JP2002510671A - カルシウム溶解性化合物 - Google Patents

カルシウム溶解性化合物

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Abstract

(57)【要約】 新規カルシウム溶解性化合物、該化合物を含有する医薬組成物およびカルシウム受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、新規カルシウム溶解性化合物（calcilytic compounds）、これらの
化合物を含む医薬組成物およびカルシウム受容体アンタゴニストとしてのそれら
の使用に関する。
【０００２】 哺乳動物において、細胞外Ｃa2+は、厳正な恒常的調節下にあり、凝血塊形成 、神経および筋肉興奮性、ならびに適当な骨形成などの種々のプロセスを調節す
る。細胞外Ｃa2+は、副甲状腺細胞からの副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌を 阻害し、破骨細胞による骨吸収を阻害し、Ｃ−細胞からのカルシトニンの分泌を
刺激する。カルシウム受容体蛋白は、ある種の分化細胞を細胞外Ｃa2+濃度の変 化に応答させることができる。
【０００３】 ＰＴＨは、血液および細胞外流体中のＣa2+ホメオスタシスを調節する主たる 内分泌因子である。ＰＴＨは、骨および腎細胞に作用することにより、血中のＣ
a2+レベルを増大させる。次に、この細胞外Ｃa2+の増加は、ＰＴＨ分泌を抑制す
る負のフィードバックシグナルとして作用する。細胞外Ｃa2+とＰＴＨ分泌との 間の相互関係は、Ｃa2+ホメオスタシスを具体的に維持する重要なメカニズムを 構成する。
【０００４】 細胞外Ｃa2+は、副甲状腺細胞に直接作用してＰＴＨ分泌を調節する。細胞外 Ｃa2+の変化を検出する副甲状腺細胞表面蛋白の存在が確認された。Brown et al
., Nature 366:574, 1993 を参照のこと。副甲状腺細胞にて、カルシウム受容体
であるこの蛋白は、細胞外Ｃa2+の受容体として作用し、細胞外Ｃa2+のイオン濃
度の変化を検出し、機能的な細胞応答であるＰＴＨ分泌を開始させる。
【０００５】 細胞外Ｃa2+は、Nemeth et al., Cell Calcium 11:319, 1990 に報告されてい
るように、種々の細胞機能に影響を及ぼす。例えば、細胞外Ｃa2+は、傍濾胞細 胞（Ｃ−細胞）および副甲状腺細胞にて役割を果たしている。Nemeth, Cell Cal
cium 11:323, 1990 を参照のこと。破骨細胞における細胞外Ｃa2+の役割もまた 研究されている。Zaidi, Bioscience Reports 10:493, 1990 を参照のこと。
【０００６】 カルシウム受容体分子に対する細胞外Ｃa2+の作用を模倣する種々の化合物が 知られている。カルシウム溶解性物質（calcilytics）は、カルシウム受容体活 性を阻害することができ、それにより細胞外Ｃa2+によって引き起こされる１種 またはそれ以上のカルシウム受容体活性を減少させる化合物である。カルシウム
溶解性物質は、Ｃa2+受容体で活性である有用なカルシウムモジュレーターの発 見、開発、設計、変更および／または構築におけるリード分子として有用である
。かかるカルシウム溶解性物質は、発現および／または分泌が１個またはそれ以
上のＣa2+受容体での活性により調節または影響される１個またはそれ以上の要 素、例えば、ホルモン、酵素または成長因子などのポリペプチドの異常なレベル
により特徴付けられる種々の病態の治療に有用である。カルシウム溶解性化合物
の標的となる疾患または障害としては、異常な骨およびミネラルホメオスタシス
に関連する疾患が挙げられる。
【０００７】 異常なカルシウムホメオスタシスは、１種またはそれ以上の下記活性により特
徴付けられる：血清中カルシウムの異常な増加または減少；尿排泄物中のカルシ
ウムの異常な増加または減少；骨中カルシウム濃度の異常な増加または減少（例
えば、骨ミネラル密度測定により評価される）；食物カルシウムの異常な吸収；
ＰＴＨおよびカルシトニンなどの血清中カルシウム濃度に影響を及ぼすメッセン
ジャーの産生および／または放出の異常な増加または減少；および血清中カルシ
ウム濃度に影響を及ぼすメッセンジャーにより引き起こされる応答の異常な変化
。
【０００８】 すなわち、カルシウム受容体アンタゴニストは、異常な骨またはミネラルホメ
オスタシスに関連する疾患、例えば、副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周疾患、
骨折治癒機転、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、悪性疾患およ
び骨折治癒機転に伴う体液性高カルシウム血症、ならびに骨粗鬆症の薬物療法に
対する固有の方法を提供するものである。
【０００９】 （発明の概要） 本発明は、下記式（Ｉ）で示される新規カルシウム受容体アンタゴニスト、な
らびに、副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周疾患、骨折治癒機転、変形性関節症
、慢性関節リウマチ、パジェット病、悪性疾患および骨折治癒機転に伴う体液性
高カルシウム血症、ならびに骨粗鬆症を包含するがこれらに限定されるものでは
ない異常な骨またはミネラルホメオスタシスに関連する種々の疾患の治療におけ
るカルシウム受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を提供する。
【００１０】 また、本発明は、ヒトを含む動物におけるカルシウム受容体を拮抗する方法で
あって、かかる拮抗作用を必要とする動物に有効量の下記式（Ｉ）で示される化
合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】 また、本発明は、ヒトを含む動物における血清中副甲状腺レベルを増加させる
方法であって、かかる作用を必要とする動物に下記式（Ｉ）で示される化合物を
投与することを含む方法を提供する。
【００１２】 （発明の詳細な記載） 本発明の化合物は、下記式（Ｉ）：
【化３】 ［式中、 Ｙ1は、共有結合、非置換またはＣ1-4アルキルにより置換されている炭素原子
４個までのアルキレンもしくはアルケニレン、またはＯであり； Ｙ2は、非置換またはＣ1-4アルキルもしくはハロアルキルにより置換されてい
るメチレンであり； Ｙ3は、共有結合、またはＯ、Ｓ、Ｎ−ＲIVまたはＣ1-4アルキレン−Ｏ、Ｃ1- 4 アルキレン−Ｓ、Ｃ1-4アルキレン−Ｎ−ＲIVであり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、メチルもしくはエチルであるか、または、一緒に
なってシクロプロピルを形成し； Ｒ5は、非置換または、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、 Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＳＯ2ＲIV、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ 3 、(ＣＨ2)nＣＯ2ＲIVおよびＯ−(ＣＨ2)nＣＯ2ＲIV（ここで、ｎは、０ないし ３の整数であり、ＲIVは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルからな
る群から選択される）からなる群から選択されるいずれかの置換基で置換されて
いるアリールもしくは縮合アリールまたはジヒドロもしくはテトラヒドロ縮合ア
リールであるか；または Ｒ5は、非置換または、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、ハロゲン、Ｃ1-4アル キル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＳＯ2ＲIV、ＣＮ、ＮＯ2、Ｏ
ＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、(ＣＨ2)nＣＯ2Ｈ、(ＣＨ2)nＣＯ2ＲIVおよびＯ−( ＣＨ2)nＣＯ2ＲIVからなる群から選択されるいずれかの置換基で置換されている
ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールであり（ここで、ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ
またはＳを含有しており、芳香族、ジヒドロまたはテトラヒドロである）； Ｇは、共有結合、ＣＨＲ6またはＣ−Ｒ6であり（ここで、Ｒ6は、Ｈ、ＯＨま たはＯ（ケトンを形成する）である）； Ｒ7は、Ｈ、ＯＨまたはＯ−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ8は、ＨまたはＣ1-4アルキルであるか；またはＲ7およびＲ8は、一緒になっ
てケトンを形成し； ＡおよびＢは、独立して、結合、ＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣ＝Ｏからなる 群から選択されるか（ただし、ＡまたはＢのいずれかは、ＣＨ2およびＮＨから 選択される）；またはＡおよびＢは、一緒になって結合を形成するか；またはＡ
−Ｂ基は、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃを表し； Ｘ1およびＸ5は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4アルキル、シ
クロアルキル、ＣＨ2−アリールおよびＣＨ2−ヘテロアリールからなる群から選
択され（ただし、Ｘ1またはＸ5のいずれかは、Ｈである）； Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ
−ヘテロアリール、ＣＨ2−アリール、ＣＨ2−ヘテロアリール、アルキル、Ｃ( Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、ＣＨ(ＯＨ)アリール、ＣＨ(ＯＨ)ヘテロ アリールおよびＪ−Ｋからなる群から選択され； Ｊは、共有結合、非置換または、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、Ｏ（ケトンを形成す る）、アリール、ヘテロアリールおよびＮＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ'およびＲ''は、
独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)
アリールおよびＣ(Ｏ)ヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群か
ら選択される置換基により置換されている炭素原子５個までのアルキレン、Ｏ−
アルキレンまたはアルケニレンであり； Ｋは、ＣＯ2ＲIV、ＯＨおよびＣＮからなる群から選択される］ で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および複合体から選択される
。
【００１３】 好ましくは、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【化４】 ［式中、 Ｒ3およびＲ4は、独立して、メチルもしくはエチルであるか、または一緒にな
ってシクロプロピルを形成し； Ｒ5は、非置換または、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、 Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＳＯ2ＲIV、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ 3 （ここで、ＲIVは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロア
ルキルからなる群から選択される）からなる群から選択されるいずれかの置換基
で置換されているアリールもしくは縮合アリールまたはジヒドロもしくはテトラ
ヒドロ縮合アリールであるか；または Ｒ5は、非置換または、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、ハロゲン、Ｃ1-4アル キル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3 、ＣＨ2ＣＦ3からなる群から選択されるいずれかの置換基で置換されているヘテ
ロアリールまたは縮合ヘテロアリールであり（ここで、ヘテロ環は、Ｎ、Ｏまた
はＳを含有しており、芳香族、ジヒドロまたはテトラヒドロである）； Ｒ6は、Ｈ、ＯＨまたはＯ（ケトンを形成する）であり； ＡおよびＢは、独立して、結合、ＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣ＝Ｏからなる 群から選択されるか（ただし、ＡまたはＢのいずれかは、ＣＨ2およびＮＨから 選択される）；またはＡおよびＢは、一緒になって結合を形成するか；またはＡ
−Ｂ基は、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃを表し； Ｘ1およびＸ5は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4アルキル、シ
クロアルキル、ＣＨ2−アリールおよびＣＨ2−ヘテロアリールからなる群から選
択され（ただし、Ｘ1またはＸ5のいずれかは、Ｈである）； Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ
−ヘテロアリール、ＣＨ2−アリール、ＣＨ2−ヘテロアリール、アルキル、Ｃ( Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、ＣＨ(ＯＨ)アリールおよびＣＨ(ＯＨ)ヘ テロアリールおよびＪ−Ｋからなる群から選択され； Ｊは、共有結合、非置換または、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、Ｏ（ケトン）、アリ ール、ヘテロアリールおよびＮＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ'およびＲ''は、独立して、
Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)アリールお
よびＣ(Ｏ)ヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され
る置換基により置換されている炭素原子５個までのアルキレン、Ｏ−アルキレン
またはアルケニレンであり； Ｋは、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＲIV、ＯＨおよびＣＮからなる群から選択される］ で示される構造を有する化合物である。
【００１４】 さらに、好ましくは、Ｒ5は、非置換または、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ハロゲン
、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3から
なる群から選択されるいずれかの置換基で置換されているアリールもしくは縮合
アリールまたはジヒドロもしくはテトラヒドロアリールであるか；またはＲ5は 、非置換または、ＯＣＨ3、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＦ3、
ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3からなる群から選択されるいずれかの置換基で置換されてい るヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールであり（ここで、ヘテロ環は、Ｎ、
ＯまたはＳを含有しており、芳香族、ジヒドロまたはテトラヒドロである）； Ｒ6は、Ｈであり； ＡおよびＢは、独立して、結合、ＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣ＝Ｏからなる 群から選択されるか（ただし、ＡまたはＢのいずれかは、ＣＨ2およびＮＨから 選択される）、またはＡおよびＢは、一緒になって結合を形成し； Ｘ1およびＸ5は、Ｃl、Ｆ、ＣＮおよびＮＯ2からなる群から選択され（ただし
、Ｘ1またはＸ5のいずれかは、Ｈである）； Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃl、ＣＮ、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリー
ル、ＣＨ2−アリール、ＣＨ2−ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)ヘテロ
アリール、ＣＨ(ＯＨ)アリール、ＣＨ(ＯＨ)ヘテロアリールまたはＪ−Ｋからな
る群から選択され； Ｊは、共有結合、非置換または、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール もしくはＮＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｈ、アルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)アリールおよびＣ(Ｏ)ヘテロア
リールからなる群から選択される）により置換されている炭素原子５個までのア
ルキレン、アルケニレンまたはＯ−アルキレンであり； Ｋは、ＣＯ2ＲIVである。
【００１５】 最も好ましくは、Ｒ5は、非置換または、ハロゲン、ＯＣＨ3、ＣＦ3およびＣ1 -4 アルキルからなる群から選択されるいずれかの置換基で置換されているフェニ
ル、ナフチル、ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールであり（ここで、ヘテ
ロ環は、Ｎ、ＯまたはＳを含有しており、芳香族、ジヒドロまたはテトラヒドロ
である）； Ｒ6は、Ｈであり； ＡおよびＢは、独立して、結合、ＣＨ2およびＯからなる群から選択されるか 、またはＡおよびＢは、一緒になって結合を形成し； Ｘ1およびＸ5は、独立して、Ｃl、ＣＮまたはＮＯ2であり（ただし、Ｘ1また はＸ5のいずれかは、Ｈである）； Ｘ2またはＸ3またはＸ4は、Ｈ、ＣＮ、ＣlまたはＪ−Ｋであり； Ｊは、共有結合、非置換または、アリール、ヘテロアリールもしくはＮＲ'Ｒ'
'（ここで、Ｒ'およびＲ''は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ( Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)アリールおよびＣ(Ｏ)ヘテロアリールからなる群から選択 される）により置換されている炭素原子５個までのアルキレンまたはアルケニレ
ンであり； Ｋは、ＣＯ2ＲIVである。
【００１６】 本発明で有用な好ましいヘテロアリールとしては、非置換および置換キノリン
、イソキノリン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジ
ヒドロベンゾチオフェンおよびピリジンが挙げられる。
【００１７】 本明細書で用いる場合、「シクロアルキル」とは、置換されていてもよい３〜
７員炭素環［ここで、任意の置換基は、特記しない限り、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、Ｎ
(ＲIV)2、ＳＲIVおよびＯＲIVからなる群から選択される］を表す。
【００１８】 本明細書で用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｎ、ＯおよびＳから
選択されるヘテロ原子１〜２個を含む置換されていてもよい４員、５員、６員ま
たは７員複素環を表す。
【００１９】 本明細書で用いる場合、「アリール」とは、２個までの共役または縮合環系を
含む共役π電子系をもつ少なくとも１個の環を有する置換されていてもよい芳香
族基を表す。アリールとしては、炭素環式アリールおよびビアリール基が挙げら
れ、これらの全ては、置換されていてもよい。好ましいアリールとしては、フェ
ニルおよびナフチルが挙げられる。より好ましいアリールとしては、フェニルが
挙げられる。好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、 ＯＭe、ＣＮ、ＯＳＯ2ＲおよびＮＯ2からなる群から選択される（ここで、Ｒは 、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルを表す）。
【００２０】 本明細書で用いる場合、「アシル」とは、Ｃ1-4アルキルカルボニルを表す。 本明細書で用いる場合、「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二
重結合を含んでおり、合わせて５個までの炭素原子を含有している置換されてい
てもよい炭化水素基を表す。該アルケニル炭化水素鎖は、直鎖状、分枝状または
環状であってよい。任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ 3 、ＯＭe、ＣＮ、ＯＳＯ2ＲおよびＮＯ2からなる群から選択される（ここで、Ｒ
は、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルを表す）。
【００２１】 本明細書で用いる場合、「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素原子間炭
素−炭素三重結合を含んでおり、合わせて５個までの炭素原子を含有している置
換されていてもよい炭化水素基を表す。該アルキニル炭化水素基は、直鎖状、分
枝状または環状であってよい。任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｏ ＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭe、ＣＮ、ＯＳＯ2ＲおよびＮＯ2からなる群から選択される （ここで、Ｒは、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルを表す）。
【００２２】 本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有していてもよく
、ラセミ形および光学活性形で存在してもよい。これらの化合物およびジアステ
レオマーの全てが本発明の範囲内であることを意図する。
【００２３】 本発明の好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる： (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボエトキシエ チル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミ
ン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボキシエチル)
フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
ミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(２−カルボエトキシエ チル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミ
ン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(２−カルボキシエチル)
フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン；
【００２４】 (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
ミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
ミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(２−カルボエトキシエ チル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミ
ン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(２−カルボキシエチル)
フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(カルボエトキシメチル)
フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(カルボキシメチル)フェ
ノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(カルボエトキシメチル)
フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(カルボキシメチル)フェ
ノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボエトキシ− トランス−エチレン)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフ チル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボキシ−トラ ンス−エチレン)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)
エチルアミン； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−(２−フェニル−２−Ｒ,Ｓ−メトキシカルボニルエチル))フェノキシ
]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−(２−フェニル−２−Ｒ,Ｓ−カルボキシエチル))フェノキシ]−プロ パン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(３−ベンジル−４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−
２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −ベンジル−４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オー
ル；
【００２５】 (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −ベンジル−４−カルボキシメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(３−ベンジル−４−カルボキシメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オー
ル； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−(３−ヒドロキシ)プロピル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−(２−ヒドロキシ)エチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−(２−シアノ)エチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−２−[４−[３−[２−(４−メトキシフェニル)−１,１−ジメチルエチル
アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンゾイル安息香酸メチル； (Ｒ)−２−[４−[３−[２−(４−メトキシフェニル)−１,１−ジメチルエチル
アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンゾイル安息香酸； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−シアノメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−シアノ)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニルエチルアミノ]−３
