CN114901273A - Casr调节剂的药物组合物及其方法和用途 - Google Patents

Casr调节剂的药物组合物及其方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN114901273A
CN114901273A CN202080090504.0A CN202080090504A CN114901273A CN 114901273 A CN114901273 A CN 114901273A CN 202080090504 A CN202080090504 A CN 202080090504A CN 114901273 A CN114901273 A CN 114901273A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
alkyl
formula
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080090504.0A
Other languages
English (en)
Inventor
R·K·坎博吉
达南杰·萨达希夫·巴克勒
奇拉格·阿尼尔库马尔·沙阿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lupin Ltd
Original Assignee
Lupin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lupin Ltd filed Critical Lupin Ltd
Publication of CN114901273A publication Critical patent/CN114901273A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供了具有式(I)至式(VI)所示的结构的化合物，包括化合物1至6，它们的药学上可接受的盐以及包含它们的组合物。本发明还包括它们用于治疗有需要的对象中与钙敏感受体(CaSR)调节有关的疾病或病症，包括与慢性肾病有关的继发性甲状旁腺功能亢进的方法。本公开还涉及制备所述药物组合物的方法。

Description

CASR调节剂的药物组合物及其方法和用途
相关申请的交叉引用
本PCT申请要求2019年12月27日提交的印度临时专利申请No.201921054138和2020年2月13日提交的印度临时专利申请No.202021006208的权益，以上每篇申请的公开内容出于所有目的以其全部通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及固体药物组合物，其包含药学上有效量的一种或多种CaSR激动剂，其中所述一种或多种CaSR激动剂是式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的一种或多种化合物，包括以下所公开的化合物1至化合物6、其药学上可接受的盐或它们的组合，以及它们用于治疗有需要的对象中与钙敏感受体(CaSR)调节有关的疾病或病症的方法，包括与慢性肾病有关的继发性甲状旁腺功能亢进。可以将所述固体药物组合物口服施用至有需要的对象。本公开还涉及制备所述药物组合物的方法。
通过引用并入
本文所提及的所有美国专利、美国专利申请公开、外国专利、外国和PCT公开专利申请、论文和其它文档、参考文献和出版物以及在由此授权的任何一项或多项专利中作为引用的参考文献所列出的所有那些以其全部内容通过引用并入本文。所并入的信息就像在本申请中重复所有文本及其它内容一样是本申请的一部分，并且将视为所提交的本申请的文本和内容的一部分。
背景技术
下文包括了可对理解本发明有用的信息。这并不是承认本文具体或隐含地参考的任何信息、出版物或文档是现有技术或者对所描述或所要求保护的发明至关重要。本文所提及的所有专利、出版物(包括但不限于书籍、科学出版物和公开的专利申请)和产品以其全部内容通过引用并入本文。
已知Ca2+是胞内第二信使，以及胞外钙敏感受体(CaSR)的分子识别能力。已进一步打开了Ca2+还可以用作细胞外部信使的可能性。有关胞外Ca2+浓度的局部变化的信息通过这种独特的受体传达至多种类型细胞的内部。
钙敏感受体(CaSR)是G-蛋白-偶联受体(GPCR)，其通过磷脂酶C的激活传递信号，从而提高肌醇1,4,5-三磷酸酯和胞质钙的水平。CaSR属于GPCR超家族的亚家族C。在结构上，CaSR具有非常大的氨基末端胞外(ECD)结构域(约600个氨基酸)，这一特征是这些GPCR家族C的所有成员所共有的。
在哺乳动物中，CaSR的表达是非常普遍的，并且它在甲状旁腺中的存在在甲状旁腺激素(PTH)的分泌中起重要作用。PTH通过调节血液中钙水平、钙从骨的释放、钙从肠的吸收以及尿液中钙的排泄来参与骨代谢体内平衡(Tomasello S.,"Secondaryhyperparathyroidism and chronic kidney disease.Diabetes Spectrum,"21:19-25(2008))。继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)的特征在于PTH过量分泌(Silverberg SJ&Bilezikian JP,“The diagnosis and management of asymptomatic primaryhyperparathyroidism,”Nature Clin.Pract.Endocrinol.Metab.,2:494-503(2006)；Goodman WG,“Recent developments in the management of secondaryhyperparathyroidism,”Kidney Inter.,59:1187-1201(2001))并且影响几乎90％患有终末期肾病的患者和40％至60％患有慢性肾病(CKD)的患者。这导致血清磷酸盐升高以及维生素D和钙水平降低，最终导致可以引起骨病症、软组织和血管钙化以及心血管发病的显著风险的高PTH水平(OPKO HEALTH Renal Division,"Improving people's lives bytreating and preventing the clinical consequences of vitamin D insufficiency,secondary hyperparathyroidism,and hyperphosphatemia,”Fact sheet CY(2015))。
血清钙降低导致PTH的分泌。因此，通过提高Ca2+的肾保留和肠吸收，PTH分泌导致血清Ca2+的保持。另外，胞外钙水平的升高激活CaSR，从而导致PTH分泌降低。这是通过活性维生素D代谢产物2,5-二羟基维生素D的PTH-诱导合成间接发生的。整体激素系统控制肠、肾和骨中的钙转运并且维持钙体内平衡(Peacock M.,"Calcium metabolism in healthand disease,"Clin.J.Am.Soc.Nephrol.,5:S23-S30(2010)；Carmeliet等人,“Disordersof calcium homeostasis,”Best Pract.Res.Clin.Endocrinol.Metab..17:529-546(2003))。血清钙的降低使甲状旁腺中的CaSR失活，从而提高PTH分泌，而PTH分泌对肾作用以提高钙的重吸收并且在骨中释放骨骼钙。PTH还导致肾合成提高肠中钙吸收的1,25-二羟基维生素D3，同时进一步降低PTH分泌并提高骨吸收。这种通过钙对PTH分泌的调控在SHPT中被改变(Carmeliet等人,“Disorders of calcium homeostasis,”Best Pract.Res.Clin.Endocrinol.Metab..17:529-546(2003)；Tfelt-Hansen等人,“The calcium-sensingreceptor in human disease,”Front Biosci.,8:s377-390(2003))。因此，在慢性肾病患者中，重要的是控制完整PTH(iPTH)水平以及血清钙和磷的水平。
另外，PTH的脉动作用对骨发育具有同化作用(anabolic effect)，其持续的水平可以导致异化作用(catabolic effect)，其中骨分解从而释放Ca2+，正如骨质疏松症的情况。所有这些系统集中在维持基线血清Ca2+并且它参与通过受关注的受体CaSR所介导的血清PTH和胞外钙之间的严格调控。
在如原发性和继发性甲状旁腺功能亢进的情况下，由于腺体增生，导致甲状旁腺激素过量分泌。造成原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)的最常见原因是由克隆突变(～97％)和相关高钙血症所导致的甲状旁腺腺瘤。在继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)的情况下，它在患有慢性肾衰竭的患者中最常见。肾不能将足够的维生素D转化为其活性形式并且也不能充分分泌磷。过量的磷进一步消耗血清钙，形成磷酸钙(肾结石)，从而导致低钙血症。
作为正向别构调节剂的小分子(称为拟钙剂)调节并改善对已存在的胞外离子钙环境的受体敏感性。这最终将转化成低血浆PTH水平，借此改善甲状旁腺功能亢进、钙体内平衡和骨代谢的状况。
PCT国际专利申请公开号WO 2012/127388、WO 2012/120476、WO 2012/127385、WO2012/069421、WO 2012/069419、WO 2012/069402、US 2011/0028452、WO 2010/150837、WO2010/136037、WO 2010/042642、WO 2010/038895、WO 2009/065406、WO 2008/059854、WO2006/123725、WO 2004/106280、WO 2004/069793、WO 2002/012181和US 2003/0199497提及了用于治疗由CaSR介导的多种疾病的与钙敏感受体(CaSR)有关的化合物。Kessler等人,“N1-Benzoyl-N2-[1-(1-naphthyl)ethyl]-trans-1,2-diaminocyclohexanes:Development of 4-Chlorophenylcarboxamide(Calhex 231)as a New Calcium SensingReceptor Ligand Demonstrating Potent Calcilytic Activity,”J.Med.Chem.(2006),49,5119-5128也公开了与CaSR有关的化合物。
如上所述，被称为“拟钙剂”的小分子模拟(直接激活受体)或增强(正向别构调节剂)胞外钙在CaSR的影响。西那卡塞是首个美国食品药品管理局(FDA)批准的用于治疗接受透析的CKD(5期CKD)患者中的SHPT和治疗甲状旁腺癌患者中的高钙血症的拟钙剂(
Figure BDA0003714631330000021
(西那卡塞)，处方信息，Amgen Inc.,2019年3月修订；Padhi,D.&Harris R.,“Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile ofCinacalcethydrochloride,”Clin Pharmacokinet.,48:303-311(2009)；Quarles LD,“Cinacalcet HCl:A novel treatment for secondary hyperparathyroidism in stage5chronic kidney disease,”Kidney Inter.,68:S24–S28(2005))。2017年在美国和欧盟批准用于治疗SHPT的另一种拟钙剂依特卡肽(Etelcalcetide，
Figure BDA0003714631330000022
)是开发用于改善粘附的用于静脉内使用的第二代拟钙剂。在当前用于SHPT的疗法中，磷酸盐结合剂具有心血管疾病风险，较新的维生素D甾醇类具有高钙血症风险并且提供了无效的控制。第二代拟钙剂抑制PTH水平且钙和磷产物较低，具有低钙血症风险，这被认为是在由PTH水平降低所引起的钙从骨的调动减少后所发生的(Cunningham等人,“Review secondaryhyperparathyroidism:pathogenesis,disease progression,and therapeuticoptions,”Clin.J.Am.Soc.Nephrol.,6:913–921(2011))。
当前用于SHPT的治疗在PTH抑制持续时间和施用形式等方面有差异，并且具有影响患者偏好和顺从性的明显不同的副作用属性。西那卡塞需要每天口服疗法来控制SHPT，其主要副作用是恶心和呕吐并且是低粘附和用量不足的关键原因(Gincherman等人,“Assessment of adherence to cinacalcet by prescription refill rates inhemodialysis patients,”Hemodialysis International,14:68–72(2010))。西那卡塞具有广泛变化的剂量(30mg、60mg、90mg、120mg和180mg)并且需要将剂量逐渐增加至用于治疗或控制进行透析的患者中与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的治疗剂量的剂量滴定策略。剂量滴定一般用于提高耐受性和效力，但是该方法还可与消极的结局有关。例如，复燃(relapse)或复发(recurrence)发病率在进行剂量滴定的患者中更高，这是因为与滴定有关的患者停药率升高所造成的。参与剂量滴定过程的患者经历了由于实现治疗用量中的复杂日程和/或延误所造成的挫败感和延迟的治疗缓解。这种剂量滴定还提高了经历滴定的患者的医疗保健成本，因为他们需要进行更多的医师访问并且需要更多的处方，这通常会导致更大的资源使用以及与医师和实验室监测有关的更高的成本。另外，对于访问医疗保健提供者和/或机构距离远或者具有交通、移动或经济困难的患者难以参与并坚持这些剂量滴定过程。另外，在剂量滴定过程期间经历副作用和/或未提供它们何时将达到治疗用量的准确时间的这些患者很可能完全放弃该过程。此外，不能保证患者通过剂量滴定过程达到治疗用量。
因此，本领域需要鉴定用于治疗或控制SHPT的新型药物，该新型药物可以抑制PTH并对钙和磷酸盐代谢的影响较小。另外，考虑到当前可用治疗的剂量滴定的局限性和所观察到的副作用以及对于积极/有利的效益:风险比疗法的要求，仍明显需要开发具有简单的用药方案的在有需要的患者中治疗或控制SHPT、原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)和甲状旁腺癌的患者的高钙血症的治疗或控制方法、药物、组合物和试剂盒，该简单的用药方案无需剂量滴定且导致较少GI症状。
发明内容
本文所描述和所要求保护的发明具有多个属性和方面，其包括但不限于在本发明内容中所阐述或所描述或所提及的那些。它不意欲是包括一切的并且本文所描述和所要求保护的发明不限于或受限于在本发明内容中所识别的特征或实施方式，仅出于说明而非限制的目的包括这些特征或实施方式。
本公开提供了适合于口服递送药物活性剂的固体药物组合物，其包含药学上有效量的本文所描述的CaSR激动剂，其中，如本文所述，所述CaSR激动剂是选自由式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物及其组合组成的组中的至少一种化合物。
一种固体药物组合物，包含：
药学上有效量的一种或多种CaSR激动剂以及至少两种药学上可接受的赋形剂，其中所述一种或多种CaSR激动剂是一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物：
Figure BDA0003714631330000031
或其药学上可接受的盐，
其中L、Q、Z、R1、Ra和Rb是
Q是氢或者
Figure BDA0003714631330000032
Ra选自
Figure BDA0003714631330000033
氢、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的卤代烷基；
Rb选自氢、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的卤代烷基；
或者Ra和Rb一起连接在相同碳上形成C(O)或C(S)；
前提是，
当Q是
Figure BDA0003714631330000041
时，
则Ra选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基、氰基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的卤代烷基；或者Ra和Rb一起连接在相同碳原子上形成C(O)或C(S)；
当Q是氢时，则Ra是
Figure BDA0003714631330000042
L选自键、-(CRcRd)m、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NR7-、-S(O)2-、-S(O)2-NR7、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-和-C(O)O-；
Rc和Rd在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的卤代烷基；
R1选自
Figure BDA0003714631330000043
取代的或未取代的烷基、-(CReRf)1-3-C(O)OR6、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的环烯基；
环Ar是苯基或萘基；
环Het是杂芳基或杂环基；
R在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、硝基、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的羟烷基、取代的或未取代的环烷基、-OR6、-C(O)R6、-(CReRf)0-3-C(O)OR6、-(CReRf)1-2环亚烷基-C(O)OR6、-环亚烷基(CReRf)0-2-C(O)OR6、-O(CReRf)0-3-C(O)OR6、-O-环亚烷基-C(O)OR6、-C(O)NR7-(CReRf)1-2-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)0-2R6和-S(O)2NR7R8；
Re和Rf在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的环烷基；或者Re和Rf与它们所连接的碳原子一起形成取代的或未取代的3元至7元饱和碳环；
R2选自：取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环基；
R3和R4在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的卤代烷氧基和取代的或未取代的环烷基；
R5是取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的卤代烷基；
R6在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的卤代烷基；
R7和R8在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂环基烷基；或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代的或未取代的4元至12元环，其中所述环可以是取代的或未取代的杂芳基或杂环基；
Z选自-CRgRh、-C(O)和-C(S)；
Rg和Rh独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的卤代烷基；
‘m’是1至3的整数，包括两个端点；
‘n’是1至3的整数，包括两个端点；且
‘q’是0至4的整数，包括两个端点；
Figure BDA0003714631330000051
或其药学上可接受的盐，
其中环A、X、L、Q、R1、R9、R10、Ra、Rb、‘p’和‘q’如下所示：
Q是氢或者
Figure BDA0003714631330000052
Ra选自
Figure BDA0003714631330000053
氢、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的卤代烷基；
Rb选自氢、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的卤代烷基；
或者Ra和Rb一起连接在相同碳上形成C(O)或C(S)；
前提是，
当Q是
Figure BDA0003714631330000054
时，
则Ra选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基、氰基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的卤代烷基；或者
Ra和Rb一起连接在相同碳原子上形成C(O)或C(S)；
当Q是氢时，则Ra是
Figure BDA0003714631330000061
L选自键、-(CRcRd)m、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NR7-、-S(O)2-、-S(O)2-NR7、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-和-C(O)O-；
环A是芳基；
Rc和Rd在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的卤代烷基；
X选自键、-(CReRf)m、-O-、-O(CReRf)m-、-(CReRf)mO-、-C(O)(CReRf)m-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7(CReRf)m-、-环亚烷基-和-O-环亚烷基-；
Re和Rf在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的环烷基；或者Re和Rf与它们所连接的碳原子一起形成取代的或未取代的3元至7元饱和碳环；
R1是-OR6或-NR7R8；
R2选自取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环基；
R3和R4在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的卤代烷氧基和取代的或未取代的环烷基；
R5是取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的卤代烷基；
R6在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的烯基和取代的或未取代的炔基；
R7和R8在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂环基烷基；或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代的或未取代的3元至12元环，其中所述环可以是杂芳基或杂环基；
R9在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、硝基、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-(CH2)r-C(O)OR6、-O(CH2)r-C(O)OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R6、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR7R8和-NR7S(O)2R6；
R10在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、硝基、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的羟烷基、-OR6、-C(O)R6、-NR7R8、-NR7C(O)R6、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR7R8和-NR7S(O)2R6；
‘m’是1至3的整数，包括两个端点；
‘n’是1至3的整数，包括两个端点；
‘p’是0至3的整数，包括两个端点；
‘q’是0至4的整数，包括两个端点；且
‘r’是1至3的整数，包括两个端点；
Figure BDA0003714631330000071
或其药学上可接受的盐，
其中X、Z、R、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、‘m’、‘n’、‘p’和‘q’如下所示：
Ra选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基、氰基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的卤代烷基；
Rb在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的卤代烷基；
R在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、OR6、硝基、氰基、-C(O)OR6、-(CH2)r-C(O)OR6、-O-C(O)OR6、-O(CH2)r-C(O)OR6、-NR7R8、-(CH2)rNR7R8-、-C(O)R9、-C(O)NR7R8、-(CH2)r-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R9、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR7R8和-NR7S(O)2R9；
X选自键、-(CRcRd)r-、-O-、-NR7-、-NR7(CRcRd)r-、-O(CRcRd)r-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7(CRcRd)r-、-(CRcRd)rNR7(CRcRd)r-、-(CRcRd)r环亚烷基-、环亚烷基、-环亚烷基(CRcRd)r-和-O-环亚烷基，其中环亚烷基可以是取代的或未取代的；
Rc和Rd在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的环烷基；或者Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起可以形成取代的或未取代的3元至7元饱和碳环；
Z是-OR6或-NR10R11；
R1在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、硝基、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的环烷基、-OR6、-C(O)R9、-NR7R8、-(CH2)rNR7R8-、-(CH2)r-C(O)OR6、-O-C(O)OR6、-O(CH2)r-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-(CH2)r-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R9、-S(O)0-2R7、-S(O)2NR7R8和-NR7S(O)2R9；
R2选自取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环基；
R3和R4可以是相同或不同的并且独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的卤代烷氧基和取代的或未取代的环烷基；
R5是取代的或未取代的烷基；
R6在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基和取代的或未取代的芳基；
R7和R8在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂环基烷基；或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起可以形成取代的或未取代的、饱和或不饱和的3元至12元环，其中所述不饱和环可以具有一个或两个双键；
在每次出现时，R9是取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的芳基；
R10和R11可以是相同或不同的并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、-(CRcRd)r-C(O)OR6、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂环基烷基；或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起可以形成取代的或未取代的、饱和或不饱和的3元至12元环，其中所述不饱和环可以具有一个或两个双键；
‘n’是1至3的整数，包括两个端点；
‘m’是0至3的整数，包括两个端点；
‘p’是0至4的整数，包括两个端点；
‘q’是0至3的整数，包括两个端点；且
‘r’是1至3的整数，包括两个端点；
Figure BDA0003714631330000081
