KR20090045351A - 질환 치료에 유용한 치환된 아세틸렌성 화합물 - Google Patents

질환 치료에 유용한 치환된 아세틸렌성 화합물 Download PDF

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KR20090045351A
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ethyl
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시푸 리앙
토마스 회위에르
예프 펜스홀트
소피 엘리자베스 아베즈
뱌르네 뇌르레마르크
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레오 파마 에이/에스
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Abstract

본 발명은 화학식 Ia 및 Ib에 따른 신규한 화합물(화학식 Ia 및 Ib) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르; 이의 제조방법; 치료법에 사용하기 위한 상기 화합물; 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 상기 화합물은, 예를 들면, CaSR 활성의 방해와 관련된 질환, 예를 들면, 부갑상선 기능항진증의 치료에 유용하다.
화학식 Ia
Figure 112009016469133-PCT00260
화학식 Ib
Figure 112009016469133-PCT00261
상기 화학식 Ia 및 Ib에서,
A는 C1-10헤테로아릴, C6-14아릴 또는 C6-10헤테로사이클로알킬아릴이고,
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노, C3-6사이클로알킬 또는 C1-6헤테로사이클로알킬이고, 각각은 임의로 치환되고,
X는 -CR3R4-(CR5R6)n-(CR7=CR8)m-(C6-14아릴)r-(C1-10헤테로아릴)s-(CR9R10)p-(CR11=CR12)q이고,
R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노, C1-12알킬실릴, C6-30알킬아릴실릴, C1-10헤테로아릴, C6-14아릴, C1-10헤테로사이클로알킬, C1-10헤테로사이클로알케닐, C1-8사이클로알킬 또는 C1-18사이클로알케닐이고, 각각은 임의로 치환되거나,
R2는 수소, 카복시 또는 하이드록시이다.
치환된 아세틸렌성 화합물, CaSR 활성, 부갑상선 기능항진증

Description

질환 치료에 유용한 치환된 아세틸렌성 화합물{Substituted acetylenic compounds useful for the treatment of diseases}
본 발명은 신규한 치환된 아세틸렌성 화합물 및 이의 유도체, 이의 제조방법, 치료법에서 사용하기 위한 상기 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물로 질환을 치료하는 방법, 및 약제의 제조에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
칼슘 감지 수용체(CaSR)는 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트 및 세포질 칼슘의 수치를 증가시키는 포스포리파제 C의 활성을 통해 신호전달하는 G-단백질-커플링된 수용체(GPCR)이다. CaSR은 GPCR 상위계열의 하위계열 C에 속하고, 이는 또한 모두 매우 큰 세포외 도메인을 갖는 글루카메이트, 감마 아미노부티르산(GABA), 페르몬 및 착취제를 위한 수용체를 포함한다. 당해 도메인은 고도로 음으로 하전되어 있고, 칼슘 및 다른 양으로 하전된 분자의 결합과 관련된다. CaSR은 부갑상선에서 찾을 수 있지만, 또한 뇌, 장, 뇌하수체, 갑상선, 골 조직 및 신장에서 확인되었다. 부갑상선에서, CaSR은 세포외 이온화된 칼슘의 소량 증가에 의해 활성화되고, 이는 저장된 세포내 과립 내로부터 방출된 부갑상선 호르몬(PTH)을 억제한다[참조: Brown, E. M. Calcium-Sensing Receptor. Primer of the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism Fifth Edition, 2003 by American Society for Bone and Mineral Research, Chapter 17, p. 111; Drueke, T. E. Nephrol Dial Transplant(2004) 19, v20-v26].
내인성 리간드 이외에, CaSR의 소분자 알로스테릭 활성화제["칼슘 유사작용 화합물(calcimimetic)"]를 개발하였다[참조: Urena, P.; Frazao, J. M. Calcimimetic agents: Review and perspectives. Kidney International(2003), 63, pp. s91-s96; Soudijn, W. et al., Allosteric modulation of G protein-coupled receptors: perspectives and recent developments. DDT (2004), 9, 752-758].
공지된 칼슘 유사작용제 화합물의 결합 부위는 수용체의 7-트랜스-막 도메인에 위치한 것으로 여겨진다[참조: Petrel, C. et al., Journal of Biological Chemistry(2004), 279, 18990-18997].
칼슘 유사작용 화합물은 이미 부갑상선 기능항진증(HPT)의 치료에 상업적으로 유용함으로 보여주었다. 최근, 칼슘 유사작용 화합물인 Cinacalcet®[참조: Balfour, J. A. B. et al., Drugs(2005) 65(2), 271-281; Linberg et al., J. Am. Soc. Nephrol(2005), 16, 800-807, Clinical Therapeutics(2005), 27(11), 1725-1751]은 투석 중인 만성 신장 질환 환자에서 2차 HPT의 치료 및 부갑상선 암종을 가진 환자에서 1차 HPT의 치료를 위해 시장에 진출되었다. 따라서, 사람에서 칼슘 감지 수용체(CaSR)의 활성화제의 구성의 입증은 달성하였고, 임상학적 타당성은 이 미 잘 평가되어 있다.
만성 신장 질환에서, 저칼슘혈증은 신장의 인 관리에서의 방해 및 1,25(OH)2-VitD의 감소된 형성으로 인한 것이다. 이에, PTH 분비의 증가는 2차 HPT로서 언급되는 조건을 야기한다. 1차 HPT는 일반적으로 부갑상선 선종 또는 1차 부갑상선 과형성으로 인한 PTH의 과도한 분비로부터 야기된 고칼슘혈증 장애이다.
다른 칼슘 유사작용 화합물은, 예를 들면, 제WO 02/059102호, 제WO 98/001417호, 제WO 05/065050호, 제WO 03/099814호, 제WO 03/099776호, 제WO 02/059102호, 제WO 00/21910호, 제WO 01/34562호, 제WO O1/090069호, 제WO 97/41090호, 제US 6,001,884호, 제WO 96/12697호, 제EP 1203761호, 제WO 95/11221호, 제WO 93/04373호, 제EP 1281702호, 제WO 02/12181호, 제WO 04/56365호, 제WO 04/069793호, 제WO 04/094362호, 제US 2004242602호, 제WO 04/106280호, 제WO 04/106295호, 제WO 04/106296호, 제WO 05/068433호 및 제WO 05/115975호에 기재되어 있다.
칼슘 유사작용 활성은 세포외 칼슘 이온(Ca2+)e 및 세포외 마그네슘 이온(Mg2+)e의 농도의 변화를 통해 관찰된 생물학적 반응을 생성하거나 유도할 수 있는 능력에 상응한다.
(Ca2+)e 및 (Mg2+)e 이온은 신체의 생명 기능이 의존하는 칼슘 항상성을 조절 하기 때문에 신체에서 중요한 역할을 한다. 따라서, (Ca2+)e 이온이 평균 역치 미만이거나 초과인 저칼슘혈증 및 고칼슘혈증은 많은 기능, 예를 들면, 심장, 신장 또는 장 기능에 중요한 영향을 미친다. 이들은 중추신경계에 깊게 영향을 미친다[참조: Chattopadhyay et al., Endocr. Review, 1998].
CaSR은 (Ca2+)e 및 (Mg2+)e 이온에 감응성인 단백질이고, 부갑상선, 갑상선, 신장, 장, 폐, 골 세포, 뇌, 척추, 뇌하수체, 위 및 케라티노사이트에 존재한다[참조: Brown et al., Nature, 1993; Ruat et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995; Brown et al., Ann. Rev. Med., 1998]. 이들 단백질은 다양한 동물 종으로부터 분리한 단일 유전자에 의해 인코딩된다. 이들은 7개 막전위 도메인과 G 단백질-커플링된 수용체의 계열에 속하고, 대사성 글루타메이트 수용체, GABA 수용체 및 가상 페로몬 및 미각 수용체와 구조적인 상동성을 나타낸다. 사람에서 유전자의 활성화 또는 억제 변이는 저칼슘혈증 또는 고칼슘혈증을 유발하는 극도로 심각한 유전적 질환을 초래한다[참조: Pollack et al., Cell, 1993; Pollack et al., Nature Genetic, 1994; Brown et al., Ann. Rev. Med., 1998].
조직에서 이들 단백질의 발현과 관련된 기능은 아직 모두 알려져 있지 않고, 특히, 부갑상선, 갑상선, 신장, 장, 척추, 뇌 및 골 세포에 존재하는 CaSR에 관하여 연구 활성의 매우 큰 대상이 되고 있다.
부갑상선에서, CaSR은 칼슘 항상성의 주요 조절제인 부갑상선 호르몬(PTH)의 분비를 조절한다: 혈청에서의 (Ca2+)e 이온의 증가는 부갑상선 세포에 존재하는 CaSR을 활성화시키고 PTH 호르몬의 분비를 감소시킬 것이다.
상보적 DNA 인코딩 랫트 CaSR을 랫트 선조체 cDNA 라이브러리로부터 분리하였다[참조: Ruat et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1995]. 당해 수용체를 다른 조적에서 발현된 것의 아미노산 서열의 관점에서 확인한다. 랫트 CaSR을 발현하는 형질감염된 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포(CHO(CaSR))를 특성화하고, 당해 수용체의 활성화에 의해 유도된 화학적 신호(2차 메신저)를 분석하였다. 따라서, 수용체의 활성화에 대한 반응으로 삼중수소 이노시톨 포스페이트, [3H]IPs의 축적을 측정하기 위한 생화학적 시험을 개발하였다[참조: Ruat et al., J. Biol. Chem., 1996; Ferry et al., Biochem. Biophys. Res. Common., 1997].
밀리몰 농도 범위에서 Ca2+ 및 Mg2+ 이온 뿐만 아니라 Ba2+ 이온은 CaSR을 자극함을 나타내었다. CaSR의 활성은 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환에 관련된 β-아밀로이드 펩타이드에 의해 뇌에서 유도될 수 있다[참조: Ye et al., J. Neurosci. Res. 1997].
CaSR 활성의 방해는 생물학적 장애, 예를 들면, 1차 및 2차 부갑상선 기능항진증, 골다공증, 심혈관, 위장관, 내분비 및 신경퇴행성 질환, 또는 (Ca2+)e 이온이 비정상적으로 높은 특정 암과 관련된다.
2차 부갑상선 기능항진증은 만성 신부전증에서 관찰되고, 부갑상선의 과형성 및 순환 PTH의 증가를 특징으로 한다. 신부전증은 또한 신장 골이영양증, 예를 들면, 섬유성 골염, 골연화증, 무력성 골 질환 또는 골다공증을 동반한다. 장애는 높고 낮은 골 회전율(low bone turnover)을 특징으로 한다.
골다공증은 특히 연령 및 성별에 따라 좌우되는 다인자 질환이다. 폐경기 여성이 매우 많은 영향을 받는 반면, 골다공증은 노인에게서 문제가 증가하고 있고, 당장은 실제로 만족할만한 치료가 존재하지 않는다. 이의 사회 비용은, 특히 예상 수명이 더 긴 유럽 사회에서, 매년 매우 커질 수 있다. 골다공증은 최근 골 성장을 자극하지 않고 골 재흡수를 방지하는 에스트로겐, 칼시토닌 또는 비포스포네이트로 치료된다. 보다 최근 데이타는 PTH 또는 이의 유도체의 간헐적인 증가가 골다공증의 치료에 효과적이고 골 형성을 자극함으로써 골의 재형성을 가능하게 함을 입증하였다[참조: Whitfield et al., 1999]. 골다공증 치료에 대한 이러한 신규한 치료학적 접근은 PTH 호르몬의 사용과 관련된 중요한 문제점, 예를 들면 주사 경로 뿐만 아니라 사람에서 임상 시도 동안 최근에 관찰된 종양에도 불구하고, 매우 유리한 것으로 나타났다. 내인성 PTH의 간헐적 분비는 칼슘 감지 수용체를 차단함으로써 수득될 수 있다. CaSR 효능제에 의한 PTH 분비의 차단은 PTH의 빠른 증가를 야기할 수 있고(반발 효과), 그래서 골다공증 치료에 유익하다.
발명의 요약
놀랍게도, 본 발명의 치환된 아세틸렌성 화합물이 사람 칼슘 감지 수용체(CaSR)의 조절제, 예를 들면, 활성화제 또는 효능제이고, 따라서 CaSR 활성의 조 절과 관련된 수많은 질환 또는 생리학적 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명의 치환된 아세틸렌성 화합물은, 예를 들면, 만성 신장 질환과 연관된 합병증, 예를 들면, 부갑상선 기능항진증, 예를 들면, 일차성 및/또는 이차성 부갑상선 기능항진증, 또는 삼차성 부갑상선 기능항진증의 치료에 유용할 수 있다. 만성 신장 질환과 연관된 기타 합병증은 빈혈 및 심혈관 질환이고, 본 발명의 화합물은 또한 이들 질환에 대해 유리한 효과를 갖는 것으로 여겨진다. 본 발명의 치환된 아세틸렌성 화합물은 추가로 골 형성 촉진 및 골다공증, 예를 들면, 스테로이드 유도된, 노인성 및 폐경기후 골다공증; 골연화증 및 관련된 골 장애의 치료 또는 예방, 또는 신장 이식후 골 손실의 예방, 또는 부갑상선 절제술 전 구조요법에 유용할 수 있다.
현재, 본 발명의 치환된 아세틸렌성 화합물은 구조적으로 관련된 공지된 화합물에 비해 유리한 약물동력학적 또는 약력학적 특성, 예를 들면, 경구 생체이용률을 갖을 수 있는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르에 관한 것이다.
Figure 112009016469133-PCT00001
Figure 112009016469133-PCT00002
상기 화학식 Ia 및 Ib에서,
A는 C1-10헤테로아릴, C6-14아릴 또는 C6-10헤테로사이클로알킬아릴이고, 각각은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, CONH2, 니트로, 옥소, -S(O)2NH2, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐옥시, C1-4알콕시설포닐옥시, C1-4알콕시카바모일, C1-4아미노카보닐, C1-4알킬티오, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알케닐, C1-6아미노, -NH2, C1-6이미노, C1-4아미노설포닐, C1-4아미노카보닐옥시, C1-4알킬설포닐아미노, C1-4알콕시이미노, C1-4알킬카보닐아미노, C1-4알킬설포닐, C3-6헤테로사이클로알킬, C3-6헤테로사이클로알케닐, C1-4아미노카보닐옥시, C1-10헤테로아릴 또는 C6-14아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 상기 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐옥시, C1-4알콕시설포닐옥시, C1-4알콕시카바모일, C1-4아미노카보닐, C1-4알킬 티오, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알케닐, C1-6아미노, C1-6이미노, C1-4아미노설포닐, C1-4아미노카보닐옥시, C1-4알킬설포닐아미노, C1-4알콕시이미노, C1-4알킬카보닐아미노, C1-4알킬설포닐, C3-6헤테로사이클로알킬, C3-6헤테로사이클로알케닐, C1-4아미노카보닐옥시, C1-10헤테로아릴 또는 C6-14아릴은 할로겐, 하이드록시, -NH2, 머캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, CONH2, 니트로, 옥소, -S(O)2NH2, C1-4알킬, C1-6할로알킬, C1-3알콕시 또는 C1-3하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 추가로 치환되고;
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노, C3-6사이클로알킬 또는 C1-6헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, CONH2, 니트로, 옥소, C1-3알킬, C2-4알케닐, C1-3하이드록시알킬, C1-3할로알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, C1-4아미노 또는 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
X는 -CR3R4-(CR5R6)n-(CR7=CR8)m-(C6-14아릴)r-(C1-10헤테로아릴)s-(CR9R10)p-(CR11=CR12)q이고,
여기서 n, m, p, q, r 및 s는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 정수이고,
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C3-6헤테로사이클로알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고,
이 중 마지막 8개는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, CONH2, 니트로, 옥소, C1-3알킬, C2-4알케닐, C1-3하이드록시알킬, C1-3할로알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, C1-4아미노 또는 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
C6-14아릴 및 C1-10헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, CONH2, 니트로, 옥소, C1-3알킬, C2-4알케닐, C1-3하이드록시알킬, C1-3할로알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, C1-4아미노 또는 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노, C1-12알킬실릴, C6-30알킬아릴실릴, C1-10헤테로아릴, C6-14아릴, C1-10헤테로사이클로알킬, C1-10헤테로사이클로알케닐, C1-8사이클로알킬 또는 C1-18사이클로알케닐이고,
각각은 할로겐, 하이드록시, -NH2, 머캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, CONH2, 니트로, 옥소, -S(O)2NH2, -OSi(CH(CH3)2)3, C1-4알킬, C1-6알킬실릴, C2-4알 케닐, C2-4알키닐, C1-4하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, C1-6우레이도, C1-6티오우레이도, C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐옥시, C1-4알콕시설포닐옥시, C1-4아미노카보닐, C1-4알킬티오, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알케닐, C1-10아미노, C1-6이미노, C1-4아미노설포닐, C1-4아미노카보닐옥시, C1-4알킬설포닐아미노, C6-10아릴설포닐아미노, C6-10아릴아미노, C1-6헤테로사이클로알킬아미노, C1-6헤테로사이클로알킬카보닐, C6-10아릴카보닐아미노, C1-4알콕시이미노, C1-4알킬카보닐아미노, C1-4알케닐카보닐아미노, C3-6사이클로알케닐카보닐아미노, C3-6사이클로알킬카보닐아미노, C1-4알콕시카보닐아미노, C1-10헤테로사이클로알킬카보닐아미노, C1-4알킬설포닐, C6-14아릴, C1-6헤테로아릴, C1-10헤테로사이클로알킬아릴, C1-6헤테로사이클로알킬 또는 C2-6헤테로사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고,
여기서 상기 C1-4알킬, C1-6알킬실릴, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, C1-6우레이도, C1-6티오우레이도, C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐옥시, C1-4알콕시설포닐옥시, C1-4아미노카보닐, C6-10아릴카보닐아미노, C1-4알킬티오, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알케닐, C1-6아미노, C6-10아릴아미노, C1-6헤테로사이클로알킬아미노, C1-6헤테로사이클로알킬카보닐, C1-6 이미노, C1-4아미노설포닐, C1-4아미노카보닐옥시, C1-4알킬설포닐아미노, C6-10아릴설포닐아미노, C1-4알콕시이미노, C1-4알킬카보닐아미노, C1-10헤테로사이클로알킬카보닐아미노, C1-4알킬설포닐, C6-14아릴, C1-6헤테로아릴, C1-6헤테로사이클로알킬 또는 C2-6헤테로사이클로알케닐은 할로겐, 하이드록시, -NH2, 머캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, CONH2, 니트로, 옥소, -S(O)2NH2, C1-4알킬, C1-6알킬실릴, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, C1-6우레이도, C1-6티오우레이도, C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐옥시, C1-4알콕시설포닐옥시, C1-4알콕시카바모일, C1-4아미노카보닐, C1-4알킬티오, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알케닐, C1-6아미노, C1-6이미노, C1-4아미노설포닐, C1-4아미노카보닐옥시, C1-4알킬설포닐아미노, C6-10아릴설포닐아미노, C1-4알콕시이미노, C1-4알킬카보닐아미노, C1-4알킬설포닐, C6-14아릴, C1-6헤테로아릴, C1-10헤테로사이클로알킬아릴, C1-6헤테로사이클로알킬 또는 C2-6헤테로사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 추가로 치환되고,
여기서 상기 C1-4알킬, C1-6알킬실릴, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, C1-6우레이도, C1-6티오우레이도, C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐옥시, C1-4알콕시설포닐옥시, C1-4알콕시카바모일, C1-4아미노카보닐, C1-4알킬티오, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알케닐, C1-10아미노, C1-6이미노, C1-4아미노설포닐, C1-4아미노카보닐옥시, C1-4알킬설포닐아미노, C1-4알콕시이미노, C1-4알킬카보닐아미노, C6-10아릴설포닐아미노, C1-4알킬설포닐, C6-14아릴, C1-6헤테로아릴, C1-10헤테로사이클로알킬아릴, C1-6헤테로사이클로알킬 또는 C2-6헤테로사이클로알케닐은 할로겐, 하이드록시, -NH2, 머캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, CONH2, 니트로, 옥소, -S(O)2NH2, C1-4알킬, C1-4하이드록시알킬, C1-3알콕시, 벤질 또는 C1-4알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 추가로 치환되거나,
R2는 수소, 카복시 또는 하이드록시이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CaSR 활성의 방해와 관련된 생리학적 장애 또는 질환, 예를 들면, 부갑상선 기능항진증의 예방, 치료 또는 경감용 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르를 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 비히클과 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 부갑상선 암종, 부갑상선 선종, 1차 부갑상선 과형성, 심장, 신장 또는 장 기능장애, 중추신경계 질환, 만성 신부전증, 만성 신장 질환, 1차 부갑상선 기능항진증, 2차 부갑상선 기능항진증, 3차 부갑상선 기능 항진증, 빈혈, 심혈관 질환, 신장 골이영양증, 섬유성 골염(osteitis fibrosa), 무력성 골 질환, 골다공증, 스테로이드로 유도된 골다공증, 노인성 골다공증, 폐경기 후 골다공증, 골연화증 및 관련된 골 장애, 골 손실 후 신장 이식, 심혈관 질환, 위장 질환, 내분비 및 신경퇴행성 질환, 암, 알츠하이머병, 빈혈, 고칼슘혈증 또는 신장 골 질환 치료가 필요한 환자에게, 상기한 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 유효량을 임의로 활성 비타민-D 스테롤 또는 비타민-D 유도체, 예를 들면, 1-α-하이드록시콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤, 콜레칼시페롤, 25-하이드록시콜레칼시페롤, 1-α-25-디하이드록시콜레칼시페롤과 병용하여 또는 이들과의 보충물로서, 또는 포스페이트 결합제, 에스트로겐, 칼시토닌 또는 비포스포네이트와 병용하여 또는 이들과의 보충물로서 투여함을 포함하는, 상기 질환의 예방, 치료 또는 경감 방법에 관한 것이다.
매우 추가의 측면에서, 본 발명은 치료법에서 약제로서 사용하기 위한 본원에서 정의된 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
정의
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로원자(O, S 및 N으로부터 선택됨) 및 1 내지 10개의 탄소원자, 예를 들면, 1 내지 3개의 헤테로원자 및 1 내지 6개의 탄소원자, 예를 들면, 1개 또는 2개의 헤테로원자 및 1 내지 5개의 탄소원자, 예를 들면, 1개 또는 2개의 헤테로원자 및 2 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 헤테로사이클릭 방향족 환의 라디칼, 특히 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 또는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 환, 또는 예를 들면, 1 내지 4개의 헤테로원자 및 6 내지 10개의 탄소원자, 특히 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 9원의 환, 예를 들면, 피리딜, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 1,2,4-트리아졸릴, 이속사졸릴, 피롤리디닐, 티에닐, 피라지닐, 피리미디닐, [1,2,3]트리아졸릴, 퀴놀릴, 인다졸릴, 이소티아졸릴, 벤조[b]티오펜 또는 인돌릴을 포함함을 의도한다.
용어 "사이클로알킬"은 2 내지 12개의 탄소원자, 예를 들면, 3 내지 6개의 탄소원자, 예를 들면, 4개 또는 5개의 탄소원자를 포함하는 포화 사이클로알칸 라디칼 또는 환, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 나타낸다.
용어 "헤테로사이클로알킬아릴"은 1 내지 5개의 탄소원자 및 1 내지 4개의 헤테로 원자(O, S 및 N으로부터 선택됨), 예를 들면, 1 내지 4개의 탄소원자 및 1 내지 3개의 헤테로 원자, 바람직하게는 2개 또는 3개의 탄소원자 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬 환, 특히 5 또는 6원의 환의 라디칼을 포함하고, 헤테로사이클로알킬 환은 6 내지 20개의 탄소원자, 예를 들면, 6 내지 14개의 탄소원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소원자를 포함하는 하나 이상의 방향족 카보사이클릭 환, 특히 5, 6 또는 10원의 환, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸, 예를 들면, 벤조디옥솔과 융합된다.
용어 "아릴"은, 임의로 하나 이상의 방향족 환, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 예를 들면, 1-나프틸, 인데닐 및 인다닐, 테트라하이드로-나프탈렌을 갖는 카보사이클릭 환과 융합된, 6 내지 20개의 탄소원자, 예를 들면, 6 내지 14개의 탄소원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소원자를 포함하는 방향족 카보사이클릭 환, 특히 5 또는 6원의 환의 라디칼을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 주기율표 7족으로부터의 치환체, 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 브로모를 나타낸다.
본원에서, 용어 "알킬"은 하나의 수소 원자가 탄화수소로부터 제거되는 경우 수득된 라디칼을 나타낸다. 상기 알킬은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 예를 들면, 2개 또는 3개의 탄소원자를 포함한다. 상기 용어는 하위부류인 노말 알킬(n-알킬), 2급 및 3급 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실을 포함한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 6개의 탄소원자, 특히 2 내지 4개의 탄소원자, 예를 들면, 2개 또는 3개의 탄소원자를 포함하는 일불포화, 이불포화 또는 삼불포화된 탄화수소 라디칼을 나타내고, 예를 들면, 에테닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐이다.
용어 "알키닐"은 1 내지 4개의 C-C 삼중 결합, 예를 들면, 2개 또는 3개의 삼중 결합 및 2 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 탄화수소 라디칼을 나타내고, 알칸 쇄는 전형적으로, 2 내지 5개의 탄소원자, 특히 2 내지 4개의 탄소원자, 예를 들면, 2개 또는 3개의 탄소원자를 포함하고, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐이다.
용어 "하이드록시알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 수소 원자가 하이드록시로 대체된, 상기 정의된 알킬 라디칼을 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이하게 할로겐, 예를 들면, 브로모, 요오도, 클로로 및/또는 플루오로로 대체된, 상기 정의된 알킬 라디칼을 나타낸다.
용어 "알콕시"는 화학식 -OR의 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 상기 나타낸 알킬 또는 알케닐이고, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등이다.
용어 "알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)-O-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 상기 나타낸 알킬이고, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐 등이다.
용어 "알킬카보닐옥시"는 화학식 -0-C(O)-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 상기 나타낸 알킬이고, 예를 들면, 메틸카보닐옥시 또는 에틸카보닐옥시이다.
용어 "알콕시카보닐옥시"는 화학식 -0-C(O)-O-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 상기 나타낸 알킬이다.
용어 "알콕시설포닐옥시"는 화학식 -O-S(O)2-O-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 상기 나타낸 알킬이다.
용어 "알콕시카바모일"은 화학식 -C(O)NR'-O-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R'는 수소 또는 상기 나타낸 알킬이고, R은 상기 나타낸 알킬이다.
용어 "아미노"는 화학식 -NRR'의 라디칼을 나타내고, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 수소, 상기 나타낸 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬이고, 예를 들면, -NH2, 디메틸아미노, 메틸아미노, 디에틸아미노, 사이클로헥실아미노, 3급-부틸아미노, 에틸메틸아미노 또는 에틸아미노이다.
용어 "아릴아미노"는 화학식 -NRR'의 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, R'는 상기 나타낸 아릴이고, 예를 들면, 인달릴아미노, 테트라하이드로-나프탈렌아미노이다.
용어 "헤테로사이클로알킬아미노"는 화학식 -NRR'의 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, R'는 하기 나타낸 헤테로사이클로알킬이고, 예를 들면, 피페리디닐아미노이다.
용어 "헤테로사이클로알킬카보닐"은 화학식-C(O)-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 하기 나타낸 헤테로사이클로알킬이고, 예를 들면, 피페리딜카보닐, 모르폴리닐카보닐, 피페라지닐카보닐, 피롤리디닐카보닐 또는 피페리디오카보닐이다.
용어 "아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NR'2의 라디칼을 나타내고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 수소, 상기 나타낸 알킬 또는 알케닐이고, 예를 들면, 카바모일, 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 프로필아미노카보닐, 또는 부틸아미노카보닐이다.
용어 "알킬티오"는 화학식 -S-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 상기 나타낸 알킬이다.
용어 "사이클로알케닐"은 2 내지 10개의 탄소원자, 예를 들면, 3 내지 6개의 탄소원자, 예를 들면, 4개 또는 5개의 탄소원자를 포함하는 일불포화 또는 이불포화된 비방향족 사이클릭 탄화수소 라디칼을 나타내고, 예를 들면, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이다.
용어 "이미노"는 화학식 =N-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 수소 또는 상기 나타낸 알킬이다.
용어 "아미노설포닐"은 화학식 -S(O)2-NR2의 라디칼을 나타내고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 상기 나타낸 알킬이다.
용어 "아미노카보닐옥시"는 화학식 -O-C(O)-NRR'의 라디칼을 나타내고, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 상기 나타낸 알킬이고, 예를 들면, 디메틸카바모일옥시이다.
용어 "알콕시카보닐아미노"는 화학식 -NR'-C(O)-O-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R'는 수소 또는 상기 나타낸 알킬이고, R은 상기 나타낸 알킬이고, 예를 들면, 아미노카보닐-3급-부톡시이다.
용어 "알킬설포닐아미노"는 화학식 -NR'-S(O)2-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 상기 나타낸 알킬이고, R'는 수소 또는 상기 나타낸 알킬이고, 예를 들면, 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노 또는 부틸설포닐아미노이다.
용어 "아릴설포닐아미노"는 화학식 -NR'-S(O)2-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 상기 나타낸 아릴이고, R'는 수소 또는 상기 나타낸 알킬이고, 예를 들면, 페닐설포닐아미노이다.
용어 "알콕시이미노"는 화학식 =N-O-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 수소 또는 상기 나타낸 알킬이고, 예를 들면, 메톡시이미노이다.
용어 "알킬카보닐아미노"는 화학식 -NR'-C(O)-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R'는 수소 또는 상기 나타낸 알킬이고, R은 상기 나타낸 알킬이고, 예를 들면, 아세트아미노, 아세틸아미노, 프로필카보닐아미노, 프로페닐카보닐아미노, 메틸에틸카보닐아미노, 부틸카보닐아미노, 디메틸프로필카보닐아미노 또는 에틸프로필카보닐아미노이다.
용어 "아릴카보닐아미노"는 화학식 -NR'-C(O)-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R'는 수소 또는 상기 나타낸 알킬이고, R은 상기 나타낸 아릴이고, 예를 들면, 페닐이다.
용어 "알케닐카보닐아미노"는 화학식 -NR'-C(O)-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R'는 수소 또는 상기 나타낸 알킬이고, R은 상기 나타낸 알케닐이고, 예를 들면, 프로페닐카보닐아미노이다.