−[(２−ニトロ−４−シアノ)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(２−ニトロ−４−(ヒドロキシメチル))フェノキシ]−プロパン−２−オー
ル； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(２−ニトロ−４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−２
−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(２−ニトロ−４−カルボキシメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール
； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(４ −メトキシカルボニル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(４ −カルボキシ)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(２−シアノ−４−エトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−２
−オール；
【００２６】 (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(２−シアノ−４−カルボキシメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール
； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−メトキシカルボニルエチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−エトキシカルボニル
−２−[メチルスルホニル]アミノ]フェノキシ]プロピル]−１,１−ジメチル−２
−[４−メトキシフェニル]エチルアミン； Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−メトキシカルボニル
−２−[フタルイミド]フェノキシ]プロピル]−１,１−ジメチル−２−[ナフチル
]エチルアミン； Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−カルボキシ−２−[[
[２−カルボキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]エチル]フェノキシ]プロピル]−
１,１−ジメチル−２−[ナフチル]エチルアミン； Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−メトキシカルボニル
−２−[[[２−カルボキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]エチル]フェノキシ]プ ロピル]−１,１−ジメチル−２−[ナフチル]エチルアミン； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −(２−アミノフェノキシ)−４−メトキシカルボニル)フェノキシ]−プロパン−
２−オール；および (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −(２−アミノフェノキシ)−４−カルボキシ)フェノキシ]−プロパン−２−オー
ル； ならびにその医薬上許容される塩および複合体。
【００２７】 本発明のより好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる： (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボエトキシエ チル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミ
ン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボキシエチル)
フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
ミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(２−カルボエトキシエ チル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミ
ン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(２−カルボキシエチル)
フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン；
【００２８】 (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
ミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
ミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(２−カルボエトキシエ チル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミ
ン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(２−カルボキシエチル)
フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(カルボエトキシメチル)
フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(カルボキシメチル)フェ
ノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(カルボエトキシメチル)
フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(カルボキシメチル)フェ
ノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボエトキシ− トランス−エチレン)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフ チル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボキシ−トラ ンス−エチレン)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)
エチルアミン； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −(２−アミノフェノキシ)−４−メトキシカルボニル)フェノキシ]−プロパン−
２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−(２−フェニル−２−Ｒ,Ｓ−メトキシカルボニルエチル))フェノキシ
]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(３−ベンジル−４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−
２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −ベンジル−４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オー
ル；
【００２９】 (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −ベンジル−４−カルボキシメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−２−[４−[３−[２−(４−メトキシフェニル)−１,１−ジメチルエチル
アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンゾイル安息香酸メチル； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(２−シアノ−４−エトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−２
−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(２−ニトロ−４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−２
−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(４ −メトキシカルボニル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−エトキシカルボニル
−２−[メチルスルホニル]アミノ]フェノキシ]プロピル]−１,１−ジメチル−２
−[４−メトキシフェニル]エチルアミン； Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−メトキシカルボニル
−２−[フタルイミド]フェノキシ]プロピル]−１,１−ジメチル−２−[ナフチル
]エチルアミン；および Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−メトキシカルボニル
−２−[[[２−カルボキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]エチル]フェノキシ]プ ロピル]−１,１−ジメチル−２−[ナフチル]エチルアミン；ならびに その医薬上許容される塩および複合体。
【００３０】 本発明で有用な最も好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる： (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボエトキシエ チル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミ
ン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボキシエチル)
フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
ミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(２−カルボエトキシエ チル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミ
ン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(２−カルボキシエチル)
フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
ミン；
【００３１】 (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
ミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(２−カルボエトキシエ チル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミ
ン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(２−カルボキシエチル)
フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(カルボエトキシメチル)
フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(カルボキシメチル)フェ
ノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(カルボエトキシメチル)
フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(カルボキシメチル)フェ
ノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボエトキシ− トランス−エチレン)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフ チル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボキシ−トラ ンス−エチレン)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)
エチルアミン；および (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −(２−アミノフェノキシ)−４−メトキシカルボニル)フェノキシ]−プロパン−
２−オール；ならびに その医薬上許容される塩および複合体。
【００３２】 医薬上許容される塩は、その投与量および投与濃度で無毒性塩である。 医薬上許容される塩としては、酸付加塩、例えば、硫酸塩、塩酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミド酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩
、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミド酸塩およびキニン酸
塩を含む酸付加塩が挙げられる。好ましい塩は、塩酸塩である。医薬上許容され
る塩は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミド酸、酢酸、クエン酸、
乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミド酸、フマル酸、
およびキニン酸などの酸から得ることができる。
【００３３】 医薬上許容される塩としては、また、カルボン酸またはフェノールなどの酸性
官能基が存在する場合、塩基付加塩、例えば、ベンザチン、クロロプロカイン、
コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、ア
ルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、ア
ンモニウム、アルキルアミン、および亜鉛などを含む塩基付加塩が挙げられる。
【００３４】 本発明は、標準的技法を用いて製造することができる上記式（Ｉ）で示される
化合物を提供する。本明細書に記載の好ましい化合物を製造する全体的なストラ
テジーは、このセクションに記載されているように行うことができる。下記実施
例は、特定化合物の合成を示す。本明細書に記載のプロトコールをモデルとして
用いれば、当業者であれば本発明の別の化合物を容易に製造することができる。 全ての試薬および溶媒は、販売元から入手した。出発物質（例えば、アミンお
よびエポキシド）は、標準的技法および手順を用いて合成した。
【００３５】
【化５】
【００３６】
【化６】
【００３７】
【化７】
【００３８】
【化８】
【００３９】
【化９】
【００４０】
【化１０】
【００４１】
【化１１】
【００４２】
【化１２】
【００４３】
【化１３】
【００４４】 一般的な調製例 多くの化合物を合成するのに用いる一般的な方法は、スキーム１の記載に従っ
て行うことができる：アリールアルコールのアセトン中溶液をＫ2ＣＯ3のような
適当な塩基で処理し、１５分間加熱した。Ｒ−グリシジルノシラート（Ｒ−glyc
idyl nosylate）を添加し、反応を一夜続けて対応するグリシジルエーテルを得 た。アルキルアルコール（例えば、Ｙ3がＣ1-4アルキレン−Ｏである）場合、Ｄ
ＭＦ中のＮaＨなどの強塩基を用いた。この方法は、また、アリールアルコール の場合にも用いることができる。ＬiＣlＯ4のような適当な触媒の存在下での置 換グリシジルエーテルおよび過剰のアミン（典型的には、１,１−ジメチル−２ −(４−メチルオキシフェニル)エチルアミン）の無水エタノール、アセトニトリ
ル、ＴＨＦまたは他の同様の溶媒中溶液を還流させながら一夜攪拌する。該生成
物を順相クロマトグラフィーに付すことにより精製する。気相または４Ｍジオキ
サン溶液中で対応する遊離塩基をＨＣlで処理することにより、または、いずれ もの他の標準的な方法により、塩酸塩を調製する。スキーム２には、２−(２− ベンジル−４−ヒドロキシ)フェニル酢酸メチルの調製方法が概略記載されてい る。グリニャール試薬を添加し、次いで、脱水し、得られた二重結合を酸化切断
して、ベンゾフェノン誘導体を得、これを脱酸素および脱メチルして、アリール
アルコール酸およびその対応するエステルを得る。スキーム３には、１−(２− アミノフェノキシ)−２−メトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−ベンゼンの調 製方法が概略記載されている。フッ化アリールの置換によりビフェニルエーテル
を得た。ニトロ基を還元し、次いで、メチルエーテルを切断して、所望のアリー
ルアルコールを得た。
【００４５】 スキーム４〜９は、種々のプロピオン酸および酪酸／エステル側鎖で置換した
対応するフェノールの一般的な合成法を概略記載しており、式（Ｉ）で示される
残りの化合物の合成は、全ての化学的官能基の適当な操作および保護と共に、上
記方法および実験セクションに記載する方法と同様の方法により行われる。
【００４６】 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺
乳動物の治療に使用するために、通常、標準的な製薬プラクティスに従って医薬
組成物として製剤化される。
【００４７】 カルシウム溶解性化合物は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、局所（経
皮）または経粘膜投与を包含する種々の経路により投与できる。全身投与につい
ては、経口投与が好ましい。経口投与については、例えば、当該化合物は、カプ
セル剤、錠剤、ならびにシロップ剤、エリキシル剤および濃縮滴剤のような液体
調製物などの慣用的な経口投与剤形に製剤化できる。
【００４８】 別法として、注射（非経口投与）、例えば、筋肉注射、静脈注射、腹腔内注射
および皮下注射を用いることができる。注射については、本発明の化合物は、溶
液、好ましくは、生理食塩水、ハンクス溶液またはリンゲル溶液などの生理学上
適合性の緩衝液または溶液中で製剤化される。さらに、当該化合物は、固体形態
で製剤化され、使用直前に再溶解または懸濁してよい。凍結乾燥形態もまた調製
できる。
【００４９】 全身投与は、また、経粘膜または経皮手段により行うことができる。経粘膜ま
たは経皮投与については、浸透させようとする障壁に適した浸透剤を製剤化にお
いて用いる。かかる浸透剤は、当該技術分野で一般に知られており、例えば、経
粘膜投与については、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。さらに、
洗浄剤を用いて浸透し易くしてもよい。経粘膜投与は、例えば、鼻用スプレー剤
、直腸用坐剤または膣用坐剤により行われる。
【００５０】 局所投与については、本発明の化合物は、当該技術分野で一般に知られている
ように、軟膏剤、膏薬（salve）、ゲル剤またはクリーム剤に製剤化できる。
【００５１】 種々のカルシウム溶解性化合物の投与量は、化合物ＩＣ50、ＥＣ50、化合物の
生物学的半減期、患者の年齢、大きさおよび体重、ならびに、患者に関連した疾
患または障害などの因子を考慮して標準的な手段により決定できる。これらの因
子および考えられる他の因子の重要性は、当業者に知られている。
【００５２】 投与量は、また、投与経路および経口バイオアベイラビリティの程度にもよる
。例えば、経口バイオアベイラビリティが低い化合物については、比較的高い用
量を投与しなければならない。
【００５３】 好ましくは、当該組成物は、単位投与形態である。経口用途については、例え
ば、錠剤またはカプセル剤を投与してもよく、経鼻用途については、定量型エア
ゾール剤を投与してもよく、経皮用途については、局所製剤またはパッチ剤を投
与してもよく、経粘膜デリバリーについては、バッカルパッチ剤を投与してもよ
い。各々の場合、投与量は、患者が単回投与量を投与できるような量である。
【００５４】 経口投与についての各単位用量は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬
上許容される塩を、遊離塩基として計算して、０.０１〜５００ｍｇ／ｋｇ含有 するのが適当であり、好ましくは、０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ含有する。非経口、 経鼻、経口吸入、経粘膜または経皮経路についての日用量は、式（Ｉ）で示され
る化合物を０.０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ含有するのが適当である。局所製剤 は、式（Ｉ）で示される化合物を０.０１〜５.０％含有するのが適当である。有
効成分は、当業者に容易に明白であるように、所望の活性を示すのに充分なよう
に１日あたり１〜６回、好ましくは、１回投与してもよい。
【００５５】 本明細書で用いる場合、疾患の「治療」としては、疾患の予防（prevention）
、遅延および予防（prophylaxis）が挙げられるが、これらに限定されるもので はない。
【００５６】 罹患細胞をベースとする、治療または予防される疾患および障害としては、骨
およびミネラル関連疾患または障害；副甲状腺機能低下症；中枢神経系のもの、
例えば、発作（seizure）、卒中（stroke）、頭部外傷、脊髄損傷、心停止また は新生児ジストレスにおいて生じるような低酸素誘発神経細胞損傷、癲癇、アル
ツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病のような神経変性疾患、痴
呆症、筋肉緊張、鬱病、不安、パニック障害、強迫障害、心的外傷後ストレス障
害、精神分裂病、神経弛緩性悪性症候群およびツレット症候群；ＡＤＨ分泌異常
症候群（ＳＩＡＤＨ）のような腎臓による過剰な再吸水に伴う疾患、肝硬変、う
っ血性心不全およびネフローゼ；高血圧症；カチオン性抗生物質（例えば、アミ
ノグリコシド抗生物質）に由来する腎毒性の防御および／または低下；下痢およ
び痙性結腸のような腸運動障害；ＧＩ潰瘍疾患；サルコイドーシスのような過剰
なカルシウム吸収を伴うＧＩ疾患；自己免疫疾患および臓器移植拒絶反応；扁平
上皮細胞癌；ならびに膵炎が挙げられる。
【００５７】 本発明の好ましい具体例においては、本発明の化合物を用いて、血清中副甲状
腺ホルモン（「ＰＴＨ」）レベルを増加させる。血清中ＰＴＨレベルの増加は、
副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周疾患、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマ
チ、パジェット病、体液性高カルシウム血症悪性疾患および骨粗鬆症などの疾患
の治療に役立ち得る。
【００５８】 本発明の別の態様は、血清中ＰＴＨレベルを増加させるのに十分な量の本発明
の化合物を患者に投与することを含む患者を治療する方法を提供する。好ましく
は、該方法は、治療効果を与えるのに十分な血性中ＰＴＨレベルの持続期間およ
び／または量の増加を引き起こすのに有効な量の化合物を投与することにより行
われる。
【００５９】 種々の具体例において、患者に投与した化合物は、１時間まで、約１〜約２４
時間、約１〜約１２時間、約１〜約６時間、約１〜約５時間、約１〜約４時間、
約２〜約５時間、約２〜約４時間、または約３〜約６時間の持続期間を有する血
清中ＰＴＨの増加を生じさせる。
【００６０】 本発明の別の具体例において、患者に投与した化合物は、抗吸収剤を共投与す
ることを条件に、約２４時間よりも長い持続時間を有する血清中ＰＴＨの増加を
生じさせる。
【００６１】 さらに別の具体例において、患者に投与した化合物は、患者のピーク血清中Ｐ
ＴＨよりも２倍まで、２〜５倍、５〜１０倍、および少なくとも１０倍高い血清
中ＰＴＨの増加を生じさせる。該ピーク血清中レベルは、治療を受けていない患
者に関して測定される。
【００６２】 経口投与の場合に有効な式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容
される塩の組成物は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として製
剤化できる。シロップ製剤は、一般に、当該化合物または塩の、フレーバーリン
グ剤または着色剤を有する、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンま
たは水などの液体担体中懸濁液または溶液からなる。該組成物が錠剤の形態であ
る場合、固体製剤を調製するために慣用的に用いられるいずれの医薬担体を用い
てもよい。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク
、ゼラチン、アラビアガム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュー
クロースが挙げられる。該組成物がカプセル剤の形態である場合、例えば、ハー
ドゼラチンカプセルシェル中で上記担体を用いるなど、いずれの慣用的なカプセ
ル化も適している。該組成物がソフトゼラチンシェルカプセル剤の形態である場
合、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油などの分散液または懸
濁液の調製に慣用的に用いられるいずれの医薬担体であってもよく、ソフトゼラ
チンカプセルシェルに一体化される。
【００６３】 典型的な非経口組成物は、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロ
リドン、レシチン、落花生油またはゴマ油などの非経口上許容される油を含有し
ていてもよい無菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液
からなる。
【００６４】 典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末として投与してもよい液剤、懸濁剤もしく
は乳剤の形態またはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン
などの慣用的な噴霧剤を用いるエアゾール剤の形態である。
【００６５】 典型的な坐剤製剤は、結合剤および／または滑沢剤、例えば、高分子グリコー
ル、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物ワックスまたは脂肪またはそれら
の合成アナログと一緒にこのような投与の場合に有効な式（Ｉ）で示される化合
物またはその医薬上許容される塩からなる。
【００６６】 典型的な皮膚用および経皮用製剤は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例
えば、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤またはペースト剤からなるか、または
、医薬用プラスター剤、パッチ剤または膜剤の形態である。
【００６７】 好ましくは、該組成物は、患者が単回投与量を投与できるような、単位投与形
態、例えば、錠剤、カプセル剤または定量型エアゾール剤である。 本発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容されない毒性作用は全く
考えられない。
【００６８】 式（Ｉ）で示される化合物の生物活性を以下の試験により示す： （Ｉ）カルシウム受容体阻害剤アッセイ カルシウム溶解活性は、ヒトカルシウム受容体を安定に発現しているＨＥＫ ２９３ ４.０−７細胞中の細胞外Ｃa2+により誘起される細胞内Ｃa2+の増加を遮
断することについて試験化合物のＩＣ50を測定することにより測定した。ＨＥＫ
２９３ ４.０−７細胞は、Rogers et al., J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1:
S483, 1995 の記載（出典明示により本明細書の記載とする）に従って構築した 。細胞外Ｃa2+を１ｍＭから１.７５ｍＭに増加させることにより細胞内Ｃa2+増 加を誘起した。細胞内Ｃa2+は、蛍光カルシウム指示薬であるｆｌｕｏ−３を用 いて測定した。