或其药学上可接受的盐，
其中W、X、Z、R1、R2、R3、R4、‘n’、‘p’和‘q’如下所述：
W是CH或N；
R1在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、硝基、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的环烷基、-C(O)OR5、-(CRaRb)r-C(O)OR5、-O-C(O)OR5、-O(CRaRb)r-C(O)OR5、-NR6R7、-C(O)R8、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R8、-S(O)0-2R5、-S(O)2NR6R7和-NR6S(O)2R8；
R2是取代的或未取代的芳基；
R3是取代的或未取代的烷基；
R4在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、-OR5、-NR6R7、-C(O)R8、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R8、-S(O)0-2R5、-S(O)2NR6R7和-NR5S(O)2R8；
X选自键、-(CRaRb)r-、-O-、-NR7-、-O(CRaRb)r-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7(CRaRb)r-、-(CRaRb)r环亚烷基-、环亚烷基、环亚烷基-(CRaRb)r-和-O-环亚烷基；
Ra和Rb在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的环烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起可以形成取代的或未取代的3元至7元饱和碳环；
Z是-OR5或-NR6R7；
R5在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的芳基；
R6和R7在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、-(CRaRb)r-C(O)OR5、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂环基烷基；或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起可以形成取代的或未取代的、饱和或不饱和的3元至10元环，其中所述不饱和的环可以具有一个或两个双键；
在每次出现时，R8是取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的芳基；
‘n’是0至3的整数，包括两个端点；
‘p’是0至3的整数，包括两个端点；
‘q’是0至3的整数，包括两个端点；且
‘r’是1至3的整数，包括两个端点；
Figure BDA0003714631330000091
或其药学上可接受的盐，
其中X、R1、R2、R3和‘n’如下所述：
R1选自卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的卤代烷氧基、-(CRaRb)1-3OH、-C(O)NH-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH-烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-(CRaRb)1-3C(O)OH和-(CRaRb)1-3C(O)O-烷基；
R2是取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的萘基，其中所述取代基可以是一个或多个并且独立地选自卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、-OR4、-NR5R6和取代的或未取代的环烷基；
X选自-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NR5R6、-(CRaRb)1-3C(O)OH、-(CRaRb)1-3C(O)O-烷基、-O-(CRaRb)1-3C(O)OH、-O-(CRaRb)1-3C(O)O-烷基、-CRC＝CRC-C(O)OH、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、-OR4和-S(O)2-烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、卤素、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的环烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起可以形成取代的或未取代的3元至6元饱和碳环；
Rc独立地选自氢、卤素和取代的或未取代的烷基；
R3在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和-OR4；
R4选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的环烷基；
R5和R6独立地选自氢、取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的环烷基；且
‘n’是0至2的整数，包括两个端点；
Figure BDA0003714631330000092
或其药学上可接受的盐，
其中环A、R1、R2、R3、R5、‘n’、‘p’和‘q’如下所述：
环A是苯基或萘基；
R1是氢或者取代的或未取代的(C1-C6)烷基；
R2在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、氰基、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、取代的或未取代的(C1-C6)卤代烷基、取代的或未取代的(C1-C6)羟烷基、-X-C(O)-Z、-OR9、-NR7R8、-NR7C(O)R6、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R6、取代的或未取代的(C3-C12)环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的5元至6元杂芳基、取代的或未取代的5元至6元杂环基和环D；
环D是
Figure BDA0003714631330000101
X选自键、-(CRaRb)m-、-NR12-、-O(CRaRb)m-、-(CRaRb)mO-、-C(O)NR12-、-(CRaRb)mO-(CRaRb)m-和-C(O)NR12(CRaRb)m-；
Ra和Rb在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、羟基、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、取代的或未取代的(C1-C6)卤代烷基和取代的或未取代的(C3-C6)环烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成取代的或未取代的3元至6元饱和碳环；
Z为-OR10或-NR7R8；
R3选自氢、卤素、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、取代的或未取代的(C1-C6)卤代烷基、-OR9和取代的或未取代的(C3-C12)环烷基；
R4在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、取代的或未取代的(C1-C6)卤代烷基、取代的或未取代的(C1-C6)烷氧基烷基、-SF5和-OR9；
R5是取代的或未取代的(C1-C6)烷基；
R6选自取代的或未取代的(C1-C6)烷基、取代的或未取代的(C3-C12)环烷基和取代的或未取代的(C6-C14)芳基；
R7和R8在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、-(CRaRb)1-2R11、-(CRcRd)m-OH和取代的或未取代的(C3-C12)环烷基；
Rc和Rd在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地为氢或者取代的或未取代的(C1-C6)烷基；
R9独立地选自氢、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、取代的或未取代的(C1-C6)卤代烷基、取代的或未取代的(C1-C6)烷氧基烷基和取代的或未取代的(C3-C12)环烷基；
R10选自氢、取代的或未取代的(C1-C6)烷基和-(CRaRb)1-2苯基；
R11是取代的或未取代的苯基，其中所述取代基选自卤素、(C1-C6)烷基和-OR9；
R12是氢或者取代的或未取代的(C1-C6)烷基；
‘m’是1至3的整数，包括两个端点；
‘n’是1至3的整数，包括两个端点；
‘p’是0至3的整数，包括两个端点；且
‘q’是1至3的整数，包括两个端点；
或其组合，
所述至少两种药学上可接受的赋形剂是微晶纤维素、交聚维酮、淀粉、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、胶体二氧化硅或它们的组合。
对于以上式(I)中的L、Q、Z、R1、Ra和Rb，还参见2012年3月9日提交的PCT国际专利申请公开号WO 2012/120476 A1(也作为美国专利第9,382,216号公开)；对于以上式(II)中的环A、X、L、Q、R1、R9、R10、Ra、Rb、‘p’和‘q’，参见2012年3月16日提交的PCT国际专利申请公开号WO 2012/127388A1(也作为美国专利第9,464,063号公开)；对于以上式(III)中的X、Z、R、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、‘m’、‘n’、‘p’和‘q’，参见2013年2月22日提交的PCT国际专利申请公开号WO 2013/124828 A1(也作为美国专利第9,163,001号公开)；对于以上式(IV)中的W、X、Z、R1、R2、R3、R4、‘n’、‘p’和‘q’，参见2013年8月23日提交的PCT国际专利申请公开号WO2014/033604 A1(也作为美国专利第9,227,919号公开)；并且对于以上式(VI)中的X、R1、R2、R3和‘n’，参见2014年8月12日提交的PCT国际专利申请公开第WO 2015/022631 A1；2014年8月26日提交的PCT国际专利申请公开号WO 2015/028938(也作为美国专利第9,493,396号公开)。
在另一个方面，本公开提供了固体药物组合物，其包含药学上有效量的一种或多种CaSR激动剂，其中所述一种或多种CaSR激动剂是一种或多种具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)的结构的化合物，它们分别具有如以下所定义的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6的结构：
(i)3-((S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)吗啉代)-5-(三氟甲基)苯甲酸的化合物或其内盐或盐酸盐(“化合物1”)
Figure BDA0003714631330000111
(ii)2-甲基-5-((S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸的化合物或其内盐或盐酸盐(“化合物2”)
Figure BDA0003714631330000112
(iii)2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸的化合物或其内盐或盐酸盐(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐(“化合物3”))
Figure BDA0003714631330000113
(iv)3-((1R,3S)-3-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2,6-二甲基苯甲酸的化合物或其内盐或盐酸盐(“化合物4”)
Figure BDA0003714631330000114
(v)(R)-3-(4-氟-3'-(2-((1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)乙氧基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸的化合物或其内盐或盐酸盐(“化合物5”)
Figure BDA0003714631330000121
和
(vi)(R)-N-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-1-(4-(4-(三氟甲基)苯基)萘-2-基)丙-1-胺的化合物或其盐酸盐(“化合物6”)
Figure BDA0003714631330000122
在一些方面，式(I)的化合物是化合物1，3-((S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)吗啉代)-5-(三氟甲基)苯甲酸或其内盐或盐酸盐。
在一些方面，式(II)的化合物是化合物2，2-甲基-5-((S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸或其内盐或盐酸盐。
在一些方面，式(III)的化合物是化合物3，2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐。
在一些方面，式(IV)的化合物是化合物4，3-((1R,3S)-3-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2,6-二甲基苯甲酸或其内盐或盐酸盐。
在一些方面，式(V)的化合物是化合物5，(R)-3-(4-氟-3'-(2-((1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)乙氧基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸或其内盐或盐酸盐。
在一些方面，式(VI)的化合物是化合物6，(R)-N-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-1-(4-(4-(三氟甲基)苯基)萘-2-基)丙-1-胺或其内盐或盐酸盐。
在另一个方面，本公开提供了组合物，其包含：一种或多种式(I)至式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合，和药学上可接受的赋形剂。在一些方面，所述组合物适合于口服递送。在一些方面，所述组合物包含选自下列的化合物：化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、其药学上可接受的盐或它们的组合。
在另一个方面，本公开提供了固体口服药物组合物，其包含：
(i)药学上有效量的游离碱的形式的选自由化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及其组合组成的组中的至少一种化合物，或其药学上可接受的盐，和
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本公开提供了药物组合物，其包含：药学上有效量的选自由化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及其组合组成的组中的至少一种化合物，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在另一个方面，本公开提供了药物组合物，其包含：药学上有效量的化合物1和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在一些方面，所述药物组合物是固体。
在另一个方面，本公开提供了药物组合物，其包含：药学上有效量的化合物2和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在一些方面，所述药物组合物是固体。
在另一个方面，本公开提供了药物组合物，其包含：药学上有效量的化合物3和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在一些方面，所述药物组合物是固体。
在另一个方面，本公开提供了药物组合物，其包含：药学上有效量的化合物4和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在一些方面，所述药物组合物是固体。
在另一个方面，本公开提供了药物组合物，其包含：药学上有效量的化合物5和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在一些方面，所述药物组合物是固体。
在另一个方面，本公开提供了药物组合物，其包含：药学上有效量的化合物6和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在一些方面，所述药物组合物是固体。
在一些方面，本公开提供了片剂形式的药物组合物。
在一些方面，本公开提供了包衣片剂形式的药物组合物。
在一些方面，本公开提供了薄膜包衣片剂。在一些方面，所述薄膜包衣的厚度为约10微米至约500微米。在一些方面，所述薄膜包衣的厚度为约20微米至约100微米。在一些方面，所述薄膜包衣包含抗性淀粉、高直链淀粉玉米淀粉、
Figure BDA0003714631330000131
S聚合物(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2)、
Figure BDA0003714631330000132
RS(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-三甲基胺基乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1:2:0.1)、
Figure BDA0003714631330000133
RL(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-三甲基胺基乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1:2:0.2)、乙酸淀粉、乙基纤维素、
Figure BDA0003714631330000134
(交联羧甲纤维素钠)、淀粉羟基乙酸钠、纤维素醚(例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素、甲基羟基纤维素、甲基羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠或它们的组合)、乙烯基聚合物(例如，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、PVP-聚醋酸乙烯酯共聚物、PVA-PEG共聚物)、二醇(例如，高分子量聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇)、丙烯酸聚合物(例如，甲基丙烯酸酯氨基酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)、麦芽糖糊精、聚糊精、纤维素、邻苯二甲酸醋酸酯、醋酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯-羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、虫胶(例如，紫胶桐酸的酯)及其组合。
在一些方面，本公开提供了片剂形式的单一单位用量组合物，其包含：药学上有效量的选自由化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及其组合组成的组中的一种或多种化合物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些方面，本公开提供了片剂形式的单一单位用量组合物，其包含：药学上有效量的选自由化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及其组合组成的组中的一种或多种化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述单一单位用量组合物含有约1mg至约100mg的所述一种或多种化合物。
在一些方面，本公开提供了片剂形式的单一单位用量组合物，其包含：药学上有效量的选自由化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及其组合组成的组中的一种或多种化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述单一单位用量组合物含有约1mg至约50mg的所述一种或多种化合物。
在一些方面，本公开提供了片剂形式的单一单位用量组合物，其包含：药学上有效量的选自由化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及其组合组成的组中的一种或多种化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述单一单位用量组合物含有约5mg至约25mg的所述一种或多种化合物。
在一些方面，本公开提供了片剂形式的单一单位用量组合物，其包含：药学上有效量的选自由化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及其组合组成的组中的一种或多种化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述单一单位用量组合物含有约5mg至约10mg的所述一种或多种化合物。
在一些方面，本公开提供了片剂形式的单一单位用量组合物，其包含：药学上有效量的选自由化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及其组合组成的组中的一种或多种化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述单一单位用量组合物含有约0.1mg至约200mg的至少一种化合物。在一些方面，所述单一单位用量组合物含有约1mg至约25mg的所述一种或多种化合物。在一些方面，所述单一单位用量组合物含有约1mg、约2.5mg、约5mg、约10mg、约12.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg或者任何上述量和范围之间的量，包括(但限于)0.1mg至约200mg。
在一些方面，本公开提供了片剂形式的单一单位用量组合物，其包含：药学上有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及其组合的组中的一种或多种化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述单一单位用量组合物含有约1mg的所述一种或多种化合物。
在一些方面，本公开提供了片剂形式的单一单位用量组合物，其包含：药学上有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及其组合的组中的一种或多种化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述单一单位用量化合物含有约2.5mg的所述一种或多种化合物。
在一些方面，本公开提供了片剂形式的单一单位用量组合物，其包含：药学上有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及其组合的组中的一种或多种化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述单一单位用量化合物含有约5mg的所述一种或多种化合物。
在一些方面，本公开提供了片剂形式的单一单位用量组合物，其包含：药学上有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及其组合的组中的一种或多种化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述单一单位用量化合物含有约25mg的所述一种或多种化合物。
在一些方面，本公开提供了片剂形式的单一单位用量组合物，其包含：药学上有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及其组合的组中的游离碱形式的一种或多种化合物，其中所述单一单位用量化合物含有约1mg至约25mg的所述一种或多种化合物。
在一些方面，本公开提供了片剂形式的单一单位用量组合物，其包含：药学上有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及其组合的组的一种或多种化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。所述至少一种药学上可接受的赋形剂选自稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘结剂、表面活性剂、增溶剂、梯度剂(gladient)或它们的组合。
在另一个方面，本公开提供了治疗或控制有需要的对象中与慢性肾病(CKD)有关的继发性甲状旁腺功能亢进的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐(“化合物3”))。在一些方面，所述对象可以进行透析或未进行透析。在一些方面，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg至约50mg、或者约10mg至40mg、或者约20mg至约40mg。在本发明的一些方面，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一些方面，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量的施用为每天一次或两次约25mg或者每天一次或两次约20mg。在本发明的一些方面，所述施用是口服。在一些方面，施用不需要对对象进行一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的剂量调整或滴定。
在另一个方面，本公开提供了包含一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的药物组合物，以及试剂盒，该试剂盒包含含有一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的药物组合物及其使用说明材料。
在另一个方面，本公开提供了降低或抑制患有与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的对象中的一种或多种完整甲状旁腺激素(iPTH)水平的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐(“化合物3”))。
在一些方面，所述对象可以进行透析或未进行透析。在一些方面，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg至约50mg、或者约10mg至40mg、或者约20mg至约40mg。在一些方面，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一些方面，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量的施用为每天一次或两次约25mg或者每天一次或两次约20mg。在一些方面，所述施用是口服。在一些方面，施用不需要对对象进行一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的剂量调整或滴定。
在另一个方面，本公开提供了一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物3))在口服制剂中在生产用于治疗或控制有需要的对象中与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的药物中的用途，其中所述口服制剂包含治疗有效量的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合。在一些方面，所述对象可以进行透析或未进行透析。在一些方面，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg至约50mg、或者约10mg至40mg、或者约20mg至约40mg。在一些方面，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一些方面，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量的施用为每天一次或两次约25mg或者每天一次或两次约20mg。在一些方面，所述施用是口服。在一些方面，施用不需要对对象进行一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的剂量调整或滴定。