용어 "사이클로알킬카보닐아미노"는 화학식 -NR'-C(O)-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R'는 수소 또는 상기 나타낸 알킬이고, R은 상기 나타낸 사이클로알킬이고, 예를 들면, 사이클로프로필카보닐아미노이다.
용어 "사이클로알케닐카보닐아미노"는 화학식 -NR'-C(O)-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R'는 수소 또는 상기 나타낸 알킬이고, R은 상기 나타낸 사이클로알케닐이고, 예를 들면, 사이클로헥세닐카보닐아미노이다.
용어 "헤테로사이클로알킬카보닐아미노"는 화학식 -NR'-C(O)-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R'는 수소 또는 상기 나타낸 알킬이고, R은 상기 나타낸 헤테로사이클로알킬이고, 예를 들면, 피페리디닐카보닐아미노이다.
용어 "알킬설포닐"은 화학식 -SO2-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 상기 나타낸 알킬이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 O, N, 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 폴리사이클릭 라디칼을 포함하는 상기 나타낸 사이클로알킬 라디칼, 특히 5 또는 6원의 환을 나타내고, 예를 들면, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 디옥솔라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디노 또는 피페리디닐이다.
용어 "헤테로사이클로알케닐"은 O, N, 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 폴리사이클릭 라디칼을 포함하는 상기 나타낸 사이클로알케닐 라디칼을 나타내고, 예를 들면, 1,6-디하이드로피리디닐, 4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]-트리아졸릴, 4,5-디하이드로-옥사졸릴, 1-H-피라졸릴 또는 4,5-디하이드로-이속사졸릴이다.
용어 "알킬실릴"은 화학식 -SiRR"R'"의 라디칼을 나타내고, 여기서 R, R" 및 R'"는 독립적으로 수소 또는 상기 나타낸 알킬이고, 예를 들면, 3급-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 3급-부틸디페닐실릴이다.
용어 "알킬아릴실릴"은 화학식 -SiRR"R"'의 라디칼을 나타내고, 여기서 R, R" 및 R'"은 독립적으로 수소, 상기 나타낸 알킬 또는 아릴이고, 예를 들면, 디페닐메틸실릴이다.
용어 "우레이도"는 화학식 -NR'-C(O)-NH-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R'는 수소 또는 상기 나타낸 알킬이고, R은 수소, 상기 나타낸 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이고, 예를 들면, -NH-C(O)-NH2, 메틸우레이도, 에틸우레이도, 3급-부틸우레이도, 사이클로헥실우레이도, 메틸티오우레이도, 이소프로필우레이도, n-프로필우레이도 또는 페닐우레이도이다.
용어 "티오우레이도"는 화학식 -NR'-C(S)-NH-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R'는 수소 또는 상기 나타낸 알킬이고, R은 수소, 상기 나타낸 알킬 또는 사이클로알킬이고, 예를 들면, -NH-C(S)-NH2이다.
용어 "알콕시설포닐옥시"는 화학식 -O-S(O)2-O-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 상기 나타낸 알킬이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물을 적합한 무기 또는 유기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 1-아스파르트산, 1-글루탐산, 갈락타르산, 락트산, 말레산, L-말산, 프탈산, 시트르산, 프로피온산, 벤조산, 글루타르산, 글루콘산, D-글루코론산, 메탄설폰산, 살리실산, 석신산, 말론산, 타르타르산, 벤젠설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 2-하이드록시 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설팜산 또는 푸마르산과 반응시킴으로써 제조된 염을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 적합한 염기, 예를 들면, 수산화나트롬, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 암모니아, 또는 적합한 비독성 아민, 예를 들면, 저급 알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 하이드록시-저급 알킬아민, 예를 들면, 2-하이드록시에틸아민, 비스-(2-하이드록시에틸)-아민, 사이클로알킬아민, 예를 들면, 디사이클로헥실아민, 또는 벤질아민, 예를 들면, N,N'-디벤질에틸렌-디아민 및 디벤질아민, 또는 L-아르기닌 또는 L-리신과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
용어 "용매화물"은 화합물, 예를 들면, 화학식 I의 화합물과 용매, 예를 들면, 알코올, 글리세롤 또는 물 간의 상호작용으로 형성된 종을 나타내고, 여기서 상기 종은 고체 형태이다. 물이 용매인 경우, 상기 종은 수화물로서 언급된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르, 즉 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르를 나타내고, 예를 들면, 알카노일옥시알킬, 아르알카노일옥시알킬, 아로일옥시알킬, 예를 들면, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 벤조일옥시메틸 에스테르 및 상응하는 1'-옥시에틸 유도체, 또는 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르, 예를 들면, 메톡시카보닐옥시메틸 에스테르 및 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르 및 상응하는 1'-옥시에틸 유도체, 또는 락토닐 에스테르, 예를 들면, 프탈리딜 에스테르, 또는 디알킬아미노알킬 에스테르, 예를 들면, 디메틸아미노에틸 에스테르이다. 이러한 에스테르는 당업자에게 공지된 통상적인 방법, 예를 들면, 본원에 참조로서 인용되는 GB 특허 제1 490 852호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
용어 화합물 I, 또는 화학식 I의 화합물은 화합물 Ia 및 화합물 Ib를 모두 포함한다.
X가 -CH2-페닐렌-으로 정의된 경우, 페닐렌 환에 결합된 알키닐 라디칼은 오르토, 메타 또는 파라 위치일 수 있다. X가 -CH2-티에닐-로 정의된 경우, 알키닐 라디칼은 바람직하게는 4 또는 5위치에서 티에닐 환에 결합된다. X가 -CH2-피리딜- 라디칼로 정의된 경우, 알키닐 라디칼은 바람직하게는 2 또는 6위치에서 피리딜 환에 결합된다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 이성체 형태, 예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체의 존재를 야기할 수 있는 비대칭적으로 치환된 (키랄) 탄소원자 및 탄소-탄소 이중 결합을 포함할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태 또는 이의 혼합물 형태로 모든 이러한 이성체를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체 형태는 당해 분야에 공지된 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 부분입체이성체는 물리적 분리 방법, 예를 들면, 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들면, 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 에난티오머는 광학 활성 산으로 이들의 부분입체이성체 염의 선택적 결정화에 의해 서로 분리할 수 있다. 대안적으로, 에난티오머는 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 기술로 분리할 수 있다. 상기 순수한 입체이성체 형태는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체이성체로부터 유도될 수 있지만, 단 반응은 입체선택적 또는 입체특이적으로 발생한다. 바람직하게는, 특정 입체이성체를 목적하는 경우, 상기 화합물은 입체선택적 또는 입체특이적 제조방법으로 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 키랄적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다. 이와 같이, 순수한 기하이성체는 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 기하이성체로부터 수득할 수 있다. 기하이성체의 혼합물은 전형적으로 상이한 물성을 나타내고, 따라서 이들은 당해 분야에 잘 알려진 표준 크로마토그래피 기술로 분리할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 프로드럭을 추가로 포함하고, 이는 이들의 약리학적 효과를 나타내기 전 생체 내에서 생체내변형을 겪는 유도체, 예를 들면, 에스테르, 에테르, 착물 또는 기타 유도체를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 유기 용매를 농축시켜 직접적으로, 또는 유기 용매 또는 상기 용매의 혼합물, 및 유기 또는 무기, 예를 들면, 물일 수 있는 공용매로부터 결정화 또는 재결정화에 의해 결정으로 수득할 수 있다. 결정은 필수적으로 용매-비함유 형태 또는 용매화물, 예를 들면, 수화물로서 분리될 수 있다. 본 발명은 모든 결정성 개질물 및 형태를 포함하고, 또한 이들의 혼합물을 포함한다.
양태
본 발명의 하나의 양태에서, X는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 시스 -CH=CH-CH2-, 트랜스 -CH=CH-CH2-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, X는 -페닐렌-CH2-, -티에닐-CH2- 또는 -피리딜-CH2-이고, 여기서 상기 페닐렌, 티에닐 및 피리딜 환은 하이드록시 또는 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 추가로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, X는 -페닐렌-CH2-, -티에닐-CH2- 또는 -피리딜-CH2-이고, 여기서 페닐렌, 티에닐 및 피리딜 환은 하이드록시 또는 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 추가로 치환되고, 화학식 Ia 또는 Ib에서 정의된 에티닐렌 그룹은 오르토-, 메타- 또는 파라-위치에서 페닐렌 환에 결합된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, A는 1-나프틸, 2-나프틸 또는 페닐이고, 각각은 A를 나타내는 C6-14아릴의 치환을 위하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1은 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환된 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 수소, 카복시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴, C1-3하이드록시알킬 또는 C1-3알킬실릴이고, 상기 중 마지막 6개는 NH2, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1-3할로알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-3알킬아미노, 페닐, C1-3알킬실릴, OSi(CH(CH3)2)3, C1-3알콕시, C1-3알킬, 시아노, C1-3하이드록시알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 후자는 플루오로 또는 메톡시로 추가로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 수소, 메틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 아미노프로필, 아미노에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸비닐, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 트리플루오로메틸페닐, 디메틸하이드록시에틸, 트리플루오로메틸비닐렌, 하이드록실프로필, 하이드록시이소프로필, 하이드록시프로페닐, 브로모페닐, 아미노페닐, 하이드록시부틸, 페닐, 트리메틸실릴, 하이드록시에틸프로필, 하이드록시메틸프로필, 페닐하이드록시메틸, 트리메틸실릴메틸, 메톡시페닐, 디플루오로페닐, 톨릴, 하이드록시페닐, 클로로페닐, 시아노페닐, 시아노프로필, 플루오로페닐, 하이드록시메틸페닐, 하이드록시페닐메틸, 트리메틸실릴, 메톡시메틸, 메톡시이소프로필, 하이드록시에틸, 카복시, 플루오로옥사사이클로헥산페닐, 메톡시옥사사이클로헥산페닐렌 또는 디메틸아미노페닐렌이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 C1-4알킬, C1-6아미노, C1-4알킬카보닐아미노, C1-4알케닐카보닐아미노, C3-6사이클로알케닐카보닐아미노, C3-6사이클로알킬카보닐아미노, C6-10아릴카보닐아미노, C1-4알콕시카보닐아미노, C1-10헤테로사이클로알킬카보닐아미노, C1-4알킬설포닐아미노, C6-10아릴설포닐아미노 또는 C1-6우레이도로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 C1-4알킬이고, 이는 옥소, 할로겐, CF3-, C1-4알킬, C2-4알키닐, C6-10아릴, C1-4알콕시, C1-3할로알킬, C1-6헤테로사이클로알킬, 트리플루오로메틸페닐렌 또는 트리플루오로메틸벤질로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 포밀아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 프로페닐카보닐아미노, 부틴카보닐아미노, 벤질메틸아미노, 프로필카보닐아미노, 사이클로헥세닐카보닐아미노, 사이클로프로필카보닐아미노, 디메틸프로필카보닐아미노, 에틸프로필카보닐아미노, 메톡시메틸카보닐아미노, 메틸피페리딜카보닐아미노, 이소프로필카보닐아미노, 디하이드록시페닐카보닐아미노, 메틸페닐설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노, 부틸설포닐아미노, 메톡시페닐설포닐아미노, 트리플루오로메틸클로로페닐설포닐아미노, 에틸우레일렌, 이소프로필우레일렌, 사이클로헥실우레일렌, 페닐우레일렌, 프로필우레일렌, 디-트리플루오로메틸페닐우레일렌, 디메톡시페닐우레일렌, 트리플루오로메틸페닐우레일렌, 디-트리플루오로메틸벤질아미노 또는 3급-부톡시카보닐아미노로 치환된 -CH2-CH2-, -CH2- 또는 -CH2-C(CH3)2-이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 수소 또는 C1-3알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 C1-4알킬이고, 여기서 C1-4알킬은 옥소, 메톡시, 카복시, C1-4알킬, C1-6알콕시카보닐 또는 C3-6헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 추가로 치환되고, 이는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3할로알킬 또는 C6-10아릴로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 -CR13R14-(CH2)u-이고, 여기서 u는 0 또는 1의 정수이고, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고; 여기서 -CR13R14-는 카복시 또는 C1-6알콕시카보닐로 치환되고, 이는 메틸, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3할로알킬 또는 C6-10아릴로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 페닐-CH2-O-C(O)-C(CH3)2-, HO-C(O)-C(CH3)2- 또는 R15-O-C(O)-C(CH3)2-CH2-이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 R15-O-C(O)-(C(CH3)2)t-페닐렌- 또는 R15-O-C(O)-페닐렌-이고, 여기서 t는 0 또는 1의 정수이고, R15는 수소 또는 메틸이고, 페닐렌 환은 메톡시로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, A는 1-나프틸 또는 페닐이고, X는 -CH2-, 시스 -CH=CH-CH2- 또는 트랜스 -CH=CH-CH2-이고, R1은 메틸이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, A는 1-나프틸 또는 페닐이고, X는 -페닐렌-CH2-이고, 상기 페닐렌은 할로겐 또는 하이드록실로 임의로 치환되고, R1은 메틸이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 -CR13R14-C(O)-NR16R17이고, 여기서 R13 및 R14는 서로 독립적으로 상기 정의된 바와 같고, R16 및 R17은 서로 독립적으로 하이드록시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-4하이드록시알킬, C3-6헤테로사이클로알킬, C1-10헤테로사이클로알킬아릴, C1-10헤테로아릴 및 C6-10아릴로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 수소, C1-3알킬, C3-6헤테로사이클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 여기서 상기 C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-4하이드록시알킬, C3-6헤테로사이클로알킬, C1-10헤테로아릴 또는 C6-10아릴은 메틸, 3급-부틸, C6-10아릴, 할로겐, 메톡시, C1-4알콕시카보닐 또는 트리플루오로메틸로 임의로 추가로 치환되거나; R16과 R17은 이들이 결합되는 N-원자와 함께, 하이드록실, C1-3알킬 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-6헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 마지막 두개의 치환체는 플루오로 또는 메톡시로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, A는 1-나프틸이고, 여기서 X는 -CH=CH-CH2-이고, R1은 메틸이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 -C(CH3)2-C(O)-NR18R19이고, 여기서 R18은 수소 또는 메틸이고, R19는 피리딜메틸렌, 모르폴리노프로필, 디페닐메틸렌, 디페닐에틸렌, 페닐피페리디노에틸렌, 하이드록시에틸렌, 디메틸옥사졸릴메틸렌, 메톡시카보닐벤질, 벤조디옥솔메틸렌, 트리플루오로메틸페닐에틸, 메톡시페닐에틸, 디플루오로벤질, 3급-부틸벤질, 브로모벤질 페닐하이드록시프로필, 디페닐하이드록시에틸, 하이드록시인다닐, 벤질피페리딜, 클로로벤질, 페닐에틸렌, 페닐에틸, 벤질, 피롤리딜옥소디메틸에틸 또는 에톡시에틸렌이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 피롤리디닐, 하이드록시피롤리디닐, 메톡시에틸피페라지닐 또는 하이드록시피페리디노로 치환된 -C(O)-C(CH3)2-이다.
매우 또 다른 양태에서, 본 발명은
X가 -CH=CH-CH2-, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이고;
A가 하이드록시, 할로겐 또는 메톡시로 임의로 치환된 1-나프틸 또는 페닐이고;
R1이 메틸이고;
R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
매우 또 다른 양태에서, 본 발명은 X가 -페닐렌-CH2-, -티에닐-CH2- 또는 -피리딜-CH2-이고, 여기서 페닐렌, 티에닐 및 피리딜 환은 하이드록시, 플루오로 또는 브로모로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
A가 메톡시로 임의로 치환된 1-나프틸 또는 페닐이고;
R1이 메틸이고,
R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에서,
A는 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조디옥솔 또는 메틸페닐피라졸릴이고,
R1은 메틸이고,
X는 시스 또는 트랜스 -CH=CH-CH2-이고,
R2는 3급-부틸이다
화학식 I의 화합물의 구체적인 예는
(R)-부트-2-이닐-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민,
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-펜트-4-이닐-아민(화합물 102),
(E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 103),
(Z)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 104),
(E)/(R)-(5-사이클로프로필-펜트-2-엔-4-이닐)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 105),
(E)/(R)-6-메틸-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-헵트-2-엔-4-인-1,6-디아민(화합물 106),
(E)/(R)-6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-인-1-올(화합물 107),
(E)/(R)-2-메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-2-올(화합물 108),
(E)/(3R/S)-3-메틸-8-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-옥트-6-엔-4-인-3-올(화합물 109),
(E)/(1R/S)-6-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-1-페닐-헥스-4-엔-2-인-1-올(화합물 110),
(Z)/(R)-6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-인산(화합물 111),
(E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(5-트리메틸실라닐-펜트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 112),
(Z)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(5-트리메틸실라닐-펜트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 113),
(E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(6-트리메틸실라닐-헥스-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 114),
(E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(5-페닐-펜트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 115),
(E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(5-p-톨릴-펜트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 116),
(E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-아민(화합물 117),
(E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-아민(화합물 118),
(E)/(R)-[5-(2-플루오로-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 119),
(E)/(R)-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 120),
(E)/(R)-[5-(4-클로로-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 121),
(E)/(R)-[5-(4-브로모-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 122),
(E)/(R)-4-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]-벤조니트릴(화합물 123),
(E)/(R)-4-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]-아닐린(화합물 124),
(E)/(R)-2-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]-아닐린(화합물 125),
(E)/(R)-디메틸-{4-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]}-아닐린(화합물 126),
(E)/(R)-3-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]-페놀(화합물 127),
(E)/(R)-[5-(3-메톡시-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 128),
(E)/(R)-{4-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]-페닐}-메탄올(화합물 129),
(E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아민 및 (Z)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르, 예를 들면,
(R)-부트-2-이닐-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민 하이드로클로라이드(화합물 101),
(E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아민 하이드로클로라이드(화합물 130),
(Z)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아민 하이드로클로라이드(화합물 131),
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-프로프-2-이닐-아민(화합물 132),
(R)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-프로프-2-이닐-아민(화합물 133),
(R)-부트-3-이닐-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 134),
(R)-헥스-5-이닐-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 135),
(E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-에틸]-아민(화합물 136),
(Z)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-에틸]-아민(화합물 137),
(E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(1H-인돌-7-일)-에틸]-아민(화합물 138),
(Z)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(1H-인돌-7-일)-에틸]-아민(화합물 139),
(E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(1H-인돌-4-일)-에틸]-아민(화합물 140),
(Z)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(1H-인돌-4-일)-에틸]-아민(화합물 141),
(E)/(R)-(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-아민 (화합물 142),
(Z)/(R)-(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 143),
(E)/(R)-(1-벤조[b]티오펜-3-일-에틸)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 144),
(E)/(R)-(1-벤조[b]티오펜-3-일-에틸)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 145),
(E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아민(화합물 146),
(Z)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아민(화합물 147),
(Z)/(R)-2-메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-2-올(화합물 148),
(E)/(R)-9-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-논-7-엔-5-인-1-올(화합물 149),
(E)/(R)-9-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-논-7-엔-5-인니트릴(화합물 150),
(E)/(R)-{2-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]-페닐}-메탄올(화합물 151),
(E,E)/((R)-8-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-옥타-2,6-디엔-4-인-1-올(화합물 152),
(E)/(R)-3-에틸-8-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-옥트-6-엔-4-인-3-올(화합물 153),
(E)/(R)-(6-메톡시-헥스-2-엔-4-이닐)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민 하이드로클로라이드(화합물 154),
(E)/(R)-(6-메톡시-6-메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민 하이드로클로라이드(화합물 155),
(E)/(R)-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-1-올 하이드로클로라이드(화합물 156),
(E)/(R)-(6,6-디메틸-7-트리이소프로필실라닐옥시-헵트-2-엔-4-이닐)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 157),
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-1-올 하이드로클로라이드(화합물 158),
(E)/(2R/S)-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인-2-올 하이드로클로라이드(화합물 159),
(E)/(R)-8-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-옥트-6-엔-4-인-1-올 하이드로클로라이드(화합물 160),
(E)/(R)-N*6*,N*6*-디메틸-N*1*-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-헥스-2-엔-4-인-1,6-디아민 디하이드로클로라이드(화합물 161),
(E)/(R)-N*6*-벤질-N*6*-메틸-N*1*-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-헥스-2-엔-4-인-1,6-디아민 디하이드로클로라이드(화합물 162),
(E)/(R)-N*6*,N*6*-디에틸-N*1*-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-헥스-2-엔-4-인-1,6-디아민 디하이드로클로라이드(화합물 163),
(E)/(R)-N*1*-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-N*6*,N*6*-디프로필-헥스-2-엔-4-인-1,6-디아민 디하이드로클로라이드(화합물 164),
(E)/(R)-(4-{5-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸아미노]-펜트-3-엔-1-이닐}-페닐)-메탄올(화합물 165),
(E)/(R)-7-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메틸-헵트-5-엔-3-인-2-올(화합물 166),
(E)/(4R/S)-9-[(R)-1-(3-메톡시-페닐)-에틸아미노]-논-7-엔-5-인-4-올(화합물 167),
(E)/(R)-벤질 2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이노에이트(화합물 168),
(E)/(R)-메틸 2,2-디메틸-8-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-옥트-6-엔-4-이노에이트(화합물 169),
(Z)/(R)-벤질 2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이노에이트(화합물 170),
(E)/(R)-3급-부틸 [6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-카바메이트(화합물 171),
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로프-2-이닐]-아민 하이드로클로라이드(화합물 172),
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로프-2-이닐]-아민 하이드로클로라이드(화합물 173),
(R)-메틸 2-메틸-2-{4-[3-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로파노에이트 하이드로클로라이드(화합물 174),
(R)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-{3-[3-(4-메톡시-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-프로프-2-이닐}-아민(화합물 175),
(R)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-{3-[3-(4-플루오로-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-프로프-2-이닐}-아민(화합물 176),
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(3-트리메틸실라닐에티닐-벤질)-아민(화합물 177),
(R)-(1-페닐-에틸)-(3-트리메틸실라닐에티닐-벤질)-아민(화합물 178),
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(4-트리메틸실라닐에티닐-벤질)-아민(화합물 179),
(R)-(1-페닐-에틸)-(4-트리메틸실라닐에티닐-벤질)-아민(화합물 180),
(R)-3-{3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-프로프-2-인-1-올(화합물 181),
(R)-2-메틸-4-{3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-인-2-올(화합물 182),
(R)-2-메틸-4-(2-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-인-2-올(화합물 183),
(R)-1,1-디메틸-3-{3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-프로프-2-이닐아민(화합물 184),
(R)-(1-페닐-에틸)-(4-페닐에티닐-벤질)-아민(화합물 185),
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(4-페닐에티닐-벤질)-아민(화합물 186),
(R)-3-{4-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-프로프-2-인-1-올(화합물 187),
(R)-3-{4-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-프로프-2-인-1-올(화합물 188),
(R)-4-{4-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-인-1-올(화합물 189),
(R)-4-{4-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-인-1-올(화합물 190),
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(3-페닐에티닐-벤질)-아민(화합물 191),
(R)-(1-페닐-에틸)-(3-페닐에티닐-벤질)-아민(화합물 192),
(R)-벤질 2,2-디메틸-4-{3-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-이노에이트(화합물 193),
(R)-벤질 4-{4-플루오로-3-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-2,2-디메틸-부트-3-이노에이트(화합물 194),
(R)-벤질 2,2-디메틸-4-{3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-이노에이트(화합물 195),
(R)-2-메틸-4-{3-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-인-2-올(화합물 196),
(R)-4-{4-플루오로-3-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-2-메틸-부트-3-인-2-올(화합물 197),
(R)-4-{4-플루오로-3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-2-메틸-부트-3-인-2-올(화합물 198),
(R)-2-메틸-4-{6-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-부트-3-인-2-올(화합물 199),
(R)-(3-{3-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-프로프-2-이닐)-비스-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민(화합물 200),
(R)-디에틸-(3-{3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-프로프-2-이닐)-아민(화합물 201),
(R)-벤질 2,2-디메틸-4-{4-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-이노에이트(화합물 202),
(R)-벤질 4-(4-{[1-(3-메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-2,2-디메틸-부트-3-이노에이트(화합물 203),
(R)-(4-에티닐-벤질)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 204),
(R)-(4-에티닐-벤질)-(1-페닐-에틸)-아민(화합물 205),
(R)-2-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-5-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페놀(화합물 206),
(R)-2-(3-디에틸아미노-프로프-1-이닐)-5-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페놀(화합물 207),
(R)-벤질 4-{2-하이드록시-4-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-2,2-디메틸-부트-3-이노에이트(화합물 208),
(R)-(2-에티닐-벤질)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 209),
(R)-(2-에티닐-벤질)-(1-페닐-에틸)-아민(화합물 210),
(R)-2-메틸-4-{5-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-부트-3-인-2-올(화합물 211),
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(4-페닐에티닐-티오펜-2-일메틸)-아민(화합물 212),
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(5-페닐에티닐-티오펜-2-일메틸)-아민(화합물 213),
(R)-3-{5-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-티오펜-3-일}-프로프-2-인-1-올(화합물 214),
(R)-3-{5-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-티오펜-3-일}-프로프-2-인-1-올(화합물 215),
(R)-(1-페닐-에틸)-(5-페닐에티닐-티오펜-2-일메틸)-아민(화합물 216),
(R)-(1-페닐-에틸)-(4-페닐에티닐-티오펜-2-일메틸)-아민(화합물 217),
(E)/(R)-2-에틸-N-[6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-부티르아미드(화합물 218),
(E)/(R)-1-메틸-피페리딘-4-카복실산 [6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-아미드(화합물 219),
(E)/(R)-3,3-디메틸-N-[6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-부티르아미드(화합물 220),
(E)/(R)-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-부티르아미드(화합물 221),
(E)/(R)-3,3-디메틸-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-부티르아미드(화합물 222),
(E)/(R)-2-에틸-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-부티르아미드(화합물 223),
(E)/(R)-2-메톡시-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아세트아미드(화합물 224),
(E)/(R)-1-메틸-피페리딘-4-카복실산 [7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드(화합물 225),
(E)/(R)-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-포름아미드(화합물 226),
(R)-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-이소부티르아미드(화합물 227),
(E)/(R)-부트-2-엔산 [2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드(화합물 228),
(E)/(R)-사이클로헥스-3-엔카복실산 [2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드 하이드로겐 헥사플루오로포스페이트(화합물 229),
(E)/(R)-펜트-4-인산 [2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드 하이드로겐 헥사플루오로포스페이트(화합물 230),
(E)/(R)-N-[2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-2,4-디하이드록시-벤즈아미드(화합물 231),
(E)/(R)-사이클로프로판카복실산 [2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드 하이드로겐 헥사플루오로포스페이트(화합물 232),
(E)/(R)-에탄설폰산 [6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-아미드(화합물 233),
(E)/(R)-프로판-1-설폰산 [6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-아미드(화합물 234),
(E)/(R)-부탄-1-설폰산 [6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-아미드(화합물 235),
(E)/(R)-4-메틸-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-벤젠설폰아미드(화합물 236),
(E)/(R)-2-클로로-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-5-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드(화합물 237),
(E)/(R)-4-메톡시-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-벤젠설폰아미드(화합물 238),
(E)/(R)-에탄설폰산 [7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드(화합물 239),
(E)/(R)-프로판-1-설폰산 [7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드(화합물 240),
(E)/(R)-부탄-1-설폰산 [7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드(화합물 241),
(E)/(R)-1-에틸-3-[6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-우레아(화합물 242),
(E)/(R)-1-(2,6-디메톡시-페닐)-3-[6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-우레아(화합물 243),
(E)/(R)-1-에틸-3-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-우레아(화합물 244),
(E)/(R)-1-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-3-프로필-우레아(화합물 245),
(E)/(R)-1-이소프로필-3-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-우레아(화합물 246),
(E)/(R)-1-사이클로헥실-3-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-우레아(화합물 247),
(E)/(R)-1-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-3-페닐-우레아(화합물 248),
(E)/(R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-우레아(화합물 249),
(E)/(R)-1-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아(화합물 250),
(E)/(R)-1-(2,4-디메톡시-페닐)-3-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-우레아(화합물 251),
(E)/(R)-2,2-디메틸-1-모르폴린-4-일-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-1-온 하이드로클로라이드(화합물 252),
(E)/(R)-2,2-디메틸-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-1-온 디하이드로클로라이드(화합물 253),
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산(피리딘-3-일메틸)-아미드(화합물 254),
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산(피리딘-4-일메틸)-아미드(화합물 255),
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산(3-모르폴린-4-일-프로필)-아미드(화합물 256),
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 벤즈하이드릴-아미드(화합물 257),
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산(3,3-디페닐-프로필)-아미드(화합물 258),
(E)-1-[(R/S)]-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인-1-온(화합물 259),
(E)/(R)-1-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-1-온(화합물 260),
(E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 [(R/S)-2-페닐-2-피페리딘-일-에틸]-아미드(화합물 261),
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 (2-하이드록시-에틸)-아미드(화합물 262),
(E)/(R)-1-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-1-온(화합물 263),
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산(2,5-디메틸-옥사졸-4-일메틸)-아미드(화합물 264),
(E)/(R)-3-{[2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이노일아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르(화합물 265),
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드(화합물 266),
(E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 {1-[(S)-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸}-아미드(화합물 267),
(E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 {1-[(S)-3-메톡시-페닐)-에틸}-아미드(화합물 268),
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 3,5-디플루오로-벤질아미드(화합물 269),
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 4-t-부틸-벤질아미드(화합물 270),
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 3-브로모-벤질아미드(화합물 271),
(E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 [(R/S)-3-하이드록시-1-페닐-프로필)-아미드(화합물 272),
(E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 [(1R,2R)-2-하이드록시-1,2-디페닐-에틸]-아미드(화합물 273),
(E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 [(1S,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐-에틸]-아미드(화합물 274),
(E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 [(1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일]-아미드(화합물 275),
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 (1-벤질-피페리딘-4-일)-아미드(화합물 276),
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 4-클로로-벤질아미드(화합물 277),
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 펜에틸-아미드(화합물 278),
(E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 [(R/S)-1-페닐-에틸)-아미드(화합물 279),
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 벤질아미드(화합물 280),
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-1-피롤리딘-1-일-헵트-5-엔-3-인-1-온(화합물 281),
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 (2-에톡시-에틸)-아미드(화합물 282),
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 하이드로클로라이드(화합물 283),
(E)/(R)-2,2-디메틸-8-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-옥트-6-엔-4-인산 하이드로클로라이드(화합물 284),
(Z)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 하이드로클로라이드(화합물 285),
(R)-2-메틸-2-{4-[3-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산 하이드로클로라이드(화합물 286),
(R)-2,2-디메틸-4-{3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-인산(화합물 287),
(E)/(R)-6,6-디메틸-N*1*-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-헵트-2-엔-4-인-1,7-디아민(화합물 288),
(E)/(R)-N*1*-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-헵트-2-엔-4-인-1,7-디아민(화합물 289),
[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸]-[(R/S)-1-트리플루오로메틸-부트-3-이닐]-아민(화합물 290),
[(R/S)-8,8,8-트리플루오로-3-메틸렌]-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-옥트-4-인-1-올(화합물 291),
2-{[(R/S)-5,5,5-트리플루오로]-4-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-펜트-1-이닐}-페닐아민(화합물 292),
4-메톡시-3-{[(R/S)-5,5,5-트리플루오로]-4-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-펜트-1-이닐}-벤조산 메틸 에스테르(화합물 293) 또는
(E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(6,6,6-트리플루오로-헥스-4-엔-2-이닐)-아민 하이드로클로라이드(화합물 294)로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
제조방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 숙련가들에게 알려진 수 많은 방식으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 방법 또는 당업자에게 인식된 이의 변형과 함께, 하기 기재된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 바람직한 방법은, 이로써 제한되지는 않지만, 하기 기재된 방법을 포함한다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 당해 부분에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 대해 수행하고 달성되는 변형에 적합한 용매 중에 수행된다. 또한, 하기 기재된 합성 방법에서, 용매, 반응 대기, 반응 온도, 실험 기간 및 후처리 과정을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 반응을 위한 표준 조건으로 선택되고, 이는 당업자에게 용이하게 인지되어야 한다. 합성시 출발 화합물 또는 중간체로서 사용된 분자의 다양한 위치에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 혼화성이어야 함을 유기 합성 분야의 숙련가는 이해한다. 주어진 부류에 속한 화학식 I의 화합물 모두가 기재된 일부 방법에서 요구된 일부 반응 조건과 혼화성이지 않을 수 있다. 반응 조건과 혼화성인 치환체 또는 관능기의 이러한 제한은 당업자에게 용이하게 명백할 것이고, 대안적인 방법이 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 당해 분야에 알려진 방법으로 제조될 수 있고, 이러한 방법을 반응식 1에 나타낸다.
