 1,1,1-трифтор-М-фенил-М-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (0,89 г, 2,5 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. К этой реакционной смеси добавляли воду (3 мл) при -78°С, затем позволяли ей достичь КТ. Реакционную массу экстрагировали диэтиловым эфиром (25 мл х 2), промывали водой (25 мл х 2), а затем солевым раствором (10 мл), сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Его очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием 5% этилацетата в гексане с получением названного соединения (0,9 г, 77% выход). Масса/заряд 586,1 в виде Ма+1.
Промежуточное соединение 8. (§)-Хроман-2-карбоновая кислота
Названное соединение отделяли согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 2, из промежуточного соединения 1 и (8)-(+)-1-фенилпропиламина в качестве разделяющего средства. Масса/заряд 178.
Промежуточное соединение 9. (§)-2-(((трет-Бутоксикарбонил)((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)-2Н-хромен-4-илтрифторметансульфонат
Названное соединение получали пятью этапами.
Этап 1. Осуществляли реагирование промежуточного соединения 8 с (К)-1-(нафтален-1ил)этанамином согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 3.
Этап 2. Восстановление промежуточного соединения этапа 1 с использованием комплекса борандиметилсульфид согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 4.
Этап 3. Защита с помощью ВОС промежуточного соединения этапа 2 с использованием ВОС ангидрида в присутствии ацетонитрила согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 5.
Этап 4. Окисление промежуточного соединения этапа 3 с использованием КМпО4 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 6.
Этап 5. Обработка промежуточного соединения этапа 4 1,1,1-трифтор-М-фенил-М((трифторметил)сульфонил)метансульфонамидом в присутствии КНМЭ8 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 7. Масса/заряд 586,1 в виде Ма+1.
Промежуточное соединение 10. (К)-2-(((трет-Бутоксикарбонил)((К)-1-(4-фтор-3метоксифенил)этил)амино)метил)-2Н-хромен-4-илтрифторметансульфонат
- 35 026940
Названное соединение получали пятью этапами.
Этап 1. Из промежуточного соединения 2 и соответствующего (К)-1-(4-фтор-3метоксифенил)этанамина гидрохлорида согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 3.
Этап 2. Восстановление промежуточного соединения этапа 1 с использованием комплекса борандиметилсульфид согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 4.
Этап 3. Промежуточное соединение этапа 2 защищали с помощью ВОС путем реагирования с ВОС ангидридом в присутствии ацетонитрила согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 5.
Этап 4. Окисление промежуточного соединения этапа 3 с использованием КМпО4 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 6.
Этап 5. Названное соединение получали путем реагирования промежуточного соединения с 1,1,1трифтор-Ы-фенил-М-((трифторметил)сульфонил)метан сульфонамидом в присутствии КНМЭ8 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 7. Масса/заряд 584,1 в виде Να+1.
Промежуточное соединение 11. (К)-2-(((трет-Бутоксикарбонил)((К)-1-(4-фторнафтален-1ил)этил)амино)метил)-2Н-хромен-4-илтрифторметансульфонат
Названное соединение получали пятью этапами.
Этап 1. Осуществляли реагирование промежуточного соединения 2 с соответствующим (К)-1-(4фторнафтален-1-ил)этанамина гидрохлоридом согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 3.
Этап 2. Промежуточное соединение этапа 1 подвергали реакции восстановления с использованием комплекса боран-диметилсульфид согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 4.
Этап 3. Промежуточное соединение этапа 2 защищали с помощью ВОС путем реагирования с ВОС ангидридом в ацетонитриле согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 5.
Этап 4. Промежуточное соединение этапа 3 подвергали реакции окисления с использованием КМпО4 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 6.
Этап 5. Осуществляли реагирование промежуточного соединения этапа 4 с 1,1,1-трифтор-^фенил^((трифторметил)сульфонил)метансульфонамидом в присутствии КНМЭ8 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 7. Масса/заряд 481,7 (т-100).
Промежуточное соединение 12. (8)-2-(Хроман-2-ил)уксусная кислота
К раствору промежуточного соединения 8 (0,5 г, 2,81 ммоль) в этилендихлориде (10 мл) каплями добавляли тионилхлорид (0,35 мл, 4,77 ммоль) при 0°С. Смесь нагревали с обратным холодильником и выдерживали в течение 1 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением маслянистой массы (0,55 г).
К раствору (8)-хроман-2-карбонилхлорида (0,2 г, 1,02 ммоль) в сухом ТНР (5 мл) медленно добавляли триэтиламин (0,28 мл, 2,03 ммоль) при 0°С. Через 10 мин добавляли триметилсилилдиазометан (1 мл, 2,03 ммоль, 2 М). Ход реакции контролировали с помощью ТЬС, после завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Объединенную органическую фазу сушили над №28О4, концентрировали в вакууме с получением неочищенного (8)-2-(хроман2-ил)-2-оксоэтандиазония (0,16 г, 77% выход).
К раствору бензоата серебра (0,047 г, 0,20 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл) добавляли триэтиламин (0,28 мл, 2,03 ммоль) при 0°С. Через 10 мин медленно добавляли (8)-2-(хроман-2-ил)-2оксоэтандиазоний (0,16 г, 0,79 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси позволяли достичь КТ и выдерживали в течение ночи. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС, после завершения реакции смесь разбавляли водой (5 мл) и подкисляли с помощью 1:1 НС1, экстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Объединенную органическую фазу сушили над №28О4, концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Осуществляли дальнейшую очистку с использованием флэш-хроматографии (20% этилацетат в н-гексане) с получением названного соединения (60 мг, 30,7% выход). Масса/заряд 192,13.
- 36 026940
Промежуточное соединение 13. (К)-2-(2-((трет-Бутоксикарбонил)((К)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Н-хромен-4-илтрифторметансульфонат
Названное соединение получали пятью этапами.
Этап 1. Промежуточное соединение 12 соединяли с (К)-1-(нафтален-1-ил)этанамином согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 3.
Этап 2. Вышеупомянутое промежуточное соединение этапа 1 подвергали реакции восстановления с использованием комплекса боран-диметилсульфид согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 4.
Этап 3. Вышеупомянутое промежуточное соединение этапа 2 подвергали защите с помощью ВОС с использованием ВОС ангидрида в ацетонитриле согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 5.
Этап 4. Промежуточное соединение этапа 3 окисляли с использованием ΚΜηΟ4 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 6.
Этап 5. Наконец осуществляли реагирование вышеупомянутого промежуточного соединения этапа 4 с 1,1,1-трифтор-^фенил-^((трифторметил)сульфонил)метансульфонамидом в присутствии ΚΗΜΌδ согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 7. Масса/заряд 478,0 (т-100).
Промежуточное соединение 14. (К)-2-(Хроман-2-ил)уксусная кислота ,Ск Х>Н
Названное соединение получали согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 12, из промежуточного соединения 2. Масса/заряд 192,13.
Промежуточное соединение 15. ^)-2-(2-((трет-Бутоксикарбонил)((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)-2Н-хромен-4-илтрифторметансульфонат
Названное соединение получали пятью этапами.
Этап 1. Промежуточное соединение 14 соединяли с (К)-1-(нафтален-1-ил)этанамином согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 3.
Этап 2. Вышеупомянутое промежуточное соединение этапа 1 подвергали реакции восстановления с использованием комплекса боран-диметилсульфид согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 4.
Этап 3. Вышеупомянутое промежуточное соединение этапа 2 подвергали защите с помощью ВОС с использованием ВОС ангидрида в ацетонитриле согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 5.
Этап 4. Промежуточное соединение этапа 3 окисляли с использованием ΚΜηΟ4 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 6.
Этап 5. Наконец осуществляли реагирование вышеупомянутого промежуточного соединения этапа 4 с 1,1,1-трифтор-^фенил-^((трифторметил)сульфонил)метансульфонамидом в присутствии ΚΗΜΌδ согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 7. Масса/заряд 478 (т-100).
Промежуточное соединение 16. (К)-Метилхроман-2-карбоксилат
К раствору промежуточного соединения 2 (15 г, 84 ммоль) в метаноле (140 мл) добавляли тионилхлорид (15,36 мл, 210 ммоль) при 0°С, смесь нагревали до 65°С и выдерживали в течение 1 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь выпаривали и гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл х 2). Объединенный органический слой промывали водой (50 мл), а затем солевым раствором (25 мл). Органический слой сушили над Ν;·ι2δΟ4 и выпаривали при пониженном давлении с получением бесцветной маслянистой массы (15,6 г, 96%). Масса/заряд 192,8.
- 37 026940
Промежуточное соединение 17. (К)-Хроман-2-карбальдегид
К раствору промежуточного соединения 16 (15,6 г, 81 ммоль) в смеси сухого толуола (120 мл) и ЭСМ (30 мл) каплями добавляли О1ВАБ-Н (85 мл, 85 ммоль, 1 М) при -65°С, а затем перемешивали в течение 2 ч при той же температуре. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь гасили метанолом (15 мл) при -65°С и обеспечивали достижение КТ, фильтровали через целит, разбавляли водой (50 мл). Ее экстрагировали этилацетатом (50 мл х 2), промывали водой (25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили над Να2δϋ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт далее очищали с помощью флэш-хроматографии (20% этилацетат в гексане) с получением названного соединения (12,5 г, 95%). Масса/заряд 162,94.
Промежуточное соединение 18. (К,Е)-Этил-3-(хроман-2-ил)акрилат
Раствор промежуточного соединения 17 (11,2 г, 69,1 ммоль) и этил-2(трифенилфосфоранилиден)ацетата (26,5 г, 76 ммоль) в толуоле (115 мл) нагревали до 110°С и выдерживали в течение 3 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Обеспечивали достижение реакционной смесью КТ, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали водой (50 мл), а затем солевым раствором (50 мл), сушили над №-ь8О4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Затем неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (10% этилацетат в гексане) с получением названного соединения в виде бесцветной маслянистой массы (11,1 г, 69,2%). Масса/заряд 232,11.
Промежуточное соединение 19. (К)-Этил-3-(хроман-2-ил)пропаноат
К суспензии 10% палладия на угле (2,1 г, 50% влажность) в этаноле (10 мл) осторожно добавляли промежуточное соединение 18 (11,1 г, 47,8 ммоль) в этаноле (100 мл) и смесь перемешивали в течение ночи под давлением баллона водорода. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде бесцветной маслянистой массы (11,1 г, 99%). Масса/заряд 234,4.
Промежуточное соединение 20. (К)-3-(Хроман-2-ил)пропановая кислота
К раствору промежуточного соединения 19 (11,1 г, 47,4 ммоль) в ТНР (100 мл), метаноле (100 мл) и воде (10 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (2,98 г, 71,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем охлаждали до 0°С и подкисляли разбавленным раствором НС1. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл х 2), промывали водой (50 мл х 2), а затем солевым раствором (50 мл), сушили над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества (9,2 г, 94%). Масса/заряд 206,17.
Промежуточное соединение 21. (8)-2-(3-((трет-Бутоксикарбонил)((К)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)пропил)-2Н-хромен-4-илтрифторметансульфонат
Названное соединение получали пятью этапами.
Этап 1. Промежуточное соединение 20 соединяли с (К)-1-(нафтален-1-ил)этанамином согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 3.
Этап 2. Вышеупомянутое промежуточное соединение этапа 1 подвергали реакции восстановления с
- 38 026940 использованием комплекса боран-диметилсульфид согласно процедуре, описанной подобной для промежуточного соединения 4.
Этап 3. Вышеупомянутое промежуточное соединение этапа 2 подвергали защите с помощью ВОС с использованием ВОС ангидрида в ацетонитриле согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 5.
Этап 4. Промежуточное соединение этапа 3 окисляли с использованием ΚΜηΟ4 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 6.
Этап 5. Наконец осуществляли реагирование вышеупомянутого промежуточного соединения этапа 4 с 1,1,1-трифтор-М-фенил-М-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамидом в присутствии ΚΗΜΌ8 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 7. Масса/заряд 491,4 (М-100).
Промежуточное соединение 22. (8)-Метилхроман-2-карбоксилат
Названное соединение получали согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 16, из промежуточного соединения 8. Масса/заряд 192,2.
Промежуточное соединение 23. (8)-Хроман-2-карбальдегид
Названное соединение получали согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 17, из промежуточного соединения 22. Масса/заряд 163.
Промежуточное соединение 24. (К)-2-(3-((трет-Бутоксикарбонил)((К)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)пропил)-2Н-хромен-4-илтрифторметансульфонат
ОТГ
Названное соединение получали восьмью этапами.
Этап 1. Осуществляли реагирование промежуточного соединения 23 с этил-2(трифенилфосфоранилиден)ацетатом согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 18.
Этап 2. Вышеупомянутое промежуточное соединение этапа 1 подвергали гидрогенированию с 10% палладия согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 19.
Этап 3. Вышеупомянутое промежуточное соединение этапа 2 гидролизовали в присутствии гидроксида лития согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 20.
Этап 4. Промежуточное соединение этапа 3 конденсировали с (К)-1-(нафтален-1-ил)этанамином согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 3.
Этап 5. Вышеупомянутое промежуточное соединение этапа 4 подвергали реакции восстановления с использованием комплекса боран-диметилсульфид согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 4.
Этап 6. Промежуточное соединение этапа 5 защищали с помощью ВОС путем реагирования с ВОС ангидридом в ацетонитриле согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения
5.
Этап 7. Промежуточное соединение этапа 6 подвергали реакции окисления с использованием ΚΜηΟ4 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 6.
Этап 8. Осуществляли реагирование промежуточного соединения этапа 7 с 1,1,1-трифтор-Ы-фенилЫ-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамидом в присутствии ΚΗΜΌ8 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 7. Масса/заряд 491,4 (М-100).
- 39 026940
Промежуточное соединение 25. (8)-2-(2-((трет-Бутоксикарбонил)((К)-1-(4-фторнафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Н-хромен-4-илтрифторметансульфонат
Названное соединение получали пятью этапами.
Этап 1. Промежуточное соединение 14 соединяли с (К)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этанамина гидрохлоридом согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 3.
Этап 2. Вышеупомянутое промежуточное соединение этапа 1 подвергали реакции восстановления с использованием комплекса боран-диметилсульфид согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 4.
Этап 3. Вышеупомянутое промежуточное соединение этапа 2 подвергали защите с помощью ВОС с использованием ВОС ангидрида в ацетонитриле согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 5.
Этап 4. Промежуточное соединение этапа 3 окисляли с использованием КМпО4 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 6.
Этап 5. Наконец осуществляли реагирование вышеупомянутого промежуточного соединения этапа 4 с 1,1,1-трифтор-К-фенил-К-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамидом в присутствии КНМЭ8 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 7. Масса/заряд 617,8 в виде Να+1.
Промежуточное соединение 26. (К)-2-(2-((трет-Бутоксикарбонил)((К)-1-(4-фторнафтален-1ил)этил)амино)этил)-2Н-хромен-4-илтрифторметансульфонат
ΟΤί
Названное соединение получали пятью этапами.
Этап 1. Промежуточное соединение 12 соединяли с (К)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этанамина гидрохлоридом согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 3.
Этап 2. Вышеупомянутое промежуточное соединение этапа 1 подвергали реакции восстановления с использованием комплекса боран-диметилсульфид согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 4.
Этап 3. Вышеупомянутое промежуточное соединение этапа 2 подвергали защите с помощью ВОС с использованием ВОС ангидрида в ацетонитриле согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 5.
Этап 4. Промежуточное соединение этапа 3 окисляли с использованием КМпО4 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 6.
Этап 5. Наконец осуществляли реагирование вышеупомянутого промежуточного соединения этапа 4 с 1,1,1-трифтор^-фенил-№((трифторметил)сульфонил)метансульфонамидом в присутствии КНМЭ8 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 7. Масса/заряд 617,8 в виде Να+1.
Промежуточное соединение 27. (8)-2-(2-((трет-Бутоксикарбонил)((К)-1-(4-фтор-3метоксифенил)этил)амино)этил)-2Н-хромен-4-илтрифторметансульфонат
Названное соединение получали пятью этапами.
Этап 1. Промежуточное соединение 14 соединяли с (К)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этанамина гидрохлоридом согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 3.
Этап 2. Вышеупомянутое промежуточное соединение этапа 1 подвергали реакции восстановления с использованием комплекса боран-диметилсульфид согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 4.
Этап 3. Вышеупомянутое промежуточное соединение этапа 2 подвергали защите с помощью ВОС с
- 40 026940 использованием ВОС ангидрида в ацетонитриле согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 5.
Этап 4. Промежуточное соединение этапа 3 окисляли с использованием КМп04 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 6.
Этап 5. Наконец осуществляли реагирование вышеупомянутого промежуточного соединения этапа 4 с 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-М-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамидом в присутствии КНМЭ8 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 7. Масса/заряд 576.
Промежуточное соединение 28. (К)-2-(2-((трет-Бутоксикарбонил)((К)-1-(4-фтор-3метоксифенил)этил)амино)этил)-2Н-хромен-4-илтрифторметансульфонат
οπ
Названное соединение получали пятью этапами.
Этап 1. Промежуточное соединение 12 соединяли с (К)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этанамина гидрохлоридом согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 3.
Этап 2. Вышеупомянутое промежуточное соединение этапа 1 подвергали реакции восстановления с использованием комплекса боран-диметилсульфид согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 4.
Этап 3. Вышеупомянутое промежуточное соединение этапа 2 подвергали защите с помощью ВОС с использованием ВОС ангидрида в ацетонитриле согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 5.
Этап 4. Промежуточное соединение этапа 3 окисляли с использованием КМп04 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 6.
Этап 5. Наконец осуществляли реагирование вышеупомянутого промежуточного соединения этапа 4 с 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-М-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамидом в присутствии КНМЭ8 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 7. Масса/заряд 576.
Промежуточное соединение 29. (8)-2-(3-((трет-Бутоксикарбонил)((К)-1-(4-фторнафтален-1ил)этил)амино)пропил)-2Н-хромен-4-илтрифторметансульфонат
Названное соединение получали пятью этапами.
Этап 1. Промежуточное соединение 20 конденсировали (К)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этанамина гидрохлоридом согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 3.
Этап 2. Вышеупомянутое промежуточное соединение этапа 1 подвергали реакции восстановления с использованием комплекса боран-диметилсульфид согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 4.
Этап 3. Промежуточное соединение этапа 2 защищали с помощью ВОС путем реагирования с ВОС ангидридом в ацетонитриле согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 5.
Этап 4. Промежуточное соединение этапа 3 подвергали реакции окисления с использованием КМп04 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 6.
Этап 5. Осуществляли реагирование промежуточного соединения этапа 4 с 1,1,1-трифтор-Ы-фенилЫ-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамидом в присутствии КНМЭ8 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 7. Масса/заряд 509,6 (М-100).
Промежуточное соединение 30. (8)-2-(3-((трет-Бутоксикарбонил)((К)-1-(4-фтор-3метоксифенил)этил)амино)пропил)-2Н-хромен-4-илтрифторметансульфонат
ΟΤί
Названное соединение получали пятью этапами.
Этап 1. Промежуточное соединение 20 конденсировали с (К)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этанамина гидрохлоридом согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 3.
Этап 2. Вышеупомянутое промежуточное соединение этапа 1 подвергали реакции восстановления с использованием комплекса боран-диметилсульфид согласно процедуре, подобной описанной для про- 41 026940 межуточного соединения 4.
Этап 3. Промежуточное соединение этапа 2 защищали с помощью ВОС путем реагирования с ВОС ангидридом в ацетонитриле согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 5.
Этап 4. Промежуточное соединение этапа 3 подвергали реакции окисления с использованием КМпО4 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 6.
Этап 5. Осуществляли реагирование промежуточного соединения этапа 4 с 1,1,1-трифтор-М-фенил^((трифторметил^ульфонил^етансульфонамидом в присутствии КНМЭ8 согласно процедуре, подобной описанной для промежуточного соединения 7. Масса/заряд 489,8 (М-100).
Промежуточное соединение 31. Метил-5-((28)-2-(((трет-бутоксикарбонил)((К)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-фторбензоат
Этап 1. Метил-5-((К)-2-(((трет-бутоксикарбонил)((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Нхромен-4-ил)-2-фторбензоат.
Промежуточное соединение 7 (0,850 г, 1,503 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл), этаноле (5 мл) и воде (0,5 мл), затем добавляли (4-фтор-3-(метоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (0,45 г, 2,254 ммоль) и Nа2СО3 (0,478 г, 4,51 ммоль) в атмосфере азота. Через 20 мин добавляли тетракис(трифенилфосфан)палладия(0) (Рб(РН3Р)4) (0,087 г, 0,075 ммоль) с продуванием азотом. Реакционную смесь нагревали до 65°С, а затем выдерживали в течение 1 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Отделенное от реакционной массы твердое вещество фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (25 мл х 2) и промывали водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл). Органический слой сушили над Nа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (5% этилацетат в гексане) с получением названного соединения в виде твердого вещества (0,72 г, 85% выход). Масса/заряд 467,1.
Этап 2. Метил-5 -((28)-2-(((трет-бутоксикарбонил)((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман4-ил)-2-фторбензоат.
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения этапа 1 (0,7 г, 1,242 ммоль) в метаноле (10 мл) осторожно добавляли 10% палладий-на-угле (150 мг) в метаноле (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи под давлением баллона водорода. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь фильтровали через целитный слой и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта (0,7 г, 100% выход). Получали названное соединение в виде диастереомерной смеси с различным диастереомерным соотношением(ями). Масса/заряд 469,2 (М-100).
Нижеприведенные промежуточные соединения 32-96, приведенные в табл. 1, получали двумя этапами.
Этап 1. Синтез промежуточного хроменового соединения (присоединение С-С)
где К2 представляет собой замещенный или незамещенный арил; X, Ζ, К1; η и ς определены в настоящем документе выше.
Промежуточное хроменовое соединение получали с помощью следующей процедуры. Промежуточное трифлатное соединение, например, какое-либо из промежуточного соединения 7, промежуточного соединения 9-11, промежуточного соединения 13, промежуточного соединения 15, промежуточного соединения 21 или промежуточного соединения 24-30, растворяли в смеси толуола, этанола и воды. Затем добавляли необязательно замещенную фенилбороновую кислоту и Nа2СО3 в атмосфере азота и перемешивали в течение 30 мин. К этой реакционной смеси добавляли Рб(РН3Р)4 при продувании азотом, затем нагревали до 65°С и далее выдерживали в течение 1 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали через целитный слой. Фильтрат экстрагировали этилацетатом и промывали водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над Nа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продук- 42 026940 та. Затем это неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии с получением названного соединения.
