JP2014507375A - カルシウム感知受容体活性化合物 - Google Patents

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Abstract

一般式Ｉで表される化合物、

[Ｉ]
ＣａＳＲ活性の異常に付随する生理学的障害または疾患、例えば副甲状腺機能亢進症の予防、処置または緩和のための、カルシウム受容体活性な化合物としてのその使用、該化合物を含む医薬組成物、および該化合物で疾患を処置する方法。

Description

本発明は、新規のカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）活性化合物、処置に用いる該化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物で疾患を処置する方法、ならびに医薬の製造における該化合物の使用に関する。
カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）は、ホスホリパーゼＣの活性化を介してシグナルを伝達するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、それは、イノシトール１，４，５−三リン酸および細胞質カルシウムの濃度を増大させる。ＣａＳＲは、ＧＰＣＲスーパーファミリーのサブファミリーＣに属しており、すべて非常に大きな細胞外ドメインを有するグルタミン酸受容体、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体、フェロモン受容体および嗅覚受容体も含む。該ドメインは、強い負電荷を有しており、カルシウムおよび他の正電荷分子の結合に関与している。ＣａＳＲは、副甲状腺で見出されるが、脳、腸、下垂体、甲状腺、骨組織および腎臓においても同定されている［Brown,E. M. Calcium−Sensing Receptor. Primer of the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metaqbolic Fifth Edition, 2003 by American Society for Bone and Mineral Research, Chapter 17, p. 111.; Drueke, T. E. Nephrol Dial Transplant(2004)19, v20−v26］。
カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）は、細胞外カルシウム濃度の変化を検出し、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌の調節である、該細胞の機能的反応を引き起こす。ＰＴＨの分泌は、種々の細胞、例えば、骨および腎臓細胞に作用することによって細胞外カルシウムイオン濃度を増大させ、細胞外カルシウムイオン濃度は、副甲状腺細胞に作用することによってＰＴＨの分泌を相互に阻害する。カルシウム濃度とＰＴＨ濃度の相互関係は、カルシウム恒常性維持のための不可欠なメカニズムである。
カルシウム模倣活性は、細胞外カルシウムイオン（Ｃａ２＋）ｅおよび細胞外マグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）ｅの濃度の変化により観察される生物学的反応を引き起こすかまたは誘導する能力に相当する。
（Ｃａ２＋）ｅおよび（Ｍｇ２＋）ｅイオンは、多くの体内の生体機能に依存するカルシウム恒常性の調節により、体内にて主要な役割を果たす。したがって、低および高カルシウム血症、すなわち、（Ｃａ２＋）ｅイオンが平均閾値より低いかまたはそれを超える状態は、多くの機能、例えば、心機能、腎機能または腸機能に大きな影響を及ぼす。それらは、中枢神経系に大きく影響を及ぼす[Chattopadhyayら．Endocr．Review，Vol.17, 4, pp289−307(1996)]。
ミリモル濃度範囲内の、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋イオンだけでなくＢａ２＋イオンもまた、ＣａＳＲを刺激することが示されている。ＣａＳＲの活性化はβ−アミロイドペプチドによって脳内で誘導され、それは神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病に関与し得る（Yeら，J．Neurosci.，47,547-554，Res．1997）。
ＣａＳＲ活性の異常は、生物学的障害、例えば、原発性および二次性副甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症、心血管疾患、消化器疾患、内分泌疾患および神経変性疾患または（Ｃａ２＋）ｅイオンが異常に高い特定の癌と関連する。
原発性副甲状腺機能亢進症（原発性ＨＰＴ）は、典型的には副甲状腺の腺腫によって引き起こされるＰＴＨおよび血清カルシウムの濃度上昇を特徴とする。それは、骨痛および骨吸収過剰をもたらしうる。
二次性副甲状腺機能亢進症（二次性ＨＰＴ）は、大抵、腎機能が低下し、ＰＴＨの濃度上昇を特徴とする患者において発症する。根底にある原因は複雑であるが、ビタミンＤのカルシトリオ−ルへの変換能の低下およびリンの濃度上昇は、二次性ＨＰＴの発症に重要な役割を果たす。未処置のままである場合、二次性ＨＰＴの臨床的症状には、骨痛および関節痛ならびに四肢奇形が含まれる［Harrington，P. E.およびFotsch, C. Calcium Sensing Receptor Activators：Calcimimetics. Current Medicinal Chemistry，2007，14，3027−3034］。
腎機能の低下または腎不全はまた、腎性骨形成異常症、例えば、線維性骨炎、骨軟化症、無形成骨症または骨粗鬆症を伴う。これらの障害は、高いまたは低い骨のターンオーバーを特徴とする。骨粗鬆症は、特に年齢および性別に依拠する多因子疾患である。閉経期の女性は非常に大きな影響を受けるが、骨粗鬆症は、同様に高齢者の問題であることが次第に分かってきており、今のところ満足のいく処置は存在していない。その社会的費用は今後数年で、特に平均寿命が長くなるにつれて、さらに負担増となりうる。骨粗鬆症は、現在、骨成長を刺激することなく骨吸収を抑制するエストロゲン、カルシトニンまたはビスホスホネートで処置される。さらに近年のデータは、ＰＴＨまたはその誘導体の間欠的増加が骨粗鬆症の処置に効果的であり、骨形成を刺激することによって骨を再形成できることを立証する[Whitfieldら，Drug & Aging, 15 (2) pp117−129(1999)]。主な問題が、注入経路などのＰＴＨホルモンの使用と関連していることに加え、近年ヒトの臨床試験中にて腫瘍の出現が観察されたとはいえ、該骨粗鬆症の処置のためのこの新しい治療アプローチは非常に有効であるように思える。内因性ＰＴＨの間欠的分泌は、カルシウム感知受容体を阻害することによって達成できる。ＣａＳＲアゴニストによるＰＴＨ分泌の阻害は、ＰＴＨの急激な増加（リバウンド効果）によって起こりうるので、その場合は骨粗鬆症の処置に有効となる。
ＣａＳＲへの活性化効果を有する化合物（ＣａＳＲアゴニスト）、すなわちＣａ２＋の作用を模倣するかまたは強化するためにＣａＳＲに対して選択的に作用する化合物はカルシミメティック（calcimimetic）と称される。一方、ＣａＳＲへの拮抗作用を有する化合物（ＣａＳＲアンタゴニスト、すなわちＣａ２＋の作用を抑制するかまたは阻害する化合物）は、カルシリティック（calcilytic）と称される。
近年、カルシウム感知受容体は、新規治療法の開発、例えば下痢を処置するためのカルシウム擬態薬の使用にとっての強力な標的であることが見出された［Osigwehら，J American Coll. of Surgeons，V201, Issue 3, suppl 1, Sept 2005, p17.］。
カルシウム擬態薬は、副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）の処置に商業上有用であることが示されている：カルシウム擬態化合物Cinacalcet（登録商標）［Balfour，J．A．B．ら．Drugs（2005） 65(2)，271-281；Linbergら.J．Am．Soc．Nephrol(2005)，16, 800-807，Clinical Therapeutics(2005)，27(11)，1725−1751］は、透析を行っている慢性腎疾患患者における二次性ＨＰＴの処置または副甲状腺癌患者における原発性ＨＰＴの処置のために市販されている。したがって、ヒトのカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）のアクチベーターの概念実証は達成されており、臨床的関連は十分確立されている。
他のカルシミメティック化合物は、例えばＷＯ０２/０５９１０２、ＷＯ９８/００１４１７、ＷＯ０５/０６５０５０、ＷＯ０５/３４９２８、ＷＯ０３/０９９８１４、ＷＯ０３/０９９７７６、ＷＯ００/２１９１０、ＷＯ０１/３４５６２、ＷＯ０１/０９００６９、ＷＯ９７/４１０９０、ＵＳ６,００１,８８４、ＷＯ９６/１２６９７、ＥＰ１２０３７６１、ＷＯ９５/１１２２１、ＷＯ９３/０４３７３、ＥＰ１２８１７０２、ＷＯ０２/１２１８１、ＷＯ０４/５６３６５、ＷＯ０４/０６９７９３、ＷＯ０４/０９４３６２、ＵＳ２００４２４２６０２、ＷＯ０４/１０６２８０、ＷＯ０４/１０６２９５、ＷＯ０４/１０６２９６、ＷＯ０５/０６８４３３、ＷＯ０５/１１５９７５、ＥＰ１７５７５８２、ＷＯ２００９/０５１７１８、ＷＯ２００８/０１９６９０、ＷＯ２００９/０６５４０６およびＷＯ２０１０/０２１３５１に記載されている。
本発明の新規化合物は、モジュレーター、例えば、ヒトカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）のアクチベーターまたはアゴニストであることから、ＣａＳＲ活性の調節に関与する多くの疾患または生理的障害の処置または予防に有用でありうる。
従って、本発明は、一般式Ｉの化合物：