在一些方面，本公开提供了一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物3))在口服制剂中在生产用于降低或抑制患有与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的对象中的一种或多种iPTH水平的药物中的用途，其中所述口服制剂包含治疗有效量的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合。在一些方面，所述对象可以进行透析或未进行透析。在一些方面，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg至约50mg、或者约10mg至40mg、或者约20mg至约40mg。在一些方面，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一些方面，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量的施用为每天一次或两次约25mg或者每天一次或两次约20mg。在一些方面，所述施用是口服。在一些方面，施用不需要对对象进行一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的剂量调整或滴定。
在另一个方面，本公开提供了治疗或控制有需要的对象中与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的方法，所述方法包括：
(a)识别需要治疗或控制的患有与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的对象，其特征为所述对象中基线iPTH浓度水平升高；和
(b)向所述对象施用治疗有效量的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合。
在另一个方面，所述一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合是2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物3)。
在一些方面，所述对象可以进行透析或未进行透析。在一些方面，选自一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的化合物的治疗有效量是总日剂量为约5mg至约50mg、或者约10mg至40mg、或者约20mg至约40mg。在一些方面，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一些方面，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量的施用为每天一次或两次约25mg或者每天一次或两次约20mg。在一些方面，所述施用是口服。在一些方面，施用不需要对对象进行选自具有式(I)-(VI)的化合物的化合物的剂量调整或滴定。
在另一个方面，本公开提供了治疗或控制有需要的对象中与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的方法，所述方法包括：
(a)识别需要治疗或控制的患有与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的对象，其特征为所述对象中基线iPTH浓度水平，其中所述基线iPTH浓度水平在约110pg/ml至约1500pg/ml或者约300pg/ml至约1250pg/ml的范围内；和
(b)向所述对象施用治疗有效量的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合。
在一些方面，所述一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合是2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物3)。
在一些方面，所述对象可以进行透析或未进行透析。在一些方面，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg至约50mg、或者约10mg至40mg、或者约20mg至约40mg。在一些方面，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一些方面，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量的施用为每天一次或两次约25mg或者每天一次或两次约20mg。在一些方面，所述施用是口服。在一些方面，施用不需要对对象进行一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的剂量调整或滴定。
在另一个方面，治疗或控制有需要的对象中与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的拟钙剂。在一些方面，拟钙剂的治疗有效量是总日剂量为约5mg至约50mg、或者约10mg至40mg、或者约20mg至约40mg。在一些方面，拟钙剂的治疗有效量是总日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一些方面，拟钙剂的治疗有效量的施用为每天一次或两次约25mg或者每天一次或两次约20mg。在一些方面，所述施用是口服。在一些方面，施用不需要对对象进行拟钙剂的剂量调整或滴定。在一些方面，治疗或控制继发性甲状旁腺功能亢进，但不会在所述对象中引起高磷血症或低钙血症。在一些方面，拟钙剂包含所述一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合。在一些方面，所述一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合是化合物3。
在一些方面，患有与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的对象包括诊断为或患有3b期CKD、4期CKD或5期CKD的对象。
在一些方面，患有与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的对象包括基线iPTH浓度水平在约110pg/ml至约1500pg/ml、或者约300pg/ml至约1600pg/ml、或者约110pg/ml至约1350pg/ml的范围内的对象。优选地，基线iPTH浓度水平在约300pg/ml至约1250pg/ml的范围内。
在一些方面，在本文所公开的方法或用途中的任一种中，与基线iPTH浓度水平相比对象的iPTH水平可以降低至少约30％，或者与基线iPTH浓度水平相比可以降低至少约15％，或者与基线iPTH浓度水平相比可以降低约15％至约30％。
在一些方面，在本文所公开的方法或用途中的任一种中，作为药物组合物施用一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如化合物3)。例如，所述药物组合物可以是片剂或胶囊剂的形式。在一些方面，所述药物组合物包含约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg或者约50mg的所述一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合。在一些方面，向所述对象每天施用一次，每天施用两次或者每天施用大于两次所述药物组合物。在一些方面，以约10mg至约40mg；最优选地，约20mg至约40mg的所述一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的总日剂量向所述对象施用所述药物组合物。
在一些方面，可以作为片剂或胶囊剂提供适合于口服施用的药物组合物，其中所述片剂包含治疗有效量的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如化合物3)和选自由稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、表面活性剂、助流剂及其组合组成的组中的至少一种成分。
在一些方面，用于口服施用的药物组合物是片剂、扁囊剂或胶囊剂的形式。在本发明的一些方面，所述片剂、扁囊剂或胶囊剂包含治疗有效量的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如化合物3)和选自由稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、表面活性剂、助流剂及其组合组成的组中的至少一种成分。在本发明的一些方面，所述片剂、扁囊剂或胶囊剂中的每个微粒是包衣的或刻痕的(scored)。在本发明的一些方面，所述片剂、扁囊剂或胶囊剂被配制为提供所述一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如化合物3)和/或其中的其它活性成分的立即释放。在本发明的一些方面，所述片剂、扁囊剂或胶囊剂中的每个微粒是圆(或圆形)、球形、圆盘形、椭圆形、长椭圆形(oblong)、胶囊形、长方形、三角形、五边形、六边形、八边形、子弹形、菱形或箭头形。
在一些方面，所述胶囊剂是硬壳胶囊剂，其中所述硬壳胶囊剂由硬明胶和/或羟丙基甲基纤维素(HPMC)制成。在一些方面，所述硬壳胶囊剂的尺寸是尺寸0或尺寸00。在一些方面，所述胶囊剂是推入配合式胶囊剂。在一些方面，所述胶囊剂包含治疗有效量的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如化合物3)、淀粉(如淀粉1500LM)、微晶纤维素和交聚维酮。在一些方面，所述胶囊剂包含约35％w/w至约39％w/w的所述一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合。
在另一个方面，在本申请中公开的药物组合物可以用于治疗或控制有需要的对象中的疾病，其中所述疾病是甲状旁腺功能亢进(包括甲状旁腺功能亢进、继发性甲状旁腺功能亢进或者三发性甲状旁腺功能亢进)、慢性肾衰竭(进行或未进行透析)、慢性肾病(进行或未进行透析)以及它们的并发症或它们的组合。本文还包括了与上述有关的治疗或控制的用途和方法。
在另一个方面，在本申请中公开的药物组合物可以用于治疗或控制有需要的对象中的疾病，其中所述疾病是甲状旁腺腺瘤；甲状旁腺增生；甲状旁腺癌；血管或瓣膜钙化；钙稳态异常；高钙血症；磷稳态异常；低磷血症；由甲状旁腺功能亢进、慢性肾病或甲状旁腺癌所引起的骨相关疾病或并发症；肾移植后骨流失；囊状纤维性骨炎；无动力性骨病；肾性骨病；由甲状旁腺功能亢进或慢性肾病所引起的心血管并发症；(Ca2+)e离子异常高的恶性肿瘤；心脏、肾脏或肠功能障碍；足状突细胞相关疾病；肠动力异常；腹泻；促胃液素或胃酸分泌增加以直接或间接有益于萎缩性胃炎或者通过增大胃酸度改善药理学化合物、药物或补充剂从胃肠道的吸收或它们的组合。本文还包括了与上述有关的治疗或控制的用途和方法。
在另一个方面，本公开提供了片剂形式的单一单位用量组合物，其包含药学上有效量的至少一种化合物，其中所述至少一种化合物是化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6的游离碱形式中的至少一种或它们的组合，其中所述单一单位用量组合物含有所述单一单位用量组合物重量的约0.1％至约50％(w/w)的所述至少一种化合物。在一些方面，所述至少一种化合物是化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6的游离碱形式或它们的组合，并且所述单一单位剂量组合物含有约0.1％w/w至约1％w/w、约1％w/w至约5％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约10％至约15％w/w、约15％w/w至约20％w/w、约20％w/w至约25％w/w、约25％w/w至约30％w/w、约30％w/w至约35％w/w、约35％w/w至约40％w/w、约40％w/w至约45％w/w、约45％w/w/至50％w/w或者任何上述范围之间的量的所述至少一种化合物。在一些方面，所述至少一种化合物是化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6的游离碱形式或它们的组合，并且所述单一单位用量组合物含有约0.1％w/w、约0.5％w/w、约0.75％w/w、约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w、约10％w/w、约11％w/w、约12％w/w、约13％w/w、约14％w/w、约15％w/w、约16％w/w、约17％w/w、约18％w/w、约19％w/w、约20％w/w、约21％w/w、约22％w/w、约23％w/w、约24％w/w、约25％w/w、约26％w/w、约27％w/w、约28％w/w、约29％w/w、约30％w/w、约31％w/w、约32％w/w、约33％w/w、约34％w/w、约35％w/w、约36％w/w、约37％w/w、约38％w/w、约39％w/w、约40％w/w、约41％w/w、约42％w/w、约43％w/w、约44％w/w、约45％w/w、约46％w/w、约47％w/w、约48％w/w、约49％w/w或约50％w/w的量的所述至少一种化合物。
在一些方面，本公开提供了片剂形式的单一单位用量组合物，其包含药学上有效量的至少一种化合物，其中所述至少一种化合物是化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6的游离碱形式或它们的组合，其中所述单一单位用量组合物含有约2％w/w至约20％w/w的所述至少一种化合物。
在一些方面，本公开提供了片剂形式的单一单位用量组合物，其包含药学上有效量的至少一种化合物，其中所述至少一种化合物是化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6的游离碱形式及它们的组合，其中所述单一单位用量组合物含有约2％w/w至约10％w/w的所述至少一种化合物。
在一些方面，本公开提供了片剂形式的单一单位用量组合物，其包含药学上有效量的至少一种化合物，其中所述至少一种化合物是化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6的游离碱形式及它们的组合，其中所述单一单位用量组合物含有约5％w/w至约10％w/w的所述至少一种化合物。
在一些方面，本公开提供了片剂形式的单一单位用量组合物，其包含药学上有效量的至少一种化合物，其中所述至少一种化合物是化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6的游离碱形式及它们的组合，其中所述单一单位用量组合物含有约5％w/w的所述至少一种化合物。
在一些方面，本公开提供了片剂形式的单一单位用量组合物，其包含药学上有效量的至少一种化合物，其中所述至少一种化合物是化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6的游离碱形式及它们的组合，其中所述单一单位用量组合物含有约25％w/w的所述至少一种化合物。
在另一个方面，本公开提供了式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)中任一个的化合物的盐酸盐。
在一些方面，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)的化合物是游离碱。
在另一个方面，本公开提供了包含药物组合物的片剂，其中所述片剂包含至少一种化合物和至少一种成分，其中所述至少一种化合物是化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6或它们的组合，并且其中所述至少一种成分是：
a)至少一种稀释剂、
b)至少一种崩解剂、
c)粘结剂、
d)润滑剂、
e)表面活性剂、
f)助流剂或者
g)它们的组合。
在另一个方面，本公开提供了包含药物组合物的片剂，其中所述片剂包含至少一种化合物和至少一种成分，其中所述至少一种化合物是化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6或它们的组合，并且所述至少一种成分是：
a)至少一种稀释剂、
b)至少一种崩解剂、
c)至少一种粘结剂、
d)至少一种润滑剂、
e)至少一种表面活性剂或者
f)至少一种助流剂。
在另一个方面，本公开提供了固体药物组合物，该固体药物组合物包含：至少一种化合物，其中所述至少一种化合物是
3-((S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)吗啉代)-5-(三氟甲基)苯甲酸或其内盐或盐酸盐(“化合物1”)；
2-甲基-5-((S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸或其内盐或盐酸盐(“化合物2”)；
2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸或其内盐或盐酸盐(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐(“化合物3”)；
3-((1R,3S)-3-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2,6-二甲基苯甲酸或其内盐或盐酸盐；(“化合物4”)；
(R)-3-(4-氟-3'-(2-((1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)乙氧基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸或其内盐或盐酸盐；(“化合物5”)；或者
(R)-N-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-1-(4-(4-(三氟甲基)苯基)萘-2-基)丙-1-胺盐酸盐；(“化合物6”)，或者
它们的组合；和
至少一种成分，其中所述至少一种成分是：
(a)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约5％至约50％的量的微晶纤维素；
(b)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约5％至约20％的量的交聚维酮，或者所述固体药物组合物的总重量的按重量计约3％至约20％的量的聚维酮，或它们的组合；
(c)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约20％至约50％的量的预胶凝淀粉；
(d)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约0.5％至约5％的量的硬脂酸镁，或者所述固体药物组合物的总重量的按重量计约0.5％至约2％的量的滑石，或它们的组合；
(e)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约0.5％至约3％的量的月桂基硫酸钠(SLS)；
(f)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约0.5％至约3％的量的胶体二氧化硅；或者
(g)它们的组合。
在另一个方面，本公开提供了固体药物组合物，该固体药物组合物包含：2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐和至少一种成分，其中所述至少一种成分是：
(h)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约5％至约50％的量的微晶纤维素；
(i)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约5％至约20％的量的交聚维酮，或者所述固体药物组合物的总重量的按重量计约3％至约20％的量的聚维酮，或它们的组合；
(j)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约20％至约50％的量的预胶凝淀粉；
(k)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约0.5％至约5％的量的硬脂酸镁，或者所述固体药物组合物的总重量的按重量计约0.5％至约2％的量的滑石，或它们的组合；
(l)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约0.5％至约3％的量的月桂基硫酸钠(SLS)；
(m)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约0.5％至约3％的量的胶体二氧化硅；或者
(n)它们的组合。
在另一个方面，本公开提供了包含所述固体药物组合物的包衣片剂，其中所述包衣片剂包含至少一种化合物和至少一种成分，其中所述至少一种化合物是化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6或它们的组合，并且其中所述至少一种成分是：
(a)所述包衣片剂的总重量的按重量计约5％至约50％的量的微晶纤维素(如
Figure BDA0003714631330000191
PH 102)；
(b)所述包衣片剂的总重量的按重量计约5％至约20％的量的交聚维酮(如
Figure BDA0003714631330000192
CL-SF)，或者所述包衣片剂的总重量的按重量计约3％至约20％的量的聚维酮(如
Figure BDA0003714631330000193
K-30)，或它们的组合；
(c)所述包衣片剂的总重量的按重量计约20％至约50％的量的预胶凝淀粉(如Starch
Figure BDA0003714631330000194
)；
(d)所述包衣片剂的总重量的按重量计约0.5％至约5％的量的硬脂酸镁(如
Figure BDA0003714631330000195
Vegetable Source)，或者所述包衣片剂的总重量的按重量计约0.5％至约2％的量的滑石(如Talc,197Pharma)，或它们的组合；
(e)所述包衣片剂的总重量的按重量计约0.5％至约3％的量的月桂基硫酸钠(SLS)；
(f)所述包衣片剂的总重量的按重量计约0.5％至约3％的量的胶体二氧化硅(如
Figure BDA0003714631330000196
200Pharma)；或者
(g)它们的组合。
在一些方面，配制片剂形式以提供至少一种活性成分(如化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、或其药学上可接受的盐或它们的组合)的立即释放。在一些方面，所述片剂形式具有至少以下形状之一：圆(或圆形)、球形、圆盘形、椭圆形、长椭圆形、胶囊-形、长方形、三角形、五边形、六边形、八边形、子弹形、菱形或箭头形。在一些方面，如本文所使用的术语“立即释放”是指缺少控速剂的在本申请中公开的任何组合物或药物组合物。在一些方面，术语“立即释放”是指当使用2型USP设备，以75rpm且在37.5℃下，在900ml含0.5％SLS的0.1N HCl中溶解时，在20分钟内释放所述组合物或药物组合物中不少于约80％的至少一种活性成分(如化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、或其药学上可接受的盐或它们的组合)。在一些方面，术语“立即释放”是指当使用2型USP设备，以75rpm且在37.5℃下，在900ml含0.5％SLS的0.1N HCl中溶解时，在10分钟内释放所述组合物或药物组合物中不小于70％的至少一种活性成分(如化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、或其药学上可接受的盐或它们的组合)。
在一些方面，上述药物组合物可以用于治疗或控制有需要的对象中的至少一种疾病，其中所述至少一种疾病是甲状旁腺功能亢进(包括甲状旁腺功能亢进、继发性甲状旁腺功能亢进或三发性甲状旁腺功能亢进)、慢性肾衰竭(进行或未进行透析)、慢性肾病(进行或未进行透析)以及它们的并发症或它们的组合。本文还包括了与上述有关的治疗或控制的用途和方法。
在一些方面，上述药物组合物可以用于治疗或控制有需要的对象中的至少一种疾病，其中所述至少一种疾病是甲状旁腺腺瘤、甲状旁腺增生、甲状旁腺癌、血管或瓣膜钙化、钙稳态异常、高钙血症、磷稳态异常、低磷血症、由甲状旁腺功能亢进、慢性肾病或甲状旁腺癌所引起的骨-相关疾病或并发症、肾移植后骨流失、囊状纤维性骨炎、无动力性骨病、肾性骨病、由甲状旁腺功能亢进或慢性肾病所引起的心血管并发症、(Ca2+)e离子异常高的恶性肿瘤、心脏、肾脏或肠功能障碍、足状突细胞相关疾病、肠动力异常、腹泻和促胃液素或胃酸分泌增加以直接或间接有益于萎缩性胃炎或者通过增大胃酸度改善药理学化合物、药物或补充剂从胃肠道的吸收或它们的组合。本文还包括了与上述有关的治疗或控制的用途和方法。
在一些方面，包含治疗有效量的选自由式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)及其组合组成的组中的至少一种化合物的用于治疗或控制至少一种疾病的药物组合物，所述至少一种疾病选自由甲状旁腺功能亢进(包括甲状旁腺功能亢进、继发性甲状旁腺功能亢进或三发性甲状旁腺功能亢进)、慢性肾衰竭(进行或未进行透析)、慢性肾病(进行或未进行透析)以及它们的并发症及其组合组成的组。本文还包括了与上述有关的治疗或控制的用途和方法。
在一些方面，包含治疗有效量的选自由式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)及其组合组成的组中的至少一种化合物的片剂形式的用于治疗或控制至少一种疾病的单一单位用量，所述至少一种疾病选自由甲状旁腺功能亢进(包括甲状旁腺功能亢进、继发性甲状旁腺功能亢进或三发性甲状旁腺功能亢进)、慢性肾衰竭(进行或未进行透析)、慢性肾病(进行或未进行透析)以及它们的并发症及其组合组成的组。本文还包括了与上述有关的治疗或控制的用途和方法。
在一些方面，至少一种与CaSR有关的疾病或病症是甲状旁腺功能亢进(包括甲状旁腺功能亢进、继发性甲状旁腺功能亢进或三发性甲状旁腺功能亢进)、慢性肾衰竭(进行或未进行透析)、慢性肾病(进行或未进行透析)以及它们的并发症、甲状旁腺腺瘤、甲状旁腺增生、甲状旁腺癌、血管或瓣膜钙化、钙稳态异常、高钙血症、磷稳态异常、低磷血症、由甲状旁腺功能亢进、慢性肾病或甲状旁腺癌所引起的骨-相关疾病或并发症、肾移植后骨流失、囊状纤维性骨炎、无动力性骨病、肾性骨病、由甲状旁腺功能亢进或慢性肾病所引起的心血管并发症、(Ca2+)e离子异常高的恶性肿瘤、心脏、肾脏或肠功能障碍、足状突细胞相关疾病、肠动力异常、腹泻或它们的组合。
在一些方面，制备上述药物组合物和生产用于治疗或控制一种或多种与CaSR有关的疾病或病症的片剂的方法。在一些方面，制备上述药物组合物和生产用于治疗或控制一种或多种与CaSR有关的疾病或病症的包衣片剂的方法。
在一些方面，使用一种或多种片剂形成方法制备了包含药学上有效量的选自由化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及其组合组成的组中的至少一种化合物的片剂形式的药物组合物或单一单位用量。
在一些方面，使用直接压片制备了包含药学上有效量的选自由化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及其组合组成的组中的至少一种的片剂形式的药物组合物或单一单位剂用量。
在一些方面，生产片剂的方法包括以下步骤：
i)使用共混与粉碎法的组合，将一种或多种非活性成分与选自由化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及其组合组成的组中的至少一种活性化合物混合，从而形成共混制剂；
ii)将所述共混制剂压片成片剂；和
iii)任选地，将包衣应用到所述片剂上。
上述共混方法包括将选自由化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及其组合组成的组中的至少一种活性化合物与本文以上所提及的药物赋形剂中的至少一种在混合机中混合，并对共混制剂进行筛分；并且任选地，其中使用压片法(例如，1/4英寸标准凹形B型模具)进行片剂压片；并且任选地，其中使用包衣(例如，薄膜包衣，如
Figure BDA0003714631330000211
II)实施片剂的包衣。
在一些方面，片剂形式的单一单位用量具有约50mg至约1000mg；约50mg至约200mg；或者约100mg至约200mg的范围内的平均片剂重量。平均片剂重量的测量值的误差程度可以是±20％、±15％、±10％、±7％、±5％、±2％或±1％。在一些方面，片剂形式的单一单位用量具有约1mg至约100mg、约1mg至约5mg、5mg至约10mg、10mg至约20mg、20mg至约30mg、约30mg至约40mg、约40mg至约50mg、约50mg至约60mg、约60mg至约70mg、约70mg至约80mg、约80mg至约90mg、约90mg至约100mg或者任何上述范围之间的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6或其药学上可接受的盐的平均质量。
在一些方面，包含100mg平均重量(具有±7％误差)和至少一种化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6的盐酸盐或它们的组合的片剂形式的单一单位用量为约5.4mg。