【００６９】 手順は、以下のとおりである： １．Ｔ−１５０フラスコ中、３７℃で５％ＣＯ2：９５％空気の下、選択培地 （１０％ウシ胎児血清および２００ｕｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢで補足した
ＤＭＥＭ）に細胞を維持し、集密度９０％まで増殖させた。 ２．培地をデカントし、細胞単層を、３７℃に維持したリン酸緩衝生理食塩水
（ＰＢＳ）で２回洗浄した。２回目の洗浄後、ＰＢＳ中０.０２％ＥＤＴＡ ６ｍ
Ｌを添加し、３７℃で４分間インキュベートした。インキュベーション後、穏や
かに攪拌することにより細胞を分散させた。 ３．フラスコ２個または３個から得た細胞をプールし、ペレット化した（１０
０×ｇ）。細胞ペレットをＳＰＦ−ＰＣＢ＋ １０〜１５ｍＬに再懸濁し、遠心 分離により再度ペレット化した。この洗浄を２回行った。
【００７０】 無硫酸無リン酸副甲状腺細胞緩衝液（ＳＰＦ−ＰＣＢ）は、２０ｍＭ Ｎa−Ｈ
ｅｐｅｓ（ｐＨ７.４）、１２６ｍＭ ＮaＣｌ、５ｍＭ ＫＣlおよび１ｍＭ Ｍg Ｃl2を含有する。ＳＰＦ−ＰＣＢを調製し、４℃で保存した。使用日に、ＳＰＦ
−ＰＣＢを１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースおよび１ｍＭ ＣaＣl2で補足し、２つ
のフラクションに分けた。一方のフラクションに５ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブ
ミン（ＢＳＡ；フラクションＶ、ＩＣＮ）を添加した（ＳＰＦ−ＰＣＢ＋）。こ
の緩衝液を細胞の洗浄、添加および維持用に用いた。無ＢＳＡフラクションは、
蛍光測定用キュベット中での細胞希釈用に用いた。 ４．ペレットを、２.２ｕＭ ｆｌｕｏ−３（モレキュラー・プローブズ（Ｍol
ecular Ｐrobes））を含有するＳＰＦ−ＰＣＢ＋ １０ｍＬに再懸濁し、室温で ３５分間インキュベートした。 ５．インキュベーション期間後、細胞を遠心分離によりペレット化した。得ら
れたペレットをＳＰＦ−ＰＣＢ＋で洗浄した。この洗浄後、細胞をＳＰＦ−ＰＣ
Ｂ＋に細胞１〜２×１０6個／ｍＬの濃度で再懸濁した。
【００７１】 ６．蛍光シグナルを記録するために、細胞懸濁液３００ｕＬを、１ｍＭ ＣaＣ
l2および１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースを含有するＳＰＦ緩衝液１.２ｍＬで希 釈した。一定に攪拌しつつ、分光蛍光計を用いて３７℃で蛍光を測定した。励起
波長および発光波長を、各々、４８５ｎｍおよび５３５ｎｍで測定した。蛍光シ
グナルを検量するために、ジギトニン（エタノール中５ｍｇ／ｍＬ）を添加して
Ｆmaxを得、Ｔｒｉｓ−ＥＧＴＡ（２.５Ｍ Ｔｒｉｓ−Ｂａｓｅ、０.３Ｍ ＥＧ ＴＡ）を添加することにより見掛けのＦminを測定した。細胞内カルシウムの濃 度を下記方程式を用いて計算した： 細胞内カルシウム ＝ (Ｆ − Ｆmin／Ｆmax) × Ｋd （ここで、Ｋd＝４００ｎＭ）。
【００７２】 ７．試験化合物の潜在的なカルシウム溶解活性を測定するために、細胞を試験
化合物（または対照の場合はビヒクル）と一緒に９０秒間インキュベートした後
、細胞外Ｃa2+の濃度を１ｍＭから２ｍＭに増加させた。カルシウム溶解性化合 物は、濃度依存方法で、それらの、細胞外Ｃa2+により誘起される細胞内Ｃa2+濃
度の増加を遮断する能力により検出した。 一般に、カルシウム受容体阻害剤アッセイにおけるＩＣ50値が低いこれらの化
合物がより好ましい化合物である。ＩＣ50が５０uＭを超える化合物は、不活性 であるとみなした。好ましい化合物は、ＩＣ50が１０uＭまたはそれ以下の化合 物であり、より好ましい化合物は、ＩＣ50が１uＭであり、最も好ましい化合物 は、ＩＣ50が０.１uＭまたはそれ以下である。
【００７３】 （ＩＩ）カルシウム受容体結合アッセイ ヒト副甲状腺カルシウム受容体（「ＨuＰＣaＲ」）を用いて安定にトランスフ
ェクトしたＨＥＫ ２９３ ４.０−７細胞をＴ１８０組織培養フラスコ中でスケ ールアップした。１ｕＭロイペプチン、０.０４uＭペプスタチンおよび１ｍＭ ＰＭＳＦを含有するプロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下、緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣl ｐＨ７.４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、３ｍＭ ＭgＣl2）中でのポリト
ロン均質化またはガラス・ダウンスホモジナイザー処理（glass douncing）によ
り血漿膜を得る。アリコート化した膜を急速冷凍し、−８０℃で保存した。3Ｈ 標識化合物を比放射能４４Ｃｉ／ミリモルに放射性標識し、アリコート化し、放
射化学安定性のために液体窒素中で保存した。
【００７４】 典型的な反応混合物は、反応容量０.５ｍＬ中に、０.１％ゼラチンおよび１０
％ＥtＯＨを含有する均質化緩衝液中、２ｎＭの3Ｈ化合物（(Ｒ,Ｒ)−Ｎ−４'−
メトキシ−ｔ−３−３'−メチル−１'−エチルフェニル−１−(１−ナフチル)エ
チルアミン）または3Ｈ化合物(Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(３−クロロ− ２−シアノフェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニ
ル)エチルアミン、膜４−１０ｕｇを含有する。氷水浴中の１２×７５ポリエチ レン管中でインキュベーションを行う。各管に１００％ＥtＯＨ中の試験試料２ ５ｕＬを添加し、次いで、冷インキュベーション緩衝液４００ｕＬ、および１０
０％ＥtＯＨ中４０ｎＭの3Ｈ−化合物２５ｕＬを添加して最終濃度を２ｎＭにす
る。インキュベーション緩衝液で希釈した８０〜２００ｕｇ／ｍＬのＨＥＫ ２ ９３ ４.０−７膜５０ｕＬの添加により結合反応を開始し、４℃で３０分間イン
キュベートする。洗浄緩衝液は、０.１％ＰＥＩを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−
ＨＣlである。非特異的結合を１００倍過剰の非標識同種リガンドの添加により 測定し、これは、一般に、全結合の２０％である。ブランドル・ハーベスター（
Ｂrandel Ｈarvestor）を用いて１％ＰＥＩ前処理ＧＦ／Ｃフィルター上での迅 速濾過により、結合反応を停止する。フィルターをシンチレーション液中に置き
、液体シンチレーション計数により放射能を測定する。 以下の実施例は、本発明の具体例を例示するものであり、本発明を限定するも
のではない。
【００７５】 実施例１ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−(２−フェニル−２−Ｒ,Ｓ−メトキシカルボニルエチル))フェノキシ
]−プロパン−２−オール・塩酸塩の調製 ａ）(Ｒ)−４−(２−フェニル−２−Ｒ,Ｓ−(メトキシカルボニル)エチル)− フェノキシグリシドール シグマ（Ｓigma）から購入した物質３−(ｐ−ヒドロキシフェニル)−２−フェ
ニルプロピオン酸（１ｇ、４.１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し 、還流させながら１６時間、濃Ｈ2ＳＯ4（０.５ｍＬ）で処理した。該混合物を 冷却し、蒸発させ、５％ＮaＨＣＯ3に溶解し、ジエチルエーテル中に抽出した。
この粗製化合物（１ｇ、４.１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０.６２ｇ、４.５ｍｍｏ ｌ）、および２Ｒ−(−)−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル（１.６ｇ 、６.２ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中混合物を２４時間還流させた。該 混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、ＥtＯＡcで抽出した。有機抽出物を ５％ＮaＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付すことによ
り精製して、オフホワイト色の泡沫体として標記化合物（１ｇ、７５％）を得た
。1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl3）：δ ２.７０−２.７３（ｍ，１Ｈ） 、２.８５−２.９９（ｍ，２Ｈ）、３.２９−３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.３８（ ｓ，３Ｈ）、３.７６−３.９０（ｍ，２Ｈ）、４.１５（ｄｄ，ｊ＝５.４、１１
.４Ｈz，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈz，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝９. ３Ｈz，２Ｈ）、７.２３−７.２９（ｍ，５Ｈ）。
【００７６】 ｂ）(Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ
]−３−[(４−(２−フェニル−２−Ｒ,Ｓ−メトキシカルボニルエチル))フェノ キシ]−プロパン−２−オール・塩酸塩 実施例１（ａ）の化合物（０.３ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）、および４−メトキシ
フェニル−１,１−ジメチルエチルアミン（０.２ｇ、１.０６ｍｍｏｌ）のエタ ノール（２０ｍＬ）中混合物を還流させながら２４時間加熱した。該混合物を冷
却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3 ）に付すことにより精製して無色油状物（０.３２１ｇ、６９％）を得、該油状 物（０.２００ｇ）をメタノール中で攪拌し、４Ｍ ＨＣlを添加し、濃縮し、エ ーテル中でトリチュレートして標記化合物（０.３２５ｇ）を得た。ＥＳＭＳ ( Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ４９２.４。
【００７７】 実施例２ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−(２−フェニル−２−Ｒ,Ｓ−カルボキシエチル))フェノキシ]−プロ パン−２−オール・塩酸塩の調製 実施例１（ｂ）からの残存物質（０.１３ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）をメタノール
（５ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間、１Ｍ ＮaＯＨ水溶液（１.２ｍＬ）で処 理した。該反応を１Ｍ ＨＣlでクエンチし、ＣＨＣl3で抽出し、ＭgＳＯ4で乾燥
させ、濾過し、蒸発させて白色粉末（０.１２ｇ）を得た。ＥＳＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+
ｍ／ｅ；４７８.４。
【００７８】 実施例３ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(３−ベンジル−４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−
２−オール・塩酸塩の調製 ａ）２−ベンジル−４−メトキシフェニル酢酸 J. Med. Chem. 1981, 24, 998 の方法により調製した２−ベンゾイル−４−メ
トキシフェニル酢酸（５.１８ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２００ｍＬ）中
溶液を、アルゴン下、１０％Ｐd／Ｃ（１ｇ）で処理し、５０ｐｓｉで１７時間 水素添加した。セライトを用いて該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、トルエンお
よび塩化メチレンで追跡して標記化合物（４.３ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３５
０ＭＨz，ＣＤＣl3）：δ ３.５２（ｓ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、４.０ （ｓ，２Ｈ）、６.７（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｍ，６Ｈ）。
【００７９】 ｂ）２−(２−ベンジル−４−ヒドロキシ)フェニル酢酸メチル 実施例３（ａ）の化合物（０.５０ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、ＰhＳiＭe3（５ｍＬ
）、およびヨウ素（０.９９ｇ、７.８ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１６時間
加熱した。該混合物を冷却し、ＮaＨＳＯ3飽和水溶液を添加し、ＥtＯＡcで抽出
した。有機抽出物をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃 縮し、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、還流させながら１６時間、濃硫酸（１
ｍＬ）で処理した。該物質を蒸発させ、ＮaＨＣＯ3でクエンチし、エーテルで抽
出して標記化合物（０.６７３ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl 3 ）：δ ３.５２（ｓ，２Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，２Ｈ）、 ６.５６−７.２５（ｍ，８Ｈ）。
【００８０】 ｃ）(Ｒ)−２−(２−ベンジル−４−グリシジル)フェニル酢酸メチル 実施例３（ｂ）の化合物（２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０.３９ｇ、２.８ｍｍｏ
ｌ）、および２Ｒ−(−)−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル（０.７３ ｇ、２.８ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中混合物を１６時間還流させた。 該混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、エーテルで抽出し、フラッシュカ ラムクロマトグラフィー（２５％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付すことにより精製し
て透明な油状物として標記化合物（０.２３２ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（２５０
ＭＨz，ＣＤＣl3）：δ ２.７０−２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.８５−２.８９（ｍ
，１Ｈ）、３.３０−３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.５３（ｓ，２Ｈ）、３.５９（ｓ
，３Ｈ）、３.８７−３.９４（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，２Ｈ）、４.１８（ｄ
ｄ，Ｊ＝５.４、１１.４Ｈz，１Ｈ）、６.７０−７.２９（ｍ，８Ｈ）。
【００８１】 ｄ）(Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ
]−３−[(３−ベンジル−４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパ ン−２−オール・塩酸塩 実施例３（ｃ）の化合物（０.３７ｍｍｏｌ）、および４−メトキシフェニル −１,１−ジメチルエチルアミン（０.２ｇ、１.１１ｍｍｏｌ）のエタノール（ ２０ｍＬ）中混合物を還流させながら２４時間加熱した。該混合物を冷却し、濃
縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付す ことにより精製して無色の油状物（０.１１０ｇ）を得、該油状物（０.０２０ｇ
）をメタノール中で攪拌し、４Ｍ ＨＣlを添加し、濃縮し、エーテル中でトリチ
ュレートして標記化合物（０.０２０ｇ）を得た。ＥＳＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ４９２.３。
【００８２】 実施例４ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −ベンジル−４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オー
ル・塩酸塩の調製 実施例３（ｃ）の化合物（０.３７ｍｍｏｌ）、および２−ナフチルフェニル −１,１−ジメチルエチルアミン（０.２２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）のエタノール （２０ｍＬ）中混合物を還流させながら２４時間加熱した。該混合物を冷却し、
濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付 すことにより精製して無色油状物（０.１００ｇ）を得、該油状物（０.０２０ｇ
）をメタノール中で攪拌し、４Ｍ ＨＣlを添加し、濃縮し、エーテル中でトリチ
ュレートして標記化合物（０.０２５ｇ）を得た。ＥＳＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ５１２.４。
【００８３】 実施例５ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −ベンジル−４−カルボキシメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール・塩酸
塩の調製 実施例４の化合物（０.１５１ｍｍｏｌ）、および１Ｍ ＮaＯＨ（０.２００ｍ
Ｌ）の混合物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２４時間攪拌した。該反応を１
Ｍ ＨＣlでクエンチし、ＣＨＣl3で抽出し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発
させて白色粉末（０.０５ｇ）を得た。ＥＳＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ４９８.３。
【００８４】 実施例６ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(３−ベンジル−４−カルボキシメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オー
ル・塩酸塩の調製 実施例３の化合物（０.１７３ｍｍｏｌ）、および１Ｍ ＮaＯＨ（２.０ｍＬ）
の混合物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、４８時間攪拌した。該反応を１Ｍ ＨＣlでクエンチし、ＣＨＣl3で抽出し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発さ せて白色粉末（０.０３ｇ）を得た。ＥＳＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ４７８.３。
【００８５】 実施例７ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−(３−ヒドロキシ)プロピル)フェノキシ]−プロパン−２−オール・塩
酸塩の調製 ３−ｐ−ヒドロキシフェニルプロパノール（アルドリッチ（Ａldrich）、１ｇ
、６.５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.１ｇ、７.８ｍｍｏｌ）、および２Ｒ−(−) −３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル（２.１ｇ、８.２ｍｍｏｌ）のアセ
トン（３０ｍＬ）中混合物を２４時間還流した。該混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ 2 Ｏに溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を５％ＮaＨＣＯ3、食 塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。エタノール（１０ｍＬ
）中のこの化合物（０.３５ｇ、１.６８ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニル
−１,１−ジメチルエチルアミン（０.３３１ｇ、１.８９ｍｍｏｌ）を還流させ ながら２４時間加熱した。該混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付すことにより精製して油状物を得 、該油状物をメタノール中で攪拌し、４Ｍ ＨＣlを添加し、濃縮し、エーテル中
でトリチュレートして、標記化合物の白色粉末（０.１５ｇ）を得た。ＥＳＭＳ
(Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ３８８.３。
【００８６】 実施例８ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−(２−ヒドロキシ)エチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール・塩酸
塩の調製 ４−ヒドロキシフェニルエチルアルコール（アルドリッチ、１ｇ、７.２５ｍ ｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.２ｇ、８.７ｍｍｏｌ）、および２Ｒ−(−)−３−ニト
ロベンゼンスルホン酸グリシジル（２.０７ｇ、８.０ｍｍｏｌ）のアセトン（３
０ｍＬ）中混合物を２４時間還流させた。該混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ2Ｏに 溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を５％ＮaＨＣＯ3、食塩水で
洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）中の
この化合物（０.３９４ｇ、２.０３ｍｍｏｌ）、および４−メトキシフェニル−
１,１−ジメチルエチルアミン（０.４００ｇ、２.２３ｍｍｏｌ）を還流させな がら２４時間加熱した。該混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマト
グラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付すことにより精製して油状物を得、 該油状物をメタノール中で攪拌し、４Ｍ ＨＣlを添加し、濃縮し、エーテル中で
トリチュレートして白色粉末として標記化合物（０.１１ｇ）を得た。ＥＳＭＳ
(Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ３７４.４。
【００８７】 実施例９ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−(２−シアノ)エチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール・塩酸塩の
調製 ４−ヒドロキシフェニルプロピオニトリル（ランカサター（Ｌancasater）、 １ｇ、６.８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２.８ｇ、２０.４ｍｍｏｌ）、および２Ｒ −(−)−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル（１.７６ｇ、６.８ｍｍｏｌ
）のアセトン（３０ｍＬ）中混合物を２４時間還流させた。該混合物を冷却し、
濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を５％ＮaＨ
ＣＯ3、食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。エタノール （５ｍＬ）中のこの化合物（０.２８ｇ、１.３８ｍｍｏｌ）、および４−メトキ
シフェニル−１,１−ジメチルエチルアミン（０.２７２ｇ、１.５２ｍｍｏｌ） を還流させながら２４時間加熱した。該混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）により精製して油状物を得 、該油状物をメタノール中で攪拌し、４Ｍ ＨＣlを添加し、濃縮し、エーテル中
でトリチュレートして、白色粉末として標記化合物（０.２５ｇ）を得た。ＥＳ ＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ４８３.３。
【００８８】 実施例１０ (Ｒ)−２−[４−[３−[２−(４−メトキシフェニル)−１,１−ジメチルエチル
アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンゾイル安息香酸メチル・塩酸塩の調製 ａ）(Ｒ)−４−(オキシラニルメトキシ)フェニルベンゾイル)安息香酸メチル エステル ＩＣＮから購入した物質２−(４−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸（３.５ｇ 、１４.５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、還流させながら１６ 時間、濃Ｈ2ＳＯ4（０.５ｍＬ）で処理した。該混合物を冷却し、蒸発させ、５ ％ＮaＨＣＯ3に溶解し、ジエチルエーテル中に抽出した。この粗製化合物（３. ０７ｇ、１１.９９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４.９７ｇ、３６ｍｍｏｌ）、および
２Ｒ−(−)−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル（３.２ｇ、１１.９９ｍ
ｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中混合物を２４時間還流させた。該混合物を冷
却し、濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、ＥtＯＡcで抽出した。有機抽出物を飽和ＮaＨＣ
Ｏ3、食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラ ムクロマトグラフィー（５０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付すことにより精製して
オフホワイト色の泡沫体として標記化合物（３.４８ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（
２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）：δ ２.７０−２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.９１−２.９
９（ｍ，１Ｈ）、３.３２−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、３.９
１−３.９９（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１１.４Ｈz，１Ｈ）、 ６.８０−８.０（ｍ，８Ｈ）。
【００８９】 ｂ）(Ｒ)−２−[４−[３−[２−(４−メトキシフェニル)−１,１−ジメチルエ
チルアミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンゾイル安息香酸メチル・塩酸塩 実施例１０（ａ）からの化合物（１.７５ｇ、６.２５ｍｍｏｌ）、および４−
メトキシフェニル−１,１−ジメチルエチルアミン（１.１１ｇ、６.２５ｍｍｏ ｌ）のエタノール（５ｍＬ）中混合物を還流させながら１６時間加熱した。該混
合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ ＣＨＣl3）に付すことにより精製して油状物（１.２７ｇ）を得、該油状物（０.