[Ｉ]
[式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-４アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ１-４アルコキシを表し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-４アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ１-４アルコキシを表し；
Ｒ３は、Ｃ１-６アルキルを表し；
Ｒ４は、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６アルキルアミノ、ハロＣ１-６アルキル、アミノＣ１-６アルキル、ヒドロキシＣ１-６アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ３-６シクロアルケニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１-４個のヘテロ原子を含むＣ２-５ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１-４個のヘテロ原子を含むＣ２-５ヘテロシクロアルケニル、アミノスルホニルＣ１-６アルキル、Ｃ１-３アルキルスルホニルＣ１-６アルキル、Ｃ１-３アルキルスルホニルアミノＣ１-３アルキル、Ｃ６-１２アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１-４個のヘテロ原子を含むＣ１-１１ヘテロアリールを表し、ここで該Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６アルキルアミノ、ハロＣ１-６アルキル、アミノＣ１-６アルキル、ヒドロキシＣ１-６アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ３-６シクロアルケニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１-４個のヘテロ原子を含むＣ２-５ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１-４個のヘテロ原子を含むＣ２-５ヘテロシクロアルケニル、アミノスルホニルＣ１-６アルキル、Ｃ１-３アルキルスルホニルＣ１-６アルキル、Ｃ１-３アルキルスルホニルアミノＣ１-３アルキル、Ｃ６-１２アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１-４個のヘテロ原子を含むＣ１-１１ヘテロアリールは、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、-Ｃ(Ｏ)Ｈ、-ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ニトロ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、ヒドロキシＣ１-６アルキル、ハロＣ１-６アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-６アルキルアミノ、またはフェニルからなる群から選択される１以上の同一または異なる置換基により置換されていてもよい]
ならびに、その立体異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、または水和物に関する。
本発明の化合物は、例えば、副甲状腺機能亢進症、例えば、原発性および／または二次性副甲状腺機能亢進症、または三次性副甲状腺機能亢進症などの慢性腎臓疾患と関連のある合併症の処置において有用であり得る。慢性腎臓疾患と関連のある他の合併症は、貧血、心臓脈管疾患であり、本発明の化合物はまた、これら疾患に対しても有益な効果を示すと考えられる。本発明の化合物は、骨形成を促進するために、および骨粗しょう症、例えばステロイド誘発性、老人性および更年期後の骨粗しょう症;骨軟化症および関連性がある骨疾患を処置または防止するために、腎移植後の骨量減少を防止するために、あるいは副甲状腺摘出前の救援治療にさらに有用であり得る。
現在のところ、本発明の化合物は、構造的に関連のある既知化合物と比較して、有利な薬物動態または薬力学特性、例えば、より長期のインビボ半減期およびインビボ効果を有し得ると考えられる。
本発明の式Ｉ、ＩａおよびＩｂの全ての化合物は、ヒトの肝ミクロソームおよび肝細胞に対する高い安定性をこの分子に付与して、インビボでの分布体積を増加させるという特徴を有しており、これは本発明の化合物を静脈投与または他の非経口投与に特に好適なものとし得る。
別の態様において、本発明は、治療における医薬品として使用するために、上記のような一般式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、ＣａＳＲ活性の異常と関連のある生理学的障害または疾患、例えば副甲状腺機能亢進症の処置、緩和または予防に使用するために上記したような一般式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物に関する。
さらなる別の態様において、本発明は、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物またはインビボ加水分解性エステルを、医薬上許容し得る賦形剤またはビヒクルと共に含む医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、副甲状腺癌、副甲状腺腺腫、原発性副甲状腺過形成、心機能障害、腎機能障害または腸機能障害、中枢神経系疾患、慢性腎不全、慢性腎疾患、多発性嚢胞腎、有足細胞関連疾患、原発性副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症、三次性副甲状腺機能亢進症、貧血、心血管疾患、腎性骨形成異常症、線維性骨炎、無形成骨症、骨粗鬆症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、骨軟化症および関連骨障害、腎移植後骨量減少、心血管疾患、消化器疾患、内分泌疾患および神経変性疾患、癌、アルツハイマー病、ＩＢＳ、ＩＢＤ、同化不良、栄養失調，腸運動異常、例えば、下痢、血管石灰化、カルシウム恒常性異常、高カルシウム血症、または腎性骨疾患の予防、処置または緩和方法であって、有効量の一般式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物を、所望により活性型ビタミン−Ｄステロールまたはビタミン−Ｄ誘導体、例えば、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、２５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールと組み合わせてまたはそれを補充して、あるいはリン吸着剤、エストロゲン、カルシトニンまたはビスホスホネートと組み合わせてまたはそれを補充して、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。
別のさらなる態様において、本発明は、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物の合成のために有用な中間体化合物に関する。
（発明の詳細な説明）
定義
「アリール」なる用語は、６-１２個または６-１０個の炭素原子を含む芳香族炭素環式環の基、特に５または６員環、少なくとも１つの芳香族環と所望により縮合した炭素環式環、例えばフェニル、ナフチルを示すことを意図する。
「ヘテロアリール」なる用語は、１-４個のヘテロ原子(Ｏ、ＳおよびＮから選択される)および１-１０個の炭素原子、例えば１-３個のヘテロ原子および１-６個の炭素原子、例えば１-３個のヘテロ原子および２-５個の炭素原子、例えば１-２個のヘテロ原子および３-５個の炭素原子を含む複素環式芳香環のラジカル、例えば、１-３個のヘテロ原子および２-５個の炭素原子またはＯ、ＳおよびＮから選択される２-３個のヘテロ原子および２-４個の炭素原子を有する５-または６-員環、例えば、ピリジル、チアゾリル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、１,２,４-ピラゾリル、インドリル、チエニル、フリル、１-ベンゾ[b]チオフェニル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシニル、または２,３-ジヒドロ-ベンゾフリルを包含することを意図する。
「シクロアルキル」なる用語は、３-７個の炭素原子、例えば３-６個の炭素原子、例えば４-５個または５-６個の炭素原子を含む飽和シクロアルカンのラジカルまたは環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを示すことを意図する。
「シクロアルケニル」なる用語は、３-８個の炭素原子、例えば４-７個、例えば３-６個の炭素原子、例えば４-６個または好ましくは５-６個の炭素原子を含む１または２の不飽和非芳香族環式炭化水素ラジカル、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、またはシクロヘキセニルを示すことを意図する。
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、１-６個または１-５個の炭素原子およびＯ、ＳまたはＮから選択される１-４個のヘテロ原子、例えば４-５個の炭素原子およびＯ、ＳまたはＮから選択される１-３個のヘテロ原子を含む上記のシクロアルキルラジカル、例えば、４、５、６または７員の環、例えば５−６員の環、例えば、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジルおよびピペラジニルを示すことを意図する。
「ヘテロシクロアルケニル」なる用語は、２-７個の炭素原子、例えば２-６個の炭素原子を含む上記したようなシクロアルケニルラジカル、特に２-５個の炭素原子および１-５個のヘテロ原子(Ｏ、ＳおよびＮから選択される)、例えば３-５個の炭素原子および１-３個のヘテロ原子、好ましくは４-５個の炭素原子およびＯ、Ｓ、またはＮから選択される１-２個のヘテロ原子を含む５-または６員環を示すことを意図する。
「ハロゲン」なる用語は、周期表の７番目の主族からの置換基、好ましくはフルオロ、クロロおよびブロモを示すことを意図する。
本明細書において、「アルキル」なる用語は、１個の水素原子が炭化水素から除かれる場合に得られるラジカルを示すことを意図とする。該アルキルは、１-６個、好ましくは１-４個または１-３個、例えば２−３個の炭素原子を含む。該用語は、下位群の直鎖アルキル（ｎ-アルキル）、第二級および第三級アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルを含む。
「アルケニル」なる用語は、１−４のＣ-Ｃ二重結合、例えば１、２または３つの二重結合および２-６個の炭素原子（特に２-４個の炭素原子、例えば２-３個の炭素原子）を含む炭化水素基、例えばエテニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを示すことを意図する。
「アルキニル」なる用語は、１−４のＣ−Ｃ三重結合を含む炭化水素基、例えば、１、２または３の三重結合および２−６個の炭素原子（特に２−４個の炭素原子、例えば２−３個の炭素原子）、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、またはペンチニルを示すことを意図する。
「ハロアルキル」なる用語は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、上記に示したようなアルキルを表し、Ｒ’は、上記のようなハロゲンを表す）のラジカル、例えばクロロメチル、フルオロメチル、ブロモメチル、クロロエチルフルオロエチルまたはブロモエチルを示すことを意図する。
「ヒドロキシアルキル」なる用語は、式−Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒは上記に示したようなアルキルを表す）のラジカル、例えば、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルの基を示すことを意図する。
「アルコキシ」なる用語は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、上記したようなアルキルを表す）のラジカル、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどを示すことを意図する。
「アミノアルキル」なる用語は、式−Ｒ−ＮＨ2（式中、Ｒは、上記したようなアルキルを表す）のラジカル、例えば、アミノメチル、アミノエチルまたはアミノプロピルを示すことを意図する。
「アルキルアミノ」なる用語は、式−ＮＨ−Ｒ(式中、Ｒは、上記したようなアルキルを表す)のラジカル、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、またはプロピルアミノを示すことを意図する。
「アルキルスルホニルアルキル」なる用語は、式−Ｒ−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ’（式中、ＲおよびＲ’は、本明細書に規定したようなアルキルを表す）のラジカル、例えば、メチルスルホニルメチル、またはメチルスルホニルエチルを示すことを意図する。
「アルキルスルホニルアミノアルキル」なる用語は、式−Ｒ-ＮＨ-Ｓ(Ｏ)2-Ｒ（式中、Ｒは、上記したようなアルキルを表す）のラジカル、例えば、メチルスルホニルアミノメチル、またはメチルスルホニルアミノエチルを示すことを意図する。
「アミノスルホニルアルキル」なる用語は、式−Ｒ−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ2（式中、Ｒは、本明細書に規定したようなアルキルを表す）の基、例えば、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピルを示すことを意図する。
「医薬上許容される塩」なる用語は、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物を好適な無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸と反応させることによって調製される塩を示すことを意図とする。式ＩまたはＩａで示される化合物の医薬上許容される塩はまた、好適な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、アンモニア、または好適な無毒性アミン類、例えば、低級アルキルアミン類、例えば、トリエチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン類、例えば、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、シクロアルキルアミン類、例えば、ジシクロヘキシルアミン、またはベンジルアミン類、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、およびジベンジルアミン、またはＬ−アルギニンもしくはＬ−リジンとの反応によって調製されうる。
「溶媒和物」なる用語は、化合物、例えば式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物と溶媒、例えばアルコ−ル、グリセロ−ルまたは水との間の相互作用により形成される種を示すことを意図しており、この種は、固体形態で存在する。水が溶媒である場合、該種は水和物とも称される。
式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物は、異性体、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体の存在を生じさせうる非対称に置換された（キラル）炭素原子および炭素−炭素二重結合を含みうる。本発明は、すべてのかかる異性体を純粋な形態でまたはその混合物として含む。本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当業者には既知の製法を用いて得ることが出来る。ジアステレオマーは、物理的分離法、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフ法、例えば、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーによって分離されうる。エナンチオマーは、光学活性酸を有するジアステレオマー塩の選択的結晶化によって相互に分離されうる。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いるクロマトグラフ法によって分離されうる。反応が立体異性的にまたは立体特異的に起こるのであれば、該純粋な立体異性体はまた、適当な出発物質の対応する純粋な立体異性体から生じうる。好ましくは、特異的立体異性体が望ましい場合には、該化合物は、選択的または立体特異的調製方法によって合成されるであろう。これらの方法は、キラル的に純粋な出発物質を用いるのが有利であろう。同様に、純粋な幾何異性体は、適当な出発物質の対応する純粋な幾何異性体から得られうる。幾何異性体の混合物は、典型的には、異なる物理的性質を示すため、それらは当該分野にて周知の標準的クロマトグラフ法によって分離されうる。
本発明は、一般式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される化合物のプロドラッグ、例えば、エステル、エーテル、複合体またはその薬理作用を示す前にインビボで生体内変化を受ける他の誘導体をさらに含む。
式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物は、有機溶媒からの直接濃縮によるか、あるいは有機溶媒、または該溶媒と有機性または無機性（例えば水）であってもよい共溶媒の混合物からの結晶化または再結晶化のいずれかにより形成する結晶形態であってもよい。該結晶は、実質的に溶媒不含形態にて、または溶媒和物、例えば水和物として単離され得る。本発明は、すべての結晶変態および形態、さらにその混合物にまで及ぶ。
実施態様
本発明の実施態様において、化合物Ｉは、ＩａまたはＩｂを表す