Figure 112009016469133-PCT00003
상기 반응식 1에서,
A, R1, R2 및 X는 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
Hal은 이탈 그룹, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트이다.
화학식 I의 화합물은 염기, 예를 들면, NEt3, NaH, NaOH, KOH 또는 카보네이트의 존재하에 적절한 용매, 예를 들면, DMF, DMSO, CH3CN 중에서, 예를 들면, 주위 온도 또는 고온에서 화학식 III의 화합물을 화학식 II의 화합물로 처리하여 생성시킬 수 있다. R2가 수소인 화학식 IV의 화합물을 먼저 생성시킬 수 있다.
대안적으로, 적합한 용매, 예를 들면, 톨루엔 중에서 110℃에서 화학식 V의 화합물을 트리플루오로아세트알데히드 에틸 헤미아세탈로 처리한 다음, 활성화된 아연(Zn*)의 존재하에 DMF 중에서 실온에서 또는 THF 중에서 환류하에 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 바르비에(Barbier)형 알릴화시켜 화학식 IV를 형 성할 수 있다[참조: Gong, Y.; Kato, K. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2121; Magueur, G.; Legros, J.; Meyer, F.; Ourevitch, M.; Crousse, B.; Bonnet-Delpon, D. Eur. J. Org. Chem. 2005, 1258]. 두번째로, 화학식 IV의 화합물을 Pd0/CuI 촉매 시스템 및 염기, 예를 들면, Et2NH, Et3N 또는 피페리딘의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면, THF 중에서 알케닐 또는 (헤트)아릴 할라이드와 소노가쉬라(Sonogashira) 커플링시켜 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다[참조: Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467; For reviews, see: Sonogashira, K. in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M., Fleming, I., Eds, Pergamon Press: New York, 1991, Vol. 3, p.521; Rossi, R.; Carpita, A.; Bellina, F. Org. Prep. Proceed. Int. 1995, 27, 129; Truji, J. Palladium Reagents and Catalysts, Wiley: Chichester, UK, 1995, p. 168; Nicolaou, K. C; Sorensen, E. J. Classics in Total Synthesis, VCH: Weinheim, Germany, 1996, p. 582; Sonogashira, K. in Metal-Catalyzed Cross-coupling reactions, Diederich, F.; Stang, P. J., Eds, Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, p.203; For synthesis of enynes, see: Alami, M; Ferri, F; Gaslain, Y. Tetrahedron Letters 1996, 37, 57].
화학식 I의 화합물의 제조의 대안적인 경로는 반응식 2에 요약되어 있다.
Figure 112009016469133-PCT00004
환원제, 예를 들면, NaBH4, NaBH3CN 및 NaB(OAc)3H의 존재하에 화학식 III의 화합물을 화학식 VIII의 화합물로 처리하여 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 2단계 합성으로 생성시킬 수 있다. 화학식 XI의 화합물을 먼저 생성시킬 수 있다. 따라서, 알릴 할라이드 또는 (헤트)아릴메틸 할라이드(IX)로 화학식 III의 화합물을 반응식 1에 기재된 바와 같이 알킬화하여 2차 아민(XI)을 수득할 수 있다. 대안적으로, 환원제의 존재하에 화학식 III의 화합물을 화학식 XII의 화합물로 처리하여 화학식 XI의 화합물을 형성할 수 있다. 두번째로, 화학식 X 및 XI의 화합물을 소노가쉬라 커플링하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 3은 아미드 관능기를 갖는 화학식 I의 화합물의 합성을 도시한다.
Figure 112009016469133-PCT00005
화학식 XIV의 화학식 I의 화합물로의 변환은 펩타이드 화학에 공지된 방법으로 달성할 수 있고, 예를 들면, 반응은 커플링제, 예를 들면, DCC, HATU 및 펜타플루오로페닐 디페닐-포스페이트를 사용하여 적합한 용매, 예를 들면, DCM, 아세토니트릴 및 DMF 중에서 수행될 수 있다.
반응식 4는 역 아미드(reversed amide), 설폰아미드 또는 우레아 관능기를 갖는 화학식 I의 화합물의 합성을 도시한다.
Figure 112009016469133-PCT00006
역 아미드 관능기를 갖는 화학식 I의 화합물은 반응식 3에 기재된 바와 같이 생성시킬 수 있는 반면, 우레아 또는 설폰아미드 관능기를 갖는 화학식 I의 화합물은 염기, 예를 들면, Et3N 또는 DIPEA의 존재하에 화학식 XV의 화합물을 염화설포닐 또는 아릴/알킬 이소시아네이트로 처리하여 수득한다.
약제학적 조성물
치료법에서 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물은 전형적으로 약제학적 조성물의 형태이다. 따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물을, 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 활성 화합물(들), 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 비히클과 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 부형제는 반드시 조성물의 다른 성분과 혼화성이고 이의 수용체에 해롭지 않다는 의미에서 "허용되는" 것이어야 한다.
통상적으로, 활성 성분은 제형의 0.05 내지 99.9중량%로 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 안과, 경피, 관절내, 국소, 폐, 코, 구강 또는 직장 투여를 위해 단위 용량 형태, 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제, 엘릭서제, 시럽제, 에멀젼, 앰플, 좌제 또는 비경구 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 신장병학에서 사용되는 화합물 제형에 적절한 임의의 다른 방식으로 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2000, Lippincott Williams & Wilkins]에 기재된 것들과 같은 허용되는 방식에 따른 것일 수 있다. 본 발명의 조성물에서, 활성 성분은 조성물의 약 0.01 내지 약 99중량%, 예를 들면, 0.1 내지 약 10중량%의 양으로 존재할 수 있다.
경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐제의 형태에서, 화학식 I의 화합물은 적합하게는 경구, 비독성, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 배합될 수 있다. 추가로, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 향미제 및 착색제를 혼합물에 적절하게 첨가할 수 있다. 적합한 결합제는, 예를 들면, 락토오스, 글루코스, 전분, 젤라틴, 아카시아 고무, 트라가칸트 고무, 알긴산나트륨, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 윤활제는, 예를 들면, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는, 예를 들면, 전분, 메틸셀룰오로 스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 고무 등을 포함한다. 캡슐제를 위한 추가의 부형제는 매크로골(macrogol) 또는 지질을 포함한다. 정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위하여, 화학식 I의 활성 화합물은 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 상기 기재된 것들 중 하나, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들면, 물과 혼합되어 화학식 I의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 제조할 수 있다. 용어 "균질한"은 화학식 I의 화합물이 조성물 전체에 고르게 분산되어 있어 조성물이 동일하게 효과가 있는 단위 용량 형태, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제로 용이하게 분리될 수 있음을 의미한다. 그 다음, 예비제형 조성물은 본 발명의 활성 화합물의 약 0.05 내지 약 1000mg, 특히 약 0.1 내지 약 500mg, 예를 들면, 10 내지 200mg, 예를 들면, 30 내지 180mg, 예를 들면, 20 내지 50mg을 함유하는 단위 용량 형태로 분리될 수 있다.
용량 단위의 형태에서, 화합물은 적절한 간격으로 1일에 1회 이상 투여할 수 있지만, 환자의 조건에 따라 의학 전문의에 의해 작성된 처방전에 따라 좌우된다. 통상적으로, 제형의 투여 단위는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 1 내지 100mg, 예를 들면, 5 내지 50mg을 함유한다.
본 발명의 화합물의 적합한 용량은 특히 환자의 연령 및 상태, 치료할 질환의 중증도 및 전문의에게 잘 알려진 다른 인자에 따라 좌우될 것이다. 당해 화합물은 상이한 투여 스케줄에 따라, 예를 들면, 일 또는 주 간격으로 경구, 비경구 또는 국소 투여될 수 있다. 일반적으로, 단일 투여량은 0.01 내지 400mg/kg 체중의 범위일 것이다. 당해 화합물은 거환(bolus)으로서 투여되거나(즉, 1일 총 투여 량이 한번에 투여되거나) 하루에 2회 이상 나누어 투여될 수 있다.
치료가 또 다른 치료학적 활성 화합물의 투여를 포함하는 경우, 상기 화합물의 유용한 용량을 위하여 문헌[참조: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J. G. Hardman and L.E. Limbird(Eds.), McGraw-Hill 1995]을 참고할 수 있다. 하나 이상의 다른 활성 화합물과 본 발명의 화합물의 투여는 동시에 또는 순차적일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 제형은, 예를 들면, 수용액, 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 식용 오일, 예를 들면, 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유를 갖는 에멀젼을 포함한다. 수성 현탁액을 위한 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 또는 천연 고무, 예를 들면, 트라가칸트, 알지네이트, 아카시아, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 젤라틴, 메틴셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
비경구 투여, 예를 들면, 근육내, 복막내, 피하 또는 정맥 주사 또는 주입을 위하여, 약제학적 조성물은 바람직하게는 적절한 약제학적으로 허용되는 용매 중에 녹거나 용해된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 비경구 투여를 위하여, 본 발명의 조성물은 수성 또는 비수성 용매, 특히 물, 등장성 식염수, 등장성 글루코스 용액, 완충액 또는 치료학적 활성 물질의 비경구 투여에 통상적으로 사용되는 기타 용매를 포함할 수 있다. 조성물은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통한 여과, 조성물로의 살균제의 첨가, 조성물의 조사, 또는 조성물의 가열로 살균할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 무균 고체 제품, 예를 들면, 사용 직전에 무균 용매에 용해시키는 동결 건조된 분말로서 제공될 수 있다.
비경구 투여용 조성물은 추가로 통상적인 첨가제, 예를 들면, 안정화제, 완충액 또는 보존제, 예를 들면, 산화방지제, 예를 들면, 메틸하이드록시벤조에이트 등을 포함할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 활성 성분 및 담체, 예를 들면, 코코아 버터를 도입하는 좌제의 형태, 또는 관장제의 형태일 수 있다.
관절내 투여에 적합한 조성물은 미세결정 형태, 예를 들면, 수성 미세결정 현탁액의 형태일 수 있는 활성 성분의 무균 수성 제제의 형태일 수 있다. 또한, 리포좀 제형 또는 생분해성 중합체 시스템은 관절내 및 안과 투여 둘 다에 활성 성분으로 사용할 수 있다.
안과 치료를 포함하여 국소 투여에 적합한 조성물은 액체 또는 반액체 제제, 예를 들면, 바르는 약, 로션, 젤, 적용제, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예를 들면, 크림, 연고 또는 페이스트; 또는 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 점적제를 포함한다. 국소 투여를 위하여, 화학식 I의 화합물은 전형적으로 조성물의 0.01 내지 20중량%, 예를 들면, 0.1 내지 약 10중량%의 양으로 존재할 수 있지만, 조성물의 약 50중량% 이하의 양으로도 존재할 수 있다.
안과 치료용 조성물은 바람직하게는 사이클로덱스트린을 추가로 함유할 수 있다.
코 또는 구강 투여 또는 흡입에 적합한 조성물은 분말, 자가-촉진 및 스프레이 제형, 예를 들면, 에어로졸 및 아토마이저(atomizer)를 포함한다. 이러한 조성 물은 조성물의 0.01 내지 20중량%, 예를 들면, 2중량%의 양으로 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다.
조성물은 CaSR 활성의 방해와 관련된 생리학적 장애 또는 질환, 예를 들면, 부갑상선 기능항진증의 치료에 통상적으로 사용되는 하나 이상의 다른 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 용량은 특히 환자의 연령 및 상태, 치료할 질환의 중증도 및 전문의에게 잘 알려진 다른 인자에 따라 좌우될 것이다. 화합물은 상이한 투여 스케줄에 따라, 예를 들면, 일 또는 주 간격으로 경구, 비경구 또는 국소 투여될 수 있다. 일반적으로, 단일 투여량은 0.01 내지 400mg/kg 체중의 범위일 것이다. 화합물은 거환으로서 투여되거나(즉, 1일 총 투여량이 한번에 투여되거나) 하루에 2회 이상 나누어 투여될 수 있다.
약리학적 방법
칼슘 감지 수용체(CaSR), 및 칼슘 유사작용 화합물의 확인 및 스크리닝에서의 이의 용도는 제EP 637237호, 제EP 1296142호, 제EP 1100826호, 제EP 1,335,978호 및 제EP1,594446호에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물을 시험하기 위한 시험관 내 및 생체 내 방법은 잘 확립되어 있고, 상기 기재된 문헌 또는, 예를 들면, 문헌[참조: Journal of Biological Chemistry(2004), 279(8), 7254-7263] 또는 제US 5858684호 및 본원에 인용된 참조 문헌에서 찾을 수 있다.
시험관 내 활성을 분석하기 위한 생물학적 검정
검정은 사람 CaSR에 생물학적 양성 조절제로서 작용할 수 있는 화합물의 관능성을 조사한다. 이전에 기재된 바와 같이[참조: Sandrine Ferry, Bruno Chatel, Robert H. Dodd, Christine Lair, Danielle Gully, Jean-Pierre Maffrand, and Martial Ruat. Effects of Divalent Cations and of a Calcimimetic on Adrenocorticotropic Hormone Release in Pituitary Tumor Cells. BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 238, 866-873(1997)] CHO-K1 세포에서 발현되는 수용체의 활성화가 G 알파 q 경로를 통해 검출되고, 포스포리파제 C의 활성화 및 세포내 이노시톨 포스페이트(IP)의 축적이 검출되었다. 사람 CaSR은 칼슘의 기본 레벨에 의해 촉진되고 시험된 화합물에 의해 면역성이 시험되는 CHO-K1 세포 클론 상에서 안정하게 발현된다. IP1 수치는 IP-온 htrf 키트(Cisbio, 프랑스)를 사용하여 측정한다. CaSR로 형질감염되지 않은 CHO-K1 세포는 칼슘에 대한 IP1 반응 및/또는 화합물 자극을 유도하는데 실패한다.
사람 CaSR 유전자의 클로닝
사람 CaSR을 위한 ORF 코딩(유전자 은행: NM_000388)은 인비트로겐 코포레이션(Invitrogen Corp, 미국)으로부터 구한 다음, 포유동물 발현 벡터 pCDA3.1로 클로닝하였다.
CaSR을 발현하는 세포주의 발생
CHO-K1 세포를 제조사 프로토콜에 따라 리포펙타민을 사용하여 형질감염시켰다(400,000 세포/웰을 6-웰 플레이트에 접종하고, DNA 2μg 및 리포펙타민 5㎕를 사용하여 24시간 후 형질감염시켰다). 추가 24시간 후, 세포를 분리시키고, 접종하고, G-418 1mg/㎖의 영향을 받도록 하였다. 7일 동안 성장 단일 클론을 채집하고, CaSR에 대한 5C10 항체를 사용하여 CaSR 발현을 평가하고, 가장 높게 발현한 클론을 선택하고, 기능성 반응을 시험하였다. 바람직한 클론은 G-418 500μg/㎖를 첨가하여 CHO-K1에 대한 ATCC(American Type Culture Collection) 프로토콜에 기재된 표준 방법에 따라 계속 배양하였다.
기능성 전체 세포 검정
검정일에 세포를 수확하고, 자극 완충액(pH 7.4에서 Hepes 1OmM, MgCl2 0.5mM, KCl 4.2mM, NaCl 146mM, 글루코스 5.5mM, LiCl 50mM 함유) 중에 13 ×106 세포/㎖에 재현탁시켰다. 세포 용액 5㎕를 웰(화이트 384-웰 플레이트, Perkin Elmer Optiplate)로 피펫팅한 다음, 화합물 5㎕를 Ca2+-함유(최종 농도가 2mM이 되도록) 완충액으로 희석시켰다. 1시간 동안 37℃에서 화합물 자극 후, IP-온 검정 시약 10㎕를 가하고, 추가 1시간 동안 실온에서 배양하였다. 최종적으로, 플레이트를 IP-온 검정 키트 제조사에 의해 공급된 프로토콜에 따라, 퍼킨 엘머 엔비션(Perkin Elmer EnVision)을 사용하여 읽었다. FRET 비율을 665nm 방사 신호를 615nm 방사 신호로 나누어 계산하였다.
본 발명의 화합물의 시험 데이타는 본 발명의 화합물이 CaSR의 강력한 조절제이고, 따라서 이들을 신장 또는 골과 관련된 질환의 치료에 잠재적으로 유용하도록 함을 나타낸다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명에 기재된 화합물은 CaSR 활성의 조절제이다. CaSR은 부갑상선, 갑상선, 골 세포, 위, 폐, 신장, 뇌하수체, 뇌, 시상하부, 후각 구역 또는 해마에서 찾을 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 갑상선의 수용체에 비해 부갑상선의 수용체에 관해, 이의 사용시 보다 선택적일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물은 의약 제품으로서 사용할 수 있고, 특히 CaSR 활성의 방해와 관련된 생리학적 장애 또는 질환의 치료에 사용할 수 있다. 매우 보다 특히, 이들 유형의 생리학적 장애 또는 질환은 1차 또는 2차 부갑상선 기능항진증, 골다공증, 심혈관, 위장관, 내분비 또는 신경퇴행성 질환 또는 (Ca2+)e 이온이 비정상적으로 높은 특정 암을 포함한다. 2차 부갑상선 기능항진증은 보다 특히 만성 신부전증에서 관찰된다.
P450 2D6 억제를 위한 스크리닝
검정은 재조합 사람 P450 2D6을 사용하여 사람 P450 2D6 촉매적 활성의 잠재적인 억제제를 빠르게 스크리닝한다. IC50 측정은 중복으로 8개의 농도로 수행한 다.
배양은 BD 바이오사이언스(Biosciences)에 기재된 방법을 기본으로 96 웰 미세역가 플레이트 중에서 수행하였다. 각 줄의 첫번째 웰에, NADPH 재생 시스템 및 시험 화합물을 가하였다. 두번째 웰 및 남은 모든 웰에, NADPH 재생 시스템 및 아세토니트릴(최종 농도 2%)을 가하였다. NADPH 재생 시스템의 최종 검정 농도는 NADP+ 8.2㎛, 글루코스-6-포스페이트 0.41mM, 염화마그네슘 헥사하이드레이트 0.41mM 및 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소 0.4U/㎖ 및 대조군 곤충 세포막 단백질 0.01mg/㎖이다. 시험 화합물 용액을 8개의 웰을 통해 연속으로 1:3으로 희석하였다. 시험 화합물의 최종 농도는 8개의 줄에서 100㎛ 내지 45.7nM의 범위이다. 웰 9 및 10은 시험 화합물을 함유하지 않고(NADPH 재생 시스템 및 효소/기질 혼합물만 함유하고), 웰 11 및 12는 배경 형광성을 위한 대조군으로서 사용하였다(반응이 종료된 후, 효소 및 기질을 가하였다). 그 다음, 플레이트를 37℃에서 10분 동안 예비 배양하고, 예온한 효소/기질 혼합물을 첨가하여 반응을 시작하였다. 효소/기질 혼합물의 검정 농도는 인산 칼륨 100mM, pH 7.4, 재조합 사람 P450 CYP2D6 1.5pmol 및 형광 기질 3-[2-(N,N-디에틸-N-메틸아미노)에틸]-7-메톡시-4-메틸쿠마린(AMMC) 1.5㎛이었다. 검정을 웰 당 200㎕의 최종 용적으로 중복 수행하였다. 30분 후, 4:1의 아세토니트릴:0.5M 트리스 염기 용액을 가해 반응을 종료시켰다. 퀴니딘을 양성 대조군으로서 가장 높은 농도 0.5㎛로 사용하였다. 웰 당 형광성을 형광성 플레이트 리더(여기: 390nm, 방사: 460nm)를 사용하여 측정하였다. IC50 값을 계산하였다.
본 발명의 화합물의 시험 데이타는 본 발명의 화합물이 사람 P450 2D6에 대해 낮게 억제하거나 억제하지 않음(6 미만의 pIC50-값)을 나타냄을 지시한다.
본 발명은 청구된 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한함을 의도하지 않는 하기 비제한적 실시예에서 추가로 상세히 설명된다.
일반
달리 기재되지 않는 한, 사용된 모든 출발 물질은 시중에서 구입할 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 1H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼(300MHz) 및 13C NMR(75.6MHz)에 대하여 화학적 시프트 값(δ)(ppm 단위)을 인용한다; 중수소클로로포름 용액에 대하여 내부 테트라메틸실란(δ = 0.00) 또는 클로로포름(δ = 7.26) 또는 중수소클로로포름(13C NMR에 대해서 δ = 76.81) 표준. 범위가 기재되지 않은 경우, (이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q))으로 정의되거나 대략 중간점에서의 정의되지 않은 (m)의 다중선 값이 주어진다. 사용된 모든 유기 용매는 무수물이었다.
일부 화합물은 오직 LC/MS 데이타만이 제공된다. LC/MS 분석의 2가지 방법이 사용된다:
방법 A
분석용 HPLC/MS를 디오넥스(Dionex) APS-시스템에서 P680A 분석용 펌프 및 써모(Thermo) MSQ 플러스(Plus) 질량 분석기로 수행하였다. 컬럼: 워터스(Waters) XTerra C-18, 150mm x 4.6mm, 5㎛; 용매 시스템: A=물(0.1% 포름삼) 및 B=아세토니트릴(0.1% 포름산); 유속=1.0㎖/분; 방법(10분): 6.6분 동안 10% B에서 100%로 가고, 추가의 1.5분 동안 100% B에서 머무르는 선형 구배법.
방법 B
분석용 UPLC/MS를 워터스 액퀴티(Acquity) UPLC 시스템에서 워터스 LCT 프리미어(Premier) XE 질량 분석기로 수행하였다. 컬럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 5㎛; 용매 시스템: A=물(0.1% 포름산) 및 B=아세토니트릴(0.1% 포름산); 방법: 0.5분 동안 유속=0.350㎖/분으로 95% A 및 5% B; 2.5분 동안 95% A 및 5% B에서 5% A 및 95% B로 가고, 추가 1.5분 동안 유속 0.350㎖/분으로 당해 수치로 머무르는 선형 구배; 1분 동안 유속 0.700㎖/분으로 5% A 및 95% B에서 95% A 및 5% B로 간 다음, 0.8분 동안 유속을 0.35㎖/분으로 감소시키는 선형 구배.
섬광 크로마토그래피를 실리카 겔 상에서 수행하였다. 달리 기재되지 않는 한, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 메탄올 및 석유 에테르(40-60)의 적절한 혼합물을 용리액으로서 사용하였다.
조악한 생성물의 HPLC 정제는 워터스 LC-MS 시스템[컬럼: 워터스 X Terra C18, 5㎛ 또는 루나(Luna) C18 100Å 5㎛; 크기: 250 x 10.00mm(Phenomenex)]; 샘플 매니저: 워터스 2767; 펌프: 워터스 2525; 단일 4중극: 워터스 ZQ; PDA-검출기: 워터스 2996을 사용하여 수행하였다
하기 약어가 사용되었다.
aq. 수성
DAST (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드
1,2-DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간(들)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사 플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
min 분
NMR 핵자기공명
PE 석유 에테르
rt 실온
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
일반적인 방법 1(GP1):
알킬할라이드에 의한 아민의 알킬화
DMF(1㎖) 중의 알킬 할라이드(1mmol), 1-아릴-에틸아민(1mmol), 및 K2CO3(2mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 염수에 붓고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조물질을 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 방법 2(GP2):
a) 소노가쉬라 반응
실온에서 디에틸 아민(3㎖) 중의 알케닐 브로마이드 또는 아릴 요오다이드(1mmol), (Ph3P)2PdCl2(35mg, 0.05mmol) 및 CuI(19mg, 0.1mmol)의 혼합물에 말단 알킨(3.5mmol)을 가하였다. 3시간 동안 당해 온도에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 실리카 겔과 함께 진공하에 농축시켰다. 조물질을 크로마토그래피로 정제하였다.
b) 소노가쉬라 반응 및 HPLC 정제
실온에서 Et2NH(1㎖) 중의 알케닐 브로마이드(0.15mmol) 및 알킨(0.3mmol)의 혼합물에 CuI(5mg, 0.015mmol) 및 (Ph3P)2PdCl2(5mg, 0.007mmol)을 가하였다. 3.5시간 동안 당해 온도에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 PL-BuSH MP-수지 100A(Polymer Laboratories, Ltd. 영국)(60mg)로 처리하여 Pd를 제거하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 DMSO(0.3㎖)에 용해시키고, HPLC로 정제하였다[컬럼: XTerra 150 x 19.0mm, 5㎛(워터스)]. HCO2H(A)의 0.1% 수용액/HCO2H(B)의 0.1% CH3CN 용액을 용리액으로서 사용하였다.
구배표
시간(분) 유속(㎖/분) B(%)
0.0 6 35
1.0 6 35
6.0 6 100
8.0 6 100
10.0 6 0
c) 소노가쉬라 반응 및 HPLC 정제
실온에서 Et2NH(0.5mmol) 중의 아릴 할라이드(0.1mmol) 및 말단 알킨(0.5mmol)의 용액에 CuI(5mg) 및 Pd(Ph3P)2Cl2(5mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 당해 온도에서 밤새 진탕하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 1,2-DCE에 용해시키고, 불용성 성분을 여과제거하였다. 여액에 QuadraSilTM MTU(Reaxa Ltd, 영국 맨체스터 소재)를 가하였다. 15분 동안 진탕한 다음, 상기 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO(0.3㎖)에 재용해시키고, HPLC로 정제하였다(조건은 GP3a를 참조한다).
일반적인 방법 3(GP3):
아미드의 제조
a) DMF(0.25㎖) 중의 카복실산(0.1mmol) 및 펜타플루오로페닐 디페닐-포스페이트(0.12mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 진탕하였다. 아민(0.1mmol) 및 DIPEA(DMF, 0.25㎖)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 진탕한 다음, HPLC로 정제하였다[컬럼: 루나 C18 100Å 5㎛; 크기: 250 x 10.00mm(페노메넥스)]. HCO2H(A)의 0.1% 수용액/HCO2H(B)의 0.1% CH3CN 용액을 용리액으로서 사용하였다(하기 구배표를 참조한다).
구배표
시간(분)* B(%)
0.0 10
0.2 10
6.0 100
8.0 100
8.1 10
10.0 10
유속: 18㎖/분
b) DMF(0.25㎖) 중의 카복실산(0.1mmol) 및 HATU(0.12mmol)의 용액에 DMF(0.1㎖) 중의 아민(0.1mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 진탕한 다음, HPLC로 정제하였다(조건: GP3a 참조).
일반적인 방법 4(GP4):
설폰아미드의 제조
실온에서 DMF(0.5㎖) 중의 아민(0.1mmol) 및 DIPEA(0.3mmol)의 용액에 DMF(0.5㎖) 중의 설포닐 클로라이드(0.1mmol)를 가하였다. 반응 용액을 1,2-DCE로 희석하고, 밤새 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF(0.3㎖)에 재용해시키고, HPLC로 정제하였다(조건: GP3a 참조).
일반적인 방법 5(GP5):
우레아의 제조
실온에서 DMF(0.5㎖) 중의 아민(0.1mmol) 및 DIPEA(0.3mmol)의 용액에 DMF(0.5㎖) 중의 이소시아네이트(0.1mmol)를 가하였다. 반응 용액을 1,2-DCE로 희석하고, 밤새 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF(0.3㎖)에 재용해시키고, HPLC로 정제하였다(조건: GP3 참조).