在一些方面，包含500mg平均重量(具有±7％误差)和至少一种化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6的盐酸盐或它们的组合的片剂形式的单一单位用量为约27mg。
在一些方面，包含药学上有效量的选自由式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)及其组合组成的组中的至少一种化合物的用于治疗或控制对象(例如，哺乳动物，包括温血动物，如人)中与CaSR有关的疾病或病症的药物组合物。
附图说明
图1是显示对于进行透析的患者，本公开的代表性化合物2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物3)的针对每个剂量(即安慰剂；10mg QD；25mg QD；20mg BID)的iPTH相比基线iPTH浓度水平的平均变化％的柱状图。该图1还显示对于20mg BID和25mg QD剂量组，患者中iPTH水平减少超过30％，并且对于10mg QD剂量组，减少25.65％。“N”表示患者数。
图2是显示对于不进行透析的患者，化合物3的针对每个剂量(即安慰剂；5mg BID；10mg QD)的iPTH相比基线iPTH浓度水平的平均变化％的柱状图。该图2还显示对于5mg BID和10mg QD剂量组，患者中iPTH水平减少超过30％。
图3是显示对于进行透析的患者，化合物3在不同时间点(例如，基线(t＝0)；30天；60天；90天)和不同日剂量(即安慰剂；10mg QD；20mg BID；25mg QD)下的平均iPTH水平的折线图。
图4是显示对于不进行透析的患者，化合物3在不同时间点(例如，基线(t＝0)；30天；60天；90天)和不同日剂量(即安慰剂；5mg BID；10mg QD)下的的平均iPTH水平的折线图。
图5是显示在使用化合物3的每个剂量组中(即安慰剂；10mg QD；20mg BID；25mgQD)在D90实现相比基线iPTH浓度水平减少等于或大于30％的患者％的柱状图。
图6是显示在探索性分析期间，使用化合物3在第90天，给药(即安慰剂；10mg QD；20mg BID；25mg QD)后2-4小时，iPTH的平均变化％的柱状图。
具体实施方式
本发明不局限于所描述的具体组合物、方法、用途、化合物、工艺或方法学，因为这些可以改变。在发明详述部分中所使用的术语仅出于描述具体形式或实施方式的目的，并且不意欲限制本发明的范围。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常理解的含义相同的含义。可以在本文所描述的本发明的实施方式、优选方法、装置和材料的实践或测试中使用与本文所描述的那些类似或等价的任何方法和材料。
如本文所公开的，所述药物组合物以片剂形式使用，其在长期保存期间稳定，并且还提供了所公开的化合物的优良口服生物利用度。
定义
出于解释本说明书的目的，以下定义将适用并且在任何适当的时候，以单数使用的术语还将包括复数，反之亦然。
除非上下文明确规定，否则如本文所使用的单数形式的“一/一个”和“所述”包括复数的指示对象。
如本文所使用的，术语“约”旨在限定它所修饰的数值，其表示该值是在误差限内可变的。当未列举具体误差限(如，例如，平均值的标准偏差)时，术语“约”表示它所用于的数字的数值的正负10％。例如，“约50％”表示在45％至55％的范围内。在本文中，可以将范围表示为从“约”一个具体值和/或至“约”另一个具体值。当表示该范围时，另一个实施方式包括从一个具体值和/或至另一个具体值。类似地，当将值表示为近似值时，通过利用先行词“约”，将理解具体值构成另一个实施方式。还将理解每个范围的端点与其它端点相关和独立于其它端点时均是有意义的。
除非另作说明，否则如本文所使用的术语“氧代”是C(＝O)基团。这种氧代基团可以是本申请中所公开的化合物中的环或链的一部分。
如本文所使用的术语“酰基”是-COR基团，其中“R”是如本文所定义的氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，例如，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、哌嗪-1-基羰基等。当R是烷基时，在本申请中将其称为烷基羰基。当R是芳基时，在本申请中将其称为芳基羰基。当R是杂芳基时，在本申请中将其称为杂芳基羰基。当R是杂环基时，在本申请中将其称为杂环基羰基。
如本文所使用的术语“烯基”是含有2至10个碳原子并且包括至少一个碳-碳双键的烃基。烯基的非限制性实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。除非相反描述或列举，否则在本文中所描述或所要求保护的所有烯基可以是直链或支链的。
如本文所使用的术语“烷氧基”是通过氧键合所连接的烷基。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。除非相反描述或列举，否则在本文中所描述或所要求保护的所有烷氧基可以是直链或支链的。
如本文所使用的术语“烷氧基烷基”是被如上定义的至少一个烷氧基，优选地一个或两个烷氧基取代的1至6个碳原子的直链一价烃基或3至6个碳的支链一价烃基，例如，2-甲氧基-乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。
如本文所使用的术语“烷氧基羰基”是-C(O)OR基团，其中“R”是如上定义的烷基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
如本文所使用的术语“烷基”是在主链中仅包括碳和氢原子，不包含不饱和，具有1至6个碳原子并且通过单键连接至分子的其余部分的烷烃来源烃基，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非相反描述或列举，否则在本文中所描述或所要求保护的所有烷基可以是直链或支链的。
如本文所使用的术语“烷基氨基”是基团-NHR，其中“R”是如本文所定义的烷基，例如，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等。
如本文所使用的术语“烷基磺酰基”是-SO2R基团，其中“R”是如本文所定义的烷基，例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
如本文所使用的术语“烷基硫基”是-SR基团，其中“R”是如本文所定义的烷基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基或丁硫基等。
如本文所使用的术语“炔基”是含有2至10个碳原子并且包括至少一个碳-碳三键的烃基。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。除非相反描述或列举，否则在本文中所描述或所要求保护的所有炔基可以是直链或支链的。
如本文所使用的术语“氨基”是-NH2基团。
如本文所使用的术语“氨基烷基”是被至少一个，优选地一个或两个-NRR'取代的1至6个碳原子的直链一价烃基或者3至6个碳的支链一价烃基，其中“R”是氢、烷基、酰基、羟烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基烷基并且R'是如本文所定义的氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨羰基、氨基磺酰基，例如，氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、1,3-二氨基丙基、乙酰氨基丙基等。
如本文所使用的术语“芳基”是具有6至14个碳原子的芳基，包括单环、双环和三环芳族系统，如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基等。
如本文所使用的术语“芳基烷基”是直接键合至如上定义的烷基的如上定义的芳基，例如，-CH2C6H5和-C2H4C6H5。
如本文所使用的术语“芳族的”是其中组成原子构成不饱和环系的部分，环系中所有原子均为sp2杂化并且π电子总数等于4n+2。
如本文所使用的术语“碳环(carbocyclic ring)”或“碳环(carbocycle)”是指可以任选地被取代的含有碳原子的3元至6元饱和或部分不饱和、单环稠合双环、螺环，例如，碳环包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、亚环丙基、环己酮等。
如本文所使用的术语“羧基”是-C(O)OH基团。
术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的非芳族单环或多环环系，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。多环环烷基的实例包括但不限于全氢萘基、金刚烷基和降冰片基、桥接的环基团或螺双环基团，例如，螺(4,4)壬2-基等。
术语“环烷基烷基”是指直接键合至如上定义的烷基的如上定义的环烷基，例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环己基乙基等。
如本文所使用的术语“3元至6元饱和碳环”是为如本文所定义的单环和非芳族碳环的碳环。
如本文所使用的术语“卤代烷基”是被一个或多个如上定义的卤素原子取代的如上定义的烷基。优选地，所述卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以具有一个碘、溴、氯或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可以被两个或更多个相同的卤素原子或者不同的卤素原子的组合取代。优选地，多卤代烷基被多至12个卤素原子取代。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、戊氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基等。如本文所使用的全卤代烷基是所有氢原子被卤素原子替代的烷基。除非相反描述或列举，否则在本文中所描述或所要求保护的所有卤代烷基可以是直链或支链的。
术语“卤代烷氧基”是指通过氧键合所连接的本文中所定义的卤代烷基。这些基团的非限制性实例是单卤代烷氧基、二卤代烷氧基或多卤代烷氧基，包括全卤代烷氧基。除非相反描述或列举，否则在本文中所描述或所要求保护的所有卤代烷氧基可以是直链或支链的。
如本文所使用的术语“卤素”或“卤代”是可以包括但不限于氟、氯、溴或碘的基团。
除非另作说明，否则如本文所使用的术语“杂环”或“杂环基环”或“杂环基”是由碳原子组成并且具有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的或未取代的非芳族3元至15元环。杂环可以是单环、双环或三环系统，其可以包括稠合、桥接或螺环系统，并且杂环中的氮、碳、氧或硫原子可以任选地被氧化成多种氧化状态。另外，氮原子可以任选地被季铵化，杂环或杂环基可以任选地含有一个或多个烯键，并且杂环或杂环基中的一个或两个碳原子可以被-CF2-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)2、-C(＝N-烷基)-或者-C(＝N-环烷基)等打断。另外，杂环还可以与芳环稠合。杂环的非限制性实例包括氮杂环丁烷基、苯并吡喃基、色满基、十氢异喹啉基、茚满基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异色满基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、全氢氮杂卓基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、哌啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、喹宁环基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基硫吲哚、苯并二噁茂、四氢喹啉、四氢苯并吡喃等。可以通过导致产生稳定结构的杂环的任何原子连接杂环。
除非另作说明，否则如本文所使用的术语“杂芳基”是具有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的或未取代的5元至14元芳族杂环。所述杂芳基可以是单环、双环或三环系统。可以通过导致产生稳定结构的杂芳基环的任何原子连接杂芳基环。杂芳基环的非限制性实例包括噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、咔唑基、喹啉基、异喹唑基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基、酞嗪基等。
如本文所使用的术语“杂环基烷基”是-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的杂环基，例如，吡咯烷基甲基、四氢呋喃基乙基、吡啶基甲基哌啶基甲基等。
如本文所使用的术语“杂芳基烷基”是直接键合至烷基的杂芳基环基团。杂芳基烷基基团可以在导致产生稳定结构的烷基中的任何碳原子处连接至主结构。除非另作说明，否则如本文所使用的术语“取代的”是指具有一个或多个连接至基团或部分的结构骨架的取代基的基团或部分。这些取代基包括但不限于羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环、杂环基烷基、杂芳基烷基、-C(O)ORx、-C(O)Rx、-C(S)RX、-C(O)NRxRy、-NRxC(O)NRyRz、-N(Rx)S(O)Ry、-N(Rx)S(O)2Ry、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-S(O)2NRxRy、-ORx、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Ry、-SRX和-S(O)2Rx；其中Rx、Ry和Rz每次出现均独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基。上述“取代的”基团不可以进一步被取代。
本发明所述的化合物可以具有一个或多个手性中心。每个手性中心处的绝对立体化学可以是‘R’或‘S’。本发明所述的化合物包括所有非对映体和对映异构体及其混合物。除非另外具体提及，否则对于一种立体异构体的提及适用于任何可能的立体异构体。只要未具体指明立体异构组成，则应理解包括所有可能的立体异构体。
如本文所使用的术语“立体异构体”是由通过相同的键键合，但是具有不可互换的不同立体结构的相同原子所组成的化合物。立体结构被称为构型。
如本文所使用的术语“对映异构体”是其分子是彼此的不可叠加的镜象的两个立体异构体。
如本文所使用的术语“手性中心”是连接了4个不同的基团的碳原子。
如本文所使用的术语“非对映体”是不是对映异构体的立体异构体。
如本文所使用的术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是相等份数的对映异构体的混合物。
如本文所使用的术语“互变异构体”是经历从化合物的一个原子向化合物的另一个原子的快速质子迁移的化合物。本文所述的一些化合物可以作为具有不同的氢连结点的互变异构体存在。式(I)-(VI)的化合物涵盖了单个互变异构体及其混合物。
如本文所使用的术语“药学上可接受的”是在制备通常安全、无毒且不是生物学或另外不期望的药物组合物中有用的，包括对于兽医使用以及作为人药物使用可接受的。
如本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指如上定义的药学上可接受的并且具有所期望的药理学活性的本公开的化合物的盐。这些盐包括与无机酸所形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸所形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
药学上可接受的盐还包括当所存在的酸性质子能够与无机或有机碱反应时可以形成的碱加成盐。可用的无机碱包括但不限于氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝、氢氧化钙等。可用的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲葡糖胺等。
如本文所使用的，术语“对象”或“患者”是可互换的并且可以表示可以用本发明的方法/用途/化合物/组合物治疗的任何生物机体。照此，术语“对象”或“患者”可以包括但不限于哺乳动物(非人和人)、灵长类动物和其它动物，如驯养动物(例如，家庭宠物，包括猫和狗)和非驯养动物(例如，野生生物)。在一些实施方式中，“对象”或“患者”是成年人、儿童、婴儿或胎儿。在一些实施方式中，术语“对象”或“患者”是人。在一些实施方式中，术语“对象”或“患者”是哺乳动物，如小鼠、大鼠、其它啮齿类、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类动物或人。本发明所公开的方法/用途/化合物/组合物可以用于治疗和/或预防有需要的对象中的继发性甲状腺功能亢进或其症状。
如本文所使用的，术语“有需要的对象”包括但不限于患有疾病、病况或病症或者具有发生疾病、病况或病症的风险的对象，所述疾病、病况或病症如(例如)继发性甲亢。有需要的对象可以包括进行透析的对象或者未进行透析的对象。
如本文所使用的，术语“治疗”疾病、病况或病症包括：(a)防止或延迟可能患有或易患疾病、病况或病症，但尚未经历或显示出所述疾病、病况或病症的临床或亚临床症状的对象中正在发展的疾病、病况或病症的临床症状的出现；(b)抑制疾病、病况或病症，即终止或减少疾病、病况或病症或其至少一种临床或亚临床症状的发展；(c)改善或减轻疾病、病况或病症或其至少一种临床或亚临床症状的严重程度；或者(d)缓解疾病、病况或病症，即导致疾病、病况或病症或其至少一种临床或亚临床症状的消退。
如本文所使用的，术语“治疗剂”表示用于治疗、抵抗、改善或预防对象中不期望的疾病、病况或病症的试剂。
如本文所使用的术语“药学上有效量”或“治疗有效量”或“治疗剂量”是可互换使用的并且表示在研究人员、兽医、医生或其它临床专业人员所研究的组织、系统、动物、个体或人中引起临床、生物学或药物反应的活性剂或药物化合物或组合物的量。临床、生物学或医学反应可以包括例如以下中的一种或多种：(1)在可能易患疾病、病况或病症，但是未经历或显示出疾病、病况或病症的病理学或症状的个体中预防或延迟疾病、病况或病症，(2)在经历或显示出疾病、病况或病症的病理学或症状的个体中抑制疾病、病况或病症或者终止疾病、病况或病症的病理学和/或症状的进一步发展，(3)在经历或显示出疾病、病况或病症的病理学或症状的个体中改善或减轻疾病、病况或病症的严重程度或者逆转所述个体中所经历或显示出的病理学和/或症状，或者(4)减轻所述个体中的疾病、病况或病症，即导致疾病、病况或病症或其至少一种临床或亚临床症状的消退。“治疗有效量”将基于化合物、疾病及其严重程度、要治疗的对象的年龄、体重、身体状况和反应性而改变。
如本文所使用的，术语“控制”疾病、病况或病症是指对象从包含一种或多种预防剂和/或治疗剂的疗法中所获得的有益影响，其不导致疾病、病况或病症的治愈。在某些实施方式中，向对象施用包含一种或多种预防剂和/或治疗剂的疗法以“控制”疾病、病况或病症，从而防止疾病、病况或病症的进展或恶化。
如本文所使用的，术语“Cmax”是指在药物已施用之后并且在施用下一个剂量之前化合物或药物在对象的测试区中所实现的最大浓度。所述测试区可以是(例如)血浆。
如本文所使用的，术语“Tmax”是指在向对象施用给定剂量的化合物或药物至达到Cmax的时间点之间的时间段。
如本文所使用的，术语“调节”或“调节剂”表示受体的特定活性或功能的量、质量或影响的升高。通过说明而非限制的方式，它包括本发明的钙敏感受体(CaSR)的激动剂、部分激动剂和别构调节剂。这种调节可以视具体事件(如信号转导通路的激活)的发生而定。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的赋形剂”是指除化合物1至化合物6以外的并且经监管部门批准或者通常认为对于人或动物使用安全的制剂或药物组合物的任何组分。药学上可接受的赋形剂包括但不限于稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、表面活性剂、助流剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、遮光剂、着色剂、凝胶剂/粘度调节剂、抗氧化剂、溶剂等中的一种或多种。
“粘结剂”的非限制性实例包括一种或多种海藻酸及其盐；纤维素衍生物，如羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，
Figure BDA0003714631330000251
)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，
Figure BDA0003714631330000252
)、乙基纤维素(例如，
Figure BDA0003714631330000253
)和微晶纤维素(例如，
Figure BDA0003714631330000254
)；微晶葡萄糖；直链淀粉；硅酸铝镁；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物；交聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶凝淀粉；糊精；糖，如蔗糖(例如，
Figure BDA0003714631330000255
)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如，
Figure BDA0003714631330000256
)和乳糖；天然胶或合成胶，如阿拉伯胶、黄芪胶、印度胶、isapol果壳粘液(mucilage of isapol husks)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，
Figure BDA0003714631330000257
CL、
Figure BDA0003714631330000258
CL、
Figure BDA0003714631330000259
XL-10)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、
Figure BDA00037146313300002510
聚乙二醇、聚环氧乙烷、蜡、海藻酸钠等。片剂制剂中粘结剂的使用水平基于使用直接压片、湿法造粒还是辊压制粒方法来制备片剂，和/或基于用于制备制剂的其它赋形剂类型(例如本身可以充当中度粘结剂的填充剂)而改变。
“稀释剂”的非限制性实例包括以下中的一种或多种：乳糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纤维素，如
Figure BDA0003714631330000261
磷酸氢钙、二水合磷酸二钙；磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥的乳糖；预胶凝淀粉，可压缩糖，如
Figure BDA0003714631330000262
(Amstar)；羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、蔗糖基稀释剂、糖粉(confectioner's sugar)；一水合单碱式硫酸钙、二水合硫酸钙；三水合乳酸钙、葡聚糖结合剂；谷物水解固形物、直链淀粉；粉末纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土；甘露糖醇、氯化钠；肌醇、膨润土等。可以在药物组合物中使用稀释剂以在递送前稀释感兴趣的化合物。稀释剂还可以用于稳定化合物，因为它们可以提供更稳定的环境。
“崩解剂”的非限制性实例包括以下中的一种或多种：淀粉，例如，天然淀粉，如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶凝淀粉，如National 1551或淀粉羟基乙酸钠，如
Figure BDA0003714631330000263
或
Figure BDA0003714631330000264
纤维素，如木质产物、甲基微晶纤维素，如
Figure BDA0003714631330000265
PH101、
Figure BDA0003714631330000266
PH 102、
Figure BDA0003714631330000267
PH105、
Figure BDA0003714631330000268
P 100、
Figure BDA0003714631330000269
和
Figure BDA00037146313300002610
甲基纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠
Figure BDA00037146313300002611
交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，如淀粉羟基乙酸钠、交联聚合物，如交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，如海藻酸或海藻酸的盐，如海藻酸钠；粘土，如
Figure BDA00037146313300002612
HV(硅酸铝镁)；胶，如琼脂、瓜尔豆、槐豆、刺梧桐胶、果胶或黄芪胶；淀粉羟基乙酸钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，如阳离子交换树脂；柑橘渣；月桂基硫酸钠；与淀粉组合的月桂基硫酸钠等。可以在药物组合物中使用崩解剂以有助于剂型在接触胃肠液时分解或崩解。
“助流剂”和“润滑剂”的非限制性实例包括以下中的一种或多种；硬脂酸、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅、硬脂酰富马酸钠等。
“表面活性剂”的非限制性实例包括以下中的一种或多种：月桂基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或者80、三乙酸甘油酯、维生素E TPGS、单油酸脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯单油酸脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如，
Figure BDA00037146313300002613
(BASF)等。一些其它表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如，聚环氧乙烷(60)氢化蓖麻油；和聚环氧乙烷烷基醚和烷基苯基醚，例如，辛苯昔醇10、辛苯昔醇40。可以在药物组合物中使用表面活性剂以提高物理稳定性或用于其它目的。
“增溶剂”的非限制性实例包括以下中的一种或多种：三乙酸甘油酯；柠檬酸三乙酯；油酸乙酯；辛酸乙酯；月桂基硫酸钠；多库酯钠；维生素E TPGS；二甲基乙酰胺；N-羟乙基吡咯烷酮；聚乙烯吡咯烷酮；有机醇，如乙醇、正丁醇、异丙醇等；羟丙基甲基纤维素；羟丙基β环糊精，如
Figure BDA00037146313300002614
胆固醇；胆汁盐；丙二醇；聚乙二醇(例如，PEG 200-600)；四氢呋喃聚乙二醇醚；卡必醇(transcutol)；二甲基异山梨醇等。
如本文所使用的，“高磷血症”表示其中血液中磷酸盐水平升高的病况。成年人中平均血清磷质量通常在约2.5-4.5mg/dL(约0.81-1.45mmol/L)的范围内。在晚期肾病患者中，体内磷过载表现为血清磷浓度超过正常水平，即高磷血症，其具有>4.5mg/dL(>1.44mmol/L)的血清磷酸盐。
如本文所使用的，“低钙血症”表示血液中钙水平降低。小于约9mg/dL或2.2mmol/L的钙水平可以指示低钙血症。低钙血症是拟钙剂的禁忌征，并且不应将拟钙剂施用于具有8mg/dL或以下的钙水平的对象。
如本文所使用的，术语“未进行透析的对象”表示在筛选期期间所获得的2个修正的总血清钙值之一≥8.8mg/dL(2.20mmol/L)的对象，条件是下限值为≥8.4mg/dL(2.10mmol/L)。对象未进行或未诊断要进行肾透析。
如本文所使用的，术语“进行透析的对象”表示在筛选期期间所获得的2个修正的总血清钙值之一≥8.4mg/dL(2.10mmol/L)的对象，条件是下限值为≥8.0mg/dL(2mmol/L)。对象正进行或已诊断要进行肾透析。
如本文所使用的，术语“施用”在与治疗剂结合使用时是指将治疗剂直接或间接施用到靶标组织或对象中或者靶标组织或对象上，从而所述治疗剂局部或全身影响组织或对象。可以通过口服施用、注射、输注、吸入、吸收或通过与其它已知技术结合的任何方法来完成“施用”组合物或药物组合物。“施用”可以包括自行施用或通过他人，如通过医疗保健提供者的施用的行为。
示例化合物及其药物组合物
在一些方面，本公开提供了药物组合物，所述药物组合物提供了一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的出乎意料地高的口服生物利用度。所述药物组合物可以是固体。
在一些方面，式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003714631330000271
其中
Q是
Figure BDA0003714631330000272
Ra是氢；
Rb是氢；
L是键或者-(CRcRd)m；
Rc和Rd独立地选自氢或者取代的或未取代的烷基；
R1是
Figure BDA0003714631330000273
环Ar是苯基或萘基；