Этап 2. Синтез промежуточного хроманового соединения (восстановление по двойной связи)
где К2 представляет собой замещенный или незамещенный арил; X, Ζ, К.ь η и с.| определены в настоящем документе выше.
Промежуточное хромановое соединение получали с помощью следующей процедуры.
К перемешиваемому раствору вышеупомянутого промежуточного соединения этапа 1 в метаноле осторожно добавляли 10% палладий-на-угле в метаноле и смесь перемешивали в течение ночи под давлением баллона водорода. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь фильтровали через целитный слой и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. На этом этапе названные соединения диастереомеров получали при различных диастереомерных соотношениях.
Промежуточные соединения 32-96, упомянутые ниже в табл. 1, получали в виде диастереомерной смеси с различными диастереомерными соотношениями согласно процедуре, описанной на этапе 1, а затем на этапе 2.
Таблица 1
- 43 026940
- 44 026940
- 45 026940
- 46 026940
- 47 026940
- 48 026940
- 49 026940
- 50 026940
- 51 026940
- 52 026940
Промежуточное соединение 97. 3-((2К,48)-2-(((трет-Бутоксикарбонил)((К)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2,6-диметилбензойная кислота
Этап 1. 3 -((К)-2-(((трет-Бутоксикарбонил)((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)-2Н-хромен-4ил)-2,6-диметилбензойная кислота.
Промежуточное соединение 7 (0,32 г, 0,57 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл), этаноле (5 мл) и воде (0,5 мл), затем добавляли (3-((бензилокси)карбонил)-2,4-диметилфенил)бороновую кислоту (0,2 г, 0,57 ммоль) и Ыа2СО3 (0,18 г, 1,7 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли Рй(Рй3Р)4 (0,03 г, 0,028 ммоль) при продувании азотом. Реакционную смесь нагревали до 65°С, а затем выдерживали в течение 1 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (25 мл х 2) и промывали водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл). Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (5% этилацетат в гексане) с получением названного соединения в виде твердого вещества (0,25 г, 67,3% выход). Масса/заряд 654,7.
- 53 026940
Этап 2. 3 -((2К,48)-2-(((трет-Бутоксикарбонил)((8)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)-2,6-диметилбензойная кислота.
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения этапа 1 (0,25 г, 0,38 ммоль) в метаноле (5 мл) осторожно добавляли 10% палладий-на-угле (40 мг) в метаноле (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи под давлением баллона водорода. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь фильтровали через целитный слой и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта (0,15 г, 69,6% выход). Масса/заряд 465,9 (М-100).
Два диастереомера разделяли с использованием следующего метода хиральной препаративной НРЬС. Метод разделения: ЬИХ АМУЪО8Е-2, 250 х 4,6 5 и; подвижная фаза: А: гексанДРА (9:1, 0,1% ТЕЛ), А=100% об./об.
Промежуточные соединения 98-101, упомянутые ниже в табл. 2, получали согласно процедуре, подобной упомянутой на этапе 1, а затем на этапе 2 для промежуточного соединения 97 двумя этапами, так, что первый этап реакции присоединения С-С выполняли согласно процедуре, подобной упомянутой на этапе 1 для промежуточного соединения 97, из промежуточного соединения 15, промежуточного соединения 21, промежуточного соединения 24 или промежуточного соединения 27 и (3-((бензилокси)карбонил)-2,4-диметилфенил)бороновой кислоты. На этом этапе названные соединения диастереомеров получали при различных диастереомерных соотношениях.
Далее два диастереомера промежуточного соединения 98 разделяли с использованием хиральной препаративной НРЬС.
Метод разделения: СШКЛЬ РАК ГС, 250 х 4,6 5 и; подвижная фаза: А: гексанДРА (90:10% об./об, 0,1% ΌΕΑ), В=ЕЮН А:В 80/20% об./об.
Подобным образом, два диастереомера промежуточного соединения 99-промежуточного соединения 101 разделяли с использованием хиральной препаративной НРЬС.
Метод разделения: СЕЕЬиЬО8Е-1 250 х 4,6 5 и; подвижная фаза: А: гексанДРА (9:1, 0,1% ТЕА) ВИРА А=100% об./об.
Таблица 2
- 54 026940
Примеры 1а, 1Ь
Примеры
Промежуточное соединение 31 (0,35 г, 0,614 ммоль) растворяли в дихлорметане (Όί','Μ) (5 мл) и добавляли НС1 в метаноле (10 мл, 3н.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, затем добавляли насыщенный раствор №-ьС03, (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2) и промывали водой (5 мл х 2), а затем солевым раствором (5 мл), сушили над Ν;·ι3803 и концентрировали при пониженном давлении. Затем ее очищали с помощью флэш-хроматографии (15% этилацетат в гексане) с получением диастереомеров. Далее эти диастереомеры разделяли с помощью хиральной препаративной НРЬС с получением 30 мг соединения примера 1а (при КТ 4,79 мин) и 100 мг соединения примера 1Ь (при КТ 9,65 мин). Масса/заряд 470,1.
Метод разделения: СН1КЛЬ ΙΑ 250 х 4,6 5 и; подвижная фаза: А=(н-гексан/1РА, 90/10, 0,1% ΌΕΑ), В=1РА, А:В=70/30% об./об.
Соединения примеров 2-44, приведенные ниже в табл. 3, получали согласно процедуре снятия защиты, подобной описанной в примерах 1а, 1Ь, из соответствующих промежуточных соединений 32-72, промежуточного соединения 78 или промежуточного соединения 79 с использованием НС1 в метаноле.
Два диастереомера примера 2-44 разделяли с использованием метода хиральной препаративной НРЬС, подобного упомянутому в примерах 1а, 1Ь.
Таблица 3
№ прим ера № промеж уточно го соедпне НИЯ Структура Масса (масса /заряд )
2 32 - 452,2
Η и
/ О ^=о
3 33 Π 465,61
Т'0'- Η и
ό О
- 55 026940
- 56 026940
- 57 026940
- 58 026940
- 59 026940
20 50 С _,0 о т Η 1 ·ο-γ° 0 П '''Ч-Х X 496,1
21 51 ζ ΓΟι 496
Ч-х ^ΝΆί и Ц
А
кА о о /
22а, 52 - Ίι 5 500
22Ь иу н V ОС ΑΝΟ|[/ ; н и
о о / Г4 У, Р / о о /=(
23 53 Ζ п 500,1
ч. ХА ^Ν^Ύ н
Γ^ιΓ ^Р
Ό-γ°- о
- 60 026940
24а, 24Ь 54 = = 500
са Л γχχ 0 ос А Γ'ί Ον О 1 И Ύ ч
25 55 - Μΐΐ 500
ί^γ°γ н ||^ 1 ΐ) ОО
ρΆ
О
26 56 3 п 524,57
οσ ^νΜ/ Η ί О/ М
ГН
кА М°· К
О
27а, 27Ь 57 - ^Ν^ΊΓί ^ос 1 Н п и 451,6
им н м
ό г )
όΌο •хоА о
28а, 28Ь 58 оо = 1^* ^''Ν'^Αι Ύ н и ) ~ о ОС 1 н и 465,61
л г ||
и -. II
Ύ''Ο о
- 61 026940
- 62 026940
- 63 026940
- 64 026940
41а, 41Ь 71 л (У ОС г' ] Н Ι·γ<Κ О Л и 465,61
42а, 42Ь 72 оох п У ОС н | η У 482,2
ΟοΜ° о / ф -X
43а, 43Ь 78 ССгЛ л а ос ΤΧΚ'ΝχΛχι 1 н л а 484,3
Φϊ°' Ύ Т°^ о
44а, 44Ь 79 оух л а. ОС γ^Ν'^' ^ Н л а 500,43
όζλ О г' У о
Соединения примеров 45-49, приведенные ниже в табл. 4, получали согласно процедуре снятия защиты, подобной описанной в примерах 1а, 1Ь, из соответствующих промежуточных соединений 73-77 с использованием НС1 в метаноле. Соединения этих примеров получали с более чем 90% энантиомерной чистотой и их использовали непосредственно для сложноэфирного гидролиза без разделения хиральной НРЬС.
- 65 026940
Таблица 4
№ приме ра № промеж уточног 0 соедине имя Структура Масса (масса/зар яд)
45 73 сго 1 463,5
46 74 о 463,5
47 75 оспХх ΤϊΟχ 1 О 463,5
463,5
463,5
- 66 026940
Пример 50
Промежуточное соединение 80 (0,3 г, 0,514 ммоль) растворяли в Όί’Μ (10 мл) и метаноле/НС1 (3 мл, 3н.). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, затем добавляли насыщенный раствор №-ьСО3, (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2) и промывали водой (5 мл х 2), а затем солевым раствором (5 мл), сушили над Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Этот неочищенный продукт далее очищали с помощью флэш-хроматографии (15% этилацетата в гексане) с получением названного соединения (190 г, 76%). Масса/заряд 498. Далее эти диастереомеры разделяли методом хиральной препаративной НРЬС, подобным упомянутому в примерах 1а, 1Ь, с получением соединения примера 50 (80 мг). Масса/заряд 484,3.
Соединения примеров 51-66, приведенные ниже в табл. 5, получали согласно процедуре снятия защиты, подобной описанной в примере 50, из какого-либо из промежуточных соединений 73-77 с использованием НС1 в метаноле. Далее диастереомеры примеров 51-53 и 59-66 разделяли хиральной препаративной НРЬС.
Метод: СШКАЬ ΣΑ 250 х 4,6, 5 и; подвижная фаза: А=(н-гексан/ГОА, 90/10, 0,1% ΌΕΑ) ВИРА, А:В=70/30% об./об.
Диастереомеры примеров 54-58 также разделяли методом хиральной препаративной НРЬС. Способ: СШКАЬ РАΚ ГО: 250 мм х 4,6, 5 μ; подвижная фаза: А=н-гексан ГОА (90/10% об./об, 0,1% ΌΕΑ) В=ГОА, А:В=95/5% об./об.
- 67 026940
Таблица 5
№ № Структура Масса
приме промежу (масса/з
ра точного соединен ня а ряд)
51 81 х-А ΥΎ° Р О А П Х^Х 484,3
52 82 АА 480,05
А А I 1 п
и и 1 м
А
тт °х
53 83 480
А χ\χ\ Т 1 П
и
Л
Υύ Οχ
1 О
54 84 481,51
ХА А
к/
Г¥°
ис А
о
- 68 026940
55 85 9 .,χί Υ4 χχ 497,8
56 86 се ж ϊ и 497,8
τ°^ 0
57 87 (X Ά Χ€ 478,48
9 X
58 88 ΓΎ° А /X 478,48
Xх ΤΟχ- 0
- 69 026940
59 89 (ί ,0.. Ρ τ°^ 0 'Ν'^'Ύ Η ί Π чХ 498,49
60 90 А 498,49
'%' 4\·4. X*4 Ν'^Ύ I Ι|
I Η ί
θ' (ί >>
1! Τ
Ε ο
61 91 - 494
1 ίΙ
>ιΤ
Η
η
'νθ-χ
0
62 92 г 494
°Ί ''''Ν''' ν^τ
Η
ο
А
τ -λ
1 0
- 70 026940
Пример 67. 2,6-Диметил-3-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид
Промежуточное соединение 97 (0,45 г, 0,795 ммоль) растворяли в ЭСМ (10 мл) и добавляли НС1 в эфире (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении.
Полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром (2 мл), а затем н-пентаном (2 мл), сушили с получением соответствующей гидрохлоридной соли (0,32 г, 85% выход).
Масса/заряд 466,1; '11 ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 13,21 (Ьз, 1Н), 9,80 (Ьз, 1Н), 9,48 (Ьз, 1Н), 8,30 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,05 (т, 3Н), 7,68-7,60 (т, 3Н), 7,15 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,02 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,89 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,82-6,78 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,54 (т, 1Н), 5,47-5,46 (т, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 4,51 (т, 1Н), 3,34 (т, 1Н), 3,16 (т, 1Н), 2,45 (з, 3Н), 2,22 (т, 1Н), 2,20 (з, 3Н), 1,85 (т, 1Н), 1,75 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Соединения примеров 68-71, приведенные ниже в табл. 6, получали согласно процедуре снятия защиты, подобной описанной в примере 67, из соответствующих промежуточных соединений 98-101 с ис- 71 026940 пользованием НС1 в метаноле.
Таблица 6
№ при мера № промежу точного соединен ИЯ Структура Масса (масса/з аряд)
68 98 2,6-Диметил-3-((2 А,45)-2-(2-((( А)-1- (нафтален-1 -ил)этил)амино)этил)хроман- 4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 480,1
ННС1 \ |1
* ци*
1 о
‘н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 13,2 (Ьз, 1Н), 9,60 (Ьз, 1Н), 9,20 (Ьз, 1Н), 8,278,25 (а, 7= 8,4Гц, 1Н), 8,03-8,00 (ш, 2Н), 7,83-7,81 (4, 7= 7,6Гц, 1Н), 7,66-7,58 (ш, ЗН), 7,07-7,00 (ш, 2Н), 6,76-6,69 (т, ЗН), 6,60-6,50 (т, 1Н) 5,43-5,40 (т, 1Н), 4,504,10 (т, 1Н), 4,31-4,26 (т, 1Н), 3,32-3,20 (т, 2Н), 2,33 (з, ЗН), 2,22 (з, ЗН), 2,092,07 (т, ЗН), 1,80-1,68 (т, 4Н).
69 99 2,6-Диметил-3-((2А,4А)-2-(3-(((7?)-1- (нафтален-1 -ил)этил(амино) пропил)хроман-4-ил (бензойной кислоты гидрохлорид 494,1
- 72 026940
(^он ‘н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): 5 13,20 (Ьз, 1Н), 9,82 (Ьз, 1Н), 9,25 (Ьз, 1Н), 8,28 (й, = 8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (ш, ЗН), 7,65-7,58 (ш, ЗН), 7,05-6,98 (т, 2Н), 6,77-6,70 (т, 2Н), 6,54 -6,38 (т, 2Н), 5,33 (т, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,85 (т,1Н), 2,32 (з, ЗН), 2,22 (в, ЗН), 2,05 (т,1Н), 1,89 (т,2Н), 1,74-1,64 (т, 6Н).
70 100 2,6-Диметил-3-((25,45)-2-(3-(((5)-1- (нафтален-1 -ил)этил)амино) пропил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид НС1 1 0 ‘Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): § 13,20 (Ьз, 1Н), 9,58 (Ьз, 1Н), 9,13 (Ьз, 1Н), 8,28 (Й, 7 494,1
- 73 026940
= 8,4 Гц, 1Н), 8,00 (1, -7 — 8,4 Гц, 2Н), 7,93 (47 = 7,2 Гц, 1Н),7,65-7,58 (ш, ЗН), 7,076,99 (т, 2Н), 6,78-6,66 (т, ЗН), 6,55-6,49 (т, 1Н), 5,34 (т, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 2,33 (8, ЗН), 2,22 (8, ЗН), 2,05 (т, 1Н), 1,92 (т, 2Н), 1,73-1,68 (т, 6Н).
71 101 3-((25,45)-2-(3-(((Л)-1-(4-Фтор-3- метоксифенил)этил)амино)пропил)хрома н-4-ил)-2,6-диметилбензойной кислоты гидрохлорид 492,42
нс1
1 О
‘н ЯМР (400 МГц, ОМ80-а6): δ 13,39 (Ь$, 1Н), 9,40 (Ъв, 1Н), 9,18 (Ьв, 1Н), 7,53 (417 = 8,4 Гц & 7 - 1,6 Гц 1Н), 7,30-7,25 (άά, 7 = 11,2 Гц & 7= 8,4 Гц, 1Н), 7,12-6,99 (т, ЗН), 6,80-6,71 (т, ЗН), 6,50-6,48 (т, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 4,36 (с|, 7 = 6,4 Гц, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 3,84 (з, ЗН), 2,94-2,87 (т, 1Н), 2,71-2,66 (т, 1Н), 2,32 (8, ЗН), 2,20 ($, ЗН), 2,07 (т, 1Н), 1,85 (т, 1Н), 1,72-1,67 (т, 4Н), 1,55 (07= 6,8 Гц, ЗН).
Примеры 72а, 72Ь
К раствору соединения примера 1а (0,1 г, 0,21 ммоль) в метаноле (5 мл), ТНР (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (0,025 г, 1,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С, а затем выдерживали в течение 2 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем охлаждали до 0°С и подкисляли разбавленным раствором НС1 [рН 3-4]. Продукт экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2), промывали водой (5 мл х 2), а затем солевым раствором (5 мл), сушили над №28СО4 и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества.
Получение гидрохлоридной соли.
К вышеупомянутому соединению добавляли НС1 в эфире (2 мл) и перемешивали в течение 10 мин.
- 74 026940
Затем растворитель удаляли и полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром (2 мл), а затем н-пентаном (2 мл), сушили с получением соответствующей гидрохлоридной соли (0,08 г, 82% выход).
Масса/заряд 456,1; 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 13,30 (Ьз, 1Н), 9,65 (Ьз, 1Н), 9,20 (Ьз, 1Н), 8,21 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,02-7,98 (т, 2Н), 7,90 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,65-7,59 (т, 3Н), 7,46-7,44 (т, 1Н), 7,34-7,22 (т, 3Н), 6,99-6,89 (т, 3Н), 5,40 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 4,24 -4,22 (т, 1Н), 3,40-3,30 (т, 1Н), 3,06-3,04 (т, 1Н), 2,12-2,04 (т, 1Н), 2,00-1,96 (т, 1Н), 1,68 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Подобным образом, получали соединение примера 72Ь из соединения примера 1Ь с использованием вышеупомянутой процедуры.
Масса/заряд 456,1; '11 ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 13,30 (Ьз, 1Н), 9,76 (Ьз, 1Н), 9,36 (Ьз, 1Н), 8,30 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,05 (!, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,97 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,68-7,61 (т, 4Н), 7,46-7,44 (т, 1Н), 7,317,27 (т, 1Н), 7,17 (!, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,89 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,83 (!, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,58 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,47 (т, 1Н), 4,64-4,62 (т, 1Н), 4,39-4,35 (т, 1Н), 3,30-3,24 (т, 2Н), 2,25-2,20 (т, 1Н), 2,08-1,89 (т, 1Н), 1,75 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н).
Соединения примеров 73-120, приведенные ниже в табл. 7, получали согласно процедуре сложноэфирного гидролиза, подобной процедурам, описанным в примерах 72а, 72Ь, из соответствующего сложноэфирного соединения примеров 2-49.
Затем НС1 соли этих аминосоединений получали с использованием процедуры гидрохлоридной соли, подобной процедуре, описанной в примерах 72а, 72Ь.
- 75 026940
Диастереомеры примеров 114-118, составляющие более 90% изомеров, очищали методом перекристаллизации.
Таблица 7
№ при Прим ер слож ноэф ирно го соеди нени Структура Масса (масса/з аряд)
мера
я №
73 2 3-((2й,45)-2-((((7?)-1-(Нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 437,73
о
’н ЯМР (400 МГц, ΠΜδΟ-йб): 3 12,99 (Ьз, 1Н), 9,77 (Ь$, 1Н), 9,38 (Ъв, 1Н), 8,27 (0, 8,4 Гц, 1Н), 8,05-7,96 (т, ЗН), 7,85-7,83 (т, 1Н), 7,74-7,61 (т, 4Н), 7,48-7,46 (т, 2Н), 7,15 (1, - 8,0 Гц, 1Н), 6,90 (0, = 8,4 Гц, 1Н), 6,82 (1, = 7,6 Гц, 1Н), 6,56 (4, .! = 7,6 Гц, 1Н), 5,48-5,46 (т, 1Н), 4,664,62 (т, 1Н), 4,39-4,35 (т, 1Н), 3,40-3,24 (т, 2Н), 2,27-2,22 (т, 1Н), 2,00-1,91 (т, 1Н), 1,75 (4, ./ = 6,8 Гц, ЗН).
74 3 2-Метил-3-((2Л,45)-2-((((^)-1 -(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 451,6
- 76 026940
υυ Яс, и
0
‘н ЯМР (400 МГц, ОМ80-СЦ): δ 12,89 (Ьз, 1Н), 9,87 (Ьз, 1Н), 9,54 (Ьз, 1Н), 8,30 (4,3= 8,4Гц, 1Н), 8,04-8,00 (т, ЗН), 7,70-7,48 (т, 4Н), 7,18-7,12 (т, 2Н), 7,00 (т, 1Н), 6,90 (4. 7- 8,0 Гц, 1Н), 6,82 (1, = 7,2 Гц, 1Н), 6,53 (т, 1Н), 5,46-5,44 (т, 1Н), 4,69-4,66 (т, 2Н), 3,40-3,37 (т, 1Н), 3,29-3,22 (т, 1Н), 2,56 (8, ЗН), 2,26-2,19 (т, 1Н), 1,95-1,93 (т, 1Н), 1,75 (4,7= 6,4 Гц, ЗН),
75 4 3-Метил-5-((25,45)-2-((((5)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 452,1
Ξ
чД-Д НС1 ДД
ιΊι
ДДДтэн
0
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-4б): δ 12,91 (Ьз, 1Н), 9,96 (Ьз, 1Н), 9,53 (Ьз, 1Н), 8,30 (4,7 = 8,4 Гц, 1Н), 8,02 (1, 7 = 7,2 Гц, ЗН), 7,68-7,59 (ш, 4Н), 7,54 (з, 1Н), 7,27 ($, 1Н), 7,14 (ί, 7= 7,6 Гц, 1Н), 6,88 (4, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,79 (1, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,57 (4, 7-
- 77 026940
7,6 Гц, ΙΗ), 5,50-5,45 (т, ΙΗ), 4,68-4,63 (т, ΙΗ), 4,33-4,28 (т, ΙΗ), 3,40 (т, ΙΗ), 3,22-3,16 (т, ΙΗ), 2,33 (δ, ЗН), 2,26-2,22 (т, 1Н), 1,95-1,92 (т, 1Н), 1,76 (ά, 3-6,8 Гц, ЗН),
76 5 4-Метил-3-((2Л,45)-2-((((5)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 451,6
НС1
О
‘н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ): δ 12,80 (Ь$, 1Н), 9,90 (Ьз, 1Н), 9,48 (Ьв, 1Н), 8,27 (б, 7= 8,4 Гц, 1Н), 8,04-8,01 (ш, ЗН), 7,72-7,59 (т, 4Н), 7,49-7,39 (т, 2Н), 7,15 (1, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 6,91 (б, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 6,80 (1, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 6,53 (б, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 5,48-5,44 (т, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 4,58-4,54 (т, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 3,21-3,17 (т, 1Н), 2,50 (з, ЗН), 2,26 (т, 1Н), 1,98-1,88 (т, 1Н), 1,77 (б, 7= 6,8 Гц, ЗН).
