JP2007522148A - カルシウム受容体アンタゴニスト化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は新規なカルシウム受容体アンタゴニスト化合物(calcilytic compound)、それらの化合物を含有する医薬組成物、およびカルシウム受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。
本発明は、以下で式(I)により表す新規なカルシウム受容体アンタゴニストおよび副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周疾患、骨折治癒、変形性関節症、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍および骨折治癒に付随する体液性高カルシウム血症、ならびに骨粗鬆症を含む異常な骨またはミネラルの恒常性に付随するさまざまな疾患の治療におけるカルシウム受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を含む。
本発明の化合物は、以下の式(I):
R2は、ハロゲンおよびHからなる群から選択され、
R3は、Hおよび所望により置換されているC1〜5アルキルからなる群から選択され、
nは、0〜5であり、
R4は、C1〜7アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、HまたはCOR4であり、
R6は、非置換であるか、OH、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CF3、OCF3、CNおよびNO2からなる群から選択される任意の置換基により置換されているアリール、縮合アリール、ジヒドロ、テトラヒドロ縮合アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される)
から選択される。
本明細書で用いる「ヘテロアリール」なる用語は、N、SまたはOのような1、2または3個のヘテロ原子を含有するアリール環を意味する。
3−[4−シアノ−3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(3−メチルブタノイル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]プロパン酸塩酸塩;
3−[4−シアノ−3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(2−メチルプロパノイル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]プロパン酸塩酸塩;
3−[4−シアノ−3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]プロパン酸塩酸塩;
3−{3−[((2R)−2−(アセチルオキシ)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}プロピル)オキシ]−4−シアノフェニル}プロパン酸塩酸塩;
3−{4−シアノ−3−[((2R)−2−[(シクロプロピルカルボニル)オキシ]−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}プロピル)オキシ]フェニル}プロパン酸塩酸塩;
3−(4−シアノ−3−{[(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−(D−バリルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)プロパン酸塩酸塩;
3−[3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(3−メチルブタノイル)オキシ]プロピル}オキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]プロパン酸トリフルオロアセテート;
3−[3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(2−メチルプロパノイル)オキシ]プロピル}オキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]プロパン酸トリフルオロアセテート;
エチル 3−{3−[((2R)−2−(アセチルオキシ)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}プロピル)オキシ]−4−シアノフェニル}プロパノエート塩酸塩;
エチル 3−(3−{[(2R)−3−{アセチル[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−(アセチルオキシ)プロピル]オキシ}−4−シアノフェニル)プロパノエート;
(1R)−2−({2−シアノ−5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]フェニル}オキシ)−1−({[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}メチル)エチル 2−メチルプロパノエート塩酸塩;
(1R)−2−({2−シアノ−5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]フェニル}オキシ)−1−({[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}メチル)エチル 3−メチルブタノエート塩酸塩;
(1R)−2−({2−シアノ−5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]フェニル}オキシ)−1−({[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}メチル)エチル 2,2−ジメチルプロパノエート塩酸塩;
(1R)−2−({2−シアノ−5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]フェニル}オキシ)−1−({[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}メチル)エチルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩;