３８４ｇ）をメタノール中で攪拌し、４Ｍ ＨＣlを添加し、濃縮し、エーテル中
でトリチュレートして白色粉末として標記化合物（０.２８ｇ）を得た。ＥＳＭ Ｓ (Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ４９２.０。
【００９０】 実施例１１ (Ｒ)−２−[４−[３−[２−(４−メトキシフェニル)−１,１−ジメチルエチル
アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンゾイル安息香酸・塩酸塩の調製 実施例１０（ｂ）の化合物（０.３０ｇ、０.６１ｍｍｏｌ）、および１Ｍ Ｎa
ＯＨ（１ｍＬ）の混合物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、室温で１２時間攪拌
し、次いで、還流させながら５時間攪拌した。該反応を１Ｍ ＨＣlでクエンチし
、ＣＨＣl3で抽出し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色粉末（０. １２５ｇ）を得た。ＥＳＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ４８７.１。
【００９１】 実施例１２ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−シアノメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール・塩酸塩の調製 ４−ヒドロキシベンジルシアニド（アルドリッチ、１ｇ、７.５１ｍｍｏｌ） 、Ｋ2ＣＯ3（３.１ｇ、２２ｍｍｏｌ）、および２Ｒ−(−)−３−ニトロベンゼ ンスルホン酸グリシジル（１.９５ｇ、７.５１ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ
）中混合物を１６時間還流させた。該混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解し 、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を５％ＮaＨＣＯ3、食塩水で洗浄し
、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）中のこの化
合物（０.２５０ｇ、１.３ｍｍｏｌ）、および４−メトキシフェニル−１,１− ジメチルエチルアミン（０.２５５ｇ、１.４３ｍｍｏｌ）を還流させながら１６
時間加熱した。該混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付すことにより精製して油状物を得、該油状物 をメタノール中で攪拌し、４Ｍ ＨＣlを添加し、濃縮し、エーテル中でトリチュ
レートして白色粉末として標記化合物（０.１００ｇ）を得た。ＥＳＭＳ (Ｍ＋ Ｈ)+ ｍ／ｅ ３６９.１。
【００９２】 実施例１３ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−シアノ)フェノキシ]−プロパン−２−オール・塩酸塩の調製 ４−シアノフェノール（アルドリッチ、１ｇ、８.４０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3 （３.５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、および２Ｒ−(−)−３−ニトロベンゼンスルホン 酸グリシジル（２.１８ｇ、８.４ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）中混合物を
１６時間還流させた。該混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、ジエチルエ ーテルで抽出した。有機抽出物を飽和ＮaＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で
乾燥させ、濾過し、濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）中のこの化合物（０.２ ６０ｇ、１.５ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニル−１,１−ジメチルエチル
アミン（０.２６９ｇ、１.５ｍｍｏｌ）を還流させながら１６時間加熱した。該
混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ ／ＣＨＣl3）に付すことにより精製して油状物を得、該油状物をメタノール中で
攪拌し、４Ｍ ＨＣlを添加し、濃縮し、エーテル中でトリチュレートして白色粉
末として標記化合物（０.０６０ｇ）を得た。ＥＳＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ３５ ５.１。
【００９３】 実施例１４ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール・塩
酸塩の調製 ４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（アルドリッチ、０.５００ｇ、２.９９ｍ
ｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.２４ｇ、８.８９ｍｍｏｌ）、および２Ｒ−(−)−３−
ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル（０.７７７ｇ、２.９９ｍｍｏｌ）のアセ
トン（１０ｍＬ）中混合物を１６時間還流させた。該混合物を冷却し、濃縮し、
Ｈ2Ｏに溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を５％ＮaＨＣＯ3、 食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。エタノール（１０ｍ
Ｌ）中のこの化合物（０.２００ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェ
ニル−１,１−ジメチルエチルアミン（０.２５０ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）を還流 させながら１６時間加熱した。該混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付すことにより精製して油状物 （０.２６６ｇ）を得、該油状物８０ｍｇをメタノール中で攪拌し、４Ｍ ＨＣl を添加し、濃縮し、エーテル中でトリチュレートして微量のエチルエステル不純
物を含む標記化合物（０.０６０ｇ）を得た。ＥＳＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ４０ ２.２および４１６.４。
【００９４】 実施例１５ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニルエチルアミノ]−３
−[(２−ニトロ−４−シアノ)フェノキシ]−プロパン−２−オール・塩酸塩の調
製 ４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリル（アルドリッチ、０.５００ｇ、 ３.０５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.２６ｇ、９.１５ｍｍｏｌ）、および２Ｒ−(
−)−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル（０.７９０ｇ、３.０５ｍｍｏ ｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中混合物を１６時間還流させた。該混合物を冷却し
、濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を５％Ｎa
ＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。エタノー ル（１０ｍＬ）中のこの化合物（０.１００ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）および４−メ
トキシフェニル−１,１−ジメチルエチルアミン（０.０８５ｇ、０.４５ｍｍｏ ｌ）を還流させながら１６時間加熱した。該混合物を冷却し、濃縮し、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付すことにより精製 して油状物を得、該油状物をメタノール中で攪拌し、４Ｍ ＨＣlを添加し、濃縮
し、エーテル中でトリチュレートして標記化合物（０.０３０ｇ）を得た。ＥＳ ＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ４００.１。
【００９５】 実施例１６ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(２−ニトロ−４−(ヒドロキシメチル))フェノキシ]−プロパン−２−オー
ル・塩酸塩の調製 ４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジルアルコール（アルドリッチ、０.５００ ｇ、２.９６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.２２ｇ、８.８７ｍｍｏｌ）および２Ｒ −(−)−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル（０.７６７ｇ、２.９６ｍｍ
ｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中混合物を１６時間還流させた。該混合物を冷却
し、濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を５％ ＮaＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。エタノ
ール（１０ｍＬ）中のこの化合物（０.２５２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）および４−
メトキシフェニル−１,１−ジメチルエチルアミン（０.２００ｇ、１.１２ｍｍ ｏｌ）を還流させながら１６時間加熱した。該混合物を冷却し、濃縮し、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付すことにより精 製して油状物を得、該油状物をメタノール中で攪拌し、４Ｍ ＨＣlを添加し、濃
縮し、エーテル中でトリチュレートして標記化合物（０.２５０ｇ）を得た。Ｅ ＳＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ４０５.１。
【００９６】 実施例１７ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(２−ニトロ−４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−２
−オール・塩酸塩の調製 ａ）(Ｒ)−４−(オキシラニルメトキシ)−３−ニトロフェニル酢酸メチル アルドリッチから購入した物質４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル酢酸（０
.５００ｇ、２.５４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、還流させなが
ら１６時間、濃Ｈ2ＳＯ4（０.２５ｍＬ）で処理した。該混合物を冷却し、蒸発 させ、５％ＮaＨＣＯ3に溶解し、エチルエーテル中に抽出した。この粗製化合物
（０.５１２ｇ、２.４３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.０ｇ、７.２７ｍｍｏｌ）お
よび２Ｒ−(−)−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル（０.６３０ｇ、２.
４３ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中混合物を２４時間還流させた。該混合
物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥtＯＡc／
ヘキサン）に付すことにより精製してオフホワイト色の泡沫体として標記化合物
（０.５９ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）：δ ２.８４− ２.９３（ｍ，２Ｈ）、３.３７−３.４５０（ｍ，１Ｈ）、３.６２（ｓ，２Ｈ）
、３.７１（ｓ，３Ｈ）、４.０９−４.１６（ｍ，１Ｈ）、４.３７−４.４２（ ｍ，１Ｈ）、７.１−７.８（ｍ，３Ｈ）。
【００９７】 ｂ）(Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ
]−３−[(２−ニトロ−４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン −２−オール・塩酸塩 実施例１７（ａ）からの化合物（０.２９８ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）、および４
−メトキシフェニル−１,１−ジメチルエチルアミン（０.２００ｇ、１.１２ｍ ｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を還流させながら１６時間加熱した
。該混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％Ｍe ＯＨ／ＣＨＣl3）に付すことにより精製して油状物（０.３４５ｇ）を得、該油 状物（０.１１０ｇ）をメタノール中で攪拌し、４Ｍ ＨＣlを添加し、濃縮し、 エーテル中でトリチュレートして微量のエチルエステル不純物を含有する標記化
合物の白色粉末（０.０６７ｇ）を得た。ＥＳＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ４４７.２
および４６１.２。
【００９８】 実施例１８ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(２−ニトロ−４−カルボキシメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール
・塩酸塩の調製 実施例１７（ｂ）の化合物（０.２３ｇ、０.５１ｍｍｏｌ）、および１Ｍ Ｎa
ＯＨ（１.２ｍＬ）の混合物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、室温で２４時間 攪拌した。該反応を１Ｍ ＨＣlでクエンチし、ＣＨＣl3で抽出し、ＭgＳＯ4で乾
燥させ、濾過し、蒸発させて白色粉末として標記化合物（０.０６０ｇ）を得た 。ＥＳＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ４３３.２。
【００９９】 実施例１９ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(４ −メトキシカルボニルフェノキシ]−プロパン−２−オール・塩酸塩の調製 （ａ）４−(Ｒ)−グリシジル安息香酸メチル アセトン中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１.０ｇ、６.５７ｍｍｏｌ、ア
ルドリッチ）をＫ2ＣＯ3（２.７２ｇ、１９.７１ｍｍｏｌ）および２Ｒ−(−)−
３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル（１.７ｇ、６.５７ｍｍｏｌ）で処理
し、該溶液を還流させながら２４時間加熱した。該反応混合物を濾過し、濾液を
減圧下で蒸発させた。残留物を５％Ｎa2ＣＯ3（水溶液）で洗浄し、無水ＭgＳＯ 4 で乾燥させ、蒸発させて４−(Ｒ)−グリシジル安息香酸メチルを得、これをそ れ以上精製せずに次工程に用いた。
【０１００】 （ｂ）(Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３ −[(４−メトキシカルボニル)フェノキシ]−プロパン−２−オール・塩酸塩 実施例１９（ａ）からのエポキシド（３８０ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）をエタ ノール中の１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン（３６４ｍｇ、 １.８２ｍｍｏｌ）で処理し、還流させながら２４時間加熱した。該反応混合物 を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣl3中
３％ＭeＯＨ）に付すことにより精製して上記標記生成物（３４４ｍｇ）を得た 。ＥＳＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ４０８。
【０１０１】 実施例２０ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(４ −カルボキシ)フェノキシ]−プロパン−２−オール・塩酸塩の調製 ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例１９（ｂ）からのエステル（２８１ｍｇ、０
.６９ｍｍｏｌ）を、室温で１９０時間、１Ｎ ＮaＯＨ（水溶液）１.４ｍＬで処
理した。該反応混合物を３Ｎ ＨＣl（水溶液）で酸性化し、蒸発させた。残留物
を水で洗浄し、次いで、ＣＨ2Ｃl2と共沸して上記標記化合物（１９４ｍｇ）を 得た。ＥＳＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ３９４。
【０１０２】 実施例２１ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(２−シアノ−４−エトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−２
−オールの調製 （ａ）(２−シアノ−４−オキシアセチル)フェニル酢酸エチル ４−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（２.３４ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＳnＣl4（
０.１５ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ）およびトリブチルアミン（１.２ｍＬ、５.２ｍｍ
ｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で２０分間
攪拌した。パラホルムアルデヒド（０.８６ｇ）を添加し、該溶液を還流させな がら１８時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、水中に注ぎ、水性ＨＣl（３Ｍ ）でpＨ２（リトマス紙）に酸性化した。酢酸エチルを添加し、層を分離させた 。有機層を水および食塩水で洗浄し、油状物に濃縮し、該油状物をそれ以上精製
せずに次工程に用いた。
【０１０３】 ＥtＯＨ（２０ｍＬ）中の上記油状物、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（０.６９
ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１.３ｇ、１０ｍｍｏ ｌ）をアルゴン雰囲気下で還流させながら加熱した。１８時間後、該溶液を濃縮
して油状物２.１ｇを得、該油状物をそれ以上精製せずに次工程に用いた。
【０１０４】 上記油状物の無水酢酸（３０ｍＬ）中溶液を還流させながら３０分間加熱した
。次いで、該溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３
０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付して標記化合物０.７ｇ（２２％）を得た。1Ｈ−
ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ １.２−１.３（ｍ，３Ｈ）、２.４（ｓ， ３Ｈ）、３.６（ｓ，２Ｈ）、４.１−４.２（ｑ，２Ｈ）、７.１−７.８（ｍ， ３Ｈ）。
【０１０５】 （ｂ）(２Ｒ)−グリシジル−[２−シアノ−４−ヒドロキシフェニル]酢酸エチ
ル (２−シアノ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸エチル（０.５ｇ、２ｍｍｏｌ） のＥtＯＨ／水（１：１、１０ｍＬ）中溶液をＫ2ＣＯ3（０.２８ｇ、２ｍｍｏｌ
）で処理した。３時間後、該溶液を濃縮した。残留物をＥtＯＡc／水間で分配さ
せ、水性ＨＣl（１Ｍ）を添加して該溶液をpＨ２（リトマス紙）に調節した。Ｅ
tＯＡc層を分取し、水で洗浄し、濃縮して油状物０.４２ｇを得た。
【０１０６】 上記油状物（０.４２ｇ、２ｍｍｏｌ）、(２Ｒ)−３−ニトロベンゼンスルホ ン酸グリシジル（アルドリッチ・ケミカルズ（Ａldrich Ｃhemicals）、０.５２
ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０.２８ｇ、２ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ ｍＬ）中溶液を還流させながら１８時間加熱した。該溶液を冷却し、濾過した。
濾液を油状物に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％
ＥtＯＡc／ヘキサン）に付して標記化合物０.４ｇ（７７％）を得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ １.２−１.３（ｍ，３Ｈ）、２.７（ｍ，１Ｈ ）、２.８（ｍ，１Ｈ）、３.４（ｍ，１Ｈ）、３.６（ｓ，２Ｈ）、４.０−４. ２（ｍ，３Ｈ）、４.４（ｍ，１Ｈ）、７.０−７.５（ｍ，３Ｈ）。
【０１０７】 （ｃ）(Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミ
ノ]−３−[(２−シアノ−４−エトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパ ン−２−オール （２Ｒ)−グリシジル−(２−シアノ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸エチル（ ０.２ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）、および４−メトキシフェニル−１,１−ジメチル エチルアミン（０.１３８ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中混
合物を還流させながら２４時間加熱した。該混合物を冷却し、濃縮し、フラッシ
ュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付すこと
により精製して無色油状物として標記化合物（０.２０７ｇ、６１％）を得た。 ＥＳＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ４４１.２。
【０１０８】 実施例２２ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(２−シアノ−４−カルボキシメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール
の調製 実施例２１の化合物（０.１００ｇ、０.２３mmol）をメタノール（１０ｍＬ）
に溶解し、室温で１８時間、１Ｍ ＮaＯＨ水溶液（３ｍＬ）と一緒に攪拌した。
該反応を真空濃縮した。残留物を水２ｍＬで処理し、１Ｍ ＨＣlを用いてpＨを ５に調節した。得られたガム状物を取り出し、ＥtＯＨから２回濃縮した。エー テルと一緒にトリチュレートして白色粉末（０.０８ｇ、８４％）を得た。ＥＳ ＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ４１３.２。
【０１０９】 実施例２３ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−メトキシカルボニルエチル)フェノキシ]−プロパン−２−オールの調
製 （ａ）(Ｒ)−グリシジル−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル ３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル（アルドリッチ・ケミカル
ズ、１.８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、(Ｒ)−グリシドール（アルドリッチ・ケミカル ズ、０.７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２.６２ｇ、１０ｍ
ｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２.０２ｇ、１０ｍｍｏｌ） のＴＨＦ ５０ｍＬ中溶液を室温で１８時間攪拌した。該溶液を濾過し、濾液を 真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃl2）に付 して標記化合物１.３３ｇ（５６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ Ｃl3）δ ２.６（ｍ，２Ｈ）、２.７（ｍ，１Ｈ）、２.９（ｍ，３Ｈ）、３.４ （ｍ，１Ｈ）、３.６（ｓ，３Ｈ）、３.９（ｍ，１Ｈ）、４.２（ｍ，１Ｈ）、 ６.８−７.２（ｍ，４Ｈ）。
【０１１０】 （ｂ）(Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミ
ノ]−３−[(４−メトキシカルボニルエチル)フェノキシ]−プロパン−２−オー ル (２Ｒ)−グリシジル−(４−ヒドロキシフェニル)酢酸エチル（０.２ｇ、０.８
５ｍｍｏｌ）、および４−メトキシフェニル−１,１−ジメチルエチルアミン（ ０.１５ｇ、０.８５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を還流させな
がら２４時間加熱した。該混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付すことにより精製して無
色油状物として標記化合物（０.１７８ｇ、５１％）を得た。ＥＳＭＳ (Ｍ＋Ｈ) + ｍ／ｅ ４１６.３。 白色粉末（０.０８１ｇ、７０％）を得た。ＥＳＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ４０２.