- 78 026940
77а, 6а 2-Этил-5-((2/(,4/()-2-((((/()- 1-(нафтален-1 - ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 466,1
' V н ]Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 12,85 (Ьз, 1Н), 9,47 (Ьз, 1Н), 9,26 (Ьз, 1Н), 8,23-8,21 (ф 7 = 8,4 Гц, 1Н), 7,99-7,90 (ш, 2Н), 7,88-7,86 (ф I = 6,8 Гц, 1Н), 7,70-7,59 (т, ЗН), 7,39-7,38 (ф 7 - 2 Гц, 1Н), 7,27-7,20 (т, 2Н), 7,12-7,10 (т, 1Н), 6,97-6,87 (т, ЗН), 5,46-5,38 (т, 1Н), 4,32-4,31 (т, 1Н), 4,144,12 (т, 1Н), 3,38-3,34 (т, 1Н), 3,20-3,19 (т, 1Н), 2,87-2,64 (ц, 2Н), 2,08-1,90 (т, 2Н), 1,69-1,67 (ф = 6,8 Гц, ЗН), 1,16-1,13 (ЦЗН),
77Ь 6Ь 2-Этил-5-((2/(, 45)-2-((((/()-1 -(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид
- 79 026940
НС1 \ °
]Η ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 12,80 (Ьз, 1Η), 9,64 (Ьз, 1Η), 9,28 (Ьз, 1Н), 8,29-8,27 (0, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 8,05-8,01 (1,7,2 Гц, 2Н), 7,95-7,93 (ά, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 7,70-7,58 (т, 4Н), 7,29 (з, 2Н), 7,16-7,13 (1, 7= 7,6 Гц, 1Н), 6,89-6,87 (4, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,83-6,79 (£, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 6,59-6,57 (4, 7= 7,6 Гц, 1Н), 5,48-5,47 (т, 1Н), 4,63-4,61 (т, 1Н), 4,32-4,28 (т, 1Н), 3,30-3,28 (т, 2Н), 2,922,87 (ц, 2Н), 2,23-2,25 (т, 1Н), 1,98-1,90 (т, 1Н), 1,74-1,72 (4,7 - 6,8 Гц, ЗН), 1,17-1,13 (1, ЗН).
78 7 2-Изопропил-5-((2А,45)-2-((((А)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 480,1
=
НС1
А о
'н ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-4ί): δ 13,0 (Ьз, 1Н),
- 80 026940
9,76 (Ьа, 1Н), 9,36 (Ьа, 1Н), 8,24-8,22 (4,7 = 8 Гц, 1Н), 8,05-7,96 (ш, ЗН), 7,68-7,61 (т, ЗН), 7,427,40 (4, .] = 7,6 Гц, 2Н), 7,36-7,29 (44, 7 = 8 Гц, 1Н), 7,16-7,12 (I, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,88-6,86 (4, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 6,83-6,79 (1, 7 - 7,6 Гц, 1Н), 6,59-6,57 (4,7 = 7,6 Гц, 1Н), 5,48-5,46 (т, 1Н), 4,63-4,55 (т, 1Н), 4,31-4,27 (т, 1Н), 3,78-3,66 (т, 1Н), 3,393,34 (т, 1Н), 3,25-3,23 (т, 1Н), 2,23-2,19 (т, 1Н), 1,97-1,88 (т, 1Н), 1,75-1,73 (4, 7 = 6,4 Гц, ЗН), 1,14-1,12 (т, 6Н).
79а, 8а 2-Циклопропил-5-((2А,4А)-2-((((А)-1-(нафтален- 1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид αχό? Ουοη ‘η ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-46): δ 12,90 (Ьа, 1Н), 9,60 (Ьа, 1Н), 9,30 (Ьа, 1Н), 8,23-8,21 (4,7= 8 Гц, 1Н), 8,02-7,97 (ш, 2Н), 7,86-7,84 (4,7= 6,8 Гц, 1Н), 7,65-7,57 (ш, ЗН), 7,31-7,30 (4, 7- 2 Гц, 1Н), 7,24-7,20 (ζ 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,06-7,04 (4, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 6,97-6,87 (т, 4Н), 5,40-5,35 (т, 1Н), 4,354,15 (т, 2Н), 3,25-3,10 (т, 2Н), 2,65-2,55 (т, 1Н), 2,10-1,95 (т, 2Н), 1,69-1,67 (4, 7 = 6,4 Гц, ЗН), 0,93-0,83 (т, 2Н), 0,69-0,67 (т, 2Н). 478,1
- 81 026940
79Ь 8Ь 2-Циклопропил-5-((2Д,45)-2-((((Д)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 478,1
НС1
[А
ΧΧ,ΟΗ
1 о
]Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): б 12,90 (Ьк, 1Н), 9,70 (Ьз, 1Н>, 9,20 (Ьз, 1Н), 8,29-8,27 (4, = 8,8 Гц, 1 Н>, 8,05-8,02 (1, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 7,94-7,92 (4, 7 = 6,8 Гц, 1Н), 7,69-7,64 (ш, ЗН), 7,52-7,51 (4, 7 = 2 Гц, 1Н), 7,25-7,22 (44, 7= 8,4 и 2,1Н), 7,14-7,12 (1, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,96-6,94 (4, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 6,88-6,86 (4, 7= 7,2 Гц, 1Н), 6,82-6,78 ((,7= 8,4 Гц, 1Н), 6,59-6,57 (4, 7- 7,6 Гц, 1Н), 5,50-5,40 (ш, 1Н), 4,65-4,55 (ш, 1Н), 4,32-4,20 (ш, 1Н), 3,403,20 (т, 2Н), 2,70-2,60 (т, 1Н), 2,25-2,10 (т, 1Н), 2,00-1,90 (т, 1Н), 1,76-1,73 (4, 7 = 6,4 Гц, ЗН), 0,97-0,94 (т, 2Н), 0,69-0,65 (т, 2Н).
80 9 2,6-Дифтор-3-((27?,47?)-2-((((7?)-1 -(нафтален-1 - ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 474,1
- 82 026940
(УГ°У^нУ|1 НС1 Р О Ή ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ): δ 13,98 (Ьз, 1Н), 9,82 (Ьз, 1Н), 9,48 (Ьв, 1Н), 8,27 (й,8,4 Гц, 1Н), 8,05-7,98 (т, ЗН), 7,67-7,60 (т, ЗН), 7,37 (к, 1Н), 7,21-7,14 (т, 2Н), 6,90-6,82 (й, = 7,6 Гц, 1Н), 6,86 (1, У = 8 Гц, 1Н), 6,63 (й, У = 8 Гц, 1Н), 5,47 (т, 1Н), 4,69-4,53 (т, 1Н), 4,57-4,55 (т, 1Н), 3,403,22 (т, 2Н), 2,33-2,22 (т, 1Н), 2,02-1,96 (т, 1Н), 1,76 (й, 7= 6,4 Гц, ЗН).
81а, 10а 4-Фтор-2-метип-3-((25,45)-2-((((5)-1 -(нафтален- 1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 'X- О ]Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-Й6): δ 12,81 (Ъв, 1Н), 9,52 (Ьв, 1Н), 9,34 (Ьз, 1Н), 8,24-8,22 (й, 7 = 8 Гц, 1Н), 8,05-7,99 (т, 2Н), 7,90-7,88 (й, 7 = 7,2 Гц, 470,42
- 83 026940
1Н), 7,70-7,57 (ш, ЗН), 7,26-7,14 (т, ЗН), 6,996,86 (т, ЗН), 5,39-5,38 (т, 1Н), 4,49-4,48 (т, 1Н), 4,22-4,10 (т, 1Н), 3,30-3,18 (т, 2Н), 2,49 (в, ЗН), 2,15-1,90 (т, 2Н), 1,64-1,62 (й, 6,4 Гц, ЗН),
81Ь 10Ъ 4-Фтор-2-метил-3-((25,45)-2-((((5)-1-(нафтален- 1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил (бензойной кислоты гидрохлорид 470,42
ζ
НС1
0
‘н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-йб): δ 12,93 (Ьз, 1Н), 9,68 (Ьз, 1Н), 9,29 (Ьв, 1Н), 8,29-8,27 (й, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 8,05-8,01 (ш, 2Н), 7,95-7,93 (й,7 = 7,2 Гц, 1Н), 7,69-7,60 (ш, 4Н), 7,22-7,14 (ш, 2Н), 6,906,88 (й, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,84-6,80 (I, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,62-6,18 (й, 7 = 7,6 Гц. 1Н), 5,48-5,46 (ш, 1Н), 4,66-4,57 (т, 1Н), 4,56-4,55 (т, 1Н), 3,243,21 (т, 2Н), 2,49 (в, ЗН), 2,23-2,15 (т, 1Н), 2,ΙΟΙ,95 (т, 1Н), 1,75-1,73 (й, 7- 6,8 Гц, ЗН).
82 11 2,3-Диметил-5-((25,45)-2-((((5)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 466,1
- 84 026940
на 1 О ‘Η ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-46): δ 12,83 (Ьз, 1Η), 9,81 (Ьз, 1Н), 9,41 (Ьз, 1Н), 8,30 (4, 8,4 Гц, 1Н), 8,05-7,98 (ш, ЗН), 7,68-7,60 (ш, ЗН), 7,36 (8, 1Н), 7,15-7,11 (т, 2Н), 6,87 (4, 7“ 8 Гц, 1Н), 6,81 (1,7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,59 (4, 7= 7,6 Гц, 1Н), 5,48-5,47 (т, 1Н), 4,65-4,61 (т, 1Н), 4,25-4,20 (т, 1Н), 3,403,24 (т, 2Н), 2,35 (з, ЗН), 2,24 (з, ЗН), 2,22-2,17 (т, 1Н), 1,96-1,93 (т, 1Н), 1,75 (4,7=6,4 Гц, ЗН).
83 12 5-((2А,45)-2-((((Л)-1-(Нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2- (трифторметил)бензойной кислоты гидрохлорид Η-ΉγΗ НС| СР3 О ‘н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-46): δ 12,9 (Ьз, 1Н), 9,82 (Ьз, 1Н), 9,43 (Ьз, 1Н), 8,30 (4, 7= 8 Гц, 1Н), 8,04-7,98 (т, ЗН), 7,82 (4, 7 = 8 Гц, 1Н), 7,68-7,60 (т, 4Н), 7,55 (4, 7= 7,6 Гц, 1Н), 7,19-7,12 (т, 1Н), 505,5
- 85 026940
6,91 (4,8 Гц, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 6,57 (4, 7 - 7,6 Гц, 1Н), 5,47 (т, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 4,50-4,45 (т, 1Н), 3,24 (т, 2Н), 2,28-2,25 (т, 1Н), 1,98-1,95 (т, 1Н), 1,75 (4,7 =6,4 Гц, ЗН).
84а, 13а 2-Метил-5-((27?,4Л)-2-((((У?)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 12,79 (Ьз, 1Н), 9,49 (Ьз, 1Н), 9,28 (Ьз, 1Н), 8,24 (4, 7 = 8 Гц, 1Н), 8,02 (1, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,89 (4, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 7,64-7,58 (ш, ЗН), 7,44 (4, 7 = 2 Гц, 1Н), 7,24-7,20 (т, 2Н), 7,11 (44, 7=8Гци7=2Гц, 1Н), 6,976,88 (т, ЗН), 5,40-5,38 (т, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 4,254,20 (т, 1Н), 3,20 (т, 2Н), 2,46 (з, ЗН), 2,09-2,05 (т, 1Н), 1,99-1,95 (т, 1Н), 1,69 (4,7= 6,4 Гц, ЗН). 451,92
84Ь 13Ь 2-Метил-5-((2А, 45)-2-((((5)-1 -(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 451,92
- 86 026940
ίΤ^ογ^Νζ'γΟ им π, ν ^гх014 1 0 *Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ 12,88 (Ьв, 1Н), 10,37 (Ьв, 1Н), 9,93 (Ьв, 1Н), 8,30 (4 7 = 8,8 Гц, 1Н), 8,19 (1, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 8,02 (1, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 7,66-7,57 (ш, 4Н), 7,23 (в, 2Н), 7,13 (1,7= 7,6 Гц, 1Н), 6,86 «14 7- 8 Гц и 0,8 Гц, 1Н), 6,77 ((, 7 = 8 Гц, 1Н), 6,55 (4 7 = 7,6 Гц, 1Н), 5,51-5,49 (ш, 1Н), 4,76-4,74 (ш, 1Н), 4,28-4,24 (ш, 1Н), 3,293,27 (ш, 1Н), 3,19-3,17 (ш, 1Н), 2,48 (в, ЗН), 2,272,23 (т, 1Н), 1,93-1,87 (т, 1Н), 1,78 (4 7 = 6,4 Гц, ЗН).
85 14 2-Фтор-З -((2А,41?)-2-((((7?)-1 -(нафтален-1 - ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид НС1 ΜνθΗ о ;Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-4): δ 13,24 (Ьв, 1Н), 9,89 (Ьв, 1Н), 9,52 (Ьв, 1Н), 8,30 (4 7 “ 8,0 Гц, 1Н), 456,1
- 87 026940
8,04-8,00 (ш, ЗН), 7,79-7,75 (т, 1Н), 7,67-7,59 (т, ЗН), 7,42 (т, 1Н), 7,26 (1,7“ 7,6 Гц, 1Н), 7,15 (1, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,89 (ф 7 = 8 Гц, 1Н), 6,82 (1,7= 7,4 Гц, 1Н), 6,61 (ф 7= 7,6 Гц, 1Н), 5,48-5,46 (т, 1Н), 4,72-4,68 (т, 1Н), 4,59-4,58 (т, 1Н), 3,38-3,24 (т, 2Н), 2,25-2,24 (т, 1Н), 2,00-1,97 (т, 1Н), 1,76 (ф 7 =6,4 Гц, ЗН).
86 15 3-Фгор-5-((2А,45)-2-((((Л)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 456,42
Ξ Λ
о
’н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-φ,): δ 13,34 (Ьз, 1Н), 10,07 (Ьз, 1Н), 10,00 (Ьз, 1Н), 8,30 (ф 7 - 8,4 Гц, 1Н), 8,04 (ш, ЗН), 7,67-7,54 (ш, 5Н), 7,37 (ф 7 = 8,4 Гц, 1Н), 7,18-7,14 (1, 7= 7,6 Гц, 1Н), 6,89 (ф 7 = 7,2 Гц, 1Н), 6,83 (1,7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,59 (ф 7 - 8 Гц, 1Н), 5,49 (т, 1Н), 4,67-4,63 (т, 1Н), 4,44-4,39 (т, 1Н), 3,40-3,22 (т, 2Н), 2,29-2,24 (т, 1Н), 2,011,92 (т, 1Н), 1,76 (ф 7 = 6,8 Гц, ЗН).
87 16 4-Фгор-3-((2А,4Д)-2-((((Л)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 456,1
- 88 026940
ιΥΓ°Ύ^ηζΥί^ на ο ‘Η ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46)'. δ 13,08 (Ьа, 1Η), 9,80 (Ьа, 1Η), 9,4 (Ьа, 1Н), 8,29 (4, 7= 8,4 Гц, 1Н), 8,05-7,97 (т, ЗН), 7,93-7,89 (т, 1Н), 7,79-7,60 (т, 4Н), 7,35 (1, = 8,0 Гц, 1Н), 7,17 (1, = 8,0 Гц, 1Н>, 6,90 (4, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 6,84 (1,7- 7 Гц, 1Н), 6,62 (4, 7= 7,6 Гц, 1Н), 5,47-5,46 (т, 1Н), 4,684,59 (т, 2Н), 3,40-3,25 (т, 2Н), 2,33-2,25 (т, 1Н), 2,03-1,99 (т, 1Н), 1,75 (4, 6,4 Гц, ЗН).
88 17 2 -Метокси-5-((2Д ,45)-2-((((й)-1 -(нафтален-1 - ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 0^ 0 ]Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-46): δ 12,62 (Ьа, 1Н), 9,95 (Ьз, 1Н), 9,54 (Ьа, 1Н), 8,29 (4, 8,4 Гц, 1Н), 8,04-8,00 (т, ЗН), 7,67-7,61 (т, ЗН), 7,43 (4, - 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (44, 7 = 8,8 Гц и 2,4 Гц, 1Н), 7,13-7,08 (т, 2Н), 6,85 (4,7= 7,6 Гц, 1Н), 6,79 (1,7 466,86
- 89 026940
= 7,2 Гц, 1Н), 6,57 (б, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 5,50-5,45 (т, 1Н), 4,67-4,63 (т, 1Н), 4,27-4,22 (т, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,32-3,21 (т, 2Н), 2,23-2,18 (т, 1Н), 1,961,87 (т, 1Н), 1,75 (б, 7 - 6,4 Гц, ЗН).
89а 18а 2-Метокси-3-((25,45)-2-((((5)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид НС1 о ]Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-бб): δ 13,01 (Ь$, 1Н), 9,70 (Ь®, 1Н), 9,42 (Ь®, 1Н), 8,23 (б, 7= 8,4 Гц, 1Н), 8,04-7,94 (ш, ЗН), 7,64-7,54 (т, 4Н), 7,20 (1, 7 = 6,8 Гц, 1Н), 7,02 (1, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,95-6,88 (т, ЗН), 6,69 (б, 7 = 6,4 Гц, 1Н), 5,50-5,45 (т, 1Н), 4,52-4,51 (т, 1Н), 4,30-4,26 (т, 1Н), 3,84 (з, ЗН), 3,33-3,16 (т, 2Н), 2,12-2,05 (т, 1Н), 1,96-1,93 (т, 1Н), 1,69 (б, 7 =6,4 Гц, ЗН), 468,48
89Ь 18Ь 2-Метокси-3-((25,45)-2-((((5)-1 -(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 468,48
- 90 026940
НС1 Дук 0 'н ЯМР (400 МГц, Ι)Μ$0-4(,): δ 12,98 (Ья, 1Н), 9,95 (Ья, 1Н), 9,57 (Ья, 1Н), 8,29 (4,7= 8,4 Гц, 1Н), 8,02 (1,7 = 7,6 Гц, ЗН), 7,67-7,59 (ш, 4Н), 7,13 (1,7 = 7,6 Гц, ЗН), 6,87 (ά, 7 = 8 Гц, 1Н), 6,80 (1, 7 = 8 Гц, 1Н), 6,57 (4, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 5,49-5,48 (т, 1Н), 4,72 (т, 2Н), 3,79 (я, ЗН), 3,37 (т, 1Н), 3,24 (т, 1Н), 2,23 (т, 1Н), 1,93 (т, 1Н), 1,77 (4,7= 6,4 Гц, ЗН).
90 19 4-Метокси-3-((27?,47?)-2-((((1?)-1 -(нафтален-1 - ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид ДДк.ОН о ]Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46): δ 12,62 (Ья, 1Н), 9,96 (Ья, 1Н), 9,54 (Ь5, 1Н), 8,29 (4, 8,4 Гц, 1Н), 8,02 (1,7- 7,6 Гц, ЗН), 7,67-7,61 (т, ЗН), 7,43 (4,7 = 2,4 Гц, 1Н), 7,33 (44, 7 = 6 Гц и 2,4 Гц, 1Н), 468
- 91 026940
7,14-7,08 (т, 2Н), 6,85 (4,7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,79 (1,7 = 7,2 Гц, 1Н), 6,57 (4, = 7,6 Гц, 1Н), 5,50-5,45 (т, 1Н), 4,67-4,63 (т, 1Н), 4,27-4,22 (т, 1Н), 3,80 (з, ЗН), 3,27-3,22 (т, 2Н), 2,23-2,18 (т, 1Н), 1,961,87 (т, 1Н), 1,74 (4,7- 6,4 Гц, ЗН).
91 20 2-(2-Метил-5-((277,45)-2-((((77)- 1-(нафтален-1 - ил)этил)амино)метил)хроман-4- ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид 482,1
ζ
УрУС НС1
А
υο-γ°Η 1 О
*Н ЯМР (400 МГц, 1)4180-4,,): δ 12,93 (Ьа, 1Н), 9,95 (Ьз, 1Н), 9,56 (Ьз, 1Н), 8,23 (т, 1Н), 8,04-8,00 (т, ЗН), 7,67-7,61 (т, ЗН), 7,11-7,08 (т, 2Н), 6,85 (4, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,77 (1, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 6,68 ({, .7- 7,6 Гц, 2Н), 6,61 (4, 7- 7,6 Гц, 1Н), 5,49-5,48 (т, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 4,62 (з, 2Н), 4,18-4,14 (т,
- 92 026940
1Н), 3,28 (ш, 2Н), 2,20 (ш, 1Н), 2,16 (з, ЗН), 1,971,88 (ш, 1Н), 1,76 (4,7= 6,8 Гц, ЗН).
92 21 2-(3-Метил-5-((25,45)-2-((((5)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4- ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид 481,55
ДДД НС1
Д
ΛΛο-γΟΗ о
'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-46): δ 12,96 (Ьз, 1Н), 10,09 (Ьз, 1Н), 9,67 (Ьз, 1Н), 8,29 (4, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 8,08-8,00 (ш, ЗН), 7,67-7,59 (ш, ЗН), 7,11 (1, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,84 (4, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,78 (1, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,62-6,57 (ш, 4Н), 5,49 (т, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 4,60 (з, 2Н), 4,15 (т, 1Н), 3,28-3,21 (т, 2Н), 2,22 (з, ЗН), 2,18 (т, 1Н), 1,92 (т, 1Н), 1,77 (4,7= 6,8 Гц, ЗН).