エチル 3−[4−シアノ−3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(トリフルオロアセチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]プロパノエート;
3−[3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]プロピル}オキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]プロパン酸;
3−[3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(フェニルカルボニル)オキシ]プロピル}オキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]プロパン酸;
3−{3−[((2R)−2−(アセチルオキシ)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}プロピル)オキシ]−4,5−ジフルオロフェニル}プロパン酸;
(1R)−2−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−1−[({5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]−2,3−ジフルオロフェニル}オキシ)メチル]エチル 3−メチルブタノエート;
(1R)−2−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−1−[({5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]−2,3−ジフルオロフェニル}オキシ)メチル]エチル 2−メチルプロパノエート;
(1R)−2−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−1−[({5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]−2,3−ジフルオロフェニル}オキシ)メチル]エチル 2,2−ジメチルプロパノエート;
(1R)−2−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−1−[({5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]−2,3−ジフルオロフェニル}オキシ)メチル]エチルベンゾエート;
エチル 3−{3−[((2R)−2−(アセチルオキシ)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}プロピル)オキシ]−4,5−ジフルオロフェニル}プロパノエートが挙げられる。
一般式(I)の化合物の合成は、上のスキーム1〜4で概説したようにして調製することができる。
抗カルシウム活性は、ヒトカルシウム受容体を安定的に発現するHEK293 4.0−7細胞において、細胞外Ca2+により誘発される細胞内Ca2+の増加を阻止することに対する試験化合物のIC50を判定することにより測定した。HEK293 4.0−7細胞はRogersら、J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1:S483, 1995(ここで参照により本明細書に組み入れる)に記載されているように作成した。細胞内Ca2+増加は細胞外Ca2+を1から1.75mMに増加することにより引き出した。細胞内Ca2+はフルオ−3、蛍光カルシウムインジケーターを使用して測定した。
1.細胞をT−150フラスコ中で、選択培地(10%のウシ胎仔血清および200μg/mLのヒグロマイシンBを捕捉したDMEM)中、5%のCO2:95%の空気の下、37℃で維持し、90%の集密度まで成長させた。
2.培地をデカントし、細胞単層を37℃に保ったリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2度洗浄した。2度の洗浄後、6mLのPBS中の0.02%EDTAを加え、37℃で4分間インキュベートした。インキュベーションに次いで、細胞を静かに攪拌することにより分散させた。
3.2または3個のフラスコからの細胞を集め、ペレット化した(100xg)。細胞のペレットを10〜15mLのSPF−PCB+中に再懸濁し、遠心分離により再びペレット化した。この洗浄を2回行った。
4.ペレットを2.2μMフルオ−3(分子プローブ)を含む10mLのSPF−PCB+中に再懸濁し、室温で35分間インキュベートした。
5.インキュベーションに次いで、細胞を遠心分離によりペレット化した。得られたペレットをSPF−PCB+で洗浄した。この洗浄後、細胞を密度1〜2×106細胞/mLでSPF−PCB+中に再懸濁した。
6.蛍光シグナルを記録するために、300μLの細胞懸濁液を1mMのCaCl2および1mg/mLのD−グルコースを含む1.2mLのSPF緩衝液中に希釈した。蛍光の測定を37℃で一定に攪拌しながら分光蛍光計で行った。励起および発光波長を各々485および535nmで測定した。蛍光シグナルを校正するため、ジギトニン(エタノール中5mg/mL)を加えFmaxを得、見かけのFminをトリス−EGTA(2.5Mのトリス−塩基、0.3MのEGTA)を添加することにより測定した。細胞内カルシウムの濃度を以下の方程式を使用して計算した:
細胞内カルシウム=(F−Fmin/Fmax)×Kd;ここで、Kd=400nM
7.試験化合物の潜在的抗カルシウム活性を測定するため、細胞を試験化合物(または対照としての媒体)と共に90秒間インキュベートし、次いで細胞外Ca2+の濃度を1から2mMに増加した。カルシウム受容体アンタゴニスト化合物を濃度依存法において細胞外Ca2+により誘発される細胞内Ca2+の濃度の増加を阻止するその能力により検出した。