일반적인 방법 6(GP6):
환원적 아민화
실온에서 1,2-DCE(5㎖/mmol) 중의 아민(1당량)의 용액에 알데히드(1.1당량)를 가하였다. 반응 용액을 당해 온도에서 0.5시간 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3(1.4당량)을 가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 교반하고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
일반적인 방법 7(GP7):
설핀이민의 제조
실온에서 1,2-DCE(10㎖) 중의 알데히드(1.0mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(1.1mmol)의 혼합물에 무수 CuSO4(3mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 당해 온도에서 20시간 동안 교반하였다(TLC 조절). 일부 경우에 가열이 필요하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실리카 겔과 함께 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 방법 8(GP8):
설핀아민의 제조
무수 DCM(10㎖)에 용해된 (S)-(-)-설핀이민(1mmol) 용액에 -40℃에서 아르곤 대기하에 메틸마그네슘 브로마이드(1.3mmol)를 적가하였다. 당해 온도에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 반응 용액을 실온으로 점진적으로 가온하고, 교반하였다(TLC 조절). 반응이 완료된 다음, 포화 수성 NH4Cl을 가하였다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적인 방법 9(GP9):
유리 아민의 제조
실온에서 메탄올(4㎖) 중의 치환된 설핀아미드(1.0mmol)의 용액에 1,4-디옥산(4㎖) 중의 4N HCl를 가하였다. 수득된 반응 용액을 당해 온도에서 교반한 다음(TLC 조절), EtOAc/0.1M 수성 HCl에 용해시켰다. pH 10이 될 때까지 수성 상에 1N NaOH를 가하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 목적하는 유리 아민을 수득하였다.
Figure 112009016469133-PCT00007
Figure 112009016469133-PCT00008
Figure 112009016469133-PCT00009
Figure 112009016469133-PCT00010
Figure 112009016469133-PCT00011
Figure 112009016469133-PCT00012
Figure 112009016469133-PCT00013
Figure 112009016469133-PCT00014
Figure 112009016469133-PCT00015
Figure 112009016469133-PCT00016
Figure 112009016469133-PCT00017
Figure 112009016469133-PCT00018
Figure 112009016469133-PCT00019
Figure 112009016469133-PCT00020
Figure 112009016469133-PCT00021
Figure 112009016469133-PCT00022
Figure 112009016469133-PCT00023
Figure 112009016469133-PCT00024
Figure 112009016469133-PCT00025
Figure 112009016469133-PCT00026
Figure 112009016469133-PCT00027
Figure 112009016469133-PCT00028
Figure 112009016469133-PCT00029
Figure 112009016469133-PCT00030
Figure 112009016469133-PCT00031
Figure 112009016469133-PCT00032
Figure 112009016469133-PCT00033
Figure 112009016469133-PCT00034
Figure 112009016469133-PCT00035
Figure 112009016469133-PCT00036
Figure 112009016469133-PCT00037
Figure 112009016469133-PCT00038
Figure 112009016469133-PCT00039
실시예 1:
Figure 112009016469133-PCT00040
(R)-부트-2-이닐-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민 하이드로클로라이드(화합물 101)
1-브로모-부트-2-인(0.66g, 5.0mmol) 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민(2.0g, 11.7mmol)을 일반적인 방법 1에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 크로마토그래피(PE/EtOAc 5:1)로 정제하여 유리 아민을 수득하였다. 유리 아민을 MeOH에 재용해시켰다. 당해 용액에 pH 2가 될 때까지 수성 HCl(1N)을 가하고, 생성물을 결정화시켰다. 여과하고 소량의 Et2O으로 결정을 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 129.3, 127.2, 126.5, 125.9, 124.9, 122.9, 85.2, 70.8, 51.2, 34.8, 20.2, 3.6.
실시예 2:
Figure 112009016469133-PCT00041
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-펜트-4-이닐-아민(화합물 102)
(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민(4.1g, 24.0mmol) 및 5-클로로-펜트-1-인(2.1g, 20.0mmol)을 DMF(25㎖)에 용해시켰다. 실온에서 당해 용액에 K2CO3(3.9g, 28mmol) 및 NaI(1.0g)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반한 다음, H2O에 부었다. 수득된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:1 → PE/EtOAc 0:1)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 130.6, 129.4, 129.3, 127.2, 126.5, 125.9, 124.9, 122.9, 85.2, 70.8, 51.2, 34.8, 20.2, 3.6.
실시예 3:
Figure 112009016469133-PCT00042
(E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 103) 및 (Z/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 104)
(E/Z)-1-브로모-6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-인(374mg, 2.0mmol) 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민(342mg, 2.0mmol)을 일반적인 방법 1에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 크로마토그래피(PE/EtOAc 6:1)로 정제하여 화합물 103 및 화합물 104를 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 103:
13C NMR(CDCl3): δ = 140.9, 140.5, 134.0, 131.3, 129.0, 127.2, 125.7, 125.7, 125.3, 123.0, 122.7, 111.3, 98.4, 77.2, 52.9, 49.3, 31.0, 27.9, 23.6.
화합물 104:
13C NMR(CDCl3): δ = 141.1, 139.8, 134.0, 131.4, 128.9, 127.2, 125.7, 125.7, 125.3, 123.0, 122.7, 111.4, 103.8, 75.2, 52.7, 46.6, 30.9, 28.0, 23.4.
실시예 4:
Figure 112009016469133-PCT00043
(E)/(R)-(5-사이클로프로필-펜트-2-엔-4-이닐)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 105)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(290mg, 1.0mmol) 및 에티닐-사이클로프로판(톨루엔 중의 70%, 3.0㎖, 3.5mmol)을 일반적인 방법 2에 기재된 방법으로 처리하였다. 조물질을 크로마토그래피(DCM/EtOAc 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ =140.8, 140.7, 133.9, 131.2, 128.8, 127. 1, 125.6, 125.6, 125.2, 122.8, 122.6, 111.1, 93.1, 73.9, 52.7, 49.1, 23.5, 8.4.
실시예 5:
Figure 112009016469133-PCT00044
(E)/(R)-6-메틸(1-나프탈렌-1-일-에틸)-헵트-2-엔-4-인-1,6-디아민(화합물 106)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(290mg, 1.0mmol) 및 1,1-디메틸-프로프-2-이닐아민(291mg, 3.5mmol)을 일반적인 방법 2에 기재된 방법으로 처리하였다. 크로마토그래피(MeOH/EtOAc 1:2)로 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 142.7, 141.4, 133.5, 130.9, 128.7, 126.8, 125.7, 125.7, 125.3, 123.0, 122.8, 109.5, 78.9, 52.5, 48.5, 45.7, 31.0, 23.7.
실시예 6:
Figure 112009016469133-PCT00045
(E)/(R)-6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-인-1-올(화합물 107)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(290mg, 1.0mmol) 및 2-프로핀-1-올(0.2㎖, 3.5mmol)을 일반적인 방법 2에 기재된 방법으로 처리하였다. 크로마토그래피(EtOAc)로 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 143.1, 141.4, 133.5, 130.9, 128.7, 126.8, 125.8, 125.7, 125.3, 123.0, 122.8, 109.4, 89.3, 82.4, 52.4, 49.4, 48.5, 23.7.
실시예 7:
Figure 112009016469133-PCT00046
(E)/(R)-2-메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-2-올(화합물 108)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(44mg, 0.15mmol) 및 2-메틸-부트-3-인-2-올(25mg, 0.3mmol)을 일반적인 방법 2에 기재된 방법으로 처리하였다. 크로마토그래피(PE/EtOAc 3:1 → 1:3)로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ = 8.17(d, 1H), 7.87(m, 1H), 7.74(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.53-7.42(m, 3H), 6.21(dt, 1H), 5.63(d, 1H), 4.65(q, 1H), 3.23(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.48(d, 3H).
실시예 8:
Figure 112009016469133-PCT00047
(E)/(3R/S)-3-메틸-8-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-옥트-6-엔-4-인-3-올(화합물 109)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(44mg, 0.15mmol) 및 (R/S)-3-메틸-펜트-1-인-3-올(29mg, 0.3mmol)을 일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.23(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.69(br, 1H), 7.58-7.47(m, 3H), 6.38/6.08(br, 1H), 5.70(d, 1H), 4.73(br, 1H), 3.25(br, 2H), 1.56(m, 2H), 1.32(s, 3H), 0.93(t, 3H).
실시예 9:
Figure 112009016469133-PCT00048
(E)/(1R/S)-6-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-1-페닐-헥스-4-엔-2-일-1-올(화합물 110)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(44mg, 0.15mmol) 및 (R/S)-1-페닐-프로프-2-인-1-올(40mg, 0.3mmol)을 일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.22(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.55-7.47(m, 3H), 7.46(d, 2H), 7.36(t, 2H), 7.29(t, 1H), 6.17(br, 1H), 5.74(d, 1H), 5.48(s, 1H), 4.70(br, 1H), 3.23(br, 2H), 1.40(br, 3H).
실시예 10:
Figure 112009016469133-PCT00049
(Z)/(R)-6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-인산(화합물 111)
제조 1로부터의 (Z)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 402)(44mg, 0.15mmol) 및 프로핀산(21mg, 0.3mmol)을 일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ = 8.16(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.57-7.44(m, 3H), 6.34(m, 1H), 6.25(d, 1H), 4.76(q, 1H), 3.42(dd, 2H), 1.58(d, 3H).
실시예 11:
Figure 112009016469133-PCT00050
(E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(5-트리메틸실라닐-펜트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 112)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(290mg, 1.0mmol) 및 에티닐-트리메틸-실란(344mg, 3.5mmol)을 일반적인 방법 2에 기재된 방법으로 처리하였다. 크로마토그래피(PE/EtOAc 6:1)로 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 145.1, 141.4, 133.5, 130.9, 128.7, 126.7, 125.7, 125.7, 125.3, 123.0, 122.7, 109.4, 104.4, 93.4, 52.5, 48.5, 23.7, -0.1.
실시예 12:
Figure 112009016469133-PCT00051
(Z)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(5-트리메틸실라닐-펜트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 113)
제조 1로부터의 (Z)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 402)(290mg, 1.0mmol) 및 에티닐-트리메틸-실란(344mg, 3.5mmol)을 일반적인 방법 2에 기재된 방법으로 처리하였다. 크로마토그래피(PE/EtOAc 6:1)로 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 144.7, 141.4, 133.6, 131.0, 128.7, 126.7, 125.7, 125.6, 125.2, 123.0, 122.8, 109.5, 101.9, 98.9, 52.3, 46.4, 23.6, -0.3.
실시예 13:
Figure 112009016469133-PCT00052
(E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(6-트리메틸실라닐-헥스-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 114)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(44mg, 0.15mmol) 및 트리메틸-프로프-2-이닐-실란(34mg, 0.3mmol)을 일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.22(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.55-7.47(m, 3H), 5.97(dt, 1H), 5.60(d, 1H), 4.64(br, 1H), 3.14(br, 2H), 1.64(d, 2H), 1.39(d, 3H), 0.07(s, 9H).
실시예 14:
Figure 112009016469133-PCT00053
(E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(5-페닐-펜트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 115)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(44mg, 0.15mmol) 및 에티닐 벤젠(31mg, 0.3mmol)을 일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.20(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.57-7.48(m, 3H), 7.44(m, 2H), 7.38(m, 3H), 6.29(dt, 1H), 5.94(d, 1H), 4.68(br, 1H), 3.24(br, 2H), 1.41(d, 3H)
실시예 15:
Figure 112009016469133-PCT00054
(E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(5-p-톨릴-펜트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 116)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(44mg, 0.15mmol) 및 1-에티닐-4-메틸-벤젠(35mg, 0.3mmol)을 일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.25(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.55-7.49(m, 3H), 7.33(d, 2H), 7.19(d, 2H), 6.25(dt, 1H), 5.95(d, 1H), 4.76(br, 1H), 3.35(br, 2H), 2.31(s, 3H), 1.45(d, 3H).
실시예 16:
Figure 112009016469133-PCT00055
(E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-아민(화합물 117)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(290mg, 1mmol) 및 1-에티닐-4-트리플루오로메틸-벤젠(0.37㎖, 3.5mmol)을 일반적인 방법 2에 기재된 방법으로 처리하였다. 크로마토그래피(PE/EtOAc 4:1)로 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 145.8, 141.4, 133.6, 131.9, 131.0, 128.7, 128.3, 127.0, 126.8, 125.8, 125.7, 125.5, 125.3, 123.1, 122.8, 122.2, 108.7, 91.1, 87.3, 52.6, 48.6, 23.8.
실시예 17:
Figure 112009016469133-PCT00056
(E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-아민(화합물 118)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(44mg, 0.15mmol) 및 1-에티닐-3-트리플루오로메틸-벤젠(51mg, 0.3mmol)을 일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.25(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.58-7.48(m,5H), 6.38(dt, 1H), 5.95(d, 1H), 4.63(q, 1H), 3.21(br, 2H), 1.41(d, 3H).
실시예 18:
Figure 112009016469133-PCT00057
(E)/(R)-[5-(2-플루오로-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 119)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(44mg, 0.15mmol) 및 1-에티닐-2-플루오로-벤젠(36mg, 0.3mmol)을 일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.25(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.56-7.48(m, 4H), 7.43(m, 1H), 7.29(t, 1H), 7.22(t, 1H), 6.34(dt, 1H), 5.97(d, 1H), 4.66(br, 1H), 3.23(br, 2H), 1.41(d, 3H).
실시예 19:
Figure 112009016469133-PCT00058
(E)/(R)-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 120)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(44mg, 0.15mmol) 및 1-에티닐-2,4-디플루오로-벤젠(41mg, 0.3mmol)을 일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.25(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.58(m, 1H), 7.55-7.48(m, 3H), 7.39(dt, 1H), 7.14(dt, 1H), 6.34(dt, 1H), 5.97(d, 1H), 4.65(br, 1H), 3.23(br, 2H), 1.41(d, 3H).
실시예 20:
Figure 112009016469133-PCT00059
(E)/(R)-[5-(4-클로로-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 121)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(44mg, 0.15mmol) 및 1-클로로-4-에티닐-벤젠(41mg, 0.3mmol)을 일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.25(d, 1H), 7.95(d, 2H), 7.85(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.58-7.49(m, 3H), 7.46(s, 4H), 6.31(dt, 1H), 5.98(d, 1H), 4.78(br, 1H), 3.30(br, 2H), 1.46(d, 3H).
실시예 21:
Figure 112009016469133-PCT00060
(E)/(R)-[5-(4-브로모-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 122)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(44mg, 0.15mmol) 및 1-브로모-4-에티닐-벤젠(54mg, 0.3mmol)의 혼합물을 일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ = 8.19(d, 1H), 7.87(dd, 1H), 7.75(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.55-7.38(m, 5H), 7.31-7.21(m, 2H), 6.33(dt, 1H), 5.83(d, 1H), 4.68(q, 1H), 3.29(m, 2H), 1.53(br, 1H), 1.50(d, 3H).
실시예 22:
Figure 112009016469133-PCT00061
(E)/(R)-4-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]-벤조니트릴(화합물 123)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(44mg, 0.15mmol) 및 4-에티닐-벤조니트릴(38mg, 0.3mmol)을 일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.25(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.85(d, 2H), 7.83(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.62(d, 2H), 7.57-7.49(m, 3H), 6.40(dt, 1H), 6.00(d, 1H), 4.70(br, 1H), 3.29(br, 2H), 1.42(d, 3H).
실시예 23:
Figure 112009016469133-PCT00062
(E)/(R)-4-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]-아닐린(화합물 124)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(44mg, 0.15mmol) 및 4-에티닐-아닐린(35mg, 0.3mmol)을 일반적인 방법 2에 기재된 방법으로 처리하였다. 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:0 → 1:1)로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ = 8.20(d, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.75(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.56-7.41(m, 3H), 7.23(d, 2H), 6.85(d, 2H), 6.24(dt, 1H), 5.82(d, 1H), 4.68(q, 1H), 3.76(br, 2H), 3.27(m, 2H), 1.55(br, 1H), 1.50(d, 3H).
실시예 24:
Figure 112009016469133-PCT00063
(E)/(R)-2-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]-아닐린(화합물 125)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(44mg, 0.15mmol) 및 2-에티닐아닐린(35mg, 0.3mmol)을 일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.25(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.58-7.48(m, 3H), 7.11(dd, 1H), 7.04(t, 1H), 6.69(d, 1H), 6.49(t, 1H), 6.28(dt, 1H), 5.95(d, 1H), 4.69(q, 1H), 3.24(br, 2H), 1.43(d, 3H).
실시예 25:
Figure 112009016469133-PCT00064
(E)/(R)-디메틸-{4-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]}-아닐린(화합물 126)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(44mg, 0.15mmol) 및 (4-에티닐-페닐)-디메틸-아민(44mg, 0.3mmol)을 일반적인 방법 2에 기재된 방법으로 처리하였다. 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:0 → 3:1)로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ = 8.20(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.47(m, 3H), 7.30(d, 2H), 6.61(d, 2H), 6.23(dt, 1H), 5.84(d, 1H), 4.69(q, 1H), 3.27(m, 2H), 2.96(s, 6H), 1.54(br, 1H), 1.49(d, 3H).
실시예 26:
Figure 112009016469133-PCT00065
(E)/(R)-3-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]-페놀(화합물 127)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(44mg, 0.15mmol) 및 3-에티닐-페놀(35mg, 0.3mmol)을 일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.25(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.57-7.48(m, 3H), 7.16(t, 1H), 6.85(d, 1H), 6.78(m, 2H), 6.27(br, 1H), 5.92(d, 1H), 4.71(br, 1H), 3.30(br, 2H), 1.42(d, 3H)
실시예 27:
Figure 112009016469133-PCT00066
(E)/(R)-[5-(3-메톡시-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 128)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(44mg, 0.15mmol) 및 1-에티닐-3-메톡시-벤젠(40mg, 0.3mmol)을 일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.25(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.58-7.49(m, 3H), 7.29(t, 1H), 7.01(d, 1H), 6.98-6.93(m, 2H), 6.30(dt, 1H), 5.93(d, 1H), 4.69(br, 1H), 3.76(s, 3H), 3.25(br, 2H), 1.42(d, 3H).
실시예 28:
Figure 112009016469133-PCT00067
(E)/(R)-{4-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]-페닐}-메탄올(화합물 129)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 401)(44mg, 0.15mmol) 및 4-에티닐-벤질 알코올(40mg, 0.3mmol)을 일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.25(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.57-7.47(m, 3H), 7.39(d, 2H), 7.32(d, 2H), 6.28(br, 1H), 5.93(d, 1H), 4.70(br, 1H), 4.50(s, 2H), 3.26(br, 2H), 1.42(d, 3H).
실시예 29:
Figure 112009016469133-PCT00068
(E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아민 하이드로클로라이드(화합물 130) 및 (Z)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아민 하이드로클로라이드(화합물 131)
(E/Z)-1-브로모-6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-인(374mg, 2.0mmol) 및 (R)-1-(3-메톡시-페닐)-에틸아민(342mg, 2.0mmol)을 일반적인 방법 1에 기재된 바와 같이 처리하였다. 크로마토그래피(PE/EtOAc 5:1)로 두 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 오일 생성물을 수성 4N HCl/Et2O로 개별적으로 처리하여 화합물 130 및 화합물 131을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 130:
13C NMR(DMSO-d6): δ = 159.6, 138.7, 132.0, 130.0, 119.9, 116.9, 114.4, 113.3, 100.7, 76.6, 56.6, 55.2, 46.0, 30.6, 27.6, 19.6.
화합물 131:
13C NMR(DMSO-d6): δ = 159.6, 138.4, 131.4, 130.0, 119.9, 115.1, 114.3, 113.4, 106.0, 74.2, 56.5, 55.2, 43.5, 30.3, 27.6, 19.6.
실시예 30:
Figure 112009016469133-PCT00069
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-프로프-2-이닐-아민(화합물 132) 및 (R)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-프로프-2-이닐-아민(화합물 133)
1-브로모-프로프-2-인(4.8g, 40.0mmol), (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민(3.4g, 20.0mmol) 및 (R)-1-(3-메톡시-페닐)-에틸아민(3.0g, 20.0mmol)을 GP1에 기재된 바와 같이 처리하였다. 잔류물을 크로마토그래피(PE/EtOAc 3:1)로 분리하여 표제 화합물을 개별적으로 수득하였다.
화합물 132:
13C NMR(DMSO-d6): δ = 140.5, 133.5, 130.9, 128.6, 126.8, 125.7, 125.6, 125.2, 122.9, 82.9, 73.6, 51.2, 35.2, 23.2
화합물 133:
13C NMR(DMSO-d6): δ = 159.9, 146.3, 129.5, 119.3, 112.6, 112.3, 82.3, 71.2, 56.4, 55.2, 35.9, 23.9.
실시예 31:
Figure 112009016469133-PCT00070
(R)-부트-3-이닐-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 134)
DMF(25mL) 중의 부트-3-이닐 토실레이트(10.2g, 45.0mmol) 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민(14.7g, 86.0mmol) 용액에 Na2CO3(23.6g, 170.8mmol) 및 NaI(1.0g)를 가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. EtOAc로 수성 후처리한 후, PE 중의 0 내지 25% EtOAc 구배로 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ = 140.9, 134.0, 131.3, 129.0, 127.2, 125.8, 125.7, 125.3, 122.9, 122.8, 82.7, 69.5, 53.2, 45.9, 23.7, 19.8.
실시예 32:
Figure 112009016469133-PCT00071
(R)-헥스-5-이닐-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 135)
DMF(25㎖) 중의 1-클로로-5-헥신(5.0g, 42.9mmol) 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민(7.33g, 42.8mmol) 용액에 Na2CO3(11.8g, 11.1mmol) 및 NaI(0.3mg)를 가하였다. 혼합물을 밤새 40℃에서 교반하였다. EtOAc로 수성 후처리한 후, PE 중의 0 내지 25% EtOAc 구배로 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ = 141.4, 134.0, 131.3, 129.0, 127.1, 125.7, 125.7, 125.3, 122.9, 122.6, 84.4, 68.3, 53.7, 47.4, 29.5, 26.3, 23.7, 18.3.
실시예 33:
Figure 112009016469133-PCT00072
(E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-에틸]-아민(화합물 136) 및 (Z)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-에틸]-아민(화합물 137)
(E/Z)-1-브로모-6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-인(1당량) 및 1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-에틸아민(1당량)을 GP1에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:0 → 3:1)로 분리하여 표제 화합물을 개별적으로 수득하였다.
화합물 136:
1H NMR(DMSO-d6): δ = 7.11(dd, J1=8.4, J2=1.5Hz, 2H), 6.85(m, 1H), 5.96(dt, J1= 16.1Hz, J2=6.1Hz, 1H), 5.57(dt, J1=10.1Hz, J2=1.5Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.65(q, J=6.5Hz, 1H), 3.05-2.89(m, 2H), 1.28(d, 3H), 1.20(s, 9H).
화합물 137:
1H NMR(DMSO-d6): δ = 7.19-7.05(m, 2H), 6.92-6.82(m, 1H), 5.89(dt, J1= 10.7Hz, J2=6.4Hz, 1H), 5.53(dt, J1=10.7Hz, J2=1.4Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.77(q, 1H), 3.22(dt, 2H), 1.28(d, 3H), 1.09(s, 9H).
실시예 34:
Figure 112009016469133-PCT00073
(E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(1H-인돌-7-일)-에틸]-아민(화합물 138) 및 (Z)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(1H-인돌-7-일)-에틸]-아민(화합물 139)
(E/Z)-1-브로모-6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-인(1당량) 및 1-(1H-인돌-7-일)-에틸아민(1당량)을 GP1에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:0 →3:1)로 분리하여 표제 화합물을 개별적으로 수득하였다.
화합물 138:
1H NMR(DMSO-d6): δ = 10.81(bs, 1NH), 7.38(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.02(d, 1H), 6.93(t, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.01(dt, J1=16.1Hz, J2=5.7Hz, 1H), 5.58(dt, J1=16.1Hz, J2=1.5Hz, 1H), 4.14(q, 1H), 3.01(d, 2H), 2.35(bs, 1NH), 1.33(d, 3H), 1.19(s, 9H).
화합물 139:
1H NMR(DMSO-d6): δ = 10.91(bs, 1NH), 7.41(d, 1H), 7.29(t, 1H), 7.09(d, 1H), 6.96(t, 1H), 6.41(dd, 1H), 5.95(dt, J1=10.7Hz, J2=6.5Hz, 1H), 5.53(dt, J1=10.7Hz, J2=1.5Hz, 1H), 4.30(q, 1H), 3.29(d, 2H), 1.41(d, 3H), 1.04(s, 9H).
실시예 35:
Figure 112009016469133-PCT00074
(E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(1H-인돌-4-일)-에틸]-아민(화합물 140) 및 (Z)/(R)(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(1H-인돌-4-일)-에틸]-아민(화합물 141)
(E/Z)-1-브로모-6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-인(1당량) 및 1-(1H-인돌-4-일)-에틸아민(1당량)을 GP1에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:0 → 3:1)로 분리하여 표제 화합물을 개별적으로 수득하였다.
화합물 140:
1H NMR(DMSO-d6): δ = 7.32-7.19(m, 2H), 7.08-6.93(m, 2H), 6.60-6.54(m, 1H), 5.99(dt,Hz, J2=5.9Hz, 1H), 5.56(dt, J1=15.8Hz, J2=1.5Hz, 1H), 4.09(q, 1H), 3.09-2.94(m, 2H), 1.33(d, 3H), 1.19(s, 9H).
화합물 141:
1H NMR(DMSO-d6): δ = 11.09(bs, 1NH), 7.35-7.24(m, 2H), 7.10-6.98(m, 2H), 6.62-6.56(m, 1H), 5.94(dt, J1=10.3Hz, J2=6.8Hz, 1H), 5.56(dt, J1=10.3Hz, J2=1.4Hz, 1H), 4.31(q, 1H), 3.33(dd, 2H), 1.44(d, 3H), 1.05(s, 9H).
실시예 36:
Figure 112009016469133-PCT00075
(E)/(R)-(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 142) 및 (Z)/(R)-(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 143)
(E/Z)-1-브로모-6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-인(1당량) 및 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸아민(1당량)을 GP1에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:0 → 3:1)로 분리하여 표제 화합물을 개별적으로 수득하였다.
화합물 142:
1H NMR(DMSO-d6): δ = 6.90(d, 1H), 6.81(d, 1H), 6.73(dd, 1H), 5.96(dd, 2H), 5.95(dt, J1=16.0Hz, J2=6.1Hz, 1H), 5.56(dt, J1=16.0Hz, J2=1.5Hz, 1H), 3.60(q, 1H), 3.04-2.86(m, 2H), 1.19(s, 9H), 1.18(d, 3H).
화합물 143:
1H NMR(DMSO-d6): δ = 6.95(d, 1H), 6.84(d, 1H), 6.80(dd, 1H), 5.97(dd, 2H), 5.89(dt, J1=10.7Hz, J2=6.7Hz, 1H), 5.54(dt, J1=10.7Hz, J2=1.5Hz, 1H), 3.75(q, 1H), 3.29-3.14(m, 2H), 1.27(d, 3H), 1.11(s, 9H).
실시예 37:
Figure 112009016469133-PCT00076
(E)/(R)-(1-벤조[b]티오펜-3-일-에틸)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 144) 및 (E)/(R)-(1-벤조[b]티오펜-3-일-에틸)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 145)
(E/Z)-1-브로모-6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-인(1당량) 및 1-벤조[b]티오펜-3-일-에틸아민(1당량)을 GP1에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:0 → 3:1)로 분리하여 표제 화합물을 개별적으로 수득하였다.
화합물 144:
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.03-7.91(m, 2H), 7.52(s, 1H), 7.41-7.29(m, 2H), 6.00(dt,Hz, J2=1.6Hz, 1H), 4.17(q, 1H), 3.19-3.03(m, 2H), 2.35(bs, 1NH), 1.37(d, 3H), 1.19(s, 9H).
화합물 145:
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.02-7.90(m, 2H), 7.56(s, 1H), 7.42-7.30(m, 2H), 5.93(dt, J1=10.7Hz, J2=6.7Hz, 1H), 5.52(bd, J=10.7Hz, 1H), 4.24(q, 1H), 3.33(bd, 2H), 1.41(d, 3H), 1.03(s, 9H).
실시예 38:
Figure 112009016469133-PCT00077
(E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아민(화합물 146) 및 (Z)/(R)(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아민(화합물 147)
(E/Z)-1-브로모-6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-인(1당량) 및 1-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-에틸아민(1당량)을 GP1에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:0 → 3:1)로 분리하여 표제 화합물을 개별적으로 수득하였다.
화합물 146:
1H NMR(DMSO-d6): δ = 7.55-7.39(m, 5H), 6.34(s, 1H), 5.97(dt, J1=16.0Hz, J2=6.1Hz, 1H), 5.67(dt, J1=16.0Hz, J2=1.5Hz, 1H), 3.87(q, 1H), 3.80(s, 3H), 3.27-3.11(m, 2H), 1.33(d, 3H), 1.20(s, 9H).
화합물 147:
1H NMR(DMSO-d6): δ = 7.55-7.39(m, 5H), 6.36(s, 1H), 5.93(dt, J1=10.7Hz, J2=6.7Hz, 1H), 5.57(dt, J1=10.7Hz, J2=O.9Hz, 1H), 3.84(q, 1H), 3.80(s, 3H), 3.48-3.29(m, 2H), 1.39(d, 3H), 1.12(s, 9H).
실시예 39:
Figure 112009016469133-PCT00078
(Z)/(R)-2-메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-2-올(화합물 148)
GP2b를 참조한다.
1H NMR(CDCl3): δ = 8.18(bd, 1H), 7.89-7.84(m, 1H), 7.75(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.55-7.43(m, 3H), 6.01(dt, J1=11.0Hz, J2=7.0Hz, 1H), 4.69(q, 1H), 3.44(dd, 2H), 1.49(d, 3H), 1.31(d, 6H).
실시예 40:
Figure 112009016469133-PCT00079
(E)/(R)-9-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-논-7-엔-5-인-1-올(화합물 149)
GP2b를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22(bd, 1H), 7.93(m, 1H), 7.81(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.56-7.47(m, 3H), 6.04(dt, J1=15.9Hz, J2=6.1Hz, 1H), 5.64(dm, J=15.9Hz, 1H), 4.66(q, 1H), 3.40(m, 2H), 3.16(m, 2H), 2.30(m, 2H), 1.49(m, 4H), 1.41(d, 3H).
실시예 41:
Figure 112009016469133-PCT00080
(E)/(R)-9-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-논-7-엔-5-인니트릴(화합물 150)
GP2b를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.23(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.56-7.48(m, 3H), 6.10(dt, J1=15.9Hz, J2=6.0Hz, 1H), 5.65(dm, J=15.9Hz, 1H), 4.65(q, 1H), 3.16(m, 2H), 2.56(t, 2H), 2.41(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.40(d, 3H).