R在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、硝基、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的卤代烷基、-OR6、-C(O)R6、-(CReRf)0-3-C(O)OR6、-(CReRf)1-2环亚烷基-C(O)OR6、-环亚烷基(CReRf)0-2-C(O)OR6、-O(CReRf)0-3-C(O)OR6、-O-环亚烷基-C(O)OR6、-C(O)NR7-(CReRf)1-2-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)0-2R6和-S(O)2NR7R8；
Re和Rf独立地为氢或者取代的或未取代的烷基；
R2是取代的或未取代的芳基；
R3和R4独立地选自氢、卤素和取代的或未取代的烷基；
R5是取代的或未取代的烷基或卤代烷基；
R6在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的卤代烷基；
R7和R8在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的芳基；
Z是-CRgRh-；
Rg和Rh是氢；
“m”是1至3的整数，包括两个端点；“n”是1至3的整数，包括两个端点；且“q”是0至4的整数，包括两个端点；
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(II)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003714631330000281
其中
Q是
Figure BDA0003714631330000282
Ra是氢、卤素或烷基；
Rb选自氢、烷基和卤代烷基；
或者Ra和Rb一起连接在相同碳上形成C(O)；
L是键或者-CRcRd-；
环A是苯基；
Rc和Rd独立地选自氢、卤素和烷基；
X选自键、-(CReRf)m、-O-、-O(CReRf)m-、-(CReRf)mO-、-C(O)(CReRf)m-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7(CReRf)m-、-环亚烷基-和-O-环亚烷基-；
Re和Rf在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基和环烷基；或者Re和Rf与它们所连接的碳原子一起可以形成3元至7元饱和碳环；
R1是-OR6或-NR7R8；
R2是取代的或未取代的芳基；
R3和R4独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基和环烷基；
R5是烷基或卤代烷基；
R6是氢或烷基；
R7和R8独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基和芳基；
R9在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基和环烷基；
R10在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、-OR6、-C(O)R6、-NR7C(O)R6、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR7R8和-NR7S(O)2R6；
“m”是1至3的整数，包括两个端点；“n”是1至3的整数，包括两个端点；“p”是0至2的整数，包括两个端点；且“q”是0至1的整数，包括两个端点；
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(II)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003714631330000291
其中Q是
Figure BDA0003714631330000292
Ra是氢；Rb是氢或烷基；
L是键或者-CRcRd；
环A是苯基；
Rc和Rd独立地选自氢、卤素和烷基；
X选自键、-(CReRf)m、-O-、-O(CReRf)m-、-(CReRf)mO-、-C(O)(CReRf)m-、-C(O)NR7-和-C(O)NR7(CReRf)m-；
Re和Rf在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基和环烷基；或者Re和Rf与它们所连接的碳原子一起形成3元至7元饱和碳环；
R1是-OR6或-NR7R8；
R2是苯基或萘基，其中所述苯基被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代；
R3和R4是氢；
R5是烷基；
R6是氢或烷基；
R7和R8是氢或烷基；
R9独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基和环烷基；
R10在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、-OR6、-C(O)R6、-NR7R8、-NR7C(O)R6和-(O)2NR7R8；
“m”是1至3的整数，包括两个端点；“n”是1至3的整数，包括两个端点；“p”是0至2的整数，包括两个端点；“q”是0至1的整数，包括两个端点；或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(III)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003714631330000293
其中
Ra选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基、氰基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的卤代烷基；
Rb在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的卤代烷基；
Rc在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、OR6、硝基、氰基、-C(O)OR6、-(CH2)r-C(O)OR6、-O-C(O)OR6、-O(CH2)r-C(O)OR6、-NR7R8、-(CH2)rNR7R8-、-C(O)R9、-C(O)NR7R8、-(CH2)r-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R9、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR7R8和-NR7S(O)2R9；
X选自键、-(CRcRd)r-、-O-、-NR7-、-NR7(CRcRd)r-、-O(CRcRd)r、-C(O)NR7-、-C(O)NR7(CRcRd)r、-(CRcRd)rNR7(CRcRd)r、-(CRcRd)r环亚烷基-、环亚烷基、-环亚烷基(CRcRd)r-和-O-环亚烷基，其中环亚烷基可以是取代的或未取代的；
Rc和Rd在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的环烷基；或者Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起可以形成取代的或未取代的3元至7元饱和碳环；
Z是-OR6或-NR10R11；
R1在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、硝基、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的环烷基、-OR6、-C(O)R9、-NR7R8、-(CH2)rNR7R8-、-(CH2)r-C(O)OR6、-O-C(O)OR6、-O(CH2)r-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-(CH2)r-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R9、-S(O)0-2R7、-S(O)2NR7R8和-NR7S(O)2R9；
R2选自：取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环基；
R3和R4可以是相同或不同的并且独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的卤代烷氧基和取代的或未取代的环烷基；
R5是取代的或未取代的烷基；
R6在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基和取代的或未取代的芳基；
R7和R8在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂环基烷基；或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起可以形成取代的或未取代的、饱和或不饱和的3元至12元环，其中所述不饱和环可以具有一个或两个双键；
在每次出现时，R9是取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的芳基；
R10和R11可以是相同或不同的并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、-(CRcRd)r-C(O)OR6、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂环基烷基；或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起可以形成取代的或未取代的、饱和或不饱和的3元至12元环，其中所述不饱和环可以具有一个或两个双键；
“n”是1至3的整数，包括两个端点；“m”是0至3的整数，包括两个端点；“p”是0至4的整数，包括两个端点；“q”是0至3的整数，包括两个端点；且“r”是1至3的整数，包括两个端点；
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(IV)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003714631330000301
其中
W是CH或N；
R1在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、硝基、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的环烷基、-C(O)OR5、-(CRaRb)r-C(O)OR5、-O-C(O)OR5、-O(CRaRb)r-C(O)OR5、-NR6R7、-C(O)R8、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R8、-S(O)0-2R5、-S(O)2NR6R7和-NR6S(O)2R8；
R2是取代的或未取代的芳基；
R3是取代的或未取代的烷基；
R4在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、-OR5、-NR6R7、-C(O)R8、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R8、-S(O)0-2R5、-S(O)2NR6R7和-NR5S(O)2R8；
X选自键、-(CRaRb)r-、-O-、-NR7-、-O(CRaRb)r-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7(CRaRb)r-、-(CRaRb)r环亚烷基-、环亚烷基、环亚烷基-(CRaRb)r-和-O-环亚烷基；
Ra和Rb在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的环烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起可以形成取代的或未取代的3元至7元饱和碳环；
Z是-OR5或-NR6R7；
R5在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的芳基；
R6和R7在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、-(CRaRb)r-C(O)OR5、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂环基烷基；或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起可以形成取代的或未取代的、饱和或不饱和的3元至10元环，其中所述不饱和的环可以具有一个或两个双键；
R8是取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的芳基；
“n”是0至3的整数，包括两个端点；“p”是0至3的整数，包括两个端点；“q”是0至3的整数，包括两个端点；且“r”是1至3的整数，包括两个端点；
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(V)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003714631330000311
其中
R1选自卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的卤代烷氧基、-(CRaRb)1-3OH、-C(O)NH-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH-烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-(CRaRb)1-3C(O)OH和-(CRaRb)1-3C(O)O-烷基；
R2是取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的萘基，其中所述取代基可以是一个或多个并且独立地选自卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、-OR4、-NR5R6和取代的或未取代的环烷基；
X选自-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NR5R6、-(CRaRb)1-3C(O)OH、-C(O)O-烷基、-O-(CRaRb)1-3C(O)OH、-O-(CRaRb)1-3C(O)O-烷基、-CRC＝CRC-、-C(O)OH、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、-OR4和-S(O)2-烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、卤素、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的环烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起可以形成取代的或未取代的3元至6元饱和碳环；
Rc独立地选自氢、卤素和取代的或未取代的烷基；
R3在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和-OR4；
R4选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的环烷基；
R5和R6独立地选自氢、取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的环烷基；且“n”是0至2的整数，包括两个端点；或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(VI)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003714631330000321
其中
环A是苯基或萘基；
R1是氢或者取代的或未取代的(C1-C6)烷基；
R2在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、氰基、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、取代的或未取代的(C1-C6)卤代烷基、取代的或未取代的(C1-C6)羟烷基、-X-C(O)-Z、-OR9、-NR7R8、-NR7C(O)R6、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R6、取代的或未取代的(C3-C12)环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的5元至6元杂芳基、取代的或未取代的5元至6元杂环基和环D；
环D是
Figure BDA0003714631330000322
X选自键、-(CRaRb)m-、-NR2-、-O(CRaRb)m-、-(CRaRb)mO-、-C(O)NR12-、-(CRaRb)mO-(CRaRb)m-和-C(O)NR12(CRaRb)m-；
Ra和Rb在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、羟基、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、取代的或未取代的(C1-C6)卤代烷基和取代的或未取代的(C3-C6)环烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成取代的或未取代的3元至6元饱和碳环；
Z是-OR10或-NR7R8；
R3选自氢、卤素、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、取代的或未取代的(C1-C6)卤代烷基、-OR9和取代的或未取代的(C3-C12)环烷基；
R4在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、取代的或未取代的(C1-C6)卤代烷基、取代的或未取代的(C1-C6)烷氧基烷基、-SF5和-OR9；
R5是取代的或未取代的(C1-C6)烷基；
R6选自取代的或未取代的(C1-C6)烷基、取代的或未取代的(C3-C12)环烷基和取代的或未取代的(C6-C14)芳基；
R7和R8在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、-(CRaRb)1-2R11、-(CRcRd)m-OH和取代的或未取代的(C3-C12)环烷基；
Rc和Rd在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地为氢或者取代的或未取代的(C1-C6)烷基；
R9独立地选自氢、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、取代的或未取代的(C1-C6)卤代烷基、取代的或未取代的(C1-C6)烷氧基烷基和取代的或未取代的(C3-C12)环烷基；
R10选自氢、取代的或未取代的(C1-C6)烷基和-(CRaRb)1-2苯基；
R11是取代的或未取代的苯基，其中所述取代基选自卤素、(C1-C6)烷基和-OR9；
R12是氢或者取代的或未取代的(C1-C6)烷基；
“m”是1至3的整数，包括两个端点；“n”是1至3的整数，包括两个端点；“p”是0至3的整数，包括两个端点；且“q”是1至3的整数，包括两个端点；
或其药学上可接受的盐。
应理解式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)在结构上涵盖了所有互变异构体、立体异构体、对映异构体和非对映体，其包括可以由本文所描述的种类的化学结构预期的同位素(在任何适用的情况下)和药学上可接受的盐。
另外，在本公开中公开了以下化合物：
i)3-((S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)吗啉代)-5-(三氟甲基)苯甲酸盐酸盐的化合物(参见化合物1)
Figure BDA0003714631330000331
ii)2-甲基-5-((S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸盐酸盐的化合物(参见化合物2)
Figure BDA0003714631330000332
iii)2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐的化合物(化合物3)
Figure BDA0003714631330000333
iv)3-((1R,3S)-3-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2,6-二甲基苯甲酸盐酸盐的化合物(参见化合物4)
Figure BDA0003714631330000341
v)(R)-3-(4-氟-3'-(2-((1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)乙氧基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸的化合物(参见化合物5)
Figure BDA0003714631330000342
和
vi)(R)-N-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-1-(4-(4-(三氟甲基)苯基)萘-2-基)丙-1-胺盐酸盐的化合物(参见化合物6)
Figure BDA0003714631330000343
在本公开中，包括(例如)在发明内容部分中以及在本公开的下文中公开了包含以上一种或多种化合物的示例药物组合物。
方法
本发明包括治疗或控制有需要的对象中与慢性肾病(CKD)有关的继发性甲状旁腺功能亢进的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸、其内盐或盐酸盐(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物3))。在一些实施方式中，所述对象可以进行透析或未进行透析。在一些实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg至约50mg、或者约10mg至40mg、或者约20mg至约40mg。在一些实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一些实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量的施用为每天一次或两次约25mg或者每天一次或两次约20mg。在一些实施方式中，所述施用是口服。在另一个实施方式中，施用不需要对对象进行一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的剂量调整或滴定。
在另一个实施方式中，本公开提供了药物组合物，其包含一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸、其内盐或盐酸盐(如化合物3))。在另一个实施方式中，试剂盒，包含含有一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸、其内盐或盐酸盐(如化合物3))的药物组合物及其使用说明材料。
在另一个实施方式中，本公开提供了降低或抑制患有与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的对象中一种或多种iPTH水平的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸、其内盐或盐酸盐(如化合物3))。如本领域技术人员将理解的，在特定时间点测量iPTH水平，并且iPTH水平是指在不同时间点测量的两个或更多个iPTH水平。在一些实施方式中，所述对象可以进行透析或未进行透析。在一些实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg至约50mg、或者约10mg至40mg、或者约20mg至约40mg。在一些实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一些实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量的施用为每天一次或两次约25mg或者每天一次或两次约20mg。在一些实施方式中，所述施用是口服。在一些实施方式中，施用不需要对对象进行一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的剂量调整或滴定。
在另一个实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸、其内盐或盐酸盐(如化合物3))在口服制剂中在生产用于治疗或控制有需要的对象中与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的药物中的用途，其中所述口服制剂包含治疗有效量的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合。在一些实施方式中，所述对象可以进行透析或未进行透析。在一些实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg至约50mg、或者约10mg至40mg、或者约20mg至约40mg。在一些实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一些实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量的施用为每天一次或两次约25mg或者每天一次或两次约20mg。在一些实施方式中，所述施用是口服。在一些实施方式中，施用不需要对对象进行一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的剂量调整或滴定。
在另一个实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸、其内盐或盐酸盐(如化合物3))在口服制剂中在生产用于降低或抑制患有与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的对象中的一种或多种iPTH水平的药物中的用途，其中所述口服制剂包含治疗有效量的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合。在一些实施方式中，所述对象可以进行透析或未进行透析。在一些实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg至约50mg、或者约10mg至40mg、或者约20mg至约40mg。在一些实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一些实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量的施用为每天一次或两次约25mg或者每天一次或两次约20mg。在一些实施方式中，所述施用是口服。在一些实施方式中，施用不需要对对象进行一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的剂量调整或滴定。
在另一个实施方式中，治疗或控制有需要的对象中与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的方法，所述方法包括：
(a)识别需要治疗或控制的患有与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的对象，其特征为所述对象中基线iPTH浓度水平升高；和
(b)向所述对象施用治疗有效量的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸、其内盐或盐酸盐(如化合物3))。
基线iPTH浓度水平为约10pg/ml至约65pg/ml的患者被认为是具有正常基线iPTH浓度水平的患者。然而，基线iPTH浓度水平大于约65pg/ml的患者被认为是具有升高的基线iPTH浓度水平的患者。举例来说，基线iPTH浓度水平为至少约300pg/ml至约1250pg/ml的进行透析的患者被认为是具有升高的基线iPTH浓度水平的患者。在一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的第一剂量施用之前测量患者的基线iPTH浓度水平。在所述第一剂量施用之前从患者采集两份血液样品，确定每个样品的iPTH浓度水平，并且将这2个iPTH浓度水平值中较高的一个确定为患者的基线iPTH浓度水平。
在一些实施方式中，所述对象可以进行透析或未进行透析。在另一个实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg至约50mg、或者约10mg至40mg、或者约20mg至约40mg。在一些实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一些实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量的施用为每天一次或两次约25mg或者每天一次或两次约20mg。在一些实施方式中，所述施用是口服。在一些实施方式中，施用不需要对对象进行一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的剂量调整或滴定。