Ｉａ

Ｉｂ。
本発明の実施態様において、Ｒ３は、メチルを表す。
実施態様において、Ｒ１は、クロロ、フルオロ、メトキシまたはエトキシを表す。
実施態様において、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、メトキシまたはエトキシを表す。
本発明の実施態様において、Ｒ１は４-フルオロを表し、Ｒ２は３-メトキシを表す。
実施態様において、Ｒ１はクロロを表し、Ｒ２は水素を表す。
本発明の実施態様において、Ｒ４は、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ１-４アルコキシ、ハロＣ１-４アルキル、ヒドロキシＣ１-４アルキル、アミノＣ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、ＮおよびＯから選択される１-３個のヘテロ原子を含むＣ２-４ヘテロシクロアルキル、ＮおよびＯから選択される１-３個のヘテロ原子を含むＣ２-４ヘテロシクロアルケニル、アミノスルホニルＣ１-４アルキル、Ｃ１-２アルキルスルホニルＣ１-４アルキル、Ｃ１-２アルキルスルホニルアミノＣ１-３アルキル、ＮおよびＯから選択される１-３個のヘテロ原子を含むＣ２-５ヘテロアリールを表し、
ここで該Ｃ１-４アルコキシ、ハロＣ１-４アルキル、ヒドロキシＣ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、ＮおよびＯから選択される１-３個のヘテロ原子を含むＣ２-４ヘテロシクロアルキル、ＮおよびＯから選択される１-３個のヘテロ原子を含むＣ２-４ヘテロシクロアルケニル、アミノスルホニルＣ１-４アルキル、Ｃ１-２アルキルスルホニルＣ１-４アルキル、Ｃ１-２アルキルスルホニルアミノＣ１-３アルキル、ＮおよびＯから選択される１-３個のヘテロ原子を含むＣ２-５ヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、-Ｃ(Ｏ)Ｈ、-ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ニトロ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、Ｃ２-４アルキニル、ヒドロキシＣ１-４アルキル、ハロＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルキルアミノ、またはフェニルからなる群から選択される１以上の同一または異なる置換基によりさらに置換されていてもよい。
本発明の実施態様において、Ｒ４は、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ヒドロキシＣ１-３アルキル、メチルスルホニルＣ１-２アルキル、またはＮから選択される３個のヘテロ原子を含むＣ２ヘテロアリールを表し、ここで該ヒドロキシＣ１-３アルキルは、所望によりヒドロキシルにより置換されていてもよい、例えば-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ヒドロキシメチル、ジヒドロキシエチル、メチルスルホニルメチルまたは１,２,４-トリアゾールである。
式Ｉ、ＩａまたはＩｂの具体例は、
Ｎ-[２-[[４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)エチル]アミノ]シクロペンチル]-ベンゾイル]アミノ]エチル]-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-カルボキサミド(化合物１０１)、
Ｎ-[２-(２,３-ジヒドロキシプロパノイルアミノ)エチル]-４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)エチル]アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド(化合物１０２)、
４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)エチル]アミノ]シクロペンチル]-Ｎ-[２-[(２-ヒドロキシアセチル)アミノ]エチル]ベンズアミド(化合物１０３)、
Ｎ-[２-[[４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)エチル]アミノ]-シクロペンチル]-ベンゾイル]アミノ]エチル]オキサミド(化合物１０４)、または
４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)エチル]アミノ]シクロペンチル]-Ｎ-[２-[(２-メチルスルホニルアセチル)アミノ]エチル]ベンズアミド(化合物１０５)
からなる群から選択され得る。
式Ｉの化合物を製造するための中間体の具体例は、
メチル４-[(１Ｒ)-３-オキソシクロペンチル]ベンゾエート(中間体１)、
メチル４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)エチル]-アミノ] シクロペンチル]-ベンゾエート(中間体２)、
４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)エチル]アミノ]-シクロペンチル]安息香酸(中間体３)、または
Ｎ-(２-アミノ-エチル)-４-{(１Ｓ,３Ｒ)-３-[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-シクロペンチル}-ベンズアミド(中間体４)、
からなる群より選択され得る。
医薬組成物
治療に用いるために、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態をなす。そのため、本発明は、医薬上許容される賦形剤またはビヒクルと共に、式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される化合物を、所望により１種または複数の他の治療上活性な化合物（複数）も共に含む医薬組成物に関する。賦形剤は、組成物の他の成分と混合可能であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容可能」でなればならない。
便宜上、活性成分は、製剤の０.０５−９９.９重量％を含む。
本発明の医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、ピル、カプセル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、シロップ剤、乳剤、アンプル剤、坐剤または非経口溶液または懸濁液でありうる；経口、非経口、眼、経皮、関節内、局所、経肺、経鼻、口腔もしくは直腸投与のためのものまたは腎臓病学で用いられる化合物の処方物に好適なあらゆる手法および慣例、例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2000, Lippincott Williams & Wilkinsに記載のものに従う。本発明の組成物において、活性成分は、組成物の約０.０１〜約９９重量％、例えば、０.１重量％〜約１０重量％の量で存在しうる。
錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与のために、式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される化合物は、好適には、経口、無毒性、医薬上許容される担体、例えば、エタノール、グリセロ−ル、水などと組合わされる。さらに、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、香味剤および着色剤は、必要に応じて混合物に加えられうる。好適な結合剤には、例えば、乳糖、グルコース、デンプン、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。潤滑剤には、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンなどが含まれる。カプセル剤の付加的な賦形剤には、マクロゴールまたは脂質が含まれる。
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される活性化合物は、１種または複数の賦形剤、例えば、上記のものおよび他の医薬希釈剤、例えば、水と混合され、式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される化合物の均一混合物を含有する固体予備処方組成物が生成される。「均一」なる語は、式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される化合物が、組成物が同様に有効な単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤に細分し易いように組成物全体に均等に分散されることを意味すると考えられている。次いで、予備処方組成物は、本発明の活性成分の約０．０５−約１０００ｍｇ、特に約０.１−約５００ｍｇ、例えば、１０−２００ｍｇ、例えば、３０−１８０ｍｇ、例えば、２０−５０ｍｇを含有する単位剤形に細分されうる。
投与単位の形態において、化合物は、適当な間隔で１日１回以上投与されてもよいが、常に患者の状態に応じて、医師によって作成された処方箋にしたがって投与されうる。便宜上、製剤の投与単位は、式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される化合物の０.１ｍｇ−１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ−１００ｍｇ、例えば、５−５０ｍｇを含有する。