ヒト副甲状線カルシウム受容体(「HuPCaR」)で安定的に形質移入されるHEK293 4.0−7細胞をT180組織培養フラスコにスケールアップした。原形質膜は、1μMのロイペプチン、0.04μMのペプスタチンおよび1mMのPMSFを含むプロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下、ポリトロン均質化または緩衝液(50mMのトリス−HCl、pH7.4、1mMのEDTA、3mMのMgCl2)中でのガラスダウンシング(glass douncing)により得る。アリコートした膜を急速冷凍し、−80℃で貯蔵した。3H標識化合物を44Ci/mmoleの放射性比活性に放射標識し、アリコートし、放射化学的安定のため液体窒素中に貯蔵した。
3−[4−シアノ−3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(3−メチルブタノイル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]プロパン酸塩酸塩の調製
ジオキサン(90mL)中のカルボン酸1(文献国際出願第2001/053254号に従い調製)(2g、4.59mmol、双性イオン)の懸濁液に、無水イソ吉草酸(1.8mL、9.17mmol)を加えた。得られた混合物を100℃に30分間加熱し、即ち、一旦完全に溶解させた。室温にして1時間後、5%のHCl(45mL)を加え、その混合物を30分間攪拌し、プロピオネート−無水イソ吉草酸副生成物を加水分解した。ジオキサンをロータリーエバポレーションにより除去し、得られた水層を酢酸エチルで分配した。層を分離し、残った水層をpH5に調整した。その水層を次に酢酸エチルで2回抽出した。有機部分を集め、MgSO4により乾燥し、濾過して濃縮し、約80%の所望の生成物を含有する3gのオレンジ色の油状物を生じた。分離用HPLCの分離(50%CH3CN/NH4OAc緩衝液、pH5、5分間;15分間の90%CH3CNへの傾斜;フェノメネックス(phenomenex)カラム、250×21mm、10ミクロン)により、500mgの純粋な生成物(20%)をジエチルエーテル中の2MのHClによる処理の後のHCl塩として得た。
1H NMR(500MHz)dmso−d6:δ12.16(br s,1H);9.10(br m,1H);8.48(br m,1H);7.62(d,J=7.8Hz,1H);7.20(s,1H);7.16(m,2H);7.08(m,2H);6.99(d,J=8.3Hz,1H);5.35(m,1H);4.43(dd,J=11.2,3.4Hz,1H);4.35(dd,J=11.2,3.4Hz,1H);3.42(m,1H);3.34(m,1H);3.08(dd,J=14.6,7.3Hz,2H);2.85(t,J=7.3Hz,2H);2.59−2.51(m,5H);2.21(d,J=7.32Hz,2H);1.96(m,3H);1.39(s,3H);1.38(s,3H)。
LC/MS:521(M+H)
3−[4−シアノ−3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(2−メチルプロパノイル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]プロパン酸塩酸塩の調製
ジオキサン(18mL、0.06M)中のカルボン酸1(0.5g、1.06mmol、双性イオン)の懸濁液に、無水イソ酪酸(0.39mL、2.32mmol)を加えた。得られた混合物を60℃に一晩加熱した。ジオキサンをロータリーエバポレーションにより除去し、得られた残留物を逆相HPLC(5%対95%CH3CN/H2O、10分グラジエント;YMCカラム、75×30mm、10ミクロン)により精製した。その精製した物質をジエチルエーテルおよびアセトニトリル中で1MのHClで処理し、乾燥することにより、0.13gのHCl塩(24%)を得た。
LC/MS:507(M+H)
3−[4−シアノ−3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]プロパン酸塩酸塩の調製
ジオキサン(18mL、0.06M)中のカルボン酸1(0.51g、1.17mmol、双性イオン)の懸濁液に、無水2,2,2−トリメチル酢酸(0.52mL、2.57mmol)を加えた。得られた混合物を40℃に3日間加熱した。ジオキサンをロータリーエバポレーションにより除去し、得られた残留物を逆相HPLC(5%対95%CH3CN/H2O、10分グラジエント;YMCカラム、75×30mm、10ミクロン)により精製した。その精製した物質をジエチルエーテルおよびアセトニトリル中で1MのHClで処理し、乾燥することにより、0.15gのHCl塩(23%)を得た。
LC/MS:521(M+H)
3−{3−[((2R)−2−(アセチルオキシ)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}プロピル)オキシ]−4−シアノフェニル}プロパン酸塩酸塩の調製
ジオキサン(30mL)中のカルボン酸1(0.80g、1.69mmol、双性イオン)の懸濁液に、無水酢酸(0.52mL、2.57mmol)および数滴の水を加えた。得られた混合物を40℃に一晩加熱した。ジオキサンをロータリーエバポレーションにより除去し、得られた残留物を水に取り、CH2Cl2で抽出した。有機部分を乾燥(MgSO4)し、濾過して、濃縮し、0.8gの粗生成物を生じさせた。精製を逆相HPLC(5%対95%CH3CN/H2O、10分グラジエント;YMCカラム、75×30mm、10ミクロン)により達成した。その精製した物質をジエチルエーテルおよびアセトニトリル中で1MのHClで処理し、乾燥することにより、不純物として20%の出発物質を含有する0.50gのHCl塩を得た。
LC/MS:479(M+H)
3−{4−シアノ−3−[((2R)−2−[(シクロプロピルカルボニル)オキシ]−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}プロピル)オキシ]フェニル}プロパン酸塩酸塩の調製
a)純エタノール(30mL)中のカルボン酸1(0.83g、1.75mmol)の懸濁液を5mLの水中のCs2CO3(1.3g、3.87mmol)で処理しpHを8にした。得られた懸濁液を減圧およびトルエンと数回共沸して乾燥するまで濃縮した。得られた固体を乾燥DMF(30mL)中に懸濁させ、臭化ベンジル(0.33g、1.93mmol)で処理した。その反応混合物を60℃に一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションにより煮詰め、得られた混合物を水とCH2Cl2とに分配した。有機部分を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。FCC精製(SiO2;5%MeOH/CH2Cl2)により、0.74gの物質(80%)を得た。LCMS(M+H)=527。
b)実施例5aからのベンジルエステル(0.74g、1.4mmol)のTFA(5mL)溶液をシクロプロピルカルボニルクロリド(0.3mL、3.1mmol)で処理し、室温で一晩攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、その生成物をCH2Cl2中の乾燥K2CO3(0.8g、96%)で処理することにより遊離塩基に転化した。
c)実施例5bからのエステル(0.4g、0.67mmol)のTHF(16mL)溶液をシクロヘキセン(8mL)および10%パラジウム炭素(0.09g)で処理し、一晩加熱して還流した。その反応混合物を次いで濾過し、減圧下で濃縮し、FCC(SiO2;10%MeOH/CH2Cl2)により精製することにより、0.07gの純粋なカルボン酸(21%)を得た。
LC/MS:505(M+H)
3−(4−シアノ−3−{[(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−(D−バリルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)プロパン酸塩酸塩の調製
a)純エタノール(150mL)中のカルボン酸1(5.0g、11.4mmol)の懸濁液を25mLの水中のCs2CO3(6.5g)で処理しpHを8にした。得られた懸濁液を減圧およびトルエンと数回共沸して乾燥するまで濃縮した。得られた固体を乾燥DMF(150mL)中に懸濁させ、臭化ベンジル(2.2g、12.5mmol)で処理した。その反応混合物を60℃に一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションにより煮詰め、得られた混合物を水とCH2Cl2とに分配した。有機部分を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。FCC精製(SiO2;5%MeOH/CH2Cl2)により、5.4gの物質(90%)が得られた。LCMS(M+H)=527。
b)実施例6aからのベンジルエステルの25mLのCH2Cl2中の溶液に、Z−L−Valine(0.954g、3.8mmol)およびEDC(0.730g、3.8mmol)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次いで飽和NaHCO3(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機部分をMgSO4により乾燥し、濾過して濃縮した。FCC精製(SiO2;90%EtOAc/ヘキセン)により、86%の収率で1.2gの生成物が得られた。LC/MS:760(M+H)。
c)実施例6bからのベンジルエステルの40mLの酢酸エチル中の溶液に、Ar下でジエチルエーテル(2.0M)中の0.6gの10%Pd/Cおよび0.5mLのHClを加えた。得られた溶液を室温で一晩、H2(40psi)下で振とうした。その反応物をセライトを通して濾過し、濃縮して白色固体(0.84g)の生成物を得た。HCl塩をHClのジエチルエーテルの溶液(2.0M)と共に攪拌することにより生成させた。
LC/MS:536(M+H)
3−[3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(3−メチルブタノイル)オキシ]プロピル}オキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]プロパン酸トリフルオロ酢酸エステルの調製
a)純エタノール(28mL)中の3−{3−[((2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)オキシ]−4,5−ジフルオロフェニル}プロパン酸塩酸塩(WO2004047751で調製)(1.0g、2.06mmol)の懸濁液を7mLの水中のCs2CO3(1.34g、4.12mmol)で処理してpHを8にした。得られた懸濁液を減圧およびトルエンと数回共沸して乾燥するまで濃縮した。得られた固体を乾燥DMF(30mL)中に懸濁させ、臭化ベンジル(0.27g、2.27mmol)で処理した。その反応混合物を60℃に一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションにより煮詰め、得られた混合物を水とCH2Cl2とに分配した。有機部分を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。FCC精製(SiO2;10%MeOH/CH2Cl2)により、0.74gの物質(90%)が得られた。LCMS(M+H)=538。
b)実施例7aからのベンジルエステル(1.0g、1.86mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液を0℃に冷却し、無水イソ吉草酸(0.37mL、1.86mmol)、トリエチルアミン(0.52mL、3.72mmol)で処理し、一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。FCC精製(SiO2;50%EtOAc/ヘキサン)により、69%の収率でジエステル(0.8g)が生成した。LCMS(M+H)=623。
c)実施例7bからのベンジルエステル(0.8g、1.28mmol)のTHF(32mL)溶液をシクロヘキセン(16mL)および10%パラジウム炭素(0.18g)で処理し、一晩加熱して還流させた。その反応混合物を次いで濾過し、減圧下で濃縮し、逆相HPLCにより精製し、73%の収率でモノエステル(0.5g)が生成した。HPLC精製条件:YMCカラム;75×30mm ID;20〜90%グラジエント、0.1%TFAを含むCH3CN/H2O;15分間運転;9.5分の目標ピーク。
LCMS(M+H)=532。
3−[3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(2−メチルプロパノイル)オキシ]プロピル}オキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]プロパン酸トリフルオロアセテートの調製
a)純エタノール(28mL)中の3−{3,4−ジフルオロ−5−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジメチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸(1.0g、2.06mmol)の懸濁液を7mLの水中のCs2CO3(1.34g、4.12mmol)で処理し、pHを8にした。得られた懸濁液を減圧およびトルエンと数回共沸して乾燥するまで濃縮した。得られた固体を乾燥DMF(30mL)中に懸濁させ、臭化ベンジル(0.27g、2.27mmol)で処理した。その反応混合物を60℃に一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションにより煮詰め、得られた混合物を水とCH2Cl2とに分配した。有機部分を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。FCC精製(SiO2;10%MeOH/CH2Cl2)により、0.74gの物質(90%)が得られた。LCMS(M+H)=538。
b)実施例8aからのベンジルエステル(1.0g、1.86mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液を0℃に冷却し、無水イソ酪酸(0.31mL、1.86mmol)、トリエチルアミン(0.52mL、3.72mmol)で処理し、一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。FCC精製(SiO2;50%EtOAc/ヘキサン)により、69%の収率でジエステル(0.89g)が生成した。LCMS(M+H)=608。
c)実施例8bからのベンジルエステル(0.89g、1.46mmol)のTHF(32mL)溶液をシクロヘキセン(16mL)および10%パラジウム炭素(0.18g)で処理し、一晩加熱して還流させた。その反応混合物を次いで濾過し、減圧下で濃縮し、逆相HPLCにより精製し、46%の収率でモノエステル(0.35g)が生成した。HPLC精製条件:YMCカラム;75×30mm ID;20〜90%グラジエント、0.1%TFAを含むCH3CN/H2O;15分間運転;9.4分の目標ピーク。
LCMS(M+H)=519。
エチル3−{3−[((2R)−2−(アセチルオキシ)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}プロピル)オキシ]−4−シアノフェニル}プロパノエート塩酸塩の調製
純トリフルオロ酢酸(2mL)中のエステル5(カルボン酸1のフィッシャーエステル化により調製)(0.50g、1.0mmol)の溶液に、塩化アセチル(0.16mL、2.20mmol)を加えた。この溶液を室温で2時間攪拌し、次いで溶媒をロータリーエバポレーションにより除去してTFA塩として生成物を得た。その残留物をジクロロメタン中に取り込み、固体K2CO3と共に攪拌し、濾過し、濃縮して遊離アミンを得た。そのアミンをアセトニトリルに溶解し、ジエチルエーテル中の2NのHClを添加しHCl塩を調製した。溶媒を除去することにより、黄色油状物としてのビスエステルHCl塩(0.54g、定量)が得られた。
LC/MS:507(M+H)
エチル3−(3−{[(2R)−3−{アセチル[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−(アセチルオキシ)プロピル]オキシ}−4−シアノフェニル)プロパノエートの調製
実施例9からのモノアセチル化エステル(0.30g、0.59mmol)のCH2Cl2(5.8mL)中の溶液に、DMAP(0.087g、0.71mmol)、TEA(0.10mL、0.72mmol)および塩化アセチル(0.052mL、0.73mmol)を加えた。その反応混合物をアルゴン下、周囲温度で3.5時間攪拌した。その反応混合物を次いで減圧して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(3%CH3OH/CH2Cl2)により、0.26g(78%)の白色固体としての標記アミドが得られた。
LC/MS:549.2(M+H)+。
(1R)−2−({2−シアノ−5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]フェニル}オキシ)−1−({[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}メチル)エチル2−メチルプロパノエートの調製
純トリフルオロ酢酸(4mL)中のエステル5(1.0g、2.0mmol)に塩化イソブチル(0.46mL、4.4mmol)を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌し、次いで溶媒をロータリーエバポレーションにより除去してTFA塩としての生成物を得た。その残留物をジクロロメタン中に取り込み、固体K2CO3と共に攪拌し、濾過し、濃縮して遊離アミンを得た。そのアミンをアセトニトリルに溶解し、ジエチルエーテル中の2NのHClを添加しHCl塩を調製した。溶媒を除去することにより、黄色油状物としてのビスエステルHCl塩が得られた。
LC/MS:535(M+H)
(1R)−2−({2−シアノ−5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]フェニル}オキシ)−1−({[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}メチル)エチル3−メチルブタノエート塩酸塩の調製
エステル5(1.0g、2.0mmol)の純トリフルオロ酢酸(4mL)の溶液に塩化イソバレリル(0.54mL、4.4mmol)を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌し、次いで溶媒をロータリーエバポレーションにより除去してTFA塩としての生成物を得た。その残留物をジクロロメタン中に取り込み、固体K2CO3と共に攪拌し、濾過し、濃縮して遊離アミンを得た。そのアミンをアセトニトリルに溶解し、ジエチルエーテル中の2NのHClを添加しHCl塩を調製した。溶媒を除去することにより、黄色油状物としてのビスエステルHCl塩が得られた。
LC/MS:549(M+H)
(1R)−2−({2−シアノ−5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]フェニル}オキシ)−1−({[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}メチル)エチル2,2−ジメチルプロパノエート塩酸塩の調製
エステル5(1.0g、2.0mmol)の純トリフルオロ酢酸(4mL)の溶液に塩化2,2,2−トリメチルアセチル(0.46mL、4.4mmol)を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌し、次いで溶媒をロータリーエバポレーションにより除去してTFA塩としての生成物を得た。その残留物をジクロロメタン中に取り込み、固体K2CO3と共に攪拌し、濾過し、濃縮して遊離アミンを得た。そのアミンをアセトニトリルに溶解し、ジエチルエーテル中の2NのHClを添加しHCl塩を調製した。溶媒を除去することにより、黄色油状物としてのビスエステルHCl塩が得られた。LC/MS:549(M+H)。
(1R)−2−({2−シアノ−5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]フェニル}オキシ)−1−({[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}メチル)エチルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩の調製
エステル5(1.0g、2.0mmol)の純トリフルオロ酢酸(4mL)の溶液に塩化シクロプロピルカルボニル(0.40mL、4.4mmol)を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌し、次いで溶媒をロータリーエバポレーションにより除去してTFA塩としての生成物を得た。その残留物をジクロロメタン中に取り込み、固体K2CO3と共に攪拌し、濾過し、濃縮して遊離アミンを得た。そのアミンをアセトニトリルに溶解し、ジエチルエーテル中の2NのHClを添加しHCl塩を調製した。溶媒を除去することにより、黄色油状物としてのビスエステルHCl塩が得られた。
LC/MS:533(M+H)
エチル3−[4−シアノ−3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(トリフルオロアセチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]プロパノエートの調製
エステル5(0.049g、0.098mmol)のCH2Cl2(1.1mL)中の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.09mL、0.64mmol)およびピリジン(0.08mL、0.99mmol)を加えた。その反応物は明るい黄色に変化し、周囲温度で2.5時間攪拌した。その反応物をCH2Cl2で希釈し、水、飽和NaHCO3、およびブラインで連続して洗浄した。有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過し、減圧して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1%CH3OH/CH2Cl2)により、0.038g(69%)の黄色固体としての標記エステルを得た。
3−[3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]プロピル}オキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]プロパン酸トリフルオロアセテートの調製
この類似物を無水イソ酪酸を無水トリメチル酢酸に置換した以外は実施例8a〜cの一般的手順に従って調製した。精製は、アセトニトリルからの再結晶により達成した。得られた遊離塩基を乾燥アセトニトリルに取りあげ、トリフルオロ酢酸で処理することにより69%の収率で塩が得られた。MS(ES)m/e531、532.4[M+H]+。
3−[3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(フェニルカルボニル)オキシ]プロピル}オキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]プロパン酸塩酸塩の調製
この類似物を無水イソ酪酸を無水安息香酸に置換した以外は実施例8a〜cの一般的手順に従って調製した。精製は、ACN/THF(1:1)混合物からの再結晶により達成した。得られた遊離塩基を乾燥ACNに取りあげ、1,4−ジオキサン中のHClで処理することにより46%の収率で塩酸塩が得られた。MS(ES)m/e551、552.4[M+H]+。
3−{3−[((2R)−2−(アセチルオキシ)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}プロピル)オキシ]−4,5−ジフルオロフェニル}プロパン酸の調製
この類似物を無水イソ酪酸を無水酢酸に置換した以外は実施例8a〜cの一般的手順に従って調製した。粗混合物をHPLC(0.1%のTFAを含有するACN/H2Oで溶離)により精製し、47%の収率で所望の生成物(0.163g)を得た。MS(ES)m/e489、490.4[M+H]+。
(1R)−2−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−1−[({5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]−2,3−ジフルオロフェニル}オキシ)メチル]エチル3−メチルブタノエート塩酸塩の調製
エチルエステル(5、1.0g、1.95mmol)のHCl塩をジクロロメタン(19mL)に溶解し、0℃に冷却した。これに無水イソ吉草酸(0.39mL、1.95mmol)およびトリエチルアミン(0.27mL、3.90mmol)を続けて加えた。その反応物を一晩、その間周囲温度に温めて、攪拌した。その反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)により精製し、56%の収率で所望の生成物(0.60g)を得た。そのアシル化エチルエステルを乾燥エチルエーテルに取り上げ、HCl(1.5mL、エーテルに溶解した1M)で処理した。その反応混合物を15分間攪拌し、濃縮して塩酸塩を得た。MS(ES)m/e559、560.4[M+H]+。
(1R)−2−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−1−[({5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]−2,3−ジフルオロフェニル}オキシ)メチル]エチル2−メチルプロパノエートの調製
この類似物は、実施例19の一般的手順に従い、エチルエステル(5、1.0g、1.95mmol)および無水イソ吉草酸(0.32mL、1.95mmol)を用いて75%(0.80g)の収率で調製した。MS(ES)m/e545、546.4[M+H]+。
(1R)−2−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−1−[({5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]−2,3−ジフルオロフェニル}オキシ)メチル]エチル2,2−ジメチルプロパノエートの調製
この類似物は、実施例19の一般的手順に従い、エチルエステル(5、1.0g、1.95mmol)および無水トリメチル酢酸(0.39mL、1.95mmol)を用いて75%(0.82g)の収率で調製した。MS(ES)m/e559、560.4[M+H]+。
(1R)−2−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−1−[({5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]−2,3−ジフルオロフェニル}オキシ)メチル]エチルベンゾエートの調製
この類似物は、実施例19の一般的手順に従い、エチルエステル(5、0.5g、0.98mmol)および無水安息香酸(0.22mL、0.98mmol)を用いて75%(0.82g)の収率で調製した。MS(ES)m/e579、580.4[M+H]+。
エチル3−{3−[((2R)−2−(アセチルオキシ)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}プロピル)オキシ]−4,5−ジフルオロフェニル}プロパノエートの調製
この類似物は、実施例19の一般的手順に従い、エチルエステル(5、0.51g、1.0mmol)および無水酢酸(0.20mL、1.1mmol)を用いて81%(0.42g)の収率で調製した。MS(ES)m/e517、518.4[M+H]+。
Claims (11)
- 以下の式(I):
R1は、H、CN、およびハロゲンからなる群から選択され、
R2は、ハロゲンおよびHからなる群から選択され、
R3は、Hおよび所望により置換されているC1〜5アルキルからなる群から選択され、
nは、0〜5であり、
R4は、C1〜7アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、HまたはCOR4であり、
R6は、非置換であるか、OH、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CF3、OCF3、CNおよびNO2からなる群から選択される任意の置換基により置換されているアリール、縮合アリール、ジヒドロ、テトラヒドロ縮合アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 3−[4−シアノ−3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(3−メチルブタノイル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]プロパン酸塩酸塩;
3−[4−シアノ−3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(2−メチルプロパノイル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]プロパン酸塩酸塩;
3−[4−シアノ−3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]プロパン酸塩酸塩;
3−{3−[((2R)−2−(アセチルオキシ)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}プロピル)オキシ]−4−シアノフェニル}プロパン酸塩酸塩;
3−{4−シアノ−3−[((2R)−2−[(シクロプロピルカルボニル)オキシ]−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}プロピル)オキシ]フェニル}プロパン酸塩酸塩;
3−(4−シアノ−3−{[(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−(D−バリルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)プロパン酸塩酸塩;
3−[3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(3−メチルブタノイル)オキシ]プロピル}オキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]プロパン酸トリフルオロアセテート;
3−[3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(2−メチルプロパノイル)オキシ]プロピル}オキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]プロパン酸トリフルオロアセテート;
エチル 3−{3−[((2R)−2−(アセチルオキシ)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}プロピル)オキシ]−4−シアノフェニル}プロパノエート塩酸塩;
エチル 3−(3−{[(2R)−3−{アセチル[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−(アセチルオキシ)プロピル]オキシ}−4−シアノフェニル)プロパノエート;
(1R)−2−({2−シアノ−5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]フェニル}オキシ)−1−({[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}メチル)エチル 2−メチルプロパノエート塩酸塩;
(1R)−2−({2−シアノ−5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]フェニル}オキシ)−1−({[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}メチル)エチル 3−メチルブタノエート塩酸塩;
(1R)−2−({2−シアノ−5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]フェニル}オキシ)−1−({[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}メチル)エチル 2,2−ジメチルプロパノエート塩酸塩;
(1R)−2−({2−シアノ−5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]フェニル}オキシ)−1−({[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}メチル)エチルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩;
エチル 3−[4−シアノ−3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(トリフルオロアセチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]プロパノエート;
3−[3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]プロピル}オキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]プロパン酸;
3−[3−({(2R)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−2−[(フェニルカルボニル)オキシ]プロピル}オキシ)−4,5−ジフルオロフェニル]プロパン酸;
3−{3−[((2R)−2−(アセチルオキシ)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}プロピル)オキシ]−4,5−ジフルオロフェニル}プロパン酸;
(1R)−2−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−1−[({5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]−2,3−ジフルオロフェニル}オキシ)メチル]エチル 3−メチルブタノエート;
(1R)−2−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−1−[({5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]−2,3−ジフルオロフェニル}オキシ)メチル]エチル 2−メチルプロパノエート;
(1R)−2−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−1−[({5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]−2,3−ジフルオロフェニル}オキシ)メチル]エチル 2,2−ジメチルプロパノエート;
(1R)−2−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}−1−[({5−[3−(エチルオキシ)−3−オキソプロピル]−2,3−ジフルオロフェニル}オキシ)メチル]エチルベンゾエート;
エチル 3−{3−[((2R)−2−(アセチルオキシ)−3−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ}プロピル)オキシ]−4,5−ジフルオロフェニル}プロパノエートからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - カルシウム受容体を拮抗させる方法であって、それを必要としている対象に請求項1に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
- 異常な骨またはミネラルの恒常性を特徴とする疾患または障害を治療する方法であって、その治療を必要としている対象に請求項1に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
- 骨またはミネラル疾患または障害が、骨肉腫、歯周疾患、骨折治癒、変形性関節症、関節置換、関節リウマチ、パジェット病、体液性高カルシウム血症、悪性腫瘍および骨粗鬆症からなる群から選択される請求項4に記載の方法。
- 骨またはミネラル疾患または障害が骨粗鬆症である請求項5に記載の方法。
- 該化合物を再吸収抑制剤と一緒に投与する請求項6に記載の方法。
- 再吸収抑制剤が、エストロゲン、1,25(OH)2ビタミンD3、カルシトニン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、V−H+−ATPASE阻害剤、src SH2アンタゴニスト、ビスホスホネートおよびカテプシンK阻害剤からなる群から選択される請求項7に記載の方法。
- 血清中副甲状腺ホルモン濃度を増加させる方法であって、治療を必要としている対象に請求項1に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
- 化合物を再吸収抑制剤と一緒に投与する請求項9に記載の方法。
- 再吸収抑制剤が、エストロゲン、1,25(OH)2ビタミンD3、カルシトニン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、V−H+−ATPASE阻害剤、src SH2アンタゴニスト、ビスホスホネートおよびカテプシンK阻害剤からなる群から選択される請求項10に記載の方法。
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