在另一个实施方式中，治疗或控制有需要的对象中与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的方法，所述方法包括：
(a)识别需要治疗或控制的患有与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的对象，其特征为所述对象中基线iPTH浓度水平，其中所述基线iPTH浓度水平在约110pg/ml至约1500pg/ml或者约300pg/ml至约1250pg/ml的范围内；和
(b)向所述对象施用治疗有效量的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸、其内盐或盐酸盐(如化合物3))。
在一些实施方式中，所述对象可以进行透析或未进行透析。在一些实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg至约50mg、或者约10mg至40mg、或者约20mg至约40mg。在一些实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量是总日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一些实施方式中，一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的治疗有效量的施用为每天一次或两次约25mg或者每天一次或两次约20mg。在一些实施方式中，所述施用是口服。在另一个实施方式中，施用不需要对对象进行一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合的剂量调整或滴定。
在另一个实施方式中，治疗或控制有需要的对象中与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的拟钙剂。在一些实施方式中，拟钙剂的治疗有效量是总日剂量为约5mg至约50mg、或者约10mg至40mg、或者约20mg至约40mg。在一些实施方式中，拟钙剂的治疗有效量是总日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一些实施方式中，拟钙剂的治疗有效量的施用为每天一次或两次约25mg或者每天一次或两次约20mg。在一些实施方式中，所述施用是口服。在一些实施方式中，施用不需要对对象进行拟钙剂的剂量调整或滴定。在一些实施方式中，治疗或控制继发性甲状旁腺功能亢进，但不会在所述对象中引起高磷血症或低钙血症。在一些实施方式中，拟钙剂包括一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合或者2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸、其内盐或盐酸盐(如化合物3)。
患有与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的对象包括诊断为或患有3b期CKD、4期CKD或5期CKD的对象。优选地，所述对象是患有5期CKD的患者。
患有与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的对象包括基线iPTH浓度水平在约110pg/ml至约1500pg/ml、或者约300pg/ml至约1600pg/ml、或者约110pg/ml至约1350pg/ml的范围内的对象。优选地，基线iPTH浓度水平在约300pg/ml至约1250pg/ml的范围内。进行透析的患者可以具有约300pg/ml至约1250pg/ml的基线iPTH浓度水平。未进行透析的患者可以具有约110pg/ml至约1350pg/ml的基线iPTH浓度水平。
在另一个实施方式中，在本文所公开的方法或用途中的任一种中，与基线iPTH浓度水平相比对象的iPTH水平可以降低至少约30％，或者与基线iPTH浓度水平相比可以降低至少约15％，或者与基线iPTH浓度水平相比可以降低约15％至约30％。
在另一个实施方式中，在本文所公开的方法或用途中的任一种中，作为药物组合物施用一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸、其内盐或盐酸盐(化合物3))。例如，所述药物组合物可以是片剂或胶囊剂的形式。在一些实施方式中，所述药物组合物包含约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg或者约50mg的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸、其内盐或盐酸盐(如化合物3))。在一些实施方式中，向所述对象每天施用一次，每天施用两次或者每天施用大于两次所述药物组合物。在一些实施方式中，以约10mg至约40mg；最优选地，约20mg至约40mg的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸、其内盐或盐酸盐(如化合物3))的总日剂量向所述对象施用所述药物组合物。优选地，以每天一次25mg或者每天两次20mg的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸、其内盐或盐酸盐(如化合物3))的总日剂量向所述对象施用所述药物组合物。
在另一个实施方式中，适合于口服施用的药物组合物可以作为独立单元存在，如片剂、扁囊剂或胶囊剂(分别含有预定量的活性成分)。所述片剂、扁囊剂或胶囊剂可以包含一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸、其内盐或盐酸盐(如化合物3))和选自由稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、表面活性剂、助流剂及其组合组成的组中的至少一种成分。可以通过压片或模制来制备片剂或扁囊剂。可以通过在适合的机器中将任选地与稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、表面活性剂和/或助流剂混合的自由流动形式(如粉末或微粒)的活性成分压片来制备压片片剂、扁囊剂或胶囊剂中微粒。可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备模制片剂、扁囊剂或胶囊剂中的微粒。所述片剂、扁囊剂或胶囊剂中的微粒可以任选地是包衣的或刻痕的。可以配制所述片剂、扁囊剂或胶囊剂以提供其中活性成分(如化合物3)的立即释放。可以将染料、色素和/或糖衣丸包衣添加至所述片剂或扁囊剂以用于识别或表示不同的化合物3的剂量。在另一个实施方式中，所述片剂、扁囊剂或胶囊剂中的每个微粒是圆(或圆形)、圆盘形、球形、椭圆形、长椭圆形、胶囊形、正方形、长方形、三角形、五边形、六边形、八边形、子弹形、菱形或箭头形。所述片剂、扁囊剂或胶囊剂中的微粒可以是一层或多层。例如，片剂、扁囊剂或胶囊剂中的每个微粒可以具有芯层和位于芯层外部的外层。
在另一个实施方式中，可以作为硬壳胶囊剂口服施用药物组合物。具有适合尺寸的硬壳胶囊剂可以由(例如)硬明胶和/或羟丙基甲基纤维素(HPMC)制成。硬壳胶囊剂的尺寸可以是尺寸0或尺寸00。在另一个实施方式中，所述胶囊剂包含一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸、其内盐或盐酸盐(如化合物3))、淀粉(如淀粉1500LM等)、微晶纤维素和交聚维酮。在另一个实施方式中，所述胶囊剂包含约35％至约38％w/w的一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物、其药学上可接受的盐或它们的组合(如2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸、其内盐或盐酸盐(如化合物3))。
在另一个实施方式中，可以作为由明胶制成的推入配合式胶囊剂口服施用药物组合物。在另一个实施方式中，所述硬壳胶囊剂或推入配合式胶囊剂可以包含选自填充剂(如乳糖)、粘结剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)、稳定剂及其组合组成的组中的至少一种成分。用于口服施用的所有制剂应是适合于这种施用的用量。
在另一个实施方式中，在本申请中公开的药物组合物可以用于治疗或控制有需要的对象中的疾病，其中所述疾病是甲状旁腺功能亢进(包括甲状旁腺功能亢进、继发性甲状旁腺功能亢进或者三发性甲状旁腺功能亢进)、慢性肾衰竭(进行或未进行透析)、慢性肾病(进行或未进行透析)以及它们的并发症或它们的组合。本文还包括了与上述有关的治疗或控制的用途和方法。
在另一个实施方式中，在本申请中公开的药物组合物可以用于治疗或控制有需要的对象中的疾病，其中所述疾病选自由以下组成的组：甲状旁腺腺瘤；甲状旁腺增生；甲状旁腺癌；血管或瓣膜钙化；钙稳态异常；高钙血症；磷稳态异常；低磷血症；由甲状旁腺功能亢进、慢性肾病或甲状旁腺癌所引起的骨相关疾病或并发症；肾移植后骨流失；囊状纤维性骨炎；无动力性骨病；肾性骨病；由甲状旁腺功能亢进或慢性肾病所引起的心血管并发症；(Ca2+)e离子异常高的恶性肿瘤；心脏、肾脏或肠功能障碍；足状突细胞相关疾病；肠动力异常；腹泻；和促胃液素或胃酸分泌增加以直接或间接有益于萎缩性胃炎或者通过增大胃酸度改善药理学化合物、药物或补充剂从胃肠道的吸收或它们的组合。本文还包括了与上述有关的治疗或控制的用途和方法。
本文所述的具体方法和组合物代表了优选的实施方式并且是示例性的，而不意欲作为对本发明范围的限制。通过考虑本说明书，本领域技术人员将想到其它目标和实施方式，并且它们涵盖在如通过权利要求的范围所限定的本发明的精神内。对于本领域技术人员将显而易见的是可以在不背离本发明的范围和精神的情况下，对本文所公开的本发明做出多种替换和修改。可以在不存在未在本文中具体公开为重要的任何一种或多种元素或一种或多种限制的情况下适当实践本文说明性地描述的本发明。因此，例如，在本文中的每个示例中，在其实施方式或示例中，在本说明书中术语“包含”、“基本由……组成”和“由……组成”中的任一个可以被其它两个术语中的任何一个替代。另外，可扩展且无限制地理解术语“包含”、“包括”、“含有”等。可以以不同的步骤顺序适当地实践本文说明性地描述的方法和过程，并且它们不必需局限于本文或权利要求中所指明的步骤顺序。除非上下文明确规定，否则还如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式的“一/一个”和“所述”包括了多个参考物。在任何情况下都不可以将本专利理解为受限于本文具体公开的具体实例或实施方式或方法。在任何情况下都不可以将本发明理解为受限于专利局的任何审查员或任何其他官员或雇员所做出的任何声明，除非在申请人的答复信中具体且无条件或无保留地明确采用了该声明。此外，提供了题目、标题等以提高读者对本文档的理解，并且不应将其视为对此范围的限制。本文所提及的本发明的实施方式的任何示例、实施方式或组分将认为是非限制性的。
将已使用的术语和表达用作描述术语而不是限制术语，并且在使用这些术语和表达时不意欲排除所示和所述特征的任何等价形式或其部分，而是承认在如所要求保护的本发明的范围内多种修饰是可能的。因此，将理解尽管已通过优选实施方式和任选的特性具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以采取本文所公开的概念的修改和改变，并且这些修改和改变被认为处于如通过所附权利要求所限定的本发明的范围内。
已在本文中广泛且一般性地描述了本发明。属于一般性公开的较窄的种类和亚类分组中的每一个也构成了本发明的一部分。这包括了本发明的一般性描述，其中从所述类中除去任何患者主题的条件或否定限制，无论是否在本文中具体列举了所除去的材料。
其它实施方式在以下权利要求之内。另外，在依据马库什组描述本发明的特性或实施方式时，本领域的技术人员将认识到本发明也借此依据马库什组的任意独立成员或成员的亚组来描述。
实施例
可以通过合成有机化学方法制备本文所描述的化合物。另外，在本文所描述的方案中，当提及具体的碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等时，应理解除非另作说明，否则还可以使用其它的碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等，并因此所述其它的碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等包括在本发明的范围内。可以如本领域中已知的所使用的反应条件(例如反应温度和/或持续时间)的变化也在本发明的范围内。除非另作说明，否则在这些方案中所描述的所有化合物的异构体也涵盖在本发明的范围内。
实施例1-代表性组合物的制备
通过下表1所提供的以下组成比例，分别以40kg和200kg规模生产了含有100mg/片和500mg/片总重量的片剂形式的药物组合物。100mg片剂含有5mg游离碱的当量，而500mg片剂含有25mg游离碱的当量。按照下表1中所提及的以下组成制备了两种药物组合物。
表1
Figure BDA0003714631330000391
验证V型混合机速度，然后将一半淀粉1500添加至胶体二氧化硅并在V型混合机中混合。然后，将手套袋中先前称量的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6加入V型混合机。然后，将剩余一半淀粉1500加入至相同手套袋中并漂洗，然后加入至V型混合机。以20RPM(±2RPM)继续共混约18min。以3000RPM将该预混的共混物向前通过具有0093(mm)筛孔尺寸的Fitz磨机装配刀片(Fitz-mill set-up knifes)，然后使约1.0kg微晶纤维素通过。此外，将11.18kg剩余的微晶纤维素、月桂基硫酸钠(SLS)、交聚维酮
Figure BDA0003714631330000403
CL-SF、聚维酮(
Figure BDA0003714631330000404
K-30)和滑石(197Pharma)通过20(mm)筛进行筛选，然后加入至V型混合机，接着加入研磨的预混的共混物。将所有这些材料以20RPM(±2RPM)共混18min。然后，将约700g共混材料加入至硬脂酸镁，并手动混合，然后通过30(mm)手工筛。将该硬脂酸镁加入至V型混合机并再以20RPM(±2RPM)共混5min。在共混和研磨后，按照下表2中所提及的参数，使用用于产生5mg片剂的1/4英寸标准凹形B型模具和胶囊形B型模具(0.6496”×0.2992”)进行片剂压片。
表2
Figure BDA0003714631330000401
在片剂压片后，使用片剂包衣程序，以所述片剂总理论重量的约4％的量，使用标准
Figure BDA0003714631330000405
II(聚乙烯醇、二氧化钛、滑石、聚乙二醇3350、氧化铁黄和氧化铁红)对所得片剂包衣。用包含10％wt.固体的包衣混悬液对压制片剂包衣。
下表3显示了包含化合物3的90mg胶囊剂的代表性共混物。
表3
Figure BDA0003714631330000402
实施例2-代表性组合物的药代动力学分析
向雄性Sprague Dawley大鼠(体重225±25gm；8至10周大)口服施用该制剂。以1mL/kg的剂量体积，以5mg/kg给药每种测试化合物。在时间点0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时采集血液样品并分析所施用的化合物的血浆浓度并计算PK参数。使用血浆沉淀提取法，通过具有串联质谱的液相色谱(LCMS-MS)测量测试化合物的血浆浓度。使用Phoenix
Figure BDA0003714631330000412
(5.3版)软件对血浆浓度-时间数据进行非房室分析(Non-CompartmentalAnalysis)以评价药物动力学参数。峰值血浆浓度(Cmax)和达到峰值血浆浓度的时间(Tmax)是观测值。通过线性梯形法则计算浓度时间曲线下面积(AUC)。
下表4中总结了药物动力学参数，如曲线下面积(AUC)和其最大值时的浓度(Cmax)
表4
PK参数 AUC<sub>0-1</sub>(h*μM) C<sub>max</sub>(μM) T<sub>max</sub>(h)
化合物1 7.3±0.5 3.6±1 0.25-1
化合物2 16±3 4.9±3 0.25
化合物3 15±4 3.4±1 0.5-2
化合物4 5.5±1 1.5±1 0.5-2
结果表明当向对象口服施用时，本公开的药物组合物将所述化合物在对象整个体内分布。
实施例3-代表性化合物的治疗效力、药物动力学(PK)、药效学(PD)和安全性
实施随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究以评价2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物3)作为患有继发性甲状旁腺功能亢进的CKD患者(SHPT)的单一疗法的的效力、药物动力学(PK)、药效学(PD)和安全性。本研究中招募的患者进行透析或未进行透析。患者可以继续与化合物3联合服用用于治疗SHPT的钙补充剂、磷酸盐结合剂、维生素D、维生素D类似物或其组合的剂量(稳定给药或其他方式)。患者可以与化合物3同时或伴随服用至少一种钙补充剂、磷酸盐结合剂、维生素D、维生素D类似物或其组合。用于治疗SHPT的这些钙补充剂、磷酸盐结合剂、维生素D、维生素D类似物或其组合的给药可以基于患者iPTH水平而个体化，和/或可以与目前用于治疗SHPT的剂量相关联。
研究性片剂为具有5mg化合物3的圆形片剂形式，或者具有25mg化合物3的胶囊形片剂形式，两者均为用于口服施用的普通包衣片剂。提供用于口服施用的与5mg和25mg片剂相匹配的安慰剂。
如本文进一步所讨论的，以两个部分实施研究：药物动力学-药效学(PK-PD)研究和主研究。
A.PK-PD研究
这是开放标签、非随机、单臂研究，该研究招募了10位患者，其中6位患者进行透析并且4位患者未进行透析。所有患者接受25mg化合物3，每天一次，共计8天，并、随后进行PK-PD评价。透析组中所有6位患者(100％)完成研究，而未透析组中，4位患者中的2位(50％)完成研究。本研究的一个目标是确定来自在预定时间点所采集的血液样品的PK参数：最大浓度、达到最大浓度的时间、曲线下面积(AUC)(从时间0至最后一次可定量浓度的AUC；从时间0至无穷大的AUC；从时间0至24小时的AUC)、半衰期、表观清除率和表观分布容积。本研究的另一个目标是确定PD参数：修正的总血清钙和磷中相比基线的平均绝对变化和平均变化百分比。
B.主研究
这是双盲、随机、安慰剂-对照、多中心研究，其中在与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进患者(SHPT)中实施了额外的非随机、开放标签组，该组被进一步分为2个组：进行透析和未进行透析。“进行透析”组中患者的iPTH水平在428.2pg/ml至1240.6pg/ml的范围内(平均857.76pg/ml)，而“未进行透析”组中的那些在125.0pg/ml至654.7pg/ml的范围内(平均297.83pg/ml)。
在本研究中招募了总计179位患者，其中108位患者进行透析，而71位不进行透析。透析组患者被进一步随机分成3个亚组，这三个亚组以双盲方式每天分别施用一次10mg化合物3，25mg化合物3或者安慰剂，其分别招募了35位患者、36位患者和18位患者，并且招募了19位患者的额外的非随机、开放标签组每天接受两次20mg化合物3。参见下表5。总计98位患者完全了该研究。10位患者终止了该研究。无患者因不良药物反应而终止研究。
表5-主研究：进行透析组的治疗
Figure BDA0003714631330000411
Figure BDA0003714631330000421
*BID＝每天两次；QD＝每天一次
未透析组患者被随机分成2个治疗亚组，这2个亚组以双盲方式每天施用一次10mg化合物3或者安慰剂，其分别招募了37位患者和18位患者，并且招募了16位患者的额外的非随机、开放标签组每天接受两次5mg化合物3。参见下表6。4位患者终止了该研究。无患者因不良药物反应而终止研究。
表6-主研究：未进行透析组的治疗
Figure BDA0003714631330000422
*BID＝每天两次；QD＝每天一次
下表7显示了与PK-PD研究和主研究有关的治疗持续时间：
表7-PK/PD和效力研究的治疗持续时间
Figure BDA0003714631330000423
*EOS＝研究结束；EOT＝治疗结束
1筛选阶段包括西那卡塞清除。向服用西那卡塞并且根据研究人员的判断证明能够包括在本研究中的患者提供充分清除，即在本研究第1天前，应停止西那卡塞(最后一次给药)至少21天。
2PK-PD资料收集进行了10天(第1天至第10天)。
评价了化合物3作为患有继发性甲状旁腺功能亢进的CKD患者(SHPT)中的单一疗法的效力、PK、PD和安全性。本研究的一个目标是在90天结束时评价iPTH相比基线的平均变化百分比。本研究的另一个目标是确定在90天结束时iPTH相比基线降低>30％的患者比例。本研究的又另一个目标是确保患者的安全性。
对于效力评价，基本效力评价包括iPTH的测量，并且探索性效力评价包括在预定时间点对甲状旁腺尺寸的测量。在第-30天至第-1天(筛选阶段)；第1天；第8天+/-3天；第15天+/-3天；第30天+/-3天；第60天+/-3天；和第90天+/-3天(EOT/早期终止)期间采集用于iPTH测量的血液样品。在筛选阶段采集两份血液样品，并且将这2个值中更大的认为是基线值。在主研究的治疗阶段期间，在第30天、第60天和第90天采集血液样品。如果在第90天采集的血液样品出于任何原因无法分析，则必须在治疗结束(EOT)3天内采集第二份血液样品。将化学发光微颗粒免疫测定(CMIA)(如Abbott的
Figure BDA0003714631330000424
Intact PTH测定)用于定量血清和血浆中的iPTH。
就探索性效力评价来说，只要可行，则在筛选期间和在EOT(第90天)在合格患者中通过超声波扫描术(USG)测量甲状旁腺尺寸。
对于PK-PD评价，在PK-PD研究中，在预定时间点(筛选阶段；第1天(剂量前和剂量后)；第2天；第8天EOT(剂量前和剂量后)；第9天；第10天；和第15天+/-3天(随访))采集用于PK评价的血液样品。在PK-PD研究中，PD资料收集与PK资料收集平行进行。在所选时间点通过静脉穿刺或套管插入术将用于PK评价的血液样品(约1×4mL)采集到含有乙二胺四乙酸二钾(K2EDTA)抗凝血剂的管中。将所采集的血液样品保持在冰上直至离心，并随后在4℃以5000rpm离心10分钟，并以2管/等份采集分离的血浆。将血浆样品在临床中心在-20℃或以下储存直至将它们运输用于分析。在所选时间点，在PK-PD研究和主研究中采集用于PD评价的血液样品(约1×8mL)。主研究的所选时间点为筛选阶段：第1天；第8天+/-3天；第15天+/-3天；第30天+/-3天；第60天+/-3天；和第90天+/-3天(EOT/早期终止)。对于PK-PD研究和主研究的探索性PD评价，在所选时间点采集血液样品(约1×5mL)。
对于安全性评价，通过不良事件(AE)、身体检查和心电图(ECG)测量、生命体征(例如，血压、脉搏率、呼吸率和体温)、体重和实验室数据(例如，血液学、生物化学和尿分析)的总结评价安全性。
所有AE(严重和不严重两者)均通过观察和通过常规开放性问题来自患者的自发、主动报告。AE报告从知情同意之日开始直至最终访问完成。跟踪EOS访问时的任何正在持续的AE直至结局明显并解决、临床稳定或者发现合理的解释。预先存在的疾病，包括干扰性实验室值(参与研究之前)不认为是AE，除非在研究阶段期间疾病恶化。如果它们是新出现的或者确定为严重或恶化，或者如果疾病相关的体征和症状的恶化是由研究药物直接引起的，则将与研究中的疾病明显有关的体征和症状(包括疾病发展的症状)报告为AE。
作为安全性评价的一部分进行身体检查、生命体征(在静息至少3分钟后以坐姿测量)、ECG(在患者以仰卧位静息至少3分钟之后由资格人员记录)和临床实验室检查。只有当异常是临床相关的或者显著的或者认为必须将该异常报告为AE时，将异常的实验室值/ECG/生命体征/身体检查报告为AE。在患者文件和CRF/电子CRF中，至少将施用于患者的超过对该患者所开的剂量的任何剂量(和相关症状)记录为非严重AE。根据报告要求，必须将导致AE或SAE的任何过度剂量情况报告给医学监测人员。在偶尔过度剂量的情况下，视必要必须对患者监测任何不良临床事件。
肾病结局质量倡议(KDOQI)指南是评价和控制CKD的被高度实践且公认的指南。在本研究中将在这些指南中所提及的目标认为是效力终点。此外，对于研究所选的主要和次要终点是拟钙剂产品开发期间所使用的并且由多个管理机构很好接受的那些。类似地，所提议的其它效力和安全性参数与这类研究中所使用的常规端点一致(例如，以类似终点实施了西那卡塞2期研究)。
计算了所有所测量和相关时间点相比基线的变化。本研究的基线值是在筛选期间对血清iPTH浓度(修正的总血清钙和磷)所获得的2个值中较高的值。在本研究中，所有其它参数的基线值是在第一IP剂量之前的最后一次有效的计划访问的值。对于连续数据，总结统计数据包括数值、算术平均值、标准偏差(SD)、中值、最小值和最大值。对于分类数据，提供了频率和百分比。
表8提供了统计分析总结。使用世界卫生组织药物词典分类对先前和相伴药物治疗编码并制备了列表。总结了在给药开始后接受的所有相伴药物治疗。总结并列出了研究顺从性和对研究药物治疗的暴露程度。列出了所有终止治疗的患者并总结了终止原因。
表8-统计分析总结
Figure BDA0003714631330000431
Figure BDA0003714631330000441
Figure BDA0003714631330000451
AE＝不良事件；ANCOVA＝协方差分析；CI＝置信度；SAE-严重不良事件；TEAE＝治疗紧急不良事件
结果
在PK-PD研究中，在第1天(进行透析和未进行透析的患者中相比基线>80.0％)和第8天(进行透析和未进行透析的患者中相比基线分别>70.0％和>85.0％)剂量施用4小时内观察到化合物3对iPTH抑制的峰值作用。
如图1所示，在对于进行透析的患者的主研究中，对于根据方案完成整个研究的患者，在90天结束时，25mg化合物3组(-56.65％)中iPTH相比基线的平均抑制百分比比10mg化合物3(-25.65％)和安慰剂(-18.12％)组中更高。在90天结束时，25mg化合物3相对于安慰剂组之间iPTH相比基线的平均变化百分比的差异是统计学显著的(p＝0.0539)。如图6所示，在第90天时的峰值iPTH抑制的探索性分析中，给药后2至4小时测量，在90天结束时10mg化合物3组中iPTH相比基线的平均抑制百分比为-79.54％；25mg化合物3组中为-85.79％；并且安慰剂组中为-19.29％。在90天结束时，10mg化合物3相对于安慰剂组之间(p＝0.0293)以及25mg化合物3相对于安慰剂组(p＝0.0125)之间的iPTH相比基线的平均变化百分比的差异是统计学显著的。
还如图1所示，对于透析患者，对于开放标签组中20mg化合物3BID的iPTH抑制，在90天结束时iPTH相比基线的平均抑制百分比为-82.42％。在90天结束时，20mg化合物3BID相对于安慰剂组之间的iPTH相比基线的平均变化百分比的差异是统计学显著的(p＝0.0032)，其中在90天结束时，在93％的患者中观察到iPTH相比基线降低≥30％，这与安慰剂相比也是显著的(p＝0.0012)。如图6所示，在探索性分析中，剂量后2至4小时测量，为-93.02％，也表明在90天结束时，20mg化合物3BID相对于安慰剂组之间的iPTH相比基线的平均变化百分比的差异是统计学显著的(p＝0.0035)。
如图2所示，对于未进行透析的患者，在探索性分析中，在90天结束时(剂量后2至4小时)，10mg化合物3组中iPTH相比基线的平均抑制百分比为-48.07％，在安慰剂组中为-5.28％。在90天结束时，10mg化合物3相对于安慰剂组之间iPTH相比基线的平均变化百分比的差异是统计学显著的(p＝0.0068)。在施用5mg化合物3的开放标签组中，在90天结束时(给药后2至4小时)，在5mg化合物3BID组中iPTH相比基线的平均抑制百分比为-55.03％。在90天结束时，5mg化合物3BID相对于安慰剂组之间iPTH相比基线的平均变化百分比的差异是统计学显著的(p＝0.0006)。
图3显示了对于进行透析的患者，在不同时间点(例如，基线(t＝0)；30天；60天；90天)和不同的化合物3的日剂量(即安慰剂；10mg QD；20mg BID；25mg QD)下的平均iPTH水平。
图4显示了对于未进行透析的患者，在不同时间点(例如，基线(t＝0)；30天；60天；90天)和不同的化合物3的日剂量(即安慰剂；5mg BID；10mg QD)下的平均iPTH水平。
图5显示了每个剂量组(即安慰剂；10mg QD；20mg BID；25mg QD)组中在D90实现相比基线iPTH浓度水平减少等于或大于30％的患者的％。
因此，与安慰剂相比，通过5mg BID、10mg QD、20mg BID和25mg QD化合物3的日剂量，到第90天时相比基线对iPTH抑制明显更好。
实施例4-所要求保护的发明的意外优势
西那卡塞是目前批准的口服拟钙剂
Figure BDA0003714631330000452