本発明の化合物の適切な投与量は、とりわけ、患者の年齢および状態、処置を受けている疾患の重症度およびかかりつけ医に周知の他の因子に依拠するであろう。化合物は、異なる投与スケジュ−ルにしたがって、例えば、毎日または週１回の間隔で、経口、非経口静脈内または局所のいずれかで投与されうる。一般には、単回投与量は０.０１−４００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であろう。化合物は、ボ−ラス投与されるか（すなわち、全１日量を１回で投与する）、または１日２もしくはそれ以上の回数で分割量にて投与されうる。
処置が別の治療上活性な化合物の投与に関与する場合には、前記化合物の有用な投与量について、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw−Hill 1995を参照することが推奨されている。１種または複数の他の活性化合物を有する本発明の化合物の投与は、同時または連続のいずれかであってもよい。
本発明の化合物の経口または非経口投与のいずれかの液体処方物には、例えば、水性溶液、シロップ剤、水性または油性懸濁液および食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油との乳液が含まれる。水性懸濁液の適当な分散剤または懸濁化剤には、合成または天然ゴム、例えば、トラガカント、アルギン酸塩、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロースまたはポリビニルピロリドンが含まれる。
非経口投与、例えば、筋肉内、腹腔内、皮下または静脈内注射または注入のために、医薬組成物は、好ましくは、適当な医薬上許容される溶媒中に溶解または可溶化した式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される化合物を含む。非経口投与のために、本発明の組成物には、滅菌水性または非水性溶媒、特に水、等張食塩水、等張グルコース溶液、緩衝溶液または治療上活性な物質の非経口投与に通常用いられる他の溶媒が含まれうる。組成物は、例えば、細菌担持フィルターでの濾過、組成物への滅菌剤の添加、組成物の照射、または組成物の加熱によって滅菌されうる。あるいは、本発明の化合物は、使用直前に滅菌溶媒に溶解される滅菌固形製剤、例えば、凍結乾燥末として提供されうる。
経口投与のための組成物は、通常の添加剤、例えば、安定剤、緩衝液または保存剤、例えば、抗酸化剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルなどをさらに含みうる。
直腸投与のための組成物は、活性成分および担体、例えば、ココアバターを包含する坐剤の形態、または浣腸の形態でありうる。
関節内投与に適当な組成物は、微結晶形態、例えば、水性微結晶懸濁液の形態でありうる活性成分の滅菌水性製剤の形態でありうる。リポソーム製剤または生分解性ポリマー系はまた、関節内投与および眼投与の両方の活性成分を提供するために用いられうる。
眼科処置を含む、局所投与に適当な組成物には、液体製剤または半液体製剤、例えば、塗布剤、ローション、ゲル、アプリカント（applicant）、水中油型または油中水型エマルション、例えば、クリーム、軟膏もしくはペースト；あるいは、溶液または懸濁液、例えば、滴剤が含まれる。局所投与について、式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される化合物は、典型的には、組成物の０.０１−２０重量％、例えば、０.１％−約１０％の量で存在しうるが、組成物の約５０％までの量でも存在しうる。眼科処置の組成物は、好ましくは、シクロデキストリンをさらに含有しうる。鼻腔もしくは口腔投与または吸入に適当な組成物には、粉末、自己噴射式（self−propelling）およびスプレー式処方物、例えば、エアロゾルおよびアトマイザーが含まれる。かかる組成物は、組成物の０.０１−２０重量％、例えば、２重量％の量にて式Ｉ、ＩａまたはＩｂで示される化合物を含みうる。
組成物は、ＣａＳＲ活性の異常に付随する生理学的障害または疾患、例えば、副甲状腺機能亢進症の処置に通常用いられる１種または複数の他の活性成分をさらに含みうる。
薬理学的方法
カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）およびカルシミメティック化合物の識別またはスクリーニングにおけるその使用は、例えば、ＥＰ６３７２３７、ＥＰ１２９６１４２、ＥＰ１１００８２６、ＥＰ１３３５９７８、およびＥＰ１５９４４４６に記載されている。
本発明の化合物を試験するためのインビトロ方法およびインビボ方法は、十分に確立されており、上記の参考文献、または例えばJournal of Biological Chemistry（2004），279（8）, 7254−7263もしくはＵＳ５８５８６８４およびその中で引用される参考文献にて見出されうる。
インビトロ活性の分析の生物学的アッセイ
アッセイは、ヒトＣａＳＲに対する生物学的陽性モジュレーターとして作用する化合物の機能的能力を調べる。ＣＨＯ−Ｋ１細胞に発現した受容体の活性化は、前述したように、Ｇαｑ経路、ホスホリパーゼＣの活性化および細胞内イノシトールリン酸（ＩＰ）の蓄積により検出される[Sandrine Ferry, Bruno Chatel, Robert H. Dodd, Christine Lair, Danielle Gully, Jeaｎ−Pierre Maffrand, および Martial Ruat. Effects of Divalent Cations and of a Calcimimetic on Adrenocorticotropic Hormone Release in Pituitary Tumor Cells. Biochemical and biophysical research Communications 238, 866−873 (1997)]。ヒトＣａＳＲは、基底レベルのカルシウムにより刺激され、試験化合物を投与されたＣＨＯ−Ｋ１細胞クローンで安定に発現される。ＩＰ１の濃度をIP−One Terbium htrfキット(Cisbio，France）を用いて測定する。ＣａＳＲをトランスフェクトしなかったＣＨＯ−Ｋ１細胞は、カルシウムおよび／または化合物刺激に対してＩＰ１反応を生じない。
ヒトＣａＳＲ遺伝子のクローニング
ヒトＣａＳＲをコードするＯＲＦ(genebank：NM_000388)）を、Invitrogen Corp，USAから得て、哺乳類発現ベクターｐＣＤＡ３．１にクローン化した。
ＣａＳＲを発現する細胞株の生成
ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、製造者のプロトコールにしたがってLipofectamineを用いてトランスフェクトした（４００．０００細胞／ウェルを、６ウェルプレート中に播種し、２μｇ ＤＮＡおよび５μｌ ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅを用いて２４時間後トランスフェクトした）。さらに２４時間後、細胞を取り出し、播種して、１ｍｇ／ｍｌのＧ−４１８に曝した。７日後、増殖シグナルクローンを採取し、ＣａＳＲ発現をＣａＳＲに対する５Ｃ１０抗体を用いて評価し、最大発現のクローンを選択し、機能的反応を試験した。好ましいクローンを、５００μｇ／ｍｌのＧ−４１８を加えてＣＨＯ−Ｋ１のＡＴＣＣ（American Type Culture Collection）プロトコールに記載の標準法にしたがって培養した。
機能的全細胞アッセイ
アッセイ当日に、細胞を解凍し、刺激緩衝液（含有物：Ｈｅｐｅｓ １０ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ０．５ｍＭ、ＫＣｌ ４．２ｍＭ、ＮａＣｌ １４６ｍＭ、グルコース５．５ｍＭ、ＬｉＣｌ ５０ｍＭ、ＢＳＡ ０.５％ ｐＨ７．４）中で４*１０６細胞／ｍｌに再懸濁した。１０μｌ細胞溶液を、緩衝液（含有物：Ｈｅｐｅｓ １０ｍＭ、ＭｇＣｌ2 ０.５ｍＭ、ＫＣｌ ４.２ｍＭ、ＮａＣｌ １４６ｍＭ、グルコース ５．５ｍＭ、ＬｉＣｌ ５０ ｍＭ、ＣａＣｌ2 １１.４ｍＭ、ｐＨ７.４にて）中で希釈して、Ｃａ２＋濃度の終濃度１.９ｍＭとした２μｌ化合物を含有する白色３８４−ウェルプレートのウェル（Perkin Elmer Optiplate）にピペット注入した。３７℃にて１時間および室温で１５分間化合物の刺激後、１０ｕｌのＩＰ−Ｏｎｅアッセイ試薬（ＩＰ−Ｏｎｅアッセイキット製造業者によって記述されたとおりに調製した）を添加して、該プレートを室温にてさらに１時間インキュベートした。最終的に、プレートを、ＩＰ−Ｏｎｅアッセイキット製造業者によって提供されるプロトコールにしたがって、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎを用いて読み取った。６６５ｎｍ発光シグナルを６１５ｎｍのもので割ってＦＲＥＴ比を算出した。
最大アゴニスト応答の５０％をもたらす化合物のモル濃度(ＩＣ５０値)を、方程式「ヒルの勾配a〜dを用いる一般的なシグモイド曲線(General sigmoidal curve with Hill slope)」(方程式１)に従って算出した。このモデルは、可調ベースラインを有するシグモイド型曲線を表す。この式は、独立変数Ｘに関して応答が増加または減少する曲線に適合するよう使用できる。
方程式１. ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ
パラメーター：
ｘ = 試験化合物の濃度
ｙ = 応答(％)
ａ = 化合物濃度が０に近づく場合の最小応答
ｄ = 試験化合物の濃度が増加している場合の最大応答
ｃ = 曲線に対するＩＣ５０
ｂ = ヒル係数または曲線勾配