실시예 42:
Figure 112009016469133-PCT00081
(E)/(R)-{2-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]-페닐}-메탄올(화합물 151)
GP2b를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.25(d, 1H), 7.94(m, 1H), 7.82(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.58-7.47(m, 4H), 7.40-7.36(m, 2H), 7.24(m, 1H), 6.30(dt, J1= 15.9Hz, J2=5.9Hz, 1H), 5.96(dm, J=15.9Hz, 1H), 4.67(q, 1H), 4.62(s, 2H), 3.23(m, 2H), 1.42(d, 3H).
실시예 43:
Figure 112009016469133-PCT00082
(E,E)/((R)-8-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-옥타-2,6-디엔-4-인-1-올(화합물 152)
GP2b를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.23(bd, 1H), 7.94(m, 1H), 7.82(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.57-7.48(m, 3H), 6.21(dt, J1=15.9Hz, J2=4.6Hz, 1H), 6.15(dt, J1=15.9Hz, J2=6.0Hz, 1H), 5.82(m, 2H), 4.68(q, 1H), 4.03(m, 2H), 3.21(m, 2H), 1.42(d, 3H).
실시예 44:
Figure 112009016469133-PCT00083
(E)/(R)-3-에틸-8-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-옥트-6-엔-4-인-3-올(화합물 153)
GP2b를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.23(d, 1H), 7.92(m, 1H), 7.79(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.55-7.47(m, 3H), 6.08(dt, J1=15.8Hz, J2=5.9Hz, 1H), 5.67(dm, J=15.8Hz, 1H), 4.59(q, 1H), 3.12(m, 2H), 1.53(m, 4H), 1.38(d, 3H), 0.91(t, 6H).
실시예 45:
Figure 112009016469133-PCT00084
(E)/(R)-(6-메톡시-헥스-2-엔-4-이닐)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민 하이드로클로라이드(화합물 154)
(E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(1mmol) 및 3-메톡시-프로핀(3.5mmol)을 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 크로마토그래피(PE/EtOAc 4:1)로 처리하여 유리 아민을 수득하였다. 유리 아민을 Et2O에 재용해시켰다. pH 2가 될 때까지 상기 용액에 1,4-디옥산 중의 HCl(4N)를 가하고, 생성물을 결정화시켰다. 여과하고, 소량의 Et2O로 결정을 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 134.5, 134.2, 133.7, 130.5, 129.3, 127.3, 126.5, 125.9, 124.8, 122.9, 116.1, 88.2, 83.7, 59.7, 57.3, 52.1, 46.6, 20.2.
실시예 46:
Figure 112009016469133-PCT00085
(E)/(R)-(6-메톡시-6-메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민 하이드로클로라이드(화합물 155)
(E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(1mmol) 및 3-메톡시-3-메틸-부트-1-인(3.5mmol)을 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 크로마토그래피(PE/EtOAc 4:1)하여 유리 아민을 수득하였다. 유리 아민을 Et2O에 재용해시켰다. pH 2가 될 때까지 상기 용액에 1,4-디옥산 중의 HCl(4N)을 가하고, 생성물을 결정화시켰다. 여과하고, 소량의 Et2O로 결정을 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 133.8, 133.8, 133.3, 130.1, 128.9, 128.8, 126.8, 126.1, 125.5, 124.4, 122.5, 115.8, 93.3, 81.2, 70.1, 51.7, 50.9, 46.2, 27.9, 19.9.
실시예 47:
Figure 112009016469133-PCT00086
(E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-1-올 하이드로클로라이드(화합물 156)
(E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(1mmol) 및 부트-3-인-1-올(2mmol)을 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 크로마토그래피(EtOAc)하여 유리 아민을 수득하였다. 유리 아민을 EtO에 재용해시켰다. pH 2가 될 때까지 상기 용액에 진한 HCl를 가하고, 생성물을 결정화시켰다. 여과하고, 소량의 Et2O로 결정을 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 133.9, 133.3, 132.2, 130.1, 128.8, 126.8, 126.1, 125.5, 124.3, 122.5, 117.0, 90.9, 78.5, 59.5, 51.6, 46.3, 23.1, 19.8.
실시예 48:
Figure 112009016469133-PCT00087
(E)/(R)-(6,6-디메틸-7-트리이소프로필실라닐옥시-헵트-2-엔-4-이닐)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 157)
(E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(1당량) 및 (2,2-디메틸-부트-3-이닐옥시)-트리이소프로필-실란(2.0당량)을 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다.
실시예 49:
Figure 112009016469133-PCT00088
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-1-올 하이드로클로라이드(화합물 158)
실온에서 THF(20㎖) 중의 화합물 157(1.8g, 3.3mmol) 용액에 THF 중의 TBAF 1M 용액을 가하였다. 당해 온도에서 2일 동안 교반한 다음, 반응 용액을 Et2O로 희석시키고, 염수/H2O(1/1)로 세척하였다. 수용액을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:1)로 정제하고, 오일을 수득하였다. 오일 생성물을 Et2O에 용해시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 혼합물을 진공하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 133.9, 132.0, 130.6, 129.6, 129.4, 127.2, 126.3, 126.1, 125.2, 121.7, 119.3, 98.1, 78.5, 71.4, 52.3, 46.8, 34.8, 25.2, 25.2, 21.5.
실시예 50:
Figure 112009016469133-PCT00089
(E)/(2R/S)-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인-2-올 하이드로클로라이드(화합물 159)
(E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(1당량) 및 부트-3-인-1-올(2.0당량)을 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:1)하여 유리 아민을 수득하였다. 유리 아민을 Et2O에 재용해시켰다. pH 2가 될 때까지 상기 용액에 진한 HCl를 가하고, 생성물을 결정화시켰다. 여과하고, 소량의 Et2O로 결정을 세척하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 133.8, 133.3, 133.0, 130.1, 128.9, 128.8, 126.8, 126.1, 125.5, 124.3, 122.5, 116.3, 95.4, 79.6, 56.4, 51.6, 46.3, 24.4, 19.7.
실시예 51:
Figure 112009016469133-PCT00090
(E)/(R)-8-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-옥트-6-엔-4-인-1-올 하이드로클로라이드(화합물 160)
제조 1로부터의 (E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(1당량) 및 펜트-4-인-1-올(3.5당량)을 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 크로마토그래피(EtOAc)하여 유리 아민을 수득하였다. 유리 아민을 Et2O에 재용해시켰다. pH 2가 될 때까지 상기 용액에 1,4-디옥산 중의 HCl(4N)을 가하고, 생성물을 결정화시켰다. 여과하고, 소량의 Et2O로 결정을 세척하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 133.8, 133.3, 132.0, 130.1, 128.8, 126.8, 126.1, 125.5, 124.3, 122.5, 117.1, 92.9, 77.8, 59.2, 51.5, 46.3, 31.3, 19.7, 15.2.
실시예 52:
Figure 112009016469133-PCT00091
(E)/(R)-N*6*,N*6*-디메틸-N*1*-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-헥스-2-엔-4-인-1,6-디아민 디하이드로클로라이드(화합물 161)
(E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(1당량) 및 디메틸-프로프-2-이닐-아민(3.5당량)을 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 크로마토그래피(EtOAc)하여 유리 아민을 수득하였다. 유리 아민을 Et2O에 용해시켰다. pH 2가 될 때까지 상기 용액에 1,4-디옥산 중의 HCl(4N)을 가하고, 생성물을 결정화시켰다. 여과하고, 소량의 Et2O로 결정을 세척하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 136.3, 133.9, 133.4, 130.2, 129.0, 127.0, 126.2, 125.6, 124.6, 122.6, 114.7, 86.1, 80.7, 66.4, 51.9, 46.2, 45.9, 41.3, 20.0.
실시예 53:
Figure 112009016469133-PCT00092
(E)/(R)-N*6*-벤질-N*6*-메틸-N*1*-(1-나프탈렌-1-일-에틸)헥스-2-엔-4-인-1.6-디아민 디하이드로클로라이드(화합물 162)
(E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(1당량) 및 벤질-메틸-프로프-2-이닐-아민(3.5당량)을 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:1 → 0:1)하여 유리 아민을 수득하였다. 유리 아민을 Et2O에 재용해시켰다. pH 2가 될 때까지 상기 용액에 1,4-디옥산 중의 HCl(4N)를 가하고, 생성물을 결정화시켰다. 여과하고, 소량의 Et2O로 결정을 세척하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 136.7, 134.2, 133.7, 131.6, 130.5, 130.2, 129.9, 129.3, 129.2, 127.3, 126.5, 125.9, 124.9, 122.9, 115.0, 87.0, 80.7, 57.7, 52.2, 46.5, 44.5, 39.0, 20.3.
실시예 54:
Figure 112009016469133-PCT00093
(E)/(R)-N*6*,N*6*-디에틸-N*1*-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-헥스-2-엔-4-인-1,6-디아민 디하이드로클로라이드(화합물 163)
(E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(1당량) 및 디에틸-프로프-2-이닐-아민(3.5당량)을 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:1 → 0:1)하여 유리 아민을 수득하였다. 유리 아민을 Et2O에 재용해시켰다. pH 2가 될 때까지 상기 용액에 1,4-디옥산 중의 HCl(4N)을 가하고, 생성물을 결정화시켰다. 여과하고, 소량의 Et2O로 결정을 세척하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 136.6, 134.2, 133.7, 130.5, 129.3, 127.3, 126.5, 125.9, 125.0, 122.9, 115.0, 86.3, 80.6, 52.2, 47.4, 47.2, 46.5, 40.9, 20.4.
실시예 55:
Figure 112009016469133-PCT00094
(E)/(R)-N*1*-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-N*6*,N*6*-디프로필-헥스-2-엔-4-인-1,6-디아민 디하이드로클로라이드(화합물 164)
(E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(1당량) 및 디프로필-프로프-2-이닐-아민(3.5당량)을 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:1 → 0:1)하여 유리 아민을 수득하였다. 유리 아민을 Et2O에 재용해시켰다. pH 2가 될 때까지 상기 용액에 1,4-디옥산 중의 HCl(4N)을 가하고, 생성물을 결정화시켰다. 여과하고, 소량의 Et2O로 결정을 세척하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 136.2, 133.8, 133.3, 130.1, 128.8, 126.8, 126.0, 125.5, 124.5, 122.5, 114.5, 86.1, 80.1, 53.8, 51.7, 46.1, 41.8, 19.9, 16.7, 10.9.
실시예 56:
Figure 112009016469133-PCT00095
(E)/(R)-(4-{5-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸아미노]-펜트-3-엔-1-이닐}-페닐)-메탄올(화합물 165)
GP2b를 참조한다.
1H NMR(CDCl3): δ = 8.44(bs, 1H), 7.40(d, 2H), 7.34-7.27(m, 3H), 7.03-6.94(m, 2H), 6.89-6.84(m, 1H), 6.30(dt, J1=15.6Hz, J2=6.9Hz, 1H), 5.83(bd, J=15.6Hz, 1H), 4.68(s, 2H), 4.02(q, 1H), 3.83(s, 3H), 3.43-3.21(m, 2H), 1.55(d, 3H).
실시예 57:
Figure 112009016469133-PCT00096
(E)/(R)-7-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메틸-헵트-5-엔-3-인-2-올(화합물 166)
GP2b를 참조한다.
1H NMR(CDCl3): δ = 7.29(t, 1H), 7.02-6.93(m, 2H), 6.86(dd, 1H), 6.13(dt, J1=15.6Hz, J2=6.8Hz, 1H), 5.65(bd, J=15.6Hz, 1H), 4.01(q, 1H), 3.83(s, 3H), 3.37-3.18(m, 2H), 1.54(d, 3H), 1.51(s, 6H).
실시예 58:
Figure 112009016469133-PCT00097
(E)/(4R/S)-9-[(R)-1-(3-메톡시-페닐)-에틸아미노]-논-7-엔-5-인-4-올(화합물 167)
GP2b를 참조한다.
1H NMR(CDCl3): δ = 7.27(t, 1H), 6.95-6.89(m, 2H), 6.85-6.79(m, 1H), 6.17(dt, J1=16.4Hz, J2=6.0Hz, 1H), 5.64(bd, J=16.4Hz, 1H), 4.47(dt, 1H), 3.88(q, 1H), 3.82(s, 3H), 3.30-3.11(m, 2H), 1.74-1.61(m, 2H), 1.47(h, 2H), 1.45(d, 3H), 0.95(t, 3H).
실시예 59:
Figure 112009016469133-PCT00098
(E)/(R)-벤질 2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이노테이트(화합물 168)
(E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(1당량) 및 벤질 2,2-디메틸-부트-3-이노에이트(2.0당량)를 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:0 → 3:1)하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ = 8.17-8.06(m, 1H), 7.93-7.68(m, 3H), 7.57-7.42(m, 3H), 7.39-7.18(m, 5H), 6.22(dt, J1=15.8Hz, J2=6.4Hz, 1H), 5.58(bd, J=15.7Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 4.78(q, 1H), 3.40-3.10(m, 2H), 1.61(d, 3H), 1.49(s, 6H).
실시예 60:
Figure 112009016469133-PCT00099
(E)/(R)-메틸 2,2-디메틸-8-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-옥트-6-엔-4-이노에이트(화합물 169)
(E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(1당량) 및 메틸 2,2-디메틸-펜트-4-이노에이트(2.0당량)를 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:0 → 3:1)하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ = 177.3, 141.3, 140.9, 134.0, 131.3, 129.0, 127.3, 125.8, 125.7, 125.3, 122.9, 122.7, 111.0, 86.3, 80.9, 52.9, 52.0, 49.3, 42.5, 30.6, 24.6, 23.6.
실시예 61:
Figure 112009016469133-PCT00100
(Z)/(R)-벤질 2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이노에이트(화합물 170)
(Z)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(1당량) 및 2,2-디메틸-부트-3-인산 벤질 에스테르(2.0당량)를 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:0 → 3:1)하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ = 173.4, 141.4, 140.9, 135.9, 134.0, 131.3, 128.9, 128.5, 128.1, 127.7, 127.2, 125.8, 125.7, 125.3, 123.0, 122.7, 111.6, 96.6, 78.2, 66.9, 52.8, 46.7, 38.9, 27.0, 23.4.
실시예 62:
Figure 112009016469133-PCT00101
(E)/(R)-3급-부틸[6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-카바메이트(화합물 171)
(E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(1당량) 및 3급-부틸 프로프-2-이닐-카바메이트(2.0당량)를 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:0 → 3:1)하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ = 155.3, 142.7, 140.8, 134.0, 131.3, 129.0, 127.3, 125.8, 125.7, 125.4, 122.9, 122.7, 110.2, 85.1, 81.4, 52.9, 49.2, 31.2, 28.4, 23.6.
실시예 63:
Figure 112009016469133-PCT00102
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로프-2-이닐]-아민 하이드로클로라이드(화합물 172)
실온에서 Et3N/THF(1:10, 10㎖) 중의 (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-프로프-2-이닐-아민 하이드로클로라이드(1.23g, 5.0mmol) 및 1-요오도-3-트리플루오로메틸-벤젠(1.35g, 5.0mmol)의 혼합물에 (Ph3P)2PdCl2(350mg, 0.5mmol) 및 CuI(48mg, 0.25mmol)를 가하였다. 18시간 동안 당해 온도에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 실리카 겔과 함께 진공하에 농축시켰다. 조물질을 크로마토그래피(PE/EtOAc 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ = 8.30(m, 1H), 7.88(m, 1H), 7.77(d, J=8.0Hz, 1H), 7.71(d, J=7.3Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.58-7.37(m, 6H), 4.96(q, J=6.5Hz, 1H), 3.70/3.54(d, J=17.2Hz, 2H), 1.55(d, J=6.5Hz, 3H).
실시예 64:
Figure 112009016469133-PCT00103
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로프-2-이닐]-아민 하이드로클로라이드(화합물 173)
[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-프로프-2-이닐-아민 및 1-요오도-3-트리플루오로메틸-벤젠을 화합물 172의 제조에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 크로마토그래피(PE/EtOAc 4:1)로 정제하여 유리 아민을 수득하였다. 당해 유리 아민을 Et2O에 용해시켰다. pH 2가 될 때까지 상기 용액에 1,4-디옥산 중의 HCl(4N)를 가하고, 생성물을 결정화시켰다. 여과하고, 결정을 Et2O로 세척하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 133.4, 132.2, 130.2, 129.1, 129.1(2JCF=32.7Hz), 128.9, 126.8, 126.1, 125.6, 125.6, 125.3, 124.7, 123.8(1JCF=272.9Hz), 122.5, 85.7, 83.6, 51.3, 34.6, 19.8.
실시예 65:
Figure 112009016469133-PCT00104
(R)-메틸 2-메틸-2-{4-[3-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로파노에이트 하이드로클로라이드(화합물 174)
실온에서 Et3N/THF(1:10, 14㎖) 중의 (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-프로프-2-이닐-아민 하이드로클로라이드(0.98g, 4.0mmol) 및 메틸 2-(4-브로모-페닐)-2-메틸-프로파노에이트(1.03g, 4.0mmol)의 혼합물에 (Ph3P)2PdCl2(350mg, 0.5mmol) 및 CuI(85mg, 0.5mmol)를 가하였다. 18시간 동안 환류시킨 다음, 반응 혼합물을 실리카 겔과 함께 진공하에 농축시켰다. 조물질을 크로마토그래피(PE/EtOAc 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 175.8, 145.8, 133.3, 131.5, 130.2, 129.1, 128.9, 126.8, 126.1, 126.0, 125.5, 124.5, 122.5, 119.3, 86.9, 80.7, 52.1, 51.1, 46.2, 34.7, 26.0, 19.6.
실시예 66:
Figure 112009016469133-PCT00105
(R)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-{3-[3-(4-메톡시-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-프로프-2-이닐}-아민(화합물 175)
[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-프로프-2-이닐-아민(189mg, 1.0mmol) 및 4-(3-브로모-페닐)-4-메톡시-테트라하이드로-피란(271mg, 1.0mmol)을 화합물 172의 제조에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피(PE/EtOAc 10:1 → 3:1)로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ = 159.9, 146.4, 144.6, 130.7, 129.5, 129.4, 128.5, 125.8, 123.4, 119.3, 112.6, 112.4, 87.9, 83.4, 74.8, 63.6, 56.8, 55.2, 49.9, 36.9, 35.2, 24.0.
실시예 67:
Figure 112009016469133-PCT00106
(R)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-{3-[3-(4-플루오로-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-프로프-2-이닐}-아민(화합물 176)
[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-프로프-2-이닐-아민(189mg, 1.0mmol) 및 4-(3-브로모-페닐)-4-플루오로-테트라하이드로-피란(271mg, 1.0mmol)을 화합물 172의 제조에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피(PE/EtOAc 10:1 → 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ = 159.9, 146.3, 144.3(2JCF=21.9Hz), 130.9, 129.5, 128.5, 127.4, 127.3, 123.7, 123.6, 119.3, 112.6, 112.4, 93.2(1JCF=175.1Hz), 88.1, 83.2, 63.7, 56.7, 55.2, 37.0(2JCF=23.2Hz), 24.0.
실시예 68:
Figure 112009016469133-PCT00107
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(3-트리메틸실라닐에티닐-벤질)-아민(화합물 177)
3-트리메틸실라닐에티닐-벤즈알데히드 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 141.7, 141.4, 133.6, 131.1, 131.0, 129.7, 128.8, 128.8, 128.4, 126.8, 125.8, 125.8, 125.3, 123.1, 122.9, 122.0, 105.6, 93.8, 52.5, 50.4, 23.8, 0.0.
실시예 69:
Figure 112009016469133-PCT00108
(R)-1-페닐-에틸)-(3-트리메틸실라닐에티닐-벤질)-아민(화합물 178)
3-트리메틸실라닐에티닐-벤즈알데히드 및 (R)-1-페닐-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 146.1, 141.7, 131.0, 129.7, 128.7, 128.4, 128.3, 126.6, 126.6, 122.0, 105.6, 93.8, 56.9, 50.2, 24.6, 0.0.
실시예 70:
Figure 112009016469133-PCT00109
(R)/(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(4-트리메틸실라닐에티닐-벤질)-아민(화합물 179)
4-트리메틸실라닐에티닐-벤즈알데히드 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 142.3, 141.3, 133.6, 131.4, 131.0, 128.7, 128.1, 126.8, 125.7, 125.3, 123.0, 122.8, 120.3, 105.5, 93.5, 52.5, 50.6, 23.8, 0.0.
실시예 71:
Figure 112009016469133-PCT00110
(R)-(1-페닐-에틸)-(4-트리메틸실라닐에티닐-벤질)-아민(화합물 180)
4-트리메틸실라닐에티닐-벤즈알데히드 및 (R)-1-페닐-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 146.0, 142.3, 131.4, 128.3, 128.0, 126.5, 120.2, 105.5, 93.5, 56.8, 50.4, 24.5, 0.0
실시예 72:
Figure 112009016469133-PCT00111
(R)-3-{3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-프로프-2-인-1-올(화합물 181)
제조 15로부터의 (R)-(3-요오도-벤질)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 416)(267mg, 0.7mmol) 및 프로프-2-인-1-올(39mg, 0.7mmol)을 화합물 172의 제조에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 2:3)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 141.5, 141.2, 133.5, 130.9, 130.6, 129.3, 128.6, 128.3, 128.0, 126.7, 125.6, 125.2, 122.9, 122.7, 122.1, 89.5, 83.7, 52.4, 50.3, 49.4, 23.6.
실시예 73:
Figure 112009016469133-PCT00112
(R)-2-메틸-4-{3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-인-2-올(화합물 182)
제조 15로부터의 (R)-(3-요오도-벤질)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 416)(267mg, 0.7mmol) 및 2-메틸-부트-3-인-2-올(61mg, 0.7mmol)을 화합물 172의 제조에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 2:3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 141.9, 141.7, 133.9, 131.3, 131.0, 129.6, 129.0, 128.6, 128.3, 127.1, 126.1, 125.6, 123.3, 123.2, 122.7, 96.1, 80.9, 63.9, 52.8, 50.8, 32.0, 24.1.
실시예 74:
Figure 112009016469133-PCT00113
(R)-2-메틸-4-{2-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-인-2-올(화합물 183)
실온에서 피페리딘(2㎖) 중의 제조 21로부터의 (R)-(2-요오도-벤질)-(1-페닐-에틸)-아민(화합물 422)(233mg, 0.69mmol), CuI(5mg, 0.028mmol) 및 Pd(Ph3P)2Cl2(10mg, 0.014mmol)의 혼합물에 피페리딘(0.5㎖) 중의 2-메틸-부트-3-인-2-올(61mg, 0.7mmol)의 용액을 적가하였다. 당해 온도에서 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 셀라이트와 함께 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 2:3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 145.9, 142.5, 131.3, 128.1, 128.0, 127.9, 126.4, 121.3, 100.2, 78.4, 63.6, 56.9, 48.9, 31.5, 24.2.
실시예 75:
Figure 112009016469133-PCT00114
(R)-1,1-디메틸-3-{3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-프로프-2-이닐아민(화합물 184)
제조 15로부터의 (R)-(3-요오도-벤질)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 416)(267mg, 0.7mmol) 및 1,1-디메틸-프로프-2-이닐아민(60mg, 0.7mmol)을 화합물 172의 제조에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 2:3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 142.0, 141.6, 133.9, 131.3, 131.0, 129.0, 128.9, 128.8, 128.3, 127.1, 126.1, 125.6, 123.3, 123.2, 121.8, 90.8, 87.9, 59.0, 52.9, 50.7, 31.1, 24.0.
실시예 76:
Figure 112009016469133-PCT00115
(R)-(1-페닐-에틸)-(4-페닐에티닐-벤질)-아민(화합물 185)
4-페닐에티닐-벤즈알데히드 및 (R)-1-페닐-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 145.9, 142.0, 131.2, 131.0, 128.6, 128.6, 128.2, 128.1, 126.5, 122.3, 120.1, 89.4, 88.7, 56.7, 50.3, 24.4.
실시예 77:
Figure 112009016469133-PCT00116
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(4-페닐에티닐-벤질)-아민(화합물 186)
4-페닐에티닐-벤즈알데히드 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/ EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 142.0, 141.3, 133.5, 131.2, 131.0, 130.9, 128.6, 128.6, 128.1, 126.7, 125.6, 125.2, 122.9, 122.8, 122.3, 120.2, 89.4, 88.8, 52.5, 50.5, 23.7.
실시예 78:
Figure 112009016469133-PCT00117
(R)-3-{4-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-프로프-2-인-1-올(화합물 187)
4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-벤즈알데히드 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 141.6, 141.2, 133.5, 130.9, 128.6, 128.0, 126.7, 125.6, 125.2, 122.9, 122.7, 120.4, 89.3, 83.6, 52.5, 50.5, 49.4, 23.7.
실시예 79:
Figure 112009016469133-PCT00118
(R)-3-{4-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-프로프-2-인-1-올(화합물 188)
4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-벤즈알데히드 및 (R)-1-페닐-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 145.8, 141.4, 130.9, 128.2, 128.0, 126.5, 126.5, 120.4, 89.3, 83.6, 56.7, 50.2, 49.4, 24.3.
실시예 80:
Figure 112009016469133-PCT00119
(R)-4-{4-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-인-1-올(화합물 189)
4-(4-하이드록시-부트-1-이닐)-벤즈알데히드 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 141.3, 141.0, 133.5, 130.9, 130.9, 128.6, 127.9, 126.7, 125.6, 125.2, 122.9, 122.7, 121.2, 87.8, 81.0, 59.7, 52.4, 50.4, 23.7, 23.2.
실시예 81:
Figure 112009016469133-PCT00120
(R)-4-{4-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-인-1-올(화합물 190)
4-(4-하이드록시-부트-1-이닐)-벤즈알데히드 및 (R)-1-페닐-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/ EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 145.9, 140.9, 130.9, 128.1, 127.9, 126.4, 121.1, 87.8, 81.0, 59.7, 56.7, 50.2, 24.4, 23.2, 21.0.
실시예 82:
Figure 112009016469133-PCT00121
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(3-페닐에티닐-벤질)-아민(화합물 191)
3-페닐에티닐-벤즈알데히드 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1).
13C NMR(DMSO-d6): δ = 141.7, 141.3, 133.5, 131.3, 130.9, 130.7, 129.4, 128.7, 128.4, 128.4, 126.7, 125.6, 125.2, 122.9, 122.8, 122.3, 121.9, 89.5, 89.0, 52.5, 50.4, 23.7.
실시예 83:
Figure 112009016469133-PCT00122
(R)-(1-페닐-에틸)-(3-페닐에티닐-벤질-아민(화합물 192)
3-페닐에티닐-벤즈알데히드 및 (R)-1-페닐-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 145.6, 141.3, 131.2, 130.7, 129.5, 128.7, 128.4, 128.2, 126.6, 126.5, 122.2, 121.9, 89.4, 89.0, 56.8, 50.1, 24.2.
실시예 84:
Figure 112009016469133-PCT00123
(R)-벤질 2,2-디메틸-4-{3-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-이노에이트(화합물 193)
GP2c를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 7.42-7.2(m, 14H), 5.20(s, 2H), 3.73(t, J=6.6Hz, 1H), 3.52/3.49(d, J=14.3Hz, 2H), 1.51(s, 6H), 1.28(d, 3H).
실시예 85:
Figure 112009016469133-PCT00124
(R)-벤질 4-{4-플루오로-3-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-2,2-디메틸-부트-3-이노에이트(화합물 194)
GP2c를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 430.4(MH+); RT=5.39분.
실시예 86:
Figure 112009016469133-PCT00125
(R)-벤질 2,2-디메틸-4-{3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)메틸]-페닐}-부트-3-이노테이트(화합물 195)
Et2NH(2㎖) 중의 제조 15로부터의 (R)-(3-요오도-벤질)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 416)(134mg, 0.35mmol), CuI(5mg, 0.028mmol) 및 Pd(Ph3P)2Cl2(10mg, 0.014mmol)의 혼합물에 벤질 2,2-디메틸-부트-3-이노에이트(162mg, 0.8mmol)를 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 당해 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트와 함께 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 2:3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.16(m, 1H), 7.93(m, 1H), 7.81(d, J=8.1Hz, 1H), 7.76(d, J=6.6Hz, 1H), 7.53(d, J=7.7Hz, 1H), 7.52-7.48(m, 2H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.37-7.32(m, 3H), 7.31-7.26(m, 3H), 7.25-7.21(m, 1H), 5.22(s, 2H), 4.60(q, J=6.6Hz, 1H), 3.63/3.57(d, J=13.6Hz, 2H), 1.51(s, 6H), 1.40(d, 3H).
실시예 87:
Figure 112009016469133-PCT00126
(R)-2-메틸-4-{3-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-인-2-올(화합물 196)
GP2c를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 294.5(MH+); RT=4.24분.
실시예 88:
Figure 112009016469133-PCT00127
(R)-4-{4-플루오로-3-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-2-메틸-부트-3-인-2-올(화합물 197)
GP2c를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 312.5(MH+); RT=4.31분.
실시예 89:
Figure 112009016469133-PCT00128
(R)-4-{4-플루오로-3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-2-메틸-부트-3-인-2-올(화합물 198)
GP2c를 참조한다.
LC/MS(METTHOD A):(m/z) 362.5(MH+); RT=4.67분.
실시예 90:
Figure 112009016469133-PCT00129
(R)-2-메틸-4-{6-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)메틸]-피리딘-2-일}-부트-3-인-2-올(화합물 199)
GP2c를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 345.4(MH+); RT=4.41분.
실시예 91:
Figure 112009016469133-PCT00130
(R)-(3-{3-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-프로프-2-이닐)-비스-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민(화합물 200)
GP2c를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 581.4(MH+); RT=6.41분.
실시예 92:
Figure 112009016469133-PCT00131
(R)-디에틸-(3-{3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-프로프-2-이닐)-아민(화합물 201)
GP2c를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 371.5(MH+); RT=3.76분.
실시예 93:
Figure 112009016469133-PCT00132
(R)-벤질 2,2-디메틸-4-{4-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-이노에이트(화합물 202)
GP2c를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 371.5(MH+); RT=3.76분.
실시예 94:
Figure 112009016469133-PCT00133
(R)-벤질 4-(4-{[1-(3-메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-2,2-디메틸-부트-3-이노에이트(화합물 203)
GP2c를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 442.6(MH+); RT=5.44분.
실시예 95:
Figure 112009016469133-PCT00134
(R)-(4-에티닐-벤질)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 204)
2-에티닐-벤즈알데히드 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 142.6, 141.7, 133.9, 131.8, 131.3, 129.1, 128.5, 127.2, 126.1, 125.7, 123.4, 123.2, 120.2, 84.0, 80.6, 52.9, 50.9, 24.1.
실시예 96:
Figure 112009016469133-PCT00135
(R)-(4-에티닐-벤질)-(1-페닐-에틸)-아민(화합물 205)
4-에티닐-벤즈알데히드 및 (R)-1-페닐-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 145.9, 142.1, 131.3, 128.1, 128.0, 126.5, 126.4, 119.6, 83.5, 80.1, 56.6, 50.2, 24.4.
실시예 97:
Figure 112009016469133-PCT00136
(R)-2-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-5-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페놀(화합물 206)
Et2NH(4㎖) 중의 제조 13으로부터의 (R)-(3-하이드록시-4-요오도-벤질)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 414)(200mg, 0.5mmol), CuI(5mg, 0.028mmol) 및 Pd(Ph3P)2Cl2(10mg, 0.014mmol)의 혼합물에 2-메틸-부트-3-인-2-올(210mg, 2.5mmol)을 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 당해 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트와 함께 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 157.8, 142.9, 141.3, 133.5, 132.3, 130.9, 128.6, 126.6, 125.7, 125.6, 125.2, 122.9, 122.6, 118.4, 114.6, 108.0, 98.4, 77.5, 63.6, 52.4, 50.5, 31.7, 23.7.
실시예 98:
Figure 112009016469133-PCT00137
(R)-2-(3-디에틸아미노-프로프-1-이닐)-5-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페놀(화합물 207)
제조 13으로부터의 (R)-(3-하이드록시-4-요오도-벤질)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 414)(200mg, 0.5mmol) 및 디에틸-프로프-2-이닐-아민(0.34mmol, 2.5mmol)을 화합물 206의 제조에 기재된 바와 같이 처리하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헵탄/ EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 B):(m/z) 387.2(MH+); RT=2.22분.
실시예 99:
Figure 112009016469133-PCT00138
(R)-벤질 4-{2-하이드록시-4-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-2,2-디메틸-부트-3-이노에이트(화합물 208)
제조 13으로부터의 (R)-(3-하이드록시-4-요오도-벤질)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 414)(200mg, 0.5mmol) 및 벤질 2,2-디메틸-부트-3-이노에이트(506mg, 2.5mmol)를 화합물 206의 제조에 기재된 바와 같이 처리하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 1:9)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 172.6, 158.0, 143.1, 141.3, 136.1, 133.4, 132.5, 130.9, 128.6, 128.3, 127.8, 127.2, 126.6, 125.7, 125.6, 125.2, 122.9, 122.6, 118.4, 114.6, 107.6, 94.1, 78.6, 66.1, 52.3, 50.4, 38.2, 26.8, 23.7.
실시예 100:
Figure 112009016469133-PCT00139
(R)-(2-에티닐-벤질)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 209)
2-에티닐-벤즈알데히드 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 141.0, 133.5, 132.1, 130.8, 128.7, 128.6, 128.1, 126.8, 126.6, 125.7, 125.6, 125.2, 122.9, 122.8, 120.6, 84.6, 81.5, 52.7, 49.0, 23.5.
실시예 101:
Figure 112009016469133-PCT00140
(R)-(2-에티닐-벤질)-(1-페닐-에틸)-아민(화합물 210)
2-에티닐-벤즈알데히드 및 (R)-1-페닐-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 145.9, 143.0, 132.1, 128.7, 128.1, 127.9, 126.4, 120.5, 84.6, 81.4, 56.9, 48.7, 24.4.
실시예 102:
Figure 112009016469133-PCT00141
(R)-2-메틸-4-{5-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-부트-3-인-2-올(화합물 211)
5-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카보알데히드 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 1:2)로 정제하였다.
13C NMR(CDCl3): δ 146.8, 140.5, 134.0, 131.9, 131.4, 129.0, 127.4, 125.8, 125.7, 125.4, 124.4, 123.0, 122.9, 121.3, 97.1, 75.9, 65.8, 52.7, 46.3, 31.4, 23.7.
실시예 103:
Figure 112009016469133-PCT00142
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(4-페닐에티닐-티오펜-2-일메틸)-아민(화합물 212)
4-페닐에티닐-티오펜-2-카보알데히드 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 3:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 146.3, 141.0, 133.5, 131.1, 130.8, 128.6, 128.6, 128.5, 126.8, 126.2, 125.7, 125.6, 125.3, 122.9, 122.6, 122.3, 120.2, 87.9, 85.2, 52.3, 45.3, 23.6
실시예 104:
Figure 112009016469133-PCT00143
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(5-페닐에티닐-티오펜-2-일메틸)-아민(화합물 213)
5-페닐에티닐-티오펜-2-카보알데히드 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 3:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 148.8, 140.9, 133.5, 132.4, 131.0, 130.9, 128.7, 128.6, 126.8, 125.7, 125.6, 125.3, 124.5, 122.9, 122.7, 122.0, 119.9, 92.3, 83.1, 52.3, 45.7, 23.5.
실시예 105:
Figure 112009016469133-PCT00144
(R)-3-{5-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-티오펜-3-일}-프로프-2-인-1-올(화합물 214)
4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-티오펜-2-카보알데히드 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 1:2)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 146.0, 141.0, 133.4, 130.8, 128.6, 127.9, 126.8, 126.1, 125.7, 125.6, 125.3, 122.9, 122.6, 120.4, 88.4, 79.4, 52.2, 49.3, 45.3, 23.6.
실시예 106:
Figure 112009016469133-PCT00145
(R)-3-{5-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-티오펜-3-일}-프로프-2-인-1-올(화합물 215)
4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-티오펜-2-카보알데히드 및 (R)-1-페닐-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 1:2)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 146.1, 145.5, 128.2, 127.9, 126.5, 126.4, 126.0, 120.4, 88.4, 79.4, 56.4, 49.3, 45.1, 24.1
실시예 107:
Figure 112009016469133-PCT00146
(R)-(1-페닐-에틸)-(5-페닐에티닐-티오펜-2-일메틸)-아민(화합물 216)
5-페닐에티닐-티오펜-2-카보알데히드 및 (R)-1-페닐-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 3:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 149.0, 145.5, 132.3, 131.0, 128.7, 128.2, 126.6, 126.4, 124.3, 122.0, 119.8, 92.3, 83.1, 56.4, 45.5, 24.1.
실시예 108:
Figure 112009016469133-PCT00147
(R)-(1-페닐-에틸)-(4-페닐에티닐-티오펜-2-일메틸)-아민(화합물 217)
4-페닐에티닐-티오펜-2-카보알데히드 및 (R)-1-페닐-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 3:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 146.3, 145.6, 131.1, 128.6, 128.5, 128.4, 128.2, 126.6, 126.4, 126.1, 122.3, 120.3, 87.9, 85.2, 56.4, 45.1, 24.1.
실시예 109:
Figure 112009016469133-PCT00148
(E)/(R)-2-에틸-N-[6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-부티르아미드(화합물 218)
GP3a를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.26-8.17(m, 2H), 7.92(m, 1H), 7.79(d, J=8.0Hz, 1H), 7.66(d, J=6.1Hz, 1H), 7.56-7.46(m, 3H), 6.10(dt, J1=16,1Hz, J2=6.1Hz, 1H), 5.62(dt, J1=16.1Hz, J2=1.7Hz, 1H), 4.56(q, 1H), 3.98(dd, J1=5.4, J2=1.9Hz, 2H), 3.10(t, J=4.6Hz, 2H), 1.96(m, 1H), 1.53-1.25(m, 2H), 1.37(d, 3H), 0.84(t, 3H).
실시예 110:
Figure 112009016469133-PCT00149
(E)/(R)-1-메틸-피페리딘-4-카복실산 [6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-아미드(화합물 219)
GP3a를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.26-8.17(m, 2H), 7.92(m, 1H), 7.79(d, J=8.0Hz, 1H), 7.67(d, J=6.1Hz, 1H), 7.56-7.46(m, 3H), 6.10(dt, J1=16.0Hz, J2=5.7Hz, 1H), 5.62(dt, J2=1.9Hz, 2H), 3.10(m, 2H), 2.80-2.90(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.15(m, 3H), 1.70-1.50(m, 4H), 1.37(d, 3H).
실시예 111:
Figure 112009016469133-PCT00150
(E)/(R)-3,3-디메틸-N-[6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-부티르아미드(화합물 220)
GP3a를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.26-8.10(m, 2H), 7.92(m, 1H), 7.79(d, J=8.0Hz, 1H), 7.66(d, J=6.1Hz, 1H), 7.56-7.45(m, 3H), 6.10(dt, J1=10.1Hz, J2=5.7Hz, 1H), 5.62(dt, J1=16.1Hz, J2=1.7Hz, 1H), 4.56(q, 1H), 3.96(dd, J1=5.4, J2=1.9Hz, 2H), 3.10(t, J=4.6Hz, 2H), 1.96(s, 2H), 1.53-1.25(m, 2H), 1.37(d, 3H), 0.95(t, 9H).
실시예 112:
Figure 112009016469133-PCT00151
(E)/(R)-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-부티르아미드(화합물 221)
GP3a를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22(d, 1H), 7.97-7.91(m, 1H, 1NH), 7.80(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.56-7.48(m, 3H), 6.08(dt, J1=16.0Hz, J2=6.0Hz, 1H), 5.62(dt, J1=16.0Hz, J2=1.7Hz, 1H), 4.62(q, 1H), 3.18-3.12(m, 4H), 2.41(dt, 2H), 2.03(t, 2H), 1.50(h, 2H), 1.39(d, 3H), 0.84(t, 3H).
실시예 113:
Figure 112009016469133-PCT00152
(E)/(R)-3,3-디메틸-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-부티르아미드(화합물 222)
GP3a를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22(d, 1H), 7.93(dd, 1H), 7.89(t, 1NH), 7.81(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.57-7.48(m, 3H), 6.06(dt, J1=16.1Hz, J2=5.9Hz, 1H), 5.62(dt, J1=16.0Hz, J2=1.5Hz, 1H), 4.63(q, 1H), 3.19-3.10(m, 4H), 2.44-2.39(m, 2H), 1.94(s, 2H), 1.40(d, 3H), 0.97(s, 9H).
실시예 114:
Figure 112009016469133-PCT00153
(E)/(R)-2-에틸-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-부티르아미드(화합물 223)
GP3a를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.21(bd, 1H), 7.96(t, NH), 7.94(m, 1H), 7.82(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.58-7.48(m, 3H), 6.05(dt, J1=16.0Hz, J2=6.1Hz, 1H), 5.63(bd, J=16.0Hz, 1H), 4.67(m, 1H), 3.18(q, 4H), 2.43(m, 2H), 1.93(m, 1H), 1.47-1.38(m, 2H), 1.41(d, 3H), 1.32(m, 2H), 0.79(t, 6H).
실시예 115:
Figure 112009016469133-PCT00154
(E)/(R)-2-메톡시-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아세트아미드(화합물 224)
GP3a를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22(bd, 1H), 7.94(m, 1H), 7.92(t, NH), 7.82(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.58-7.49(m, 3H), 6.08(dt, J1=15.9Hz, J2=6.1Hz, 1H), 5.64(dm, J=15.9Hz, 1H), 4.67(q, 1H), 3.79(s, 2H), 3.30(s, 3H), 3.22(q, 2H), 3.17(m, 2H), 2.46(m, 2H), 1.41(d, 3H).
실시예 116:
Figure 112009016469133-PCT00155
(E)/(R)-1-메틸-피페리딘-4-카복실산 [7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드(화합물 225)
GP3a를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22(bd, 1H), 7.99(t, NH), 7.93(m, 1H), 7.80(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.56-7.47(m, 3H), 6.07(dt,Hz, 1H), 5.62(dm, J=16.0Hz, 1H), 4.62(q, 1H), 3.23-3.07(m, 4H), 2.97(m, 2H), 2.41(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.22(m, 2H), 2.14(m, 1H), 1.73-1.60(m, 4H), 1.39(d, 3H).
실시예 117:
Figure 112009016469133-PCT00156
(E)/(R)-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-포름아미드(화합물 226)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 307.3(MH+); RT=4.07분.
실시예 118:
Figure 112009016469133-PCT00157
(R)-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-이소부티르아미드(화합물 227)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 349.4(MH+); RT=4.36분.
실시예 119:
Figure 112009016469133-PCT00158
(E)/(R)-부트-2-엔산 [2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드(화합물 228)
GP3b를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 375.2(MH+); RT=4.97분.
실시예 120:
Figure 112009016469133-PCT00159
(E)/(R)-사이클로헥스-3-엔카복실산 [2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드 하이드로겐 헥사플루오로포스페이트(화합물 229)
GP3b를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 415.2(MH+); RT=5.27분.
실시예 121:
Figure 112009016469133-PCT00160
(E)/(R)-펜트-4-인산 [2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드 하이드로겐 헥사플루오로포스페이트(화합물 230)
GP3b를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 387.1(MH+); RT=4.99분.
실시예 122:
Figure 112009016469133-PCT00161
(E)/(R)-N-[2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-2,4-디하이드록시-벤즈아미드(화합물 231)
GP3b를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 443.2(MH+); RT=5.21분.
실시예 123:
Figure 112009016469133-PCT00162
(E)/(R)-사이클로프로판카복실산 [2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드 하이드로겐 헥사플루오로포스페이트(화합물 232)
GP3b를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 375.1(MH+); RT=4.97분.
실시예 124:
Figure 112009016469133-PCT00163
(E)/(R)-에탄설폰산 [6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-아미드(화합물 233)
GP4를 참조한다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.26-8.18(m, 1H), 7.97-7.89(m, 1H), 7.80(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.62-7.42(m, 3H), 6.16(dt, J1=16.1Hz, J2=5.9Hz, 1H), 5.69(dt, J1=16.1Hz, J2=1.8Hz, 1H), 4.61(q, 1H), 3.91(bd, 2H), 3.16(bd, 2H), 3.05(q, 2H), 1.39(d, 3H), 1.21(t, 3H).
실시예 125:
Figure 112009016469133-PCT00164
(E)/(R)-프로판-1-설폰산 [6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-아미드(화합물 234)
GP4를 참조한다.
1H NMR(DMSO-d6): δ-8.25-8.17(m, 1H), 7.98-7.87(m, 1H, 1NH), 7.80(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.59-7.44(m, 3H), 6.16(dt, J1=15.6Hz, J2=6.0Hz, 1H), 5.69(dt, J1=15.6Hz, J2=1.8Hz, 1H), 4.61(q, 1H), 3.94-3.87(m, 2H), 3.19-3.12(m, 2H), 3.07-2.99(m, 2H), 1.70(h, 2H), 1.39(d, 3H), 0.96(t, 3H).
실시예 126:
Figure 112009016469133-PCT00165
(E)/(R)-부탄-1-설폰산 [6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-아미드(화합물 235)
GP4를 참조한다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.25-8.17(m, 1H), 7.98-7.87(m, 1H), 7.79(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.59-7.44(m, 3H), 6.16(dt,Hz, J2=1.8Hz, 1H), 4.55(q, 1H), 3.94-3.87(m, 2H), 3.19-3.12(m, 2H), 3.07-2.99(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.37(d, 3H), 0.87(t, 3H).
실시예 127:
Figure 112009016469133-PCT00166
(E)/(R)-4-메틸-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-벤젠설폰아미드(화합물 236)
GP4를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22(bd, 1H), 7.92(m, 1H), 7.79(d, 1H), 7.74(t, NH), 7.70-7.65(m, 3H), 7.55-7.45(m, 3H), 7.39(m, 2H), 6.06(dt, J1=15.6Hz, J2=5.9Hz, 1H), 5.57(dm, J=15.8Hz, 1H), 4.57(q, 1H), 3.09(m, 2H), 2.84(q, 2H), 2.39(m, 2H), 2.37(s, 3H), 1.37(d, 3H).
실시예 128:
Figure 112009016469133-PCT00167
(E)/(R)-2-클로로-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-5-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드(화합물 237)
GP4를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.40(bs, 1NH), 8.22(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.01(dd, 1H), 7.95-7.90(m, 2H), 7.82(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.56-7.49(m, 3H), 6.02(dt, J1=16.1Hz, J2=6.1Hz, 1H), 5.55(dt, J1=16.1Hz, J2= 1.6Hz, 1H), 4.65(q, 1H), 3.16(bd, 2H), 3.06(t, 2H), 2.43(dt, 2H), 1.41(d, 3H).
실시예 129:
Figure 112009016469133-PCT00168
(E)/(R)-4-메톡시-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-벤젠설폰아미드(화합물 238)
GP4를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22(d, 1H), 7.93(dd, 1H), 7.81(d, 1H), 7.74-7.65(m, 4H), 7.56-7.46(m, 4H), 7.11(dt, 2H), 6.07(dt, J1=16.1Hz, J2=6.0Hz, 1H), 5.61(dt, J1=16.1Hz, J2=1.8Hz, 1H), 4.63(q, 1H), 3.83(s, 3H), 3.16-3.12(bm, 2H), 2.83(q, 2H), 2.40(dt, 2H), 1.39(d, 3H).
실시예 130:
Figure 112009016469133-PCT00169
(E)/(R)-에탄설폰산 [7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드(화합물 239)
GP4를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22(d, 1H), 7.93(dd, 1H), 7.81(d, 1H), 7.74-7.65(m, 4H), 7.56-7.46(m, 4H), 7.11(dt, 2H), 6.07(dt, J1=16.1Hz, J2=6.0Hz, 1H), 5.61(dt, J1= 16.1Hz, J2=1.8Hz, 1H), 4.63(q, 1H), 3.83(s, 3H), 3.16-3.12(bm, 2H), 2.83(q, 2H), 2.40(dt, 2H), 1.39(d, 3H).
실시예 131:
Figure 112009016469133-PCT00170
(E)/(R)-프로판-1-설폰산 [7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드(화합물 240)
GP4를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.58-7.50(m, 3H). 7.22(t, 1NH), 6.09(dt, J1=15.9Hz, J2=6.1Hz, 1H), 5.69(dt, J1=15.9Hz, J2=1.5Hz, 1H), 4.74(q, 1H), 3.24(d, 2H), 3.06(q, 2H), 3.02-2.97(m, 2H), 2.48(dt, 2H), 1.66(h, 2H), 1.44(d, 3H), 0.96(t, 3H).
실시예 132:
Figure 112009016469133-PCT00171
(E)/(R)-부탄-1-설폰산 [7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드(화합물 241)
GP4를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.59-7.50(m, 3H), 7.21(t, 1NH), 6.09(dt, J1=15.7Hz, J2=6.1Hz, 1H), 5.71(bd, J=15.7Hz, 1H), 4.79(bq, 1H), 3.28(bs, 2H), 3.06(q, 2H), 3.03-2.98(m, 2H), 2.49(dt, 2H), 1.65-1.57(m, 2H), 1.46(d, 3H), 1.37(h, 2H), 0.87(t, 3H).
실시예 133:
Figure 112009016469133-PCT00172
(E)/(R)-1-에틸-3-[6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-우레아(화합물 242)
GP5를 참조한다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.27-8.17(m, 1H), 7.95-7.87(m, 1H), 7.78(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.59-7.44(m, 3H), 6.10(dt, J1=15.7Hz, J2=5.4Hz, 1H), 5.90(t, J=5.7Hz, 1H), 5.69(dt, J1=15.6Hz, J2=1.8Hz, 1H), 4.55(q, 1H), 3.94-3.87(m, 2H), 3.19-3.12(m, 4H), 1.36(d, 3H), 0.80(t, 3H).
실시예 134:
Figure 112009016469133-PCT00173
(E)/(R)-1-(2,6-디메톡시-페닐)-3-[6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-우레아(화합물 243)
GP5를 참조한다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.27-7.40(m, HH), 7.78(d, 1H), 7.77(d, 1H), 6.95(t, J=5.7, 1H), 6.14(dt, J1=15.7Hz, J2=5.4Hz, 1H), 5.65(dt, J1=15.6Hz, J2=1.8Hz, 1H), 4.57(q, 1H), 4.05-3.95(m, 2H), 3.80/3.70(s, 6H), 3.20-3.00(m, 2H), 1.36(d, 3H).
실시예 135:
Figure 112009016469133-PCT00174
(E)/(R)-1-에틸-3-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-우레아(화합물 244)
GP5를 참조한다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.22(bd, 1H), 7.93(m, 1H), 7.80(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.57-7.47(m, 3H), 6.08(dt, J1=15.9Hz, J2=6.0Hz, 1H), 5.93(t, 1NH), 5.91(t, 1NH), 5.63(d, J=15.9Hz, 1H), 4.62(m, 1H), 3.14(m, 2H), 3.10(q, 2H), 2.99(m, 2H), 2.37(dt, 2H), 1.39(d, 3H), 0.97(t, 3H).
실시예 136:
Figure 112009016469133-PCT00175
(E)/(R)-1-[7-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-3-프로필-우레아(화합물 245)
GP5를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22(bd, 1H), 7.93(m, 1H), 7.80(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.56-7.46(m, 3H), 6.08(dt, J1=15.9Hz, J2=5.9Hz, 1H), 5.96(t, NH), 5.92(t, NH), 5.62(dm, J=15.9Hz, 1H), 4.61(q, 1H), 3.18-3.06(m, 4H), 2.93(q, 2H), 2.37(m, 2H), 1.38(d, 3H), 1.36(m, 2H), 0.82(t, 3H).
실시예 137:
Figure 112009016469133-PCT00176
(E)/(R)-1-이소프로필-3-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-우레아(화합물 246)
GP5를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22(bd, 1H), 7.93(m, 1H), 7.80(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.56-7.46(m, 3H), 6.09(dt, J1=15.9Hz, J2=6.0Hz, 1H), 5.82(t, 1NH), 5.80(d, 1NH), 5.64(d, J=15.9Hz, 1H), 4.60(q, 1H), 3.64(m, 1H), 3.16-3.06(m, 4H), 2.37(m, 2H), 1.38(d, 3H), 1.01(d, 6H).
실시예 138:
Figure 112009016469133-PCT00177
(E)/(R)-1-사이클로헥실-3-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-우레아(화합물 247)
GP5를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22(bd, 1H), 7.92(m, 1H), 7.79(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.56-7.46(m, 3H), 6.09(dt, J1=15.9Hz, J2=5.9Hz, 1H), 5.86(d, NH), 5.83(t, NH), 5.63(dm, J=15.9Hz, 1H), 4.58(q, 1H), 3.33(m, 1H), 3.15-3.04(m, 4H), 2.37(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.51(m, 1H), 1.37(d, 3H), 1.24(m, 2H), 1.16-1.01(m, 3H).
실시예 139:
Figure 112009016469133-PCT00178
(E)/(R)-1-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-3-페닐-우레아(화합물 248)
GP5를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58(s, NH), 8.22(bd, 1H), 7.92(m, 1H), 7.79(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.55-7.47(m, 3H), 7.38(m, 2H), 7.21(m, 2H), 6.88(m, 1H), 6.28(t, NH), 6.10(dt, J1=16.0Hz, J2=5.8Hz, 1H), 5.63(dm, J=16.0Hz, 1H), 4.57(q, 1H), 3.21(q, 2H), 3.10(m, 2H), 2.46(m, 2H), 1.37(d, 3H).
실시예 140:
Figure 112009016469133-PCT00179
(E)/(R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-우레아(화합물 249)
GP5를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 9.49(bs, NH), 8.22(bd, 1H), 8.09(m, 2H), 7.93(m, 1H), 7.81(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.57-7.47(m, 4H), 6.70(t, NH), 6.09(dt, J1=15.9Hz, J2=6.0Hz, 1H), 5.65(dm, J=15.9Hz, 1H), 4.63(q, 1H), 3.25(q, 2H), 3.15(m, 2H), 2.54-2.47(m, 2H), 1.39(d, 3H).
실시예 141:
Figure 112009016469133-PCT00180
(E)/(R)-1-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아(화합물 250)
GP5를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 9.02(s, NH), 8.22(bd, 1H), 7.97(m, 1H), 7.93(m, 1H), 7.81(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.57-7.47(m, 4H), 7.44(t, 1H), 7.22(bd, 1H), 6.44(t, NH), 6.10(dt, J1=16.0Hz, J2=6.0Hz, 1H), 5.65(dm, J=16.0Hz, 1H), 4.63(q, 1H), 3.23(q, 2H), 3.15(m, 2H), 2.48(m, 2H), 1.39(d, 3H).
실시예 142:
Figure 112009016469133-PCT00181
(E)/(R)-1-(2,4-디메톡시-페닐)-3-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-우레아(화합물 251)
GP5를 참조한다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22(bd, 1H), 7.92(m, 1H), 7.85(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.75(m, 1H), 7.68(d, 1H), 7.56-7.47(m, 3H), 6.83(t, NH), 6.56(d, 1H), 6.42(dd, 1H), 6.10(dt,Hz, J2=5.9Hz, 1H), 5.64(dm, J=15.9Hz, 1H), 4.59(q, 1H), 3.80(S, 3H), 3.70(s, 3H), 3.19(q, 2H), 3.12(m, 2H), 2.44(m, 2H), 1.38(d, 3H).
실시예 143:
Figure 112009016469133-PCT00182
(E)/(R)-2,2-디메틸-1-모르폴린-4-일-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-1-온 하이드로클로라이드(화합물 252)
실온에서 Et3N/DCM(1:10, 5㎖) 중의 화합물 283(20mg, 0.056mmol) 및 모르폴린 하이드로클로라이드(20mg, 0.16mmol)의 혼합물에 펜타플루오로페닐 디페닐포스페이트(40mg, 0.10mmol)를 가하였다. 당해 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(EtOAc)하여 유리 아민을 수득하고, 이를 Et2O에 용해시키고, 1,4-디옥산 중의 4N HCl로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 169.2, 133.8, 133.3, 130.1, 128.9, 128.8, 126.8, 126.1, 125.5, 124.3, 122.5, 116.0, 94.2, 80.8, 65.9, 51.5, 46.2, 36.2, 27.4, 19.7.
실시예 144:
Figure 112009016469133-PCT00183
(E)/(R)-2,2-디메틸-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-1-온 디하이드로클로라이드(화합물 253)
화합물 283(20mg, 0.056mmol) 및 1-메틸피페라진(20mg, 0.20mmol)을 화합물 252의 제조에 기재된 바와 같이 처리하였다. 크로마토그래피(DCM/MeOH)하여 유리 아민을 수득하고, 이를 Et2O에 용해시키고, 1,4-디옥산 중의 4N HCl로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 169.4, 133.8, 133.3, 130.1, 128.9, 128.8, 126.8, 126.1, 125.5, 124.4, 122.5, 115.7, 93.5, 81.1, 51.8, 51.8, 46.2, 41.9, 36.3, 27.4, 19.9.
실시예 145:
Figure 112009016469133-PCT00184
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 (피리딘-3-일메틸)-아미드(화합물 254)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 412.2(MH+); RT=3.96분.
실시예 146:
Figure 112009016469133-PCT00185
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 (피리딘-4-일메틸)-아미드(화합물 255)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 412.2(MH+); RT=3.82분.
실시예 147:
Figure 112009016469133-PCT00186
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 (3-모르폴린-4-일-프로필)-아미드(화합물 256)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 448.3(MH+); RT=3.76분.
실시예 148:
Figure 112009016469133-PCT00187
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 벤즈하이드릴-아미드(화합물 257)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 487.2(MH+); RT=5.44분.
실시예 149:
Figure 112009016469133-PCT00188
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 (3,3-디페닐-프로필)-아미드(화합물 258)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 515.2(MH+); RT=5.56분.
실시예 150:
Figure 112009016469133-PCT00189
(E)-1-[(R/S)]-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인-1-온(화합물 259)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 391.2(MH+); RT=4.32분.
실시예 151:
Figure 112009016469133-PCT00190
(E)/(R)-1-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-1-온(화합물 260)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 448.2(MH+); RT=3.79분.
실시예 152:
Figure 112009016469133-PCT00191
(E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 [(R/S)-2-페닐-2-피페리딘-1-일-에틸]-아미드(화합물 261)
GP3a를 참조한다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 163.3, 142.8, 140.8, 133.6, 130.9, 128.8, 128.5, 128.0, 127.4, 127.0, 125.9, 125.7, 125.5, 123.0, 122.8, 109.6, 92.2, 82.4, 67.2, 52.5, 50.1, 48.3, 40.5, 38.6, 27.4, 26.0, 24.3, 23.5.
실시예 153:
Figure 112009016469133-PCT00192
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 (2-하이드록시-에틸)-아미드(화합물 262)
GP3a를 참조한다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 163.3, 142.6, 141.0, 133.6, 130.9, 128.8, 127.0, 125.9, 125.7, 125.4, 123.1, 122.8, 109.9, 92.6, 81.8, 59.6, 52.5, 48.4, 41.9, 38.4, 27.5, 23.6.
실시예 154:
Figure 112009016469133-PCT00193
(E)/(R)-1-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-1-온(화합물 263)
GP3a를 참조한다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 163.4, 142.4, 133.6, 130.9, 128.8, 127.0, 125.9, 125.7, 125.4, 123.0, 122.9, 109.8, 92.1, 81.5, 65.6, 52.5, 48.5, 36.4, 34.2, 28.0, 23.6.
실시예 155:
Figure 112009016469133-PCT00194
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 (2,5-디메틸-옥사졸-4-일메틸)-아미드(화합물 264)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 444.2(MH+); RT=4.77분.
실시예 156:
Figure 112009016469133-PCT00195
(E)/(R)-3-{[2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이노일아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르(화합물 265)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 469.2(MH+); RT=5.02분.
실시예 157:
Figure 112009016469133-PCT00196
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드(화합물 266)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 455.2(MH+); RT=4.99분.
실시예 158:
Figure 112009016469133-PCT00197
(E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 {1-[(S)-3-트리플루오로메틸-페닐]-에틸}-아미드(화합물 267)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 493.2(MH+); RT=5.41분.
실시예 159:
Figure 112009016469133-PCT00198
(E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 {1-[(S)-3-메톡시-페닐]-에틸}-아미드(화합물 268)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 455.2(MH+); RT=5.12분.
실시예 160:
Figure 112009016469133-PCT00199
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 3,5-디플루오로-벤질아미드(화합물 269)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 447.2(MH+); RT=5.16분.
실시예 161:
Figure 112009016469133-PCT00200
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 4-t-부틸-벤질아미드(화합물 270)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 467.2(MH+); RT=5.57분.
실시예 162:
Figure 112009016469133-PCT00201
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 3-브로모-벤질아미드(화합물 271)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 489.1(MH+); RT=5.24분.
실시예 163:
Figure 112009016469133-PCT00202
(E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 [(R/S)-3-하이드록시-1-페닐-프로필]-아미드(화합물 272)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 455.2(MH+); RT=4.86분.
실시예 164:
Figure 112009016469133-PCT00203
(E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 [(1R,2R)-2-하이드록시-1,2-디페닐-에틸]-아미드(화합물 273)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 517.2(MH+); RT=5.16분.
실시예 165:
Figure 112009016469133-PCT00204
(E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 [(1S,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐-에틸]-아미드(화합물 274)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 517.2(MH+); RT=5.16분.
실시예 166:
Figure 112009016469133-PCT00205
(E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 [(1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일]-아미드(화합물 275)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 453.2(MH+); RT=4.94분.
실시예 167:
Figure 112009016469133-PCT00206
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 (1-벤질-피페리딘-4-일)-아미드(화합물 276)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 494.3(MH+); RT=4.01분.
실시예 168:
Figure 112009016469133-PCT00207
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 4-클로로-벤질아미드(화합물 277)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 445.2(MH+); RT=5.21분.
실시예 169:
Figure 112009016469133-PCT00208
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 펜에틸-아미드(화합물 278)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 425.2(MH+); RT=5.09분.
실시예 170:
Figure 112009016469133-PCT00209
(E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 [(R/S)-1-페닐-에틸)-아미드(화합물 279)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 425.2(MH+); RT=5.12분.
실시예 171:
Figure 112009016469133-PCT00210
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 벤질아미드(화합물 280)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 411.2(MH+); RT=5.01분.
실시예 172:
Figure 112009016469133-PCT00211
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-1-피롤리딘-1-일-헵트-5-엔-3-인-1-온(화합물 281)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 375.2(MH+); RT=4.69분.
실시예 173:
Figure 112009016469133-PCT00212
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 (2-에톡시-에틸)-아미드(화합물 282)
GP3a를 참조한다.
LC/MS(방법 A):(m/z) 393.3(MH+); RT=4.64분.
실시예 174:
Figure 112009016469133-PCT00213
(E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 하이드로클로라이드(화합물 283)
실온에서 MeOH/H2O(3:1, 50㎖) 중의 화합물 168(2.0g, 4.46mmol)의 혼합물에 LiOH(1.0g, 41.8mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 완료된 후, MeOH를 진공하에 제거하였다. 수성 잔류물을 4N HCl로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, H2O 및 Et2O로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 174.0, 133.8, 133.3, 133.0, 130.1, 128.9, 128.8, 126.8, 126.9, 125.5, 124.2, 122.5, 116.5, 95.0, 78.4, 51.6, 46.3, 37.8, 26.6, 19.7.
실시예 175:
Figure 112009016469133-PCT00214
(E)/(R)-2,2-디메틸-8-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-옥트-6-엔-4-인산 하이드로클로라이드(화합물 284)
화합물 169를 화합물 283의 제조에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ = 177.3, 133.7, 133.3, 132.5, 130.1, 128.8, 126.8, 126.1, 125.5, 124.3, 122.5, 116.8, 89.9, 79.5, 51.6, 46.2, 41.3, 29.6, 24.0, 19.8.
실시예 176:
Figure 112009016469133-PCT00215
(Z)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 하이드로클로라이드(화합물 285)
화합물 170을 화합물 283의 제조에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 173.8, 133.5, 133.3, 132.4, 130.2, 129.0, 128.8, 126.9, 126.1, 125.4, 124.2, 122.4, 114.8, 100.1, 76.2, 51.3, 43.8, 37.9, 26.4, 19.6.
실시예 177:
Figure 112009016469133-PCT00216
(R)-2-메틸-2-{4-[3-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산 하이드로클로라이드(화합물 286)
MeOH/H2O(3:1, 5㎖) 중의 화합물 174(132mg, 0.3mmol) 및 LiOH(130mg, 5.4mmol)의 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 완료된 후, MeOH를 진공하에 제거하였다. 수성 잔류물을 4N HCl로 산성화시켰다. 오일 생성물이 나타났다. 수성 상을 제거하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 177.0, 146.3, 133.6, 133.3, 131.4, 130.2, 129.0, 128.9, 126.8, 126.1, 125.5, 124.4, 122.5, 119.1, 86.8, 80.9, 51.1, 45.8, 34.8, 26.1, 19.7.
실시예 178:
Figure 112009016469133-PCT00217
(R)-2,2-디메틸-4-{3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-인산(화합물 287)
화합물 195를 화합물 286의 제조에 기재된 바와 같이 처리하였다. 수성 잔류물을 4N HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, H2O 및 소량의 Et2O로 세척하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 174.3, 140.6, 133.5, 130.9, 130.8, 129.5, 128.6, 128.2, 128.1, 126.9, 125.7, 125.6, 125.3, 122.9, 122.9, 122.3, 92.8, 80.9, 52.3, 50.1, 37.9, 26.9, 23.3.
실시예 179:
Figure 112009016469133-PCT00218
(E)/(R)-6,6-디메틸-N*1*-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-헵트-2-엔-4-인-1,7-디아민(화합물 288)
THF/EtOH(200㎖) 중의 제조 3으로부터의 (E)/(R)-2-[2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-이소인돌-1,3-디온(화합물 404)(3.6g, 8.25mmol) 및 하이드라진 일수화물(8.0㎖, 160.0mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고 여과한 다음, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조악한 물질을 DCM(200㎖)/1N NaOH(100㎖)에 용해시켰다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ = 141.1, 140.9, 134.0, 131.3, 129.0, 127.3, 125.8, 125.7, 125.3, 123.0, 122.7, 111.0, 95.3, 79.7, 53.9, 53.0, 49.3, 34.7, 26.5, 23.7.
실시예 180:
Figure 112009016469133-PCT00219
(E)/(R)-N*1*-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-헵트-2-엔-4-인-1,7-디아민(화합물 289)
제조 3로부터의 (E)/(R)-2-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-이소인돌-1,3-디온 하이드로클로라이드(화합물 403)를 화합물 288의 제조에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ = 141.3, 140.9, 134.0, 131.3, 129.0, 127.3, 125.8, 125.7, 125.3, 122.9, 122.7, 111.0, 87.7, 80.2, 52.9, 49.2, 41.2, 24.5, 23.6.
실시예 181:
Figure 112009016469133-PCT00220
(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸]-[(R/S)-1-트리플루오로메틸-부트-3-이닐]-아민(화합물 290)
아르곤 대기하에 무수 DMF(5㎖) 중의 아연(85mg, 1.3mmol)의 혼합물에 디브로모에탄을 가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 클로로트리메틸실란(11mg, 0.1mmol)을 가한 다음, DMF(2㎖) 중의 화합물 224(251mg, 1mmol) 및 프로파길 브로마이드(0.16㎖, 1.4mmol)를 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 수용액으로 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 140.5, 133.4, 130.7, 128.7, 127.1, 126.5(1JCF=286.1Hz), 125.9, 125.6, 125.4, 123.3, 122.7, 79.7, 73.2, 54.9(2JCF=26.4 HZ ), 50.8, 23.7, 19.3(3JCF=2.6Hz).
실시예 182:
Figure 112009016469133-PCT00221
[(R/S)-8,8,8-트리플루오로-3-메틸렌]-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-옥트-4-인-1-올(화합물 291)
3-브로모-3-부텐-1-올 및 화합물 290을 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/DCM 1:0 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 140.5, 133.4, 130.6, 128.7, 128.3, 127.1, 125.9, 125.6, 125.4, 123.1, 122.6, 122.1, 85.3, 82.6, 59.2, 55.1(2JCF=26.3Hz), 50.6, 40.3, 23.8, 20.1(3JCF=2.6Hz).
실시예 183:
Figure 112009016469133-PCT00222
2-{[(R/S)-5,5,5-트리플루오로]-4-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-펜트-1-이닐}-페닐아민(화합물 292)
2-요오도아닐린 및 화합물 290을 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/DCM 1:0 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.20-8.15(m, 1H), 7.96-7.88(m, 1H), 7.82(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.54-7.32(m, 3H), 7.10-7.01(m, 2H), 6.70(d, 1H), 6.49(dt, 1H), 5.36(bs, 2NH), 4.99(h, 1H), 3.40-3.28(m, 1H), 3.05-2.73(m, 2H), 1.41(d, 3H).
실시예 184:
Figure 112009016469133-PCT00223
4-메톡시-3-{[(R/S)-5,5,5-트리플루오로]-4-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-펜트-1-이닐}-벤조산 메틸 에스테르(화합물 293)
메틸 3-요오도-4-메톡시-벤조에이트 및 화합물 290을 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/DCM 1:0 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 165.2, 163.1, 140.7, 133.9, 133.4, 131.1, 130.6, 128.6, 127.1, 126.5(1JCF=285.0Hz), 125.8, 125.5, 125.3, 123.2, 122.6, 121.7, 111.9, 111.2, 90.5, 77.5, 56.0, 55.3(2JCF=26.3Hz), 51.9, 50.6, 23.8, 20.4(3JCF=1.5Hz).
실시예 185:
Figure 112009016469133-PCT00224
(E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(6,6,6-트리플루오로-헥스-4-엔-2-이닐)-아민 하이드로클로라이드(화합물 294)
제조 33으로부터의 (R)-3급-부틸 에스테르(1-나프탈렌-1-일-에틸)-프로프-2-이닐-카바메이트(화합물 434) 및 1-브로모-3,3,3-트리플루오로-프로펜을 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 1:1)로 정제하여 Boc-보호된 아민을 수득하였다.
당해 Boc-보호된 아민을 DCM에 용해시키고, 실리카 겔을 가하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 130℃에서 15분 동안 가열하고, 실리카 겔을 함유하는 칼럼에 넣었다. 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 1:1)하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 133.3, 133.3, 130.2, 129.1, 128.8, 128.7(2JCF=33.2Hz), 126.8, 126.1, 125.5, 124.5, 122.6, 122.5(1JCF=269.6Hz), 118.8(3JCF=7.9Hz), 88.2, 82.5, 51.3, 34.5, 19.7.
제조
제조 1:
Figure 112009016469133-PCT00225
(E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 201) 및 (Z)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 402)
DMF(30㎖) 중의 (E/Z)-1,3-디브로모-프로펜(5.0g, 25.0mmol), (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민(5.0g, 29.2 gmmol) 및 K2CO3(5.0g)의 혼합물을 일반적인 방법 1에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 크로마토그래피(PE/EtOAc 3:1)로 정제하여 먼저 화합물 201을 수득한 다음, 화합물 202를 수득하였다.
화합물 401:
13C NMR(CDCl3): δ = 140.6, 136.4, 134.0, 131.3, 129.0, 127.4, 125.8, 125.7, 125.4, 122.8, 122.8, 106.8, 52.7, 49.2, 23.6.
화합물 402:
13C NMR(CDCl3): δ = 140.7, 134.0, 133.6, 131.3, 129.0, 127.3, 125.8, 125.7, 125.3, 122.9, 122.8, 109.0, 53.2, 46.8, 23.5.
제조 2:
Figure 112009016469133-PCT00226
(E)/(R)-2-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-이소인돌-1,3-디온 하이드로클로라이드(화합물 403)
(E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(1당량) 및 2-부트-3-이닐-이소인돌-1,3-디온(3.5당량)을 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:1 → 0:1)하여 유리 아민을 수득하였다. 유리 아민을 Et2O에 재용해시켰다. pH 2가 될 때까지 상기 용액에 1,4-디옥산 중의 HCl(4N)를 가하고, 생성물을 결정화시켰다. 여과하고, 소량의 Et2O로 결정을 세척하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 167.9, 134.9, 134.2, 133.7, 133.2, 131.8, 130.5, 129.3, 127.2, 126.5, 125.9, 124.8, 123.5, 122.9, 116.9, 89.5, 79.6, 51.9, 46.6, 36.5, 20.1, 18.8.
제조 3:
Figure 112009016469133-PCT00227
(E)/(R)-2-[2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-이소인돌-1,3-디온(화합물 404)
(E)/(R)-(3-브로모-알릴)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(1당량) 및 2-(2,2-디메틸-부트-3-이닐)-이소인돌-1,3-디온(3.5당량)을 GP2a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:1 → 0:1)하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ = 168.5, 141.4, 140.9, 133.9, 132.1, 131.3, 128.9, 127.2, 125.8, 125.7, 125.3, 123.3, 123.0, 122.8, 110.8, 94.3, 80.0, 52.9, 49.2, 47.8, 34.2, 27.8, 23.6.
제조 4:
Figure 112009016469133-PCT00228
(2,2-디메틸-부트-3-이닐옥시)-트리이소프로필-실란(화합물 405)
실온에서 MeCN(100㎖) 중의 4-도데실-벤젠설포닐 아지드(4.2g, 12.0mmol) 및 K2CO3(4.1g, 30.0mmol)의 현탁액에 디메틸(2-옥소프로필)포스페이트(2.0g, 12mmol)를 가하였다. 혼합물을 당해 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. MeOH(1OmL) 중의 2,2-디메틸-3-트리이소프로필실라닐옥시-프로피온알데히드(2.60g, 10mmol) 용액을 가하였다. 3일 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 Et2O 및 염수에 용해시켰다. 수성 상을 Et2O로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(PE)로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ = 3.57(s, 2H), 2.05(s, 1H), 1.21(s, 6H), 1.10-1.00(m, 21H).
제조 5:
Figure 112009016469133-PCT00229
2-(3-하이드록시-2,2-디메틸-프로필이소인돌-1.3-디온(화합물 406)
DMF(200㎖) 중의 칼륨 프탈이미드(20.0g, 108.0mmol) 및 3-브로모-2,2-디메틸-프로판-1-올(20g, 119.7mmol)의 혼합물을 135℃(오일 욕 온도)에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 염수/H2O(1/1)에 붓고, Et2O로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 Et2O에 용해시켰다. 불용성 고체를 여과제거하였다. 여액에 PE를 가하였다. 현탁액을 밤새 두었다. 결정을 여과하고, 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ = 169.7, 134.3, 131.8, 123.5, 68.2, 43.9, 38.0, 22.9.
제조 6:
Figure 112009016469133-PCT00230
3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2,2-디메틸-프로피온알데히드(화합물 407)
화합물 406(14.0g, 60.0mmol), NMO(10.5g, 90.0mmol) 및 DCM(150㎖) 중의 분자체 4Å(10g)의 혼합물에 TPAP(0.42g, 1.2mmol)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 당해 온도에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔의 단칼럼(DCM)을 통해 여과하였다. 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(PE/DCM 3:1)로 여과하여 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 7:
Figure 112009016469133-PCT00231
2-(2,2-디메틸-부트-3-이닐)-이소인돌-1,3-디온(화합물 408)
실온에서 도데실벤젠설포닐 아지드(12.0g, 34.1mmol) 및 K2CO3(7.9g, 57.2mmol)의 혼합물에 디메틸(2-옥소프로필)포스포네이트(5.6g, 33.7mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 당해 온도에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O에 용해시키고, Et2O로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(PE/EA 6:1)로 정제하여 불순한 고체를 수득하였다. 불순한 화합물을 PE로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ = 7.93-7.80(m, 2H), 7.79-7.68(m, 2H), 3.77(s, 2H), 2.13(s, 1H), 1.01(s, 6H).
제조 8:
Figure 112009016469133-PCT00232
4-(3-브로모-페닐)-테트라하이드로-피란-4-올(화합물 409)
-10℃에서 THF(50㎖) 중의 1-브로모-3-요오도-벤젠(5.66g, 20mmol) 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(24㎖, Et2O 중의 1M 용액)를 가하였다. 용액을 당해 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 테트라하이드로-피란-4-온(2.0㎖, 20mmol)을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O로 켄칭시켰다. 혼합물을 Et2O로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(PE/EtOAc 2:1)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ = 150.5, 130.3, 130.1, 128.0, 123.2, 122.8, 70.6, 63.7, 38.7.
제조 9:
Figure 112009016469133-PCT00233
4-(3-브로모-페닐)-4-플루오로-테트라하이드로-피란(화합물 410)
0℃에서 DCM 중의 화합물 409(1.00g, 3.9mmol) 용액에 DAST(0.8g, 5.0mmol)를 가하였다. 용액을 당해 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(PE/EtOAc 20:1)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 확인하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 10:
Figure 112009016469133-PCT00234
4-(3-브로모-페닐)-4-메톡시-테트라하이드로-피란(화합물 411)
DMF(10㎖) 중의 화합물 409(1.00g, 3.9mmol) 용액에 NaH(0.23g, 오일 중의 60%, 5.8mmol)를 가하였다. 혼합물을 당해 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. MeI(0.8㎖, 12.8mmol)를 가하였다. 혼합물을 추가 0.5시간 동안 교반하고, H2O/염수 1:1에 붓고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(PE/EA 2:1)로 정제하여 표제 생성물을 오일로서 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ = 147.1, 130.5, 130.1, 129.2, 124.6, 122.9, 74.8, 63.5, 50.0, 35.2.
제조 11:
Figure 112009016469133-PCT00235
(R)-4-브로모벤질-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 412)
4-브로모벤즈알데히드 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 141.7, 140.9, 133.9, 131.3, 131.2, 130.4, 129.0, 127.1, 126.1, 125.6, 123.3, 123.2, 119.7, 52.9, 50.5, 24.1.
제조 12:
Figure 112009016469133-PCT00236
(R)-(4-요오도-벤질)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 413)
4-요오도벤즈알데히드 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 141.7, 141.3, 137.1, 133.9, 131.3, 130.7, 129.1, 127.2, 126.1, 125.7, 123.4, 123.2, 92.4, 52.9, 50.6, 24.1.
제조 13:
Figure 112009016469133-PCT00237
(R)-(3-하이드록시-4-요오도-벤질)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 414)
3-하이드록시-4-요오도벤즈알데히드 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 156.3, 142.9, 141.3, 138.1, 133.5, 130.8, 128.6, 126.7, 125.7, 125.6, 125.2, 122.9, 122.6, 120.6, 114.5, 81.6, 52.4, 50.2, 23.6.
제조 14:
Figure 112009016469133-PCT00238
(R)-(3-하이드록시-4-요오도-벤질)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아민(화합물 415)
3-하이드록시-4-요오도벤즈알데히드 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 159.3, 156.3, 147.7, 142.9, 138.1, 129.1, 120.6, 118.7, 114.5, 111.9, 111.7, 81.5, 56.5, 54.8, 49.9, 24.3.
제조 15:
Figure 112009016469133-PCT00239
(R)-(3-요오도-벤질)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 416)
3-요오도벤즈알데히드 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 143.8, 141.2, 136.4, 135.1, 133.5, 130.9, 130.1, 128.6, 127.3, 126.7, 125.6, 125.2, 122.9, 122.8, 94.6, 52.4, 50.1, 23.6.
제조 16:
Figure 112009016469133-PCT00240
(R)-(5-플루오로-3-요오도-벤질)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 417)
5-플루오로-3-요오도벤즈알데히드 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 160.5(1JCF=244.8Hz), 141.5, 138.9(3JCF=4.6Hz), 137.3(3JCF=7.8Hz), 133.9, 131.3, 131.1(2JCF=16.6Hz), 129.0, 127.2, 126.1, 126.0, 125.7, 123.3, 123.1, 117.8(2JCF=23.2Hz), 88.5(4JCF=3.3Hz), 53.1, 43.7(3JCF=2.7Hz), 24.0.
제조 17:
Figure 112009016469133-PCT00241
(R)-(5-플루오로-3-요오도-벤질)-(1-페닐-에틸)-아민(화합물 418)
5-플루오로-3-요오도벤즈알데히드 및 (R)-1-페닐-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 160.5(1JCF=244.8Hz), 146.1, 138.7(3JCF=4.6Hz), 137.2(3JCF=8.0Hz), 131.1(2JCF=15.9Hz), 128.6, 127.0, 126.8, 117.8(2JCF=23.2Hz), 88.5(4JCF=3.3Hz), 57.4, 43.5(4JCF=2.7Hz), 24.8.
제조 18:
Figure 112009016469133-PCT00242
(R)-브로모벤질-(1-페닐-에틸)-아민(화합물 419)
4-브로모벤즈알데히드 및 (R)-1-페닐-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 146.3, 140.9, 131.2, 130.4, 128.6, 126.9, 119.7, 57.0, 50.2, 24.8.
제조 19:
Figure 112009016469133-PCT00243
(R)-(3-요오도-벤질)-(1-페닐-에틸)-아민(화합물 420)
3-요오도벤즈알데히드 및 (R)-1-페닐-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/ EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 145.8, 143.8, 136.2, 135.0, 130.1, 128.1, 127.2, 126.5, 126.4, 94.6, 56.7, 49.9, 24.4.
제조 20:
Figure 112009016469133-PCT00244
(R)-(2-요오도-벤질)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 421)
2-요오도벤즈알데히드 및 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 142.5, 141.1, 138.6, 133.5, 130.8, 129.2, 128.6, 128.1, 126.7, 125.7, 125.6, 125.2, 122.9, 122.7, 99.6, 55.5, 52.6, 23.7.
제조 21:
Figure 112009016469133-PCT00245
(R)-(2-요오도-벤질)-(1-페닐-에틸)-아민(화합물 422)
2-요오도벤즈알데히드 및 (R)-1-페닐-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/ EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 145.7, 142.5, 138.6, 129.1, 128.5, 128.1, 128.0, 126.5, 126.4, 99.6, 56.9, 55.3, 24.4.
제조 22:
Figure 112009016469133-PCT00246
(R)-(6-브로모-피리딘-2-일메틸)-(1-페닐-에틸)-아민(화합물 423)
3-요오도벤즈알데히드 및 (R)-1-페닐-에틸아민을 GP6에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(헵탄/ EtOAc 1:0 → 0:1)로 정제하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 23:
Figure 112009016469133-PCT00247
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(2,2,2-트리플루오로-에틸이덴)아민(화합물 424)
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에테르)에틸아민(10.0g, 58.4mmol)을 톨루엔(150㎖) 중의 트리플루오르아세탈알데히드 에틸 헤미아세탈(10.7g, 73.0mmol)과 혼합하였다. 딘-스탁 장치(Dean-Stark apparatus)를 장착하고, 반응물을 1시간 동안 환류시켰다. 추가의 트리플루오르아세탈알데히드 에틸 헤미아세탈(2.10g, 14.5mmol)을 가하고, 반응을 추가 2시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 톨루엔을 감압하에 제거하고, 무색 오일을 수득하였다. 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 1:1)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 149.8(2JCF=36.4Hz), 138.6, 133.5, 130.0, 128.8, 127.7, 126.2, 125.7, 125.6, 123.7, 123.0, 119.2(1JCF=275.3Hz), 62.7, 23.3
제조 24:
Figure 112009016469133-PCT00248
벤조[1,3]-디옥솔-5-일메틸렌 2-메틸-프로판-2-설핀아미드(화합물 425)
3,4-메틸렌디옥시-벤즈알데히드 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드를 GP7에 기재된 바와 같이 처리하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 161.6, 151.2, 148.1, 128.5, 126.7, 108.5, 106.8, 101.9, 57.0, 21.9,
제조 25:
Figure 112009016469133-PCT00249
벤조[b]티오펜-3-일메틸렌 2-메틸-프로판-2-설핀아미드(화합물 426)
1-벤조티오펜-3-카보알데히드 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드를 GP7에 기재된 바와 같이 처리하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 157.2, 141.2, 140.1, 135.2, 131.4, 125.8, 125.7, 124.2, 123.2, 56.7, 21.9.
제조 26:
Figure 112009016469133-PCT00250
1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일메틸렌 2-메틸-프로판-2-설핀아미드(화합물 427)
1-벤조티오펜-3-카보알데히드 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드를 GP7에 기재된 바와 같이 처리하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 155.7, 146.5, 145.1, 129.0, 128.9, 128.8, 128.6, 105.6, 57.0, 38.3, 21.9.
제조 27:
Figure 112009016469133-PCT00251
(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸) 2-메틸-프로판-2-설핀아미드(화합물 428)
화합물 426을 GP8에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 147.6, 146.4, 139.2, 120.2, 108.2, 107.4, 101.1, 55.2, 55.0, 25.4, 23.0
제조 28:
Figure 112009016469133-PCT00252
(1-벤조[b]티오펜-3-일-에틸)-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(화합물 429)
화합물 426을 GP8에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 140.4, 139.4, 137.7, 124.6, 124.1, 123.6, 123.3, 123.0, 55.4, 50.7, 23.2, 23.1.
제조 29:
Figure 112009016469133-PCT00253
[1-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-에틸] 2-메틸-프로판-2-설핀아미드(화합물 430)
화합물 427을 GP8에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 154.2, 143.7, 130.6, 129.2, 128.7, 128.6, 104.2, 55.4, 49.7, 37.7, 22.9, 22.8.
제조 30
Figure 112009016469133-PCT00254
(R)-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸아민(화합물 431)
화합물 428을 GP9에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 147.0, 145.3, 143.1, 118.5, 107.6, 106.2, 100.4, 50.4, 26.2.
제조 31:
Figure 112009016469133-PCT00255
(R)-1-벤조[b]티오펜-3-일-에틸아민(화합물 432)
화합물 429를 GP9에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 143.6, 140.2, 137.5, 124.0, 123.7, 122.8, 122.2, 120.5, 45.5, 24.5.
제조 32:
Figure 112009016469133-PCT00256
(R)-1-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-에틸아민(화합물 433)
화합물 430을 GP9에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 157.2, 143.0, 130.5, 128.7, 128.2, 128.1, 102.2, 45.0, 37.1, 24.3.
제조 33:
Figure 112009016469133-PCT00257
(R)-3급-부틸 에스테르(1-나프탈렌-1-일-에틸)-프로프-2-이닐-카바메이트(화합물 434)
H2O(아민 20㎖/g) 중의 (R)-(1-나프틸)에틸아민(1당량) 및 프로파길브로마이드(1.1당량)에 NaOH(1.5당량)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. (Boc)2O(1.1당량)를 가하고, 반응 혼합물을 추가의 3시간 동안 교반한 다음, EtOAc를 가하였다. 유기 상을 0.05N HCl 및 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR(DMSO-d6): δ = 153.8, 133.3, 131.3, 128.6, 128.4, 126.3, 125.7, 125.1, 124.5, 123.1, 81.3, 79.6, 72.3, 49.8, 31.3, 27.9, 17.2.