它具有广泛变化的剂量(30mg；60mg；90mg；120mg；180mg)并且需要其中将剂量逐渐升高至治疗或控制透析患者中与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的治疗剂量的剂量滴定策略。然而，很多患者无法滴定至治疗最有效的剂量，因为这些患者不能在剂量滴定过程期间耐受西那卡塞或者不能耐受常规的剂量滴定过程。患者对西那卡塞的耐受水平不同，这部分上由于个体间的药物动力学差异以及对胃肠(GI)副作用的不同敏感性和耐受性。另外，如前所述，患者需要花费时间、金钱和资源来参与剂量滴定过程，这是他们根本无法或不愿承担的。因此，西那卡塞具有患者对处方指令的低粘性，并且患者通常接受不足的药物用量。
2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物3)是新型拟钙剂，它不需要像其它批准用于治疗或控制进行透析或未进行透析的患者中与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的拟钙剂一样的复杂的剂量调整或滴定。可以将化合物3以每天一次或两次约5mg、约10mg、约20mg或约25mg的剂量施用于患者，而无任何剂量滴定要求。另外，如下表9所示，施用包含化合物3的药物组合物的患者显示出GI-相关的不良事件，如恶心、呕吐和腹泻的减少，所有这些在严重程度方面均降低至轻度至中度。表9还显示GI相关不良事件与剂量无关，它具有改变至任何所期望的剂量但无经历GI副作用的风险的优势。
表9-与GI障碍有关的不良事件
Figure BDA0003714631330000461
除了以上所讨论的本发明的意外的优势外，就低钙血症而言，PTH的降低或抑制导致钙水平降低，并且这种反应的可预测性在预防临床上严重的低钙血症中极其重要。此外，西那卡塞显示出非PTH依赖性机制，该机制进一步促进患者中的低钙血影响，这可以对这些患者产生并发症。相反并且如以下实施例部分中进一步所讨论的，意外地，据发现在使用5mg至50mg化合物3的剂量范围的2期临床研究中，在CKD患者中，化合物3抑制iPTH水平并且没有有症状的低钙血影响。
另外，本文所公开的本发明具有另一种相对于西那卡塞的意外的优势。在涉及未进行透析的CKD患者的西那卡塞研究中，在第32周时发生高磷血症，据显示西那卡塞的磷水平为4.5+/-1.0mg/dL(+21.4％)并且对于安慰剂，它为4.0+/-0.7mg/dl(+6.8％)(Chonchol等人,“A randomised,double-blind,placebo-controlled study to assess theefficacy and safety of cinacalcet HCl in participants with CKD not receivingdialysis,”Am.J.of Kidney Diseases,53(2):197-207(2009))。相反，意外地，施用包含化合物3的药物组合物的CKD患者(进行或未进行透析)显示在90天的一段时间内，由化合物3的施用所引起的磷水平未升高。
化合物3还显示出良好的安全性和耐受性属性。在临床实验室评价、生命体征或ECG中，未注意到指示不利治疗效果的趋势。
表9中总结了与进行透析和未进行透析的患者中的GI障碍有关的不良事件。表9显示当向进行透析和未进行透析的患者施用化合物3时，这些患者显示GI障碍，即恶心、呕吐和腹泻的显著减少，所有这些的严重程度均在轻度至中度。
就低钙血症而言，化合物3的2期临床研究显示当抑制CKD患者中的iPTH水平时，化合物3在以约5mg至约50mg的剂量范围内施用时没有有症状的低钙血影响。尽管在3位患者中观察到了低钙血症(1位患者分别在10mg和25mg化合物3QD组并且1位患者在20mg化合物3BID组)，但是在进行透析和未进行透析的两类患者中，基于有症状的情况而从研究中退出或者终止研究药物(化合物3)施用的患者为零。
就高磷血症而言，化合物3对于未进行透析的CKD患者的2期临床研究显示在90天结束时，在10mg化合物3相对于安慰剂组以及5mg化合物3与安慰剂组之间磷酸盐相比基线的平均变化百分比的差异不显著，分别为p＝0.9222和p＝0.8559。因此，在未进行透析的CKD患者中，在90天内，磷水平未因化合物3的施用而升高。
在进行透析的CKD患者中，在90天结束时，在10mg化合物3相对于安慰剂、20mg化合物3相对于安慰剂和25mg化合物3相对于安慰剂组之间磷酸盐相比基线的平均变化百分比的差异不显著，分别为p＝0.6346、p＝0.9736和p＝0.9979。同样，在进行透析的CKD患者中，在90天内，磷水平未因化合物3的施用而升高。
因此，在一段时间内，以约5mg至约50mg的剂量范围施用化合物3之后，可以实现有效且临床期望的iPTH抑制，同时不会在未进行透析和进行透析的CKD患者中引起高磷血症。
总的来说，结果表明化合物3在进行透析和未进行透析的与CKD有关的SHPT患者中降低了iPTH。如PK-PD研究和主要研究中所示，在短期和长期给药后4小时内，化合物3对iPTH的平均抑制百分比的峰值作用变得明显。就iPTH相比基线的平均抑制百分比而言，在进行透析和未进行透析的患者中，与安慰剂相比，在第90天时，在峰值处(给药后2至4小时)所有化合物3的剂量的效力是临床和统计学显著的。就iPTH相比基线的平均抑制百分比而言，在90天结束时，在10mg QD、25mg QD和20mg BID化合物3组间观察到剂量反应，其中后2个剂量在进行透析的患者中相对于安慰剂显示出更高的抑制。在未进行透析的患者中，在90天结束时，在使用化合物3的10mg QD和5mg BID剂量相对于安慰剂中，注意到了iPTH的平均抑制百分比无显著差异。然而，在未进行透析的患者中，在第90天，峰值(给药后2至4小时)处存在显著的iPTH抑制，其表明了如果使用更高剂量或更频繁的给药方案时的效力趋势。
化合物3还证实了就iPTH相比基线的显著降低来说的效力，即在更高比例的患者中降低至少30％。在本文中，在90天结束时，在进行透析的患者中，与安慰剂相比，显示出iPTH相比基线降低≥30％的患者比例在25mg化合物3QD和20mg化合物3BID组中显著更高。在用化合物3 25mg QD和20mg BID治疗90天内分别观察到了约80％和90％的反应率(responder rate)，这高于在对西那卡塞(
Figure BDA0003714631330000471
[西那卡塞]处方信息)和依特卡肽(
Figure BDA0003714631330000472
[依特卡肽]处方信息)的完全滴定的剂量的在更长持续时间的试验中所报道的反应率。
如以上所描述的这种更高的效力与对钙和磷酸盐水平的临床不利后果无关。在我们的研究中，仅有6位患者(5.7％)(包括施用高剂量[25mg QD或20mg BID]和低剂量[10mgQD]化合物3的患者)具有低钙血症的TEAE。其中，3位患者的低钙血症被研究人员认为与研究药物有关。这些低钙血症事件均不是有症状的。另外，在本研究中无不良高磷血症事件。
对于未进行透析的患者，相对于安慰剂，在以QD或BID给药方案施用化合物3 90天结束时，实现iPTH相比基线降低≥30％的患者的比例的差异不显著。以QD和BID给药方案施用的总剂量为10mg每天，其显示无论透析状态，与安慰剂相比均无显著影响。在未进行透析的CKD患者中，在西那卡塞的双盲、随机、安慰剂对照的研究中，观察到了常见的<8.4mg/dL的血清钙水平以及血清磷水平的升高(同上)。由于这种不利的效益:风险比，西那卡塞未被批准用于未进行透析的患者。然而，用化合物3治疗的未进行透析的患者无一经历低钙血症或高磷血症的不良事件，这使其成为首个在该群体中实现了良好的安全性属性的口服拟钙剂。
在进行透析和未进行透析的患者治疗组之间不良事件是平衡的。与使用西那卡塞的历史研究相比，使用化合物3的低钙血症和胃肠副作用的发病率极低。在研究期间所报告的SAE均与研究药物无关。在用化合物3治疗后，未观察到心血管风险的迹象。在施用低剂量或高剂量化合物3的患者中，未观察到不良事件发病率的差异，这表明对于给药有效的治疗窗更宽。
因此，化合物3是具有优良能力、效力和安全性属性且缺少细胞色素P450 2D6或人Ether-à-go-go-相关基因(hERG)易患性(liabilities)的新型拟钙剂。该分子已在非临床研究中证实了优良的PK属性，其导致体内稳健的效力转化。在非临床有效剂量下，未观察到低钙血症。发现在人体首次1期单剂量和多剂量研究中，化合物3在健康对象中是安全且良好耐受的。在1期研究中，使用化合物3观察到了在所研究的整个剂量范围内优良的PK-PD和浓度-反应相关性。该2期研究结果证实无论透析状态，在SHPT患者中化合物3良好的效益:风险比。使用化合物3观察到了iPTH更高的抑制且无有症状的低钙血症、高磷血症并且不存在无法耐受的胃肠不良反应，这与理想拟钙剂的临床所期望的属性一致。
除非另作说明，否则在本说明书中所使用的表示成分、性质，如分子量、反应条件等的量的所有数值将被理解为在所有情况下均被术语“约”修饰。因此，除非相反说明，否则在本说明书中所述的数值参数是近似值，其可以基于通过本发明所设法获得的所期望的性质而改变。至少，并且不是试图限制权利要求范围的等同原则(doctrine of equivalents)的应用，每个数字参数至少应被解释为根据所报告的有效数字个数并通过应用常规取整技术进行。尽管描述本发明广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是尽可能准确地报告了具体实例中所描述的数值。然而，任何数值固有地包含某些误差，其由它们各自测试测量中存在的标准偏差必然地产生。
本文中数值范围的列举仅旨在用作分别表示属于该范围内的每个单独数值的简写方法。除非本文另外说明，否则每个单独的值都被并入说明书中，就好像将其在本文中单独引用一样。除非本文另外指出或明显与上下文矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何适合的顺序执行。除非另外要求，否则本文所提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地描述本发明并且不对本发明的范围造成限制。本说明书中的措辞不应解释为表示对本发明的实践所必需的任何未要求的元素。
不应将本文所公开的本发明的替代元素或实施方式的分组解释为限制。每个组成员可以单独或者与该组其它成员或本文中存在的其它元素任意组合而被提及和要求保护。预期出于方便和/或可专利性的原因，可以将组的一个或多个成员包括在组中或从组中删除。当发生任何这种包括或删除时，本说明书被视为包含如所修改的组，因此实现在最终在适用法律允许的情况下主张其优先权的权利要求中的所有马库什组的书面描述。
本文描述了本发明的某些实施方式，包括本发明人已知的对于实施本发明的最佳方式。当然，通过阅读以上描述，对这些所描述的实施方式的改变将对本领域那些技术人员变得显而易见。本发明人预期技术人员将根据情况来使用这些变化，并且本发明人意欲以本文具体描述的方式以外的方式实践本发明。因此，本发明包括最终在适用法律允许的情况下主张其优先权的权利要求中所列举的主题的所有修饰和等价形式。此外，除非在本文中另外说明或者与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖了上述元素以其所有可能的变化的任意组合。
在本文所公开的所有上述实施方式中，应理解可以通过使用“由……组成”或“基本由……组成”的语言，而不是“包含”来进一步限制所有实施方式。当使用时，过渡用语“由……组成”排除了在权利要求中未指明的任何元素、步骤或成分。过渡用语“基本由……组成”将权利要求的范围限制在所指明的材料或步骤以及不实质影响基本和新颖性特征的那些。固有且明确描述了所要求保护的本发明的实施方式并且它们在本文中能够实现。
本文所描述和所要求保护的发明具有多种属性和实施方式，其包括但不限于在发明详述中所示或所描述或所提及的那些。它不意欲是包括一切的并且本文所描述和所要求保护的发明不限于或受限于在发明详述中所识别的特征或实施方式，仅出于说明而非限制的目的包括这些特征或实施方式。本领域一般技术人员将容易地认识到可以在不背离本发明的范围的情况下，在某种程度上改变或修改多种组分和参数或者用已知的等价形式替代。应理解在本文中引入了这些修改和等价形式，如单独说明的一样。本发明还单独或一起包括在本说明书中所提及和指明的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及任何两个或更多个所述步骤或特征的任何和所有组合。
在本文中所参考或提及的所有专利、专利公开、科学论文、网站和其它文档和材料指示了本发明所属领域技术人员的技术水平，并且每个这些所参考的文档和材料以其全部通过引用并入本文，其程度与通过引用单独以其全部或以本文所阐述的全部通过引用并入相同。本专利申请人具有从任何这些专利、专利公开、科学论文和其它参考材料或文档向本说明书中实质地并入任何和所有材料和信息的权利。在本说明书中对任何专利申请、专利和专利公开的提及不是并且不应视为承认或任何形式的表示它们构成了有效现有技术或者构成了全世界任何国家中的一般常识的一部分。

Claims (47)

1.固体药物组合物，包含：
药学上有效量的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、或其组合，以及至少两种药学上可接受的赋形剂；其中所述一种或多种化合物选自由具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)所示的结构的化合物组成的组，所述式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)如下所示：
Figure FDA0003714631320000011
其中
Q是
Figure FDA0003714631320000012
Ra是氢；
Rb是氢；
L是键或者-(CRcRd)m；
Rc和Rd独立地选自氢或者取代的或未取代的烷基；
R1是
Figure FDA0003714631320000013
环Ar是苯基或萘基；
R在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、硝基、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的卤代烷基、-OR6、-C(O)R6、-(CReRf)0-3-C(O)OR6、-(CReRf)1-2环亚烷基-C(O)OR6、-环亚烷基(CReRf)0-2-C(O)OR6、-O(CReRf)0-3-C(O)OR6、-O-环亚烷基-C(O)OR6、-C(O)NR7-(CReRf)1-2-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)0-2R6和-S(O)2NR7R8；
Re和Rf独立地为氢或者取代的或未取代的烷基；
R2是取代的或未取代的芳基；
R3和R4独立地选自氢、卤素和取代的或未取代的烷基；
R5是取代的或未取代的烷基或卤代烷基；
R6在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的卤代烷基；
R7和R8在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的芳基；
Z是-CRgRh-；
Rg和Rh是氢；
“m”为1至3的整数，包括两个端点；“n”为1至3的整数，包括两个端点；且“q”为0至4的整数，包括两个端点；
Figure FDA0003714631320000021
其中
Q是
Figure FDA0003714631320000022
Ra是氢、卤素或烷基；
Rb选自氢、烷基和卤代烷基；
或者Ra和Rb一起连接在相同碳上形成C(O)；
L是键或者-CRcRd-；
环A是苯基；
Rc和Rd独立地选自氢、卤素和烷基；
X选自键、-(CReRf)m、-O-、-O(CReRf)m-、-(CReRf)mO-、-C(O)(CReRf)m-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7(CReRf)m-、-环亚烷基-和-O-环亚烷基-；
Re和Rf在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基和环烷基；或者Re和Rf与它们所连接的碳原子一起可以形成3元至7元饱和碳环；
R1是-OR6或-NR7R8；
R2是取代的或未取代的芳基；
R3和R4独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基和环烷基；
R5是烷基或卤代烷基；
R6是氢或烷基；
R7和R8独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基和芳基；
R9在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基和环烷基；
R10在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、-OR6、-C(O)R6、-NR7C(O)R6、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR7R8和-NR7S(O)2R6；
“m”为1至3的整数，包括两个端点；“n”为1至3的整数，包括两个端点；“p”为0至2的整数，包括两个端点；且“q”为0至1的整数，包括两个端点；
Figure FDA0003714631320000023
其中Q是
Figure FDA0003714631320000031
Ra是氢；Rb是氢或烷基；
L是键或者-CRcRd；
环A是苯基；
Rc和Rd独立地选自氢、卤素和烷基；
X选自键、-(CReRf)m、-O-、-O(CReRf)m-、-(CReRf)mO-、-C(O)(CReRf)m-、-C(O)NR7-和-C(O)NR7(CReRf)m-；
Re和Rf在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基和环烷基；或者Re和Rf与它们所连接的碳原子一起形成3元至7元饱和碳环；
R1是-OR6或-NR7R8；
R2是苯基或萘基，其中所述苯基被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代；
R3和R4是氢；
R5是烷基；
R6是氢或烷基；
R7和R8是氢或烷基；
R9独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基和环烷基；
R10在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、-OR6、-C(O)R6、-NR7R8、-NR7C(O)R6和-(O)2NR7R8；
“m”为1至3的整数，包括两个端点；“n”为1至3的整数，包括两个端点；“p”为0至2的整数，包括两个端点；“q”为0至1的整数，包括两个端点；
Figure FDA0003714631320000032
其中
Ra选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基、氰基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的卤代烷基；
Rb在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的卤代烷基；
Rc在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、OR6、硝基、氰基、-C(O)OR6、-(CH2)r-C(O)OR6、-O-C(O)OR6、-O(CH2)r-C(O)OR6、-NR7R8、-(CH2)rNR7R8-、-C(O)R9、-C(O)NR7R8、-(CH2)r-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R9、-S(O)0- 2R6、-S(O)2NR7R8和-NR7S(O)2R9；
X选自键、-(CRcRd)r-、-O-、-NR7-、-NR7(CRcRd)r-、-O(CRcRd)r、-C(O)NR7-、-C(O)NR7(CRcRd)r、-(CRcRd)rNR7(CRcRd)r、-(CRcRd)r环亚烷基-、环亚烷基、-环亚烷基(CRcRd)r-和-O-环亚烷基，其中环亚烷基可以是取代的或未取代的；
Rc和Rd在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的环烷基；或者Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起可以形成取代的或未取代的3元至7元饱和碳环；
Z是-OR6或-NR10R11；
R1在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、硝基、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的环烷基、-OR6、-C(O)R9、-NR7R8、-(CH2)rNR7R8-、-(CH2)r-C(O)OR6、-O-C(O)OR6、-O(CH2)r-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-(CH2)r-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R9、-S(O)0-2R7、-S(O)2NR7R8和-NR7S(O)2R9；
R2选自：取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环基；
R3和R4可以是相同或不同的并且独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的卤代烷氧基和取代的或未取代的环烷基；
R5是取代的或未取代的烷基；
R6在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基和取代的或未取代的芳基；
R7和R8在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂环基烷基；或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起可以形成取代的或未取代的、饱和或不饱和的3元至12元环，其中所述不饱和环可以具有一个或两个双键；
在每次出现时，R9是取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的芳基；
R10和R11可以是相同或不同的并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、-(CRcRd)r-C(O)OR6、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂环基烷基；或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起可以形成取代的或未取代的、饱和或不饱和的3元至12元环，其中所述不饱和环可以具有一个或两个双键；
“n”为1至3的整数，包括两个端点；“m”为0至3的整数，包括两个端点；“p”为0至4的整数，包括两个端点；“q”为0至3的整数，包括两个端点；且“r”为1至3的整数，包括两个端点；
Figure FDA0003714631320000041
其中
W是CH或N；
R1在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、硝基、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的环烷基、-C(O)OR5、-(CRaRb)r-C(O)OR5、-O-C(O)OR5、-O(CRaRb)r-C(O)OR5、-NR6R7、-C(O)R8、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R8、-S(O)0-2R5、-S(O)2NR6R7和-NR6S(O)2R8；
R2是取代的或未取代的芳基；
R3是取代的或未取代的烷基；
R4在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、-OR5、-NR6R7、-C(O)R8、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R8、-S(O)0- 2R5、-S(O)2NR6R7和-NR5S(O)2R8；
X选自键、-(CRaRb)r-、-O-、-NR7-、-O(CRaRb)r-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7(CRaRb)r-、-(CRaRb)r环亚烷基-、环亚烷基、环亚烷基-(CRaRb)r-和-O-环亚烷基；
Ra和Rb在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的环烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起可以形成取代的或未取代的3元至7元饱和碳环；
Z是-OR5或-NR6R7；
R5在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的芳基；
R6和R7在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、-(CRaRb)r-C(O)OR5、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂环基烷基；或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起可以形成取代的或未取代的、饱和或不饱和的3元至10元环，其中所述不饱和的环可以具有一个或两个双键；
R8是取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的芳基；
“n”为0至3的整数，包括两个端点；“p”为0至3的整数，包括两个端点；“q”为0至3的整数，包括两个端点；且“r”为1至3的整数，包括两个端点；
Figure FDA0003714631320000051
其中
R1选自卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的卤代烷氧基、-(CRaRb)1-3OH、-C(O)NH-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH-烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-(CRaRb)1-3C(O)OH和-(CRaRb)1- 3C(O)O-烷基；
R2是取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的萘基，其中所述取代基可以是一个或多个并且独立地选自卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、-OR4、-NR5R6和取代的或未取代的环烷基；
X选自-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NR5R6、-(CRaRb)1-3C(O)OH、-C(O)O-烷基、-O-(CRaRb)1-3C(O)OH、-O-(CRaRb)1-3C(O)O-烷基、-CRC＝CRC-、-C(O)OH、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、-OR4和-S(O)2-烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、卤素、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的环烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起可以形成取代的或未取代的3元至6元饱和碳环；
Rc独立地选自氢、卤素和取代的或未取代的烷基；
R3在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和-OR4；
R4选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的环烷基；
R5和R6独立地选自氢、取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的环烷基；且“n”为0至2的整数，包括两个端点；
Figure FDA0003714631320000061
其中
环A是苯基或萘基；
R1是氢或者取代的或未取代的(C1-C6)烷基；
R2在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、氰基、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、取代的或未取代的(C1-C6)卤代烷基、取代的或未取代的(C1-C6)羟烷基、-X-C(O)-Z、-OR9、-NR7R8、-NR7C(O)R6、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R6、取代的或未取代的(C3-C12)环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的5元至6元杂芳基、取代的或未取代的5元至6元杂环基和环D；
环D是
Figure FDA0003714631320000062
X选自键、-(CRaRb)m-、-NR2-、-O(CRaRb)m-、-(CRaRb)mO-、-C(O)NR12-、-(CRaRb)mO-(CRaRb)m-和-C(O)NR12(CRaRb)m-；