本発明の化合物を用いるアッセイ結果は、本発明の化合物が、ＣａＳＲの強力なモジュレーターであること、即ち腎臓または骨に関連のある疾患の処置に非常に有効であることを示す。表１を参照されたい。
ヒト肝ミクロソームにおけるクリアランス分析のための生物学的アッセイ
インキュベーション中では、試験化合物濃度は０.５μＭであり、ミクロソーム濃度は０.５ｍｇ／ｍＬであり、ＮＡＤＰＨ濃度は１ｍＭである。記載した方法は、液体処理システムＴｅｃａｎ ＲＳＰによって実施され、９６ウェル型に基づく。
ＮＡＤＰＨを含まずに試験化合物を含むコントロールのインキュベーション、ならびにミクロソームを含まずに試験化合物を含むコントロールのインキュベーションを行い、非ＣＹＰ媒介性代謝ならびに３７℃でのリン酸緩衝液中の安定性について各々試験した。
インキュベーション条件
リン酸緩衝液中のヒト肝臓ミクロソーマル懸濁液をＮＡＤＰＨと混合した。該混合物を、３７℃まで予め加熱した(７分)。試験化合物を添加して、該混合物を、３０分間インキュベートした。インキュベーションを２回行った。サンプルを、予め決定した停止時間にて取り出して、内部標準(ＩＳ)を含有するメタノールと共に混合して、全ての酵素活性を停止させて、タンパク質を沈殿させた。ＮＡＤＰＨを含まないコントロール(例えば、非特異的タンパク質の結合、熱不安定性または非ＣＹＰ媒介性の代謝などの問題を検出するため)およびミクロソームを含まないコントロール(あらゆる活性な酵素の非存在下にて化合物の安定性を評価するため)を試験した。
インキュベーション中の有機溶媒の％は、１％未満である。溶液中に存在する全ての試薬を確実にするために、あらゆる試験を開始する前に慎重に試薬検査を行う。
サンプル分析
９６ウェルプレートを遠心分離にかけた。化合物特異的ＬＣ/ＭＳ/ＭＳ方法を用いて、
試験化合物の減少を測定した。
インキュベーション時間に対する試験化合物のピーク面積比と内部標準（ＩＳ）との対数をグラフに表示する。
試験化合物の減少の速度定数（ｋ）（ｍｉｎ−１）は曲線の直線部分から算出され、分単位の半減期（ｔ１／２）は、速度定数から算出されうる（方程式２）。
ｔ１／２＝（ｌｎ２）／ｋ （方程式２）
固有クリアランス(Ｃｌｉｎｔ)(ｍＬ/ｍｉｎ/ｍｇ タンパク質)は、後記式から算出される：
Ｃｌｉｎｔ ＝ ｋ／ｃ (方程式３)
（式中、ｃは、ミクロソームタンパク質濃度ｍｇ／ｍＬである）。
固有クリアランスは、血流の制限なしで薬物を排出する肝臓の最大能である。
見かけのクリアランス(Ｃｌａｐｐ)(ｍＬ/ｍｉｎ/ｋｇ)への変換は、方程式４により行う：
Ｃｌａｐｐ＝Ｃｌｉｎｔ × ａ × ｂ／ｄ (方程式４)
［式中：ａ、ｂおよびｄは、ヒトの体重に対するＣｌｉｎｔを標準化するための倍率である］。
以下のヒトの倍率を用いる：
ａ：４５［ミクロソームタンパク質／肝臓重量（ｍｇ／ｇ）]
ｂ：１５００［肝臓の重量（ｇ）］
ｄ：７０［体重（ｋｇ）］

Ｗｅｌｌ-ｓｔｉｒｒｅｄモデルに基づく肝クリアランス(Ｃｌｈ)(ｍＬ/ｍｉｎ/ｋｇ)を、下記のとおりに記述した：
Ｃｌｈ＝（Ｃｌａｐｐ・Ｑ）／（Ｃｌａｐｐ＋Ｑ） （方程式５）
（式中、Ｑは、肝臓血流量（ｍＬ/分/ｋｇ）である（ヒトでは２０）。
肝クリアランスを肝臓血流量で割り、肝臓の排出率(％)を以下のように計算できる：
Ｅｈ＝Ｃｌｈ／Ｑ・１００ (方程式６)。
約１０ｍＬ／ｍｉｎ／ヒト体重ｋｇ以下の見かけのクリアランス（約３３％の排出率に相当する）は、低クリアランス（高い代謝安定性）とみなされる。約６０ｍＬ／ｍｉｎ／ヒト体重ｋｇ以上の見かけの固有クリアランス（約７５％の排出率に相当する）は、高クリアランス（低い代謝安定性）とみなされる。
上記アッセイにおいて試験した本発明の化合物の結果を表１に示した。
ラット肝細胞におけるクリアランス分析のための生物学的アッセイ
試験化合物および４つのコントロール化合物を、１処理あたり２連で試験した。インキュベーション中、試験化合物の濃度は、０.５μＭであり、細胞濃度は１ｘ１０６細胞/ｍＬであった。記載した方法を、液体操作系のＴｅｃａｎ ＲＳＰにより行い、９６ウェル型を基準とする。
肝臓を、オスのＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから採取した。１つの肝葉を、切除し、細胞を分離するために種々の緩衝液で濯いだ。細胞懸濁液を、洗浄して、遠心分離し、０.２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するクレブス−ヘンゼライト（Krebs−Henseleit）緩衝液(ｐＨ７.４)を用いて、細胞密度を１.２ｘ１０６細胞／ｍＬに調整した。８０％以上の生存率を有する細胞懸濁液のみを用いる。
インキュベーション条件
細胞懸濁液を、３７℃に予め加熱した(２０分)。試験化合物を加えて、該混合物を２０分間インキュベートした。インキュベーションを２回行った。サンプルを所定の停止時間に取り出し、内部標準（ＩＳ）を含有するメタノールと混合して、全ての酵素活性を停止させて、タンパク質を沈殿させた。
インキュベーション中の有機溶媒の％は１％未満である。溶液中に存在する全ての試薬を確実にするために、あらゆる試験開始の前に慎重に試薬検査を行う。
サンプル分析
９６ウェルプレートを遠心分離にかけた。化合物固有のＬＣ/ＭＳ/ＭＳ方法を用いて、試験化合物の減少を測定した。
データ分析
データ分析を、下記の改変をもちいて、上記した表題「ヒト肝ミクロソームにおけるクリアランス分析のための生物学的アッセイ」のとおり行った：
固有クリアランス(Ｃｌｉｎｔ)(ｍＬ/ｍｉｎ/１０６細胞)を、下記式から算出した：
Ｃｌｉｎｔ＝ｋ／ｃ
（式中、ｃは１０６細胞/ｍＬの細胞濃度である）。
ラット対する以下の倍率を、方程式４に用いる：
ａ：１２０［細胞／肝臓の重量（１０６細胞／ｇ）］
ｂ：１０［肝臓の重量（ｇ）］
ｄ：０．２５［体重（ｋｇ）］
ラットにおける肝臓血流量(方程式５について)：
Ｑ：５５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ
約２５ｍＬ／ｍｉｎ／ラット体重ｋｇ以下の見かけのクリアランス(約３３％の排出率に相当する)は、低クリアランス(高い代謝安定性)と見なされる。約１６５ｍＬ／ｍｉｎ／ラット体重ｋｇ以上の見かけの固有クリアランス（約７５％の排出率に相当する）は、高クリアランス（低い代謝安定性）とみなされる。
上記にて試験された本発明の化合物の結果を表１に示した。

表１．本発明の化合物に対する薬物動態データ
製造方法
一般式Ｉで示される化合物を、有機合成において様々な当業者には十分知られた方法で製造できる。式Ｉで示される化合物は、有機合成化学の分野にて周知の方法とともに下記の方法を、または当業者に明らかなその改良方法を用いて合成されうる。好ましい方法には、限定されるものではないが、下記のものが含まれる。
式Ｉで示される化合物を、当業者が容易に利用できる技法および製法によって、例えば、以下のスキームに記載の製法に従って製造できる。用いられる試薬および物質に適当な溶媒および生じる変換に適当な溶媒中で反応が行われる。また、下記の合成方法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理方法の選択を含む、すべての目的とする反応条件は、当業者によって容易に認識されるであろう反応の基準の条件が選択されることを理解すべきである。反応における出発分子の種々の部分上に存在する官能性が目的とする試薬および反応に適合しなければならないことは有機合成分野の当業者によって理解される。所定のクラスに分類される式Ｉで示される化合物のすべてが、一部の記載の方法において必要とされる一部の反応条件に適合するわけではない。反応条件に適合する置換基へのかかる制限は当業者であれば容易に理解するであろうし、別法も用いうる。
該セクションに記載のスキームは、本発明の範囲を限定することを意図とするものではない。特に明記されない限り、すべての置換基はすでに定義されているものである。試薬および出発物質は、商業供給者から購入するか、または参考資料、例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-22 (John Wiley and Sons, 2004); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplements(Elsevier Science Publishers, 2000);Organic Reactions, Volumes １-64 (John Wiley and Sons, 2004); March’s Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 5th Edition) and Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1999)に記載の手法にしたがって当業者に既知の方法によって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物が合成されうるある方法を単に説明するものであって、これらのスキームの種々の改良を、実施でき、本明細書の開示を参照して当業者は提案するであろう。反応の出発物質および中間体は、所望により、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、従来の技法を用いて単離および精製されうる。かかる物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む、従来の手法を用いて特徴付けられうる。
一般式Ｉで示される化合物を、アミンＩＩおよびカルボン酸または酸塩化物ＩＩＩ(Ｘ＝ＯＨまたはハロゲン)の間のアミド形成により得ることができる：
ａ.ＩＩおよびＩＩＩ(Ｘ＝ＯＨ)の間の標準アミドカップリングは、所望により塩（例えばＥｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡ）の存在下にて、溶媒中で（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＭｅＣＮまたはＨ２Ｏまたはその混合物）、試薬（例えば、ＥＤＡＣ、ＤＩＣ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵまたはＨＯＡｔ）を用いるカルボン酸の活性化を含みうる。
ＩＩおよび酸塩化物ＩＩＩ(Ｘ＝ハロゲン)との間のアミドカップリングを、塩基（例えば、ＫＯＨ、ピリジン、ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、またはＫ２ＣＯ３）の存在下において、溶媒中で（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、クロロホルム、アセトニトリル、Ｈ２Ｏまたはその混合物）実施できる。
一般式ＩＩの化合物を、カルボン酸を介して１ステップ、または２ステップで、一般式ＩＶのアルキルエステルから直接製造できる。
ｂ. アルキルエステルＩＶを、過剰なエチレンジアミンと反応させて、一般式ＩＩのアミドに直接変換できる。該反応を、溶媒中（例えば、後記に限定するものではないが、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＤＣＭ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはジオキサン）で、所望により加熱しながら実施できる。
ｃ. あるいは、アルキルエステルＩＶを、カルボン酸Ｖに加水分解してもよく、これをその後にアミドＩＩへと、過剰量のエチレンジアミンを用いるカップリングにより変換する。該加水分解を、塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたはＫＯＨ）または無機酸（例えば、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４）を用いて、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはＨ２Ｏまたはその混合物）中で行ってもよい。
ｄ. その後のアミド形成を、ＩＩおよびＩＩＩ(Ｘ＝ＯＨ)のカップリングについて上記したとおりに行ってもよい。
上記ステップｂおよびｄにおいて、エチレンジアミンを、一つの保護エチレンジアミン、例えばＢＯＣ-エチレンジアミン、Ｎ−ＣＢＺ−エチレンジアミン、またはＮ-(２-アミノ-エチル)-フタルイミドにより置換してもよい。このような場合には、このように形成した保護された中間体を、ＩＩを得るために標準方法により脱保護しなければならない。
一般式ＩＶの化合物を、一般式ＶＩのシクロペンタノンおよび一般式ＶＩＩのアミンとの間の還元的アミン化により製造できる。ケトンＶＩおよびアミンＶＩＩとの間の反応を、ワンポット還元的アミン化またはイミンの単離に後続する還元により実施してもよい。
ｅ．中間体イミニウムの形成は、プロトン酸または非プロトン酸、例えばこれに限定しないが、例えば、酢酸、Ｙｂ(ＯＡｃ)3、およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４の添加によって促進されうる。還元剤は、限定されるものではないが、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３、ＮａＢＨ４、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨであってもよい（他の非限定的条件については、Org．React．2002，59，1‐714およびその中で引用される参考文献を参照されたい）。
ｆ．イミンの形成は、ルイス酸（例えば、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３）によって、または塩基（例えば、ピリジン）によって、所望により乾燥剤（例えば、ＴｉＣｌ４）またはモレキュラーシーブの存在下において促進される（Comprehensive Organic Functionnal Group Transformations 3, 403（1995）Pergamonを参照されたい）。
ｇ．還元は、触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃまたは立体選択的手法で反応を行うためのキラルロジウム錯体）の存在下において、水素化によるか、または還元剤、例えば、ＢＨ３、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＬｉＡｌＨ４、Ｌ−セレクトリドからの水素移動によって行われうる（Larock R. C. Comprehensive Organic Transformations 1989, VＣＨ; Comprehensive Organic Functional Group Transformations 2, 268−269 (2005) Pergamonおよびその中で引用される参考文献を参照）。
シクロペンタノンＶＩを、１ステップまたは２ステップにて２−シクロペンテノンから製造できる。
ｈ．所望により、溶媒、例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリル中でのＮＢｕ４Ｃｌ、ＡｇＮＯ３などの塩の存在下、所望によりホスフィン（例えば、ＰＰｈ３、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ））と、パラジウム源（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）の存在下における、ハロゲン化アリールまたは擬ハロゲン化物（例えば、トリフラート）とのカップリング反応。あるいは、脱炭酸ヘック型カップリングは、アリールカルボン酸を用いて行いうる(Org. Lett. 2004, 6, 433)。
ｉ．二重結合の化学特異的還元は、様々な条件下で行われうる。水素源は、Ｈ２、水、ハンチュ（Ｈａｎｔｚｓｃｈ）エステルであってもよい。金属ベース触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、担持ＰｄＣｌ２、Ｒｈ−、Ｃｏ−、Ｃｕ−、Ｉｒ−ベース触媒を用いてもよい。立体選択性は、キラル補助基、例えば、限定されるものではないが、エナンチオ純粋なビナフト−ルリン酸塩誘導体／バリン、イミダゾリジノンイミニウム、二座配位のホスフィンの付加によって達成されうる。
あるいは、シクロペンタノンＶＩを、１，４−付加により、１ステップにおいてシクロペンテノンから製造してもよい。
ｊ．所望により溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、水、トルエン、ジオキサン、ジメトキシエタン）中で、リガンド、典型的には、ホスフィンベースのリガンド（例えば、ＰＢｕ３、ＰＰｈ３、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，３−ヒドロキノンまたは１，４−ヒドロキノン）との金属錯体（例えば、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（ａｃａｃ）Ｒｈ（ＣＯ）２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、（ＣＯＤ）Ｒｈ（１，４−ジヒドロキノン）ＢＦ４）存在下における、金属アリールＶＩＩＩ（ここで、Ｍは、Ｌｉ、ハロゲン化Ｍｇ、トリアルキルスズ、ボロン酸、ボロン酸エステルであってよい）との反応。純粋なエナンチオマーとしてのキラルリガンド、例えば、ＢＩＮＡＰ、ホスホラミダイト、Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳなどと共に触媒を用いて、該反応を立体選択的に行い得る。
Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、およびＶのジアステレオマー混合物を、シリカゲルでの直線相クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣを用いるか、またはキラルＨＰＬＣにより分離してもよい。
上記反応の手順を、下記例に示したような異なる手順で行ってもよい：
この個々のステップを、先に記載した様式と同様に行った。さらに、エチレンジアミンを、先に記載したとおり、一つの保護されたエチレンジアミン試薬により置換してもよい。このような場合には、保護された中間体を形成するが、これを標準的方法により脱保護しなければならない。
一般式ＶＩＩで示されるキラルアミンは、商業的に入手可能であるか、またはLiu, G.; Cogan, D.A.; Ellmann, J. A., J. Amer. Chem. Soc., 1997, 114, 9913にしたがってｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドを用いて触媒的不斉合成によってより容易に入手可能なアルデヒドから製造され得る。
本発明は、以下の非限定的実施例においてさらに詳細に記述されるが、これは請求の範囲に記載された発明の範囲を制限することをいずれも意図するものではない。
実施例
一般方法
1Ｈ 核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトル(３００ ＭＨｚ)および１３Ｃ ＮＭＲ(７５.６ＭＨｚ)について、内部標準のテトラメチルシラン(ｄ＝０)に対するジメチル−ｄ6スルホキシド(ＤＭＳＯ−ｄ6)またはＣＤＣｌ3溶液についての化学シフト値(ｄ)(ｐｐｍで)を示した。範囲が示されなければ、ほぼ中間点で規定されているか［二重項(ｄ)、三重項(ｔ)、四重項(ｑ)、二重の二重項(ｄｄ)、三重の二重項(ｄｔ)］または規定されていない(ｍ)いずれかの多重項値が示され、(brs)は幅広の一重項を示す。ＥＳ質量分析値を、３０Ｖのコーン電圧により陽または陰エレクトロスプレーモードのいずれかにて操作して、ＶＧ Ｑｕａｔｔｒｏ ＩＩ 三重四重極質量分析器(Micromass, Manchester, UK)で得た。