３。
【０１１１】 実施例２４ Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−エトキシカルボニル
−２−[メチルスルホニル]アミノ]フェノキシ]プロピル]−１,１−ジメチル−２
−[４−メトキシフェニル]エチルアミン・塩酸塩の調製 （ａ）２Ｓ−アミノ−３−[[３−ニトロ−４−ヒドロキシ]フェニル]プロピオ
ン酸メチル ３−ニトロ−Ｌ−チロシン（２５ｇ、１１０.５４ｍｍｏｌ）のメタノール（ ２５０ｍＬ、ＨＣlガスで予備飽和させた）中溶液を還流させながら１６時間加 熱した。該混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、Ｋ2ＣＯ3（ｓ）で中和し 、橙色の固体を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、風乾させた（２２ｇ、８３％）。1Ｈ−
ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.６，１３.６
Ｈz，１Ｈ）、２.８４（ｄｄ，Ｊ＝.７６，１３.６Ｈz，１Ｈ）、３.５５（ｍ，
１Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ）、７.３５ （ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）。
【０１１２】 （ｂ）２Ｓ−[メチルスルホニル]アミノ−３−[[３−ニトロ−４−ヒドロキシ
]フェニル]プロピオン酸メチル 実施例２４（ａ）の化合物（１ｇ、４.１６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０.
３３ｇ、４.１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌混合物にメタンス ルホニルクロリド（０.４８ｇ、４.１６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一夜攪拌
した後、該混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、ＥtＯＡcで抽出し、５％ＨＣl、飽
和ＮaＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濃縮して淡い茶色の油状
物（０.９８ｇ、７４％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）
：δ ２.７０（ｓ，３Ｈ）、２.８５（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、１４.１Ｈz，１Ｈ）
、３.０５（ｄｄ，４.９，１１.２Ｈz，１Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、４.２０
（ｍ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝１. ８，８.５Ｈz，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈz，１Ｈ）、７.９（ｄ，Ｊ＝
８.５Ｈz，１Ｈ）。
【０１１３】 （ｃ）２Ｓ−[メチルスルホニル]アミノ−３−[[３−ニトロ−４−Ｒ−グリシ
ジル]フェニル]プロピオン酸メチル 実施例２４（ｂ）の化合物（０.９８ｇ、３.０８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０. ８５ｇ、６.１６ｍｍｏｌ）、および２Ｒ−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリ シジル（０.８３ｇ、３.２３ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中混合物を還流
させながら２４時間加熱した。該混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、ＥtＯＡcで 抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付すことにより
精製して淡黄色油状物（０.４ｇ、３５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz ，ＣＤＣl3）δ ２.７０（ｓ，３Ｈ）、２.８２（ｄｄ，Ｊ＝４.９，１１.２Ｈz
，１Ｈ）、２.８８（ｄｄ，Ｊ＝４.９，１１.２Ｈz，１Ｈ）、３.３２（ｍ，１ Ｈ）、３.５１（ｄｄ，Ｊ＝１１.２，１４.１Ｈz，１Ｈ）、３.５５（ｄｄ，４.
９，１１.２Ｈz，１Ｈ）、３.７（ｓ，３Ｈ）、４.１０（ｄｄ，Ｊ＝４.９，１ １.２Ｈz，１Ｈ）、４.３３（ｄｄ，Ｊ＝２.２，４.９Ｈz，１Ｈ）、５.１０（ ｄｄ，Ｊ＝４.９，１１.２Ｈz，１Ｈ）、６.９７（ｄｄ，Ｊ＝１.８，８.５Ｈz ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝１.８，８.５，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１４】 （ｄ）Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−エトキシカル
ボニル−２−[メチルスルホニル]アミノ]フェノキシ]プロピル]−１,１−ジメチ
ル−２−[４−メトキシフェニル]エチルアミン・塩酸塩 実施例２４（ｃ）の化合物（０.２２ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）、ＬiＣlＯ4、お よび１,１−ジメチル−２−[４−メトキシフェニル]エチルアミン（０.１３ｇ、
０.７１０２ｍｍｏｌ）のＥtＯＨ（５ｍＬ）中混合物を還流させながら２４時間
加熱した。該混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、ＥtＯＡcで抽出した。 有機抽出物をＭgＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（３％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付すことにより精製して黄色油状物を得、該油
状物をＴＨＦに溶解し、ｐ−ジオキサン中４Ｍ ＨＣlを添加し、濃縮し、エーテ
ルと一緒に共蒸発させてオフホワイト色の泡沫体（０.２６ｇ、７９％）を得た 。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ １.１７（ｓ，６Ｈ）、２.６３（ ｓ，１Ｈ）、２.７７（ｓ，２Ｈ）、２.８７（ｄｄ，Ｊ＝４.９，１１.２Ｈz， １Ｈ）、３.０７（ｍ，３Ｈ）、３.１７（ｄｄ，Ｊ＝４.９，１１.２Ｈz，１Ｈ ）、３.６９（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、４.３
７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈz，１Ｈ）、６.８１（ｄｄ，Ｊ＝１.８，８.５Ｈz，１Ｈ）
、７.１０（ｍ，３Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝１.８，８.５Ｈz，１Ｈ）、７.７
２（ｓ，１Ｈ）。
【０１１５】 実施例２５ Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−メトキシカルボニル
−２−[フタルイミド]フェノキシ]プロピル]−１,１−ジメチル−２−[ナフチル
]エチルアミン・塩酸塩の調製 （ａ）２Ｓ−[フタルイミド]−３−[[３−ニトロ−４−ヒドロキシ]フェニル]
プロピオン酸メチル 実施例２４（ａ）の化合物（５ｇ、２０.８２ｍｍｏｌ）、および無水フタル 酸（３.４ｇ、２２.９ｍｍｏｌ）のＣＨＣl3（１５０ｍＬ）中混合物を還流させ
ながら２４時間加熱した。該混合物にＥt3Ｎ（１０.６ｇ、１０４.０８ｍｍｏｌ
）を添加し、冷却し、濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、ＥtＯＡcで抽出した。有機抽出 物を６Ｎ ＨＣl、飽和Ｎa2ＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濃 縮して黄色油状物（７ｇ、９１％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）δ ３.２４（ｄｄ，Ｊ＝１１.２，１４.１Ｈz，１Ｈ）、３.４５（ｄ ｄ，Ｊ＝４.９，１１.２Ｈz，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、５.２８（ｄｄ， Ｊ＝４.９，１１.２Ｈz，１Ｈ）、６.９５（ｄ，８.３Ｈz，１Ｈ）、７.３４（ ｄｄ，Ｊ＝２.３，８.３Ｈz，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈz，１Ｈ）、７
.８７（ｍ，４Ｈ）。
【０１１６】 （ｂ）２Ｓ−[フタルイミド]−３−[[３−ニトロ−４−Ｒ−グリシジル]フェ ニル]プロピオン酸メチル 実施例２４（ｃ）に従って、標記化合物をタン皮色の固体として調製した（７
.９ｇ、９８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ ２.８２（ｄｄ， Ｊ＝４.９，１１１.２Ｈz，１Ｈ）、２.８８（ｄｄ，Ｊ＝４.９，１１.２Ｈz， １Ｈ）、３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.５１（ｄｄ，Ｊ＝１１.２，１４.１Ｈz，１ Ｈ）、３.５５（ｄｄ，Ｊ＝４.９，１１.２Ｈz，１Ｈ）、３.７（ｓ，３Ｈ）、 ４.１０（ｄｄ，Ｊ＝４.９，１１.２Ｈz，１Ｈ）、４.３３（ｄｄ，Ｊ＝２.２，
４.９Ｈz，１Ｈ）、５.１０（ｄｄ，Ｊ＝４.９，１１.２Ｈz，１Ｈ）、６.９７ （ｄｄ，Ｊ＝１.８，８.５Ｈz，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ ＝１.８，８.５Ｈz
，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｍ，２Ｈ） 。
【０１１７】 （ｃ）Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−メトキシカル
ボニル−２−[フタルイミド]フェノキシ]プロピル]−１,１−ジメチル−２−[ナ
フチル]エチルアミン・塩酸塩 実施例２５（ｂ）の化合物（１ｇ、２.３５ｍｍｏｌ）、ＬiＣlＯ4（０.６５ ｇ、４.６９ｍｍｏｌ）、および１,１−ジメチル−２−ナフチルアミン（０.４ ７ｇ、２.３５ｍｍｏｌ）のＭeＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を還流させながら２４
時間加熱した。該混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、ＥtＯＡcで抽出し た。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（３％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付すことにより精製して
淡黄色の泡沫体を得、該泡沫体をエーテルに溶解し、ｐ−ジオキサン中４Ｍ Ｈ Ｃlを添加し、濃縮し、エーテル／ヘキサンと一緒に共蒸発させてオフホワイト 色の固体（１.０８ｇ、７４％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3 ）δ １.３５（ｓ，６Ｈ）、３.１０（ｓ，２Ｈ）、３.３（ｍ，２Ｈ）、３.５ ３（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.９８（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｍ， １Ｈ）、４.３７（ｍ，１Ｈ）、５.０６（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝８.５
Ｈz，１Ｈ）、７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.７９（ｍ，９Ｈ
）。
【０１１８】 実施例２６ Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−カルボキシ−２−[[
[２−カルボキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]エチル]フェノキシ]プロピル]−
１,１−ジメチル−２−[ナフチル]エチルアミンの調製 （ａ）Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−カルボキシ−
２−[[[２−カルボキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]エチル]フェノキシ]プロ ピル]−１,１−ジメチル−２−[ナフチル]エチルアミン 実施例２５（ｃ）の化合物（０.２０ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、およびＬiＯＨ ・Ｈ2Ｏ（０.０３ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（５ｍＬ、４：１）中
混合物を室温で２４時間攪拌した。該混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、ＡcＯＨ
で酸性化し、固体を濾過し、エーテル中でトリチュレートしてオフホワイト色の
固体（０.１５ｇ、７１％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ １.２５（ｓ，６Ｈ）、３.０５（ｍ，２Ｈ）、３.１５（ｓ，２Ｈ）、３. ２５（ｍ，２Ｈ）、４.２１（ｍ，３Ｈ）、４.６１（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｍ ，７Ｈ）、７.８２（ｍ，７Ｈ）、８.８３（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈz，１Ｈ）。
【０１１９】 実施例２７ Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−メトキシカルボニル
−２−[[[２−カルボキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]エチル]フェノキシ]プ ロピル]−１,１−ジメチル−２−[ナフチル]エチルアミン・塩酸塩の調製 （ａ）Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−メトキシカル
ボニル−２−[[[２−カルボキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]エチル]フェノキ
シ]プロピル]−１,１−ジメチル−２−[ナフチル]エチルアミン・塩酸塩 実施例２５（ｃ）の化合物（０.２０ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、およびＬiＯＨ ・Ｈ2Ｏ（０.０２ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（５ｍＬ、４：１）中
混合物を室温で２４時間攪拌した。該混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、ＡcＯＨ
で酸性化し、固体を濾過し、エーテル中でトリチュレートしてオフホワイト色の
固体（０.１０ｇ、５０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ １.２５（ｓ，６Ｈ）、３.０５（ｍ，２Ｈ）、３.１５（ｓ，２Ｈ）、３. ２５（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、４.２１（ｍ，３Ｈ）、４.６１（ｍ ，１Ｈ）、７.４５（ｍ，７Ｈ）、７.８２（ｍ，７Ｈ）、８.８３（ｄ，Ｊ＝４.
９Ｈz，１Ｈ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １.２５（ｓ
，６Ｈ）、３.０５（ｍ，２Ｈ）、３.１５（ｓ，２Ｈ）、３.２５（ｍ，２Ｈ） 、４.２１（ｍ，３Ｈ）、４.６１（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｍ，７Ｈ）、７.８２
（ｍ，７Ｈ）、８.８３（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈz，１Ｈ）。
【０１２０】 実施例２８ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −(２−アミノフェノキシ)−４−メトキシカルボニル)フェノキシ]−プロパン−
２−オール・二塩酸塩の調製 （ａ）１−(２−ニトロフェノキシ)−２−メトキシカルボニル−５−メトキシ
−ベンゼン ２−メトキシカルボニル−５−メトキシフェノール（３４.１ｇ、０.１８７ｍ
ｏｌ）、２−ニトロフルオロベンゼン（１９.７ｍＬ、０.１８７ｍｏｌ）、およ
びＫ2ＣＯ3（６５ｇ、０.４６７ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液を１１ ０℃で１８時間加熱した。該溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥtＯＡcで抽出
した。ＥtＯＡc層を濃縮して粗製標記化合物（５７ｇ）を得、これをそれ以上精
製せずに次工程に用いた。
【０１２１】 （ｂ）２−カルボキシメチル−５−メトキシ−フェニル−オキシ−(３−アミ ノベンゼン) 実施例２８（ａ）からの化合物（５７ｇ、０.１８７ｍｏｌ）および１０％Ｐd
／Ｃ（１１ｇ）のＭeＯＨ（１０００ｍＬ）中溶液を５０ｐｓｉのＨ2で２時間処
理した。該溶液をセライト（Celite）により濾過し、濾液を濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付して標記
化合物（４９.３ｇ、９６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）(Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ２７４. １。
【０１２２】 （ｃ）１−(２−アミノフェノキシ)−２−メトキシカルボニル−５−ヒドロキ
シベンゼン 実施例２８（ｂ）からの化合物（１ｇ、４.１ｍｍｏｌ）およびエチルメルカ プタン（１.５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃl2（１５ｍＬ）中冷溶液にＡlＣl 3 （２.８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間後、該溶液を濃縮し、残
留物を氷／水（５０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃl2（５０ｍＬ）で処理した。有機層を 分取し、水で２回洗浄した。有機層を濃縮して粗製標記化合物（０.９５ｇ）を 得、これをそのまま次工程に用いた。
【０１２３】 （ｄ）１−(２−アミノフェノキシ)−２−メトキシカルボニル−５−(２(Ｒ) −グリシジル)ベンゼン 実施例２８（ｃ）からの化合物（０.５１ｇ、２.２ｍｍｏｌ）、２Ｒ−３−ニ
トロベンゼンスルホン酸グリシジル（０.５８２ｇ、２.２ｍｍｏｌ）およびＫ2 ＣＯ3（０.９３ｇ、６.６ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液を還流させ ながら１８時間加熱した。該溶液を濾過し、濾液を濃縮して標記化合物（０.６ ４ｇ）を得、これをそのまま次工程で用いた。
【０１２４】 （ｅ）(Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３ −[(３−(２−アミノフェノキシ)−４−メトキシカルボニル)フェノキシ]−プロ
パン−２−オール・二塩酸塩 実施例２８（ｄ）からの化合物（０.１０ｇ、０.４ｍｍｏｌ）および１,１− ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン（０.０７ｇ、０.４ｍｍｏｌ）のＥ
tＯＨ（５ｍＬ）中溶液を１８時間加熱還流した。該溶液を濃縮した。フラッシ ュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、Ｍe ＯＨ中のＨＣlで処理して標記化合物（０.１ｇ、６０％）を得た：1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.０−１.３（ｍ,８Ｈ）、３.０−４.３（
ｍ，１１Ｈ）、６.７−８.０（ｍ，１１Ｈ）、８.８−８.９（ｍ，１Ｈ）、９. ３−９.４（ｍ，１Ｈ)； ＭＳ（ＥＳ）(Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ５１５.０。
【０１２５】 実施例２９ (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −(２−アミノフェノキシ)−４−カルボキシ)フェノキシ]−プロパン−２−オー
ル・二塩酸塩の調製 実施例２８（ｅ）からの化合物（０.７ｇ、１.４ｍｍｏｌ）のＭeＯＨ（５ｍ Ｌ）中溶液を１Ｎ ＮaＯＨ（３.０ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間
後、該溶液を濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、該溶液を１Ｎ ＨＣlで処理し
てpＨ７にし、濾過し、固体を真空乾燥させて標記化合物（０.３５ｇ、５０％）
を得た。ＭＳ（ＥＳ）(Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｅ ５０１.１；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz
，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.２−１.３（ｓ，６Ｈ）、３.１−４.３（ｍ，１１Ｈ）
、６.７−７.９（ｍ，１３Ｈ）、８.７−８.９（ｍ，１Ｈ）、９.２−９.５（ｍ
，１Ｈ）。
【０１２６】 本発明の化合物を配合する医薬用製剤は、種々の剤形で、非常に多数の賦形剤
を用いて調製することができる。かかる製剤の例を以下に記載する。
【０１２７】 実施例３０ (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボエトキシエ チル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミ
ンの調製 （ａ）３−(２−シアノ−４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル アルゴン下、乾燥トルエン３００ｍＬ中の３−(４−ヒドロキシフェニル)プロ
ピオン酸エチル２５.２ｇ（０.１３ｍｏｌ）にトリ−ｎ−ブチルアミン１２.４ ｍＬ（０.０５２ｍｏｌ）を添加し、次いで、塩化スズ(ＩＶ) １.５ｍＬ（０.０
１３ｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、パラホルムアルデヒド８.６ｇ を添加し、該反応をアルゴン下で１８時間還流させた。 該反応を冷却し、黒ずんだ油状物に濃縮し、該油状物をフラッシュシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付して９０：１０ ヘキサン：酢酸エチル（ｖ／ｖ ）で溶離した。生成物５.３ｇ（１８.６％）を得た。さらに７０：３０ ヘキサ ン：酢酸エチル（ｖ／ｖ）で溶離して出発物質１２ｇを得た。
【０１２８】 上記アルデヒド１０ｇ（０.０４５ｍｏｌ）の無水エタノール２００ｍＬ中溶 液にトリエチルアミン６.１ｇ（０.０６ｍｏｌ）を添加し、次いで、ヒドロキシ
ルアミン・塩酸塩３.４８ｇ（０.０５ｍｏｌ）を添加した。該反応をアルゴン下
で還流させながら１８時間攪拌した。該反応を濃縮した。残留油状物を酢酸エチ
ルに溶解し、１Ｎ ＨＣlで洗浄した。酢酸エチル相を乾燥させ、濾過し、油状物
に濃縮し、該油状物を無水酢酸１００ｍＬで処理し、アルゴン下で３０分間還流
させた。該反応を濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し
た。酢酸エチル層を乾燥させ、濾過し、油状物に濃縮し、該油状物をエタノール
２００ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム９.５４ｇ（０.０９ｍｏｌ）の水５０ｍＬ
中溶液で処理した。室温で５時間攪拌した後、混合物を３Ｎ ＨＣlでpＨ５に中 和し、濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を乾
燥させ、濾過し、油状物に濃縮し、該油状物は、貯蔵中に固化した：９.５ｇ（ ９７％）。
【０１２９】 （ｂ）３−(２−シアノ−４−(Ｒ)−グリシジルオキシフェニル)プロピオン酸
エチル ３−(２−シアノ−４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル７.７ｇ（０.
０３５ｍｏｌ）および２−(Ｒ)−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル９. １ｇ（０.０３５ｍｏｌ）の乾燥アセトン１００ｍＬ中溶液を炭酸カリウム７.６
ｇ（０.０５５ｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で１８時間還流させた。該反応を 冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付して７０：３０ ヘキサン：酢酸エチルで溶離することにより精製して エポキシド６ｇ（６２％）を得た。
【０１３０】 （ｃ）(Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(３−カルボエト キシエチル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチ
ルアミン エポキシド２.６９ｇ（０.００９８ｍｏｌ）およびアミン１.９５ｇ（０.０９
８ｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、エタノール７５ｍＬ中で１８時間還流させた
。該反応を濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付して９５：５ 塩化メチレン：メタノール（ｖ：ｖ）で溶離することにより精 製して所望の生成物４.０ｇ（８６％）を得た。
【０１３１】 実施例３１ (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(３−カルボキシエチル)
フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン・ ナトリウム塩の調製 エチルエステル１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍＬ中攪拌溶 液に１Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬ（１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を４時間
攪拌し、次いで、濃縮し、水０.５ｍＬで希釈し、３Ｎ塩酸でpＨを約４に調節し
た。該混合物をデカントし、残留ガム状物をメタノール中１Ｎ塩酸２ｍＬで処理
し、濃縮した。次いで、残留物をエタノールから４回濃縮した。得られた固体を
エーテルと一緒にトリチュレートし、濾過し、真空乾燥させて白色粉末６０ｍｇ
（６４％）を得た。ＥＳ−ＭＳ，ｍ／ｚ ４４６.７ (Ｍ＋Ｈ)。
【０１３２】 実施例３２ (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
ミン・塩酸塩の調製 （ａ）４−(４−シアノ−３−ヒドロキシフェニル)酪酸エチル −１５℃に冷却した２−フルオロ−４−ブロモベンゾニトリル（２.０ｇ、１ ０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍＬ中溶液にカリウムｔ−ブトキシドの溶液（１０ ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を７分間にわたって添加した。冷却浴を取り外し、該反応
をさらに４０分間攪拌した。該反応をエーテル／１０％ＨＣl中に注ぎ、エーテ ル層を分取した。該エーテル層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮して２−ｔ−ブトキシ−４−ブロモベンゾニトリル２.５ｇを 得た。
【０１３３】 乾燥した５００ｍＬのフラスコにビニル酢酸イソブチル（５.６９ｇ、４０ｍ ｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却し、Ｎ2でパージした。氷浴で冷却しつつ５分間に わたって９−ＢＢＮの０.５Ｍ ＴＨＦ溶液（８０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し
た。２−ｔ−ブトキシ−４−ブロモベンゾニトリル（１０.２ｇ、４０ｍｍｏｌ ）に乾燥ＤＭＦ ６０ｍＬを添加した。該溶液をＮ2下に置き、強く攪拌しつつ１
分間にわたってＰdＣl2（ｄｐｐｆ）（０.９８ｇ、１.２ｍｍｏｌ）を添加した 。得られた溶液を注射器により上記ボラン溶液に添加し、次いで、Ｃs2ＣＯ3（ ２６.０７ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を９０℃に４５分間加熱し、 次いで、冷却した。該反応をエーテル／５％ＨＣl中に注ぐことにより処理した 。エーテル層を分取し、水性層をエーテルでさらに１回抽出した。合わせたエー
テル抽出物を水（３×１Ｌ）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮した。該生成物４−(４−シアノ−３−ｔ−ブトキシフェニル)酪酸イソブ
チルをそのまま次反応に用いた。
【０１３４】 上記エステルの全てをＴＨＦ １２５ｍＬに溶解し、これにＬiＯＨ ８０ｍｍ ｏｌを含有する水５０ｍＬを添加した。該溶液を６５〜７２℃に５.５時間加熱 し、次いで、真空濃縮した。残留物をエーテル／水に溶解し、エーテル層を分取
した。水性層をエーテルでさらに２回抽出して全ての非酸性不純物を除去した。
水性層をＨＣlで酸性にし、エーテルで２回抽出した。合わせたエーテル抽出物 を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して４−(４−シアノ−３ −ｔ−ブトキシフェニル)酪酸（なおも９−ＢＢＮから誘導されたシクロオクチ ル不純物を多少含有している）１１.１ｇを得た。
【０１３５】 上記酸（約４０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦに溶解し、Ｎ2下に置いた。１,１'− カルボニルジイミダゾール（６.８１ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室 温で２時間攪拌した。次いで、該溶液に、ＮaＨ（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添 加した乾燥エタノール（５.５５２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時 間攪拌し、次いで、５０〜６０℃で３時間加熱した。該溶液を濃縮し、残留物を
エーテル／５％ＨＣlに溶解した。エーテル層を分取し、水、ＮaＨＣＯ3および 食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製生成物９. ３ｇを得た。該粗製生成物を、ＣＨＣl3中で平衡化したシリカゲルカラム（５×
２０ｃｍ）上でクロマトグラフィーに付して、ＣＨＣl3中４％ＥtＯＡcで溶離し
た。収量は７.１５ｇであった（２−ｔ−ブトキシ−４−ブロモベンゾニトリル からの３つの段階にわたって６２％）。
【０１３６】 アセトニトリル（４２ｍＬ）および濃ＨＣl（３.８５ｍＬ）の混合物に４−( ４−シアノ−３−ｔ−ブトキシフェニル)酪酸エチル（６.８ｇ、２３.５ｍｍｏ ｌ）を溶解し、８０分間放置した。該反応をエーテル／水中に注ぎ、エーテル層
を分取した。該エーテル層を水および食塩水で洗浄し、合わせた水性洗液をエー
テルで１回再抽出した。合わせたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
してオフホワイト色のワックス状固体５.１ｇを得た。この物質をＣＨＣl3中で シリカゲルカラム（５×１５ｃｍ）に充填し、ＣＨＣl3中２０％ＥtＯＡcで溶離
して４−(４−シアノ−３−ヒドロキシフェニル)酪酸エチル４.５ｇを得た：1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）８.２（１Ｈ、ｓ）、７.４２（１Ｈ、ｄ）、６.９５（１ Ｈ、ｓ）、６.７７（１Ｈ、ｄ）、４.２（２Ｈ、ｑ）、２.６３（２Ｈ、ｄｄ） 、２.３９（２Ｈ、ｄｄ）、１.９６（２Ｈ、ｍ）、１.２８（３Ｈ、ｔ）；13Ｃ −ＮＭＲ（ＣＤＣl3）１７４.４、１５９.５、１４９.２、１３２.８、１２０. ８、１１７.０、１１６.１、９７.１、６０.９、３５.２、３３.６、２５.７、 １４.１。
【０１３７】 （ｂ）(Ｒ)−２−シアノ−５−(３−カルボエトキシプロピル)フェニルグリシ
ジルエーテルの調製 上記実施例３０（ｂ）の方法を用い、４−(４−シアノ−３−ヒドロキシフェ ニル)酪酸エチル（１.４ｇ、６ｍｍｏｌ）および(Ｒ)−グリシジルノシラート（
nosylate）（１.４８ｇ、５.７１ｍｍｏｌ）を用いて白色固体として標記化合物
１.４７ｇ（８８％）を調製した。
【０１３８】 （ｃ）(Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(３−カルボエト キシプロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エ
チルアミン・塩酸塩 上記実施例３０（ｃ）の方法を用い、(Ｒ)−２−シアノ−５−(３−カルボエ トキシプロピル)フェニルグリシジルエーテル（１.４７ｇ、５.０８ｍｍｏｌ） および１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン（１.１ｇ、５.５９ ｍｍｏｌ）を用いて、白色固体として標記化合物を調製した：1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣl3）９.８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.７８（４ Ｈ，ｍ）、７.３５−７.５（４Ｈ）、６.８（２Ｈ，ｍ）、５.７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４.８２（１Ｈ，ｍ）、４.２５（２Ｈ，ｍ）、４.１（２Ｈ，ｑ）、３.４
−３.６５（４Ｈ）、２.６５（２Ｈ，ｄｄ）、２.３（２Ｈ，ｄｄ）、１.９５（
２Ｈ，ｍ）、１.５５（６Ｈ，ｄ）、１.２５（３Ｈ，ｔ）：13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃl3）１７３.０、１６０.１、１４９.４、１３３.２、１３３.１、１３２.４、
１３１.９、１２９.７、１２８.７、１２８.０、１２７.７、１２７.５、１２６
.２、１２５.９、１２１.７、１１６.５、１１３.１、９９.８、７０.７、６５.
６、６１.４、６０.４、４５.１、４４.２、３５.５、３３.４、２５.９、２３.
１、２２.９、１４.２。
【０１３９】 実施例３３ (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
・ナトリウム塩の調製 (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
ミン（０.７７ｇ、１.５８ｍｍｏｌ）を、水２.３７ｍＬ中ＮaＯＨ ２.３７ｍｍ
ｏｌを含有するＥtＯＨ ２５ｍＬ中、室温で一夜攪拌することにより加水分解し
た。該反応を濃縮し、残留物を水４０ｍＬに溶解した。生成物の両性イオン形が
溶液からなくなるまで１Ｎ ＨＣlでpＨを低下させた（pＨ約６〜６.５）。固体 を濾過し、水で洗浄した。次いで、該固体を水３０ｍＬに懸濁し、固体が溶液に
なるまで１Ｎ ＮaＯＨをゆっくりと添加した（最終pＨ約１１）。該溶液を冷凍 し、凍結乾固して白色固体として標記化合物７３２ｍｇを得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ １：１ ＣＤ3ＣＮ：Ｄ2Ｏ）７.６−７.８（４Ｈ）、７.４（３Ｈ，ｍ）、７.３ ２（１Ｈ，ｄ）、７.０（１Ｈ，ｓ）、６.９（１Ｈ，ｄ）、４.１（２Ｈ，ｍ） 、４.０（１Ｈ，ｍ）、３.７８−３.９２（４Ｈ）、２.６（２Ｈ，ｄｄ）、２. １（２Ｈ，ｄｄ）、１.８（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ）；13Ｃ−ＮＭＲ（
１：１ ＣＤ3ＣＮ：Ｄ2Ｏ）１８１.７、１６０.８、１５１.８、１３６.４、１ ３３.７、１３３.５、１３２.２、１２９.６、１２９.０、１２７.７、１２７. ５、１２６.３、１２５.７、１２１.９、１１７.６、１１３.３、９８.２、７１
.４、６９.１、５３.７、４６.５、４４.５、３７.５、３６.０、２７.８、２６
.１、２６.０。
【０１４０】 実施例３４ (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(２−カルボエトキシエ チル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミ
ン・塩酸塩の調製 （ａ）３−(４−シアノ−３−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル 無水トリフルオロメタンスルホン酸（９.０ｍＬ、１５ｇ、５３ｍｍｏｌ、１.
２当量）を、氷浴中で０℃に冷却した３−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ ニル)プロピオン酸エチル（８.７ｍＬ、１０ｇ、４５ｍｍｏｌ、１当量）および
ピリジン（９.０ｍＬ、８.８ｇ、１１０ｍｍｏｌ、２.５当量）のＣＨ2Ｃl2（４
０ｍＬ）中溶液に５分間にわたって添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を２
４時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。次いで、この物質をＥt2Ｏ（１００ｍ
Ｌ）に溶解し、０.１Ｍ ＨＣl（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ （無水Ｎa2ＳＯ4）、濃縮した（７５℃）。これにより黄色油状物として生成物 １３.７ｇ（８６％）を得た。粗製物質（１３.３ｇ）をフラッシュシリカゲル（
直径２００ｍｍ×５０ｍｍ）を介してフラッシュクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン／ＥtＯＡc １０００ｍＬ 、４：１ ヘキサン／ＥtＯＡc ５００ｍＬ）
に付した。生成物のみを含有するフラクションを合せ、濃縮した（７５℃）。こ
れにより、ほぼ無色の油状物として３−(４−トリフルオロメタンスルホキシ− ３−メトキシフェニル)プロピオン酸エチル１２.３ｇを得た。
【０１４１】 ３−(４−トリフルオロメタンスルホキシ−３−メトキシフェニル)プロピオン
酸エチル（１１.９ｇ、３３.４ｍｍｏｌ、１当量）およびシアン化亜鉛（７.８ ｇ、６６.４ｍｍｏｌ、２.０当量）の脱酸素化乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物
にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１.３ｇ、１.１ｍｍｏ
ｌ、０.０３４当量）を添加した。該反応混合物を１２０℃で５時間攪拌した。 次いで、反応混合物をセライト（ＣeliteR）により濾過した。濾液をＮaＨＣＯ3 飽和水溶液（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥtＯＡc（１ ×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をＨ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し 、乾燥させ（無水Ｎa2ＳＯ4）、濃縮した（７５℃）。これにより、茶色の油状 物として粗製生成物６.９９ｇ（８９.７％）を得た。この油状物をフラッシュシ
リカゲル（直径２００ｍｍ×５０ｍｍ）を介してフラッシュクロマトグラフィー
（９：１ ヘキサン／ＥtＯＡc ５００ｍＬ 、３：１ ヘキサン／ＥtＯＡc １５ ００ｍＬ）に付した。生成物を含有するフラクションを濃縮して（７５℃）、白
色結晶質固体として３−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)プロピオン酸エチ
ル４.７０ｇ（６０.３％）を得た。
【０１４２】 ３−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)プロピオン酸エチル（３.１７ｇ、 １３.６ｍｍｏｌ、１当量）およびシアン化ナトリウム（２.００ｇ、４０.８ｍ ｍｏｌ、３.００当量）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中混合物を１４０〜１８０℃で ２時間攪拌した。２.５時間後、該反応混合物をＨ2Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、
ＡcＯＨ（２.１ｍＬ）でpＨ７に調節し、Ｅt2Ｏ（１×１５０ｍＬ）で抽出した 。有機層をＨ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎa2ＳＯ4）、濃縮
した（７５℃）。これにより、淡黄色結晶質固体として４−(４−シアノ−３− ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル２.０５ｇ（６８.８％）を得た：1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣl3）７.４２（１Ｈ，ｄ）、７.４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６.９２
（１Ｈ，ｄ）、６.８１（１Ｈ，ｄｄ）、４.１５（２Ｈ，ｑ）、２.９４（２Ｈ ，ｄｄ）、２.６４（２Ｈ，ｄｄ）、１.２５（３Ｈ，ｔ）。
【０１４３】 （ｂ）(Ｒ)−２−シアノ−５−(２−カルボエトキシエチル)フェニルグリシジ
ルエーテル 上記実施例３０（ｂ）の方法を用い、３−(４−シアノ−３−ヒドロキシフェ ニル)プロピオン酸エチル（１.３２ｇ、６ｍｍｏｌ）および(Ｒ)−グリシジルノ
シラート（１.４８ｇ、５.７１ｍｍｏｌ）を用いて白色固体として標記化合物１
.３５ｇ（８６％）を調製した。
【０１４４】 （ｃ）(Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(２−カルボエト キシエチル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチ
ルアミン・塩酸塩 上記実施例３０（ｃ）の方法を用い、(Ｒ)−２−シアノ−５−(２−カルボエ トキシエチル)フェニルグリシジルエーテル（１.３５ｇ、４.９ｍｍｏｌ）およ び１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン（１.０７ｇ、５.３９ｍ ｍｏｌ）を用いて白色固体として標記化合物を得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） ９.８２（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、８.４５（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、７.７−７.８（４Ｈ）
、７.３−７.４８（４Ｈ）、６.８２（２Ｈ，ｍ）、５.６８（１Ｈ，ｄ）、４. ８２（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、４.２５（２Ｈ，ｍ）、４.１０（２Ｈ，ｑ）、３.３８
−３.６２（４Ｈ）、２.９２（２Ｈ，ｔ）、２.６０（２Ｈ，ｔ）、１.５２（６
Ｈ，ｄ）、１.２２（３Ｈ，ｔ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）１７２.１２、１６
０.１１、１４８.４２、１３３.２３、１３３.１８、１３２.３９、１３１.９３
、１２９.７０、１２８.７３、１２７.９６、１２７.７０、１２７.４８、１２ ６.１６、１２５.９１、１２１.５７、１１６.４５、１１３.０７、１００.１１
、７０.７３、６５.６２、６１.４６、６０.６１、４５.０６、４４.２２、３４
.９６、３１.１７、２３.１２、２２.９４、１４.１４。
【０１４５】 実施例３５ (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(２−カルボキシエチル)
フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン・ ナトリウム塩の調製 (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(２−カルボエトキシエ チル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミ
ン（０.５４ｇ、１.１４ｍｍｏｌ）を上記実施例３４の方法により加水分解して
白色固体として標記化合物５１０ｍｇを得た：1Ｈ−ＮＭＲ（１：１ ＣＤ3ＣＮ ：Ｄ2Ｏ）７.６−７.８（４Ｈ）、７.４０（３Ｈ，ｍ）、７.３４（１Ｈ，ｄ） 、７.００（１Ｈ，ｓ）、６.９０（１Ｈ，ｄ）、４.１０（２Ｈ，ｍ）、４.００
（１Ｈ，ｍ）、２.８３（６Ｈ，ｍ）、２.３９（２Ｈ，ｄｄ）、１.０２（６Ｈ ，ｄ）；13Ｃ−ＮＭＲ （１：１ ＣＤ3ＣＮ：Ｄ2Ｏ）１８０.５７、１６０.７７
、１５１.５１、１３６.４７、１３３.７６、１３３.５５、１３２.２８、１２ ９.６８、１２９.０７、１２７.７８、１２７.４９、１２６.３２、１２５.７７
、１２１.７６、１１７.５８、１１３.１８、９８.３０、７１.４８、６９.０８
、５３.７１、４６.５６、４４.５９、３８.９８、３３.１０、２６.１１、２５
.９２。
【０１４６】 実施例３６ (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
ミン・塩酸塩の調製 （ａ）４−(３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル)酪酸エチル ４−(４−ヒドロキシフェニル)酪酸エチル（１６.７３ｇ、８０.３２ｍｍｏｌ
）のＣＨＣl3 ２００ｍＬ中氷冷溶液に臭素（４.１５ｍＬ、８０.８ｍｍｏｌ） を添加した。冷却浴を取り外し、該反応を室温で２時間攪拌した。次いで、該反
応混合物を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して結晶
質固体として４−(３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル)酪酸エチル２２.３ｇ （９６.６％）を得た。
【０１４７】 ４−(３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル)酪酸エチル（１９.８ｇ、６９ｍ ｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン１７２ｍＬ中溶液にＣuＣＮ（６.４９
ｇ、７２.４ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を還流させながら４時間加熱し、次 いで、室温に冷却した。該反応をＥtＯＡcで希釈し、５％ＨＣlで２回、次いで 、食塩水で１回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。溶離液
として６０：４０ ヘキサン：ＥtＯＡcを用いてシリカゲル上で精製した。４−(
３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル)酪酸エチルの収量は、９.８４ｇ（６１％
）であった：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）７.６７（１Ｈ，ｓ）、７.２４−７.２９
（２Ｈ）、７.９４（１Ｈ，ｄ）、４.１４（２Ｈ，ｑ）、２.５９（２Ｈ，ｄｄ ）、２.３４（２Ｈ，ｄｄ）、１.９１（２Ｈ，ｍ）、１.２８（３Ｈ，ｔ）。
【０１４８】 （ｂ）(Ｒ)−２−シアノ−４−(３−カルボエトキシプロピル)フェニルグリシ
ジルエーテルの調製 上記実施例３０（ｂ）の方法を用い、４−(３−シアノ−４−ヒドロキシフェ ニル)酪酸エチル（０.９３ｇ、４ｍｍｏｌ）および(Ｒ)−グリシジルノシラート
（１.００ｇ、３.８６ｍｍｏｌ）を用いて白色固体として標記化合物０.７４ｇ （６６％）を調製した。
【０１４９】 （ｃ）(Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(３−カルボエト キシプロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エ
チルアミン・塩酸塩の調製 上記実施例３０（ｃ）の方法を用い、(Ｒ)−２−シアノ−４−(３−カルボエ トキシプロピル)フェニルグリシジルエーテル（０.７２ｇ、２.４８ｍｍｏｌ） および１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン（０.５２ｇ、２.６ ｍｍｏｌ）を用いて白色固体として標記化合物０.８７ｇ（６７％）を調製した ：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）９.８（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、８.３８（１Ｈ，ｂｒ ｍ ）、７.７３−７.８（４Ｈ）、７.４４（２Ｈ，ｍ）、７.３６（１Ｈ，ｄ）、７
.２２−７.２８（３Ｈ）、６.９（１Ｈ，ｄ）、４.８（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、４.２
２（２Ｈ，ｍ）、４.１２（２Ｈ，ｑ）、３.３５−３.６（４Ｈ）、２.５３（２
Ｈ，ｄｄ）、２.２６（２Ｈ，ｄｄ）、１.８５（２Ｈ，ｍ）、１.５０（６Ｈ， ｄ）、１.２５（３Ｈ，t ）。
【０１５０】 実施例３７ (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
・ナトリウム塩の調製 (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
ミン（０.６１８ｇ、１.１７ｍｍｏｌ）を上記実施例３３の方法により加水分解
して白色固体として標記化合物５５５ｍｇ（９０％）を得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）７.８６−７.９４（３Ｈ）、７.７８（１Ｈ，ｓ）、７.５９（１Ｈ
，ｄ）、７.４８−７.５４（３Ｈ）、７.４２（１Ｈ，ｄ）、７.２５（１Ｈ，ｄ
）、４.２２（３Ｈ，ｍ）、３.０−３.２８（４Ｈ，ｄｄ＋ｂｒ ｓ）、２.６０ （２Ｈ，ｄｄ）、２.２３（２Ｈ，ｄｄ）、１.８１（２Ｈ，ｍ）、１.２４（６ Ｈ，ｓ）。
【０１５１】 実施例３８ (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
ミン・塩酸塩の調製 （ａ）４−(２−シアノ−３−ヒドロキシフェニル)酪酸エチルの調製 ２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリルから出発して、上記実施例３２にお
けると同様に、フルオロ基をｔ−ブトキシと置換し、スズキ（Ｓuzuki）カップ リングおよびエステル交換を介してヨード基を３−カルボエトキシプロピル側鎖
と置換し、最後に、酸によりｔ−ブチル基を除去することにより、標記化合物を
調製した。標記化合物は、４つの段階にわたって収率４９％で得られた：1Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣl3）７.８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.３３（１Ｈ，ｄｄ）、６.８
７（１Ｈ，ｄ）、６.８２（１Ｈ，ｄ）、４.１６（２Ｈ，ｑ）、２.８３（２Ｈ ，ｄｄ）、２.４０（２Ｈ，ｄｄ）、２.０２（２Ｈ，ｍ）、１.２８（３Ｈ，ｔ ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）１７４.２８、１５９.８４、１４６.５７、１３４
.１８、１２０.９８、１１５.８１、１１４.０５、１００.０９、６１.０９、３
３.８０、３３.７７、２５.７５、１４.２９。
【０１５２】 （ｂ）(Ｒ)−２−シアノ−３−(３−カルボエトキシプロピル)フェニルグリシ
ジルエーテルの調製 上記実施例１（ａ）の方法を用い、４−(２−シアノ−３−ヒドロキシフェニ ル)酪酸エチル（１.９ｇ、７.３３ｍｍｏｌ）および(Ｒ)−グリシジルノシラー ト（１.７８ｇ、７.６ｍｍｏｌ）を用いて白色固体として標記化合物１.７０ｇ （８０％）を調製した。
【０１５３】 （ｃ）(Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(３−カルボエト キシプロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エ
チルアミン・塩酸塩の調製 上記実施例１（ｂ）の方法を用い、(Ｒ)−２−シアノ−３−(３−カルボエト キシプロピル)フェニルグリシジルエーテル（０.８ｇ、２.７７ｍｍｏｌ）およ び１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン（０.５８ｇ、２.９ｍｍ ｏｌ）を用いて白色固体として標記化合物１.０７ｇ（７４％）を調製した：1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）９.８１（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、８.４０（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、
７.７２−７.８２（４Ｈ）、７.４５（２Ｈ，ｍ）、７.３５（２Ｈ，ｍ）、６. ８５（１Ｈ，ｄ）、６.８１（１Ｈ，ｄ）、４.８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４.２４
（２Ｈ，ｍ）、４.１２（２Ｈ，ｑ）、３.５５（２Ｈ，ｂｒ ｍ）、３.４０（２
Ｈ，ｓ）、２.７７（２Ｈ，ｄｄ）、２.３３（２Ｈ，ｄｄ）、１.９５（２Ｈ， ｍ）、１.５１（６Ｈ，ｄ）、１.２４（３Ｈ，ｔ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）
１７３.１５、１６０.６４、１４７.２９、１３４.０５、１３３.４２、１３２.
６４、１３２.１６、１２９.９５、１２８.９９、１２８.２１、１２７.９５、 １２７.７３、１２６.４２、１２６.１７,１２２.２６、１１５.６２、１１０. ５０、１０２.７０、７０.９４、６５.７９、６１.６８、６０.６３、４５.３１
、４４.４６、３３.７４、３３.６６、２５.７７、２３.３６、２３.１８、１４
.４２。
【０１５４】 実施例３９ (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
・ナトリウム塩の調製 (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
ミン（０.６８７ｇ、１.３ｍｍｏｌ）を上記実施例３３の方法により加水分解し
て白色固体として標記化合物５０２ｍｇ（８０％）を得た：1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ
）７.００（５Ｈ、ｍ）、６.７０（３Ｈ，ｍ）、６.５３（１Ｈ，ｄ）、６.２２
（１Ｈ，ｄ）、３.７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３.５２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２.２ １−２.３７（６Ｈ）、１.９２（２Ｈ，ｍ）、１.５４（２Ｈ，ｍ）、０.５３（
５Ｈ、ｂｒ s）；13Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）１７６.８９、１５４.８６、１４２.４
３、１３０.２４、１２９.０８、１２７.５８、１２６.２９、１２３.６６、１ ２３.１３、１２１.９１、１２１.６７、１２０.２１、１１９.６５、１１６.３
７、１１０.９９、１０４.０４、９４.８２、６５.８７、６３.２１、６０.５８
、４７.８０、４０.６１、３８.９４、３１.６４、２８.２３、２１.２９、２０
.３５。
【０１５５】 実施例４０ (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボエトキシ− トランス−エチレン)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフ チル)エチルアミン （ａ）３−(２−シアノ−４−ヒドロキシフェニル)プロペン酸エチル ２−シアノ−４−ブロモフェノール１５８.１ｇ（０.８ｍｏｌ）、エチルメタ
クリレート８８.１１ｇ（０.８８ｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン３６. ５ｇ（０.１２ｍｏｌ）および炭酸カリウム１１０.６ｇ（０.８ｍｏｌ）のアセ トニトリル１０００ｍＬおよび水３００ｍＬ中溶液を攪拌し、真空下でフラスコ
を排気すること、次いで、該フラスコを窒素で満たすことを交互に３回繰り返し
て脱気した。窒素下で酢酸パラジウム(ＩＩ)９ｇ（０.０４ｍｏｌ）を添加し、 該混合物を７時間還流させた。該反応を水５００ｍＬで希釈し、濃塩酸でpＨを ３〜４に調節した。次いで、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該酢酸エチル溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、約５００ｍＬに濃縮した。得られたス
ラリーをＭeＣＮ ４Ｌに溶解し、加熱還流し、次いで、１インチのセライトパッ
ドを介して注いだ。濾液を約１.５Ｌに濃縮し、一夜にわたって室温に冷却した 。該溶液を濾過し、固体を真空乾燥させて白色固体１５０ｇ（８６％）を得た。 実施例３０および３１に記載の方法に従って、標記化合物を得た。
【０１５６】 実施例４１ 吸入製剤 式（Ｉ）で示される化合物（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を定量型吸入器からエアゾ
ール化して、使用ごとに所望の量の薬物をデリバリーする。
【０１５７】 実施例４２ 錠剤製剤
【表１】
【０１５８】 錠剤製剤の調製方法 成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダー中でブレンドする。塊
がコンシステンシーを有するものになるまで各添加後に注意して混合しつつ該ブ
レンドに十分な水を滴下して湿潤顆粒に変える。湿潤塊を、Ｎo．８メッシュ（ ２.３８ｍｍ）スクリーンを用いて振動式造粒器に通して顆粒に変える。次いで 、湿潤顆粒を、乾燥状態になるまで１４０°Ｆ（６０℃）のオーブン中で乾燥さ
せる。乾燥顆粒を成分Ｎo．５で滑らかにし、滑らかになった顆粒を適当な打錠 器で圧縮する。
【０１５９】 実施例４３ 非経口製剤 加熱しながらポリエチレングリコールに適当な量の式（Ｉ）で示される化合物
を溶解することにより非経口投与用医薬組成物を調製する。次いで、この溶液を
注射用蒸留水で（１００ｍｌに）希釈する。次いで、該溶液を、０.２２ミクロ ン膜フィルターを介して濾過することにより滅菌し、無菌容器に密封する。
【０１６０】 本明細書において引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定され
ない全ての文献は、個々の文献が十分に記載されているかのように出典明示によ
り記載されていることを詳細かつ個々に示しているかのごとく、出典明示により
本明細書の一部とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/14 Ａ６１Ｐ 3/14 19/02 19/02 19/10 19/10 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 255/37 Ｃ０７Ｃ 255/37 255/54 255/54 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 プラディップ・クマー・バートナガー アメリカ合衆国19341ペンシルベニア州エ クストン、サウス・ボールダーストン・ド ライブ300番 (72)発明者 ジョエル・ロレイン・バージェス アメリカ合衆国19460ペンシルベニア州フ ェニックスビル、デイトン・ストリート 450番 (72)発明者 ジェイムズ・フランシス・キャラハン アメリカ合衆国19111ペンシルベニア州フ ィラデルフィア、ジーンズ・ストリート 8214番 (72)発明者 ラウル・ローランド・カルボ アメリカ合衆国19468ペンシルベニア州ロ イヤーズフォード、オーチャード・コート 72番 (72)発明者 エリック・ジー・デル・マー アメリカ合衆国84108ユタ州ソルト・レイ ク・シティ、イースト・セント・メアリー ズ・サークル2967番 (72)発明者 マリア・アンパロ・ラゴ アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州オ ーデュボン、ポンドビュー・ドライブ701 番 (72)発明者 トーマス・ザ・ヌグイエン アメリカ合衆国19426ペンシルベニア州カ レッジビル、フリーランド・ドライブ228 番 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 DB17 DB43 FA11 HA13 JA11 KA01 KA04 MA01 MA04 ZA67 ZA96 ZA97 ZB15 ZB26 ZC06 ZC50 ZC54 4H006 AA01 AA03 AB27

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｙ1は、共有結合、非置換またはＣ1-4アルキルにより置換されている炭素原子
    ４個までのアルキレンもしくはアルケニレン、またはＯであり； Ｙ2は、非置換またはＣ1-4アルキルもしくはハロアルキルにより置換されてい
    るメチレンであり； Ｙ3は、共有結合、またはＯ、Ｓ、Ｎ−ＲIVまたはＣ1-4アルキレン−Ｏ、Ｃ1- 4 アルキレン−Ｓ、Ｃ1-4アルキレン−Ｎ−ＲIVであり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、メチルもしくはエチルであるか、または、一緒に
    なってシクロプロピルを形成し； Ｒ5は、非置換または、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、 Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＳＯ2ＲIV、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ 3 、(ＣＨ2)nＣＯ2ＲIVおよびＯ−(ＣＨ2)nＣＯ2ＲIV（ここで、ｎは、０ないし ３の整数であり、ＲIVは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルからな
    る群から選択される）からなる群から選択されるいずれかの置換基で置換されて
    いるアリールもしくは縮合アリールまたはジヒドロもしくはテトラヒドロ縮合ア
    リールであるか；または Ｒ5は、非置換または、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、ハロゲン、Ｃ1-4アル キル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＳＯ2ＲIV、ＣＮ、ＮＯ2、Ｏ
    ＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、(ＣＨ2)nＣＯ2Ｈ、(ＣＨ2)nＣＯ2ＲIVおよびＯ−( ＣＨ2)nＣＯ2ＲIVからなる群から選択されるいずれかの置換基で置換されている
    ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールであり（ここで、ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ
    またはＳを含有しており、芳香族、ジヒドロまたはテトラヒドロである）； Ｇは、共有結合、ＣＨＲ6またはＣ−Ｒ6であり（ここで、Ｒ6は、Ｈ、ＯＨま たはＯ（ケトンを形成する）である）； Ｒ7は、Ｈ、ＯＨまたはＯ−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ8は、ＨまたはＣ1-4アルキルであるか；またはＲ7およびＲ8は、一緒になっ
    てケトンを形成し； ＡおよびＢは、独立して、結合、ＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣ＝Ｏからなる 群から選択されるか（ただし、ＡまたはＢのいずれかは、ＣＨ2およびＮＨから 選択される）；またはＡおよびＢは、一緒になって結合を形成するか；またはＡ
    −Ｂ基は、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃを表し； Ｘ1およびＸ5は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4アルキル、シ
    クロアルキル、ＣＨ2−アリールおよびＣＨ2−ヘテロアリールからなる群から選
    択され（ただし、Ｘ1またはＸ5のいずれかは、Ｈである）； Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ
    −ヘテロアリール、ＣＨ2−アリール、ＣＨ2−ヘテロアリール、アルキル、Ｃ( Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、ＣＨ(ＯＨ)アリール、ＣＨ(ＯＨ)ヘテロ アリールおよびＪ−Ｋからなる群から選択され； Ｊは、共有結合、非置換または、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、Ｏ（ケトンを形成す る）、アリール、ヘテロアリールおよびＮＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ'およびＲ''は、
    独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)
    アリールおよびＣ(Ｏ)ヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群か
    ら選択される置換基により置換されている炭素原子５個までのアルキレン、Ｏ−
    アルキレンまたはアルケニレンであり； Ｋは、ＣＯ2ＲIV、ＯＨおよびＣＮからなる群から選択される］ で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および複合体。
  2. 【請求項２】 式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、 Ｒ3およびＲ4は、独立して、メチルもしくはエチルであるか、または一緒にな
    ってシクロプロピルを形成し； Ｒ5は、非置換または、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、 Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＳＯ2ＲIV、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ 3 （ここで、ＲIVは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロア
    ルキルからなる群から選択される）からなる群から選択されるいずれかの置換基
    で置換されているアリールもしくは縮合アリールまたはジヒドロもしくはテトラ
    ヒドロ縮合アリールであるか；または Ｒ5は、非置換または、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、ハロゲン、Ｃ1-4アル キル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3 、ＣＨ2ＣＦ3からなる群から選択されるいずれかの置換基で置換されているヘテ
    ロアリールまたは縮合ヘテロアリールであり（ここで、ヘテロ環は、Ｎ、Ｏまた
    はＳを含有しており、芳香族、ジヒドロまたはテトラヒドロである）； Ｒ6は、Ｈ、ＯＨまたはＯ（ケトンを形成する）であり； ＡおよびＢは、独立して、結合、ＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣ＝Ｏからなる 群から選択されるか（ただし、ＡまたはＢのいずれかは、ＣＨ2およびＮＨから 選択される）；またはＡおよびＢは、一緒になって結合を形成するか；またはＡ
    −Ｂ基は、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃを表し； Ｘ1およびＸ5は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4アルキル、シ
    クロアルキル、ＣＨ2−アリールおよびＣＨ2−ヘテロアリールからなる群から選
    択され（ただし、Ｘ1またはＸ5のいずれかは、Ｈである）； Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ
    −ヘテロアリール、ＣＨ2−アリール、ＣＨ2−ヘテロアリール、アルキル、Ｃ( Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、ＣＨ(ＯＨ)アリールおよびＣＨ(ＯＨ)ヘ テロアリールおよびＪ−Ｋからなる群から選択され； Ｊは、共有結合、非置換または、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、Ｏ（ケトン）、アリ ール、ヘテロアリールおよびＮＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ'およびＲ''は、独立して、
    Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)アリールお
    よびＣ(Ｏ)ヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され
    る置換基により置換されている炭素原子５個までのアルキレン、Ｏ−アルキレン
    またはアルケニレンであり； Ｋは、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＲIV、ＯＨおよびＣＮからなる群から選択される］ で示される構造を有する請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ5が、非置換または、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ハロゲン、Ｃ 3-6 ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3からなる
    群から選択されるいずれかの置換基で置換されているアリールもしくは縮合アリ
    ールまたはジヒドロもしくはテトラヒドロアリールであるか；またはＲ5が、非 置換または、ＯＣＨ3、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＦ3、ＣＦ 3 、およびＣＨ2ＣＦ3からなる群から選択されるいずれかの置換基で置換されて いるヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールであり（ここで、ヘテロ環は、Ｎ
    、ＯまたはＳを含有しており、芳香族、ジヒドロまたはテトラヒドロである）； Ｒ6がＨであり； ＡおよびＢが、独立して、結合、ＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣ＝Ｏからなる 群から選択されるか（ただし、ＡまたはＢのいずれかは、ＣＨ2およびＮＨから 選択される）、またはＡおよびＢが一緒になって結合を形成し； Ｘ1およびＸ5が、Ｃl、Ｆ、ＣＮおよびＮＯ2からなる群から選択され（ただし
    、Ｘ1またはＸ5のいずれかは、Ｈである）； Ｘ2、Ｘ3およびＸ4が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃl、ＣＮ、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘ
    テロアリール、ＣＨ2−アリール、ＣＨ2−ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ
    (Ｏ)ヘテロアリール、ＣＨ(ＯＨ)アリール、ＣＨ(ＯＨ)ヘテロアリールおよびＪ
    −Ｋからなる群から選択され； Ｊが、共有結合、非置換または、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール もしくはＮＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｈ、アルキル、アリ
    ール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)アリールおよびＣ(Ｏ)ヘテロア
    リールからなる群から選択される）により置換されている炭素原子５個までのア
    ルキレン、アルケニレンまたはＯ−アルキレンであり； ＫがＣＯ2ＲIVである請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ5が、非置換または、ハロゲン、ＯＣＨ3、ＣＦ3およびＣ1 -4 アルキルからなる群から選択されるいずれかの置換基で置換されているフェニ
    ル、ナフチル、ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールであり（ここで、ヘテ
    ロ環は、Ｎ、ＯまたはＳを含有しており、芳香族、ジヒドロまたはテトラヒドロ
    である）； Ｒ6がＨであり； ＡおよびＢが、独立して、結合、ＣＨ2およびＯからなる群から選択されるか 、またはＡおよびＢが一緒になって結合を形成し； Ｘ1およびＸ5が、独立して、Ｃl、ＣＮまたはＮＯ2であり（ただし、Ｘ1また はＸ5のいずれかは、Ｈである）； Ｘ2またはＸ3またはＸ4がＨ、ＣＮ、ＣlまたはＪ−Ｋであり； Ｊが、共有結合、非置換または、アリール、ヘテロアリールもしくはＮＲ'Ｒ'
    '（ここで、Ｒ'およびＲ''は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ( Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)アリールおよびＣ(Ｏ)ヘテロアリールからなる群から選択 される）により置換されている炭素原子５個までのアルキレンまたはアルケニレ
    ンであり； ＫがＣＯ2ＲIVである請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２− カルボエトキシエチル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナ フチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボキシエチル)
    フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
    ミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
    ； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(２−カルボエトキシエ チル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミ
    ン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(２−カルボキシエチル)
    フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
    ミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
    ； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
    ミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
    ； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(２−カルボエトキシエ チル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミ
    ン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(２−カルボキシエチル)
    フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(カルボエトキシメチル)
    フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(カルボキシメチル)フェ
    ノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(カルボエトキシメチル)
    フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(カルボキシメチル)フェ
    ノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボエトキシ− トランス−エチレン)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフ チル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボキシ−トラ ンス−エチレン)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)
    エチルアミン； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−(２−フェニル−２−Ｒ,Ｓ−メトキシカルボニルエチル))フェノキシ
    ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−(２−フェニル−２−Ｒ,Ｓ−カルボキシエチル))フェノキシ]−プロ パン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(３−ベンジル−４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−
    ２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −ベンジル−４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オー
    ル； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −ベンジル−４−カルボキシメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(３−ベンジル−４−カルボキシメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オー
    ル； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−(３−ヒドロキシ)プロピル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−(２−ヒドロキシ)エチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−(２−シアノ)エチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−２−[４−[３−[２−(４−メトキシフェニル)−１,１−ジメチルエチル
    アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンゾイル安息香酸メチル； (Ｒ)−２−[４−[３−[２−(４−メトキシフェニル)−１,１−ジメチルエチル
    アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンゾイル安息香酸； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−シアノメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−シアノ)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニルエチルアミノ]−３
    −[(２−ニトロ−４−シアノ)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(２−ニトロ−４−(ヒドロキシメチル))フェノキシ]−プロパン−２−オー
    ル； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(２−ニトロ−４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−２
    −オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(２−ニトロ−４−カルボキシメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール
    ； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(４ −メトキシカルボニル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(４ −カルボキシ)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(２−シアノ−４−エトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−２
    −オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(２−シアノ−４−カルボキシメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール
    ； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−メトキシカルボニルエチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−エトキシカルボニル
    −２−[メチルスルホニル]アミノ]フェノキシ]プロピル]−１,１−ジメチル−２
    −[４−メトキシフェニル]エチルアミン； Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−メトキシカルボニル
    −２−[フタルイミド]フェノキシ]プロピル]−１,１−ジメチル−２−[ナフチル
    ]エチルアミン； Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−カルボキシ−２−[[
    [２−カルボキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]エチル]フェノキシ]プロピル]−
    １,１−ジメチル−２−[ナフチル]エチルアミン； Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−メトキシカルボニル
    −２−[[[２−カルボキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]エチル]フェノキシ]プ ロピル]−１,１−ジメチル−２−[ナフチル]エチルアミン； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −(２−アミノフェノキシ)−４−メトキシカルボニル)フェノキシ]−プロパン−
    ２−オール；および (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −(２−アミノフェノキシ)−４−カルボキシ)フェノキシ]−プロパン−２−オー
    ル； ならびにその医薬上許容される塩および複合体 からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２− カルボエトキシエチル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナ フチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボキシエチル)
    フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
    ミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
    ； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(２−カルボエトキシエ チル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミ
    ン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(２−カルボキシエチル)
    フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
    ミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
    ； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
    ミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
    ； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(２−カルボエトキシエ チル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミ
    ン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(２−カルボキシエチル)
    フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(カルボエトキシメチル)
    フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(カルボキシメチル)フェ
    ノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(カルボエトキシメチル)
    フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(カルボキシメチル)フェ
    ノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボエトキシ− トランス−エチレン)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフ チル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボキシ−トラ ンス−エチレン)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)
    エチルアミン； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −(２−アミノフェノキシ)−４−メトキシカルボニル)フェノキシ]−プロパン−
    ２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(４−(２−フェニル−２−Ｒ,Ｓ−メトキシカルボニルエチル))フェノキシ
    ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(３−ベンジル−４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−
    ２−オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −ベンジル−４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オー
    ル； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −ベンジル−４−カルボキシメチル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； (Ｒ)−２−[４−[３−[２−(４−メトキシフェニル)−１,１−ジメチルエチル
    アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]ベンゾイル安息香酸メチル； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(２−シアノ−４−エトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−２
    −オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]− ３−[(２−ニトロ−４−メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−プロパン−２
    −オール； (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(４ −メトキシカルボニル)フェノキシ]−プロパン−２−オール； Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−エトキシカルボニル
    −２−[メチルスルホニル]アミノ]フェノキシ]プロピル]−１,１−ジメチル−２
    −[４−メトキシフェニル]エチルアミン； Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−メトキシカルボニル
    −２−[フタルイミド]フェノキシ]プロピル]−１,１−ジメチル−２−[ナフチル
    ]エチルアミン；および Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−３−[[２−ニトロ−４−[２Ｓ−メトキシカルボニル
    −２−[[[２−カルボキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]エチル]フェノキシ]プ ロピル]−１,１−ジメチル−２−[ナフチル]エチルアミン；ならびに その医薬上許容される塩および複合体 からなる群から選択される請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２− カルボエトキシエチル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナ フチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボキシエチル)
    フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
    ミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
    ； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(２−カルボエトキシエ チル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミ
    ン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(２−カルボキシエチル)
    フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
    ミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
    ； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(３−カルボエトキシプ ロピル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルア
    ミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(３−カルボキシプロピ ル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン
    ； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(２−カルボエトキシエ チル)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミ
    ン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−３−(２−カルボキシエチル)
    フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(カルボエトキシメチル)
    フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(カルボキシメチル)フェ
    ノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(カルボエトキシメチル)
    フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−５−(カルボキシメチル)フェ
    ノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボエトキシ− トランス−エチレン)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフ チル)エチルアミン； (Ｒ)−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(２−シアノ−４−(２−カルボキシ−トラ ンス−エチレン)フェノキシ)プロピル]−１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)
    エチルアミン；および (Ｒ)−１−[１,１−ジメチル−２−(２−ナフチル)エチルアミノ]−３−[(３ −(２−アミノフェノキシ)−４−メトキシカルボニル)フェノキシ]−プロパン−
    ２−オール；ならびに その医薬上許容される塩および複合体 からなる群から選択される請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、
    異常な骨またはミネラルホメオスタシスにより特徴付けられる疾患または障害の
    治療用医薬組成物。
  9. 【請求項９】 カルシウム受容体を拮抗する方法であって、かかる拮抗作用
    を必要とする対象に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
  10. 【請求項１０】 異常な骨またはミネラルホメオスタシスにより特徴付けら
    れる疾患または障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に有効量
    の請求項１記載の化合物を投与することを含む治療方法。
  11. 【請求項１１】 骨またはミネラル疾患または障害が、骨肉種、歯周疾患、
    骨折治癒機転、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、体液性高カル
    シウム血症、悪性疾患および骨粗鬆症からなる群から選択される請求項９記載の
    方法。
  12. 【請求項１２】 骨またはミネラル疾患または障害が骨粗鬆症である請求項
    １０記載の方法。
  13. 【請求項１３】 血清中副甲状腺レベルを増加させる方法であって、かかる
    作用を必要とする対象に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方
    法。
  14. 【請求項１４】 異常な骨またはミネラルホメオスタシスにより特徴付けら
    れる疾患または障害の治療用薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使
    用。
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