Ra和Rb在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、羟基、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、取代的或未取代的(C1-C6)卤代烷基和取代的或未取代的(C3-C6)环烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成取代的或未取代的3元至6元饱和碳环；
Z是-OR10或-NR7R8；
R3选自氢、卤素、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、取代的或未取代的(C1-C6)卤代烷基、-OR9和取代的或未取代的(C3-C12)环烷基；
R4在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、取代的或未取代的(C1-C6)卤代烷基、取代的或未取代的(C1-C6)烷氧基烷基、-SF5和-OR9；
R5是取代的或未取代的(C1-C6)烷基；
R6选自取代的或未取代的(C1-C6)烷基、取代的或未取代的(C3-C12)环烷基和取代的或未取代的(C6-C14)芳基；
R7和R8在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、-(CRaRb)1-2R11、-(CRcRd)m-OH和取代的或未取代的(C3-C12)环烷基；
Rc和Rd在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地为氢或者取代的或未取代的(C1-C6)烷基；
R9独立地选自氢、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、取代的或未取代的(C1-C6)卤代烷基、取代的或未取代的(C1-C6)烷氧基烷基和取代的或未取代的(C3-C12)环烷基；
R10选自氢、取代的或未取代的(C1-C6)烷基和-(CRaRb)1-2苯基；
R11是取代的或未取代的苯基，其中所述取代基选自卤素、(C1-C6)烷基和-OR9；
R12是氢或者取代的或未取代的(C1-C6)烷基；
“m”为1至3的整数，包括两个端点；“n”为1至3的整数，包括两个端点；“p”为0至3的整数，包括两个端点；且“q”为1至3的整数，包括两个端点；
所述至少两种药学上可接受的赋形剂是微晶纤维素、交聚维酮、淀粉、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、胶体二氧化硅或它们的组合。
2.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其中所述一种或多种化合物是：
3-((S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)吗啉代)-5-(三氟甲基)苯甲酸、其内盐或盐酸盐(“化合物1”)；
2-甲基-5-((S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸、其内盐或盐酸盐(“化合物2”)；
2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐(“化合物3”)；
3-((1R,3S)-3-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2,6-二甲基苯甲酸、其内盐或盐酸盐(“化合物4”)；
(R)-3-(4-氟-3'-(2-((1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)乙氧基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸、其内盐或盐酸盐(“化合物5”)；
(R)-N-((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-1-(4-(4-(三氟甲基)苯基)萘-2-基)丙-1-胺盐酸盐；(“化合物6”)；或者
它们的组合。
3.根据权利要求1或2所述的固体药物组合物，其中，所述一种或多种化合物是化合物3。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的固体药物组合物，其中，所述组合物适合于口服施用。
5.根据权利要求4所述的固体药物组合物，其中，所述组合物是片剂或胶囊剂的形式。
6.根据权利要求5所述的固体药物组合物，其中，所述组合物是片剂形式，其中所述片剂是薄膜包衣的。
7.根据权利要求6所述的固体药物组合物，其中所述薄膜为抗性淀粉、高直链淀粉玉米淀粉、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-三甲基胺基乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1:2:0.1、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-三甲基胺基乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1:2:0.2、乙酸淀粉、乙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠、纤维素醚、乙烯基聚合物、二醇、丙烯酸类聚合物、麦芽糖糊精、聚糊精、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯-羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、虫胶或它们的组合。
8.固体药物组合物，包含一种或多种化合物和一种或多种成分，其中所述一种或多种化合物为化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、其药学上可接受的盐或它们的组合，并且其中所述一种或多种成分是：
(a)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约5％至约50％的量的微晶纤维素；
(b)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约5％至约20％的量的交聚维酮，或者所述固体药物组合物的总重量的按重量计约3％至约20％的量的聚维酮，或它们的组合；
(c)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约20％至约50％的量的预胶凝淀粉；
(d)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约0.5％至约5％的量的硬脂酸镁，或者所述固体药物组合物的总重量的按重量计约0.5％至约2％的量的滑石，或它们的组合；
(e)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约0.5％至约3％的量的月桂基硫酸钠(SLS)；
(f)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约0.5％至约3％的量的胶体二氧化硅；或者
(g)它们的组合。
9.固体药物组合物，包含2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐和一种或多种成分，其中所述一种或多种成分是：
(a)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约5％至约50％的量的微晶纤维素；
(b)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约5％至约20％的量的交聚维酮，或者所述固体药物组合物的总重量的按重量计约3％至约20％的量的聚维酮，或它们的组合；
(c)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约20％至约50％的量的预胶凝淀粉；
(d)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约0.5％至约5％的量的硬脂酸镁，或者所述固体药物组合物的总重量的按重量计约0.5％至约2％的量的滑石，或它们的组合；
(e)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约0.5％至约3％的量的月桂基硫酸钠(SLS)；
(f)所述固体药物组合物的总重量的按重量计约0.5％至约3％的量的胶体二氧化硅；或者
(g)它们的组合。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的固体药物组合物，其中，所述一种或多种化合物的量为约0.1mg至约200mg。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的固体药物组合物，其中，所述一种或多种化合物的量为约1mg至约50mg或者约5mg至约25mg。
12.根据权利要求9所述的固体药物组合物，其中，2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐的量为约0.1mg至约200mg、约1mg至约50mg或者约5mg至约25mg。
13.根据权利要求5所述的固体药物组合物，其中，所述药物组合物为胶囊剂，其中所述胶囊剂包含约35％w/w至约39％w/w的所述一种或多种化合物。
14.治疗有需要的对象中与慢性肾病(CKD)有关的继发性甲状旁腺功能亢进的方法，所述方法包括向所述对象施用根据权利要求1至13中任一项所述的固体药物组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述固体药物组合物中的所述化合物为2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中，所述治疗有效量是总日剂量为约5mg至约50mg。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中，所述施用为每天一次或两次25mg或者每天一次或两次20mg。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中，所述施用是口服。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中，所述治疗有效量是未剂量滴定的。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的方法，其中，所述对象未进行透析。
21.根据权利要求14至19中任一项所述的方法，其中，所述对象进行透析。
22.根据权利要求14至21中任一项所述的方法，其中，治疗或控制继发性甲状旁腺功能亢进，但不会在所述对象中引起高磷血症或低钙血症。
23.根据权利要求14至22中任一项所述的方法，其中，所述对象先前已诊断为或患有3b期CKD、4期CKD或5期CKD。
24.降低或抑制患有与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的对象中一种或多种完整甲状旁腺激素(iPTH)水平的方法，所述方法包括向所述对象施用根据权利要求1至13中任一项所述的固体药物组合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述固体药物组合物中的所述化合物为2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中，所述对象未进行透析。
27.根据权利要求24或25所述的方法，其中，所述对象进行透析。
28.根据权利要求24至27中任一项所述的方法，其中，所述治疗有效量是总日剂量为约5mg至约50mg。
29.根据权利要求24至28中任一项所述的方法，其中，所述治疗有效量是总日剂量为约10mg至约40mg。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述总日剂量为每天施用一次或两次约25mg或者每天施用一次或两次约20mg。
31.根据权利要求24至29中任一项所述的方法，其中，所述施用是口服。
32.根据权利要求24至31中任一项所述的方法，其中，所述施用不需要对所述对象进行剂量调整。
33.根据权利要求24至32中任一项所述的方法，其中，与治疗前的基线iPTH浓度水平相比，所述对象的iPTH水平降低了至少约30％。
34.根据权利要求24至32中任一项所述的方法，其中，与治疗前的基线iPTH浓度水平相比，所述对象的iPTH水平降低了至少约15％。
35.2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐的固体药物组合物，所述固体药物组合物用于治疗或控制与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进。
36.2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐的固体药物组合物，所述固体药物组合物通过降低或抑制一种或多种iPTH水平用于治疗或控制与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进。
37.治疗或控制有需要的对象中与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的方法，所述方法包括：
(a)识别需要治疗或控制的患有与CKD有关的继发性甲状旁腺功能亢进的对象，其特征为所述对象中基线iPTH浓度水平升高；和
(b)向所述对象施用根据权利要求1至13中任一项所述的固体药物组合物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述固体药物组合物中的所述一种或多种化合物是2-甲基-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)色满-4-基)苯甲酸盐酸盐。
39.根据权利要求37或38所述的方法，其中，所述对象进行透析。
40.根据权利要求37或38所述的方法，其中，所述对象未进行透析。
41.根据权利要求37至40中任一项所述的方法，其中，所述治疗有效量是总日剂量为约5mg至约50mg。
42.根据权利要求41所述的方法，其中，所述总日剂量为每天施用一次或两次约25mg或者每天施用一次或两次约20mg。
43.根据权利要求37至42中任一项所述的方法，其中所述施用是口服。
44.根据权利要求37至43中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是未剂量滴定的。
45.根据权利要求37至44中任一项所述的方法，其中所述对象中的基线iPTH浓度水平在约110pg/ml至约1500pg/ml或者约300pg/ml至约1250pg/ml的范围内。
46.根据权利要求37至44中任一项所述的方法，其中与治疗前的基线iPTH浓度水平相比，所述对象的iPTH水平降低了至少约30％。
47.根据权利要求37至44中任一项所述的方法，其中与治疗前的基线iPTH浓度水平相比，所述对象的iPTH水平降低了至少约15％。
CN202080090504.0A 2019-12-27 2020-12-26 Casr调节剂的药物组合物及其方法和用途 Pending CN114901273A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201921054138 2019-12-27
IN201921054138 2019-12-27
IN202021006208 2020-02-13
IN202021006208 2020-02-13
PCT/IN2020/051057 WO2021130779A1 (en) 2019-12-27 2020-12-26 Pharmaceutical composition of casr modulators and methods and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114901273A true CN114901273A (zh) 2022-08-12

Family

ID=74181229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080090504.0A Pending CN114901273A (zh) 2019-12-27 2020-12-26 Casr调节剂的药物组合物及其方法和用途

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20230049917A1 (zh)
EP (1) EP4081210A1 (zh)
JP (1) JP2023512754A (zh)
CN (1) CN114901273A (zh)
AU (1) AU2020415502A1 (zh)
BR (1) BR112022012663A2 (zh)
CA (1) CA3166210A1 (zh)
MX (1) MX2022007939A (zh)
WO (1) WO2021130779A1 (zh)
ZA (1) ZA202206932B (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012120476A1 (en) * 2011-03-10 2012-09-13 Lupin Limited Substituted morpholines as modulators for the calcium sensing receptor
WO2012127385A1 (en) * 2011-03-18 2012-09-27 Lupin Limited Benzo [b] [1, 4] oxazin derivatives as calcium sensing receptor modulators
WO2013124828A1 (en) * 2012-02-24 2013-08-29 Lupin Limited Substituted chroman compounds as calcium sensing receptor modulators
WO2014033604A1 (en) * 2012-08-27 2014-03-06 Lupin Limited Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators
WO2015022631A1 (en) * 2013-08-12 2015-02-19 Lupin Limited Substituted biphenyl compounds as calcium sensing receptor modulators
WO2015028938A1 (en) * 2013-08-28 2015-03-05 Lupin Limited Substituted naphthalene compounds as calcium sensing receptor modulators
WO2015136329A1 (en) * 2014-03-14 2015-09-17 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical composition of cinacalcet

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2809396B1 (fr) 2000-05-24 2005-10-14 Centre Nat Rech Scient Nouvelles molecules possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
FR2812875B1 (fr) 2000-08-08 2003-12-12 Centre Nat Rech Scient Nouvelles diamines possedant une activite modulatrice des casr et leur mode de preparation
WO2004069793A2 (en) 2003-01-28 2004-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Novel 2-substituted cyclic amines as calcium sensing receptor modulators
JPWO2004106280A1 (ja) 2003-05-28 2006-07-20 日本たばこ産業株式会社 ＣａＳＲアンタゴニスト
CA2608957C (en) 2005-05-19 2013-12-10 Astellas Pharma Inc. Pyrrolidine derivative or salt thereof
WO2008041118A2 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
JPWO2008059854A1 (ja) 2006-11-16 2010-03-04 アステラス製薬株式会社 ピペリジン誘導体またはその塩
MX2010005631A (es) 2007-11-23 2010-06-02 Leo Pharma As Nuevos compuestos de hidrocarburo ciclicos para el tratamiento de enfermedades.
KR101700152B1 (ko) 2008-10-03 2017-01-26 이에이 파마 가부시키가이샤 ＣａＳＲ 효능제
US8791147B2 (en) 2008-10-08 2014-07-29 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
EP2435404A1 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Leo Pharma A/S Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
WO2010150837A1 (ja) 2009-06-25 2010-12-29 第一三共株式会社 インドリン誘導体
WO2012069419A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
JP2014507375A (ja) 2010-11-26 2014-03-27 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ カルシウム感知受容体活性化合物
WO2012069402A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Leo Pharma A/S Substituted cyclopentyl - azines as casr- active compounds

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012120476A1 (en) * 2011-03-10 2012-09-13 Lupin Limited Substituted morpholines as modulators for the calcium sensing receptor
WO2012127385A1 (en) * 2011-03-18 2012-09-27 Lupin Limited Benzo [b] [1, 4] oxazin derivatives as calcium sensing receptor modulators
WO2013124828A1 (en) * 2012-02-24 2013-08-29 Lupin Limited Substituted chroman compounds as calcium sensing receptor modulators
WO2014033604A1 (en) * 2012-08-27 2014-03-06 Lupin Limited Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators
WO2015022631A1 (en) * 2013-08-12 2015-02-19 Lupin Limited Substituted biphenyl compounds as calcium sensing receptor modulators
WO2015028938A1 (en) * 2013-08-28 2015-03-05 Lupin Limited Substituted naphthalene compounds as calcium sensing receptor modulators
WO2015136329A1 (en) * 2014-03-14 2015-09-17 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical composition of cinacalcet

Also Published As

Publication number Publication date
BR112022012663A2 (pt) 2022-09-06
AU2020415502A1 (en) 2022-07-14
EP4081210A1 (en) 2022-11-02
CA3166210A1 (en) 2021-07-01
MX2022007939A (es) 2022-07-27
US20230049917A1 (en) 2023-02-16
ZA202206932B (en) 2023-03-29
JP2023512754A (ja) 2023-03-29
WO2021130779A1 (en) 2021-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2974720B1 (en) Mosapride sustained-release preparation for providing pharmacological clinical effects with once-a-day administration
JPH07501343A (ja) 経口用１α−ヒドロキシプレビタミンＤ
US20130085121A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising phosphate binder, calcium receptor-active compound and/or active vitamin d
JP2012229261A (ja) 神経刺激性ステロイドの医薬組成物及びその使用
TW202342031A (zh) 化合物之調配物及其用途
TWI606848B (zh) 包含格米列汀與美氟明的組合藥物及其製備方法
WO2004054574A1 (ja) 経口固形医薬
EP3129020A1 (en) S1p modulator immediate release dosage regimen
CN105395504B (zh) 一种盐酸氟桂利嗪骨架缓释片及其制备方法
NZ760233A (en) Compositions and methods for treatment of abnormal cell growth
TW201020240A (en) Compositions comprising 4-(2-(5-bromo-4-(1-cyclopropylnaphthalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetamido)-3-chlorobenzoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof, and methods for preparing and using same
JP7317002B2 (ja) フペルジンの放出調節医薬組成物およびその使用方法
CN113347975A (zh) 用于治疗侵蚀性手骨关节炎的孟鲁司特
CN114901273A (zh) Casr调节剂的药物组合物及其方法和用途
US20210177783A1 (en) Compositions and methods for treating alzheimer&#39;s disease and parkinson&#39;s disease
JP6454436B1 (ja) ペマフィブラートを含有する医薬
JP2022506019A (ja) 高用量の放出調節フペルジン製剤の使用
JP2018518521A (ja) モサプリドとラベプラゾールの複合製剤
WO2019230937A1 (ja) 溶出性に優れた経口固形製剤
JP2013522201A (ja) 便秘のためのアリールビニルアザシクロアルカン化合物
TWI834838B (zh) 化合物之調配物及其用途
KR20160079178A (ko) 실로도신을 포함하는 고형 경구제제
DK2848259T3 (en) Pharmaceutical depot formulations of thiocolchicoside
TW202400141A (zh) ３－（（１ｒ，３ｒ）－１－（２，６－二氟－４－（（１－（３－氟丙基）四氫吖唉－３－基）胺基）苯基）－３－甲基－１，３，４，９－四氫－２ｈ－吡啶并［３，４－ｂ］吲哚－２－基）－２，２－二氟丙－１－醇酒石酸鹽之固體形式
CN116887822A (zh) 治疗软骨发育不全的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination