SK14852000A3 - Kalcilytické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Kalcilytické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK14852000A3
SK14852000A3 SK1485-2000A SK14852000A SK14852000A3 SK 14852000 A3 SK14852000 A3 SK 14852000A3 SK 14852000 A SK14852000 A SK 14852000A SK 14852000 A3 SK14852000 A3 SK 14852000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dimethyl
phenoxy
naphthyl
hydroxy
cyano
Prior art date
Application number
SK1485-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Pradip Kumar Bhatnagar
Joelle Lorraine Burgess
James Francis Callahan
Paul Rolando Calvo
Mar Eric G. Del
Amparo Maria Lago
Thomas T. Nguyen
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Nps Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation, Nps Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of SK14852000A3 publication Critical patent/SK14852000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/33—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Kalcilytické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových kalcilytických látok, farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto látky obsahujú a ich použitia ako antagonistických látok kalciového receptora.
Doterajší stav techniky
U cicavcov je extracelulárny Ca2+ pod prísnou homeostatickou kontrolou a reguluje rôzne procesy, ako napríklad zrážanie krvi, dráždivosť nervov a svalov a správnu tvorbu kostí. Extracelulárny Ca2+ inhibuje vylučovanie paratyroidného hormónu („PTH) z paratyroidných buniek, inhibuje resorpciu kostí osteoklastami a stimuluje vylučovanie kalcitonínu z C-buniek. Proteíny kalciového receptora umožňujú určitým špecializovaným bunkám odpovedať na zmeny koncentrácie extracelulárneho Ca2+.
PTH je hlavný endokrinný faktor regulujúci Ca2+ homeostázu v krvi a v extracelulárnych tekutinách. PTH pôsobením na kostné a obličkové bunky, zvyšuje hladinu Ca2+ v krvi. Toto zvýšenie extracelulárneho Ca2+ potom pôsobí ako signál zápornej spätnej väzby znížením PTH vylučovania. Recipročný vzťah medzi extracelulárnym Ca2+ a vylučovaním PTH tvorí dôležitý mechanizmus udržujúci telesnú Ca2+ homeostázu.
Extracelulárny Ca2+ pôsobí priamo na paratyroidné bunky, čím sa reguluje vylučovanie PTH. Na povrchu paratyroidných buniek bola potvrdená existencia bielkoviny, ktorá deteguje zmeny extracelulárneho Ca2+. Pozri Brown a spol., Náture 366: 574, 1993. V paratyroidných bunkách tento protein, kalciový receptor, pôsobí ako receptor extracelulárneho Ca2+, deteguje zmeny iónovej koncentrácie extracelulárneho Ca2+ a iniciuje funkčnú bunkovú odozvu, vylučovanie PTH.
Extracelulárny Ca2+ ovplyvňuje rôzne bunkové funkcie, prehľad je v Nemeth a spol., Celí Calcium 11: 319, 1990. Napríklad extracelulárny Ca2+ hrá úlohu v ·· ···· • · • ··« • · • · • · • · ·
-2• · • · ·· ··· ·· • · • · ·· · parafolikulárnych (C-bunkách) a paratyroidných bunkách. Pozri Nemeth, Celí Calcium 11: 323, 1990. Študovala sa tiež úloha extracelulárneho Ca2+ na kostné osteoklasty. Pozri Zaidi, Bioscience Reports 10:493,1990.
Sú známe rôzne látky, ktoré napodobňujú účinky extra-celulárneho Ca2+ na molekulu kalciového receptora. Kalcilytiká sú látky schopné inhibovať aktivitu kalciového receptora, čím sa spôsobí pokles v jednej alebo viacerých aktivitách kalciového receptora, vyvolanej extracelulárnym Ca2+. Kalcilytiká sú užitočné ako vedúce molekuly pri výskume, vývoji, návrhu, modifikácii a/alebo konštrukcii užitočných kalciových modulátorov, ktoré sú aktívne pre Ca2+ receptory. Takéto kalcilytiká sú užitočné na liečenie rôznych chorobných stavov charakterizovaných abnormálnymi hladinami jednej alebo viacerých zložiek, napríklad polypeptidov, napríklad hormónov, enzýmov alebo rastových faktorov, ktorých expresia a/alebo vylučovanie je regulované alebo ovplyvnené aktivitou jedného alebo viacerých Ca2+ receptorov. Cieľové choroby alebo poruchy pre kalcilytické látky zahrnujú choroby, pri ktorých je abnormálna kostná a minerálna homeostáza.
Abnormálna kalciová homeostáza je charakterizovaná jednou alebo viacerými z nasledujúcich aktivít: abnormálny vzrast alebo pokles sérového kalcia; abnormálny vzrast alebo pokles kalcia v moči; abnormálny vzrast alebo pokles hladiny kostného kalcia (napríklad podľa vyhodnotenia meraním kostnej minerálnej hustoty); abnormálna absorpcia kalcia zo stravy; abnormálny vzrast alebo pokles tvorby a/alebo uvoľnenia prenášačov, ktoré ovplyvňujú sérové kalciové hladiny, ako napríklad PTH a kalcitonín; a abnormálna zmena odozvy vyvolanej prenášačmi, ktoré ovplyvňujú sérové kalciové hladiny.
Antagonistické látky kalciového receptora teda ponúkajú jedinečný prístup t k farmakoterapii chorôb spojených s abnormálnou kostnou alebo minerálnou homeostázou, ako je napríklad hypoparatyroidoizmus, osteosarkóm, periodontálna choroba, liečenie zlomenín, osteoartritída, reumatoidná artritída, Pagetova choroba, humorálna hyperkalcémia spojená so zhubnými nádormi a liečením zlomenín, a osteoporóza.
·· • · ·· ·
-3Podstata vynálezu ·· ···· ·· · • · · · · ·· • ···· · · · • · · · · · · • · e · · · ·· ··· ·· ···
Vynález poskytuje antagonistické látky kalciového receptora všeobecného vzorca I a ich použitie ako antagonistické látky kalciového receptora na liečenie rôznych chorôb spojených s abnormálnou kostnou alebo minerálnou homeostázou, vrátane, ale bez obmedzenia na ne, hypoparatyroidizmu, osteosarkómu, periodontálnej choroby, liečenia zlomenín, osteoartritídy, reumatoidnej artritídy, Pagetovej choroby, humorálnej hyperkalcémie spojenej so zhubnými nádormi a liečením zlomenín, a osteoporózy.
Tento vynález ďalej poskytuje spôsob antagonizovania kalciových receptorov u živočíchov vrátane ľudí, ktorý zahrnuje podávanie živočíchom, ktoré to potrebujú, účinného množstva látky vzorca I, uvedeného nižšie.
Tento vynález ďalej poskytuje spôsob zvýšenia sérových paratyroidných hladín u živočíchov vrátane ľudí, ktorý zahrnuje podávanie živočíchom, ktoré to potrebujú, účinného množstva látky vzorca I, uvedeného nižšie.
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
(I)
Y1 je kovalentná väzba, alkylén alebo alkenylén až do 4 atómov uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný C14 alkylom, alebo O;
Y2 je metylén, nesubstituovaný alebo substituovaný CM alkylom alebo halogénalkylom;
Y3 je kovalentná väzba alebo O, S, N-Rlv alebo C14 alkylén-O, C14 alkylén-S, C14 alkylén-N-Rlv;
· ···· • · · • · ··· • · 9 · • · ·· ··· • ·
-4·· · • · ·· • · · • · · • · · ·· ··· ·· • · ·
·· ·
R3 a R4 sú nezávisle metyl alebo etyl, alebo spolu tvoria cyklopropyl;
R5 je aryl alebo kondenzovaný aryl, dihydro- alebo tetrahydro- kondenzovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej OH, halogén, C^alkyl, CMalkoxyl, C3.6cykloalkyl, OSO2RIV, CN, NO2, OCF3, CF3, CH2CF3i (CH2)nCO2Rlv a O-(CH2)nCO2Rlv, kde n je celé číslo od 0 do 3 a RIV je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, 0,.4 alkyl, C3.6 cykloalkyl;
W alebo R5 je heteroaryl alebo kondenzovaný heteroaryl; kde hetero-kruh obsahuje N, O alebo S a je aromatický, dihydro- alebo tetrahydro-, nesubstituovaný alebo substituovaný substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej OH, OCH3, CH(CH3)2, halogén, C^alkyl, CMalkoxyl, C3.6 cykloalkyl, OSO2RIV, CN, N02, OCF3, CF3, CH2CF3, (CH2)nCO2H, (CH2)nCO2Rlv, a O-(CH2)nCO2Rlv;
G je kovalentná väzba, CHR6 alebo C-R6, kde R6 je H, OH alebo O (tvoriac ketón);
R7 je H, OH alebo 0-CM alkyl;
R8 je H alebo CV4 alkyl; alebo R7 a R8 spolu tvoria ketón;
A a B sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej väzbu, CH2, NH, O, S a C=0, za predpokladu, že buď A alebo B je vybrané z CH2 a NH; alebo A a B spolu tvoria väzbu; alebo A-B skupina je reprezentovaná skupinou CH=CH alebo C=C; kde
X1 a X5 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, CN, N02, Cw alkyl, cykloalkyl, CH2-aryl a CH2-heteroaryl; za predpokladu, že buď X1 alebo X5 je H; X2, X3 a X4 sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, O-CMalkyl, O-aryl, O-heteroaryl, CH2-aryl, CH2-heteroaryl, alkyl, C(O)aryl, C(O)heteroaryl, CH(OH)aryl, CH(OH), heteroaryl; a J-K;
J je kovalentná väzba, alkylén, O-alkylén alebo alkenylén až do 5 uhlíkových < atómov, nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej C^ alkyl, OH, O(tvoriac ketón), aryl, heteroaryl a NR'R, kde R' a R sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, alkyl, aryl, heteroaryl, C(O)alkyl,
C(O)aryl a C(O)heteroaryl;
K je vybrané zo skupiny zahrnujúcej CO2RIV, OH a CN;
a ich farmaceutický prijateľné soli a komplexy.
· ···· • · · • · ··· ο · • · • ·
-5·· ··· • · • · • · • · • · ··
Výhodne majú látky podľa tohto vynálezu všeobecný vzorec II
kde
R3 a R4 sú nezávisle metyl alebo etyl, alebo spolu tvoria cyklopropyl;
R5 je aryl alebo kondenzovaný aryl, alebo dihydro- alebo tetrahydro- kondenzovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej OH, halogén, C1J( alkyl, alkoxyl, C3.6 cykloalkyl, OSO2RIV, CN, NO2, OCF3i CF3i CH2CF3i kde RIV je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, CV4 alkyl, C3.6 cykloalkyl, C3^ cykloalkyl;
alebo R5 je heteroaryl alebo kondenzovaný heteroaryl, kde hetero-kruh obsahuje N, O alebo S a je aromatický, dihydro alebo tetrahydro, nesubstituovaný alebo substituovaný substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej OH, OCH3, CH(CH3)2, halogén, CMalkyl, CMalkoxyl, C3.6 cykloalkyl, CN, NO2, OCF3, CF3,
CH2CF3;
R6je H, OH alebo O (tvoriac ketón); a
A a B sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej väzbu, CH2. NH, O, S a C=O, za predpokladu, že buď A alebo B je vybrané z CH2 a NH; alebo A a B spolu tvoria « väzbu; alebo A-B skupina je reprezentovaná skupinou CH=CH alebo C=C;
X1 a X5 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, CN, NO2, CV4 alkyl, cykloalkyl, CH2-aryl, a CH2-heteroaryl; za predpokladu, že buď X1 alebo X5 je H; X2, X3 a X4 sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, O-CMalkyl, O-aryl, Oheteroaryl, CH2-aryl, CH2-heteroaryl, alkyl, C(O)aryl, C(O)heteroaryl, CH(OH)aryl a CH(OH)heteroaryl a J-K;
J je kovalentná väzba, alkylén, O-alkylén alebo alkenylén až do 5 atómov uhlíka, ·· ··
-6nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej C^alkyl, OH, O(ketón), aryl, heteroaryl, a NR'R, kde R' a R sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, alkyl, aryl, heteroaryl, C(O)alkyl, C(O)aryl a C(O)heteroaryl;
K je vybrané zo skupiny zahrnujúcej CO2H, CO2RIV, OH a CN.
Výhodnejšie je R5 aryl alebo kondenzovaný aryl alebo dihyro- alebo tetrahydro-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej OCH3, CH2CH3, halogén, C3.6 heterocykloalkyl, CN, NO2, OCF3i CF3i CH2CF3; alebo R5 je heteroaryl alebo kondenzovaný heteroaryl, kde hetero-kruh obsahuje N, O alebo S a je aromatický, dihydro- alebo tetrahydro-, nesubstituovaný alebo substituovaný substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej OCH3, halogén, C^alkyl, CN, NO2, OCF3, CF3l CH2CF3;
R6je H; a
A a B sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej väzbu, CH2, NH, O, S a C=O, za predpokladu, že buď A alebo B je vybrané z CH2 a NH, alebo A a B spolu tvoria väzbu;
X1 a X5 sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej Cl, F, CN a NO2; za predpokladu, že buď X1 alebo X5 je H;
X2, X3 a X4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, F, Cl, CN, O-aryl, O-heteroaryl, CH2aryl, CH2-heteroaryl, C(O)aryl, C(O)heteroaryl, CH(OH)aryl, CH(OH)heteroaryl alebo J-K;
J je kovalentná väzba, alkylén, alkenylén alebo O-alkylén až do 5 atómov uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou C^ alkyl, aryl, heteroaryl, alebo NR'R, kde R' a R sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, alkyl, aryl, heteroaryl, C(O)alkyl, C(O)aryl a C(O)heteroaryl;
K je CO2Riv.
Najvýhodnejšie je R5 fenyl, naftyl, heteroaryl alebo kondenzovaný heteroaryl, kde heterokruh obsahuje N, O alebo S, a je aromatický, dihydro- alebo tetrahydro-; nesubstituovaný alebo substituovaný substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej halogén, OCH3, CF3 a CMalkyl;
·· ···· ·· • · · · · • ···· · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· ·
-7R6je H; a
A a B sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej väzbu, CH2, O, alebo A a B spolu tvoria väzbu;
X1 a X5 sú nezávisle Cl, CN, alebo NO2;
za predpokladu, že buď X4 alebo X5 je H;
X2 alebo X3 alebo X4 sú H, CN, Cl alebo J-K;
J je kovalentná väzba, alkylén alebo alkenylén až do 5 atómov uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný arylom, heteroarylom, alebo NR'R, kde R' a R sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, alkyl, aryl, heteroaryl, C(O)alkyl, C(O)aryl, a C(O)heteroaryl;
K je CO2RIV.
Výhodné heteroaryly užitočné v tomto vynáleze zahrnujú nesubstituovaná a substituované chinolíny, izochinolíny, benzofurány, dihydrobenzofurány, benzotiofény, dihydrobenzotiofény a pyridíny.
V tomto dokumente pojem cykloalkyl“ označuje voliteľne substituované 3 až 7 členné karbocyklické kruhy, kde substituenty sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej F, Cl, Br, I, N(RIV)2, SRlva ORlv,akto nie je označené inak.
V tomto dokumente pojem heterocykloalkyl označuje voliteľne substituované 4, 5, 6 alebo 7 členné heterocyklické kruhy, ktoré obsahujú 1 až 2 heteroatómy vybrané z N, O a S.
V tomto dokumente pojem aryl označuje voliteľne substituovanú aromatickú skupinu s najmenej jedným kruhom, ktorý má konjugovaný píelektrónový systém, obsahujúci do dvoch konjugovaných alebo kondenzovaných kruhových systémov. Aryl zahrnuje karbocyklické arylové a biarylové skupiny, ktoré všetky môžu byť voliteľne substituované. Výhodné aryly zahrnujú fenyl a naftyl. Výhodnejšie aryl zahrnuje fenyl. Výhodné substituenty sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej halogén, C^alkyl, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R a NO2, kde R predstavuje CV4 alkyl alebo C3.6 cykloalkyl.
V tomto dokumente pojem acyl označuje C1.4alkylkarbonyl.
V tomto dokumente pojem alkenyl označuje voliteľne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, ktorá obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík a, ·· • ·
-8·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · • · · · · · · · · · ·· ·· ·· · ktorá obsahuje do 5 atómov uhlíka spojených spolu. Alkenylový uhľovodíkový reťazec môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický. Substituenty sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej halogén, alkyl, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R a NO2, kde R predstavuje C.,^ alkyl alebo C3.6cykloalkyl.
V tomto dokumente pojem alkinyl označuje voliteľne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, ktorá obsahuje najmenej jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík medzi atómami uhlíka, a ktorá obsahuje do 5 atómov uhlíka spojených spolu. Alkinylová uhľovodíková skupina môže byť s priamym reťazcom, rozvetvená alebo cyklická. Substituenty sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej halogén, C14 alkyl, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R a NO2, kde R predstavuje alkyl alebo C3.6cykloalkyl.
Látky podľa tohto vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viaceré asymetrické atómy uhlíka a môže existovať v racemickej a opticky aktívnej forme. Všetky tieto látky a diastereoméry sa považujú za látky zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu.
Výhodné látky podľa tohto vynálezu zahrnujú: (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karbetoxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(ft)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karboxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -d imety 1-2-(2naftyl)etylamín;
(R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -d imety 1-2-(2naftyl)etylamín;
(R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(2-karbetoxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(2-karboxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1-dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(R)-/\/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2·· • ·
-9·· ···· ·· · • · · · β ·· • · ··· · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ··· naftyl)etylamín;
(/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(2-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-/\/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(2-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-/\/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(karbetoxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(karboxynnetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(karbetoxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(karboxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-/V-[2-hydiOxy-3-(2-kyano-4-(2-karbetoxy-ŕrans-etylén)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl2-(2-naftyl)etylamín;
(ŕ?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karboxy-ŕrans-etylén)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2(2-naftyl)etylamín;
(F)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-(2-fenyl-/?, S-metoxykarbonyletyl))fenoxy]-propán-2-ol;
(/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-(2-fenyl-R, S-karboxyetyl))fenoxy]-propán-2-ol;
(R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(3-benzyl-4-metoxykarbonylmetyl)fenoxy]-propán-2-ol;
(/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-benzyl-4-metoxykarbonylmetyl))fenoxy]-propán-2-ol;
(R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-benzyl-4-karboxymetyl)fenoxy]··
- 10·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· · • · ·· • · · • · · • · · ·· ··· • · · • 9 • · • · ·· · propán-2-ol;
(/?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(3-benzyl-4-karboxymetyl))fenoxy]-propán-2-ol;
(R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-(3-hydroxy)propyl)fenoxy]propán-2-ol;
(R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-(2-hydroxy)etyl)fenoxy]-propán2-ol;
(f?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylannino]-3-[(4-(2-kyano)etyl)fenoxy]-propán-2ol;
(/?)-Metyl-2-[4-[3-[2-(4-metoxyfenyl)-1,1-dimetyletylamino]-2-hydroxypropoxy]benzoylbenzoát;
Kyselina (/?)-2-[4-[3-[2-(4-metoxyfenyl)-1,1 -dimetyletylamino]-2-hydroxypropoxy]benzoylbenzoová;
(/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-kyanometyl)fenoxy]-propán-2ol;
(/?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-metoxykarbonylmetyl)fenoxy)propán-2-ol;
(R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-nitro-4-kyano)-fenoxy]-propán2-ol;
(ŕ?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-nitro-4-(hydroxymetyl)fenoxy]propán-2-ol;
(/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-nitro-4-metoxykarbonylmetyl)fenoxy]-propán-2-ol;
(/?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-nitro-4-karboxymetyl)fenoxy]propán-2-ol;
(R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(4-metoxykarbonyl)fenoxy]-propán-2-ol;
(R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(karboxy)fenoxy]-propán-2-ol;
(R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-kyano-4-etoxykarbonylmetyl)fenoxy]-propán-2-ol;
(R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-kyano-4-karboxymetyl)fenoxy]·· • · · • · ···
-11 ·· ···· ·· • · · · · • · ··· · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· • · ·· · propán-2-ol;
(/?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-metoxykarbonyletyl)fenoxy]propán-2-ol;
/V-[2/?-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-etoxykarbonyl-2-[metylsulfonyl]amino]-fenoxy]p ropy I]-1,1 -dimetyl-2-[4-metoxyfenyl]etylamín;
/V-[2/?-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-metoxykarbonyl-2-[ftalimido]fenoxy]propyl]-1,1 dimetyl-2-[naftyl]etylamín;
/V-[2/?-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-karboxy-2-[[[2-karboxy]fenyl]karbonyl]amino] etyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-[naftyl]etylamín;
/\/-[2/?-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-metoxykarbonyl-2-[[[2-karboxy]fenyl]karbonyl]amino]etyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-[naftyl]etylamín;
(ŕ?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-(2-aminofenoxy)-4-metoxykarbonyl)fenoxy]-propán-2-ol;
(R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-(2-aminofenoxy)-4-karboxy)fenoxy]propán-2-ol;
a ich farmaceutický prijateľné soli a komplexy.
Výhodnejšie látky podľa tohto vynálezu zahrnujú:
(R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karboetoxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karboxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(ŕ?)-/\/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(R)-/\/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(2-karbetoxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(R)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(2-karboxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1-dimety 1-2-(2naftyl)etylamín;
(R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2• · • · · • · • · ···
-12·· ···· ·· • · · · · • · ··· · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· ·· · naftyl)etylamín;
(ŕ?)-/V-[2-hydiOxy-3-(2-kyano-4-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1l1-dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(2-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(2-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(karbetoxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -d imety 1-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(karboxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -d imety 1-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(karbetoxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(karboxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(R)-/\/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karbetoxy-ŕfans-etylén)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl2-(2-naftyl)etylamín;
(/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karboxy-ŕra/7s-etylén)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2(2-naftyl)etylamín;
(R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-(2-aminofenoxy)-4-metoxykarbonyl)fenoxy]-propán-2-ol;
(/?)-1-[1,1-dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-(2-fenyl-R,S-metoxykarbonyletyl))fenoxy]-propán-2-ol;
(R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(3-benzyl-4-metoxykarbonylmetyl))-fenoxy]-propán-2-ol;
(/?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-benzyl-4-metoxykarbonylmetyl)·· • ·
-13·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· • · • · • · • · fenoxy]-propán-2-ol;
(/?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-benzyl-4-karboxymetyl)fenoxy]propán-2-ol;
(ft)-metyl-2-[4-[3-[2-(4-metoxyfenyl)-1,1 -dimetyletylamino]-2-hydroxypropoxy]benzoylbenzoát;
(f?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-kyano-4-etoxykarbonylmetyl)fenoxy]-propán-2-ol;
(R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-nitro-4-metoxykarbonylmetyl)fenoxy]-propán-2-ol;
(/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(4-metoxykarbonyl)fenoxy]-propán-2-ol;
A/-[2R-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-etoxykarbonyl-2-[metylsulfonyl]amino]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-[4-metoxyfenyl]etylamín;
A/-[2R-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-metoxykarbonyl-2-[ftalimido]fenoxy]propyl]-1,1 d imety l-2-[nafty l]etylamí n;
/V-[2/?-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-metoxykarbonyl-2-[[[2-karboxy]fenyl]karbonyl]amino]etyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-[naftyl]etylamín; a ich farmaceutický prijateľné soli a komplexy.
Najvýhodnejšie látky užitočné v tomto vynáleze zahrnujú: (/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karboetoxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karboxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -d imety 1-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -d imety 1-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(ŕ?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(2-karbetoxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(2-karboxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -d imety 1-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2-
• · • · • · ·· ·
-14·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ··· naftyl)etylamín;
(/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(R)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(2-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimety 1-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(2-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(karbetoxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(karboxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(karbetoxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
(/?)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(karboxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimety 1-2-(2naftyl)etylamín;
(R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karbetoxy-ŕrans-etylén)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl2-(2-naftyl)etylamín;
(/?)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karboxy-ŕrans-etylén)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2(2-naftyl)etylamín;
(/?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-(2-aminofenoxy)-4-metoxykarbonyl)fenoxy]-propán-2-ol;
a ich farmaceutický prijateľné soli a komplexy.
Farmaceutický prijateľnými soľami sú soli netoxické v množstvách a koncentráciách, pri ktorých sa podávajú.
Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú kyslé adičné soli, ako napríklad soli obsahujúce sulfát, hydrochlorid, fumarát, maleát, fosfát, sulfamát, acetát, citrát, laktát, vínan, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát, • •9 • ·· a ·· · · ·· • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ···
- 15laktát, vínan, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát, cyklohexylsulfamát a chinát. Výhodnou soľou je hydrochlorid. Farmaceutický prijateľné soli sa môžu získať z kyselín, ako napríklad kyseliny chorovodíkovej, kyseliny maleínovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny sulfámovej, kyseliny octovej, kyseliny citrónovej, kyseliny mliečnej, kyseliny vínnej, kyseliny malónovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny etánsulfónovej, kyseliny benzénsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny cyklohexylsulfámovej, kyseliny fumárovej a kyseliny chinovej.
Farmaceutický prijateľné soli tiež zahrnujú zásadité adičné soli, ako napríklad soli, ktoré obsahujú benzatín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, etyléndiamín, meglumín, prokaín, hliník, vápnik, lítium, horčík, draslík, sodík, amónium, alkylamín a zinok, keď sú prítomné kyslé funkčné skupiny, ako napríklad kyselina karboxylová alebo fenol.
Tento vynález poskytuje látky vyššie uvedeného vzorca I, ktoré sa môžu pripraviť použitím štandardných techník. Celková stratégia prípravy výhodných látok opísaná v tomto dokumente sa môže uskutočniť tak, ako je opísané v tejto časti.
Nasledujúce príklady ilustrujú syntézu špecifických látok. Použitím postupov opísaných v tomto dokumente ako modelu, odborník v tomto odbore môže ľahko vyrobiť iné látky podľa tohto vynálezu.
Všetky reagenty a rozpúšťadlá sa získali od komerčných dodávateľov. Východiskové materiály (ako napríklad amíny a epoxidy) sa syntetizovali použitím štandardných techník a postupov.
Schéma 1
X5
NOS-O
K2CO,, acetón
X4 x zahrievanie Λ
X’
X
EtOH zahrievanie ·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · ·
-16·· ·· ·· ··· ·· ···
Schéma 2
Schéma 3
COOMe
K2CO3, DMF zahrievame
H2. Pd/C v
EtSH. AICI3
COOMe
CH2CI2
OH
-17Schéma 4 ·· ···· • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· • · • · • · • · • · • ·· ·· · · · • 9 · • · · · • · · ··· ·· ·
Schéma 5
o
B
·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · • ·· • ·· • t • · ··
·· ··· ·· ··· ·· ··
Schéma 6
Schéma 7
Schéma 8
• · • · ··· · · · · · • · · · · · ··'· *· · · · · ·· ·· ··· ·· ··· ··
-19Všeobecný postup používaný na syntézu mnohých z týchto látok sa môže uskutočniť tak, ako je opísané v Schéme 1: roztok arylalkoholu v acetóne sa opracuje s príslušnou zásadou, ako napríklad K2CO3, zahrieva sa počas 15 minút. Pridá sa (R)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonát a reakcia pokračuje počas noci, čím poskytne zodpovedajúci glycidyléter. V prípade alkylalkoholu (napríklad Y3 je CV4 alkylén-O), sa používa silnejšia zásada, napríklad NaH v DMF. Tento spôsob sa tiež môže použiť pre arylalkoholy. Roztok substituovaného glycidyléteru a prebytok amínu (typicky 1,1-dimetyl-2-(4-metyloxyfenyl)etylamín) v absolútnom etanole, acetonitrile, THF alebo nejakom inom podobnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako napríklad ĽiCIO4 sa premiešava počas noci pod refluxom. Produkt sa čistí pomocou normálnej fázovej chromatografie. Hydrochloridové soli sa pripravujú opracovaním zodpovedajúcej voľnej zásady s HCI buď v plynnej fáze alebo v 4 mol/l dioxánovom roztoku, alebo nejakou inou štandardnou metódou. Spôsob prípravy metyl-2-(2-benzyl-4-hydroxy)fenylacetátov je uvedený v Schéme 2. Grignardova adícia nasledovaná dehydratáciou a oxidačným štiepením výslednej dvojitej väzby poskytuje benzofenónový derivát, ktorý sa deoxygenuje a demetyluje, čím sa poskytne arylalkoholová kyselina a jej zodpovedajúci ester. Spôsob prípravy 1-(2-aminofenoxy)-2-metoxykarbonyl-5hydroxybenzénu je uvedený v Schéme 3. Vytesnenie arylfluoridu poskytne bifenyléter. Redukcia nitroskupiny nasledovaná štiepením metyléteru poskytne požadovaný arylalkohol.
Schémy 4 až 9 uvádzajú všeobecnú syntézu zodpovedajúceho fenolu substituovaného s rôznymi bočnými reťazcami kyseliny/esteru propiónovej a maslovej, s príslušnou úpravou a ochranou chemických funkčných skupín, syntéza zostávajúcich látok vzorca I sa uskutočňuje pomocou spôsobov analogických so spôsobmi uvedenými vyššie a so spôsobmi opísanými v Experimentálnej časti.
Látky vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli sa na použitie na liečenie ľudí a iných cicavcov normálne upravujú v zhode so štandardnou farmaceutickou praxou ako farmaceutický prostriedok.
Kalcilytické látky sa môžu podávať rôznymi cestami vrátane intravenózneho, intraperitoneálneho, subkutánneho, intramuskulárneho, orálneho,
·· • · • · ···· • ··· ·· · • · ·· • · · • · • · · • ·
• ·
·· ··· ·· ··· ·· ·
topikálneho (transdermálneho) alebo transmukozálneho podávania. Pre systemické podávanie je výhodné orálne podávanie. Pre orálne podávanie sa tieto látky môžu upraviť napríklad do konvenčných orálnych dávkových foriem, ako napríklad kapsúl, tabliet a kvapalných preparátov, ako napríklad sirupov, elixírov a koncentrovaných kvapiek.
Alternatívne sa môže použiť injekcia (parenterálne podávanie), napríklad intramuskulárna, intravenózna, intraperitoneálna a subkutánna. Pre injekciu sa látky podľa tohto vynálezu upravujú do kvapalných roztokov, výhodne vo fyziologicky kompatibilných pufroch alebo roztokoch, napríklad roztok soľanky, Hankov roztok alebo Ringerov roztok. Okrem toho sa tieto látky môžu upraviť v tuhej forme a redisolvovať alebo suspendovať tesne pred použitím. Môžu sa tiež vyrobiť lyofilizované formy.
Systemické podávanie môže tiež byť uskutočnené pomocou transmukozálnych alebo transdermálnych prostriedkov. Na transmukozálne alebo transdermálne podávanie sa v prípravku používajú penetranty vhodné na prenikanie bariérou. Takéto penetranty sú všeobecne známe v tomto odbore a zahrnujú na transmukozálne podávanie napríklad soli kyseliny žlčovej a deriváty kyseliny fusidovej (C31H48O6). Okrem toho sa môžu na uľahčenie prieniku použiť detergenty. Transmukozálne podávanie môže byť uskutočnené napríklad pomocou spreja do nosa, rektálnych čapíkov alebo vaginálnych čapíkov.
Pre topikálne podávanie sa látky podľa tohto vynálezu môžu upraviť do pleťových mastí, hojivých mastí, gélov alebo krémov, ako je všeobecne známe v tomto odbore.
Množstvá rôznych kalcilytických látok, ktoré sa majú podávať, sa môžu určiť pomocou štandardných postupov pri zohľadnení takých faktorov, ako napríklad IC50, ECS0 látky, biologický polčas rozpadu látky, vek, veľkosť a váha pacienta a choroba alebo porucha pacienta. Význam týchto a iných uvažovaných faktorov je známy odborníkom skúseným v tomto odbore.
Podávané množstvá tiež závisia od spôsobov podávania a stupňa orálnej biologickej dostupnosti. Napríklad látky s nízkou orálnou biologickou dostupnosťou sa majú podávať v relatívne vysokých dávkach.
·· • · • · ···· • ··· ·· · • · ·· • · » · · • · ·· • · ·
• · ··· ·· ··· ·« ··
Výhodne je farmaceutický prostriedok v jednotkovej dávkovej forme. Na orálnu aplikáciu sa môžu podávať napríklad tablety alebo kapsuly, na aplikáciu do nosa sa môže podávať meraná dávka aerosólu, na transdermálnu aplikáciu sa môžu podávať topikálne prípravky alebo náplasti a na transmukozálne dávkovanie sa môžu podávať bukálne náplasti. V každom prípade je dávkovanie také, že pacient môže prijať samostatnú dávku.
Každá dávková jednotka na orálne podávanie obsahuje vhodne od 0,01 do 500 mg/kg, a výhodne od 0,1 do 50 mg/kg, látky vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli počítané ako voľná zásada. Denná dávka pre parenterálnu, nazálnu, orálne inhalačnú, transmukozálnu alebo transdermálnu cestu, obsahuje vhodne od 0,01 mg do 100 mg/kg, látky vzorca I. Topikálny prípravok obsahuje vhodne 0,01 až 5,0 % hmotnostných látky vzorca I. Aktívna zložka sa môže podávať napríklad 1 až 6 krát za deň, výhodne jeden krát, tak aby to bolo dostatočné na dosiahnutie požadovanej aktivity, ako je odborníkom v tomto odbore zrejmé.
V tomto dokumente pojem „liečenie choroby označuje, ale nie je na to obmedzený, prevenciu, spomalenie a profylaxiu choroby.
Choroby a poruchy, ktoré by mohli byť liečené alebo ktorým by sa dalo predchádzať, na základe ovplyvňujúcich buniek zahrnujú choroby alebo poruchy kostí a choroby alebo poruchy spojené s minerálnym zložením; hypoparatyroidizmus; poruchy centrálneho nervového systému, ako napríklad záchvaty, mŕtvica, úrazy hlavy, poranenia miechy, hypoxiou vyvolané poškodenie nervových buniek, ako sa napríklad vyskytuje pri zástave srdca alebo novorodeneckých ťažkostiach, epilepsii, neurodegeneratívnych chorobách, ako napríklad Alzheimerovej chorobe, Huntingtonovej chorobe a Parkinsonovej chorobe, demencii, napätí svalov, depresii, úzkosti, panickej poruche, obsedantno-kompulzívnej poruche, posttraumatickej stresovej poruche, schizofrénii, neuroleptickom zhubnom syndróme, a Touretteovom syndróme; choroby zahrnujúce reabsorpciu prebytku vody obličkami, ako napríklad syndróm nevhodného ADH vylučovania (SIADH), cirhóza, kongestívne poškodenie srdca a nefróza; hypertenzia; prevencia a/alebo pokles renálnej toxicity katiónových antibiotík (napríklad, aminoglykozidových antibiotík); poruchy pohyblivosti čriev, ako napríklad hnačka a spastické hrubé črevo; Gl e· ···· • · • ftftft ·· · ·· • · ·· · · · • · » ft • · ftftftft « · ·· ··· ·· ··· ·· ·
-22vredovité choroby; Gl choroby s prebytočnou absorpciou vápnika, ako napríklad sarkoidóza; autoimunitné choroby a odvrhnutie transplantovaných orgánov; karcinóm skvamóznych buniek; a pankreatitída.
Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa tieto látky používajú na vzrast hladín sérového paratyroidného hormónu („PTH“). Zvýšené hladiny sérového PTH môžu byť pomocou pri liečení choroby, ako napríklad hypoparatyroidizmu, osteosarkómu, chorôb ozubnice, zlomeniny, osteoartritídy, reumatoídnej artritídy. Pagetovej choroby, humorálnej hyperkalcémie pri zhubnom nádore a osteoporóze.
Iný aspekt tohto vynálezu opisuje spôsob liečenia pacienta zahrnujúci podávanie pacientovi množstva tejto látky dostatočného na vzrast hladiny sérového PTH. Výhodne sa spôsob uskutočňuje podávaním množstva tejto látky účinného na to, aby spôsobilo vzrast doby trvania a/alebo kvantity hladiny sérového PTH dostatočného na terapeutický účinok.
V rôznych uskutočneniach spôsobuje látka podávaná pacientovi vzrast sérového PTH, ktorý má trvanie až do jednej hodiny, asi jednu až asi dvadsať hodín, asi jednu až asi dvanásť hodín, asi jednu až asi šesť hodín, asi jednu až asi päť hodín, asi jednu až asi štyri hodiny, asi dva až asi päť hodín, asi dve až asi štyri hodiny, alebo asi tri až asi šesť hodín.
V alternatívnom uskutočnení tohto vynálezu, látka podávaná pacientovi spôsobuje vzrast sérového PTH, ktorý má trvanie viac než asi dvadsaťštyri hodín za predpokladu, že je podávaná spoločne s anti-resorpčným činidlom.
V ďalších odlišných uskutočneniach látka podávaná pacientovi spôsobuje vzrast sérového PTH až na dvoj násobok, dva až päť násobok, päť až desať násobok, a najmenej na 10 násobok, väčší než vrchol sérového PTH u pacienta. Vrchol sérovej hladiny sa meria vzhľadom na pacienta nepodstupujúceho liečenie.
Látka vzorca I a jej farmaceutický prijateľné soli, ktoré sú aktívne pri podávaní orálne, sa môžu upraviť ako sirupy, tablety, kapsuly a pastilky. Sirupový prípravok bude všeobecne pozostávať zo suspenzie alebo roztoku látky alebo soli v kvapalnom nosiči, napríklad etanole, podzemnicovom oleji, olivovom oleji, glyceríne alebo vode s príchuťou alebo s farbiacim činidlom. Ak je farmaceutický prostriedok vo forme tablety, môže sa použiť akýkoľvek farmaceutický nosič rutinne • · • · · • 9 • ·· ·
-23·· ···· • · · • · ··· «· • » · • · ·· ··· ·· · používaný na prípravu tuhých prípravkov. Príklady takýchto nosičov zahrnujú stearan horečnatý, sádrovec, mastenec, želatína, arabská guma, kyselina stearová, škrob, laktóza a sacharóza. Ak je farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly, je vhodným akékoľvek rutinné zapuzdrenie, napríklad použitím skôr zmienených nosičov v tvrdej želatínovej kapsulovej schránke. Ak je farmaceutický prostriedok vo forme mäkkej želatínovej kapsulovej schránky, môže byť uvažovaný akýkoľvek farmaceutický nosič rutinne používaný na prípravu disperzií alebo suspenzií, napríklad vodné roztoky gúm, celulózy, kremičitanov alebo olejov, a sú vložené do mäkkej želatínovej schránky kapsuly.
Typické parenterálne farmaceutické prostriedky pozostávajú z roztoku alebo suspenzie látky alebo jej soli v sterilnom vodnom alebo nevodnom nosiči voliteľne obsahujúcom parenterálne prijateľný olej, napríklad polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, lecitín, arašidový olej alebo sezamový olej.
Typické prostriedky na inhaláciu sú vo forme roztoku, suspenzie alebo emulzie, ktorá môže byť podávaná ako suchý prášok alebo vo forme aerosólu použitím konvenčných pohonných látok, ako napríklad dichlórdifluórmetán alebo trichlórfluórmetán.
Typický čapíkový prípravok zahrnuje látku vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ktorá je aktívna, keď sa podáva týmto spôsobom, so spojivom a/alebo lubrikačným činidlom, napríklad polymérnymi glykolmi, želatínami, kakaovým maslom alebo s inými rastlinnými voskami topiacimi sa pri nízkej teplote alebo tukmi alebo ich syntetickými analógmi.
Typické dermálne a transdermálne prípravky zahrnujú konvenčné vodné alebo nevodné vehikulá, napríklad krémy, masti, lotióny alebo pasty, alebo sú vo forme náplasti s liečivom alebo membrány.
Výhodne je farmaceutický prostriedok v jednotkovej dávkovej forme, napríklad vo forme tablety, kapsuly alebo odmeranej dávky aerosólu, takže sa pacientovi môže podávať samostatná dávka.
Keď sa látky podľa tohto vynálezu podávajú v zhode s týmto vynálezom, nie sú očakávané žiadne neprijateľné toxikologické efekty.
Biologická aktivita látky vzorca I je demonštrovaná nasledujúcimi testami.
-24·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · • · · 9 · · ·· ··· ·· ··· ·· · (I) Skúška inhibície kalciového receptora
Kalcilytická aktivita sa merala pomocou určenia IC50 testovanej látky na blokovanie vzrastu intracelulárneho Ca2+ vyvolaného extracelulárnym Ca2+ v HEK 293 4.0-7 bunkách stabilne expresujúcich ľudský kalciový receptor. HEK 293 4.0-7 bunky boli pestované tak, ako je opísané Rogersom a spol., J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1:S483, 1995 (včlenené ako odkaz v tomto dokumente). Vzrast intracelulárneho Ca2+ bol vyvolaný vzrastom extracelulárneho Ca2+ od 1 do 1,75 mmol/l. Intracelulárny Ca2+ sa meral použitím fluorescenčného kalciového indikátora fluo-3. Postup bol nasledujúci:
1. Bunky sa udržiavali v T-150 bankách v selekčnom prostredí (DMEM doplnené s 10 % fetálnym hovädzím sérom a 200 ng/ml hygromycinom B), v atmosfére 5 % CO2:95 % vzduchu pri 37 °C a pestovali sa až do 90 % zhlukov.
2. Prostredie sa dekantovalo a bunková monovrstva sa premyla dvakrát s fosfátom-pufrovanou soľankou (PBS) udržovanou pri 37 °C. Po druhom premytí sa pridalo 6 ml roztoku 0,02 % hmotnostného EDTA v PBS a zmes sa inkubovala 4 minúty pri 37 °C. Po inkubácii sa bunky dispergovali pomocou jemného premiešavania.
3. Bunky z 2 alebo 3 banky sa spojili a peletovali (100 x g). Bunková peleta sa resuspendovala v 10 až 15 ml SPF-PCB+ a peletovala sa znova pomocou centrifugácie. Toto premytie sa urobilo dvakrát.
Bezsulfátový a bezfosfátový paratyroidný bunkový pufer (SPF-PCB) obsahuje 20 mmol/l Na-Hepes, pH 7,4, 126 mmol/l NaCl, 5 mmol/l KCI a 1 mmol/l MgCI2. SPF-PCB sa pripravil a uskladnil pri 4 °C. V deň použitia sa SPF-PCB doplnil s 1 mg/ml D-glukózy a 1 mmol/l CaCI2 a potom sa rozdelil na dve frakcie. K jednej frakcii sa pridal albumín hovädzieho séra (BSA; frakcia V, ICN) pri 5 mg/ml (SPF-PCB+). Tento pufer sa použil na premytie, dávkovanie a uchovávanie buniek. Frakcia bez BSA sa použila na zriedenie buniek v kyvete na merania fluorescencie.
4. Peleta sa resuspendovala v 10 ml SPF-PCB+, ktoré obsahovalo 2,2 μητοΙ/Ι fluo-3 (Molecular Probes) a inkubovala sa pri laboratórnej teplote počas
·· • • ···· • • · • · • • · ·· • · ·
• • ··· • · • • ·
• •
•
• · ··· ·· ·· ·· ·
minút.
5. Po inkubačnej perióde sa bunky peletovali pomocou centrifugácie. Výsledná peleta sa premyla s SPF-PCB+. Po tomto premytí sa bunky resuspendovali v SPF-PCB+ pri hustote 1 až 2 x 10® buniek/ml.
6. Na záznam fluorescenčných signálov sa zriedilo 300 μΙ bunkovej suspenzie v 1,2 ml SPF pufra, ktorý obsahoval 1 mmol/l CaCI2a 1 mg/ml D-glukózy. Merania fluorescencie sa uskutočnili pri 37 °C s konštantným premiešavaním použitím spektrofluorimetra. Excitačná a emisná vlnová dĺžka boli odmerané ako 485 a 535 nm. Na kalibrovanie fluorescenčných signálov sa pridal digitonín (5 mg/ml v etanole), čím sa získalo Fmax, a zdanlivé Fmin sa určilo pridaním TrisEGTA (2,5 mol/l Tris-zásada, 0,3 mol/l EGTA). Koncentrácie intracelulárneho kalcia sa počítali použitím nasledujúcej rovnice:
Intracelulárne kalcium = (F-Fmin/Fmax) x Kd; kde Kd = 400 nmol/l.
7. Na určenie potenciálnej kalcilytickej aktivity testovanej látky sa bunky inkubovali s testovanými látkami (alebo vehikulom ako kontrolnou vzorkou) počas 90 sekúnd pred vzrastom koncentrácie extracelulárneho Ca2+ od 1 do 2 mmol/l. Kalcilytické látky sa detegovali pomocou ich schopnosti blokovať, koncentračné závislým spôsobom, zvýšenie koncentrácie intracelulárneho Ca2+ vyvolaného extracelulárnym Ca2+.
Všeobecne sú tie látky, ktoré majú nižšie IC50 hodnoty v Skúške inhibície kalciového receptora, výhodnejšími látkami. Látky, ktoré majú IC50 väčšie než 50 μητΊοΙ/Ι, sa považovali za neaktívne. Výhodné látky sú tie, ktoré majú IC50 10 μπηοΙ/Ι alebo nižšie, výhodnejšie látky majú IC501 μηποΙ/Ι a najvýhodnejšie látky majú IC50 0,1 pmol/l alebo nižšie.
(II) Skúška viazania kalciového receptora
HEK 293 4.0-7 bunky stabilne transfekované s ľudským paratyroidným kalciovým receptorom (HuPCaR) sa kalibrovali v TI 80 bankách na tkanivové kultúry. Plazmové membrány sa získali pomocou polytronovej homogenizácie alebo v sklenom homogenizátore v pufri (50 mmol/l Tris-HCl pH 7,4, 1 mmol/l EDTA,
·· • • • • ···· • ··· ·· • · • · • ·· • t· • · · • ·
• • • • · • * »
• · • · · ·· • ·· ·· ·
mmol/l MgCI2) v prítomnosti koktailu proteázového inhibítora, ktorý obsahoval 1 pmol/l Leupeptin, 0,04 pmol/L Pepstatin a 1 mmol/l PMSF. Na alikvotné časti rozdelené membrány sa rýchlo zmrazili a uskladnili sa pri -80 °C. 3H označená látka sa pripravila so špecifickou aktivitou 1,63.1012 Bq/mmol (44 Ci/mmol) a rozdelila sa na alikvotné časti a uskladnila sa v kvapalnom dusíku pre rádiochemickú stabilitu.
Typická reakčná zmes obsahuje 2 nmol/l 3H látky ((R.Rj-AM'-metoxy-t-S.S'metyl-ľ-etylfenyl-1-(1-naftyl)etylamín), alebo 3H látky (ŕ?)-/V-[2-hydroxy-3-(3-chlór-2kyanofenoxy)propyl]-1,1-dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamín, 4 až 10 pg membrán v homogenizačnom pufri, ktorý obsahoval 0,1 % hmotnostného želatíny a 10 % hmotnostných EtOH v reakčnom objeme 0,5 ml. Inkubácia sa uskutočnila v 12 x 75 polyetylénových skúmavkách v kúpeli ľad-voda. Do každej skúmavky sa pridalo 25 μΙ testovanej vzorky v 100 % EtOH, po tom nasledovalo 400 μΙ studeného inkubačného pufra a 25 μΙ 40 nmol/l 3H-látky v 100 % EtOH na konečnú koncentráciu 2 nmol/l. Reakcia viazania sa iniciovala pridaním 50 μΙ 80 až 200 pg/ml HEK 293 4.07 membrán zriedených v inkubačnom pufri a ponechaním inkubovať sa pri 4 °C počas 30 minút. Premývacím pufrom je 50 mmol/l Tris-HCI, ktorý obsahoval 0,1 % hmotnostného PEI. Nešpecifické viazanie sa určilo pomocou pridania 100násobného prebytku neoznačeného homologického ligandu a je všeobecne 20 % z celkového viazania. Reakcia viazania sa zakončila pomocou rýchlej filtrácie cez 1 % PEI vopred opracovanými GF/C filtrami použitím zariadenia Brandel Harvestor. Filtre sa umiestnili do kvapalného scintilátora a odmerala sa rádioaktivita.
Nasledujúce príklady sú ilustračné, ale nie obmedzujúce, uskutočnenia tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava (/?)-1-[1,1-dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-(2-fenyl-2-R,Smetoxykarbonyletyl))fenoxy]-propán-2-olu, hydrochloridová soľ
a) (f?) 4-(2-Fenyl-2-/?,S-(metoxykarbonyl)etyl)-fenoxyglycidol
·· ·»·· • · · • · ··· ·· • · • · • • ·· • · · • 1
·· ··· ·· • · · ·· ·
Materiál kúpený od Sigma, kyselina 3-(p-hydroxyfenyl)-2-fenylpropiónová, (1 g, 4,1 mmol/l) sa rozpustil v metanole (10 ml) a opracoval sa s koncentrovanou H2SO4(0,5 ml) pod refluxom počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, odparila, rozpustila v roztoku 5 % hmotnostných NaHCO3 a extrahovala sa do dietyléteru. Zmes tejto surovej látky (1 g, 4,1 mmol), K2CO3 (0,62 g, 4,5 mmol) a 2R-(-)-glycidyl-3nitrobenzénsulfonátu (1,6 g, 6,2 mmol) v acetóne (50 ml) sa refluxovala počas 24 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala, rozpustila v H2O, extrahovala sa s EtOAc. Organické extrakty sa premyli s roztokom 5 % hmotnostných NaHCO3, soľankou, vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali sa, skoncentrovali a čistili sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (50 % hmotnostných EtOAc/Hexán), čím sa poskytla látka z názvu tohto odseku (1 g, 75 %) ako špinavobiela pena. 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 2,70 - 2,73 (m, 1H), 2,85 - 2,99 (m, 2H), 3,29 - 3,35 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,76 - 3,90 (m, 2H), 4,15 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,23 - 7,29 (m, 5H).
b) (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-(2-fenyl-2-/:?, S-metoxykarbonyletyl))fenoxy]-propán-2-ol, hydrochloridová soľ
Zmes látky z Príkladu 1(a) (0,3 g, 0,96 mmol) a 4-metoxyfenyl-1,1-d imety Ietylamínu (0,2 g, 1,06 mmol) v etanole (20 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 24 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala a čistila sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (3 % hmotnostné MeOH/CHCI3), čím sa poskytol bezfarebný olej (0,321 g 69 %), ktorý (0,200 g) sa premiešaval v metanole, pridal sa roztok 4 mol/l HCI, zmes sa skoncentrovala a rozotrela v éteri, čím sa poskytla látka z názvu tohto odseku (0,325 g). ESMS (M+H)+ m/e 492,4.
Zostávajúci materiál z Príkladu 1(b) (0,13 g, 0,28 mmol) sa rozpustil
Príklad 2
Príprava (R)-1-[1,1-dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-(2-fenyl-2-/?,S-karboxyetyl))fenoxy]-propán-2-olu, hydrochloridová soľ
• · • · • · ···· • ··· • · • · • · • ·· • ·· « · · • ·
• · ··· ·· ··· ·· ·
v metanole (5 ml) a opracoval sa s vodným roztokom 1 mol/l NaOH (1,2 ml) pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Reakcia sa zastavila s roztokom 1 mol/l HCI, extrahovala sa s CHCI3, vysušila sa s MgSO4 prefiltrovala a odparila, čím sa poskytol biely prášok (0,12 g). ESMS (M+H)+ m/e; 478,4.
Príklad 3
Príprava (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl-etylamino]-3-[(3-benzyl-4-metoxykarbonylmetyl)fenoxy]-propán-2-olu, hydrochloridová soľ
a) Kyselina 2-benzyl-4-metoxyfenyloctová
Roztok kyseliny 2-benzoyl-4-metoxyfenyloctovej (5,18 g, 20,3 mmol), pripravenej spôsobom J. Med. Chem. 1981, 24, 998, v ľadovej kyseline octovej (200 ml) sa opracoval pod argónom s 10 % Pd/C (1 g) a hydrogénoval sa pri 345 kPa (50 psi) počas 17 hodín. Zmes sa prefiltrovala použitím Celitu a filtrát sa skoncentroval a prečistil s toluénom a dichlórmetánom, čím sa poskytla látka z názvu tohto odseku (4,3 g). 1H-NMR (350 MHz, CDCI3): δ 3,52 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,0 (s, 2H), 6,7 (m, 2H), 7,15 (m, 6H).
b) Metyl-2-(2-benzyl-4-hydroxy)fenylacetát
Zmes látky z Príkladu 3(a) (0,50 g, 1,9 mmol), PhSiMe3(5 ml), a jódu (0,99 g, 7,8 mmol) sa zahrievala pri 130 °C počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, pridal sa nasýtený vodný roztok NaHSO3 a extrahovala sa s EtOAc. Organické extrakty sa premyli s H2O, soľankou, vysušili sa nad MgSO4l prefiltrovali, skoncentrovali, rozpustili v metanole (10 ml) a opracovali s koncentrovanou kyselinou sírovou (1 ml) pod refluxom počas 16 hodín. Tento materiál sa odparil, reakcia sa zastavila s NaHCO3 a zmes sa extrahovala s éterom, čím poskytla látku z názvu tohto odseku (0,673 g). 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 3,52 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,94 (s, 2H) 6,56 - 7,25 (m, 8H).
c) (R)-Metyl-2-(2-benzyl-4-glycidyl)fenylacetát
·· ···· • · · • · ··· ·· • · • · • ·· • ·· • · · • ·
·· ··· ·· ··· ·· ·
Zmes látky z Príkladu 3(b) (2 mmol/l), K2CO3 (0,39 g. 2,8 mmol) a 2 /?-(-)glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu (0,73 g, 2,8 mmol) v acetóne (20 ml) sa refluxovala počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala,, rozpustila v H2O, extrahovala sa s éterom a čistila sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (25 % hmotnostných EtOAc/Hexán), čím sa poskytla látka z názvu tohto odseku (0,232 g) ako číry olej. 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 2,70 - 2,73 (m, 1H), 2,85 - 2,89 (m, 1H), 3,30 - 3,32 (m, 1H), 3,53 (s , 2H), 3,59 (s, 3H). 3,87 - 3,94 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 4,18 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 6,70-7,29 (m, 8H).
d) (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(3-benzyl-4-metoxykarbonylmetyl)fenoxy]-propán-2-ol, hydrochloridová soľ
Zmes látky z Príkladu 3(c) (0,37 mmol) a 4-metoxyfenyl-1,1-dimetyletylamínu (0,2 g, 1,11 mmol) v etanole (20 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 24 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala a čistila sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (5 % hmotnostných MeOH/CHCI3), čím sa poskytol bezfarebný olej (0,110 g), ktorý (0,020 g) sa premiešaval v metanole, pridal sa roztok 4 mol/l HCI, zmes sa skoncentrovala a rozotrela v éteri, čím poskytla látku z názvu tohto odseku (0,020 g). ESMS (M+H)+ m/e 492,3.
Príklad 4
Príprava (/?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-benzyl-4-metoxykarbonylmetyl)fenoxy]-propán-2-olu, hydrochloridová soľ
Zmes látky z Príkladu 3(c) (0,37 mmol) a 2-naftylfenyl-1,1-dimetyletylamínu (0,22 g, 1,12 mmol) v etanole (20 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 24 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala a čistila sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (5 % hmotnostných MeOH/CHCI3), čím sa poskytol bezfarebný olej (0,100 g), ktorý (0,020 g) sa premiešaval v metanole, pridal sa roztok 4 mol/l HCI, zmes sa skoncentrovala a rozotrela v éteri, čím poskytla látku z názvu tohto odseku (0,025 g). ESMS (M+Hf m/e 512,4.
Príklad 5
·· ···· • · · • · ··· ·· • * • · • ·· • • •
·· ·· ·· ···
··
Príprava (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-benzyl-4-karboxymetyl)fenoxy]-propán-2-olu, hydrochloridová soľ
Zmes látky z Príkladu 4 (0,151 mmol) a 1 mol/l NaOH (0,200 ml), sa rozpustila v metanole (2 ml) a premiešavala sa počas 24 hodín. Reakcia sa zastavila s roztokom 1 mol/l HCI, zmes sa extrahovala s CHCI3, vysušila sa s MgSO4, prefiltrovala sa a odparila, čím sa poskytol biely prášok (0,05 g). ESMS (M+H)+ m/e 498,3.
Príklad 6
Príprava (/?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(3-benzyl-4-karboxymetyl)fenoxy]-propán-2-olu, hydrochloridová soľ
Zmes látky z Príkladu 3 (0,173 mmol) a 1 mol/l NaOH (2,0 ml) sa rozpustila v metanole (5 ml) a premiešavala sa počas 48 hodín. Reakcia sa zastavila s roztokom 1 mol/l HCI, zmes sa extrahovala s CHCI3, vysušila sa s MgSO4, prefiltrovala sa a odparila, čím sa poskytol biely prášok (0,03 g). ESMS (M+H)+ m/e 478,3.
Príklad 7
Príprava (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-(3-hydroxy)propyl)fenoxy]-propán-2-olu, hydrochloridová soľ
Zmes 3-p-hydroxyfenylpropanolu (Aldrich, 1 g, 6,5 mmol), K2CO3(1,1 g, 7,8 mmol) a 2/?-(-)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu (2,1 g, 8,2 mmol) v acetóne (30 ml) sa refluxovala počas 24 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala, rozpustila v H2O a extrahovala sa s dietyléterom. Organické extrakty sa premyli s roztokom 5 % hmotnostných NaHCO3, soľankou, vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali sa a skoncentrovali. Táto látka (0,35 g, 1,68 mmol) a 4-metoxyfenyl-1,1-dimetyletylamín (0,331 g, 1,89 mmol) v etanole (10 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 24 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala a čistila sa pomocou rýchlej kolónovej
• · ···· • ··· ·· · • · ·· • · · ·· · • · · · • · ·
• • • • • •
• · • · · ·· ··· ·· ··
chromatografie (5 % hmotnostných MeOH/CHCI3), čím sa poskytol olej, ktorý sa premiešaval v metanole, pridal sa roztok 4 mol/l HCI, skoncentrovala sa a rozotrela v éteri, čím poskytla biely prášok látky z názvu tohto odseku (0,15 g). ESMS (M+H)+ m/e 388,3.
Príklad 8
Príprava (R)-1 -[1,1 --dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-(2-hydroxy)etyl)fenoxy]-propán-2-olu, hydrochloridová soľ
Zmes 4-hydroxyfenyletylalkoholu (Aldrich, 1 g, 7,25 mmol), K2CO3(1,20g, 8,7 mmol) a 2f?-(-)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu (2,07 g, 8,0 mmol) v acetóne (30 ml) sa refluxovala počas 24 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala, rozpustila v H2O a extrahovala sa s dietyléterom. Organické extrakty sa premyli s roztokom 5 % hmotnostných NaHCO3, soľankou, vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali a skoncentrovali. Táto látka (0,394 g, 2,03 mmol) a 4-metoxyfenyl-1,1-dimetyletylamín (0,400 g, 2,23 mmol) v etanole (10 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 24 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala a čistila sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (5 % hmotnostných MeOH/CHCI3), čím sa poskytol olej, ktorý sa premiešaval v metanole, pridal sa roztok 4 mol/l HCI, zmes sa skoncentrovala a rozotrela v éteri, čím sa poskytla látka z názvu tohto odseku ako biely prášok (0,11 g). ESMS (M+Hf m/e 374,4.
Príklad 9
Príprava (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-(2-kyano)etyl)fenoxy]propán-2-olu, hydrochloridová soľ
Zmes 4-hydroxyfenylpropionitrilu (Lancasater, 1 g, 6,8 mmol), K2CO3 (2,8 g
20,4 mmol), a 2f?-(-)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu (1,76 g, 6,8 mmol) v acetóne (30 ml) sa refluxovala počas 24 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala, rozpustila v H2O a extrahovala sa s dietyléterom. Organické extrakty sa premyli s roztokom 5 % hmotnostných NaHCO3, soľankou, vysušili sa nad MgSO4,
·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · • ·· • • e • · • · ··
·· ··· ·· ··· ·· ··
prefiltrovali sa a skoncentrovali. Táto látka (0,28 g, 1,38 mmol) a 4-metoxyfenyl-1,1dimetyletylamín (0,272 g, 1,52 mmol) v etanole (5 ml) sa zahrievali pod refluxom počas 24 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala a čistila sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (5 % hmotnostných MeOH/CHCI3), čím sa poskytol olej, ktorý sa premiešaval v metanole, pridal sa roztok 4 mol/l HCI, zmes sa skoncentrovala a rozotrela v éteri, čím sa poskytla látka z názvu tohto odseku ako biely prášok (0,25 g). ESMS (M+H)+ m/e 483,3.
Príklad 10
Príprava (/?)-metyl-2-[4-[3-[2-(4-metoxyfenyl)-1,1 -dimetyletylamino]-2-hydroxypropoxyjbenzoylbenzoátu, hydrochloridová soľ
a) Ester kyseliny (/?)-metyl-4-(oxiranylmetoxy)fenylbenzoyl)benzoovej
Materiál kúpený od ICN, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, (3,5 g, 14,5 mmol/l) sa rozpustil v metanole (50 ml) a opracoval sa s koncentrovanou H2SO4(0,5 ml) pod refluxom počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, odparila, rozpustila v roztoku 5 % hmotnostných NaHCO3 a extrahovala sa do dietyléteru. Zmes tejto surovej látky (3,07 g, 11,99 mmol), K2CO3(4,97 g, 36 mmol) a 2/?-(-)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu (3,2 g, 11,99 mmol) v acetóne (50 ml) sa refluxovala počas 24 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala, rozpustila v H2O, extrahovala sa s EtOAc. Organické extrakty sa premyli s nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou, vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali, skoncentrovali a čistili sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (50 % hmotnostných EtOAc/Hexán), čím sa poskytla látka z názvu tohto odseku (3,48 g) ako špinavobiela pena. 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 2,70 - 2,73 (m, 1H), 2,91 - 2,99 (m, 1H), 3,32 - 3,45 (m, 1H), 3,61 (s , 3H), 3,91 3,99 (m, 1 H), 4,35 (dd, J = 5,3, 11,4 Hz, 1H), 6,80-8,0 (m, 8H).
b) (/?)-Metyl-2-[4-[3-[2-(4-metoxyfenyl)-1,1-dimetyletylamino]-2-hydroxypropoxy]benzoylbenzoát, hydrochloridová soľ
Zmes látky z Príkladu 10(a) (1,75 g, 6,25 mmol) a 4-metoxyfenyl-1,1 dimetyletylamínu (1,11 g, 6,25 mmol) v etanole (5 ml) sa zahrievala pod refluxom
·· ···· • · · • · ··· ·· • · • · • ·· • ·· • · • · ··
·· ··· ·· ··· ·· ··
počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala a čistil sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (5 % hmotnostných MeOH/CHCI3), čím sa poskytol olej (1,27 g), ktorý (0,384 g) sa premiešaval v metanole, pridal sa roztok 4 mol/l HCI, zmes sa skoncentrovala a rozotrela v éteri, čím sa poskytla látka z názvu tohto odseku ako biely prášok (0,28 g). ESMS (M+H)+ m/e 492,0.
Príklad 11
Príprava kyseliny (F?)-2-[4-[3-[2-(4-metoxyfenyl)-1,1-dimetyletylamino]-2-hydroxypropoxyjbenzoylbenzoovej, hydrochloridová soľ
Zmes látky Príkladu 10(b) (0,30 g, 0,61 mmol) a 1 mol/l NaOH (1 ml) sa rozpustila v metanole (5 ml) a premiešavala sa pri laboratórnej teplote počas 12 hodín, potom sa refluxovala počas 5 hodín. Reakcia sa zastavila s roztokom 1 mol/l HCI, zmes sa extrahovala s CHCI3, vysušila sa s MgSO4, prefiltrovala a odparila sa, čím poskytla biely prášok (0,125 g). ESMS (M+H)+ m/e 487,1.
Príklad 12
Príprava (ft)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-kyanometyl)fenoxy]propán-2-olu, hydrochloridová soľ
Zmes 4-hydroxybenzylkyanidu (Aldrich, 1 g, 7,51 mmol), K2CO3 (3,1 g, 22 mmol/l) a 2/?-(-)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu (1,95 g, 7,51 mmol) v acetóne (25 ml) sa refluxovala počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala, rozpustila v H2O a extrahovala sa s dietyléterom. Organické extrakty sa premyli s roztokom 5 % hmotnostných NaHCO3, soľankou, vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali sa a skoncentrovali. Táto látka (0,250 g, 1,3 mmol) a 4-metoxyfenyl-1,1-dimetyletylamín (0,255 g, 1,43 mmol) v etanole (10 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala a čistila sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (5 % hmotnostných MeOH/CHCI3), čím sa poskytol olej, ktorý sa premiešaval v metanole, pridal sa roztok 4 mol/l HCI, zmes sa skoncentrovala a rozotrela v éteri, čím poskytla látku z názvu tohto odseku ako biely prášok (0,100 g).
·· ···· ·· • ·· e
• • · • • ·· • · ··
• • ··· • • • · ·
·· ··· ·· ··· ·· ··
ESMS (M+H)+ m/e 369,1.
Príklad 13
Príprava (/?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-kyano)fenoxy]propán2-olu, hydrochloridová soľ
Zmes 4-kyanofenolu (Aldrich, 1 g, 8,40 mmol), K2CO3(3,5 g, 25 mmol), 2R(-)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu (2,18 g, 8,4 mmol) v acetóne (25 ml) sa refluxovala počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala, rozpustila v H2O a extrahovala sa s dietyléterom. Organické extrakty sa premyli s nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou, vysušili sa nad MgSO4 prefiltrovali sa a skoncentrovali. Táto látka (0,260 g, 1,5 mmol) a 4-metoxyfenyl-1,1-dimetyletylamín (0,269 g, 1,5 mmol) v etanole (10 ml) sa zahrievali pod refluxom počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala a čistila sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (5 % hmotnostných MeOH/CHCI3), čím sa poskytol olej, ktorý sa premiešaval v metanole, pridal sa roztok 4 mol/l HCI, zmes sa skoncentrovala a rozotrela v éteri, čím poskytla látku z názvu tohto odseku ako biely prášok (0,060 g). ESMS (M+Hf m/e 355,1.
Príkladu 14
Príprava (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-metoxykarbonylmetyl)fenoxy]-propán-2-olu, hydrochloridová soľ
Zmes metyl-4-hydroxyfenylacetátu (Aldrich, 0,500 g, 2,99 mmol), K2CO3 (1,24 g, 8,89 mmol) a 2/?-(-)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu (0,777 g, 2,99 mmol) v acetóne (10 ml) sa refluxovala počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala, rozpustila v H2O a extrahovala sa s dietyléterom. Organické extrakty sa premyli s roztokom 5 % hmotnostných NaHCO3l soľankou, vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali sa a skoncentrovali. Táto látka (0,200 g, 1,12 mmol) a 4-metoxyfenyl1,1-dimetyletylamín (0,250 g, 1,12 mmol) v etanole (10 ml) sa zahrievali pod refluxom počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala a čistila sa pomocou ·· • · · • ·
-35·· ···· • · · • · ··· ·· • · · t · ·· ··· ·· ··· ·· ··· rýchlej kolónovej chromatografie (5 % hmotnostných MeOH/CHCI3), čím sa poskytol olej (0,266 g), ktorý (80 mg) sa premiešaval v metanole, pridal sa roztok 4 mol/l HCI, zmes sa skoncentrovala a rozotrela v éteri, čím poskytla látku z názvu tohto odseku (0,060 g) s minoritnou nečistotou etylesteru. ESMS (M+H)+ m/e 402,2 & 416,4.
Príklad 15
Príprava (/?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyletylamino]-3-[(2-nitro-4-kyano)fenoxy]propán-2-olu, hydrochloridová soľ
Zmes 4-hydroxy-3-nitrobenzonitrilu (Aldrich, 0,500 g, 3,05 mmol), K2CO3 (1,26 g, 9,15 mmol) a 2/?-(-)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu (0,790 g, 3,05 mmol) v acetóne (10 ml) sa refluxovala počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala, rozpustila sa v H2O a extrahovala sa s dietyléterom. Organické extrakty sa premyli s roztokom 5 % hmotnostných NaHCO3, soľankou, vysušili sa nad MgSO4 prefiltrovali sa a skoncentrovali. Táto látka (0,100 g, 0,45 mmol) a 4-metoxyfenyl1,1-dimetyletylamín (0,085 g, 0,45 mmol) v etanole (10 ml) sa zahrievali pod refluxom počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala a čistila sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (5 % hmotnostných MeOH/CHCI3), čím sa poskytol olej, ktorý sa premiešaval v metanole, pridal sa roztok 4 mol/l HCI, zmes sa skoncentrovala a rozotrela sa v éteri, čím poskytla látku z názvu tohto odseku (0,030 g). ESMS (M+H)* m/e 400,1.
Príklad 16
Príprava (/?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-nitro-4-(hydroxymetyl))fenoxy]-propán-2-olu, hydrochloridová soľ
Zmes 4-hydroxy-3-nitrobenzylalkoholu (Aldrich, 0,500 g, 2,96 mmol), K2CO3 (1,22 g. 8,87 mmol) a 2/?-(-)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu (0,767 g, 2,96 mmol) v acetóne (10 ml) sa refluxovala počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala, rozpustila v H2O a extrahovala sa s dietyléterom. Organické extrakty sa premyli
·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · • ·· • ·· • · • I ··
• · ··· ·· ··· ·· ··
s roztokom 5 % hmotnostných NaHCO3, soľankou, vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali sa a skoncentrovali. Táto látka (0,252 g, 1,12 mmol) a 4-metoxyfenyl-1,1dimetyletylamín (0,200 g, 1,12 mmol) v etanole (10 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala a čistila sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (5 % hmotnostných MeOH/CHCI3), čím sa poskytol olej, ktorý sa premiešaval v metanole, pridal sa roztok 4 mol/l HCl, zmes sa skoncentrovala a rozotrela v éteri, čím poskytla látku z názvu tohto odseku (0,250 g). ESMS (M+H)+ m/e 405,1.
Príklad 17
Príprava (/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-nitro-4-metoxykarbonylmetyl)fenoxy]-propán-2-olu, hydrochloridová soľ
a) (R)-Metyl 4-(oxiranylmetoxy)-3-nitrofenylacetát
Materiál kúpený od Aldrich, kyselina 4-hydroxy-3-nitrofenyloctová, (0,500 g,
2,54 mmol) sa rozpustil v metanole (5 ml) a opracoval sa s koncentrovanou H2SO4 (0,25 ml) pod refluxom počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, odparila, rozpustila v roztoku 5 % hmotnostných NaHCO3 a extrahovala sa do etyléteru. Zmes tejto surovej látky (0,512 g, 2,43 mmol), K2CO3(1,0 g, 7,27 mmol) a 2/?-(-)-glycidyl-3nitrobenzénsulfonátu (0,630 g 2,43 mmol) v acetóne (10 ml) sa refluxovala počas 24 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala a čistila sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (50 % hmotnostných EtOAc/Hexán), čím sa poskytla látka z názvu tohto odseku (0,59 g) ako špinavobiela pena. 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 2,84 2,93 (m, 2H), 3,37 - 3,450 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,71 (s, 3H) 4,09 - 4,16 (m, 1H), 4,37 - 4,42 (m, 1H), 7,1 - 7,8 (m, 3H).
Zmes látky z Príkladu 17(a) (0,298 g, 1,12 mmol) a 4-metoxyfenyl-1,1b) (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-nitro-4-metoxykarbonylmetyl)fenoxy]-propán-2-ol, hydrochloridová soľ ·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • · ··· · · » · ·
-37• · ···· ··· ·· ··· ·· ··· ·· ··· dimetyletylamínu (0,200 g, 1,12 mmol) v etanole (10 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala a čistila sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (5 % hmotnostných MeOH/CHCI3), čím sa poskytol olej (0,345 g), ktorý (0,110 g) sa premiešaval v metanole a pridal sa roztok 4 mol/l HCl, zmes sa skoncentrovala a rozotrela v éteri, čím poskytla biely prášok látky z názvu tohto odseku (0,067 g) s minoritnou nečistotou etylesteru. ESMS (M+H)+ m/e 447,2 & 461,2.
Príklad 18
Príprava (/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-nitro-4-karboxymetyl)fenoxy]-propán-2-olu, hydrochloridová soľ
Zmes látky z Príkladu 17(b) (0,23 g, 0,51 mmol) a roztoku 1 mol/l NaOH (1,2 ml) sa rozpustili v metanole (5 ml) a premiešavala sa pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakcia sa zastavila s roztokom 1 mol/l HCl, extrahovala sa s CHCI3, vysušila sa s MgSO4, prefiltrovala sa a odparila, čím sa poskytla látka z názvu tohto odseku ako biely prášok (0,060 g). ESMS (M+H)+ m/e 433,2.
Príklad 19
Príprava (/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(4-metoxykarbonylfenoxy]-propán-2-olu, hydrochloridová soľ (a) Metyl-4-(f?)-glycidylbenzoát
Metyl-4-hydroxybenzoát (1,0 g, 6,57 mmol, Aldrich) v acetóne sa opracoval s K2CO3 (2,72 g, 19,71 mmol) a 2R(-)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátom (1,7 g, 6,57 mmol) a roztok sa zahrieval pod refluxom počas 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa odparil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa premyl s roztokom 5 % hmotnostných Na2CO3 (vodný roztok), vysušil sa nad bezvodým MgSO4 a odparil sa, čím sa poskytol metyl-4-(/?)-glycidylbenzoát, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.
(b) (/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(4-metoxykarbonylfenoxy]-propán-2·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · ·
-38·· ··· ·· ··· ·· ··· ol, hydrochloridová soľ
Epoxid z Príkladu 19(a) (380 mg, 1,82 mmol) sa opracoval s 1,1-dimetyl-2(2-naftyl)etylamínom (364 mg, 1,82 mmol) v etanole, zahrieval sa pod refluxom počas 24 hodín. Reakčná zmes sa odparila a zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie (silikagél, 3 % hmotnostné MeOH v CHCI3), čím poskytla vyššie uvedený produkt z názvu tohto odseku (344 mg). ES MS (M+H)+ m/e 408.
Príklad 20
Príprava (R)-1-[1,1-dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(4-karboxy)fenoxy]-propán-2olu, hydrochloridová soľ
Ester z Príkladu 19(b) (281 mg, 0,69 mmol) v dioxáne (4 ml) sa opracoval s 1,4 ml roztoku 1 mol/l NaOH (vodný roztok) pri laboratórnej teplote počas 190 hodín. Reakčná zmes sa okyslila s roztokom 3 mol/l HCI (vodný roztok) a odparila sa. Zvyšok sa premyl s vodou a potom sa azeotropoval s CH2CI2, čím poskytol vyššie uvedenú látku z názvu tohto odseku (194 mg). ES MS (M+H)+ m/e 394.
Príklad 21
Príprava (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-kyano-4-etoxykarbonylmetyl)fenoxy]-propán-2-olu (a) Etyl-(2-kyano-4-oxyacetyl)fenylacetát
Roztok etyl-4-hydroxyfenylacetátu (2,34 g, 13 mmol), SnCI4 (0,15 ml, 1,3 mmol) a tributylamínu (1,2 ml, 5,2 mmol) v toluéne (100 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 20 minút pod argónovou atmosférou. Pridal sa paraformaldehyd (0,86 g) a roztok sa zahrieval pod refluxom počas 18 hodín. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu a vylial sa do vody a okyslil s vodným roztokom HCI (3 mol/l) na pH 2 (indikátorový papierik). Pridal sa etylacetát a vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa premyla s vodou a soľankou a skoncentrovala sa na olej, ktorý sa použil bez čistenia v nasledujúcom kroku.
·· ···· • ··· ·· • · • · • • · • ·· • · · • ·
• • • • • •
• · ··· · ··· ·· ·
Vyššie uvedený olej, hydroxylamín hydrochlorid (0,69 g, 10 mmol) a diizopropyletylamín (1,3 g, 10 mmol) v EtOH (20 ml) sa zahrievali pod refluxom pod argónovou atmosférou. Po 18 hodinách sa roztok skoncentroval, čím sa poskytlo 2,1 g oleja, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Roztok vyššie uvedeného oleja vanhydride kyseliny octovej (30 ml) sa zahrieval pod refluxom počas 30 minút. Roztok sa potom skoncentroval. Rýchla chromatografia (silikagél, 30 % hmotnostných EtOAc/Hexán) poskytol 0,7 g (22 %) látky z názvu tohto odseku. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,2 - 1,3 (m, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 4,1 - 4,2 (q, 2H), 7,1 - 7,8 (m, 3H).
(b) (2R)-glycidyl-[etyl-2-kyano-4-hydroxyfenyl]acetát
Roztok etyl-(2-kyano-4-oxyacetyl)fenylacetátu (0,5 g, 2 mmol) v zmesi EtOH/voda (1:1, 10 ml) sa opracoval s K2CO3(0,28 g, 2 mmol). Po 3 hodinách sa roztok skoncentroval. Zvyšok sa rozdelil v zmesi EtOAc/voda a pridal sa vodný roztok HCI (1 mol/l) na nastavenie roztoku na pH 2 (inikátorový papierik). Vrstva EtOAc sa oddelila a premyla s vodou a skoncentrovala sa, čím poskytla 0,42 g oleja.
Roztok vyššie uvedeného oleja (0,42 g, 2 mmol), (2R)-gycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu (Aldrich Chemicals, 0,52 g, 2 mmol) a K2CO3 (0,28 g, 2 mmol) v acetóne (20 ml) sa zahrieval pod refluxom počas 18 hodín. Roztok sa ochladil a prefiltroval. Filtrát sa skoncentroval na olej. Rýchla chromatografia (silikagél, zmes 20 % hmotnostných EtOAc/Hexán) poskytla 0,4 g (77 %) látky z názvu tohto odseku. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,2 -1,3 (m, 3H), 2,7 (m, 1H) 2,8 (m, 1H), 3,4 (m, 1 H), 3,6 (s, 2H), 4,0 - 4,2 (m, 3H), 4,4 (m, 1 H), 7,0 - 7,5 (m, 3H).
(c) (/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-kyano-4-etoxykarbonylmetyl)fenoxy]-propán-2-ol
Zmes (2R)-glycidyl-(etyl-2-kyano-4-hydroxyfenyl)acetátu (0,2 g, 0,77 mmol) a 4-metoxyfenyl-1,1-dimetyletylamínu (0,138 g, 0,77 mmol) v etanole (20 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 24 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala a ·· • ·
-40·· ···· ·· • · · · · • · ··· · · • · · · · · ·· ··· ·· ·· čistila sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie na silikagéli (5 % hmotnostných MeOH/CH2CI2), čím sa poskytla látka z názvu tohto odseku ako bezfarebný olej (0,207 g, 61 %). ESMS (M+H)+ m/e 441,2.
Príklad 22
Príprava (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-kyano-4-karboxymetyl)fenoxy]-propán-2-olu
Látka z Príkladu 21 (0,100 g, 0, 23 mmol) sa rozpustila v metanole (10 ml) a premiešavala sa s vodným roztokom 1 mol/l NaOH (3 ml) pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala za vákua. Zvyšok sa opracoval s 2 ml vody a pH sa nastavilo na hodnotu 5 s roztokom 1 mol/l HCl. Výsledná guma sa odobrala a skoncentrovala sa dvakrát z EtOH. Rozotretle s éterom poskytlo biely prášok (0,08 g, 84 %). ES MS (M+H)+ m/e 413,2.
Príklad 23
Príprava (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-metoxykarbonyletyl)fenoxy]-propán-2-olu (a) (R)-Glycidyl-metyl-3-(4-hydroxyfenyl)propionát
Roztok metyl-3-(4-hydroxyfenyl)propionátu (Aldrich Chemicals, 1,8 g, 10 mmol), (R)-gycidolu (Aldrich Chemicals, 0,74 g, 10 mmol), trifenylfosfínu (2,62 g, 10 mmol) a diizopropylazodikarboxylátu (2,02 g, 10 mmol) v 50 ml THF sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Roztok sa prefiltroval a filtrát sa skoncentroval za vákua. Rýchla chromatografia (silikagél, CH2CI2) poskytla 1,33 g (56 %) látky z názvu tohto odseku. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,6 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 6,8 - 7,2 (m, 4H).
(b) (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-metoxykarbonyletyl)fenoxy]propán-2-ol
Zmes (R)-glycidyl-metyl-3-(4-hydroxyfenyl)propionátu (0,2 g, 0,85 mmol) a ······ ·· · ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · ·
-41 ·· · · · · ··· ·· ··· ·· ··· ·· ···
4-metoxyfenyl-1,1-dimetyletylamínu (0,15 g, 0,85 mmol) v etanole (20 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 24 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala a čistila sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie na silikagéli (5 % hmotnostných MeOH/CH2CI2), čím sa poskytla látka z názvu tohto odseku ako bezfarebný olej (0,178g, 51 %). ESMS (M+Hf m/e 416,3.
Príklad 24
Príprava A/-[-2/?-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-etoxykarbonyl-2-[metylsulfonyl]amino]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-[4-metoxyfenyl]etylamínu, hydrochlorid (a) Metyl-2S-amino-3-[[3-nitro-4-hydroxy]fenyl]propionát
Roztok 3-nitro-L-tyrozínu (25 g, 110,54 mmol) v metanole (250 ml, prednasýtený roztok s plynným HCl) sa zahrieval pod refluxom počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala, rozpustila v H2O, neutralizoval s K2CO3(s), odfiltrovala sa oranžová tuhá látka, premyla sa s H2O, vysušila sa na vzduchu (22 g, 83 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,75 (dd, J = 7,6, 13,6 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = .76,
13,6 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H).
(b) Metyl-2S-[metylsulfonyl]amino-3-[[3-nitro-4-hydroxy]fenyl]-propionát
Do premiešavanej zmesi z Príkladu 24(a) (1 g, 4,16 mmol) a pyridínu (0,33 g, 4,16 mmol) v suchom THF (30 ml) sa pridal metánsulfonylchlorid (0,48 g,
4,16 mmol). Po premiešavaní pri laboratórnej teplote počas noci sa zmes skoncentrovala, rozpustila v H2O, extrahovala sa s EtOAc, premyla s roztokom 5 % hmotnostných HCl, nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou, vysušila sa nad MgSO4, skoncentrovala sa, čím poskytla svetlohnedý olej (0,98 g, 74 %). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 2,70 (s, 3H), 2,85 (dd, J = 11,2, 14,1 Hz, 1H), 3,05 (dd,'4,9,
11,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,8,
8,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
(c) Metyl-2S-[metylsulfonyl]amino-3-[[3-nitro-4-(/?)-glycidyl]fenyl]-propionát ······ ·Β · ·· ··· ···· ·· • BBBB · B B B ·
-42·· ··· ·· ··· ··
Zmes z Príkladu 24(b) (0,98 g, 3,08 mmol), K2CO3 (0,85 g, 6,16 mmol) a 2R(-)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu (0,83 g, 3,23 mmol) v acetóne (20 ml) sa zahrievala pod refluxom 24 hodín. Zmes sa skoncentrovala, rozpustila v H2O, extrahovala sa s EtOAc. Organické extrakty sa premyli so soľankou, vysušili sa nad MgSO4, skoncentrovali, čistili sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (50 % EtOAc/Hexán), čím sa poskytol svetložltý olej (0,4 g, 35 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,70 (s, 3H), 2,82 (dd, J = 4,9, 11,2 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 4,9,11,2 Hz, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 11,2, 14,1 Hz, 1H), 3,55 (dd,
4.9.11.2 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 4,10 (dd, J = 4,9, 11,2 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 2,2, 4,9 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 4,9, 11,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,8, 8,5, 1H), 7,64 (s, 1H).
(d) /V-[-2/?-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-etoxykarbonyl-2-[metylsulfonyl]amino]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-[4-metoxyfenyl]etylamín, hydrochlorid
Zmes z Príkladu 24(c) (0,22 g, 0,59 mmol), LICIO4 a 1,1-dimetyl-2-[4metoxyfenyljetylamínu (0,13 g, 0,7102 mmol) v EtOH (5 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 24 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala, rozpustila v H2O, extrahovala sa s EtOAc. Organické extrakty sa vysušili nad MgSO4, skoncentrovali a čistili sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (3 % hmotnostné MeOH/CH2CI2), čím sa poskytol žltý olej, ktorý sa rozpustil v THF, pridal sa roztok 4 mol/l HCI v p-dioxáne, skoncentroval sa a odparil s éterom, čím sa poskytla špinavobiela pena (0,26 g, 79 %). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,17 (s, 6H), 2,63 (s, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,87 (dd, J = 4,9, 11,2 Hz, 1H), 3,07 (m, 3H), 3,17 (dd, J = 4,9,
11.2 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,37 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,45 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H).
Príklad 25
Príprava /V-[-2R-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-metoxykarbonyl-2-[ftalimido]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-[naftyl]etylamínu, hydrochlorid (a) Metyl-2S-[ftalimido]-3-[[3-nitro-4-hydroxy]fenyl]propionát • · • ·
-43·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · ·· ··· ·· ···
Zmes z Príkladu 24(a) (5 g, 20,82 mmol) a anhydridu kyseliny ftalovej (3,4 g, 22,9 mmol) v CHCI3(150 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 24 hodín. Do zmesi sa pridal Et3N (10,6 g, 104,08 mmol) a ochladila sa, skoncentrovala, rozpustila v H2O, extrahovala sa s EtOAc. Organické extrakty sa premyli s roztokom 6 mol/l HCI, nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou, vysušili sa nad MgSO4, skoncentrovali, čím sa poskytol žltý olej (7 g, 91 %). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (dd, J = 11,2, 14,1 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 4,9, 11,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 5,28 (dd, J = 4,9, 11,2 Hz, 1H), 6,95 (d, 8,3 Hz, 1 H). 7,34 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,87 (m, 4H).
(b) Metyl-2S-[ftalimido]-3-[[3-nitro-4-(/?)-glycidyl]fenyl]propionát
Podľa Príkladu 24(c) sa pripravila látka z názvu tohto odseku ako hnedá tuhá látka (7,9 g, 98 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,82 (dd, J = 4,9, 111,2 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 4,9,
11,2 Hz, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 11,2, 14,1 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 4,9, 11,2 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 4,10 (dd, J = 4,9, 11,2 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 2,2, 4,9 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 4,9, 11,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,64 (s, 1 H), 7,73 (m, 2H), 7,81 (m, 2H).
(c) /V-[-2R-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-metoxykarbonyl-2-[ftalimido]fenoxy]-propyl]-1,1 dimetyl-2-[naftyl]etylamín, hydrochlorid
Zmes z Príkladu 25(b) (1 g, 2,35 mmol), LiCIO4(0,65 g, 4,69 mmol) a 1,1dimetyl-2-napthylamínu (0,47 g, 2,35 mmol) v MeCN (20 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 24 hodín. Zmes sa ochladila, skoncentrovala, rozpustila v H2O, extrahovala sa s EtOAc. Organické extrakty sa premyli s soľankou, vysušili sa nad MgSO4, skoncentrovali a čistili sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie (3 % hmotnostné MeOH/CH2CI2), čím sa poskytla svetložltá pena, ktorá sa rozpustila v éteri, pridal sa roztok 4 mol/l HCI v p-dioxáne, zmes sa skoncentrovala a spoluodparila so zmesou éter/hexán, čím sa poskytla špinavobiela tuhá látka (1,08 g, 74 %). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,35 (s, 6H), 3,10 (s, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,53 (m, • · • · · • ·
-44·· ···· • · · • · ··· ·· ··· ·· ··· ·· ·
2Η), 3,78 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,79 (m, 9H).
Príklad 26
Príprava /V-[2f?-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-karboxy-2-[[[2-karboxy]fenyl]karbonyl]amino]etyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-[naftyl]etylamínu (a) /V-[2R-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-karboxy-2-[[[2-karboxy]fenyl]karbonyl]-amino]etyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-[naftyl]etylamín
Zmes z Príkladu 25(c) (0,20 g, 0,32 mmol) a LiOH.H2O (0,03 g, 0,64 mmol) v zmesi THF/H2O (5 ml, 4:1) sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Zmes sa skoncentrovala, rozpustila v H2O, okyslila s AcOH, tuhá látka sa odfiltrovala, rozotrela sa v éteri, čím sa poskytla špinavobiela tuhá látka (0,15 g, 71 %). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (s, 6H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,21 (m, 3H), 4,61 (m, 1H), 7,45 (m,7H), 7,82 (m, 7H), 8,83 (d, J = 4,9 Hz, 1H).
Príklad 27
Príprava /V-[2ŕ?-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-metoxykarbonyl-2-[[[2-karboxy]fenyl]karbonyl]amino]etyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-[naftyl]etylamínu, hydrochlorid (a) /V-[2ŕ?-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-metoxykarbonyl-2-[[[2-karboxy]fenyl]karbonyl]amino]etyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-[naftyl]etylamín, hydrochlorid
Zmes z Príkladu 25(c) (0,20 g, 0,32 mmol) a LiOH.H2O (0,02 g, 0,32 mmol) v THF/H2O (5 ml, 4:1) sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Zmes sa skoncentrovala, rozpustila v H2O, okyslila s AcOH, tuhá látka sa odfiltrovala, rozotrela v éteri, čím sa poskytla špinavobiela tuhá látka (0,10 g, 50 %). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (s, 6H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,21 (m, 3H), 4,61 (m, 1H), 7,45 (m, 7H), 7,82 (m, 7H), 8,83 (d, J = 4,9 Hz, 1H).
Príklad 28 ·· ··· ·· · ·· ··· · · ·· ··· • · ··· · · · · ·
-45·· ··· ·· ··· ·· ···
Príprava (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-(2-aminofenoxy)-4-metoxykarbonyl)fenoxy]-propán-2-olu, dihydrochloridová soľ (a) 1 -(2-Nitrofenoxy)-2-metoxykarbonyl-5-metoxy-benzén
Roztok 2-metoxykarbonyl-5-metoxyfenolu (34,1 g, 0,187 mol), 2-nitrofluórbenzénu (19,7 ml, 0,187 mol) a K2CO3 (65 g, 0,467 mol) v DMF (200 ml) sa zahrievala pri 110 °C počas 18 hodín. Roztok sa zriedil s vodou (200 ml) a extrahoval sa s EtOAc. EtOAc vrstva sa skoncentrovala, čím poskytla surovú látku z názvu tohto odseku (57 g), ktorá sa použila pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
(b) 2-Karboxymetyl-5-metoxy-fenyl-oxy-(3-aminobenzén)
Roztok látky z Príkladu 28(a) (57 g, 0,187 mol) a 10 % Pd/C (11 g) v MeOH (1000 ml) sa opracoval s H2 pri 345 kPa (50 psi) počas 2 hodín. Roztok sa prefiltroval cez Celite a filtrát sa skoncentroval. Rýchla chromatografia (silikagél, zmes 20 % hmotnostných EtOAc/Hexán) poskytla látku z názvu tohto odseku (49,3 g, 96 %): MS (ES) (M+Hf m/e 274,1.
(c) 1 -(2-Aminofenoxy)-2-metoxykarbonyl-5-hydroxy-benzén
Do studeného roztoku látky z Príkladu 28(b) (1 g, 4,1 mmol) a etylmerkaptánu (1,5 ml, 20 mmol) v CH2CI2(15 ml) sa pridal AICI3 (2,8 g, 20 mmol). Po 2 hodinách pri 0 °C sa roztok skoncentroval a zvyšok sa opracoval so zmesou ľad/voda (50 ml) a CH2CI2 (50 ml). Organická vrstva sa oddelila a premyla sa vodou (2x). Organická vrstva sa skoncentrovala, čím poskytla surovú látku z názvu tohto odseku (0,95 g), ktorá sa použila tak ako sa získala pre nasledujúci krok.
(d) 1-(2-Aminofenoxy)-2-metoxykarbonyl-5-(2(R)-glycidyl)-benzén
Roztok látky z Príkladu 28(c) (0,51 g 2,2 mmol), 2R-gycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu (0,582 g, 2,2 mmol) a K2CO3 (0,93 g, 6,6 mmol) v acetóne (20 ml) sa zahrieval pod refluxom počas 18 hodín. Roztok sa prefiltroval a filtrát sa skoncentroval, čím sa poskytla látka z názvu tohto odseku (0,64 g), ktorá sa použila ·· ···· ·· · ·· • · · ···· ··· • · ··· · · · · ·
-46tak ako sa získala pre nasledujúci krok.
(e) (/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-(2-aminofenoxy)-4-metoxykarbonyl)fenoxy]-propán-2-ol, dihydrochloridová soľ
Roztok látky z Príkladu 28(d) (0,10 g, 0,4 mmol) a 1,1-d imety 1-2-(2naftyl)etylamínu (0,07 g, 0,4 mmol) v EtOH (5 ml) sa zahrieval pod refluxom počas 18 hodín. Roztok sa skoncentroval. Rýchla chromatografia (silikagél, 5 % hmotnostných CH3OH/CH2CI2) a opracovanie s HCI v MeOH poskytli látku z názvu tohto odseku (0,1 g, 60 %): 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 1,0 - 1,3 (m, 8H), 3,0 - 4,3 (m, 11 H), 6,7 - 8,0 (m, 11 H), 8,8 - 8,9 (m, 1H), 9,3 - 9,4 (m, 1H); MS (ES) (M+H)+ m/e 515,0.
Príklad 29
Príprava (R)-1-[1,1-dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-(2-aminofenoxy)-4- karboxy)fenoxy]-propán-2-olu, dihydrochloridová soľ
Roztok látky z Príkladu 28(e) (0,7 g, 1,4 mmol) v MeOH (5 ml) sa opracoval s roztokom 1 mol/l NaOH (3,0 ml, 3,0 mmol). Po 18 hodinách sa roztok skoncentroval. Pridala sa voda (10 ml) a roztok sa opracoval s roztokom 1 mol/l HCI na pH 7, prefiltroval sa a tuhá látka sa vysušila za vákua, čím sa poskytla látka z názvu tohto odseku (0,35 g, 50 %). MS (ES) (M+H)+ m/e 501,1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,2 - 1,3 (s, 6H), 3,1 - 4,3 (m, 11H), 6,7 - 7,9 (m, 13H), 8,7 - 8,9 (m, 1H), 9,2-9,5 (m, 1H).
Príklad 30
Príprava (R)-A/-(2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karboxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2(2-naftyl)etylamínu (a) Etyl-3-(2-kyano-4-hydroxyfenyl)propionát
Do 25,2 g (0,13 mol) etyl-3-(4-hydroxy-3-kyano-fenyl)propionátu v 300 ml
·· • · • · ···· • ··· ·· · • · · · • · · • · • · • · ··
• · ··· ·· ··· ·· • ·
suchého toluénu sa pridalo pod argónom 12,4 ml (0,052 mol) tri-n-butylamínu, potom nasledovalo 1,5 ml (0,013 mol) chloridu ciničitého. Po premiešavaní počas 10 minút sa pridalo 8,6 g paraformaldehydu a reakčná zmes sa refluxovala pod argónom počas 18 hodín.
Reakčná zmes sa ochladila a skoncentrovala sa na tmavý olej, ktorý sa podrobil rýchlej kolónovej chromatografii na silikagéli eluovaním so zmesou 90:10 hexán:etylacetát (v/v). Získalo sa 5,3 g produktu (18,6 %). Ďalšia elúcia so zmesou 70:30 hexán:etylacetát (v/v) poskytla 12 g východiskového materiálu.
Do roztoku 10 g (0,045 mol) vyššie uvedeného aldehydu v 200 ml absolútneho etanolu sa pridalo 6,1 g (0,06 mol) trietylamínu, potom nasledovalo 3,48 g (0,05 mol) hydrochloridu hydroxylamínu. Reakčná zmes sa premiešavala pod argónom pod refluxom počas 18 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala. Zvyšný olej sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa s 1 mol/l HCI. Etylacetátová fáza sa vysušila, prefiltrovala a skoncentrovala na olej, ktorý sa opracoval so 100 ml anhydridu kyseliny octovej a refluxovala sa pod argónom počas 30 minút. Reakčná zmes sa skoncentrovala. Výsledný olej sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa s vodou. Etylacetátová vrstva sa vysušila, prefiltrovala sa a skoncentrovala na olej, ktorý sa rozpustil v 200 ml etanolu a opracoval s roztokom 9,54 g uhličitanu sodného (0,09 mol) v 50 ml vody. Po premiešavaní pri laboratórnej teplote počas 5 hodín sa zmes neutralizovala s roztokom 3 mol/l HCI na pH 5 a skoncentrovala sa. Výsledná zmes sa extrahovala s etylacetátom. Etylacetátový roztok sa vysušil, prefiltroval a skoncentroval na olej, ktorý pri uskladnení tuhol: 9,5 g (97 %).
(b) Etyl-3-(2-kyano-4-(/?)-glycidyloxyfenyl)propionát
Roztok 7,7 g (0,035 mol) etyl-3-(2-kyano-4-hydroxyfenyl)propionátu a 9,1 g (0,035 mol) 2-(/?)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu v 100 ml suchého acetónu sa opracoval s 7,6 g (0,055 mol) uhličitanu draselného a refluxoval sa pod argónom počas 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a prefiltrovala. Filtrát sa skoncentroval a čistil sa pomocou rýchlej kolónovej chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 70:30 hexán:etylacetát, čím sa poskytlo 6 g (62 %) epoxidu.
(c) (ŕ?)-/V-(2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karboxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · ·
-48naftyl)etylamín
Roztok 2,69 g (0,0098 mol) epoxidu a 1,95 g tohto amínu (0,098 mol) sa refluxoval v 75 ml etanolu pod argónom počas 18 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala a zvyšok sa čistil pomocou rýchlej kolónovej chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 95:5 dichlórmetán:metanol (v:v), čím sa poskytlo
4,0 g požadovaného produktu (86 %).
Príklad 31
Príprava (R)-A/-(2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(3-karboxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2(2-naftyl)etylamínu, sodná soľ
Do premiešavaného roztoku 100 mg etylesteru (0,21 mmol) v 5 ml etanolu sa pridal 1 ml roztoku 1 mol/l hydroxidu sodného (1 mmol). Zmes sa premiešavala počas 4 hodín a potom sa skoncentrovala, zriedila s 0,5 ml vody a pH sa nastavilo na hodnotu asi 4 s roztokom 3 mol/l kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa dekantovala a zvyšná guma sa opracovala s 2 ml roztoku 1 mol/l kyseliny chlorovodíkovej v metanole a skoncentrovala sa. Zvyšok sa potom skoncentroval štyri krát z etanolu. Výsledná tuhá látka sa rozotrela s éterom, prefiltrovala sa a vysušila za vákua, čím poskytla 60 mg bieleho prášku (64 %), ES-MS, m/z 446,7 (M+H).
Príklad 32
Príprava (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamínu, hydrochlorid.
(a) Etyl-4-(4-kyano-3-hydroxyfenyl)butanoát
Do roztoku 2-fluór-4-brómbenzonitrilu (2,0 g, 10 mmol) v 10 ml THF, ochladeného na -15 °C, sa pridal roztok ŕerc-butoxidu draselného (10 ml, 10 mmol) počas 7 minút. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa premiešavala počas ďalších 40 minút. Reakčná zmes sa vyliala do zmesi éter/10 % hmotnostných HCl, a éterová vrstva sa oddelila. Éterová vrstva sa premyla s vodou a nasýteným roztokom soľanky, vysušila sa nad síranom sodným a skoncentrovala sa, čím
• · • · • · ···· • ··· • · • · • · • ·· ·
·· • • · · · • · ·
·· ··· ·· ··· • · ··
poskytla 2,5 g 2-ŕerc-butoxy-4-brómbenzonitrilu.
Izobutyl-vinylacetát (5,69 g, 40 mmol) sa umiestnil v suchej 500 ml banke, ochladil sa na 0 °C a premyl sa s N2. Pridal sa 0,5 mol/l THF roztok 9-BBN (80 ml, 40 mmol) počas 5 minút pri chladení ľadovým kúpeľom. Kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote. Do 2-tervbutoxy-4-brómbenzonitrilu (10,2 g, 40 mmol) sa pridalo 60 ml suchého DMF. Roztok sa umiestnil pod N2 a pridal sa PdCI2(dppf) (0,98 g, 1,2 mmol) počas 1 minúty za prudkého premiešavania. Výsledný roztok sa pridal striekačkou do vyššie opísaného boránového roztoku, nasledoval prídavok Cs2CO3 (26,07 g, 80 mmol/l). Roztok sa zahrieval na 90 °C počas 45 minút, potom sa ponechal ochladiť. Reakčná zmes sa spracovala naliatím do zmesi éter/5 % hmotnostných HCI. Éterová vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala ešte raz s éterom. Spojené éterové extrakty sa premyli s vodou (3 x 1 I) a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa. Produkt, izobutyl-4-(4-kyano-3-terc-butoxyfenyl)butanoát, sa použil tak ako sa získal pre nasledujúcu reakciu.
Všetok ester z vyššie uvedeného odseku sa rozpustil v 125 ml THF, do ktorého sa pridalo 50 ml vody, ktorá obsahovala 80 mmol LiOH. Roztok sa zahrieval na 65 až 72 °C počas 5,5 hodiny, potom sa skoncentroval za vákua. Zvyšok sa rozpustil v zmesi éter/voda a éterová vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala ešte dvakrát s éterom, čím sa odstránili všetky ne-kyselinové nečistoty. Vodná vrstva sa okyslila s HCI a extrahovala sa dvakrát s éterom. Spojené éterové extrakty sa premyli soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa, čím sa poskytlo 11,1 g kyseliny 4-(4-kyano-3-ŕerc-butoxyfenyl)butánovej (ktorá ešte obsahovala trochu cyklooktylovej nečistoty pochádzajúcej z 9-BBN).
Vyššie uvedená kyselina (približne 40 mmol) sa rozpustila v suchom THF a umiestnila pod N2. Pridal sa l.ľ-karbonyldiimidazol (6,81 g, 42 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa do roztoku pridal suchý etanol (5,552 g, 120 mmol), do ktorého bol pridaný NaH (80 mg, 2 mmol), a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny, nasledovalo zahrievanie na 50 až 60 °C počas 3 hodín. Roztok sa skoncentroval a zvyšok sa rozpustil v zmesi éter/5 % hmotnostných HCI. Éterová vrstva sa oddelila, premyla
·· ···· ·· • ·· ·
• • · • · ·· • · ··
• • ··· • · • • t ·
·· ··· ·· ··· • · · ·
s vodou, NaHCO3 a soľankou, potom sa vysušila nad síranom sodným a skoncentrovala sa, čím poskytla 9,3 g surového produktu. Surový produkt sa chromatografoval na silikagélovej kolóne (5 x 20 cm) uvedenej do rovnováhy s CHCIj a eluoval sa s roztokom 4 % hmotnostné EtOAc v CHCI3. Výťažok bol 7,15 g (62 % z 3 krokov z 2-ŕerc-butoxy-4-brómbenzonitrilu).
Etyl-4-(4-kyano-3-terc-butoxyfenyl)butanoát (6,8 g, 23,5 mmol) sa rozpustil v zmesi acetonitrilu (42 ml) a koncentrovanej HCl (3,85 ml) a nechal sa stáť počas 80 minút. Reakčná zmes sa vyliala do zmesi éter/voda a éterová vrstva sa oddelila. Éterová vrstva sa premyla s vodou a soľankou a spojené vodné premývacie roztoky sa reextrahovali raz s éterom. Spojené éterové vrstvy sa vysušili nad síranom sodným a skoncentrovali sa, čím sa poskytlo 5,1 g špinavobielej voskovitej tuhej látky. Tento materiál sa dávkoval na siiikagélovú kolónu (5 x 15 cm) vCHCI3 a eluoval sa so zmesou 20 % hmotnostných EtOAc v CHCI3, čím sa poskytlo 4,5 g etyl-4-(4-kyano-3-hydroxyfenyl)butanoátu: 1H-NMR (CDCI3) 8,2 (1H, s), 7,42 (1H, d), 6,95 (1H, s), 6,77 (1H, d), 4,2 (2H, q), 2,63 (2H, dd), 2,39 (2H, dd), 1,96 (2H, m), 1,28 (3H, t); 13C-NMR (CDCI3) 174,4, 159,5, 149,2, 132,8, 120,8, 117,0, 116,1, 97,1, 60,9, 35,2, 33,6, 25,7, 14,1.
(b) Príprava (R)-2-kyano-5-(3-karbetoxypropyl)fenyl-glycidyléteru
Použitím spôsobu z Príkladu 30(b), pozri vyššie, sa etyl-4-(4-kyano-3hydroxyfenyl)butanoát (1,4 g, 6 mmol) a (R)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonát (1,48 g, 5,71 mmol) použili na prípravu 1,47 g (88 %) látky z názvu tohto odseku ako bielej tuhej látky.
(c) (R)-/S/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2(2-naftyl)etylamín, hydrochlorid.
Použitím spôsobu z Príkladu 30(c), pozri vyššie, sa (R)-2-kyano-5-(3karbetoxypropyl)fenylglycidyléter (1,47 g, 5,08 mmol) a 1,1-dimetyl-2-(2-naftyl)etylamín (1,1 g, 5,59 mmol) použili na prípravu látky z názvu tohto odseku ako bielej tuhej látky: 1H-NMR (CDCI3) 9,82 (1 H, široký s), 8,42 (1H, široký s), 7,78 (4H, m),
7,35 - 7,5 (4H), 6,8 (2H, m), 5,7 (1H, široký s), 4,82 (1H, m), 4,25 (2H, m), 4,1 (2H, ·· ···· ·· · ·· ··· · · ·· ··· • · ··· · · · · ·
-51 ·· ··· ·· ··· ·· ···
q), 3,4 - 3,65 (4H), 2,65 (2H, dd), 2,3 (2H, dd), 1,95 (2H, m), 1,55 (6H, d), 1,25 (3H,
t): 13C-NMR (CDCIJ 173,0, 160,1, 149,4, 133,2, 133,1, 132,4, 131 128,0, 127,7, 127,5, 126,2, 125,9, 121,7, 116,5, 113,1, 99,8, 70,7, 45,1,44,2, 35,5, 33,4, 25,9, 23,1, 22,9, 14,2.
,9, 129,7, 128,7, 65,6, 61,4,60,4,
Príklad 33
Príprava (/?)-/\/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamín, sodná soľ (R)-/\/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamín (0,77 g, 1,58 mmol) sa hydrolyzoval pomocou premiešavania počas nocí pri laboratórnej teplote v 25 ml EtOH, ktorý obsahoval 2,37 mmol NaOH v 2,37 ml vody. Reakčná zmes sa skoncentrovala a zvyšok sa rozpustil v 40 ml vody. Hodnota pH sa znížila s roztokom 1 mol/l HCI, kým zwitteriónová forma produktu nevypadla z roztoku (pH približne 6 až 6,5). Tuhá látka sa odfiltrovala a premyla sa vodou. Tuhá látka sa potom suspendovala v 30 ml vody a pomaly sa pridal roztok 1 mol/l NaOH, kým tuhá látka prechádzala do roztoku (konečné pH približne 11). Roztok sa zmrazil a lyofilizoval sa do sucha, čím poskytol 732 mg látky z názvu tohto odseku ako bielu tuhú látku: 1H-NMR (1:1 CD3CN.D2O) 7,6 - 7,8 (4H), 7,4 (3H, m), 7,32 (1H, d), 7,0 (1H, s). 6,9 (1H, d). 4,1 (2H, m), 4,0 (1H, m), 3,78 - 3,92 (4H), 2,6 (2H, dd), 2,1 (2H, dd), 1,8 (2H, m), 1,02 (6H, d); 13C-NMR (1:1
CD3CN:D2O) 181,7, 160,8, 151,8, 136,4, 133,7, 133,5, 132,2, 129,6, 129,0, 127,7, 127,5, 126,3, 125,7, 121,9, 117,6, 113,3, 98,2, 71,4, 69,1, 53,7, 46,5, 44,5, 37,5, 36,0, 27,8, 26,1, 26,0.
Príklad 34
Príprava (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(2-karbetoxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl2-(2-naftyl)etylamínu, hydrochlorid (a) Etyl-3-(4-kyano-3-hydroxyfenyl)propionát
Anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (9,0 ml, 15 g, 53 mmol, 1,2 ekviv.) ·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · ·
-52·· ··· ·· ··· ·· ··· sa pridal počas doby 5 minút do roztoku etyl-3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)propionátu (8,7 ml, 10 g, 45 mmol, 1 ekviv.) a pyridínu (9,0 ml, 8,8 g, 110 mmol, 2,5 ekviv.) v CH2CI2 (40 ml) ochladeného na 0 °C v ľadovom kúpeli. Ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa premiešavala počas 24 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala. Tento materiál sa potom rozpustil v Et2O (100 ml) a premyl sa s roztokom 0,1 mol/l HCl (2 x 50 ml). Organická vrstva sa vysušila (bezvodý Na2SO4) a skoncentrovala sa (75 °C). To poskytlo 13,7 g (86 %) produktu ako žltý olej. Surový materiál (13,3 g) sa podrobil rýchlej chromatografii (1000 ml 9:1 hex/EtOAc, 500 ml 4:1 hex/EtOAc) na silikagéli (200 mm x 50 mm priemer). Frakcie obsahujúce len produkt sa spojili a skoncentrovali (75 °C). To poskytlo 12,3 g etyl-3-(4-trifluórmetánsulfoxy-3-metoxyfenyl)propionátu ako takmer bezfarebný olej.
Do zmesi etyl-3-(4-trifluórmetánsulfoxy-3-metoxyfenyl)propionátu (11,9 g, 33,4 mmol, 1 ekviv.) a kyanidu zinočnatého (7,8 g, 66,4 mmol, 2,0 ekviv.) v bezkyslíkovom suchom DMF (60 ml) sa pridal tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (1,3 g, 1,1 mmol, 0,034 ekviv.). Reakčná zmes sa premiešavala pri 120 °C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa potom prefiltrovala cez Celíte®. Filtrát sa zriedil s nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (100 ml) a H2O (100 ml) a extrahoval sa s EtOAc (1 x 100 ml). Organická vrstva sa potom premyla s H2O (2 x 50 ml), vysušila sa (bezvodý Na2SO4) a skoncentrovala sa (75 °C). To poskytlo 6,99 g (89,7 %) surového produktu ako hnedý olej. Tento olej sa podrobil rýchlej chromatografii (500 ml 9:1 hex/EtOAc, 1500 ml 3:1 hex/EtOAc) na silikagéli (200 mm x 50 mm priemer). Frakcia, ktorá obsahovala produkt sa skoncentrovala, (75 °C), čím poskytla 4,70 g (60,3 %) etyl-3-(4-kyano-3-metoxyfenyl)propionátu ako bielu kryštalickú tuhú látku.
Zmes etyl-3-(4-kyano-3-metoxyfenyl)propionátu (3,17 g, 13,6 mmol, 1 ekviv.) a kyanidu sodného (2,00 g, 40,8 mmol, 3,00 ekviv.) v DMSO (60 ml) sa premiešavala pri 140 až 180 °C počas 2 hodín. Po 2,5 hodine sa reakčná zmes rozpustila v H2O (300 ml), pH sa nastavilo na hodnotu 7 s AcOH (2,1 ml) a extrahovala sa s Et2O (1 x 150 ml). Organická vrstva sa premyla s H2O (2 x 50 ml), vysušila sa (bezvodý Na2SO4) a skoncentrovala (75 °C). To poskytlo 2,05 g (68,8 %) etyl-4-(4-kyano-3-hydroxyfenyl)propionátu ako svetložltú kryštalickú tuhú ·· ···· ·· · ·· • · · ···· ··· • 9 ··· · 9 9 9 9
-539 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 999 99 999 látku: 1H-NMR (CDCI3) 7,42 (1H, d), 7,40 (1H, široký s), 6,92 (1H, d), 6,81 (1H, dd), 4,15 (2H, q), 2,94 (2H, dd), 2,64 (2H, dd), 1,25 (3H, t).
(b) (R)-2-kyano-5-(2-karbetoxyetyl)fenyl-glycidyléter
Použitím spôsobu z Príkladu 30(b), pozri vyššie, sa etyl-3-(4-kyano-3hydroxyfenyl)propionát (1,32 g, 6 mmol) a (/?)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonát (1,48 g, 5,71 mmol) použili na prípravu 1,35 g (86 %) látky z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka.
(c) (/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(2-karbetoxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimety 1-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid
Použitím spôsobu z Príkladu 30(c), pozri vyššie, sa (R)-2-kyano-5-(2karbetoxyetyl)fenyl-glycidyléter (1,35 g, 4,9 mmol) a 1,1-dimetyl-2-(2-naftyl)etylamín (1,07 g, 5,39 mmol/l) použili na prípravu látky z názvu tohto odseku ako bielej tuhej látky: 1H-NMR (CDCI3) 9,82 (1H, široký m), 8,45 (1H, široký m), 7,7 - 7,8 (4H), 7,3 7,48 (4H), 6,82 (2H, m), 5,68 (1H, d), 4,82 (1H, široký m), 4,25 (2H, m), 4,10 (2H, q), 3,38 - 3,62 (4H), 2,92 (2H, t), 2,60 (2H, t), 1,52 (6H, d), 1,22 (3H, t); 13C-NMR (CDCI3) 172,12, 160,11, 148,42, 133,23, 133,18, 132,39, 131,93, 129,70, 128,73, 127,96, 127,70, 127,48, 126,16, 125,91, 121,57, 116,45, 113,07, 100,11, 70,73, 65,62, 61,46, 60,61,45,06, 44,22, 34,96, 31,17, 23,12, 22,94, 14,14.
Príklad 35
Príprava (/?)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(2-karboxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2(2-naftyl)etylamínu, sodná soľ (ft)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(2-karbetoxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl2-(2-naftyl)etylamín (0,54 g, 1,14 mmol) sa hydrolyzoval podľa spôsobu z Príkladu 34, pozri vyššie, čím sa poskytlo 510 mg látky z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka. Ή -NMR (1:1 CD3CN:D2O) 7,6 - 7,8 (4H), 7,40 (3H, m), 7,34 (1H, d), 7,00 (1H, 5), 6,90 (1H, d), 4,10 (2H, m). 4,00 (1H, m), 2,83 (6H, m), 2,39 (2H, dd), 1,02 (6H, d); 13C-NMR (1:1, CD3CN:D2O) 180,57, 160,77, 151,51, 136,47, 133,76,
9
9
-54• · ···· • · • ··· • · ·· • 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 99 999
133,55, 132,28, 129,68, 129,07, 127,78, 127,49, 126,32, 125,77, 121,76, 117,58, 113,18, 98,30, 71,48, 69,08, 53,71,46,56, 44,59, 38,98, 33,10, 26,11, 25,92.
Príklad 36
Príprava (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamínu, hydrochlorid (a) Etyl-4-(3-kyano-4-hydroxyfenyl)butanoát
Do ľadom ochladeného roztoku etyl-4-(4-hydroxyfenyl)butanoátu (16,73 g, 80,32 mmol/l) v 200 ml CHCI3sa pridal bróm (4,15 ml, 80,8 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom premyla s vodou a soľankou, vysušila sa nad síranom sodným a skoncentrovala sa, čím poskytla 22,3 g (96,6 %) etyl-4-(3-bróm-4hydroxyfenyl)butanoátu ako kryštalickú tuhú látku.
Do roztoku etyl-4-(3-bróm-4-hydroxyfenyl)butanoátu (19,8 g, 69 mmol) v 172 ml A/-metyl-2-pyrolidinóne sa pridal CuCN (6,49 g, 72,4 mmol). Roztok sa zahrieval pod refluxom počas 4 hodín, potom sa ochladil na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa zriedila s EtOAc a premyla dvakrát s roztokom 5 % hmotnostných HCI a raz so soľankou, potom sa vysušila nad síranom sodným a skoncentrovala sa. Čistila sa na silikagéli použitím zmesi 60:40 hexány:EtOAc ako elučného činidla. Výťažok etyl-4-(3-kyano-4-hydroxyfenyl)butanoátu bol 9,84 g (61 %): 1H-NMR (CDCI3) 7,67 (1H, s), 7,24 - 7,29 (2H), 7,94 (1H, d), 4,14 (2H, q), 2,59 (2H, dd), 2,34 (2H, dd), 1,91 (2H, m), 1,28 (3H, t).
(b) Príprava (R)-2-kyano-4-(3-karbetoxypropyl)fenyl-glycidyléteru
Použitím spôsobu z Príkladu 30(b), pozri vyššie, sa etyl-4-(3-kyano-4hydroxyfenyl)butanoát (0,93 g, 4 mmol) a (R)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonát (1,00 g, 3,86 mmol) použili na prípravu 0,74 g (66 %) látky z názvu tohto odseku ako bielej tuhej látky.
(c) Príprava (/?)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -55-
• · • · • · ···· • ··· • · • · • · • · • · • · · • ·
·· ··· • · • · · • · ·
dimetyl-2-(2-naftyl)etylamínu, hydrochlorid
Použitím spôsobu z Príkladu 30(c), pozri vyššie, sa (R)-2-kyano-4-(3karbetoxypropyl)fenyl-glycidyléter (0,72 g, 2,48 mmol) a 1,1-dimetyl-2-(2-naftyl)etylamín (0,52 g, 2,6 mmol) použili na prípravu 0,87 g (67 %) látky z názvu tohto odseku ako bielej tuhej látky: 1H NMR (CDCI3) 9,8 (1 H, široký m), 8,38 (1H, široký m), 7,73 - 7,8 (4H), 7,44 (2H, m), 7,36 (1H, d), 7,22 - 7,28 (3H), 6,9 (1H, d), 4,8 (1H, široký m), 4,22 (2H, m), 4,12 (2H, q), 3,35 - 3,6 (4H), 2,53 (2H, dd), 2,26 (2H, dd), 1,85 (2H, m), 1,50 (6H, d), 1,25 (3H, t).
Príklad 37
Príprava (f?)-/\/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamínu, sodná soľ (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamín (0,618 g, 1,17 mmol) sa hydrolyzoval pomocou spôsobu z Príkladu 33, pozri vyššie, čím sa poskytlo 555 mg (90 %) látky z názvu tohto odseku ako biela tuhá látka: Ή-NMR (d6-DMSO) 7,86 - 7,94 (3H), 7,78 (1 H, s), 7,59 (1H, d), 7,48 - 7,54 (3H), 7,42 (1H, d), 7,25 (1H, d), 4,22 (3H, m), 3,0 - 3,28 (4H, dd + široký s), 2,60 (2H, dd), 2,23 (2H, dd), 1,81 (2H, m), 1,24 (6H, s).
Príklad 38
Príprava (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamínu, hydrochlorid (a) Príprava etyl-4-(2-kyano-3-hydroxyfenyl)butanoátu
Vychádzajúc z 2-fluór-6-jódbenzonitrilu sa látka z názvu tohto odseku pripravila ako v Príklade 32, pozri vyššie, nahradením fluórovej skupiny s tercbutoxy, nahradením jódovej skupiny s 3-karbetoxypropylovým bočným reťazcom pomocou Suzuki kopulácie a esterovej výmeny a konečným odstránením tercbutylovej skupiny pomocou kyseliny. Látka z názvu tohto odseku sa získala v 49 % výťažku v 4 krokoch:
·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · ·
-561H-NMR (CDCI3) 7,84 (1 H, široký s), 7,33 (1 H, dd), 6,87 (1 H, d), 6,82 (1H, d), 4,16 (2H, q), 2,83 (2H, dd), 2,40 (2H, dd), 2,02 (2H, m), 1,28 (3H, t); 13C NMR (CDCI3)
174,28, 159,84, 146,57, 134,18, 120,98, 115,81, 114,05, 100,09, 61,09, 33,80,
33,77, 25,75, 14,29.
(b) Príprava (R)-2-kyano-3(3-karbetoxypropyl)fenyl-glycidyléteru
Použitím spôsobu z Príkladu 1(a), pozri vyššie, sa etyl-4-(2-kyano-3hydroxyfenyl)butanoát (1,9 g, 7,33 mmol) a (R)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonát (1,78 g, 7,6 mmol) použili na prípravu 1,70 g (80 %) látky z názvu tohto odseku ako bielej tuhej látky.
(c) Príprava (ft)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1dimetyl-2-(2-naftyl)etylamínu, hydrochlorid
Použitím spôsobu z Príkladu 1(b), pozri vyššie, sa (R)-2-kyano-3(3karbetoxypropyl)fenyl-glycidyléter (0,8 g, 2,77 mmol) a 1,1-dimetyl-2-(2-naftyl)etylamín (0,58 g, 2,9 mmol) použili na prípravu 1,07 g (74 %) látky z názvu tohto odseku ako bielej tuhej látky: 1H-NMR (CDCI3) 9,81 (1H, široký m), 8,40 (1H, široký m), 7,72 - 7,82 (4H), 7,45 (2H, m), 7,35 (2H, m), 6,85 (1H, d), 6,81 (1H, d), 4,81 (1H, široký s), 4,24 (2H, m), 4,12 (2H, q), 3,55 (2H, široký m), 3,40 (2H, s), 2,77 (2H, dd), 2,33 (2H, dd), 1,95 (2H, m), 1,51 (6H, d), 1,24 (3H, t); 13C-NMR (CDCI3) 173,15, 160,64, 147,29, 134,05, 133,42, 132,64, 132,16, 129,95, 128,99, 128,21, 127,95,127,73,126,42, 126,17,122,26, 115,62, 110,50, 102,70, 70,94, 65,79, 61,68, 60,63, 45,31,44,46, 33,74, 33,66, 25,77, 23,36, 23,18, 14,42.
Príklad 39
Príprava (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamínu, sodná soľ (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamín (0,687 g, 1,3 mmol) sa hydrolyzoval pomocou spôsobu z
Príkladu 33, pozri vyššie, čím sa poskytlo 502 mg (80 %) látky z názvu tohto odseku ·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • · ··· e · · · ·
-57ako biela tuhá látka: 1H-NMR (D2O) 7,00 (5H, m), 6,70 (3H, m), 6,53 (1H, d), 6,22 (1H, d), 3,70 (1H, široký s), 3,52 (2H, široký s), 2,21 - 2,37 (6H), 1,92 (2H, m), 1,54 (2H, m), 0,53 (5H, široký s); 13C-NMR (D2O) 176,89, 154,86, 142,43, 130,24, 129,08, 127,58, 126,29, 123,66, 123,13, 121,91, 121,67, 120,21, 119,65, 116,37, 110,99, 104,04, 94,82, 65,87, 63,21, 60,58, 47,80, 40,61, 38,94, 31,64, 28,23, 21,29, 20,35.
Príklad 40 (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karbetoxy-ŕrans-etylén)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl2-(2-naftyl)etylamín (a) Etyl-3-(2-kyano-4-hydroxyfenyl)propenoát
Roztok 158,1 g (0,8 mol) 2-kyano-4-brómfenolu, 88,11 g (0,88 mol) etylmetakrylátu, 36,5 g (0,12 mol) tri-o-tolylfosfínu a 110,6 g (0,8 mol) uhličitanu draselného v 1000 ml acetónitrilu a 300 ml vody sa premiešavala a zbavila sa plynov tri krát pomocou striedavého evakuovania banky pod vákuom a potom naplnením banky dusíkom. Pod dusíkom sa pridalo 9 g (0,04 mol) octanu paládnatého a zmes sa refluxovala počas 7 hodín. Reakčná zmes sa zriedila s 500 ml vody a pH sa nastavilo na hodnotu 3 až 4 s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa potom extrahovala s etylacetátom. Etylacetátový roztok sa vysušil nad síranom sodným, prefiltroval sa a skoncentroval na približne 500 ml. Výsledná kaša sa rozpustila v 4 I MeCN, zahrievala sa pod refluxom a potom sa vyliala cez 2,54 cm (1 palec) vrstvu Celitu. Filtrát sa skoncentroval na asi 1,5 I a nechal sa ochladiť na laboratórnu teplotu počas noci. Roztok sa prefiltroval a tuhá látka sa vysušila za vákua, čím sa poskytlo 150 g bielej tuhej látky (86 %).
Podľa postupov opísaných v Príkladoch 30 a 31 sa získala látka z názvu tohto odseku.
Prípravky na farmaceutické použitie obsahujúce látky podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť v rôznych formách a s mnohými vehikulami. Príklady takýchto prípravkov sú uvedené nižšie.
Príklad 41 ·» ··*· ·· · ·· ··· · · ·· ··· • · ··· · · · · ·
-58·· ··· · ··· ·· ···
Inhalačný prípravok
Látka vzorca I (1 mg až 100 mg) sa aerosolizovala z inhalátora s meranou dávkou, čím sa dodáva množstvo liečiva požadované na jedno použitie.
Príklad 42
Tabletový prípravok
Tablety/Zložky na tabletu
1. Aktívna zložka (Látka vzorca I) 40 mg
2. Obilný škrob 20 mg
3. Kyselina algínová 20 mg
4. Alginát sodný 20 mg
5. stearan horečnatý 13 mg
Postup prípravy tabliet
Zložky 1, 2, 3 a 4 sa zmiešajú vo vhodnom mixéri/zmiešavači. Pridá sa dostatočné množstvo vody po častiach, s pozorným zmiešaním zmesi po každom prídavku, kým hmota nemá konzistenciu, ktorá umožňuje jej konverziu na vlhké granuly. Vlhká hmota sa konvertuje na granuly prechodom cez oscilačný granulátor použitím sieťky č. 8 mesh (2,38 mm). Vlhké granuly sa potom sušia v sušiarni pri 140 ° F (60 °C), kým nie sú suché. Suché granuly sa mastia so zložkou č. 5 a lubrikované granuly sa lisujú vo vhodnom tabletovacom lise.
Príklad 43
Parenterálny prípravok
Farmaceutický prostriedok na parenterálne podávanie sa pripravil pomocou rozpustenia príslušného množstva látky vzorca I v polyetylén gly kole za zahrievania.
·· ··· ·· · ·· ··· ···· ··· • · ··· e · · · · ·· ···· ···· ·· · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· ·
-59Tento roztok sa potom zriedil s vodou pre injekcie (na 100 ml). Roztok sa potom sterilizoval pomocou filtrácie cez 0,22 mikrometrový membránový filter a uzavrel sa v sterilných kontajneroch.
Všetky publikácie vrátane, ale bez obmedzenia na ne, patentov a prihlášok vynálezov citované v tejto prihláške sú v tomto dokumente včlenené ako odkaz, ako by bola každá samostatná publikácia špecificky a samostatne označená ako včlenená odkazom ako plne uvedená.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kalcilytické zlúčeniny všeobecného vzorca I kde
    Y1 je kovalentná väzba, alkylén alebo alkenylén až do 4 atómov uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný C1-4 alkylom, alebo O;
    Y2 je metylén, nesubstituovaný alebo substituovaný CV4 alkylom alebo halogénalkylom;
    Y3 je kovalentná väzba alebo O, S, N-RIV alebo alkylén-O, C,.4 alkylén-S, C1j} alkylén-N-Rlv;
    R3 a R4 sú nezávisle metyl alebo etyl, alebo spolu tvoria cyklopropyl;
    R5 je aryl alebo kondenzovaný aryl, dihydro- alebo tetrahydro- kondenzovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej OH, halogén, C^alkyl, C^alkoxyl, C3.ecykloalkyl, OSO2RIV, CN, NO2, OCF3, CF3i CH2CF3i (CH2)nCO2Rlv a O-(CH2)nCO2Rlv, kde n je celé číslo od 0 do 3 a RIV je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, C1ul alkyl, C3.6 cykloalkyl;
    alebo R5 je heteroaryl alebo kondenzovaný heteroaryl; kde hetero-kruh obsahuje N, O alebo S a je aromatický, dihydro- alebo tetrahydro-, nesubstituovaný alebo substituovaný substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej OH, OCH3, CH(CH3)2, halogén, C^alkyl, C^alkoxyl, C3.6 cykloalkyl, OSO2RIV, CN, NO2, OCF3, CF3, CH2CF3i (CH2)nCO2H, (CH2)nCO2Rlv, a O-(CH2)nCO2Rlv;
    G je kovalentná väzba, CHR6 alebo C-R6, kde R6 je H, OH alebo O (tvoriac ketón);
    -61 R7 je H, OH alebo O-C14 alkyl;
    R8 je H alebo alkyl; alebo R7 a R8 spolu tvoria ketón;
    A a B sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej väzbu, CH2, NH, O, S a C=O, za predpokladu, že buď A alebo B je vybrané z CH2 a NH; alebo A a B spolu tvoria väzbu; alebo A-B skupina je reprezentovaná skupinou CH=CH alebo C=C;
    ···· kde
    X1 a X5 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, CN, NO2, C^ alkyl, cykloalkyl, CH2-aryl a CH2-heteroaryl; za predpokladu, že buď X1 alebo X5 je H; X2, X3 a X4 sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, O-CMalkyl, O-aryl, O-heteroaryl, CH2-aryl, CH2-heteroaryl, alkyl, C(O)aryl, C(O)heteroaryl, CH(OH)aryl, CH(OH)heteroaryl; a J-K;
    J je kovalentná väzba, alkylén, O-alkylén alebo alkenylén až do 5 uhlíkových atómov, nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej C1j4 alkyl, OH, O(tvoriac ketón), aryl, heteroaryl a NR'R, kde R' a R sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, alkyl, aryl, heteroaryl, C(O)alkyl, C(O)aryl a C(O)heteroaryl;
    K je vybrané zo skupiny zahrnujúcej CO2RIV, OH a CN;
    a jej farmaceutický prijateľné soli a komplexy.
  2. 2. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca II
    O
    OH (N) kde
    R3 a R4 sú nezávisle metyl alebo etyl, alebo spolu tvoria cyklopropyl;
    ·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · ·
    -62• · ···· ·· ·· ··· ·· ··· ·· ·
    R5 je aryl alebo kondenzovaný aryl, alebo dihydro- alebo tetrahydro- kondenzovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej OH, halogén, CV4 alkyl, CM alkoxyl, C3.6 cykloalkyl, OSO2RIV, CN, NO2, OCF3i CF3i CH2CF3, kde RIV je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, C14 alkyl, C3.6 cykloalkyl, C3.6 cykloalkyl;
    alebo R5 je heteroaryl alebo kondenzovaný heteroaryl, kde hetero-kruh obsahuje N, O alebo S a je aromatický, dihydro alebo tetrahydro, nesubstituovaný alebo substituovaný substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej OH, OCH3, CH(CH3)2, halogén, CMalkyl, CMalkoxyl, C3.6 cykloalkyl, CN, NO2, OCF3, CF3, CH2CF3;
    R6 je H, OH alebo O (tvoriac ketón); a
    A a B sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej väzbu, CH2. NH, O, S a C=O, za predpokladu, že buď A alebo B je vybrané z CH2 a NH; alebo A a B spolu tvoria väzbu; alebo A-B skupina je reprezentovaná skupinou CH=CH alebo C=C;
    X1 a X5 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, CN, NO2, C^ alkyl, cykloalkyl, CH2-aryl, a CH2-heteroaryl; za predpokladu, že buď X1 alebo X5 je H; X2, X3 a X4 sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, O-C1.4alkyl, O-aryl, 0heteroaryl, CH2-aryl, CH2-heteroaryl, alkyl, C(O)aryl, C(O)heteroaryl, CH(OH)aryl a CH(OH)heteroaryl a J-K;
    J je kovalentná väzba, alkylén, O-alkylén alebo alkenylén až do 5 atómov uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej C1.4alkyl, OH, O(ketón), aryl, heteroaryl, a NR'R, kde R' a R sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, alkyl, aryl, heteroaryl, C(O)alkyl, C(O)aryl a C(O)heteroaryl;
    K je vybrané zo skupiny zahrnujúcej CO2H, CO2RIV, OH a CN.
  3. 3. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 2, kde
    R5 je aryl alebo kondenzovaný aryl alebo dihyro- alebo tetrahydro-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej OCH3, CH2CH3, halogén, C3.6 heterocykloalkyl, CN, N02, OCF3, CF3,
    ·· • · • · ···· • ··· ·· · • · · · • · · • · • · · • · ·· ··· ·· ··· ·· ·
    CH2CF3; alebo R5 je heteroaryl alebo kondenzovaný heteroaryl, kde hetero-kruh obsahuje N, O alebo S a je aromatický, dihydro- alebo tetrahydro-, nesubstituovaný alebo substituovaný substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej OCH3, halogén, alkyl, CN, NO2, OCF3, CF3, CH2CF3;
    R6 je H; a
    A a B sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej väzbu, CH2, NH, O, S a C=O, za predpokladu, že buď A alebo B je vybrané z CH2 a NH, alebo A a B spolu tvoria väzbu;
    X1 a X5 sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej Cl, F, CN a NO2; za predpokladu, že buď X1 alebo X5 je H;
    X2, X3 a X4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, F, Cl, CN, O-aryl, O-heteroaryl, CH2aryl, CH2-heteroaryl, C(O)aryl, C(O)heteroaryl, CH(OH)aryl, CH(OH)heteroaryl alebo J-K;
    J je kovalentná väzba, alkylén, alkenylén alebo O-alkylén až do 5 atómov uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou ClJt alkyl, aryl, heteroaryl, alebo NR'R, kde R' a R sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, alkyl, aryl, heteroaryl, C(O)alkyl, C(O)aryl a C(O)heteroaryl;
    K je CO2R,v.
  4. 4. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 3, kde R5 je fenyl, naftyl, heteroaryl alebo kondenzovaný heteroaryl, kde heterokruh obsahuje N, O alebo S, a je aromatický, dihydro- alebo tetrahydro-; nesubstituovaný alebo substituovaný substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej halogén, OCH3, CF3 a CMalkyl;
    R6je H; a
    A a B sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej väzbu, CH2, O, alebo A a B spolu tvoria väzbu;
    X1 a X5 sú nezávisle Cl, CN, alebo NO2;
    za predpokladu, že buď X, alebo X5 je H;
    X2 alebo X3 alebo X4 sú H, CN, Cl alebo J-K;
    • · • · ·
    -64·· ···· • · · • · ··· ·· • · · • · ·· ··· ·· ··· ·· ·
    J je kovalentná väzba, alkylén alebo alkenylén až do 5 atómov uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný arylom, heteroarylom, alebo NR'R, kde R' a
    R sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, alkyl, aryl, heteroaryl, C(O)alkyl, C(O)aryl, a C(O)heteroaryl;
    K je CO2Riv.
  5. 5. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 1 vybrané zo skupiny zahrnujúcej: (ft)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karbetoxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karboxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1-dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(2-karbetoxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(2-karboxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -d i mety 1-2-(2naftyl)etylamín;
    (/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(2-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -d imety 1-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-/\/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(2-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    ·· • · • · ···· • ··· • · • · • · ·· • · • · · • · ·· ··· ·· • ·· ·· ·
    (ŕ?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(karbetoxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimety 1-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(karboxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimety 1-2-(2naftyl)etyiamín;
    (/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(karbetoxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (/?)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(karboxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karbetoxy-ŕrans-etylén)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl2-(2-naftyl)etylamín;
    (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karboxy-ŕrans-etylén)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2(2-naftyl)etylamín;
    (/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-(2-fenyl-/?, S-metoxykarbonyletyl))fenoxy]-propán-2-ol;
    (F?)-1-[1,1-dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-(2-fenyl-/?, S-karboxyetyl))fenoxy]-propán-2-ol;
    (f?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(3-benzyl-4-metoxykarbonyimetyl)fenoxy]-propán-2-ol;
    (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-benzyl-4-metoxykarbonylmetyl))fenoxy]-propán-2-ol;
    (/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-benzyl-4-karboxymetyl)fenoxy]propán-2-ol;
    (/?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(3-benzyl-4-karboxymetyl))fenoxy]-propán-2-ol;
    (f?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-(3-hydroxy)propyl)fenoxy]propán-2-ol;
    (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-(2-hydroxy)etyl)fenoxy]-propán2-ol;
    (/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-(2-kyano)etyl)fenoxy]-propán-2ol;
    (ŕ?)-metyl-2-[4-[3-[2-(4-metoxyfenyl)-1,1-dimetyletylamino]-2-hydroxypropoxy]-66-
    ···· • · · • · ··· ·· • · • · • · • · • · · • · ·· ··· ·· ··· • · ·
    benzoylbenzoát;
    Kyselina (R)-2-[4-[3-[2-(4-metoxyfenyl)-1,1 -dimetyletylamino]-2-hydroxypropoxy]benzoylbenzoová;
    (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-kyanometyl)fenoxy]propán-2-ol; (f?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-metoxykarbonylmetyl)fenoxy)propán-2-ol;
    (/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-nitro-4-kyano)fenoxy]-propán-2ol;
    (/?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-nitro-4-(hydroxymetyl)fenoxy]propán-2-ol;
    (/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-nitro-4-metoxykarbonylmetyl)fenoxy]-propán-2-ol;
    (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-nitro-4-karboxymetyl)fenoxy]propán-2-ol;
    (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(4-metoxykarbonyl)fenoxy]-propán-2-ol; (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(karboxy)fenoxy]-propán-2-ol; (ŕ?)-1-[1,1-dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-kyano-4-etoxykarbonylmetyl)fenoxy]-propán-2-ol;
    (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-kyano-4-karboxymetyl)fenoxy]propán-2-ol;
    (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-metoxykarbonyletyl)fenoxy]propán-2-ol;
    /\/-[2R-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-etoxykarbonyl-2-[metylsulfonyl]amino]-fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-[4-metoxyfenyl]etylamín;
    /V-[2ŕ?-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-metoxykarbonyl-2-[ftalimido]fenoxy]propyl]-1,1 dimetyl-2-[naftyl]etylamín;
    /V-[2ŕ?-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-karboxy-2-[[[2-karboxy]fenyl]karbonyl]amino]etyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-[naftyl]etylamín;
    /V-[2/?-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-metoxykarbonyl-2-[[[2-karboxy]fenyl]karbonyl]amino]etyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-[naftyl]etylamín;
    ·· · ·· • · ·· · · · • · · · ·
    -67·· ···· • · · • · ··· ·· ··· ·· ··· ·· · (/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-(2-aminofenoxy)-4-metoxykarbonyl)fenoxy]propán-2-ol;
    (/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-(2-anninofenoxy)-4-karboxy)fenoxy]propán-2-ol;
    a jej farmaceutický prijateľné soli a komplexy.
  6. 6. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 5 vybrané zo skupiny zahrnujúcej: (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karboetoxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karboxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -d imety 1-2-(2naftyl)etylamín;
    (/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-/\/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (f?)-W-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(2-karbetoxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(2-karboxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -d imety 1-2-(2naftyl)etylamín;
    (/?)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (/?)-/\/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(2-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -d imety 1-2-(2naftyl)etylamín;
    (ft)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(2-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1-dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    • · • • · ···· • ··· ·· · • · ·· • · · ·· • · • · ·· ··· ·· ··· ··
    (ft)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(karbetoxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (/?)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(karboxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(karbetoxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-/\/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(karboxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karbetoxy-ŕrans-etylén)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl2-(2-naftyl)etylamín;
    (R)-/\/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karboxy-ŕrans-etylén)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2(2-naftyl)etylamín;
    (/?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-(2-aminofenoxy)-4-metoxykarbonyl)fenoxy]-propán-2-ol;
    (F?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(4-(2-fenyl-/?, S-metoxykarbonyletyl))fenoxy]-propán-2-ol;
    (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(3-benzyl-4-metoxykarbonylmetyl))-fenoxy]-propán-2-ol;
    (/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-benzyl-4-metoxykarbonylmetyl)fenoxy]-propán-2-ol;
    (R)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-benzyl-4-karboxymetyl)fenoxy]propán-2-ol;
    (/?)-metyl-2-[4-[3-[2-(4-metoxyfenyl)-1,1 -dimetyletylamino]-2-hydroxypropoxy]benzoylbenzoát;
    (R)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-kyano-4-etoxykarbonylmetyl)fenoxy]-propán-2-ol;
    (/?)-1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]-3-[(2-nitro-4-metoxykarbonylmetyl)fenoxy]-propán-2-ol;
    (R)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(4-metoxykarbonyl)fenoxy]-propán-2-ol;
    A/-[2/?-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-etoxykarbonyl-2-[metylsulfonyl]amino]fenoxy]propyl]-1,1 -d imety l-2-[4-metoxyfeny l]ety lamí n;
    ·· ···· • · · • · ·· • · • · • · ·· ·· • · · • · ·· ··· ·· ··· ·· ·
    /\/-[2ŕ?-hyd roxy-3-[[2-n itro-4-[2 S-metoxyka rbony l-2-[fta lim ido]fen oxyjpropy I]-1,1 dimetyl-2-[naftyl]etylamín;
    /V-[2/?-hydroxy-3-[[2-nitro-4-[2S-metoxykarbonyl-2-[[[2-karboxy]fenyl]karbonyljamino]etyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-[naftyl]etylamín; a jej farmaceutický prijateľné soli a komplexy.
  7. 7. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 6 vybrané zo skupiny zahrnujúcej: (R)-/\/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karboetoxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karboxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -d imety 1-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (ft)-/\/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (/?)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(2-karbetoxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(2-karboxyetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamin;
    (/?)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(3-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(3-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(2-karbetoxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -d imety 1-2-(2naftyl)etylamín;
    (/?)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-3-(2-karboxypropyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    • · • · · • ·
    -70·· ···· • · · • · ··· ·· ··· ·· • · · • · ·· ··· (R)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(karbetoxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (/?)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(karboxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -d imety 1-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(karbetoxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (/?)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-5-(karboxymetyl)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín;
    (R)-/V-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karbetoxy-ŕrans-etylén)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl2-(2-naftyl)ety lamí n;
    (R)-A/-[2-hydroxy-3-(2-kyano-4-(2-karboxy-ŕrans-etylén)fenoxy)propyl]-1,1 -dimetyl-2(2-naftyl)etylamín;
    (f?)-1 -[1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamino]-3-[(3-(2-aminofenoxy)-4-metoxykarbonyl)fenoxy]-propán-2-ol;
    a jej farmaceutický prijateľné soli a komplexy.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok na použitie pri liečení chorôb alebo porúch charakterizovaných abnormálnou kostnou alebo minerálnou homeostázou, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  9. 9. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 1 na použitie na antagonizovanie kalciového receptora.
  10. 10. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 1 na použitie na liečenie chorôb alebo porúch charakterizovaných abnormálnou kostnou alebo minerálnou homeostázou.
  11. 11. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 9, kde kostná alebo minerálna choroba alebo porucha je vybraná zo skupiny zahrnujúcej osteosarkóm, periodontálnu chorobu, liečenia zlomenín, osteoartritídu, reumatoidnú artritídu, ·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · ·
    -71 ·· ··· ·· ··· ·· ···
    Pagetovú chorobu, humorálnu hyperkalcémiu, malignitu a osteoporózu.
  12. 12. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 10, kde kostná alebo minerálna choroba alebo porucha je osteoporóza.
  13. 13. Kalcilytické zlúčeniny podl’a nároku 1 na použitie na zvýšenie sérových paratyroidných hladín.
  14. 14. Použitie kalcilytickej zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie chorôb alebo porúch charakterizovaných abnormálnou kostnou alebo minerálnou homeostázou.
SK1485-2000A 1998-04-08 1999-04-08 Kalcilytické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK14852000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8109398P 1998-04-08 1998-04-08
PCT/US1999/007722 WO1999051569A1 (en) 1998-04-08 1999-04-08 Calcilytic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14852000A3 true SK14852000A3 (sk) 2001-05-10

Family

ID=22162059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1485-2000A SK14852000A3 (sk) 1998-04-08 1999-04-08 Kalcilytické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6395919B1 (sk)
EP (1) EP1070048B1 (sk)
JP (1) JP2002510671A (sk)
KR (1) KR20010042526A (sk)
CN (1) CN1304401A (sk)
AP (1) AP1271A (sk)
AR (1) AR018177A1 (sk)
AT (1) ATE303358T1 (sk)
AU (1) AU752389B2 (sk)
BG (1) BG104916A (sk)
BR (1) BR9909486A (sk)
CA (1) CA2327279A1 (sk)
CO (1) CO5031246A1 (sk)
DE (1) DE69927008T2 (sk)
DZ (1) DZ2751A1 (sk)
EA (1) EA200001039A1 (sk)
EG (1) EG24178A (sk)
ES (1) ES2247795T3 (sk)
HK (1) HK1034243A1 (sk)
HU (1) HUP0101346A3 (sk)
ID (1) ID27004A (sk)
IL (1) IL138918A0 (sk)
MX (1) MXPA00009844A (sk)
MY (1) MY121054A (sk)
NO (1) NO20005006L (sk)
NZ (1) NZ507288A (sk)
OA (1) OA11499A (sk)
PE (1) PE20000415A1 (sk)
PL (1) PL343357A1 (sk)
SK (1) SK14852000A3 (sk)
TR (1) TR200002896T2 (sk)
UA (1) UA58586C2 (sk)
WO (1) WO1999051569A1 (sk)
ZA (1) ZA200005369B (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ECSP003590A (es) * 1999-07-31 2002-02-25 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
MY159417A (en) * 2000-01-24 2017-01-13 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
US20030018203A1 (en) 2002-07-17 2003-01-23 Largo Maria Amparo Calcilytic compounds
FR2812875B1 (fr) 2000-08-08 2003-12-12 Centre Nat Rech Scient Nouvelles diamines possedant une activite modulatrice des casr et leur mode de preparation
DE60136187D1 (de) * 2000-08-11 2008-11-27 Japan Tobacco Inc Calciumrezeptor-antagonisten
WO2002034204A2 (en) * 2000-10-25 2002-05-02 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
MY143244A (en) 2002-11-26 2011-04-15 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
US7105537B2 (en) 2003-01-28 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company 2-substituted cyclic amines as calcium sensing receptor modulators
US7205322B2 (en) 2003-02-12 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolidine compounds as calcium sensing receptor modulators
MY138734A (en) 2003-04-23 2009-07-31 Japan Tobacco Inc Casr antagonist
US7265145B2 (en) 2003-05-28 2007-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
EP1630157A4 (en) 2003-05-28 2007-05-23 Japan Tobacco Inc ANTAGONIST OF CASR
WO2005077886A1 (en) * 2004-02-06 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
US7648965B2 (en) * 2004-05-14 2010-01-19 Unigene Laboratories Inc. Method for fostering bone formation and preservation
US7531518B2 (en) 2004-05-14 2009-05-12 Unigene Laboratories Inc. Method for fostering bone formation and preservation
US20060293667A1 (en) * 2005-05-19 2006-12-28 Agnes Vignery Bone implant device and methods of using same
JP5244597B2 (ja) 2005-09-02 2013-07-24 アムジエン・インコーポレーテツド カルシリティック化合物またはカルシウム模倣性化合物を用いて腸液バランスを調節する方法
US8093299B2 (en) * 2007-03-30 2012-01-10 Amgen Inc. Methods of treating bowel disorders
SG172141A1 (en) * 2008-12-24 2011-07-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Indanyl compounds
WO2010103429A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Pfizer Inc. 1,1-(Dimethyl-Ethylamino)-2-Hydroxy-Propoxy]-Ethyl}-3-Methyl-Biphenyl-4- Carboxylic Acid Derivatives As Calcium Receptor Antagonists
GB201217330D0 (en) 2012-09-28 2012-11-14 Univ Cardiff Therapeutic for treating inflammatory lung disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2533210A1 (fr) * 1982-09-17 1984-03-23 Lyon I Universite Claude Edulcorants de synthese
DE3301198A1 (de) * 1983-01-15 1984-07-19 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-arylalkylamin-3-propoxypyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
BR9610481A (pt) 1995-09-21 1999-05-11 Lilly Co Eli Agonistas adrenérgicos beta seletivos
DE69733649T2 (de) 1996-04-09 2006-05-18 NPS Pharmaceuticals, Inc., Salt Lake City Calcylitische verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
PE20000415A1 (es) 2000-05-21
ES2247795T3 (es) 2006-03-01
DZ2751A1 (fr) 2003-09-15
CA2327279A1 (en) 1999-10-14
IL138918A0 (en) 2001-11-25
AU3481999A (en) 1999-10-25
HK1034243A1 (en) 2001-10-19
NO20005006D0 (no) 2000-10-04
DE69927008T2 (de) 2006-03-16
ATE303358T1 (de) 2005-09-15
MXPA00009844A (es) 2003-07-14
EG24178A (en) 2008-09-28
CO5031246A1 (es) 2001-04-27
AR018177A1 (es) 2001-10-31
EA200001039A1 (ru) 2001-04-23
WO1999051569A1 (en) 1999-10-14
EP1070048A4 (en) 2001-11-07
AP2000001931A0 (en) 2000-09-30
MY121054A (en) 2005-12-30
ZA200005369B (en) 2001-12-18
HUP0101346A3 (en) 2003-03-28
UA58586C2 (uk) 2003-08-15
ID27004A (id) 2001-02-22
AU752389B2 (en) 2002-09-19
OA11499A (en) 2004-05-05
NO20005006L (no) 2000-10-04
PL343357A1 (en) 2001-08-13
BR9909486A (pt) 2001-11-06
NZ507288A (en) 2003-05-30
JP2002510671A (ja) 2002-04-09
AP1271A (en) 2004-04-21
KR20010042526A (ko) 2001-05-25
US6395919B1 (en) 2002-05-28
BG104916A (en) 2001-06-29
HUP0101346A2 (hu) 2001-08-28
EP1070048A1 (en) 2001-01-24
DE69927008D1 (de) 2005-10-06
CN1304401A (zh) 2001-07-18
EP1070048B1 (en) 2005-08-31
TR200002896T2 (tr) 2001-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14852000A3 (sk) Kalcilytické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6294531B1 (en) Calcilytic compounds
US7902394B2 (en) Calcilytic compounds
US6335338B1 (en) Calcilytic compounds
US6417215B1 (en) Calcilytic compounds
US20070232628A1 (en) Calcilytic Compounds
US20070155819A1 (en) Calcilytic compounds
US20080234370A1 (en) Calcilytic Compounds
EP1254106B1 (en) Calcilytic compounds
US20040009980A1 (en) Calcilytic compounds
EP1664013B1 (en) Calcilytic compounds
US20040014723A1 (en) Calcilytic compounds
US7109238B2 (en) Calcilytic compounds
WO2005030746A1 (en) Calcilytic compounds
CZ20003690A3 (cs) Kalcilytické sloučeniny
WO2006042007A2 (en) Chromenone compounds as calcilytics