93а, 22а 2-(2-Фтор-5-((25,45)-2-((((5)-1 -(нафтален-1 - ил)этил)амино)метил)хроман-4- ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид 486,0
- 93 026940
ОТЙ? Οό^οη Р 0 ‘н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-4): δ 13,02 (Ьа, 1Н), 9,67 (Ьа, 1Н), 9,46 (Ьа, 1Н), 8,24 (4,7= 8,4 Гц, 1Н), 8,01-7,95 (т, ЗН), 7,65-7,57 (т, ЗН), 7,21-7,06 (т, 2Н), 6,93-6,77 (т, 4Н), 6,36 (т, 1Н), 5,40 (т, 1Н), 4,72 (а, 2Н), 4,28-4,22 (т, 2Н), 3,39-3,29 (т, 1Н), 3,13 (т,1Н), 2,07-1,97 (т, 2Н), 1,68 (4, 7= 6,8 Гц, ЗН).
93Ь 22Ь 2-(2-Фтор-5-((27?,45)-2-((((Д)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4- ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид СХХ Р о ]Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-46): δ 12,92 (Ьа, 1Н), 9,64 (Ьа, 1Н), 9,43 (Ьа, 1Н), 8,29 (4,7 - 8,4 Гц, 1Н), 8,05-7,99 (гп, ЗН), 7,67-7,61 (т, ЗН), 7,20-7,13 (т, 2Н), 6,94 (44, 7 = 8,0 Гц и 7 = 1,6 Гц, 1Н), 6,856,72 (т, ЗН), 6,58 (4, 7= 7,6 Гц, 1Н), 5,48 (т, 1Н),
- 94 026940
4,71 (з, 2Н), 4,65 (т, 1Н), 4,22 (т, 1Н), 3,37-3,21 (т, 2Н), 2,18 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,74 (4,./“ 6,8 Гц, ЗН).
94 23 2-(2-Фтор-3-((27?,47?)-2-((((7?)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4- ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид 486,0
г П
ΜΑΥγνγ ЧАС на
ΑΛο-γΟΗ О
‘н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ύβ): δ 13,07 (Ьб, 1Н), 9,90 (Ьв, 1Н), 9,52 (Ьз, 1Н), 8,28 (4, 3 = 8,0 Гц, 1Н), 8,04-8,00 (т, ЗН), 7,67-7,59 (т, ЗН), 7,14 (1, 3 = 7,6 Гц, 1Н), 7,05 (1, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 6,96 (1,7- 8,0 Гц, 1Н), 6,87 (4,7 - 8,0 Гц, 1Н), 6,81 (1, .7 - 7,2 Гц, 1Н), 6,72 (з, 1Н), 6,61 (4, .7- 7,2 Гц, 1Н), 5,47 (т, 1Н), 4,76 (δ, 2Н), 4,70 (т, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 3,383,33 (т, 1Н), 3,26 (т, 1Н), 2,27-2,22 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,75 (4,7 = 6,4 Гц, ЗН),
95а, 24а 2-(3-Фтор-5-((27?,47?)-2-((((7?)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4- ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид 486,0
- 95 026940
Ζ
ОУПУ
ρΧΧθ^γΟΗ 0
‘н ЯМР (400 МГц, ОМ80-46); δ 12,92 (Ьз, 1Н), 9,64 (Ьз, 1Н), 9,43 (Ьз, 1Н), 8,24 (4,7= 8,4 Гц, 1Н), 8,04-7,93 (ш, ЗН), 7,65-7,57 (т, ЗН), 7,22 (1, 7 = 15,2 Гц, 1Н), 6,96-6,88 (т, ЗН), 6,66 (4, 7= 10,8 Гц, 1Н), 6,41 (з, 2Н), 5,41 (т, 1Н), 4,64 (з, 2Н), 4,32-4,26 (т, 2Н), 3,39-3,29 (т, 1Н), 3,16 (т, 1Н), 2,04 (т, 2Н), 1,70 (4, 7= 6,4 Гц, ЗН).
95Ь 24Ь 2-(3-Фтор-5-((2А,45)-2-((((А)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4- ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид 486,0
[ΑΓ°Α^η^ΙΊ НС1
,ΛΛο'-γθπ О
’Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-46): δ 13,05 (Ьз, 1Н), 9,95 (Ьз, 1Н), 9,55 (Ьз, 1Н), 8,29 (4,7= 8,0 Гц, 1Н), 8,04-8,00 (ш, ЗН), 7,67-7,59 (ш, ЗН), 7,14 ((, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 6,86 (44, 7= 8,0, 0,8 Гц, 1Н), 6,81 (41,
- 96 026940
У- 7,6, 0,8 Гц, 1Н), 6,71 (14, У = 10,8, У = 2,4 Гц, 1Н), 6,65-6,57 (ш, ЗН), 5,48 (ш, 1Н), 4,68 (я, 2Н), 4,62 (т, 1Н), 4,26 (т, 1Н), 3,39-3,31 (т, 1Н), 3,18 (т, 1Н), 2,22 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 1,72 (4, У = 6,4 Гц, ЗН).
96 25 2-(4-Фтор-3 -((25,45)-2-((((5)-1 -(нафтален-1 -ил) этил)амино)метил)хроман-4-ил) фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид 486,1
ΓιίΎΤϊΎ
^ο-γΟΗ 0
'н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-φ,): δ 12,97 (Ьз, 1Н), 9,87 (Ьв, 1Н), 9,49 (Ьв, 1Н), 8,29 (4, У= 8,4 Гц, 1Н), 8,04-7,99 (ш, ЗН), 7,67-7,59 (ш, ЗН), 7,14-7,10 (ш, 2Н), 6,89-6,75 (ш, 4Н), 6,62 (4, = 7,2 Гц, 1Н), 5,48 (т, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 4,60 (в, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,38-3,24 (т, 2Н), 2,18 (т, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 1,73 (4, У =6,4 Гц, ЗН).
97 26 2-Метил-2-(3-((25,45)-2-((((5)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4- ил)фенокси)пропановой кислоты гидрохлорид 505,5
- 97 026940
[ΧΓ°Ί^ηΧιτ НС1
ό·ογ°Η о
'н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-φ): 5 13,03 (Ьз, 1Н), 9,36 (Ьз, 1Н), 9,3 (Ьз, 1Н), 8,28 (4, 7= 8,4 Гц, 1Н), 8,05 (1, = 7,4 Гц, 1Н), 7,95 (4, 7 = 4,4 Гц, 1Н), 7,68-7,59 (ш, ЗН), 7,28-7,20 (ш, 2Н), 7,15-7,12 (ш, 1Н), 7,02 (з, 1Н), 6,87 (4, 7 = 8 Гц, 1Н), 6,83-6,79 (т, 1Н), 6,69-6,60 (т, ЗН), 5,48 (т, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 4,22-4,19 (т, 1Н), 3,24-3,20 (т, 2Н), 2,232,19 (т, 1Н), 1,91-1,85 (т, 1Н), 1,75 (4, 7= 6,4 Гц, ЗН), 1,38(з, ЗН), 1,22 (з, ЗН).
98а 27а 4-((2Л,4А)-2-((((Л)-1-(Нафтален-1 - ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 437,60
- XX
НС1
Χ'ι]
т
НОХ)
’н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-4,,): δ 12,89 (Ьз, 1Η), 9,48 (Ьз, 1Н), 9,21 (Ьз, 1Н), 8,24-8,22 (4, 7 = 8,4 Гц, 1Η), 8,00-7,91 (ш, 2Н), 7,85-7,81 (ш, 2Н), 7,64-7,58 (ш, ЗН), 7,33-7,31 (4, 7 = 8,4 Гц, 1Н),
- 98 026940
7,26-7,21 (1,7 =8,8 Гц, 1Н), 7,13-7,11 (ф7=8Гц, 2Н), 6,97-6,81 (т, ЗН), 5,39-5,38 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 4,18-4,1 (т, 1Н), 3,37-3,30 (т, 2Н), 2,15-1,95 (т, 2 Н), 1,67-1,66 (4,7= 6,4 Гц, ЗН).
98Ь 27Ь 4-((2Я,45)-2-((((Д)-1 -(Нафтален-1 - ил )этил)амино)метил)хроман-4-ил (бензойной кислоты гидрохлорид 437,60
НС1
Γ^ΪΙ
т
НО'Х)
]Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-φ,): δ 12,90 (Ьз, 1Н), 9,82 (Ьз, 1Н), 9,46 (Ьз, 1Н), 8,30-8,28 (ф 7 = 8,4 Гц, 1Н), 8,05-7,98 (т, ЗН), 7,92 -7,90 (ф 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,68-7,60 (т, ЗН), 7,31-7,29 (ф 7 = 8 Гц, 2Н), 7,17-7,13 (1, 7= 7,6 Гц, 1Н), 6,90-6,88 (ф 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,82-6,78 (1, 7= 7,2 Гц, 1Н), 6,56-6,55 (ф 7= 7,6 Гц, 1Н), 5,48-5,47 (т, 1Н), 4,67-4,63 (т, 1Н), 4,39-4,34 (т, 1Н), 3,38-3,24 (т, 2Н), 2,272,23 (т, 1Н), 1,98-1,92 (т, 1Н), 1,76-1,74 (ф 7 = 6,8 Гц, ЗН).
99а, 28а 2-Метил-4-((27?,4А)-2-((((К)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 452,1
- 99 026940
ΗΟΎ3 ’н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 12,80 (Ьб, 1Н), 9,60 (Ьз, 1Н), 9,40-9,30 (Ьз, 1Н), 8,24-8,22 (4, = 8,4 Гц, 1Н), 8,02-7,97 (ш, 2Н), 7,88-7,86 (4,1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,72-7,70 (ш, 2Н), 7,65-7,57 (т, ЗН), 7,257,20 (т, 1Н), 6,97-6,83 (т, 4Н), 5,39-5,38 (т, 1Н), 4,31 (т, 1Н), 4,25 (т, 1Н), 3,28 (т, 1Н), 3,20-3,10 (т, 1Н), 2,41 (з, ЗН), 2,20-1,90 (т, 2Н), 1,69-1,67 (4,7= 6,8 Гц, ЗН).
99Ъ 28Ь 2 -Метил-4-((25,45)-2-((((5)-1 -(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид НСГ^О ]Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 12,77 (Ьз, 1Н), 9,69 (Ьз, 1Н), 9,34 (Ьз, 1Н), 8,30-8,28 (4, 7 = 8 Гц, 1Н), 8,06-8,02 ((, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 7,93-7,92 (4, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 7,81-7,79 (4, 1,6 Гц, 1Н), 7,69-7,61 452,1
- 100 026940
(ш, ЗН), 7,17-7,08 (ш, ЗН), 6,90-6,88 (4 7 = 8,4 Гц, 1Н), 6,82-6,79 (1, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 6,59-6,57 (4 7 = 7,6 Гц, 1Н), 5,49-5,48 (ш, 1Н), 4,65-4,61 (ш, 1Н), 4,32-4,27 (ш, 1Н), 3,38-3,23 (οι, 2Н), 2,46 (я, ЗН), 2,24-2,20 (т, 1Н), 2,0-1,91 (т, 1Н),1,75 (4 7= 6,4 Гц, ЗН).
100а, 29а 4-((2А,4А)-2-((((Л)-1 -(Нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2- (трифторметил (бензойной кислоты гидрохлорид схгп? о,, НО'Х) ‘н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-4): δ 13,56 (Ьв, 1Н), 9,72 (Ьв, 1Н), 9,47 (Ьв, 1Н), 8,25 (4 7= 8,8 Гц, 1Н), 8,01 (ш, ЗН), 7,76 (4 7 = 8 Гц, 1Н), 7,64-7,56 (ш, ЗН), 7,55 (в, 1Н), 7,29-7,21 (ш, 2Н), 7,09-6,82 (ш, ЗН), 5,40-5,39 (ш, 1Н), 4,48 (ш, 1Н), 4,26-4,21 (т, 1Н), 3,35 (т, 1Н), 3,18-3,16 (т, 1Н), 2,14-2,04 (т, 2Н), 1,71 (4 7 =6,4 Гц, ЗН). 505,5
- 101 026940
юоь 29Ь 4-((25,45)-2-((((5)-1-(Нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2- (трифторметил)бензойной кислоты гидрохлорид нс1 НО'Х) ‘н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-Φ,): δ 13,57 0)5, 1Н), 10,17 0)8, 1Н), 9,76 (Ъз, 1Н), 8,25 (б,7 = 8,8 Гц, 1Н), 8,10 (б, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 8,01 (1, 7 = 8,8 Гц, 2Н), 7,80 (б, 7 = 8 Гц, 1Н), 7,67-7,59 (ш, 4Н), 7,55 (б, 8,4 Гц, 1Н), 7,17 (1,7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,89 (б, 7= 7,6 Гц, 1Н), 6,82 (1,7 =7,6 Гц, 1Н), 6,55 (б, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 5,49 (ш, 1Н), 4,71-4,68 (ш, 1Н), 4,504,46 (ш, 1Н), 3,27 (ш, 1Н), 3,20-3,16 (т, 1Н), 2,312,26 (т, 1Н), 1,99-1,90 (т, 1Н), 1,76 (б, 7= 6,4 Гц, ЗН). 505,5
101 30 2,6-Дифтор-4-((25,45)-2-((((5)-1 -(нафтален-1 - ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 473,3
V·1 НОХ) ‘н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-66): δ 13,80 (Ьз, ΙΗ), 9,91 (Ь®, ΙΗ), 9,54 (Бе, ΙΗ), 8,31-8,29 (б, 7 “ 8,4 Гц, ΙΗ), 8,05-8,00 (т, ЗН), 7,69 -7,60 (т, ЗН), 7,19-7,15 (1, 7= 7,2 Гц, 1Н), 7,07-7,05 (т, 2Н), 6,89-6,87 (б, 7 = 8 Гц, 1Н), 6,85-6,81 ((, 7= 7,6 Гц, 1Н), 6,63-6,61 (б, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 5,50-5,48 (т, 1Н), 4,65-4,63 (т, 1Н), 4,40-4,35 (т, 1Н), 3,353,23 (т, 2Н), 2,32-2,22 (т, 1Н), 2,01-1,96 (т, 1Н), 1,76-1,74 (б, 7= 6,8 Гц, ЗН).
- 102 026940
102а, 31а 3-Метокси-4-((2А,4Я)-2-((((Д)-1-( нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 468,1
σΤίάέ? '“-ό
СгОН
’ΐΐ ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 13,00 (Ьз, 1Н), 9,60-9,50 (Ьз, 1Н), 9,30-9,20 (Ьз, 1Н), 8,23-8,21 (4, 7- 8 Гц, 1Н), 8,01-7,97 (т, 2Н), 7,90-7,88 (4, 7 = 6,8 Гец 1Н), 7,63-7,58 (т, ЗН), 7,51-7,50 (4, 7= 1,6 Гц, 1Н), 7,42-7,40 (4,7= 7,6 Гц, 1Н), 7,23-7,21 (т, 1Н), 6,97-6,95 (4, 7 = 8 Гц, 1Н), 6,90-6,89 (т, 2Н), 6,52-6,50 (4,7 = 8 Гц, 1Н), 5,40-5,30 (т, 1Н), 4,524,51 (т, 1Н), 4,18-4,15 (т, 1Н), 3,91 (з, ЗН), 3,403,16 (т, 2Н), 2,07-1,93 (т, 2Н), 1,69 (4, 7= 6,4 Гц, ЗН),
102Ъ 31Ь 3 -Метокси-4-((2К,41У)-2-((((Д)-1 -(нафтален-1 - ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 468,1
- 103 026940
А
хАхА НС1 и
αΛ
Αόη
Η ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-46): δ 13,10 (Ьа, 1Н),
9.80- 9,70 (Ьа, 1Η), 9,50-9,40 (Ьа, 1Η), 8,29-8,27 (4, 7 = 8 Гц, 1Н), 8,05-8,01 (ш, 2Н), 7,94-7,92 (4, 7 = 6,8 Гц, 1Н), 7,70-7,60 (ш, ЗН), 7,55-7,50 (ш, 2Н), 7,15-7,07 (т, 2Н), 6,88-6,86 (4, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6.81- 6,77 (1, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 6,57-6,55 (4, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 5,48-5,46 (ш, 1Н), 4,68-4,66 (ш, 2Н), 3,83 (а, ЗН), 3,35-3,31 (ш, 1Н), 3,10-3,05 (ш, 1Н), 2,192,16 (т, 1Н), 2,10-1,95 (т, 1Н), 1,74 (4,7= 6,8 Гц,
ЗН).
103 32 3 -Фтор-4-((27?,4Л)-2-((((/?)- 1-(нафтален-1 - 454,3
ил)этил)амино)метил)хроман-4 -ил)бензойной
кислоты гидрохлорид
=
ЧхАх НС1 ΤΐΊ
ΓιΤΡ
I
ΗθΎ)
*Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-4б): δ 13,29 (Ьа, 1Н),
- 104 026940
9,63 (Ьз, 1Н), 9,33 (Ьз, 1Н), 8,29-8,27 (й, = 8,4 Гц, 1Н), 8,05-8,01 (ш, 2Н), 7,94-7,92 (й, 7= 6,8 Гц, 1Н), 7,77-7,74 (йй, 7 = 8 Гц, 1Н), 7,68-7,62 (ш, 4Н), 7,34-7,32 (т, 1Н), 7,19-7,15 ((,7=8 Гц, 1Н), 6,91-6,89 (Й, 7= 8 Гц, 1Н), 6,84-6,81 ((,7= 7,6 Гц, 1Н), 6,62-6,60 (й, 7 = 8 Гц, 1Н), 5,49-5,47 (т, 1Н), 4,68-4,59 (т, 2Н), 3,51-3,25 (т, 2Н), 2,28-2,23 (т, 1Н), 2,01-1,98 (т, 1Н), 1,74-1,73 (й, 7 = 6,4 Гц, ЗН),
104 33 2-Фтор-4-((25,45)-2-((((5)-1 -(нафтален-1 - ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 456,0
Ξ
Ί
нс1
но-χ)
*Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-йб): δ 13,10 (Ьз, 1Н), 9,80 (Ьз, 1Н), 9,40 (Ьз, 1Н), 8,30-8,28 (й, 7 = 8,8 Гц, 1Н), 8,05-7,97 (ш, ЗН), 7,86-7,82 (1, 7 = 8 Гц, 1Н), 7,68-7,61 (ш, ЗН), 7,16 -7,09 (ш, ЗН), 6,906,88 (й, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 6,82-6,80 (1, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,60-6,58 (й, = 7,6 Гц, 1Н), 5,48 -5,40 (т, 1Н), 4,64-4,60 (т, 1Н), 4,40-4,36 (т, 1Н), 3,403,30 (т, 2Н), 2,27-2,23 (т, 1Н), 2,08-1,93 (т, 1Н), 1,75-1,73 (т, ЗН).
- 105 026940
105а, 34а 2-(4-((277,45)-2-((((5)-1 -(Нафтален-1 - ил)этил)амино)метил)хроман-4- ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид 467,8
-
ατά 1 1)
Λ
V
г°
но^о
‘н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-φ,): δ 12,99 (Ьз, 1Н),
9,55 (Ьз, 1Η), 9,35 (Ьз, 1Η), 8,25 (4,7“ 8,4 Гц, 1Н),
8,02-7,90 (т, ЗН), 7,65-7,57 (т, ЗН), 7,21-7,08 (ш,
2Н), 6,94-6,80 (т, 6Н), 5,40 (т, 1Н), 4,65 (8, 2Н),
4,39-4,21 (т, 2Н), 3,40-3,16 (т, 2Н), 2,05-2,02 (т,
1Н), 1,97-1,91 (т, 1Н), 1,69(4,7 = 6,8 Гц, ЗН).
105Ь 34Ь 2-(4-((25,45)-2-((((5)-1-(Нафтален-1- 467,8
ил)этил)амино)метил)хроман-4-
ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид
=
ии ία’ 'У
А
т
г°
ноУ
- 106 026940
Ή ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-4^): δ 12,84 (Ьз, 1Н), 9,77 (Ья, 1Н), 9,41 (Ъ$, 1Н), 8,30 (4,7- 8,4 Гц, 1Н), 8,05 (1, = 8,4 Гц, 2Н), 7,98 (4, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 7,68-7,60 (ш, ЗН), 7,14-7,08 (т, ЗН), 6,88-6,85 (т, ЗН), 6,81 (1, 7 = 6,4 Гц и 1,2 Гц, 1Н), 6,60 (4, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 5,48-5,47 (т, 1Н), 4,65 (я, 2Н), 4,61 (т, 1Н), 4,22-4,17 (т, 1Н), 3,31-3,24 (т, 2Н), 2,202,16 (т, 1Н), 1,95-1,85 (т, 1Н), 1,76 (4,7= 6,8 Гц, ЗН).
106а, 35а 2-(2-Фтор-4-((2Л,4Д)-2-((((Л)-1 -(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4- ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид 486,0
ζκ х° НОХ)
]Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 13,10 (Ьз, 1Н), 9,60 (Ья, 1Н), 9,20 (Ья, 1Н), 8,25-8,23 (4,7 = 8 Гц, 1Н), 8,02-7,98 (ш, 2Н), 7,89-7,87 (4,7- 6,8 Гц, 1Н), 7,70-7,58 (т, ЗН), 7,23-7,19 (т, 1Н), 6,996,85 (т, 5Н), 6,67-6,65 (4, 7 = 8,8 Гц, 1Н), 5,505,40 (т, 1Н), 4,72 (я, 2Н), 4,24-4,14 (т, 2Н), 3,253,20 (т, 2Н), 2,10-1,90 (т, 2Н), 1,69-1,68 (4, 7 = 6,4 Гц, ЗН).
- 107 026940
106Ь 35Ь 2-(2-Фтор-4-((25,45)-2-((((5)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4- ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид 486,0
НС1
д
г° Р
но^о
'н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): б 13,09 (Ьз, 1Н), 9,67 (Ьз, 1Н), 9,34 (Ьз, 1Н), 8,30-8,27 (4, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 8,05-8,01 (1, 7 = 8 Гц, 2Н), 7,95-7,93 (4, 7- 7,2 Гц, 1Н), 7,68-7,60 (ш, ЗН), 7,16-7,12 (1, 7 = 8 Гц, 1Н), 7,04-7,01 (ш, 2Н), 6,95-6,93 (4, 7 = 8,8 Гц, 1Н), 6,87 -6,85 (4, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 6,835,72 (1,7 - 7,6 Гц, 1Н), 6,61-6,59 (4, 7= 7,6 Η, 1Н), 5,47 (т, 1Н), 4,75 (з, 2Н), 4,60-4,58 (т, 1Н), 4,154,14 (т, 1Н), 3,37-3,33 (т, 2Н), 2,21-2,16 (т, 1Н), 1,97-1,88 (т, 1Н), 1,74 (4,3= 6,8 Гц, ЗН).