マイクロウェーブ反応器は、ＢｉｏｔａｇｅのＩｎｉｔｉａｔｏ(商標登録)モデルであった。
使用した有機溶媒は、別途記載がなければ無水である。フラッシュクロマトグラフィーを、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ（Switzerland）から購入したシリカゲルで行った。
別途記載がなければ化学物質を、市販購入源、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ, Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ, ＦｌｕｋａまたはＡＢＣＲから購入した。
略語：
フラッシュクロマトグラフィーを、シリカゲル上で行った。酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、およびヘプタンの好適な混合物を、別途記載がなければ溶離液として使用した。
[Ｒｈ(Ｒ−ＢＩＮＡＰ)(ｎｂｄ)]ＢＦ4を、Ｉｔｏｏｋａ, Ｒ.；Ｉｇｕｃｈｉ, Ｙ.；Ｍｉｙａｕｒａ, Ｎ.；Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.,２００３, ６８, ６０００に記載の方法に従って製造した。
粗生成物のＨＰＬＣ精製を、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣ−ＭＳ ｓｙｓｔｅｍ[カラム：Waters X Terra C18, 5 μm またはLuna C18 100A 5 μサイズ：250×10.00 mm (Phenomenex)]を用いて行った；サンプルマネージャー：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７；ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ ２５２５；Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ；ＰＤＡ−ｄｅｔｅｃｔｏｒ：Ｗａｔｅｒｓ ２９９６、溶媒系：Ａ＝５０ｍＭ 炭酸水素アンモニウムおよびＢ＝アセトニトリル；流速＝１８mL/分。
表２．一般式Ｉの例示化合物：
表３：例示中間体：
中間体１：メチル４-[(１Ｒ)-３-オキソシクロペンチル]ベンゾエート
[Ｒｈ(Ｒ-ＢＩＮＡＰ)(ｎｂｄ)]ＢＦ４(２７ mg, ０.０３ mmol)および４-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(２７０ mg, １.５ mmol)を、マグネチックスターラーバーおよび隔膜注入口を供えた２５ mL フラスコに添加した。該フラスコを、アルゴンを用いて流気した。１,４-ジオキサン-Ｈ２Ｏ(６:１, ３ mL)に溶解したトリエチルアミン(１５２ mg, １.５ mmol)および２-シクロペンテン-１-オン(８２ mg, １.０ mmol)を、次いで添加した。該混合物を、６時間２５℃で攪拌した。塩水を添加し、該混合物を、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、乾燥させて、真空で濃縮した。該残渣をシリカで精製して(０-３０％ ＥｔＯＡｃ/ヘプタン)、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.42 - 2.22 (m, 4H), 2.03 - 1.83 (m, 1H).
中間体２：メチル４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ]シクロペンチル]ベンゾエート
ＤＭＦ(０.３８Ｍ)中の中間体１の溶液に、(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシフェニル)エチルアミンハイドロクロライド(１.１ eq.)、氷ＡｃＯＨ(１.２ eq.)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１.４ eq.)を添加した。該混合物を、室温で終夜攪拌して、濾過した。得られるアイソマーを、フラッシュクロマトグラフィーにより分離した(３％ Ｅｔ３Ｎを含有するヘプタン中、０-５０％ ＥｔＯＡｃの勾配)。より早く溶離するピークを単離して、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 3.82 (2 s, 6H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 19.0, 8.6 Hz, 2H), 2.22 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.52 (m, 4H), 1.41 - 1.27 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
中間体３：４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル) エチル]-アミノ]-シクロペンチル]安息香酸
中間体２(８９ mg, ０.２４ mmol)を、メタノール(１ mL)に溶解して、室温で２時間、２Ｍ ＮａＯＨを用いて処理した。真空で溶媒を除去した後に、２Ｍ 酢酸を用いてｐＨを４に調整した。得られる沈殿を、フィルターで回収して、水で洗浄して、乾燥させて、表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.10 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.2, 4.5, 1.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 4H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.54 (m, 4H), 1.36 (td, J = 11.7, 8.9 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
中間体４：Ｎ-(２-アミノ-エチル)-４-{(１Ｓ,３Ｒ)-３-[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-シクロペンチル}-ベンズアミド
ＤＭＦ(１ mL)中の中間体３(１００ mg, ０.２８ mmol)溶液に、ＥＤＡＣ(１０７ mg, ０.５６ mmol)、ＨＯＢｔ(３８ mg, ０.２８ mmol)およびエチレンジアミン(１１０ μl, ６ eq)を添加した。１時間室温で攪拌後、該溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を乾燥させて、真空で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製なしに使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 11.0, 8.3 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.4, 4.1, 2.2 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 3H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 1.64 (m, 8H).
一般方法１(ＧＰ１)：
実施例１：Ｎ-[２-[[４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル) エチル]-アミノ]シクロペンチル]ベンゾイル]アミノ]エチル]-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-カルボキサミド(化合物１０１)
乾燥ＤＭＦ(１２ mL)中の中間体４(７１９ mg, １.８ mmol)の溶液に、ＨＯＢｔ(２７６ mg, ２ mmol)およびＥＤＡＣ(５１７ mg, ２.７ mmol)を添加して、該混合物を、室温で４時間攪拌した。１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-カルボン酸(２００ mg, １.８ mmol)を、その後添加して、室温で終夜攪拌を継続した。溶媒を減圧下で除去して、該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(３０％ ＭｅＯＨ/ＤＣＭ)、７８％収率にて表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (br m, 1H), 8.48 (br m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.1, 4.4, 1.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.46 (br m, 4H), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 2.15 - 1.54 (m, 6H), 1.43 - 1.19 (m, 4H).
実施例２：Ｎ-[２-(２,３-ジヒドロキシプロパノイルアミノ)エチル]-４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)エチル]アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド(化合物１０２)
ＧＰ１に従って、中間体４および２,３-ジヒドロキシプロパン酸から製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.41 - 8.29 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 5.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.71 (m, 5H), 3.64 - 3.16 (m, 6H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.51 (m, 4H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例３：４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)エチル] アミノ]シクロペンチル]-Ｎ-[２-[(２-ヒドロキシアセチル)アミノ]エチル]ベンズアミド(化合物１０３)
ＧＰ１に従って、中間体４および２-ヒドロキシ酢酸から製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.2, 4.5, 2.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 6H), 3.41 - 3.23 (m, 4H), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.53 (m, 4H), 1.36 (td, J = 11.7, 8.8 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例４：Ｎ-[２-[[４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル) エチル]アミノ]シクロペンチル]ベンゾイル]アミノ]エチル]オキサミド(化合物１０４)
ＧＰ１に従って、中間体４およびアミノオキソ酢酸から製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.5, 8.2 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 8.1, 4.3, 1.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.42 - 3.24 (m, 4H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.34 (td, J = 11.7, 8.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例５：４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)エチル] アミノ]-シクロペンチル]-Ｎ-[２-[(２-メチルスルホニルアセチル)アミノ]エチル]ベンズアミド(化合物１０５)
ＧＰ１に従って、中間体４および２-メタンスルホニル酢酸から製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.50 (br m, 1H), 8.38 (br m, J = 4.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.2, 4.4, 1.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.43 - 3.23 (m, 4H), 3.15 - 3.06 (m, 3H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.23 - 1.53 (m, 6H), 1.43 - 1.27 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Claims (16)

  1. 一般式Ｉの化合物

    [Ｉ]
    [式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-４アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ１-４を表し；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-４アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ１-４アルコキシを表し；
    Ｒ３は、Ｃ１-６アルキルを表し；
    Ｒ４は、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６アルキルアミノ、ハロＣ１-６アルキル、アミノＣ１-６アルキル、ヒドロキシＣ１-６アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ３-６シクロアルケニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１-４個のヘテロ原子を含むＣ２-５ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１-４個のヘテロ原子を含むＣ２-５ヘテロシクロアルケニル、アミノスルホニルＣ１-６アルキル、Ｃ１-３アルキルスルホニルＣ１-６アルキル、Ｃ１-３アルキルスルホニルアミノＣ１-３アルキル、Ｃ６-１２アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１-４個のヘテロ原子を含むＣ１-１１ヘテロアリールを表し、ここで該Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６アルキルアミノ、ハロＣ１-６アルキル、アミノＣ１-６アルキル、ヒドロキシＣ１-６アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ３-６シクロアルケニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１-４個のヘテロ原子を含むＣ２-５ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１-４個のヘテロ原子を含むＣ２-５ヘテロシクロアルケニル、アミノスルホニルＣ１-６アルキル、Ｃ１-３アルキルスルホニルＣ１-６アルキル、Ｃ１-３アルキルスルホニルアミノＣ１-３アルキル、Ｃ６-１２アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１-４個のヘテロ原子を含むＣ１-１１ヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、-Ｃ(Ｏ)Ｈ、-ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ニトロ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、ヒドロキシＣ１-６アルキル、ハロＣ１-６アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-６アルキルアミノ、またはフェニルからなる群から選択される１以上の同一または異なる置換基により置換されていてもよい]
    あるいは、その医薬上許容される立体異性体または塩。
  2. 式ＩａまたはＩｂにより示される、請求項１記載の化合物：

    Ｉａ

    Ｉｂ。
  3. Ｒ３は、メチルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、クロロ、フルオロ、メトキシまたはエトキシを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ２は、クロロ、フルオロ、メトキシまたはエトキシを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ１は４-フルオロを表し、Ｒ２は３-メトキシを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ１はクロロを表し、Ｒ２は水素を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ４は、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ１-４アルコキシ、ハロＣ１-４アルキル、ヒドロキシＣ１-４アルキル、アミノＣ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、ＮおよびＯから選択される１-３個のヘテロ原子を含むＣ２-４ヘテロシクロアルキル、ＮおよびＯから選択される１-３個のヘテロ原子を含むＣ２-４ヘテロシクロアルケニル、アミノスルホニルＣ１-４アルキル、Ｃ１-２アルキルスルホニルＣ１-４アルキル、Ｃ１-２アルキルスルホニルアミノＣ１-３アルキル、ＮおよびＯから選択される１-３個のヘテロ原子を含むＣ２-５ヘテロアリールを表し、ここで該Ｃ１-４アルコキシ、ハロＣ１-４アルキル、ヒドロキシＣ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、ＮおよびＯから選択される１-３個のヘテロ原子を含むＣ２-４ヘテロシクロアルキル、ＮおよびＯから選択される１-３個のヘテロ原子を含むＣ２-４ヘテロシクロアルケニル、アミノスルホニルＣ１-４アルキル、Ｃ１-２アルキル-スルホニルＣ１-４アルキル、Ｃ１-２アルキルスルホニルアミノＣ１-３アルキル、ＮおよびＯから選択される１-３個のヘテロ原子を含むＣ２-５ヘテロアリールは、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、-Ｃ(Ｏ)Ｈ、-ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ニトロ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、Ｃ２-４アルキニル、ヒドロキシＣ１-４アルキル、ハロＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルキルアミノ、またはフェニルからなる群から選択される１以上の同一または異なる置換基によりさらに置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ４は、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ヒドロキシＣ１-３アルキル、メチルスルホニルＣ１-２アルキル、またはＮから選択される３個のヘテロ原子を含むＣ２ヘテロアリールを表し、該ヒドロキシＣ１-３アルキルは、所望によりヒドロキシにより置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ４は、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ヒドロキシメチル、１,２-ジヒドロキシエチル、メチルスルホニルメチルまたは１,２,４-トリアゾリルを表す、請求項９に記載の化合物。
  11. 後記からなる群より選択される、請求項１〜１０いずれか１項に記載の化合物：
    Ｎ-[２-[[４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)エチル]アミノ]シクロペンチル]-ベンゾイル]アミノ]エチル]-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-カルボキサミド(化合物１０１)、
    Ｎ-[２-(２,３-ジヒドロキシプロパノイルアミノ)エチル]-４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)エチル]アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド(化合物１０２)、
    ４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)エチル]アミノ]シクロペンチル]-Ｎ-[２-[(２-ヒドロキシアセチル)アミノ]エチル]ベンズアミド(化合物１０３)、
    Ｎ-[２-[[４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)エチル]アミノ]-シクロペンチル]-ベンゾイル]アミノ]エチル]オキサミド(化合物１０４)、または
    ４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)エチル]アミノ]シクロペンチル]-Ｎ-[２-[(２-メチルスルホニルアセチル)アミノ]エチル]ベンズアミド(化合物１０５)。
  12. 治療において医薬として用いる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. ＣａＳＲ活性の異常に付随する生理的障害または疾患の処置、緩和または予防に用いる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはインビボ加水分解性エステルを、医薬上許容されるビヒクルまたは賦形剤と共に含む、医薬組成物。
  15. 副甲状腺癌、副甲状腺腺腫、原発性副甲状腺過形成、心機能障害、腎機能障害または腸機能障害、中枢神経系疾患、慢性腎不全、慢性腎疾患、多発性嚢胞腎、有足細胞関連疾患、原発性副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症、三次性副甲状腺機能亢進症、貧血、心血管疾患、腎性骨形成異常症、線維性骨炎、無形成骨症、骨粗鬆症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、骨軟化症および関連骨障害、腎移植後骨量減少、心血管疾患、消化器疾患、内分泌疾患および神経変性疾患、癌、アルツハイマー病、ＩＢＳ、ＩＢＤ、同化不良、栄養失調，腸運動異常、例えば、下痢、血管石灰化、カルシウム恒常性異常、高カルシウム血症、または腎性骨疾患の予防、処置または緩和方法であって、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を、所望により活性型ビタミン−Ｄステロールまたはビタミン−Ｄ誘導体、例えば、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、２５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールと組み合わせてまたはそれを補充して、あるいはリン吸着剤、エストロゲン、カルシトニンまたはビスホスホネートと組み合わせてまたはそれを補充してそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  16. 後記からなる群より選択される化合物：
    メチル４-[(１Ｒ)-３-オキソシクロペンチル]ベンゾエート(中間体１)、
    メチル４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)エチル]-アミノ]シクロペンチル]-ベンゾエート(中間体２)、
    ４-[(１Ｒ,３Ｓ)-３-[[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)エチル]アミノ]-シクロペンチル]安息香酸(中間体３)、または
    Ｎ-(２-アミノ-エチル)-４-{(１Ｓ,３Ｒ)-３-[(１Ｒ)-１-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-シクロペンチル}-ベンズアミド(中間体４)。
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