Claims (29)

  1. 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
    화학식 Ia
    Figure 112009016469133-PCT00258
    화학식 Ib
    Figure 112009016469133-PCT00259
    상기 화학식 Ia 및 Ib에서,
    A는 C1-10헤테로아릴, C6-14아릴 또는 C6-10헤테로사이클로알킬아릴이고, 각각은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, CONH2, 니트로, 옥소, -S(O)2NH2, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐옥시, C1-4알콕시설포닐옥시, C1-4알콕시카바모일, C1-4아미노카보닐, C1-4알킬티오, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알케닐, C1-6아미노, -NH2, C1-6이미노, C1-4아미노설포닐, C1-4아미노카보 닐옥시, C1-4알킬설포닐아미노, C1-4알콕시이미노, C1-4알킬카보닐아미노, C1-4알킬설포닐, C3-6헤테로사이클로알킬, C3-6헤테로사이클로알케닐, C1-4아미노카보닐옥시, C1-10헤테로아릴 또는 C6-14아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 상기 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐옥시, C1-4알콕시설포닐옥시, C1-4알콕시카바모일, C1-4아미노카보닐, C1-4알킬티오, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알케닐, C1-6아미노, C1-6이미노, C1-4아미노설포닐, C1-4아미노카보닐옥시, C1-4알킬설포닐아미노, C1-4알콕시이미노, C1-4알킬카보닐아미노, C1-4알킬설포닐, C3-6헤테로사이클로알킬, C3-6헤테로사이클로알케닐, C1-4아미노카보닐옥시, C1-10헤테로아릴 또는 C6-14아릴은 할로겐, 하이드록시, -NH2, 머캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, CONH2, 니트로, 옥소, -S(O)2NH2, C1-4알킬, C1-6할로알킬, C1-3알콕시 또는 C1-3하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 추가로 치환되고;
    R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노, C3-6사이클로알킬 또는 C1-6헤테로사이클로알킬이고, 각각은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, CONH2, 니트로, 옥소, C1-3알킬, C2-4알케닐, C1-3하이드록시알킬, C1-3할로알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, C1-4아미노 또는 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
    X는 -CR3R4-(CR5R6)n-(CR7=CR8)m-(C6-14아릴)r-(C1-10헤테로아릴)s-(CR9R10)p-(CR11=CR12)q이고,
    여기서 n, m, p, q, r 및 s는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 정수이고,
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C3-6헤테로사이클로알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고,
    이 중 마지막 8개는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, CONH2, 니트로, 옥소, C1-3알킬, C2-4알케닐, C1-3하이드록시알킬, C1-3할로알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, C1-4아미노 또는 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
    C6-14아릴 및 C1-10헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, CONH2, 니트로, 옥소, C1-3알킬, C2-4알케닐, C1-3하이드록시알킬, C1-3할로알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, C1-4아미노 또는 -NH2로 이루어진 그 룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고;
    R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-6아미노, C1-12알킬실릴, C6-30알킬아릴실릴, C1-10헤테로아릴, C6-14아릴, C1-10헤테로사이클로알킬, C1-10헤테로사이클로알케닐, C1-8사이클로알킬 또는 C1-18사이클로알케닐이고,
    각각은 할로겐, 하이드록시, -NH2, 머캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, CONH2, 니트로, 옥소, -S(O)2NH2, -OSi(CH(CH3)2)3, C1-4알킬, C1-6알킬실릴, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, C1-6우레이도, C1-6티오우레이도, C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐옥시, C1-4알콕시설포닐옥시, C1-4아미노카보닐, C1-4알킬티오, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알케닐, C1-10아미노, C1-6이미노, C1-4아미노설포닐, C1-4아미노카보닐옥시, C1-4알킬설포닐아미노, C6-10아릴설포닐아미노, C6-10아릴아미노, C1-6헤테로사이클로알킬아미노, C1-6헤테로사이클로알킬카보닐, C6-10아릴카보닐아미노, C1-4알콕시이미노, C1-4알킬카보닐아미노, C1-4알케닐카보닐아미노, C3-6사이클로알케닐카보닐아미노, C3-6사이클로알킬카보닐아미노, C1-4알콕시카보닐아미노, C1-10헤테로사이클로알킬카보닐아미노, C1-4알킬설포닐, C6-14아릴, C1-6헤테로아릴, C1-10헤테로사이클로알킬아릴, C1-6헤테로사이클 로알킬 또는 C2-6헤테로사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고,
    여기서 상기 C1-4알킬, C1-6알킬실릴, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, C1-6우레이도, C1-6티오우레이도, C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐옥시, C1-4알콕시설포닐옥시, C1-4아미노카보닐, C6-10아릴카보닐아미노, C1-4알킬티오, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알케닐, C1-6아미노, C6-10아릴아미노, C1-6헤테로사이클로알킬아미노, C1-6헤테로사이클로알킬카보닐, C1-6이미노, C1-4아미노설포닐, C1-4아미노카보닐옥시, C1-4알킬설포닐아미노, C6-10아릴설포닐아미노, C1-4알콕시이미노, C1-4알킬카보닐아미노, C1-10헤테로사이클로알킬카보닐아미노, C1-4알킬설포닐, C6-14아릴, C1-6헤테로아릴, C1-6헤테로사이클로알킬 또는 C2-6헤테로사이클로알케닐은 할로겐, 하이드록시, -NH2, 머캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, CONH2, 니트로, 옥소, -S(O)2NH2, C1-4알킬, C1-6알킬실릴, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, C1-6우레이도, C1-6티오우레이도, C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐옥시, C1-4알콕시설포닐옥시, C1-4알콕시카바모일, C1-4아미노카보닐, C1-4알킬티오, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알케닐, C1-6아미노 C1-6이미노, C1-4아미노설포닐, C1-4아미노카보닐옥시, C1-4알 킬설포닐아미노, C6-10아릴설포닐아미노, C1-4알콕시이미노, C1-4알킬카보닐아미노, C1-4알킬설포닐, C6-14아릴, C1-6헤테로아릴, C1-10헤테로사이클로알킬아릴, C1-6헤테로사이클로알킬 또는 C2-6헤테로사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 추가로 치환되고,
    여기서 상기 C1-4알킬, C1-6알킬실릴, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4하이드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, C1-6우레이도, C1-6티오우레이도, C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐옥시, C1-4알콕시설포닐옥시, C1-4알콕시카바모일, C1-4아미노카보닐, C1-4알킬티오, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알케닐, C1-10아미노, C1-6이미노, C1-4아미노설포닐, C1-4아미노카보닐옥시, C1-4알킬설포닐아미노, C1-4알콕시이미노, C1-4알킬카보닐아미노, C6-10아릴설포닐아미노, C1-4알킬설포닐, C6-14아릴, C1-6헤테로아릴, C1-10헤테로사이클로알킬아릴, C1-6헤테로사이클로알킬 또는 C2-6헤테로사이클로알케닐은 할로겐, 하이드록시, -NH2, 머캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, CONH2, 니트로, 옥소, -S(O)2NH2, C1-4알킬, C1-4하이드록시알킬, C1-3알콕시, 벤질 또는 C1-4알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 추가로 치환되거나,
    R2는 수소, 카복시 또는 하이드록시이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 시스 -CH=CH-CH2-, 트랜스 -CH=CH-CH2-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 -페닐렌-CH2-, -티에닐-CH2- 또는 -피리딜-CH2-이고, 여기서 페닐렌, 티에닐 및 피리딜 환은 하이드록시 또는 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 추가로 치환되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 Ia 또는 Ib에서 정의된 에티닐렌이 오르토-, 메타- 또는 파라-위치에서 페닐렌 환에 결합되는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 1-나프틸, 2-나프틸 또는 페닐이고, 각각은 A를 나타내는 C6-14아릴의 치환을 위해 제1항에서 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환된 메틸, 에틸 또는 n-프로필인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 카복시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴, C1-3하이드록시알킬 또는 C1-3알킬실릴이고, 상기 중 마지막 6개는 NH2, 하이드록시, CF3, C1-3할로알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-3알킬아미노, 페닐, C1-3알킬실릴, OSi(CH(CH3)2)3, C1-3알콕시, C1-3알킬, 시아노, C1-3하이드록시알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되고, 후자는 플루오로 또는 메톡시로 추가로 치환되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R2가 수소, 메틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 아미노프로필, 아미노에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸비닐, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 트리플루오로메틸페닐, 디메틸하이드록시에틸, 트리플루오로메틸비닐렌, 하이드록실프로필, 하이드록시이소프로필, 하이드록시프로페닐, 브로모페닐, 아미노페닐, 하이드록시부틸, 페닐, 트리메틸실릴, 하이드록시에틸프로필, 하이드록시메틸프로필, 페닐하이드록시메틸, 트리메틸실릴메틸, 메톡시페닐, 디플루오로페닐, 톨릴, 하이드록시페닐, 클로로페닐, 시아노페닐, 시아노프로필, 플루오로페닐, 하 이드록시메틸페닐, 하이드록시페닐메틸, 트리메틸실릴, 메톡시메틸, 메톡시이소프로필, 하이드록시에틸, 카복시, 플루오로옥사사이클로헥산페닐, 메톡시옥사사이클로헥산페닐렌 또는 디메틸아미노페닐렌인 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-4알킬, C1-6아미노, C1-4알킬카보닐아미노, C1-4알케닐카보닐아미노, C3-6사이클로알케닐카보닐아미노, C3-6사이클로알킬카보닐아미노, C6-10아릴카보닐아미노, C1-4알콕시카보닐아미노, C1-10헤테로사이클로알킬카보닐아미노, C1-4알킬설포닐아미노, C6-10아릴설포닐아미노 또는 C1-6우레이도로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 C1-4알킬이고, 이는 옥소, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-4알킬, C2-4알키닐, C6-10아릴, C1-4알콕시, C1-3할로알킬, C1-6헤테로사이클로알킬, 트리플루오로메틸페닐렌 또는 트리플루오로메틸벤질로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R2가 포밀아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 프로페닐카보닐아미노, 부틴카보닐아미노, 벤질메틸아미노, 프로필카보닐아미노, 사이클로헥세닐카보닐아미노, 사이클로프로필카보닐아미노, 디메틸프로필카보닐아미노, 에틸프로필카보닐아미노, 메톡시메틸카보닐아미노, 메틸피페리딜카 보닐아미노, 이소프로필카보닐아미노, 디하이드록시페닐카보닐아미노, 메틸페닐설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노, 부틸설포닐아미노, 메톡시페닐설포닐아미노, 트리플루오로메틸클로로페닐설포닐아미노, 에틸우레일렌, 이소프로필우레일렌, 사이클로헥실우레일렌, 페닐우레일렌, 프로필우레일렌, 디-트리플루오로메틸페닐우레일렌, 디메톡시페닐우레일렌, 트리플루오로메틸페닐우레일렌, 디-트리플루오로메틸벤질아미노 또는 3급-부톡시카보닐아미노로 치환된 -CH2-CH2-, -CH2- 또는 -CH2-C(CH3)2-인 화합물.
  12. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 C1-3알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 C1-4알킬이고, 여기서 C1-4알킬은 옥소, 메톡시, 카복시, C1-4알킬, C1-6알콕시카보닐 또는 C3-6헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 추가로 치환되고, 이는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3할로알킬 또는 C6-10아릴로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R2가 -CR13R14-(CH2)u-이고, 여기서 u는 0 또는 1의 정수이고, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고; -CR13R14-가 카복시 또는 C1-6알콕시카보닐로 치환되고, 이는 메틸, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3할로알킬 또는 C6-10 아릴로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R2가 페닐-CH2-O-C(O)-C(CH3)2-, HO-C(O)-C(CH3)2- 또는 R15-O-C(O)-C(CH3)2-CH2-인 화합물.
  15. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 R15-O-C(O)-(C(CH3)2)t-페닐렌- 또는 R15-O-C(O)-페닐렌-이고, 여기서 t는 0 또는 1의 정수이고, R15는 수소 또는 메틸이고, 상기 페닐렌 환은 메톡시로 임의로 치환되는 화합물.
  16. 제12항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A가 1-나프틸 또는 페닐이고,
    X가 -CH2-, 시스 -CH=CH-CH2- 또는 트랜스 -CH=CH-CH2-이고,
    R1이 메틸인 화합물.
  17. 제12항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A가 1-나프틸, 3-메톡시페닐렌 또는 페닐이고,
    X가 -페닐렌-CH2-이고, 상기 페닐렌은 할로겐 또는 하이드록실로 임의로 치 환되고,
    R1이 메틸인 화합물.
  18. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 -CR13R14-C(O)-NR16R17이고, 여기서 R13 및 R14는 서로 독립적으로 상기 정의된 바와 같고, R16 및 R17은 서로 독립적으로 하이드록시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-4하이드록시알킬, C3-6헤테로사이클로알킬, C1-10헤테로사이클로알킬아릴, C1-10헤테로아릴 및 C6-10아릴로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 수소, C1-3알킬, C3-6헤테로사이클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 여기서 상기 C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-4하이드록시알킬, C3-6헤테로사이클로알킬, C1-10헤테로아릴 또는 C6-10아릴은 메틸, 3급-부틸, C6-10아릴, 할로겐, 메톡시, C1-4알콕시카보닐 또는 트리플루오로메틸로 임의로 추가로 치환되거나; R16과 R17은 이들이 결합되는 N-원자와 함께, 하이드록실, C1-3알킬 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-6헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 마지막 두개의 치환체는 플루오로 또는 메톡시로 임의로 치환되는 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    A가 1-나프틸이고,
    X가 -CH=CH-CH2-이고,
    R1이 메틸인 화합물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, R2가 -C(CH3)2-C(O)-NR18R19이고, 여기서 R18은 수소 또는 메틸이고, R19는 피리딜메틸렌, 모르폴리노프로필, 디페닐메틸렌, 디페닐에틸렌, 페닐피페리디노에틸렌, 하이드록시에틸렌, 디메틸옥사졸릴메틸렌, 메톡시카보닐벤질, 벤조디옥솔메틸렌, 트리플루오로메틸페닐에틸, 메톡시페닐에틸, 디플루오로벤질, 3급-부틸벤질, 브로모벤질 페닐하이드록시프로필, 디페닐하이드록시에틸, 하이드록시인다닐, 벤질피페리딜, 클로로벤질, 페닐에틸렌, 페닐에틸, 벤질, 피롤리딜옥소디메틸에틸 또는 에톡시에틸렌인 화합물.
  21. 제18항 또는 제19항에 있어서, R2가 피롤리디닐, 하이드록시피롤리디닐, 메톡시에틸피페라지닐 또는 하이드록시피페리디노로 치환된 -C(O)-C(CH3)2-인 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    X가 -CH=CH-CH2-, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이고;
    A가 하이드록시, 할로겐 또는 메톡시로 임의로 치환된 1-나프틸 또는 페닐이고;
    R1이 메틸이고;
    R2가 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    X가 -페닐렌-CH2-, -티에닐-CH2- 또는 -피리딜-CH2-이고, 여기서 상기 페닐렌, 티에닐 및 피리딜 환은 하이드록시, 플루오로 또는 브로모로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    A가 메톡시로 임의로 치환된 1-나프틸 또는 페닐이고;
    R1이 메틸인 화학식 Ia의 화합물.
  24. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A가 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조디옥솔 또는 메틸페닐피라졸릴이고,
    R1이 메틸이고,
    X가 시스 또는 트랜스 -CH=CH-CH2-이고,
    R2가 3급-부틸인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서,
    (R)-부트-2-이닐-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민,
    (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-펜트-4-이닐-아민(화합물 102),
    (E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 103),
    (Z)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 104),
    (E)/(R)-(5-사이클로프로필-펜트-2-엔-4-이닐)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 105),
    (E)/(R)-6-메틸-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-헵트-2-엔-4-인-1,6-디아민(화합물 106),
    (E)/(R)-6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-인-1-올(화합물 107),
    (E)/(R)-2-메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-2-올(화합물 108),
    (E)/(3R/S)-3-메틸-8-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-옥트-6-엔-4-인-3-올(화합물 109),
    (E)/(1R/S)-6-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-1-페닐-헥스-4-엔-2-인-1-올(화합물 110),
    (Z)/(R)-6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-인산(화합물 111),
    (E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(5-트리메틸실라닐-펜트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 112),
    (Z)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(5-트리메틸실라닐-펜트-2-엔-4-이닐)-아 민(화합물 113),
    (E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(6-트리메틸실라닐-헥스-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 114),
    (E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(5-페닐-펜트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 115),
    (E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(5-p-톨릴-펜트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 116),
    (E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-아민(화합물 117),
    (E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-아민(화합물 118),
    (E)/(R)-[5-(2-플루오로-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 119),
    (E)/(R)-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 120),
    (E)/(R)-[5-(4-클로로-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 121),
    (E)/(R)-[5-(4-브로모-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 122),
    (E)/(R)-4-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]-벤조니트릴 (화합물 123),
    (E)/(R)-4-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]-아닐린(화합물 124),
    (E)/(R)-2-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]-아닐린(화합물 125),
    (E)/(R)-디메틸-{4-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]}-아닐린(화합물 126),
    (E)/(R)-3-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]-페놀(화합물 127),
    (E)/(R)-[5-(3-메톡시-페닐)-펜트-2-엔-4-이닐]-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 128),
    (E)/(R)-{4-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]-페닐}-메탄올(화합물 129),
    (E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아민 및 (Z)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르, 예를 들면,
    (R)-부트-2-이닐-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민 하이드로클로라이드(화합물 101),
    (E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아민 하이드로클로라이드(화합물 130),
    (Z)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아민 하이드로클로라이드(화합물 131),
    (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-프로프-2-이닐-아민(화합물 132),
    (R)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-프로프-2-이닐-아민(화합물 133),
    (R)-부트-3-이닐-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 134),
    (R)-헥스-5-이닐-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 135),
    (E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-에틸]-아민(화합물 136),
    (Z)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-에틸]-아민(화합물 137),
    (E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(1H-인돌-7-일)-에틸]-아민(화합물 138),
    (Z)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(1H-인돌-7-일)-에틸]-아민(화합물 139),
    (E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(1H-인돌-4-일)-에틸]-아민(화합물 140),
    (Z)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(1H-인돌-4-일)-에틸]-아민(화합물 141),
    (E)/(R)-(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-아민 (화합물 142),
    (Z)/(R)-(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 143),
    (E)/(R)-(1-벤조[b]티오펜-3-일-에틸)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 144),
    (E)/(R)-(1-벤조[b]티오펜-3-일-에틸)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-아민(화합물 145),
    (E)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아민(화합물 146),
    (Z)/(R)-(6,6-디메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-[1-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아민(화합물 147),
    (Z)/(R)-2-메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-2-올(화합물 148),
    (E)/(R)-9-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-논-7-엔-5-인-1-올(화합물 149),
    (E)/(R)-9-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-논-7-엔-5-인니트릴(화합물 150),
    (E)/(R)-{2-[5-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-펜트-3-엔-1-이닐]-페닐}-메탄올(화합물 151),
    (E,E)/((R)-8-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-옥타-2,6-디엔-4-인-1-올(화합물 152),
    (E)/(R)-3-에틸-8-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-옥트-6-엔-4-인-3-올(화합물 153),
    (E)/(R)-(6-메톡시-헥스-2-엔-4-이닐)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민 하이드로클로라이드(화합물 154),
    (E)/(R)-(6-메톡시-6-메틸-헵트-2-엔-4-이닐)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민 하이드로클로라이드(화합물 155),
    (E)/(R)-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-1-올 하이드로클로라이드(화합물 156),
    (E)/(R)-(6,6-디메틸-7-트리이소프로필실라닐옥시-헵트-2-엔-4-이닐)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 157),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-1-올 하이드로클로라이드(화합물 158),
    (E)/(2R/S)-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인-2-올 하이드로클로라이드(화합물 159),
    (E)/(R)-8-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-옥트-6-엔-4-인-1-올 하이드로클로라이드(화합물 160),
    (E)/(R)-N*6*,N*6*-디메틸-N*1*-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-헥스-2-엔-4-인-1,6-디아민 디하이드로클로라이드(화합물 161),
    (E)/(R)-N*6*-벤질-N*6*-메틸-N*1*-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-헥스-2-엔-4-인-1,6-디아민 디하이드로클로라이드(화합물 162),
    (E)/(R)-N*6*,N*6*-디에틸-N*1*-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-헥스-2-엔-4-인-1,6- 디아민 디하이드로클로라이드(화합물 163),
    (E)/(R)-N*1*-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-N*6*,N*6*-디프로필-헥스-2-엔-4-인-1,6-디아민 디하이드로클로라이드(화합물 164),
    (E)/(R)-(4-{5-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸아미노]-펜트-3-엔-1-이닐}-페닐)-메탄올(화합물 165),
    (E)/(R)-7-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-메틸-헵트-5-엔-3-인-2-올(화합물 166),
    (E)/(4R/S)-9-[(R)-1-(3-메톡시-페닐)-에틸아미노]-논-7-엔-5-인-4-올(화합물 167),
    (E)/(R)-벤질 2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이노에이트(화합물 168),
    (E)/(R)-메틸 2,2-디메틸-8-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-옥트-6-엔-4-이노에이트(화합물 169),
    (Z)/(R)-벤질 2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이노에이트(화합물 170),
    (E)/(R)-3급-부틸 [6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-카바메이트(화합물 171),
    (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로프-2-이닐]-아민 하이드로클로라이드(화합물 172),
    (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로프-2-이닐]- 아민 하이드로클로라이드(화합물 173),
    (R)-메틸 2-메틸-2-{4-[3-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로파노에이트 하이드로클로라이드(화합물 174),
    (R)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-{3-[3-(4-메톡시-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-프로프-2-이닐}-아민(화합물 175),
    (R)-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-{3-[3-(4-플루오로-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-프로프-2-이닐}-아민(화합물 176),
    (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(3-트리메틸실라닐에티닐-벤질)-아민(화합물 177),
    (R)-(1-페닐-에틸)-(3-트리메틸실라닐에티닐-벤질)-아민(화합물 178),
    (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(4-트리메틸실라닐에티닐-벤질)-아민(화합물 179),
    (R)-(1-페닐-에틸)-(4-트리메틸실라닐에티닐-벤질)-아민(화합물 180),
    (R)-3-{3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-프로프-2-인-1-올(화합물 181),
    (R)-2-메틸-4-{3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-인-2-올(화합물 182),
    (R)-2-메틸-4-(2-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-인-2-올(화합물 183),
    (R)-1,1-디메틸-3-{3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-프로프-2- 이닐아민(화합물 184),
    (R)-(1-페닐-에틸)-(4-페닐에티닐-벤질)-아민(화합물 185),
    (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(4-페닐에티닐-벤질)-아민(화합물 186),
    (R)-3-{4-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-프로프-2-인-1-올(화합물 187),
    (R)-3-{4-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-프로프-2-인-1-올(화합물 188),
    (R)-4-{4-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-인-1-올(화합물 189),
    (R)-4-{4-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-인-1-올(화합물 190),
    (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(3-페닐에티닐-벤질)-아민(화합물 191),
    (R)-(1-페닐-에틸)-(3-페닐에티닐-벤질)-아민(화합물 192),
    (R)-벤질 2,2-디메틸-4-{3-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-이노에이트(화합물 193),
    (R)-벤질 4-{4-플루오로-3-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-2,2-디메틸-부트-3-이노에이트(화합물 194),
    (R)-벤질 2,2-디메틸-4-{3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-이노에이트(화합물 195),
    (R)-2-메틸-4-{3-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-인-2-올(화합물 196),
    (R)-4-{4-플루오로-3-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-2-메틸-부트-3-인- 2-올(화합물 197),
    (R)-4-{4-플루오로-3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-2-메틸-부트-3-인-2-올(화합물 198),
    (R)-2-메틸-4-{6-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-부트-3-인-2-올(화합물 199),
    (R)-(3-{3-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-프로프-2-이닐)-비스-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민(화합물 200),
    (R)-디에틸-(3-{3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-프로프-2-이닐)-아민(화합물 201),
    (R)-벤질 2,2-디메틸-4-{4-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-이노에이트(화합물 202),
    (R)-벤질 4-(4-{[1-(3-메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-2,2-디메틸-부트-3-이노에이트(화합물 203),
    (R)-(4-에티닐-벤질)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 204),
    (R)-(4-에티닐-벤질)-(1-페닐-에틸)-아민(화합물 205),
    (R)-2-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-5-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페놀(화합물 206),
    (R)-2-(3-디에틸아미노-프로프-1-이닐)-5-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페놀(화합물 207),
    (R)-벤질 4-{2-하이드록시-4-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}- 2,2-디메틸-부트-3-이노에이트(화합물 208),
    (R)-(2-에티닐-벤질)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(화합물 209),
    (R)-(2-에티닐-벤질)-(1-페닐-에틸)-아민(화합물 210),
    (R)-2-메틸-4-{5-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-부트-3-인-2-올(화합물 211),
    (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(4-페닐에티닐-티오펜-2-일메틸)-아민(화합물 212),
    (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(5-페닐에티닐-티오펜-2-일메틸)-아민(화합물 213),
    (R)-3-{5-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-티오펜-3-일}-프로프-2-인-1-올(화합물 214),
    (R)-3-{5-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-티오펜-3-일}-프로프-2-인-1-올(화합물 215),
    (R)-(1-페닐-에틸)-(5-페닐에티닐-티오펜-2-일메틸)-아민(화합물 216),
    (R)-(1-페닐-에틸)-(4-페닐에티닐-티오펜-2-일메틸)-아민(화합물 217),
    (E)/(R)-2-에틸-N-[6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-부티르아미드(화합물 218),
    (E)/(R)-1-메틸-피페리딘-4-카복실산 [6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-아미드(화합물 219),
    (E)/(R)-3,3-디메틸-N-[6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]- 부티르아미드(화합물 220),
    (E)/(R)-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-부티르아미드(화합물 221),
    (E)/(R)-3,3-디메틸-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-부티르아미드(화합물 222),
    (E)/(R)-2-에틸-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-부티르아미드(화합물 223),
    (E)/(R)-2-메톡시-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아세트아미드(화합물 224),
    (E)/(R)-1-메틸-피페리딘-4-카복실산 [7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드(화합물 225),
    (E)/(R)-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-포름아미드(화합물 226),
    (R)-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-이소부티르아미드(화합물 227),
    (E)/(R)-부트-2-엔산 [2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드(화합물 228),
    (E)/(R)-사이클로헥스-3-엔카복실산 [2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드 하이드로겐 헥사플루오로포스페이트(화합물 229),
    (E)/(R)-펜트-4-인산 [2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5- 엔-3-이닐]-아미드 하이드로겐 헥사플루오로포스페이트(화합물 230),
    (E)/(R)-N-[2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-2,4-디하이드록시-벤즈아미드(화합물 231),
    (E)/(R)-사이클로프로판카복실산 [2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드 하이드로겐 헥사플루오로포스페이트(화합물 232),
    (E)/(R)-에탄설폰산 [6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-아미드(화합물 233),
    (E)/(R)-프로판-1-설폰산 [6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-아미드(화합물 234),
    (E)/(R)-부탄-1-설폰산 [6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-아미드(화합물 235),
    (E)/(R)-4-메틸-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-벤젠설폰아미드(화합물 236),
    (E)/(R)-2-클로로-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-5-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드(화합물 237),
    (E)/(R)-4-메톡시-N-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-벤젠설폰아미드(화합물 238),
    (E)/(R)-에탄설폰산 [7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드(화합물 239),
    (E)/(R)-프로판-1-설폰산 [7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이 닐]-아미드(화합물 240),
    (E)/(R)-부탄-1-설폰산 [7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-아미드(화합물 241),
    (E)/(R)-1-에틸-3-[6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-우레아(화합물 242),
    (E)/(R)-1-(2,6-디메톡시-페닐)-3-[6-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헥스-4-엔-2-이닐]-우레아(화합물 243),
    (E)/(R)-1-에틸-3-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-우레아(화합물 244),
    (E)/(R)-1-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-3-프로필-우레아(화합물 245),
    (E)/(R)-1-이소프로필-3-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-우레아(화합물 246),
    (E)/(R)-1-사이클로헥실-3-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-우레아(화합물 247),
    (E)/(R)-1-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-3-페닐-우레아(화합물 248),
    (E)/(R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-우레아(화합물 249),
    (E)/(R)-1-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-3-(3-트리플 루오로메틸-페닐)-우레아(화합물 250),
    (E)/(R)-1-(2,4-디메톡시-페닐)-3-[7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이닐]-우레아(화합물 251),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-1-모르폴린-4-일-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-1-온 하이드로클로라이드(화합물 252),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-1-온 디하이드로클로라이드(화합물 253),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산(피리딘-3-일메틸)-아미드(화합물 254),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산(피리딘-4-일메틸)-아미드(화합물 255),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산(3-모르폴린-4-일-프로필)-아미드(화합물 256),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 벤즈하이드릴-아미드(화합물 257),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산(3,3-디페닐-프로필)-아미드(화합물 258),
    (E)-1-[(R/S)]-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인-1-온(화합물 259),
    (E)/(R)-1-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1- 일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-1-온(화합물 260),
    (E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 [(R/S)-2-페닐-2-피페리딘-일-에틸]-아미드(화합물 261),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 (2-하이드록시-에틸)-아미드(화합물 262),
    (E)/(R)-1-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인-1-온(화합물 263),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 (2,5-디메틸-옥사졸-4-일메틸)-아미드(화합물 264),
    (E)/(R)-3-{[2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-이노일아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르(화합물 265),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드(화합물 266),
    (E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 {1-[(S)-3-트리플루오로메틸-페닐]-에틸}-아미드(화합물 267),
    (E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 {1-[(S)-3-메톡시-페닐]-에틸}-아미드(화합물 268),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 3,5-디플루오로-벤질아미드(화합물 269),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 4-t- 부틸-벤질아미드(화합물 270),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 3-브로모-벤질아미드(화합물 271),
    (E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 [(R/S)-3-하이드록시-1-페닐-프로필]-아미드(화합물 272),
    (E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 [(1R,2R)-2-하이드록시-1,2-디페닐-에틸]-아미드(화합물 273),
    (E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 [(1S,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐-에틸]-아미드(화합물 274),
    (E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 [(1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일]-아미드(화합물 275),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 (1-벤질-피페리딘-4-일)-아미드(화합물 276),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 4-클로로-벤질아미드(화합물 277),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 펜에틸-아미드(화합물 278),
    (E)-2,2-디메틸-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-헵트-5-엔-3-인산 [(R/S)-1-페닐-에틸]-아미드(화합물 279),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 벤질 아미드(화합물 280),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-1-피롤리딘-1-일-헵트-5-엔-3-인-1-온(화합물 281),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 (2-에톡시-에틸)-아미드(화합물 282),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 하이드로클로라이드(화합물 283),
    (E)/(R)-2,2-디메틸-8-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-옥트-6-엔-4-인산 하이드로클로라이드(화합물 284),
    (Z)/(R)-2,2-디메틸-7-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-헵트-5-엔-3-인산 하이드로클로라이드(화합물 285),
    (R)-2-메틸-2-{4-[3-(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산 하이드로클로라이드(화합물 286),
    (R)-2,2-디메틸-4-{3-[(1-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-부트-3-인산(화합물 287),
    (E)/(R)-6,6-디메틸-N*1*-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-헵트-2-엔-4-인-1,7-디아민(화합물 288),
    (E)/(R)-N*1*-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-헵트-2-엔-4-인-1,7-디아민(화합물 289),
    [(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸]-[(R/S)-1-트리플루오로메틸-부트-3-이닐]-아민(화합물 290),
    [(R/S)-8,8,8-트리플루오로-3-메틸렌]-7-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-옥트-4-인-1-올(화합물 291),
    2-{[(R/S)-5,5,5-트리플루오로]-4-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-펜트-1-이닐}-페닐아민(화합물 292),
    4-메톡시-3-{[(R/S)-5,5,5-트리플루오로]-4-[(R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아미노]-펜트-1-이닐}-벤조산 메틸 에스테르(화합물 293) 또는
    (E)/(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-(6,6,6-트리플루오로-헥스-4-엔-2-이닐)-아민 하이드로클로라이드(화합물 294)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  27. CaSR 활성의 방해와 관련된 생리학적 장애 또는 질환, 예를 들면, 부갑상선 기능항진증의 예방, 치료 또는 경감용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 부형 제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 부갑상선 암종, 부갑상선 선종, 1차 부갑상선 과형성, 심장, 신장 또는 장 기능장애, 중추신경계 질환, 만성 신부전증, 만성 신장 질환, 1차 부갑상선 기능항진증, 2차 부갑상선 기능항진증, 3차 부갑상선 기능항진증, 빈혈, 심혈관 질환, 신장 골이영양증, 섬유성 골염(osteitis fibrosa), 무력성 골 질환, 골다공증, 스테로이드로 유도된 골다공증, 노인성 골다공증, 폐경기 후 골다공증, 골연화증 및 관련된 골 장애, 골 손실 후 신장 이식, 심혈관 질환, 위장 질환, 내분비 및 신경퇴행성 질환, 암, 알츠하이머병, 빈혈, 고칼슘혈증 또는 신장 골 질환 치료가 필요한 환자에게, 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 유효량을 임의로 활성 비타민-D 스테롤 또는 비타민-D 유도체, 예를 들면, 1-α-하이드록시콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤, 콜레칼시페롤, 25-하이드록시콜레칼시페롤, 1-α-25-디하이드록시콜레칼시페롤과 병용하여 또는 이들과의 보충물로서, 또는 포스페이트 결합제, 에스트로겐, 칼시토닌 또는 비포스포네이트와 병용하여 또는 이들과의 보충물로서 투여함을 포함하는, 부갑상선 암종, 부갑상선 선종, 1차 부갑상선 과형성, 심장, 신장 또는 장 기능장애, 중추신경계 질환, 만성 신부전증, 만성 신장 질환, 1차 부갑상선 기능항진증, 2차 부갑상선 기능항진증, 3차 부갑상선 기능항진증, 빈혈, 심혈관 질환, 신장 골이영양증, 섬유성 골염, 무력성 골 질환, 골다공증, 스테로이드로 유도된 골다공증, 노인성 골다공증, 폐경기 후 골다공증, 골연화증 및 관련된 골 장애, 골 손실 후 신장 이식, 심혈관 질환, 위장 질환, 내분비 및 신경퇴행성 질환, 암, 알츠하이머병, 빈혈, 고칼슘혈증 또는 신장 골 질환의 예방, 치료 또는 경감 방법.
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