107а, 36а 2-(4-((25,45)-2-((((5)-1-(Нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4- ил)фенил)уксусной кислоты гидрохлорид 451,6
- 108 026940
: НС1 о ‘н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-4,,): δ 12,3 (Ьа, 1Н), 9,4 (Ьа, 1Н), 9,1 (Ьа, 1Н), 8,24-8,22 (4, 7= 8,4 Гц, 1Н), 8,02-7,98 (ш, 2Н), 7,86-7,84 (4, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 7,68-7,59 (т, ЗН), 7,32-7,09 (т, ЗН), 6,966,82 (т, 5Н), 5,39 (т,1Н), 4,26 (т, 2Н), 3,55 (а, 2Н), 3,44-3,29 (т, 2Н), 2,17-2,07 (т, 1Н), 1,981,95 (т, 1Н), 1,69 (4, 7= 6,4 Гц, ЗН).
- 109 026940
107Ь 36Ь 2-(4-((2А,45)-2-((((А)-1-(Нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4- ил)фенил (уксусной кислоты гидрохлорид но,^ о ‘н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟΛ): δ 12,32 (Ьз, 1Н), 9,59 (Ьз, 1Н), 9,29 (Ьз, 1Н), 8,29-8,27 (4,7 = 8 Гц, 1Н), 8,05-8,01 (1, 7= 7,2 Гц, 2Н), 7,93-7,92 (4, 7= 6,8 Гц, 1Н), 7,70-7,60 (ш, ЗН), 7,23-7,21 (4,7 = 8 Гц, 2Н), 7,15-7,11 (ш, ЗН), 6,89-6,87 (4, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 6,81-6,78 (1, 7= 7,6 Гц, 1Н), 6,60-6,58 (4, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 5,48-5,45 (ш, 1Н), 4,64-4,59 (т, 1Н), 4,26-4,22 (т, 1Н), 3,55 (з, 2Н), 3,44-3,29 (т, 2Н), 2,22-2,17 (т, 1Н), 1,97-1,88 (т, 1Н), 1,72 (4, 7-6.4 Гц, ЗН). 451,6
108а 37а 2-Метил-2-(4-((2А,4А)-2-((((А)-1 -(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4- ил)фенил (пропановой кислоты гидрохлорид ατά? О 479,4
- 110 026940
Ή ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-φ,): δ 12,31 (Ьз, 1Н), 9,49 (Ьз, 1Н), 9,25 (Ьз, 1Н), 8,24-8,22 (4, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 8,00-7,88 (ш, ЗН), 7,70-7,50 (ш, ЗН), 7,287,12 (ш, ЗН), 6,96-6,86 (ш, 5Н), 5,40-5,38 (ш, 1Н), 4,25 (гп, 2Н), 3,43-3,29 (ηι, 2Н), 2,07-1,91 (ш, 2Н), 1,69 (4,7= 6,4 Гц, ЗН), 1,46 (з, 6Н).
108Ь 37Ь 2-Метил-2-(4-((2А,45)-2-((((А)-1 -(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4- ил)фенил)пропановой кислоты гидрохлорид 479,4
Ч/Ч/1 НС1
ф
НО.Д—
0
]Н ЯМР(400 МГц, ОМ8О-4б): δ 12,31 (Ьз, 1Н), 9,80 (Ьз, 1Н), 9,45 (Ьз, 1Н), 8,29-8,27 (4, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 8,05-7,98 (т, 2Н), 7,86-7,85 (4, 7= 6,8 Гц 1Н), 7,66-7,61 (т, ЗН), 7,30-7,28 (4, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,18-7,12 (т, ЗН), 6,88-6,86 (4, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,81-6,77 (1, 7= 7,6 Гц, 1Н), 6,59-6,57 (4, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 5,48-5,47 (т, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 4,264,22 (т, 1Н), 3,37-3,31 (т, 1Н), 3,24-3,14 (т, 1Н), 2,18-2,14 (т, 1Н), 1,93-1,85 (т, 1Н), 1,75 (4, 7 = 6,4 Гц, ЗН), 1,44 (з, 6Н).
109 38 3 -Метил-4-((2Д,45)-2-((((Л)-1 -(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной 452,1
- 111 026940
кислоты гидрохлорид
ζ М|1
Ύ 1 н II 1 О/\/ нс1 МС
1
НОХ)
Ή ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-46): δ 12,92 (Ьз, 1Н), 9,82 (Ьз, 1Н), 9,51 (Ьз, 1Н), 8,30-8,28 (4,.) = 8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (ш, ЗН), 7,80 (з, 1Н), 7,697,60 (ш, 4Н), 7,16-7,12 (1, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,98 (з, 1Н), 6,89-6,87 (4, 7 = 8 Гц, 1Н), 6,81-6,77 ((, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 6,53-6,51 (4, 7= 8,8 Гц, 1Н), 5,42 (т, 1Н), 4,58-4,54 (т, 2Н), 3,29-3,23 (т, 1Н), 3,153,13 (т, 1Н), 2,45 (з, ЗН), 2,25-2,24 (т, 1Н), 1,901,80 (т, 1Н), 1,71 (4, 7= 6,4 Гц, ЗН).
ПО 39 2-Фтор-5-((25,42?)-2-((((/?)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид οοΎ 456,1
ио,™
1 II г о
’н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-4Д: δ 13,30 (Ьз, 1Н),
- 112 026940
10,04 (Ьв, 1Н), 9,27 (Ьв, 1Н), 8,28 (4 = 8,4 Гц, 1Н), 8,04-7,98 (т, ЗН), 7,68-7,59 (т, 4Н), 7,467,42 (т, 1Н), 7,29-7,24 (т, 1Н), 7,17 (1, ,/= 7,6 Гц, 1Н), 6,92 (ά, = 8,4 Гц, 1Н), 6,82 (1, .) = 8,0 Гц, 1Н), 6,57 (4 7 = 7,8 Гц, 1Н), 5,46 (т, 1Н), 4,614,56 (т, 1Н), 4,39-4,34 (т, 1Н), 3,11 (т, 2Н), 2,212,16 (т, 1Н), 1,98-1,88 (т, 1Н), 1,76 (47= 6,8 Гц, ЗН).
111 40 3-((25,45)-2-((((5)- 1-(Нафтален-1 - ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид НС1 ЧЧ Ογ°Η 0 ]Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 13,05 (Ьв, 1Н), 10,08 (Ьв, 1Н), 9,28 (Ьв, 1Н), 8,28 (4 7 = 8,4 Гц, 1Н), 8,04-7,99 (ш, ЗН), 7,84-7,81 (ш, 1Н), 7,747,60 (ш, 4Н),7,46-7,44 (ш, 2Н), 7,15 (1, 7= 8,0 Гц, 1Н), 6,93 (4 7 = 8,0 Гц, 1Н), 6,81 (1, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,56 (4 7 = 8,0 Гц, 1Н), 5,46 (т, 1Н), 4,634,58 (т, 1Н), 4,39-4,34 (т, 1Н), 3,38-3,34 (т, 1Н), 3,14-3,12 (т, 1Н), 2,23-2,19 (т, 1Н), 1,99-1,90 (т, 1Н), 1,76 (4 7 =6,4 Гц, ЗН). 437,73
- 113 026940
112а 41а 2-Метил-5-((25,4А)-2-((((А)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 451,92
ЧАА нс1 О ^он ‘н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-46): δ 12,85 (Ьа, 1Н), 9,9 (Ьа, 1Н), 9,3 (Ьа, 1Н), 8,29 (4, 7= 8,4 Гц, 1Н), 8,05 (1, 7 = 9,2 Гц и 8 Гц, 1Н), 7,98 (4, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 7,68-7,60 (ш, 4Н), 7,25 (а, 2Н), 7,16 (ί, 7= 7,6 Гц и 7,2 Гц, 1Н), 6,92 (44,7= 8,4 Гц и 1,2 Гц, 1Н), 6,81 ((, 7= 7,6 Гц и 1,2 Гц, 1Н), 6,57 (4,7= 7,6 Гц, 1Н), 5,47-5,46 (т, 1Н), 4,60-4,58 (т, 1Н), 4,324,27 (т, 1Н), 3,34 (т, 1Н), 3,17-3,13 (т, 1Н), 2,49 (а, ЗН), 2,17 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 1,76 (4, 7= 6,8 Гц, ЗН).
112Ь 41Ь 2-Метил-5-((25,45)-2-((((А)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 451,92
- 114 026940
1 н II 1 нс1 Ул 1 о 'н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 12,8 (Ьв, 1Н), 9,6 (Ьв, 1Н), 9,2 (Ьв, 1Н), 8,21 (4, У = 8,4 Гц, 1Н), 8,03 (1, У = 8,8 Гц, 2Н), 7,89 (4, У = 7,2 Гц, 1Н), 7,667,58 (ш, ЗН), 7,45 (4,У= 1,6 Гц, 1Н), 7,26-7,21 (ш, 2Н), 7,15 (44, У = 8 Гц, У = 2 Гц, 1Н), 6,98 (1, У = 7,6 Гц, 1Н), 6,93 (1, У = 7,6 Гц, 2Н), 5,39 (ш, 1Н), 4,32 (ш, 1Н), 4,27-4,22 (т, 1Н), 3,34 (т, 1Н), 3,053,04 (т, 1Н), 2,49 (в, ЗН), 2,11-2,06 (т, 1Н), 2,051,98 (т, 1Н), 1,67(4, У =6,8 Гц, ЗН).
113а, 42а 2-(4-((25,45)-2-((((5)-1 -(Нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4- ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид ОСлУ? = НС1 9 х° нет Л ’Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 12,97 (Ьв, 1Н), 10,04 (Ьз, 1Н), 9,23 (Ьв, 1Н), 8,28 (4, У = 8,4 Гц, 1Н), 8,04-7,97 (ш, ЗН), 7,68-7,59 (т, ЗН), 7,147,07 (т, ЗН), 6,89-6,84 (т, 2Н), 6,80 (1, У = 7,6 Гц, 466,8
- 115 026940
2Н), 6,58 (4, 7= 7,6 Гц, 1Н), 5,45 (ш, 1Н), 4,64 (з, 2Н), 4,60-4,56 (ш, 1Н), 4,20-4,16 (ш, 1Н), 3,163,09 (ш, 2Н), 2,16-2,08 (т, 1Н), 1,94-1,85 (т, 1Н), 1,76 (4,7 “6,8 Гц, ЗН).
113Ь 42Ь 2-(4-((25,45)-2-((((5)-1-(Нафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4- ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид 466,8
-
Ιί 1 н ΐι Ύ нс, Х
г°
НО'Ч)
‘н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 12,97 (Ьз, 1Н), 9,77 (Ьз, 1Н), 9,25 (Ьз, 1Н), 8,24 (4, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 8,02-7,89 (ш, ЗН), 7,65-7,58 (ш, ЗН), 7,26-7,14 (ш, 2Н), 6,96-6,85 (т, 6Н), 5,40 (т, 1Н), 4,63 (з, 2Н), 4,33-4,30 (т, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 3,40-3,04 (т, 2Н), 2,06-1,96 (т, 2Н), 1,68 (4,7 = 6,8 Гц, ЗН).
114 45 4-((25,45)-2-((((5)-1-(4-Фтор-3- метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)- 2-метилбензойной кислоты гидрохлорид 450,1
- 116 026940
I НС| г
сЛоч
'н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-φ,): δ 12,25 (Ьв, 1Н), 9,70 (Ьз, 2Н), 7,81 (4,7 - 8 Гц, 1Н), 7,61-7,60 (ш, 1Н), 7,30 ((, = 8,4 Гц 1Н), 7,15-7,08 (т, 4Н), 6,91 (4.- 8 Гц, 1Н), 6,79 (1,7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,58 (4,7- 7,6 Гц, 1Н), 4,53 (т, 2Н), 4,27-4,25 (т, 1Н), 3,87 (в, ЗН), 3,09 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,46 (в, ЗН), 2,23 (т, 1Н), 1,94-1,85 (т, 1Н), 1,65 (4, 7 = 6,8 Гц, ЗН).
115 46 3-((27?,45)-2-((((У?)- 1-(4-Фтор-3- метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)- 2-метилбензойной кислоты гидрохлорид НС1 450,1
ΧΧ,οη
о
‘Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-46): δ 12,78 (Ьз, 1Н), 9,73-9,63 (Ьз, 2Н), 7,59-7,50 (44, 7 = 13,6 Гц 7,2 Гц 2Н), 7,31 (1,7 = 8,4 Гц 1Н), 7,21 (ш, ЗН), 7,02 (4, 7 = 8 Гц, 1Н), 6,93 (4, 7= 8,4 Гц 1Н), 6,80 (ί, 7 = 7,2 Гц 1Н), 6,53 (ш, 1Н), 4,55-4,47 (т, ЗН), 3,83
- 117 026940
(5, ЗН), 2,95-2,93 (т, 1Н), 2,56-2,51 (т, 1Н), 2,50 (я, ЗН), 2,33-2,27 (т, 1Н), 1,79-1,77 (т, 1Н), 1,65 (4,7=6,8 Гц, ЗН).
116 47 5-((2Л,45)-2-((((Л)-1-(4-Фтор-3- метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)- 2-метилбензойной кислоты гидрохлорид 450,1
атДсс
I НС1
1 о
'н ЯМР (400 МГц, ОМ30-4б): δ 12,84 (Ьз, 1Н), 9,78 (Ьз, 1Н), 9,70 (Ья, 1Н), 7,65 (4, 7- 8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,26 (ш, ЗН), 7,15-7,08 (ш, 2Н), 6,91 (4,7 = 8 Гц, 1Н), 6,80 (1,7= 7,2 Гц, 1Н), 6,56 (4, 7= 7,6 Гц, 1Н), 4,55-4,53 (т, 1Н), 4,48 (т, 1Н), 4,29-4,25 (т, 1Н), 3,87 (я, ЗН), 3,11-3,10 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,46 (я, ЗН), 2,25-2,18 (т, 1Н), 1,89-1,83 (т, 1Н), 1,65 (4,7= 6,4 Гц, ЗН).
117 48 3-((2Д,45)-2-((((А)-1-(4-Фтор-3- метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)- 5-метилбензойной кислоты гидрохлорид 450,1
- 118 026940
НС|
О
‘н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4,,): δ 12,91 (Ьз, 1Η), 9,71-9,66 (Ьз, 2Н), 7,66 (з, 1Н), 7,63 (ф 7= 6,8 Гц, 1Н), 7,54 (з, 1Н), 7,31-7,27 (т, 2Н), 7,16-7,09 (т, 2Н), 6,92 (ф 7= 8 Гц, 1Н), 6,81 (1, 7,2 Гц, 1Н), 6,58 (ф 7 = 7,6 Гц, 1Н), 4,55-4,48 (т, 2Н), 4,324,28 (т, 1Н), 3,87 (з, ЗН), 3,11 (т, 1Н), 2,97 (т, 1Н), 2,33 (з, ЗН), 2,23 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,67 (4,7=6,4 Гц, ЗН).
118 49 3- ((2/(,45)-2-((((/()-1 -(4-Фтор-З- метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)- 4- метилбензойной кислоты гидрохлорид 450,1
Т нс1
'ΎιΙ
0
'н ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-φ): δ 12,8 (Ьз, 1Н), 9,8 (Ьз, 1Н), 9,68 (Ьз, 1Н), 7,71 (44,7= 7,2 Гц, 7,6 Гц, 2Н), 7,45 (ш, 1Н), 7,31-7,24 (т, 2Н), 7,16-7,13 (т, 2Н), 6,94 (4, 7 = 8 Гц, 1Н), 6,80-6,76 (1, 7= 7,2 Гц, 1Н), 6,54 (ф 7 = 6,8 Гц, 1Н), 4,58-4,48 (т, ЗН),
- 119 026940
3,88 (з, ЗН), 3,11-3,10 (ш, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,46 (8, ЗН), 2,32-2,27 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,62 (4,7 = 6,4 Гц, ЗН).
119а 43а 5 -((25,45)-2-((((5)-1 -(4-Фторнафтален-1 - ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2- метилбензойной кислоты гидрохлорид 470,56
оУА Ун *Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-4-,): δ 12,81 (Ьз, 1Н), 9,45 (Ьз, 1Н), 9,23 (Ьа, 1Н), 8,33-8,30 (пз, 1Н), 8,15-8,13 (4, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 7,90-7,88 (т, 1Н), 7,80-7,73 (т, 2Н), 7,55-7,43 (т, 2Н), 7,23-7,21 (т, 2Н), 7,11-7,09 (т, 1Н), 6,97-6,90 (т, ЗН), 5,405,36 (т, 1Н), 4,32 (т, 1Н), 4,22-4,20 (т, 1Н), 3,373,10 (т, 2Н), 2,48 (в, ЗН), 2,08-1,94 (т, 2Н), 1,72- 1,68(4,7-7,6 Гц, ЗН).
119Ь 43Ь 5-((25,45)-2-((((5)- 1-(4-Фторнафтален-1 -ил)этил) амино)метил)хроман-4-ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорид 470,56
- 120 026940
ЦДкхН 1 о 'н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-46): δ 12,85 (Ьа, 1Н), 9,86 (Ьа, 1Н), 9,47 (Ьа, 1Н), 8,30-8,28 (4, 7 = 8 Гц, 1Н), 8,18-8,16 (4, = 7,2 Гц, 1Н), 7,86-7,84 (т, 1Н), 7,79-7,72 (т, 2Н), 7,59 (а, 1Н), 7,51-7,46 (т, 1Н), 7,27 (а, 2Н), 7,15-7,11 (1, 7= 8 Гц, 1Н), 6,886,86 (4,7= 8 Гц, 1Н), 6,81-6,76 (1, 7= 7,6 Гц, 1Н), 6,55-6,53 (4, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 5,38-5,36 (т, 1Н), 4,62-4,45 (т, 1Н), 4,32-4,27 (т, 1Н), 3,37-3,33 (т, 1Н), 3,24-3,14 (т, 1Н), 2,48 (а, ЗН), 2,24-2,19 (т, 1Н), 1,97-1,88 (т, 1Н), 1,71-1,70 (4, 7 = 6,4 Гц, ЗН).
120а 44а 3-((27?,4,5)-2-((((//)- 1-(4-Фторнафтален-1- ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2- метоксибензойной кислоты гидрохлорид ААхА на ААр σζ. О *Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-46): δ 13,1 (Ьз, 1Н), 485,9
- 121 026940
9,76 (Ьв, 1Н), 9,5 (Ьз, 1Н), 8,33-8,31 (й, 7= 8,4 Гц, 1Н), 8,14-8,12 (й, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 8,00-7,98 (т, 1Н), 7,74-7,70 (т, 2Н), 7,56-7,45 (т, 2Н), 7,227,12 (т, 2Н), 7,04-7,00 (1, 7,6 Гц, 1Н), 6,95-6,87 (т, ЗН), 5,36 (т, 1Н), 4,51-4,50 (т, 1Н), 4,29-4,26 (т, 1Н), 3,86 (з, ЗН), 3,30-3,17 (т, 2Н), 2,08-2,04 (т, 1Н), 1,89-1,85 (т, 1Н), 1,76 (й, 7- 6,4 Гц, ЗН).
120Ь 44Ь 3-((25,45)-2-((((5)- 1-(4-Фторнафтален-1 - ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2- метоксибензойной кислоты гидрохлорид
о
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-Ф): б 12,95 (Ьз, 1Н), 10,14 (Ьз, 1Н), 9,76 (Ьз, 1Н), 8,38-8,36 (й, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 8,17-8,09 (ш, 2Н), 7,77-7,70 (ш, 2Н), 7,617,58 (ш, 1Н), 7,53-7,48 (йй,7= 8,8 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (т, ЗН), 6,87-6,85 (й, 7- 8 Гц, 1Н), 6,806,77 (1, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,56-6,54 (й, = 7,2 Гц, 1Н), 5,50-5,40 (ш, 1Н), 4,80-4,70 (т, 2Н), 3,80 (з, ЗН), 3,38-3,22 (т, 2Н), 2,23 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 1,77-1,75 (й,7=6,4Гц,ЗН).
Пример 121. 2-Фтор-5-((2§,4К)-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид
К раствору соединения примера 50 (0,15 г, 0,31 ммоль) в метаноле (6 мл), ТНР (6 мл) и воде (1 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,026 г, 0,620 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 4 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Метанол отгоняли в вакууме, затем охлаждали до 0°С и подкисляли разбавленным раствором НС1 [рН 3-4]. Полученное белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (110 мг, 78%).
Затем НС1 соли этих аминосоединений получали согласно процедуре с использованием гидрохлоридной соли, подобной процедуре, описанной в примерах 72а, 72Ь.
Масса/заряд-470; Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 13,25 (Ьв, 1Н), 9,98 (Ьв, 1Н), 9,27 (Ьв, 1Н), 8,288,26 (й, .1=8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (т, 3Н), 7,66-7,59 (т, 4Н), 7,44-7,41 (т, 1Н), 7,29-7,25 (йй, й=8,8 и 2 Гц, 1Н), 7,09-7,05 (ΐ, й=7,2 Гц, 1Н), 6,76-6,70 (т, 2Н), 6,55-6,53 (й, .176 Гц, 1Н), 5,38-5,36 (т, 1Н), 4,33-4,26 (т,
- 122 026940
2Н), 3,30-3,24 (т, 1Н), 3,10-2,90 (т, 1Н), 2,20-2,10 (т, 3Н), 1,85-1,74 (т, 1Н), 1,69-1,67 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Соединения примеров 122-129, приведенные ниже в табл. 8, получали согласно процедуре сложноэфирного гидролиза, подобной процедурам, описанным в примере 121, из соответствующего сложноэфирного соединения примеров 51-58.
Затем НС1 соли этих аминосоединений получали согласно процедуре с использованием гидрохлоридной соли, подобной процедуре, описанной в примерах 72а, 72Ь.
Таблица 8
№ При Структура Масс
пр мер а
ИМ слож (масс
ера ноэф а/зар
ирно яд)
го
соед
инен
ИЯ
№
122 51 2-Фтор-5-((25,45)-2-(2-(((5)-1-(нафтален-1- 470,4
ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)бензойной кислоты 2
гидрохлорид П
н X)
НС1
ν''Ζ°Η
Р о
‘н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 13,3-12,9 (Ьз, 1Н),
9,40-9,30 (Ьз, 1Н), 9,40 (Ьз, 1Н), 8,29-8,27 (4, = = 8,4
- 123 026940
Гц, 1Н), 8,03-7,95 (т, ЗН), 7,70-7,50 (т, 4Н), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,30-7,20 (1, 1Н), 7,10-7,06 (т, 1Н), 6,77-6.6.71 (т, 2Н), 6,55-6.6.53 (4, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 5,45-5,40 (т, 1Н), 4,32-4,29 (т, 2Н), 3,30-3,15 (т, 2Н), 2,20-2,10 (т, ЗН), 1,80-1,77 (т, 1Н), 1,70-1,68 (4, 7 = 6 Гц, ЗН).
123 52 2-Метил-5-((25,4А)-2-(2-(((А)-1 -(нафтален-1 - ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 466,1 0
им нс| 1 М°н
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-4б): δ 12,65 (Ьз, 1Н), 9,95 (Ьз, 1Н), 9,25 (Ьз, 1Н), 8,25-8,23 (4, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 8,02-7,98 (1, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 7,83-7,81 (4, 7 = 6,8 Гц, 1Н), 7,66-7,58 (ш, 4Н), 7,27-7,22 (ш, 2Н), 7,08-7,04 (1, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,75-6,69 (ш, 2Н), 6,53-6,52 (4, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 5,35-5,33 (ш, 1Н), 4,26-4,02 (ш, 2Н), 3,29-3,23 (ш, 1Н), 3,05-2,98 (т, 1Н), 2,45 (з, ЗН), 2,16-2,11 (т, 1Н), 2,08-2,02 (т, 2Н), 1,82-1,73 (т, 1Н), 1,68-1,66 (4, 7 =6,4 Гц, ЗН).
124 53 2-Метил-5-((2А,45)-2-(2-(((А)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 466,3 6
- 124 026940
>4
Η Т 1
Χγ НС1
ЦЧк-ОН
1 ο
'н ЯМР (400 МГц, Γ)ΜδΟ-4): δ 12,84 (Ьв, 1Н), 9,68
(Ьв, 1Η), 9,16 (Ьв, 1Η), 8,29-8,27 (4, = 8,4 Гц, 1Η),
8,03-7,99 (ш, 2Н), 7,85-7,93 (4, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 7,67-
7,59 (т, 4Н), 7,27-7,26 (т, 2Н), 7,09-7,05 (1, 7- 7,2 Гц, 1Н), 6,75-6,70 (т, 2Н), 6,55-6,53 (4, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 5,38-5,37 (т, 1Н), 4,28-4,22 (т, 2Н), 3,29-3,26 (т, 1Н), 3,24-3,14 (т, 1Н), 2,46 (в, ЗН), 2,16-2,07 (т, ЗН), 1,841,75 (т, 1Н), 1,70-1,69 (4, 7= 6,4 Гц, ЗН).
125 54 2-Метокси-3-((25,45)-2-(2-(((5)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)бензойной кислоты 482,1
гидрохлорид
ННС1 П
ММ 1 II
Γϊ°χ
О
*Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): δ 13,3 (Ьв, 1Н), 9,80
(Ьв, 1Н), 9,30 (Ьв, 1Н), 8,29-8,27 (4, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,97 (т, ЗН), 7,66-7,58 (т, 4Н), 7,15-7,03 (т, ЗН),
6,75-6,70 (т, 2Н), 6,54-6,52 (4, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 5,45-
- 125 026940
5,40 (ш, ΙΗ), 4,62 (ш, ΙΗ), 4,40-4,32 (ш, ΙΗ), 3,62 (з, ЗН), 3,24-3,22 (ш, 1Н), 3,15-3,11 (ш, 1Н), 2,14-2,08 (ш, ЗН), 1,90-1,75 (ш, 1Н), 1,71-1,69 (б,7“ 6,8 Гц, ЗН).
126 55 5-((25,45)-2-(2-(((5)- 1-(4-Фторнафтален-1 - ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорид 484,1
ННС1Г |Г
А
ΤΥΟΗ
1 0
]Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-66): δ 12,84 (Ъв, 1Н), 9,81 (Ъв, 1Н), 9,20 (Ьз, 1Н), 8,37-8,35 (б, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 8,16-8,14 (ш, 1Н), 7,99-7,95 (ш, 1Н), 7,77-7,70 (ш, 2Н), 7,61 (з, 1Н), 7,53-7,48 (ш, 1Н), 7,25 (з, 2Н), 7,08-7,04 (ш, 1Н), 6,75-6,68 (ш, 2Н), 6,54-6,52 (6,7= 8,0 Гц, 1Н), 5,36-5,35 (т, 1Н), 4,28-4,21 (т, 2Н), 3,28-3,26 (т, 1Н), 3,01-2,99 (т, 1Н), 2,49 (з, ЗН), 2,17-2,06 (т, ЗН), 1,851,76 (т, 1Н), 1,70-1,68 (б, 7= 6,8 Гц, ЗН).
127 56 5-((25,45)-2-(2-(((5)-1-(4-Фторнафтален-1- ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорид 484,1
- 126 026940
ннс1 II
1 О
'н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46): 5 12,8 (Ьа, 1Н), 9,8 (Ьа, 1Н), 9,20 (Ьа, 1Н), 8,37-8,35 (4,7= 8,4 Гц, 1Н), 8,16-8,14 (т, 1Н), 8,01-7,97 (т, 1Н), 7,77-7,70 (т, 2Н), 7,61 (а, 1Н), 7,54-7,49 (т, 1Н), 7,25 (а, 2Н), 7,087,04 (т, 1Н), 6,75-6,70 (т, 2Н), 6,55-6,53 (4, 7 = 8 Гц, 1Н), 5,35-5,32 (т, 1Н), 4,29-4,21 (т, 2Н), 3,23-3,21 (т, 1Н), 3,13-3,11 (т, 1Н), 2,49 (а, ЗН), 2,15-2,07 (т, ЗН), 1,90-1,75 (т, 1Н) 1,70-1,68 (4, 7= 6,8 Гц, ЗН),
128 57 5-((25,47?)-2-(2-(((А)-1-(4-Фтор-3- метоксифенил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)-2- метилбензойной кислоты гидрохлорид 463,9
0х ННС1 а Φϊοη
‘н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-46): δ 12,84 (Ьа, 1Н), 9,50 (Ьа, 1Н), 9,30 (Ьа, 1Н), 7,62 (а, 1Н), 7,57-7,54 (4, 7= 8,4, 1Н), 7,32-7,26 (ш, ЗН), 7,15-7,05 (т, 2Н), 6,76-6,72 (т, 2Н), 6,54-6,52 (4, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 4,41-4,39 (т, 1Н), 4,27-4,23 (т, 2Н), 3,86 (а, ЗН), 3,08-3,01 (т, 1Н), 2,95-
- 127 026940
2,88 (т, 1Н), 2,45 (в, ЗН), 2,16-2,11 (т, 1Н), 2,01-1,99 (т, 2Н), 1,80-1,76 (т, 1Н), 1,58-1,56 (й, У= 6,4 Гц, ЗН).
129 58 5-((25,45)-2-(2-(((5)- 1-(4-Фтор-3-метоксифенил)этил) амино)этил)хроман-4-ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорид 463,9
ННС1 НфС
им *
Γ^ίΙ
υχ,οη
1 о
*Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-йб): δ 12,84 (Ьз, 1Н), 9,7 (Ьв, 1Н), 9,3 (Ьв, 1Н), 7,63 (в, 1Н), 7,60-7,58 (й, У = 8,4 Гц, 1Н), 7,31-7,25 (ш, ЗН), 7,14-7,05 (т, 2Н), 6,76-6,70 (т, 2Н), 6,55-6,53 (й, У= 7,6 Гц, 1Н), 4,42-4,40 (т, 1Н), 4,27-4,22 (т, 2Н), 3,85 (з, ЗН), 3,07-3,01 (т, 1Н), 2,912,88 (т, 1Н), 2,44 (в, ЗН), 2,17-2,12 (т, 1Н), 2,07-2,01 (т, 2Н), 1,85-1,76 (т, 1Н), 1,59-1,57 (й, 6,4 Гц, ЗН).
Пример 130. 2-Фтор-5-((28,48)-2-(3-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4ил)бензойной кислоты гидрохлорид
К раствору соединения примера 59 (0,120 г, 0,24 ммоль) в метаноле (6 мл), ТНР (6 мл) и воде (1 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,028 г, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 4 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Растворитель отгоняли в вакууме, затем охлаждали до 0°С и подкисляли разбавленным раствором НС1 [рН 3-4], полученное твердое вещество фильтровали, растирали его с НС1 в эфире и выпаривали досуха с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (90 мг, 70%).
Масса/заряд 484,3; 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 13,3 (Ьв, 1Н), 9,71 (Ьв, 1Н), 9,22 (Ьв, 1Н), 8,268,24 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,02-7,98 (т, 3Н), 7,83 (т, 1Н), 7,65-7,57 (т, 4Н), 7,44-7,41 (т, 1Н), 7,30-7,25 (йй, 1=8,8, 2 Гц, 1Н), 7,09-7,05 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,69-6,67 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,54-6,52 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,34-5,32 (т, 1Н), 4,30-4,27 (т, 1Н), 4,12-4,11 (т, 1Н), 3,09-3,00 (т, 1Н), 2,89-2,86 (т, 1Н), 2,13-2,09 (т, 1Н), 1,881,66 (т, 8Н).
Соединения примеров 131-137, приведенные ниже в табл. 9, получали согласно процедурам, подобным процедурам, описанным в примере 130, из соответствующего сложноэфирного соединения примеров 60-66.
Затем НС1 соли этих аминосоединений получали согласно процедуре с использованием гидрохлоридной соли, подобной процедуре, описанной в примерах 72а, 72Ь.
- 128 026940
Таблица 9
№ пр им ера № приме ра сложно эфирн ого соедин енпя № структура Масса (масса/ заряд)
131 60 2-Фтор-5-((27?,4/?)-2-(3-(((7?)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 484,36
согстУ
Т¥°н
1 II Р О
'н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-46): δ 13,6 (Ьз, 1Н), 9,75 (Ьз, 1Н), 9,20 (Ьз, 1Н), 8,29-8,27 (4, 7= 8,4 Гц, 1Н), 8,01-7,96 (гп, ЗН), 7,65-7,59 (т, 4Н), 7,41-7,40 (т, 1Н), 7,29-7,24 (44, 7= 8,4 и 2 Гц, 1Н), 7,07-7,03 ((, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 6,756,71 (44, 7 = 8,4 и 1,2 Гц, 1Н), 6,56-6,51 (т, 2Н), 5,34-5,32 (т, 1Н), 4,32-4,27 (т, 1Н), 4,13-4,08 (т, 1Н), 3,05-3,03 (т, 1Н), 2,89-2,86 (т, 1Н), 2,13-2,08 (т, 1Н), 1,95-1,82 (т, 2Н), 1,77-
- 129 026940
1,65 (ш, 6Н).
132 61 2-Метил-5-((25',4,8)-2-(3-(((Л)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 479,3
кАА НС| кА
ίίΊ
кАч^он
1 О
’н ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-сЦ): δ 12,84 (Ьз, 1Н), 9,95 (Ьз, 1Н), 9,35 (Ьз, 1Н), 8,28-8,26 (4, 7 = 8 Гц, 1Н), 8,05-7,97 (т, ЗН), 7,64-7,57 (т, 4Н), 7,27-7,22 (т, 2Н), 7,08-7,03 ((,7= 7,6 Гц, 1Н), 6,74-6,67 (т, 2Н), 6,53-6,51 (4,7= 7,6 Гц, 1Н), 5,34-5,33 (т, 1Н), 4,254,21 (т, 1Н), 4,13-4,09 (т, 1Н), 3,10-2,95 (т, 1Н), 2,90-2,75 (т, 1Н), 2,45 (з, ЗН), 2,10-2,06 (т, 1Н), 1,94-1,85 (т, 2Н), 1,78-1,65 (т, 6Н).
133 62 2-Метил-5-((27?,47?)-2-(3-(((7?)-1-(нафтален-1- ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 479,3
- 130 026940
С0~Л9 £ НС1 Аон ’НЯМР (400 МГц, НМ8О-4,,): δ 12,82 (Ьз, 1Н), 9,83 (Ьз, 1Н), 9,24 (Ьз, 1Н), 8,29-8,27 (4, 7= 8,4 Гц, 1Н), 8,04-7,98 (ш, ЗН), 7,65-7,58 (ш, 4Н), 7,27-7,21 (т, 2Н), 7,06-7,02 (1, 7- 7,2 Гц, 1Н), 6,73-6,69 (1,1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,55-6,51 (т, 2Н), 5,34-5,33 (т, 1Н), 4,254,20 (т, 1Н), 4,14-4,08 (т, 1Н), 3,1-2,91 (т, 1Н), 2,95-2,75 (т, 1Н), 2,45 (з, ЗН), 2,10-2,07 (т, 1Н), 1,91-1,87 (т, 2Н), 1,77-1,65 (т, 6Н).
134 63 5-((25,45)-2-(3-(((Я)-1-(4-Фтор-3- метоксифенил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)-2- метилбензойной кислоты гидрохлорид НС1 1 0 ’НЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-46): δ 12,84 (Ьз, 1Н), 9,45 (Ьз, 1Н), 9,25 (Ьз, 1Н), 7,62 (з, 1Н), 7,55 (44, 7= 8,4 Гц и 7 = 1,6 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (ш, ЗН), 7,13-7,05 (ш, 2Н), 6,75-6,71 (ш, 2Н), 6,54 (4, 7- 7,6 Гц, 1Н), 478,42
- 131 026940
4,38-4,36 (ш, 1Н), 4,28-4,23 (т, 1Н), 4,17-4,12 (т, 1Н), 3,84 (з, ЗН), 2,86 (т, 1Н), 2,67 (т, 1Н), 2,5 (з, ЗН), 2,14-2,09 (т, 1Н), 1,91-1,89 (т, 1Н), 1,82-1,73 (т, 2Н), 1,70-1,67 (т, 2Н), 1,58 (с1,- 6,8 Гц, ЗН).
135 64 4-((25,45)-2-(3-(((Я)-1-(4-Фторнафтален-1- ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)-3- метилбензойной кислоты гидрохлорид 498,5
нс| [ГДг'1^
т
НО-'МЭ
'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ): δ 12,81 (Ьз, 1Н), 9,77 (Ьз, 1Н), 9,23 (Ьз, 1Н), 8,37-8,35 (4, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 8,15-8,13 (4,7 = 7,6 Гц, 1Н), 8,01-7,98 (ш, 1Н), 7,79-7,67 (т, 4Н), 7,52-7,47 (44, 7 = 8,4, 2 Гц, 1Н), 7,08-7,04 (1, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,94 ($, 1Н), 6,74-6,70 (1, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,68-6,66 (4, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 6,48-6,47 (4, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 5,32-5,30 (т, 1Н), 4,53-4,51 (т, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 3,11-3,00 (т, 1Н), 2,89-2,80 (т, 1Н), 2,46 (з, ЗН), 2,11-2,0 (т, 1Н), 1,99-1,65 (т, ЗН), 1,70-1,68 (т, 5Н).
136 65 4-((25,45)-2-(3-(((А)-1-(4-Фторнафтален-1-ил)этил) амино)пропил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид 484,0
- 132 026940
XXX НС1 ΧΧΡ ηοΆ ]Η ЯМР (400 МГц ϋΜ8Ο-46): δ 12,90 (Ьв, 1Η), 9,66 (Ьв, 1Η), 9,20 (Ьв, 1Н), 8,37-8,35 (4,7- 8,0 Гц 1Н), 8,15-8,14 (4,7 = 7,2 Гц 1Н), 7,98-7,95 (ш, 1Н), 7,91-7,89 (4, 7 = 8 Гц 2Н), 7,76-7,68 (ш, 2Н), 7,527,48 (44, 7 = 8,4, 2 Гц, 1Н), 7,29-7,27 (4, 7 = 8 Гц 2Н), 7,09-7,07 (1,7= 7,2 Гц, 1Н), 6,74-6,71 (1, 7= 7,6 Гц, 1Н), 6,68-6,66 (4, 7- 8 Гц 1Н), 6,52-6,50 (4,7 = 7,6 Гц 1Н), 5,32-5,31 (ш, 1Н), 4,33-4,29 (ш, 1Н), 4,15-4,12 (ш, 1Н), 3,15-3,00 (ш, 1Н), 2,90-2,80 (т, 1Н), 2,14-2,08 (т, 1Н), 1,90-1,75 (т, ЗН), 1,69-1,67 (т, 5Н).
137 66 5-((25,45)-2-(3-(((Л)-1-(4-Фторнафтален-1- ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)-2- метилбензойной кислоты гидрохлорид НС1 1 о ‘Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-46): δ 12,84 (Ьв, 1Н), 498,5
9,74 (Ьв, 1Н), 9,24 (Ьв, 1Н), 8,37-8,35 (4, 7- 8,4 Гц, 1Н), 8,15-8,13 (4, = 7,6 Гц 1Н), 8,01-7,97 (ш, 1Н), 7,76-7,69 (ш, 2Н), 7,61 (ш, 1Н), 7,52-7,47 (44, 7 = 8,4, 2 Гц, 1Н), 7,27-7,22 (ш, 2Н), 7,07-7,04 (1, = 7,2 Гц, 1Н), 6,74-6,70 (1, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,67-6,65 (4, = 8,0 Гц 1Н), 6,54-6,52 (4, 7 = 7,6 Гц 1Н), 5,325,31 (ш, 1Н), 4,26-4,21 (ш, 1Н), 4,13-4,11 (ш, 1Н), 3,10-3,04 (т, 1Н), 2,89-2,87 (т, 1Н), 2,46 (в, ЗН), 2,08-2,03 (т, 1Н), 1,90-1,70 (т, ЗН), 1,68-1,63 (т, 5Н).
- 133 026940
Пример 138. ил)бензамидо)ацетат
Метил-2-(3-((2К^)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-
К перемешиваемому раствору соединения примера 73 (0,14 г, 0,295 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли (3-(этилиминометиленамино)-ЧЧдиметилпропан-1-амин) (ЕЭС) (0,062 г, 0,325 ммоль), НОВТ (0,05 г, 0,325 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ОГРЕА) (0,153 г, 1,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Затем к этому раствору гидрохлорида метилового сложного эфира глицина (0,037 г, 0,295 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и соединение экстрагировали этилацетатом (20 мл х 2). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), а затем солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над №2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (0,14 г, 93% выход). Масса/заряд 509,1.
Пример 139. Метил-2-(2-метил-5-((2К^)-2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензамидо)ацетат
Названное соединение получали согласно процедуре, подобной описанной в примере 138, с использованием соответствующего кислотного соединения примера 84Ь. Масса/заряд 523,1.
Пример 140. 2-(3-((2К^)-2-((((К)-1-(Нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензамидо)уксусной кислоты гидрохлорид
К раствору соединения примера 138 (0,15 г, 0,295 ммоль) в метаноле (5 мл), ТНР (5 мл) и воде (2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,035 г, 1,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Растворитель отгоняли в вакууме, затем охлаждали до 0°С и подкисляли разбавленным раствором НС1 [рН 3-4]. Экстрагировали продукт этилацетатом (10 мл х 2), промывали водой (5 мл х 2), а затем солевым раствором (5 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. Добавляли НС1 в эфире (2 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Растворитель удаляли и полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром (2 мл), а затем н-пентаном (2 мл), сушили с получением продукта в виде гидрохлоридной соли (0,1 г, 64% выход).
Масса/заряд 495,1; 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 12,5 (Ьз, 1Н), 9,8 (Ьз, 1Н), 9,5 (Ьз, 1Н), 8,54-8,51 (т, 1Н), 8,30-8,28 (т, 1Н), 8,04-7,99 (т, 3Н), 7,67-7,59 (т, 3Н), 7,21-7,11 (т, 4Н), 6,85-6,77 (т, 2Н), 6,636,61 (т, 1Н), 5,49 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,67 (ά, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,27-4,25 (т, 1Н), 3,86 (ά, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,31 (т, 2Н), 2,21-2,19 (т, 1Н), 2,0-1,99 (т, 1Н), 1,76 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н).
- 134 026940
Пример 141. 2-(2-Метил-5-((2Р,4§)-2-((((Р)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензамидо)уксусной кислоты гидрохлорид
Названное соединение получали согласно процедуре, подобной описанной в примере 140, с использованием соответствующего сложноэфирного соединения примера 139 и гидрата гидроксида лития. Масса/заряд 509,1; Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 9,8 (Ьа, 1Н), 9,5 (Ьа, 1Н), 8,54-8,51 (т, 1Н), 8,30-8,28 (т, 1Н), 8,04-7,99 (т, 3Н), 7,67-7,59 (т, 3Н), 7,21-7,11 (т, 3Н), 6,85-6,77 (т, 2Н), 6,63-6,61 (т, 1Н), 5,49 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,67 (ά, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,27-4,25 (т, 1Н), 3,86 (ά, 1=6,24 Гц, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 2,45 (а, 3Н), 2,21-2,19 (т, 1Н), 2,0-1,99 (т, 1Н), 1,76 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н).
Пример 142. Ы,2-Диметил-5-((2Р,4§)-2-((((Р)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)бензамида гидрохлорид
К раствору соединения примера 84Ь (100 мг, 0,205 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл) добавляли 1,1'карбонилдиимидазол (СО!) (24,92 мг, 0,154 ммоль) и перемешивали при РТ в течение 15 мин. К этой реакционной смеси добавляли метиламина гидрохлорид (50 мг, 0,74 ммоль) и триэтиламин (0,02 мл, 0,143 ммоль) и нагревали до 60°С и далее выдерживали в течение 24 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Реакцию гасили ледяной водой (3 мл), полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой (5 мл х 2). Сушили это твердое вещество при 45°С. Затем НС1 соль этого аминосоединения получали согласно процедуре с использованием гидрохлоридной соли, подобной процедуре, описанной в примерах 72а, 72Ь (18,5 мг, 38,9%).
Масса/заряд 464,5; Ίί ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): 9,78 (Ьа, 1Н), 9,43 (Ьа, 1Н), 8,31 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,13 (ф 1=4,8 Гц, 1Н), 8,05 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,99 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,71-7,60 (т, 2Н), 7,20 (1, 1=8 Гц, 1Н), 7,16-7,11 (т, 3Н), 6,88 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 6,81 (1, 1=6,8 Гц и 8,4 Гц, 1Н), 6,62 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,5-5,48 (т, 1Н), 4,46-4,61 (т, 1Н), 4,26-4,22 (т, 1Н), 3,32 (т, 1Н), 3,25 (т, 1Н), 2,70 (а, 3Н), 2,33 (а, 3Н), 2,21-2,16 (т, 1Н), 1,99-1,95 (т, 1Н), 1,76 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Соединения примеров 143-147, приведенные ниже в табл. 10, получали согласно процедурам, подобным процедурам, описанным выше в примере 142, из соответствующего кислотного соединения примера 84Ь и соответствующего амина.
Затем НС1 соли этих аминосоединений получали согласно процедуре с использованием гидрохлоридной соли, подобной процедуре, описанной в примерах 72а, 72Ь.
Таблица 10
№ прим ера Структура Масса (масса/ заряд)
143 /V, IV,2-Т риметил-5-((2А,4,5)-2-((((7?)-1 -(нафтален-1 - ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензамцда 478,6
- 135 026940 гидрохлорид
]Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟΛ): 9,71 (Ьз, 1Н), 9,34 (Ьз, 1Н), 8,30 (4, 8,4 Гц, 1Н), 8,05 (1,7 = 7,6 Гц и
Гц, 2Н), 7,96 (4, 7= 7,6 Гц, 1Н), 7,68-7,60 (ш, ЗН), 7,28 (4,7 = 8 Гц, 1Н), 7,16-7,11 (т, 2Н), 6,94 (з, 1Н), 6,88 (4, 7 = 8 Гц, 1Н), 6,81 (4, = 6,8 Гц, 1Н), 6,59 (4, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 5,49-5,47 (т, 1Н), 4,65-4,60 (т, 1Н), 4,27-4,23 (т, 1Н), 3,37 (т, 2Н), 2,96 (з, ЗН),
2,71 (8, ЗН), 2,16 (з, ЗН), 2,23-2,16 (т, 1Н), 2,02-2,11 (т, 1Н), 1,75 (4,7 - 6,8 Гц, ЗН).
144
2-Метил-5-((25,45)-2-((((5)-1 -(нафтален-1ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензамида гидрохлорид
450,7
'н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-46): 9,80 (Ьз, 1Н), 9,44 (Ьз, 1Н), 8,28 (4, = 8,4 Гц, Н), 8,05 (ш, ЗН), 7,68
- 136 026940
(т, ЗН), 7,61 (Ьз, 1Н), 7,36 (Ьз, 1Н), 7,19-7,09 (т, 4Н), 6,88 (ф 7 = 6,8 Гц и 0,8 Гц, 1Н), 6,81 (1, 7 = 6,8 Гц и 0,8 Гц, 1Н), 6,63 (ф 7= 7,6 Гц, 1Н), 5,49-5,48 (т, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 4,26-4,22 (т, 1Н), 3,32-3,31 (т, 1Н), 3,25-3,24 (т, 1Н), 2,34 (з, ЗН), 2,21-2,17 (т, 1Н), 1,99-1,91 (т, 1Н), 1,76 (ф 7= 6,8 Гц, ЗН).
145 ТФЭтил-М2-диметил-5-((2/г,45)-2-((((Д)-1- (нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4- ил)бензамида гидрохлорид 493,49
нс|
1 о
'н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-φ;): 9,71 (Ьз, 1Н), 9,35 (Ьз, 1Н), 8,30 (ф 7 = 8,4 Гц, 1Н), 8,05 (1,7= 7,6 Гц и 8 Гц, 2Н), 7,96 (ф 7= 7,6 Гц, 1Н), 7,67-7,60 (ш, ЗН), 7,23-7,22 (ш, 1Н), 7,16-7,09 (т, 2Н), 6,88 (ф 7 = 8 Гц, 2Н), 6,81 (1,7= 7,6 Гц и 7,2 Гц, 1Н), 6,59 (1, 7 = 6,4 Гц и 7,2 Гц, 1Н), 5,49-5,47 (т, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 4,26-4,24 (т, 1Н), 3,39-3,37 (т, 2Н), 2,92 ($, 2Н), 2,55 ($, ЗН), 2,33 (з, ЗН), 2,16 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,75 (ф7-6,8 Гц, ЗН), 1,12 (1,7= 6 Гц, ЗН).
146 /У7/-Диэтил-2-метил-5-((2/(,45)-2-((((/()-1- (нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4- ил)бензамида гидрохлорид 493,49
- 137 026940
(Ьз, 1Н), 8,30 (ά, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 8,06 (1, 7 = 8 Гц, 2Н), 7,94 (4, = 7,2 Гц, 1Н), 7,67-7,60 (т, ЗН), 7,23 (4, 7 = 8 Гц, 1Н), 7,21-7,12 (т, 2Н), 6,88 (а, 7= 7,2 Гц, 2Н), 6,81 (1, 7 - 7,6 Гц и 7,2 Гц, 1Н), 6,58 (а, 7 7,6 Гц, 1Н), 5,48-5,47 (т, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 4,284,24 (т, 1Н), 3,39 (т, 4Н), 3,27 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,19 (т, 1Н), 2,16 (з, ЗН), 1,96-1,92 (т, 1Н), 1,75 (а, 7- 6,8 Гц, ЗН), 1,14 (т, 6Н).
147 (2-Метил-5-((27?,45)-2-((((7?)-1-(нафтален-1ил)этил)амино)метил)хроман-4ил)фенил)(пирролидин- 1-ил)метанона гидрохлорид
504,6
‘Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-а6): 9,99 (Ьз, 1Н), 9,58 (Ьз, 1Н), 8,30 (ф 7= 8,4 Гц, 1Н), 8,04-8,00 (т, ЗН), 7,67-7,59 (т, ЗН), 7,22 (ф 7= 8 Гц, 1Н), 7,15-7,09 (т, 2Н), 6,98 (з, 1Н), 6,87 (а,7= 7,6 Гц, 1Н), 6,81 (ф 7= 1,2 Гц, 1Н), 6,58 (ф 7= 7,6 Гц, 1Н), 5,50-5,47 (т, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 4,25-4,21 (т, 1Н), 3,43-3,37 (т, 2Н), 3,35-3,28 (т, 2Н), 3,06-2,94 (т, 2Н), 2,23-2,22 (т, 1Н), 2,19 (з, ЗН), 1,94-1,9 (т, 1Н), 1,78 (а, 7 = 6,8 Гц, ЗН), 1,73 (т, 4Н).
Соединения примеров 148-165, приведенные ниже в табл. 11, могут быть получены согласно процедурам, подобным описанным в настоящем документе выше, из соответственно замещенных промежуточных соединений.
- 138 026940
Таблица 11
- 139 026940
- 140 026940
160 О ^с> 5 н НС1 ..он О п и 161 о 9 н Ιί НС1 4 .пн о А -0\ т
162 = 163 =
1^ .0^ АХ II 1 А
'чх 1 н |1 НС1 Н 1 Н || НС1 4 Р
А ,Р А .Р
к,он и
О Р О
164 165
Ч''· .С< .0. Чу
н 1 т н 1
НС1 А- НС1 Р
Г ΓΪ1
V к,он и νγ0Η
Р о Р о
Ιη-νίίΓΟ фармакологическая активность.
Определенные иллюстративные соединения, попадающие в объем настоящего изобретения, скринировали по активности по отношению к СаЗК согласно приведенной ниже процедуре. Скрининг соединений также может быть осуществлен другими методами и процедурами, известными специалистам в данной области.
Метод ίη-νίΐτο анализа кальцимиметиков путем модуляции чувствительного к кальцию рецептора (СаЗК).
Способность соединений модулировать чувствительный к кальцию рецептор определяли путем измерения увеличения внутриклеточного кальция [Са2+]1. Разрабатывали стабильно трансфицированные клетки НЕК293, экспрессирующие вектор ЬСаЗК_рТпЕх-3 Еудго. Клетки выращивали в течение ночи на 96-луночном планшете до 80% конфлюентности в среде Хама Р12, содержащей 20% РВЗ, при 37°С, 5% СО2. Затем клетки тщательно промывали с помощью 20 мМ буфера НЕРЕЗ, содержащего 126 мМ ЫаС12, 1 мМ МдС12 и 4 мМ КС1, для удаления компонентов сыворотки крови, которые могут мешать анализу. Клетки нагружали чувствительным к кальцию красителем Ηιιο4Ν\ν в основном буфере НЕРЕЗ, содержащем 0,1% ВЗА и 1 мг/мл глюкозы, на 30 мин для измерения изменений внутриклеточного кальция. Активность соединений измеряли в РЫРК с использованием 0,3 мМ СаС1 в 20 мМ основного буфера НЕРЕЗ. Эффективность соединения при модуляции активности рецептора определяли путем подсчета ответов ЕС50 для этого соединения при анализе 8 точек и строили график с использованием ΟΓαρΗΓαά Рпзт 5.
Полученные соединения тестировали с использованием вышеописанной аналитической процедуры, и полученные результаты приводятся ниже. Значения ЕС50 (нМ) нескольких типичных соединений представлены в табл. 12.
В табл. 12 приведены данные ίη-νίΐτο активности для типичных соединений.
Таблица 12
Номер примера Диапазон ЕС5в
67, 72Ь, 73, 75, 81Ь, 83, 84Ь, 89Ь, 91, 93а, 93Ь, 99Ь, 102Ь, 104, 105Ь, 119Ь, 124, 136, 140 Менее 20 нМ
88, 89а, 97, 101, 107Ь, 111, 146 От 20,01 до 50,00 нМ
- 141 026940
81а, 98а, 98Ь, 108а, 108Ь, 114, 116, 145 От 50,01 до 200 нМ
Таким образом, вышеупомянутый метод ίη-νίΐτο анализа показал, что соединения в соответствии с настоящим изобретением, как было обнаружено, проявляют агонистическую активность по отношению к Са8К, тем самым демонстрируя применимость для лечения заболеваний, нарушений, ассоциированных с модуляцией Са8К.
Ιη-νίνο активность у крыс СКИ \У1в1аг.
Животных содержали при диете с 0,75% аденина в течение 28 дней для развития хронического заболевания почек (СКИ). После измерения РТН в плазме на 28 день животных рандомизировали на основе уровней РТН (интактного РТН) в плазме до использования их для исследования. Животным, которых не кормили в течение ночи, пускали кровь ретроорбитально для сбора образца крови (0,5 мл) для определения основного обмена. Крысам перорально давали дозу носителя и тестируемых соединений, составленных с РЕС 300:РС:СарБво1 (20:15:65). Использовали шесть из восьми животных в каждой группе, затем вводили соединения в соответствии с настоящим изобретением при дозе 1 мг/кг. Через 2 ч после пероральной дозировки животным давали корм и воду ай ПЬПит. После обработки собирали образцы крови путем ретроорбитального пускания крови при легком эфирном наркозе в различные точки времени для оценки РТН в плазме. Измеряли РТН в плазме с использованием набора вапй\\зс11 ЕЫ8 А (1тшцпо1ор1св, США). Процентное соотношение подавления РТН в плазме рассчитывали по отношению к индивидуальным значениям основного обмена без обработки с использованием следующей формулы
Индивидуальное значение перед обработкой „ Индивидуальное значение после обработки
Процент подавления = _'_£_ χ Ιθθ
Индивидуальное значение перед обработкой
Выяснили, что соединения в соответствии с настоящим изобретением, например, из примеров 67, 72Ь, 84Ь, 89Ь, 119Ь, 124 подавляли уровни РТН в плазме на более чем 80%.
Таким образом, вышеупомянутый метод ίη-νίΐτο анализа показал, что соединения в соответствии с настоящим изобретением, как было обнаружено, подавляют уровни РТН в плазме, тем самым демонстрируя применимость для лечения заболеваний, нарушений, ассоциированных с модуляцией Са8К.
Все патентные документы, заявки на патенты и публикации, приведенные в настоящей заявке, таким образом, включены посредством ссылки во всей их полноте во всех отношениях в той же степени, как если бы каждый отдельный патентный документ, заявка на патент или публикация были, таким образом, указаны в отдельности.
Хотя некоторые варианты осуществления и примеры были подробно описаны выше, средний специалист в данной области сможет отчетливо понять, что в вариантах осуществления и примерах, без отступления от их идей, возможны многие модификации. Все такие модификации предназначены быть охваченными в рамках нижеследующей формулы настоящего изобретения.

Claims (29)

1. Соединение формулы (I) где К выбран из галогена, гидрокси, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
X выбран из связи, -(СКсКй)г, -О-, -ΝΉ-, -ΝΙ 1(СККй)-.. -О(СКсКй)-г, -С(О)ИН-, -С(О)ИН(СКсКй)г- и -(СККЗЛЧКСККй)-;
Кс и Кй, которые могут быть одинаковыми или разными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, галогена и (С1-С6)алкила;
Ζ представляет собой -ОКб или -ΝΚ.10Κ.11;
Κι, который может быть одинаковым или разным в каждом случае, независимо выбран из галогена, нитро, циано, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С6)циклоалкила и -ОК5;
К2 представляет собой замещенный или незамещенный арил;
К5 представляет собой (С1-С6)алкил;
К6, который может быть одинаковым или разным в каждом случае, независимо является водородом или (С1-С6)алкилом;
К10 и Кп могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, (С1-С6)алкила,
- 142 026940
-(СКсКб)г-С(О)ОК6 и (С3-С6)циклоалкила или К10 и Кп вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, могут образовывать незамещенное, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное циклическое кольцо;
п представляет собой целое число, варьирующее от 1 до 3 включительно; т равняется 0;
р представляет собой целое число, варьирующее от 0 до 1 включительно; с| представляет собой целое число, варьирующее от 0 до 2 включительно; г представляет собой целое число, варьирующее от 1 до 2 включительно;
и где заместителями арила могут быть один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, циано, нитро, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С6)циклоалкила, -С(О)ОКХ, -С(О)КХ, -ΝΚ/'Κ.-'. -§(О)2ЫКХКУ, -ОКХ и -§(О)2КХ; где Кх и Ку в каждом случае независимо выбраны из водорода, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила и (С3-С6)циклоалкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, имеющее формулу (II) или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил;
К, Κι, X, Ζ, р и д определены в п.1.
3. Соединение по п.1, имеющее формулу (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил;
К, Κι, X, Ζ, р и д определены в п.1.
4. Соединение по п.1, имеющее формулу (IV) или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил;
К, Кь X, Ζ, р и д определены в п.1.
5. Соединение по п.1, имеющее формулу (V) или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил;
Кь X, Ζ, п и д определены в п.1.
6. Соединение по п.1, где т равняется 0.
7. Соединение по п.1, где р равняется 0 или 1.
- 143 026940
8. Соединение по п.1, где μ равняется 0, 1 или 2.
9. Соединение по пп.1-5, где К4 выбран из галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С6)циклоалкила, циано, -ΟΡ6, где К6 представляет собой водород или (С1-С6)алкил и μ равняется 0, 1 или 2.
10. Соединение по п.1, где К2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, где арил представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил.
11. Соединение по пп.2-5 и 10, где заместителей на фениле или нафтиле может быть один или несколько, и они независимо выбраны из галогена, гидроксила, (С1-С6)алкила, (С4-С6)галогеналкила и (С1-С6)алкокси.
12. Соединение по пп.1-5, где X выбран из связи, -(СКсК,|)г, -О-, -ХН-, -ХНССКсКа)·-, ^(СКсКД-, -С^ХН-, -С^ХЩСКЮг- и -(СККД^НССККа)·-, где Кс и К представляют собой водород или (С1-С6)алкил и г равняется 1 или 2.
13. Соединение по пп.1-5, где Ζ представляет собой -ΟΡ6, где Кб выбран из водорода или (С1-С6)алкила.
14. Соединение по пп.1-5, где Ζ представляет собой ХК10К11, где К10 и Кп могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, (С1-С6)алкила, -(СΚсΚά)г-С(Ο)ΟΗ, -(СΚсΚά)г-С(Ο)Οалкила и (С3-С6)циклоалкила или К10 и Кп вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, могут образовывать незамещенное, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное циклическое кольцо, где Кс и К,1 представляют собой водород или (С1-С6)алкил и г равняется 1 или 2.
15. Соединение по п.1, где К! выбран из галогена, (С1-С6)алкила, (С4-С6)галогеналкила, (С3-С6)циклоалкила, циано, -Ο^, где Кб представляет собой водород, (С1-С6)алкил; μ равняется 0, 1 или 2; К2 представляет собой замещенный или незамещенный арил; К5 представляет собой (С1-С6)алкил; X выбран из связи, -(СКК)-, -О-, -ХН-, -ХН(СКсК)г, -Ο(СΚсΚά)^-, -С^ХН-, -С^ХЩСКсКХ-, где Кс и К представляют собой водород или (С1-С6)алкил, г равняется 1, 2; Ζ представляет собой -ΟΡ6 или ХК.10К.П, где Кб выбран из водорода или (С1-С6)алкила; К10 и Кп могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, (С1-С6)алкила, -(СΚсΚά)г-С(Ο)ΟΗ, -(СΚсΚά)г-С(Ο)Ο-алкила и (С3-С6)циклоалкила или К10 и Кп вместе могут образовывать незамещенное, насыщенное или ненасыщенное 3-7членное циклическое кольцо; η равняется 1, 2 или 3; т равняется 0 и р равняется 0; или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п.5, где К! выбран из галогена, (С1-С6)алкила, (С4-С6)галогеналкила, (С3-С6)циклоалкила, циано, -ΟΡ6, где К6 представляет собой водород, (С4-С6)алкил; μ равняется 0, 1 или 2; К2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или нафтил; X выбран из связи, -(СКсК), -О-, -ХН-, -ХНССКЮг-, -Ο(СΚсΚά)-^, -С^ХН-, -С^ХЩСКсКХ, где Кс и К представляют собой водород или (С1-С6)алкил, г равняется 1 или 2; Ζ представляет собой -ΟΡ6 или ХК10К11, где К6 выбран из водорода или (С4-С6)алкила; К10 и Кп могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, (С1-С6)алкила, -(СΚсΚά)г-С(Ο)ΟΗ, -(СΚсΚά)г-С(Ο)Ο-алкила, (С3-С6)циклоалкила или К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, могут образовывать незамещенное, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное циклическое кольцо; η равняется 1, 2 или 3; или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение, выбранное из метил-2-фтор-5-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-2-фтор-5-((2К^)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-3-((2К^)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-2 -метил-3 -((2К,4 δ)-2 -((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4 -ил)бензоата;
метил-3-метил-5-((2К^)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-4 -метил-3 -((2К,4 δ)-2 -((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4 -ил)бензоата;
метил-2-этил-5-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-2-этил-5-((2К^)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-2-изопропил-5-((2К^)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-2-циклопропил-5-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-2-циклопропил-5-((2К^)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-2,6-дифтор-3-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-4-фтор-2-метил-3-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-4-фтор-2-метил-3-((2К^)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-2,3-диметил-5-((2К^)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-5-((2К^)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-(трифторметил)бензоата;
метил-2-метил-5-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
- 144 026940 метил-2-метил-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата; метил-2-фтор-3 -((2К,4К)-2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата; метил-3-фтор-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата; метил-4-фтор-3 -((2К,4К)-2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата; метил-2-метокси-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата; метил-2-метокси-3 -((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата; метил-2-метокси-3 -((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата; метил-4-метокси-3 -((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата; метил-2-(2-метил-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)ацетата;
метил-2-(3-метил-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)ацетата;
метил-2-(2-фтор-5-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)ацетата;
метил-2-(2-фтор-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)ацетата;
метил-2-(2-фтор-3-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)ацетата;
метил-2-(3-фтор-5-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)ацетата;
метил-2-(3-фтор-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)ацетата;
метил-2-(4-фтор-3-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)ацетата;
метил-2-метил-2-(3-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)пропаноата;
метил-4-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата; метил-4-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата; метил-2-метил-4-((2К,4К)-2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата; метил-2-метил-4-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата; метил-4-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-(трифторметил)бензоата;
метил-4-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-(трифторметил)бензоата;
метил-2,6-дифтор-4-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-3-метокси-4-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-3-метокси-4-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-3-фтор-4-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-2-фтор-4-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-2-(4-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)ацетата;
метил-2-(4-((2К,48)-2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)ацетата;
метил-2-(2-фтор-4-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)ацетата;
метил-2-(2-фтор-4-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)ацетата;
метил-2-(4-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенил)ацетата; метил-2-(4-((2К,48)-2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенил)ацетата; метил-2-метил-2-(4-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенил)пропаноата;
метил-2-метил-2-(4-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенил)пропаноата;
метил-3-метил-4-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-2-фтор-5-((28,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-3-((28,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-2-метил-5-((28,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-2-метил-5-((28,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-2-(4-((28,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)ацетата;
метил-2-(4-((28,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)ацетата;
метил-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-метилбензоата;
метил-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-метилбензоата;
метил-3-((2К,4К)-2-((((К)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-метоксибензоата;
- 145 026940 метил-3-((2К,48)-2-((((К)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-метоксибензоата;
метил-4-((2К)-2-((((К)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-метилбензоата; метил-3 -((2К)-2-((((К)-1 -(4-фтор-3 -метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-метилбензоата; метил-5 -((2К)-2-((((К)-1 -(4-фтор-3 -метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-метилбензоата; метил-3 -((2К)-2-((((К)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-5-метилбензоата; метил-3 -((2К)-2-((((К)-1 -(4-фтор-3 -метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-4-метилбензоата; метил-2-фтор-5-((28,4К)-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)бензоата; метил-2-фтор-5-((2К,48)-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)бензоата; метил-2-метил-5-((28,4К)-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)бензоата; метил-2-метил-5-((2К,48)-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)бензоата; метил-2-метокси-3 -((2К,4К)-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)бензоата; метил-5-((28,4К)-2-(2-(((К)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)-2-метилбензоата;
метил-5-((2К,48)-2-(2-(((К)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)-2-метилбензоата;
метил-5-((28,4К)-2-(2-(((К)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)-2-метилбензоата;
метил-5-((2К,48)-2-(2-(((К)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)-2-метилбензоата;
метил-2-фтор-5-((28,48)-2-(3-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)бензоата; метил-2-фтор-5-((2К,4К)-2-(3-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)бензоата; метил-2-метил-5-((28,48)-2-(3-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)бензоата; метил-2-метил-5-((2К,4К)-2-(3 -(((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)бензоата; метил-5-((28,48)-2-(3-(((К)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)-2-метилбензоата;
метил-4-((28,48)-2-(3-(((К)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)-3-метилбензоата;
метил-4-((28,48)-2-(3-(((К)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)бензоата;
метил-5-((28,48)-2-(3-(((К)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)-2-метилбензоата;
2.6- диметил-3-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2.6- диметил-3-((2К,48)-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2.6- диметил-3-((2К,4К)-2-(3-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2.6- диметил-3-((28,48)-2-(3-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
3-((28,48)-2-(3-(((К)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)-2,6-диметилбензойной кислоты гидрохлорида;
2-фтор-5-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2- фтор-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
3- ((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2- метил-3 -((2К,48)-2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
3- метил-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
4- метил-3 -((2К,48)-2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-этил-5-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-этил-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-изопропил-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-циклопропил-5-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-циклопропил-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной ки- 146 026940 слоты гидрохлорида;
2.6- дифтор-3-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
4-фтор-2-метил-3-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
4- фтор-2-метил-3-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2,3-диметил-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
5- ((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-(трифторметил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-метил-5-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-метил-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2- (фтор-3 -((2К,4К)-2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
3- фтор-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
4- фтор-3-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-метокси-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-метокси-3-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-метокси-3-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
4-метокси-3-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-(2-метил-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;
2-(3-метил-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;
2-(2-фтор-5-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;
2-(2-фтор-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;
2-(2-фтор-3 -((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;
2-(3 -фтор-5 -((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;
2-(3-фтор-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;
2-(4-фтор-3-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;
2-метил-2-(3-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)пропановой кислоты гидрохлорида;
4-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
4-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-метил-4-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2- метил-4-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
4-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-(трифторметил)бензойной кислоты гидрохлорида;
4-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-(трифторметил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2.6- дифтор-4-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
3- метокси-4-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты
- 147 026940 гидрохлорида;
3-метокси-4-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
3-фтор-4-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-(фтор-4-((2К,48)-2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-(4-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;
2-(4-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;
2-(2-фтор-4-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;
2-(2-фтор-4-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;
2-(4-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенил)уксусной кислоты гидрохлорида;
2-(4-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенил)уксусной кислоты гидрохлорида;
2-метил-2-(4-((2К,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенил)пропановой кислоты гидрохлорида;
2-метил-2-(4-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенил)пропановой кислоты гидрохлорида;
3 -метил-4-((2К,48)-2-((((К)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2- фтор-5-((28,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
3- ((28,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-метил-5-((28,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-метил-5-((2К,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-(4-((28,4К)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;
2- (4-((28,48)-2-((((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенокси)уксусной кислоты гидрохлорида;
4- ((2К,48)-2-((((К)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорида;
3- ((2К,48)-2-((((К)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорида;
5- ((2К,48)-2-((((К)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорида;
3-((2К,48)-2-((((К)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-5-метилбензойной кислоты гидрохлорида;
3-((2К,48)-2-((((К)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-4-метилбензойной кислоты гидрохлорида;
5-((2К,48))-2-((((К)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорида;
5-((2К,48)-2-((((К)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорида;
3-((2К,48)-2-((((К)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-метоксибензойной кислоты гидрохлорида;
3-((2К,4К)-2-((((К)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)-2-метоксибензойной кислоты гидрохлорида;
2-фтор-5-((28,4К)-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-фтор-5-((2К,48)-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-метил-5-((28,4К)-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-метил-5-((2К,48)-2-(2-(((К)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)бензойной кислоты
- 148 026940 гидрохлорида;
2-метокси-3-((2Р,4Р)-2-(2-(((Р)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
5-((2Р,48)-)-2-(2-(((Р)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорида;
5-((2Р,48)-2-(2-(((Р)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорида;
5-((28,4Р)-2-(2-(((Р)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорида;
5-((2Р,48)-2-(2-(((Р)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)этил)хроман-4-ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорида;
2-фтор-5-((28,48)-2-(3-(((Р)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-фтор-5-((2Р,48))-2-(3-(((Р)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-метил-5-((2Р,48)-2-(3-(((Р)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
2-метил-5-((2Р,4Р)-2-(3 -(((Р)-1 -(нафтален-1 -ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
5-((2Р,48)-2-(3-(((Р)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорида;
4-((28,48)-2-(3-(((Р)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)-3-метилбензойной кислоты гидрохлорида;
4- ((28,48)-2-(3-(((Р)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорида;
5- ((28,48)-2-(3-(((Р)-1-(4-фторнафтален-1-ил)этил)амино)пропил)хроман-4-ил)-2-метилбензойной кислоты гидрохлорида;
метил-2-(3-((2Р,48)-2-((((Р)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензамидо)ацетата;
метил-2-(2-метил-5-((2Р,48)-2-((((Р)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензамидо)ацетата;
2-(3-((2Р,48)-2-((((Р)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензамидо)уксусной кислоты гидрохлорида;
2-(2-метил-5-((2Р,48)-2-((((Р)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензамидо)уксусной кислоты гидрохлорида;
Ы,2-диметил-5-((2Р,48)-2-((((Р)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензамида гидрохлорида;
М,Ы,2-триметил-5-((2Р,48)-2-((((Р)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензамида гидрохлорида;
2-метил-5-((2Р,48)-2-((((Р)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензамида гидрохлорида;
Ы-этил-Н,2-диметил-5-((2Р,48)-2-((((Р)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензамида гидрохлорида;
М,Ы-диэтил-2-метил-5-((2Р,48)-2-((((Р)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)бензамида гидрохлорида и (2-метил-5-((2Р,48)-2-((((Р)-1-(нафтален-1-ил)этил)амино)метил)хроман-4-ил)фенил)(пирролидин1-ил)метанона гидрохлорида;
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Фармацевтическая композиция, имеющая модулирующую активность Са8Р, содержащая одно или несколько соединений формулы (I) по п.1 и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
19. Способ лечения, контроля и/или облегчения заболеваний или нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией чувствительного к кальцию рецептора (Са8Р), у субъекта, нуждающегося в этом, где способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
20. Способ по п.19, где заболевания, нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с модуляцией чувствительного к кальцию рецептора (Са8Р), представляют собой хроническую почечную недостаточность (с диализом или без него).
21. Способ по п.19, где заболевания, нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с модуляцией чувствительного к кальцию рецептора (Са8Р), выбраны из гиперпаратиреоза, хронического заболевания почки (с диализом или без него) и их осложнений.
22. Способ по п.21, где гиперпаратиреозом является первичный гиперпаратиреоз, вторичный гиперпаратиреоз или третичный гиперпаратиреоз.
- 149 026940
23. Способ по п.19, где заболевания, нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с модуляцией рецепторов Са8К, выбраны из группы, включающей аденому паращитовидной железы, гиперплазию паращитовидной железы, карциному паращитовидной железы, кальциноз сосудов и клапана, патологический гомеостаз кальция, гиперкальцемию, патологический гомеостаз фосфора, гипофосфатемию, связанные с костями заболевания или осложнения, возникающие из-за гиперпаратиреоза, хронического заболевания почки или карциномы паращитовидной железы, потерю костной массы после трансплантации почки, генерализованную фиброзную остеодистрофию, адинамическую болезнь кости, почечную остеодистрофию, сердечно-сосудистые осложнения, возникающие из-за гиперпаратиреоза или хронического заболевания почки, определенные злокачественные новообразования, при которых содержание ионов (Са2+)е является патологически высоким, сердечные, почечные или кишечные дисфункции, связанные с подоцитами заболевания, патологическую перистальтику кишечника, диарею.
24. Применение соединения для изготовления медицинского препарата для лечения, контроля и/или облегчения заболеваний или нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией чувствительного к кальцию рецептора (Са8К), у субъекта, нуждающегося в этом.
25. Применение по п.24, где заболевания, нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с модуляцией чувствительного к кальцию рецептора (Са8К), выбраны из гиперпаратиреоза, хронической почечной недостаточности (с диализом или без него), хронического заболевания почки (с диализом или без него) и их осложнений.
26. Применение по п.25, где гиперпаратиреозом является первичный гиперпаратиреоз, вторичный гиперпаратиреоз или третичный гиперпаратиреоз.
27. Применение по п.24, где заболевания, нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с модуляцией рецепторов Са8К, выбраны из группы, включающей аденому паращитовидной железы, гиперплазию паращитовидной железы, карциному паращитовидной железы, кальциноз сосудов и клапана, патологический гомеостаз кальция, гиперкальцемию, патологический гомеостаз фосфора, гипофосфатемию, связанные с костями заболевания или осложнения, возникающие из-за гиперпаратиреоза, хронического заболевания почки или карциномы паращитовидной железы, потерю костной массы после трансплантации почки, генерализованную фиброзную остеодистрофию, адинамическую болезнь кости, почечную остеодистрофию, сердечно-сосудистые осложнения, возникающие из-за гиперпаратиреоза или хронического заболевания почки, определенные злокачественные новообразования, при которых содержание ионов (Са2+)е является патологически высоким, сердечные, почечные или кишечные дисфункции, связанные с подоцитами заболевания, патологическую перистальтику кишечника, диарею.
28. Способ получения соединения формулы (!Ь) где X, К, КЬ, К2, К5, т, п, р и с| описаны в п.1, при этом способ предусматривает этапы:
а) окисления соединения формулы (15) путем использования КМпО4/Мд8О4 с получением соединения формулы (16) в ацетоне и воде
Ь) превращения соединения формулы (16) в соединение формулы (17) с использованием ΡΙιΝΤΓ (Νфенил-бис-(трифторметансульфонимида) в присутствии КНМЭ8 (калия гексаметилдисилазида)
- 150 026940
с) присоединения соединения формулы (17) к приемлемой арилбороновой кислоте или к сложному арилбороновому эфиру с последующей реакцией присоединения Сузуки с получением соединения формулы (18), где Ζ представляет собой -ОК6, а Кб представляет собой алкил или бензил
4) если Ζ представляет собой О-алкил, то восстановления соединения формулы (18) водородом над палладием-на-угле с получением сложного эфира соединения формулы (19)
ί) гидролиза группы сложного эфира в соединении формулы (1а) до соответствующего кислотного соединения с использованием ЫОН в ТНР и метаноле;
д) превращения соединения, полученного на этапе ί), в его хлористо-водородную соль формулы (1Ь)
1ι) если Ζ представляет собой О-бензил в соединении формулы (18), то восстановления соединения формулы (18) водородом над палладием-на-угле с получением кислотного соединения формулы (19), где Ζ представляет собой ОН
- 151 026940
29. Способ получения соединения формулы (И) где X, К, К.ь К2, К5, Кс, К4, т, п, р, с.] и г описаны в п.1, при этом способ предусматривает этапы: а) присоединения кислотного соединения формулы (1Ь) к приемлемым аминам с использованием
ЕЭС, НОВТ и ΌΙΡΕΑ с получением соединения формулы (1с)
Ь) гидролиза группы сложного амидоэфира, если соединение формулы (1с) является сложным эфиром, до соответствующего кислотного соединения формулы (И) с использованием ЫОН, ЫаОН или КОН в ТНР и метаноле
EA201491582A 2012-02-24 2013-02-22 Замещенные хромановые соединения в качестве модуляторов чувствительного к кальцию рецептора EA026940B9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN178KO2012 2012-02-24
IN1030KO2012 2012-09-07
PCT/IB2013/051445 WO2013124828A1 (en) 2012-02-24 2013-02-22 Substituted chroman compounds as calcium sensing receptor modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201491582A1 EA201491582A1 (ru) 2014-12-30
EA026940B1 true EA026940B1 (ru) 2017-06-30
EA026940B9 EA026940B9 (ru) 2017-11-30

Family

ID=54261188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491582A EA026940B9 (ru) 2012-02-24 2013-02-22 Замещенные хромановые соединения в качестве модуляторов чувствительного к кальцию рецептора

Country Status (44)

Country Link
US (3) US9163001B2 (ru)
EP (1) EP2817299B1 (ru)
JP (1) JP6114316B2 (ru)
KR (1) KR102041154B1 (ru)
CN (1) CN104350047B (ru)
AP (1) AP2014007919A0 (ru)
AR (1) AR090135A1 (ru)
AU (1) AU2013223715B2 (ru)
BR (1) BR112014021133B1 (ru)
CA (1) CA2864332C (ru)
CL (1) CL2014002218A1 (ru)
CO (1) CO7160018A2 (ru)
CR (1) CR20140424A (ru)
CU (1) CU24325B1 (ru)
CY (1) CY1122017T1 (ru)
DK (1) DK2817299T3 (ru)
DO (1) DOP2014000193A (ru)
EA (1) EA026940B9 (ru)
ES (1) ES2743492T3 (ru)
GE (1) GEP20186911B (ru)
GT (1) GT201400179A (ru)
HK (1) HK1205117A1 (ru)
HR (1) HRP20191606T1 (ru)
HU (1) HUE046172T2 (ru)
IL (1) IL234252A (ru)
IN (1) IN2014MN01672A (ru)
LT (1) LT2817299T (ru)
MA (1) MA35937B1 (ru)
MX (1) MX355670B (ru)
MY (1) MY171374A (ru)
NI (1) NI201400094A (ru)
NZ (1) NZ628627A (ru)
PE (1) PE20142281A1 (ru)
PH (1) PH12014501891A1 (ru)
PL (1) PL2817299T3 (ru)
PT (1) PT2817299T (ru)
RS (1) RS59172B1 (ru)
SG (1) SG11201405117SA (ru)
SI (1) SI2817299T1 (ru)
TN (1) TN2014000352A1 (ru)
TW (1) TWI617549B (ru)
UA (1) UA112679C2 (ru)
WO (1) WO2013124828A1 (ru)
ZA (1) ZA201405990B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ628627A (en) * 2012-02-24 2017-02-24 Lupin Atlantis Holdings Sa Substituted chroman compounds as calcium sensing receptor modulators
IN2015MN00421A (ru) * 2012-08-27 2015-09-04 Lupin Ltd
TW201602062A (zh) 2013-08-12 2016-01-16 魯賓有限公司 取代聯苯基化合物作為鈣敏感受體調節劑
WO2015028938A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Lupin Limited Substituted naphthalene compounds as calcium sensing receptor modulators
WO2015162538A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Lupin Limited Heterocyclic compounds as calcium sensing receptor modulators for the treatment of hyperparathyroidism, chronic renal failure and chronic kidney disease
WO2017037616A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Lupin Limited Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators
EP4061805A1 (en) 2019-11-19 2022-09-28 Lupin Limited Process for preparing chroman compounds
CN114901273A (zh) * 2019-12-27 2022-08-12 鲁平有限公司 Casr调节剂的药物组合物及其方法和用途
US20230140054A1 (en) * 2020-01-17 2023-05-04 Lupin Limited Methods, processes and intermediates for preparing chroman compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012127388A1 (en) * 2011-03-18 2012-09-27 Lupin Limited Benzo [b] [1, 4] oxazin derivatives as calcium sensing receptor modulators

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0020018B1 (en) * 1979-05-19 1983-06-01 Beecham Group Plc Chroman derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5387587A (en) * 1986-12-23 1995-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
FR2809396B1 (fr) 2000-05-24 2005-10-14 Centre Nat Rech Scient Nouvelles molecules possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
FR2812875B1 (fr) 2000-08-08 2003-12-12 Centre Nat Rech Scient Nouvelles diamines possedant une activite modulatrice des casr et leur mode de preparation
US7105537B2 (en) 2003-01-28 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company 2-substituted cyclic amines as calcium sensing receptor modulators
CA2527203C (en) 2003-05-28 2010-08-17 Japan Tobacco Inc. Casr antagonist
EP1882684B1 (en) 2005-05-19 2014-12-10 Astellas Pharma Inc. Pyrrolidine derivative or salt thereof
TW200815388A (en) 2006-04-18 2008-04-01 Wyeth Corp Chromane and chromene derivatives and uses thereof
KR101129868B1 (ko) 2006-10-04 2012-04-12 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 칼슘 수용체 길항제로서의 피리도［4,3-ｄ］피리미딘-4(3Ｈ)-온 유도체
CA2672956C (en) * 2006-10-26 2015-02-10 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
CA2669635A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Astellas Pharma Inc. Piperidine derivative or salt thereof
ES2476391T3 (es) * 2007-10-15 2014-07-14 Amgen Inc. Agentes moduladores de receptor de calcio
WO2009065406A2 (en) 2007-11-23 2009-05-28 Leo Pharma A/S Novel cyclic hydrocarbon compounds for the treatment of diseases
CN103980309B (zh) 2008-10-03 2016-04-06 味之素株式会社 CaSR激动剂
WO2010042642A1 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US8765676B2 (en) 2009-05-27 2014-07-01 Leo Pharma A/S Calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
WO2010150837A1 (ja) 2009-06-25 2010-12-29 第一三共株式会社 インドリン誘導体
WO2012069421A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
WO2012069419A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
JP2014500882A (ja) 2010-11-26 2014-01-16 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ カルシウム感知受容体活性化合物
EP2683697B1 (en) 2011-03-10 2017-09-06 Lupin Atlantis Holdings SA Substituted morpholines as modulators for the calcium sensing receptor
NZ628627A (en) * 2012-02-24 2017-02-24 Lupin Atlantis Holdings Sa Substituted chroman compounds as calcium sensing receptor modulators

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012127388A1 (en) * 2011-03-18 2012-09-27 Lupin Limited Benzo [b] [1, 4] oxazin derivatives as calcium sensing receptor modulators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIONEL KIEFER, SIMON LEIRIS & ROBERT H DODD: "Novel calcium sensing receptor ligands: a patent survey", EXPERT OPIN. THER. PATENTS, 1 January 2011 (2011-01-01), pages 681 - 698, XP055062103, Retrieved from the Internet <URL:http://informahealthcare.com/doi/pdf/10.1517/13543776.2011.568479> [retrieved on 20130507], DOI: 10.1517/13543776.2011.568479 *
LIONEL KIEFER; TATIANA GOROJANKINA; PHILIPPE DAUBAN; HLNE FAURE; MARTIAL RUAT; ROBERT H. DODD;: "Design and synthesis of cyclic sulfonamides and sulfamates as new calcium sensing receptor agonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 20, no. 24, 2 October 2010 (2010-10-02), AMSTERDAM, NL, pages 7483 - 7487, XP028129144, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2010.10.006 *

Also Published As

Publication number Publication date
PH12014501891B1 (en) 2015-02-09
UA112679C2 (uk) 2016-10-10
HRP20191606T1 (hr) 2019-12-13
BR112014021133B1 (pt) 2022-06-28
TN2014000352A1 (en) 2015-12-21
TWI617549B (zh) 2018-03-11
SI2817299T1 (sl) 2019-10-30
PT2817299T (pt) 2019-09-23
MA35937B1 (fr) 2014-12-01
US20150038546A1 (en) 2015-02-05
PH12014501891A1 (en) 2015-02-09
CA2864332C (en) 2020-08-25
HK1205117A1 (en) 2015-12-11
IL234252A (en) 2017-02-28
CU20140103A7 (es) 2015-01-29
DK2817299T3 (da) 2019-09-16
PL2817299T3 (pl) 2019-12-31
MY171374A (en) 2019-10-10
CR20140424A (es) 2015-01-13
IN2014MN01672A (ru) 2015-05-29
ES2743492T3 (es) 2020-02-19
AU2013223715A1 (en) 2014-08-28
EA201491582A1 (ru) 2014-12-30
US9987249B2 (en) 2018-06-05
US9163001B2 (en) 2015-10-20
GEP20186911B (en) 2018-10-25
KR102041154B1 (ko) 2019-11-07
US20150368222A1 (en) 2015-12-24
CU24325B1 (es) 2018-03-13
CO7160018A2 (es) 2015-01-15
US9598391B2 (en) 2017-03-21
SG11201405117SA (en) 2014-09-26
PE20142281A1 (es) 2015-01-16
WO2013124828A1 (en) 2013-08-29
HUE046172T2 (hu) 2020-02-28
EA026940B9 (ru) 2017-11-30
BR112014021133A2 (pt) 2018-09-11
CN104350047A (zh) 2015-02-11
EP2817299A1 (en) 2014-12-31
KR20140135731A (ko) 2014-11-26
AP2014007919A0 (en) 2014-09-30
DOP2014000193A (es) 2017-01-15
RS59172B1 (sr) 2019-10-31
MX355670B (es) 2018-04-25
AR090135A1 (es) 2014-10-22
GT201400179A (es) 2016-03-01
CY1122017T1 (el) 2020-10-14
EP2817299B1 (en) 2019-06-12
MX2014010139A (es) 2015-09-04
US20170209410A1 (en) 2017-07-27
CN104350047B (zh) 2017-05-24
NI201400094A (es) 2015-03-27
JP6114316B2 (ja) 2017-04-12
TW201336831A (zh) 2013-09-16
JP2015508097A (ja) 2015-03-16
CL2014002218A1 (es) 2015-03-06
LT2817299T (lt) 2019-09-25
ZA201405990B (en) 2015-11-25
NZ628627A (en) 2017-02-24
CA2864332A1 (en) 2013-08-29
AU2013223715B2 (en) 2017-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026940B1 (ru) Замещенные хромановые соединения в качестве модуляторов чувствительного к кальцию рецептора
RU2639145C2 (ru) Производные оксотиоимидазолидина, способы их получения и их применение в медицине в качестве ингибиторов андрогенного рецептора
AU2012232706B2 (en) Benzo [b] [1, 4] oxazin derivatives as calcium sensing receptor modulators
KR20190026827A (ko) 방향족 아세틸렌 또는 방향족 에틸렌계 화합물, 그의 중간체, 제조 방법, 약물 조성물 및 용도
TWI428318B (zh) 環烷基胺衍生物
CN104583177B (zh) 作为钙敏感受体调节剂的芳基烷基胺化合物
WO2013136288A1 (en) Substituted 3,4-dihydro-2h-benzo[b] [1,4]oxazine compounds as calcium sensing receptor modulators
WO2013148584A1 (en) Schweinfurthin analogues
EA028832B1 (ru) Позитивные аллостерические модуляторы никотинового рецептора ацетилхолина
WO2015028938A1 (en) Substituted naphthalene compounds as calcium sensing receptor modulators
HRP940938A2 (en) Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
US5496849A (en) Sulfonic acid derivative and its pharmaceutical application
RU2811803C9 (ru) Производное бензола
OA17086A (en) Substituted chroman compounds as calcium sensing receptor modulators.
Reese Drug design (STAT5 modulators), development (Glyceollin I) and improvement (Esmolol Plus)
CN114702444A (zh) 一种具有抗多发性骨髓瘤作用的aha1抑制剂及其制备方法和应用
WO2017037616A1 (en) Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators
TW201329061A (zh) 做為ｔｒｐｖ３調節劑的色原烷衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment