MXPA00009844A - Compuestos calciliticos. - Google Patents

Compuestos calciliticos.

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Abstract

Se describen compuestos calcilíticos novedosos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y su uso como antagonistas receptores de calc

Description

COMPUESTOS CALCILITICOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos compuestos calcilíticos, composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos y su uso como antagonistas de receptor de calcio. En los mamíferos, el Ca2+ extracelular está bajo rígido control homeostático y regula varios procedimientos tales como coagulación de la sangre, capacidad de excitación de nervio y músculo, y la formación adecuada de hueso. El Ca2+ extracelular inhibe la secreción de hormona paratiroide ("PTH") de células paratiroides, inhibe la reabsorción de hueso por osteoclastos, y estimula la secreción de calcitonina de células C. Las proteínas de receptor de calcio permiten que ciertas células especializadas respondan a cambios en la concentración de Ca2+ extracelular. La PTH es el principal factor endocrino que regula la homeostasis de Ca2+ en la sangre y en los fluidos extracelulares. La PTH, al actuar sobre células de hueso y de riñon, incrementa el nivel de Ca2+ en la sangre. Este incremento en Ca2+ extracelular actúa después como una señal de retroalimentación negativa, reduciendo el grado de secreción de PTH. La relación recíproca entre Ca2+ extracelular y la secreción de PTH forma un mecanismo importante para mantener la homeostasis de Ca + corporal.
El Ca extracelular actúa directamente sobre células paratiroides para regular la secreción de PTH. La existencia de una proteína de superficie de célula paratiroide que detecta cambios en Ca2+ extracelular ha sido confirmada. Consultar Brown et al., Nature 366:574, 1993. En células de paratiroides, esta proteína, el receptor de calcio, actúa como un receptor para Ca2+ extracelular, detecta cambios en la concentración de iones de Ca2+ extracelular, e inicia una respuesta celular funcional, la secreción de PTH. El Ca2+ extracelular influye varias funciones de célula, resumidas en Nemeth et al, Cell Calcium 11 :319, 1990. Por ejemplo, el Ca2+ extracelular juega un papel en células parafoliculares (células C) y células de paratiroides. Consultar Nemeth, Cell Calcium 11 :323,1990. También ha sido estudiado el papel del Ca2+ extracelular sobre osteoclastos de hueso. Consultar Zaidi, Bioscience Reports 10:493, 1990. Varios compuestos son conocidos por imitar los efectos de Ca2+ extracelular sobre una molécula de receptor de calcio. Los calcilíticos son compuestos capaces de inhibir la actividad de receptor de calcio, causando por lo tanto una disminución en una o más actividades receptoras de calcio evocadas por Ca2+ extracelular. Los calcilíticos son útiles como moléculas líderes en el descubrimiento, desarrollo, diseño, modificación y/o construcción de moduladores de calcio útiles los cuales están activos en los receptores Ca2+. Dichos calcilíticos son útiles en el tratamiento de varios estados de enfermedad caracterizados por niveles anormales de uno o más componentes, por ejemplo polipéptidos tales como hormonas, enzimas o factores dé crecimiento, la expresión y/o secreción de los cuales es regulada o afectada por la actividad de uno o más receptores Ca2+. Las enfermedades o trastornos objetivos para compuestos calciliticos incluyen enfermedades que involucran hueso y homeostasis mineral anormal. La homeostasis de calcio anormal está caracterizada por una o más de las siguientes actividades: un incremento o disminución anormal en el calcio de suero; un incremento o disminución anormal en la excreción urinaria de calcio; un incremento o disminución anormal en los niveles de calcio de hueso (por ejemplo, según se mide mediante mediciones de densidad mineral de hueso); una absorción anormal de calcio en la dieta; un incremento o disminución anormal en la producción y/o liberación de mensajeros los cuales afectan los niveles de calcio en el suero tales como PTH y calcitonina; y un cambio anormal en las respuestas producidas por mensajeros las cuales afectan los niveles de calcio en el suero. De esta manera, los antagonistas de receptor de calcio ofrecen un acercamiento único hacia la fármacoterapia de enfermedades asociadas con hueso u homeostasis mineral anormal, tales como hipoparatiroidismo, osteosarcoma, enfermedad periodontal, sanado de fractura, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral asociada con malignidad y sanado de fractura, y osteoporosis.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención comprende nuevos antagonistas de receptor de calcio representados mediante la fórmula (I) enseguida y su uso como antagonistas de receptor de calcio en el tratamiento de una variedad de enfermedades asociadas con hueso u homeostasis mineral anormal, incluyendo pero no limitado a hipoparatiroidismo, osteosarcoma, enfermedad periodontal, sanación de fractura, osteartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral asociada con malignidad y sanado de fractura, y osteoporosis. La presente invención provee además un método para antagonizar receptores de calcio en un mamífero, incluyendo humanos, el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), indicada enseguida. La presente invención provee además un método para incrementar los niveles de paratiroide en suero en un animal, incluyendo humanos, el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), indicada aquí enseguida.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de la presente invención se seleccionan de la fórmula (I) enseguida: En la cual: Yi es un enlace covalente, alquileno o alquenileno de hasta 4 átomos de carbono, no sustituido o sustituido por alquilo de C- U O; Y2 es metileno, no sustituido o sustituido por alquilo de C-i-4 o haloalquilo; Y3 es un enlace covalente u O, S, N-RIV o alquileno de Ci-4-0, alquileno de C1-4-S, alquileno de R3 y R4 son, de manera independiente, metilo o etilo, o, juntos, forman ciclopropilo; R5 es arilo o arilo fusionado, arilo fusionado a dihidro o tetrahidro, no sustituido o sustituido con cualesquiera sustituyentes siendo seleccionados del grupo consistente de OH, halógeno, alquilquilo de Ci-4, alcoxi de C- , cicloalquilo de C3-6, OS02Rlv, CN, N02) OCF3, CF3, CH2CF3, (CH2)n C02RIV, y 0-(CH2)n C02Rlv en la cual n es un entero de 0 a 3 y RIV se selecciona del grupo consistente de H, alquilo de C -4, cicloalquilo de C3-6; o R5 es heteroarilo o heteroarilo fusionado; en el cual el anillo hetera contiene N, O o S y es aromático, dihidro o tetrahidro, no sustituido o sustituido con cualesquier sustítuyentes siendo seleccionados del grupo consistente de OH, OCH3, CH(CH3)2, halógeno, alquilo de Ci-4, alcoxi de C1- , cicloalquilo de C3-6, OSO2R,v, CN, NO2, OCF3, CF3 CH2CF3l (CH2)n CO2H, (CH2)n CO2Rlv y O-(CH2)n CO2Rlv; G es un enlace covalente, CHR6 o C-R6 en la cual R6 es H, OH u O (formando una cetona); R7 es H, OH o O-alquilo de C1-4; R8 es H o alquilo de Ci^; o R y Rs forman juntos una cetona; A y B son seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente de un enlace, CH2, NH, O, S y C=O, con la condición de que ya sea A o B se seleccionan de CH2 y NH; o A y B juntas forman un enlace; o la porción A-B está representada por CH=CH o C=C; en la cual y X5 se seleccionan de manera independiente del grupo consistente de H, halógeno, CN, NO2, alquilo de C1-4, cicloalquilo, arilo-CH2, y heteroarilo-CH2; con la condición de que cualquiera de X1 o X5 es H; X2, X3 y X4 se seleccionan del grupo consistente de H, halógeno, alquilo de C -4-O, O- arilo, O-heteroarilo, Chb-arilo, CH2-heteroarilo, alquilo, C(0)arilo, C(0)heteroarilo, CH(OH)arilo, CH(OH)heteroarilo; y J-K; J es un enlace covalente, alquileno, O-alquileno o alquenileno de hasta 5 átomos de carbono, no sustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo consistente de alquilo de C-M, OH, O (que forma una cetona), arilo, heteroarilo, y NR'R", en la cual R' y R" se seleccionan de manera independiente del grupo consistente de H, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)alquilo, C(0)arilo, y C(0)heteroarilo; K se selecciona del grupo consistente de C02RIV, OH, y CN; y sales aceptables farmacéuticamente y complejos de los mismos. De manera preferible, los compuestos de la presente invención tienen una estructura de acuerdo con la fórmula (II): Fórmula (II) en la cual: R3 y R4 son, de manera independiente, metilo o etilo, o, juntos, forman ciclopropilo; F?5 es arilo o arilo fusionado, o arilo fusionado a dihidro o tetrahidro, no sustituido o sustituido con cualesquier sustituyentes siendo seleccionados del grupo consistente de OH, halógeno, alquilo de C-u, alcoxi de d-4, cicloalquilo de C3-6, OSO2Rlv, CN, NO2 OCF3> CF3, CH2CF3, en la cual Rlv se selecciona del grupo consistente de H, alquilo de C- , cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6; o R5 es heteroarilo o heteroarilo fusionado; en el cual el anillo hetera contiene N, O o S y es aromático, dihidro o tetrahidro, no sustituido o sustituido con cualesquier sustituyentes siendo seleccionados del grupo consistente de OH, OCH3, CH(CH3)2, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, cicloalquilo de C3-6, CN, NO2, OCF3, CF3, CH2CF3; Rs es H, OH u O (formando una cetona); y A y B son, de manera independiente, seleccionados del grupo consistente de un enlace, CH2, NH, O, S y C=O, con la condición de que cualquiera de A o B se selecciona de CH2 y NH; o A y B juntos forman un enlace; o la porción A-B está representada por CH=CH o C=C. Xi y X5 son seleccionados de manera independiente del grupo consistente de H, halógeno, CN, NO2, alquilo de Ci-4, cicloalquilo, CH2-arilo, y CH2-heteroarilo; con la condición de que cualquiera de X1 o X5 es H; X2, X3 y X4 son seleccionados del grupo consistente de H, halógeno, O-alquilo de C1-4, O-arilo, O-heteroarilo, CH2-arilo, CH2-heteroarilo, alquilo, C(O)arilo, C(O)heteroarilo, CH(OH)arilo, y CH(OH)heteroarilo y J-K.
J es un enlace covalente, alquileno, O-alquileno o alquenileno de hasta 5 átomos de carbono, no sustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo consistente de alquilo de Ci-4, OH, O(cetona), arrio, heteroarilo, y NR'R", en la cual R' y R" se seleccionan de manera independiente del grupo consistente de H, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)alquilo, C(O)arilo, y C(O)heteroarilo; K se selecciona del grupo consistente de CO2H, CO2Rlv, OH y CN. De manera más preferible, R5 es arilo o arilo fusionado o arilo dihidro o tetrahidro, no sustituido o sustituido con cualesquier sustituyentes siendo seleccionados del grupo consistente de OCH3, CH2CH3, halógeno, heterocicloalquilo de C3-6, CN, NO2, OCF3, CF3, CH2CF3; o R5 es heteroarilo o heteroarilo fusionado, en el cual el anillo hetera contiene N, O p S y es aromático, dihidro o tetrahidro, no sustituido o sustituido con cualesquier sustituyentes siendo seleccionados del grupo consistente de OCH3, halógeno, alquilo de d-4, CN, NO2, OCF3, CF3, CH2CF3; R6 es H; y A y B son seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente de un enlace, CH2, NH, O, S y C=O, con la condición de que cualquiera de A o B se selecciona de CH2 y NH, o A y B juntos forman un enlace. Xi y X5 se seleccionan del grupo consistente de Cl, F, CN, y N02; con la condición de que cualquiera de X-? o X5 es H; X2, X3 y X4 se seleccionan del grupo consistente de H, F, Cl, CN, O-arilo, O-heteroarilo, CH2-arilo, CH2-heteroarilo, C(O)arilo, C(O)heteroarilo, CH(OH)arilo, CH(OH)heteroarilo o J-K J es un enlace covalente, alquileno, alquenileno u O alquileno de hasta 5 átomos de carbono, no sustituido o sustituido por alquilo de C , arilo, heteroarilo, o NR'R", en la cual R' y R" se seleccionan de manera independiente del grupo consistente de H, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)alquilo, C(O)arilo, y C(O)heteroarilo; K es CO2Rlv De manera más preferible, R5 es fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo fusionado, en el cual el anillo hetera contiene N, O o S, y es aromático, dihidro o tetrahidro; no sustituido o sustituido con cualesquier sustituyentes siendo seleccionados del grupo consistente de halógeno, OCH3, CF3, y alquilo de C1-4; R6 es H; y A y B son seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente de un enlace, CH2, O, o A y B juntos forman un enlace. Xi y X5 son de manera independiente Cl, CN, o N02; con la condición de que cualquiera de X1 o X5 es H; X2 o X3 o X4 son H, CN, Cl o J-K; J es un enlace covalente, alquileno o alquenileno de hasta 5 átomos de carbono, no sustituido o sustituido por arilo, heteroarilo, o NR'R", en la cual R' y R" se seleccionan del grupo consistente de H, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)alquilo, C(0)arilo, y C(0)heteroarilo; K es C02RIV Los heteroarilos preferidos útiles en la presente invención incluyen quinolinas, isoquinolinas, benzofuranos, dihidrobenzofuranos, benzotiofenos, dihidrobenzotiofenos y piridinas no sustituidas y sustituidas. Como se utiliza en la presente "cicloalquilo" se refiere a anillos carbocíclicos de 3-7 miembros sustituidos de manera opcional en los cuales cualesquier sustituyentes se seleccionan del grupo consistente de F, Cl, Br, I, N(Rlv)2l SRIV y O RIV a menos que se indique de otra manera. Como se utiliza en la presente, "heterocicloalquilo" se refiere a anillos heterocíclicos de 4, 5, 6 ó 7 miembros, sustituidos de manera opcional que contienen 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S. Como se utiliza en la presente, "arilo" se refiere a un grupo aromático sustituido de manera opcional con al menos un anillo que tiene un sistema pi-electrón conjugado, que contiene hasta dos sistemas de anillo conjugados o fusionados. Arilo incluye arilo carbocíclico, y grupos biarilo, todos los cuales pueden ser sustituidos de manera opcional. El arilo preferido incluye fenilo y naftilo. El arilo más preferido incluye fenilo. Los sustituyentes preferidos se seleccionan del grupo consistente de halógeno, alquilo de Ci-4, OCF3, CF3, OMe, CN, OS02R y N02, en la cual R representa alquilo de d-4 o cicloalquilo de C3-6. Como se utiliza en la presente, "acilo" se refiere a alquilcarbonilo de C-i-4.
Como se utiliza en la presente, "alquenilo" se refiere un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono que contiene hasta 5 átomos de carbono unidos juntos. La cadena de hidrocarburo alquenilo puede ser recta, ramificada o cíclica. Cualesquier sustituyentes se seleccionan del grupo consistente de halógeno, alquilo de C- , 0 Como se utiliza en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono entre los átomos de carbono y que contiene hasta 5 átomos de carbono unidos juntos. El grupo hidrocarburo alquinilo puede ser de cadena directa, ramificada o cíclica. Cualesquier sustituyentes se seleccionan del grupo consistente de halógeno, alquilo de C1-4, OCF3, CF3, O e, CN, OSO2R y N02, en la cual R representa alquilo de C- o cicloalquilo de C3-6. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas activas de manera racémica u óptica. Todos esos compuestos y diastereómeros están contemplados para estar dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen: (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboetoxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboxietil)fenoxi)propil]-1 ,1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-h¡drox¡-3-(2-ciano-5-(3-carboetoxipropil)fenoxi)prop¡l]-1 ,1 -dimetil-2-(2-naft¡l)etilam¡na; (R)-N-[2-hidrox¡-3-(2-c¡ano-5-(3-carboxipropil)fenox¡)prop¡l]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilam¡na; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(2-carbetoxietil)fenoxi)propil]-1 ,1 -dimetil-2-(2-naftil)etilam¡na; (R)-N-[2-hidrox¡-3-(2-ciano-5-(2-carboxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naft¡l)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(3-carbetox¡propil)fenoxi)propil]-1 ,1 dimetil-2-(2-naftil)etilam¡na; (R)-N-[2-h¡droxi-3-(2-c¡ano-4-(3-carboxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilam¡na; (R)-N-[2-h¡droxi-3-(2-ciano-3-(3-carbetox¡propil)fenoxi)propil]-1 ,1 d¡met¡l-2-(2-naftil)etilam¡na; (R)-N-[2-hidrox¡-3-(2-ciano-3-(3-carbox¡prop¡l)fenoxi)prop¡l]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-h¡droxi-3-(2-ciano-3-(2-carbetox¡etil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilam¡na; (R)-N-[2-h¡droxi-3-(2-ciano-3-(2-carboxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-h¡droxi-3-(2-ciano-4-(carbetoximetil)fenoxi)propil]-1 ,1-d¡metil-2-(2-naftil)et¡lamina; (R)-N-[2-h¡droxi-3-(2-ciano-4-(carboximetil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimet¡l-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(carbetoximetil)fenoxi)propil]-1 ,1-d¡metil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(carbox¡metil)fenox¡)propil]-1 ,1-d¡metil-2-(2-naft¡l)et¡lamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carbetoxi-írans-etilene)fenox¡)propil]-1 ,1-dimet¡l-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-c¡ano-4-(2-carboxi-írans-etilene)fenox¡)propil]-1 ,1-d¡metil-2-(2-naftil)et¡lamina; (R)-1 -[1 ,1 -dimetil-2-(4-metoxifenil)et¡lamino]-3-(4-(2-fenil-2-R,S-metoxicarboniletil))fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[(4-(2-fenil-2-R,S-carboxiet¡l))fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1 -[1 , 1 -d¡metil-2-(4-metoxifen¡l)etilamino]-3-[(3-benzil-4-metoxicarbonilmet¡l)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)et¡lam¡no]-3-[(3-benzil-4-metoxicarbon¡lmetil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-d¡metil-2-(2-naft¡l)et¡lam¡no]-3-[(3-benz¡l-4-carboximetil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(4-metoxifen¡l)etilam¡no]-3-[(3-benzil-4-metoxicarbonil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1 -[1 , 1 -dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[(4-(3-hidrox¡)prop¡l)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[(4-(2-h¡drox¡)et¡l)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[ ,1-d¡metil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[(4-(2-ciano)etil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-metil-2-[4-[3-[2-(4-metoxifenil)-1 ,1 -dimetiletilamino]-2-hidroxipropoxi]benzoilbenzoato; Acido (R)-2-[4-[3-[2-(4-metox¡fen¡l)-1,1-dimetiletilamino]-2-hidroxipropoxi]benzoico; (R)-1 -[1 , 1 -dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[(4-cianometil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1 -[1 , 1 -dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[(4-ciano)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[(4-metoxicarbonilmetil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(4-metoxifeniletilamino]-3-[(2-nitro-4-ciano)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1 -[1 , 1 -dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[(2-nitro-4-hidroxilmetil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[(2-nitro-4-metoxicarbonilmetil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[(2-nitro-4-carbox¡lmetil)fenox¡]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[(4-metoxicarbon¡l)fenox¡]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-d¡metil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[(4-carboxi)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-dimet¡l-2-(4-metoxifen¡l)etilamino]-3-[(2-ciano-4-metoxicarbon¡lmetil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1 -[1 ,1 -dimetil-2-(4-metoxifen¡l)et¡lamino]-3-[(2-ciano-4-carbox¡metil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-d¡metil-2-(4-metox¡fen¡l)etilamino]-3-[(4-metoxicarbon¡letil)fenoxi]-propan-2-ol; N-[2R-hidroxi-3-[[2-nitro-4-[2S-etoxicarbonil-2-[met¡lsulfon¡l]amino]fenoxi]propil]-1 ,1-d¡metil-2-[4-metoxifenil]etilamina; N-[2R-h¡drox¡-3-[[2-nitro-4-[2S-metox¡carbonil-2-[ftalimido]fenoxi]propil]-1 ,1 -dimetil-2-[naftil]etilamina; N-[2R-hidroxi-3-[[2-n¡tro-4-[2S-carboxi-2-[[[2-carboxi]fenil]carbonil]amino]etil]fenox¡]prop¡l]-1 ,1-d¡metil-2-[naftil]etilam¡na^ N-[2R-hidroxi-3-[[2-n¡tro-4-[2S-metoxicarbon¡l-2-[[[2-carboxi]fenil]carbonil]amino]etil]fenoxi]propil]-1 ,1-dimetil-2-[naftil]etilamina; (R)-1-[1 ,1-dimet¡l-2-(2-naft¡l)etilam¡no]-3-[(3-(2-am¡nofenox¡)-4-metoxicarbonil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[(3-(2-aminofenoxi)-4-carboxi)fenoxi]-propan-2-ol; y sales y complejos aceptables farmacéuticamente de los mismos. Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen: (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboetoxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboxietil)fenoxi)prop¡l]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(3-carboetoxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(3-carboxipropil)fenoxi)propil]-1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-c¡ano-5-(2-carbetoxietil)fenoxi)propil]- ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(2-carboxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(3-carbetoxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(3-carboxipropil)fenoxi)propil]-1 , 1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(3-carbetoxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(3-carboxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(2-carbetoxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(2-carboxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(carbetoximetil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(carboximetil)fenoxi)propil]-1 , 1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(carbetoximetil)fenoxi)propil]-1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(carboximetil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carbetoxi-irans-etilene)fenoxi)propil]-1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboxi-fra/?s-etilene)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[(3-(2-aminofenoxi)-4-metoxicarbonil)fenoxi]-propan-2-ol; 1 (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-(4-(2-fenil-2-R,S-metoxicarboniletil))fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-d¡metil-2-(4-metoxifen¡l)et¡lamino]-3-[(3-benzil-4-metoxicarbonilmetil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1 -[1 , 1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[(3-benzil-4-metoxicarbonilmetil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1 -[1 , 1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[(3-benzil-4-carboximetil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-metil-2-[4-[3-[2-(4-metoxifenil)-1 ,1-dimetiletilamino]-2-hidroxipropoxi]benzoilbenzoato; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[(2-ciano-4-etoxicarbonilmetil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[(2-nitro-4-metoxicarbonilmetil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1 -[1 , 1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[(4-metoxicarbonil)fenoxi]-propan-2-ol; N-[2R-hidroxi-3-[[2-nitro-4-[2S-etoxicarbonil-2-[metilsulfonil]amino]fenoxi]propil]-1 , 1 -dimetil-2-[4-metoxifenil]etilamina; N-[2R-hidroxi-3-[[2-nitro-4-[2S-metoxicarbonil-2-[ftalimido]fenoxi]propil]-1 ,1-dimetil-2-[naftil]eti'lamina; N-[2R-hidroxi-3-[[2-nitro-4-[2S-metoxicarbonil-2-[[[2-carboxi]fenil]carbonil]amino]etil]fenoxi]propil]-1 , 1 -dimetil-2-[naftil]etilamina; y sales y complejos aceptables farmacéuticamente de los mismos. Los compuestos más preferidos útiles en la presente invención incluyen: (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboetoxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(3-carboetoxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxí-3-(2-ciano-5-(3-carboxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(2-carbetoxietil)fenoxi)propil]-1 , 1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(2-carboxietil)fenox¡)propil]-1 ,1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(3-carbetoxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidrox¡-3-(2-ciano-4-(3-carboxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(3-carbetoxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; ; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(3-carboxipropil)fenoxi)propil]-1 , 1 -d¡metil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-c¡ano-3-(2-carbetoxietil)fenox¡)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina¡ (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(2-carboxietil)fenoxi)propil]-1 ,1 -d¡met¡l-2-(2-naft¡l)etilam¡na¡ (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(carbetoximetil)fenox¡)prop¡l]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilam¡na; (R)-N-[2-h¡droxi-3-(2-c¡ano-4-(carbox¡metil)fenoxi)propil]-1 ,1-d¡met¡l-2-(2-naft¡l)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(carbetoximetil)fenox¡)prop¡l]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilam¡na; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-c¡ano-5-(carboximetil)fenox¡)prop¡l]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidrox¡-3-(2-ciano-4-(2-carbetoxi-írans-et¡lene)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboxi-fra/?s-etilene)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilam¡na; (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)et¡lamino]-3-[(3-(2-aminofenox¡)-4-metoxicarbon¡l)fenoxi]-propan-2-ol; y sales y complejos aceptables farmacéuticamente de los mismos. Las sales aceptables farmacéuticamente son sales no tóxicas en las cantidades y concentraciones a las cuales son administradas.
Las sales aceptables farmacéuticamente incluyen sales ácidas de adición tales como aquéllas que contienen sulfato, clorhidrato, fumarato, maleato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato. Una sal preferida es un clorhidrato. Las sales aceptables farmacéuticamente se pueden obtener a partir de ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfánico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido fumárico, y ácido quínico. Las sales aceptables farmacéuticamente también incluyen sales de adición básicas como aquéllas que contienen benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, amonio, alquilamina, y zinc, cuando están presentes grupos funcionales acídicos, tales como ácido carboxílico o fenol. La presente invención provee compuestos de fórmula (I) anterior los cuales pueden ser preparados utilizando técnicas estándar. Una estrategia que incluye todo para preparar compuestos preferidos descritos en la presente puede ser llevada a cabo como se describe en esta sección. Los ejemplos que siguen ilustran la síntesis de compuestos específicos. Utilizando los protocolos descritos en la presente como un modelo, alguien de habilidad en la técnica puede producir fácilmente otros compuestos de la presente invención.
Todos los reactivos y solventes fueron obtenidos de vendedores comerciales. Los materiales de partida (por ejemplo aminas y epóxidos) fueron sintetizados utilizando técnicas y procedimientos estándar.
ESQUEMA 3 ESQUEMA 4 ESQUEMA 5 10 ESQUEMA 6 20 ESQUEMA 8 Preparación general Un procedimiento general utilizado para sintetizar muchos de los compuestos puede ser llevado a cabo como se describe en el esquema 1 : una solución de alcohol arílico en acetona fue tratada con una base adecuada tal como K2CO3, calentada durante 15 minutos. Nosilato de R-glicidilo fue añadido y la reacción continuó durante la noche para dar el éter glicidílico correspondiente. En el caso de un alcohol alquílico (por ejemplo, Y3 es alquileno de C- -O), fue utilizada una base más fuerte, por ejemplo, NaH en DMF. Este método también puede ser utilizado para alcoholes arílicos. Una solución del éter glicidílico sustituido y amina en exceso (típicamente 1 ,1-dimetil-2-(4-metilox¡fenil)etilamina en etanol absoluto, acetonitrilo, THF o cualquier otro solvente similar en presencia de un catalizador adecuado tal como L1CIO4 es agitada durante la noche a reflujo. El producto es purificado mediante cromatografía de fase normal. Las sales de clorhidrato se preparan mediante tratamiento de la base libre correspondiente con HCL ya sea en fase de gas o solución de 4M dioxano, o cualquier otro método estándar. Un método para preparar metil 2-(2-bencil-4-hidroxi)fenilacetatos está descrito en el esquema 2. La adición de Gringnard seguida por deshidratación y corte oxidativo del enlace doble resultante rinde el derivado de benzofenona el cual es desoxigenado y desmetilado para dar el ácido de alcohol arílico y su éster correspondiente. Un método para preparar 1-(2-aminofenoxi)-2-metoxicarbonil-5-hidroxi-benzenos se describe en el esquema 3. El desplazamiento del fluoruro de arilo dio el éter bifenílico. La reducción del grupo nitro seguida por corte del éter metílico dio el alcohol arílico deseado. Los esquemas 4-9 describen la síntesis general del fenol correspondiente sustituido con las diferentes cadenas laterales de ácidos propiónico y butirico/ésteres, con manipulación y protección adecuada de cualquier funcionalidad química, la síntesis de los compuestos restantes de la fórmula (I) se logra por métodos análogos a aquellos anteriores y a aquéllos descritos en la sección experimental. Con el fin de utilizar un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo para el tratamiento de humanos y otros mamíferos, se formula normalmente de acuerdo con práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Los compuestos calcilíticos pueden ser administrados por rutas diferentes incluyendo administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, oral, tópica (transdérmica),o transmucosal. Para administración sistémica, se prefiere la administración oral. Para administración oral, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados en formas de dosificación oral convencionales tales como cápsulas, tabletas, y preparaciones líquidas tales como jarabes, elíxires, y gotas concentradas. De manera alternativa, puede ser utilizada la inyección (administración parenteral), por ejemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, y subcutánea. Para inyección, los compuestos de la invención se formulan en soluciones líquidas, preferiblemente, en reguladores de pH o soluciones compatibles fisiológicamente, tales como solución salina, solución de Hank o solución de Ringer. Además, los compuestos pueden ser formulados en forma sólida y redisueltos o suspendidos inmediatamente antes del uso. También pueden ser producidas las formas liofilizadas. La administración sistémica también puede ser por medios transmucosales o transdérmicos. Para administración transmucosal o transdérmica, son utilizados en la formulación penetrantes adecuados a la barrera a ser permeada. Dichos penetrantes son conocidos generalmente en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosal, sales de bilis y derivados de ácido fusídico. Además, pueden ser utilizados detergentes para facilitar la permeación. La administración transmucosal, por ejemplo, puede ser a través de rocíos nasales, supositorios rectales, o supositorios vaginales. Para administración tópica, los compuestos de la invención pueden ser formulados en ungüentos, pomadas, geles, o cremas, como es conocido generalmente en la técnica. Las cantidades de varios compuestos calcilíticos a ser administrados pueden ser determinadas por procedimientos estándar tomando en cuenta factores como el compuesto IC50. EC50. la vida media biológica del compuesto, la edad, tamaño y peso del paciente, y la enfermedad o trastorno asociado con el paciente. La importancia de esos y otros factores a ser considerados es conocida para aquellos de habilidad normal en la técnica. Las cantidades administradas también dependen de las rutas de administración y el grado de biodisponibilidad oral. Por ejemplo, para compuestos con baja biodisponibilidad oral, tendrán que ser administradas dosis relativamente más altas. De manera preferible la composición está en forma de dosis unitaria. Para aplicación oral, puede ser administrada por ejemplo, una tableta, o cápsula, para aplicación nasal, puede ser administrada una dosis de aerosol dosificada, para aplicación transdérmica, puede ser administrada una formulación tópica o parche y para suministro transmucosal, puede ser administrado un parche bucal. En cada caso, la dosificación es tal que el paciente puede administrar una sola dosis. Cada unidad de dosis para administración oral contiene de manera adecuada de 0.1 a 500 mg/Kg, y preferiblemente de 0.1 a 50 mg/Kg, de un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, calculado como la base libre. La dosificación diaria para rutas parenteral, nasal, inhalación oral, transmucosal o transdérmica contiene de manera adecuada de 0.01 mg a 100 mg/Kg, de un compuesto de fórmula (I). Una formulación tópica contiene de manera adecuada de 0.01 a 5.0% de un compuesto de fórmula (I). El ingrediente activo puede ser administrado, por ejemplo, de 1 a 6 veces al día, preferiblemente una vez, suficiente para exhibir la actividad deseada, como es fácilmente evidente para alguien de habilidad en la técnica. Como se utiliza en la presente, "tratamiento" de una enfermedad incluye, pero no está limitado a, prevención, retardo y profilaxis de la enfermedad. Las enfermedades y trastornos que podrían ser tratados o prevenidos, basados en las células afectadas, incluyen enfermedades o trastornos relacionados con huesos y minerales; hipoparatiroidismo; aquellos del sistema nervioso central tales como ataque, paro, trauma de cabeza, lesión de la medula espinal, daño a célula nerviosa inducido por hipoxia, tal como ocurre en paro cardiaco o dolor neonatal, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión, ansiedad, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de tensión post-traumática, esquizofrenia, síndrome maligno neuroléptico, y síndrome de Tourette; enfermedades que involucran reabsorción de agua en exceso por el riñon, tal como síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH), cirrosis, falla congestiva de corazón, y nefrosis; hipertensión; prevención y/o disminución de toxicidad renal por antibióticos catiónicos (por ejemplo antibióticos de aminoglicósidos); trastornos de movilidad de intestinos tales como diarrea y colon espástico; trastornos de ulcera Gl; enfermedades Gl con absorción excesiva de calcio tales como sarcoidosis; enfermedades autoinmunes y rechazo de transplante de órgano; carcinoma de célula escamosa; y pancreatitis. En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos presentes se utilizan para incrementar los niveles de hormona paratiroide en el suero ("PTH"). Incrementar los niveles de PTH en el suero puede ser útil para tratar enfermedades tales como hipoparatiroidismo, osteosarcoma, enfermedad periodontal, fractura, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, malignidad de hipercalcemia humoral y osteoporosis. Otro aspecto de la presente invención describe un método para tratar un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad de un compuesto de la presente suficiente para incrementar el nivel de PTH en el suero. De manera preferible, el método es llevado a cabo administrando una cantidad del compuesto efectiva para causar un incremento en la duración y/o cantidad de nivel de PTH en el suero suficiente para tener un efecto terapéutico. En varias modalidades, el compuesto administrado a un paciente provoca un incremento en PTH en el suero que tiene una duración de hasta una hora, aproximadamente de una a veinticuatro horas, aproximadamente de una a doce horas, aproximadamente de una a seis horas, aproximadamente de una a cinco horas, aproximadamente de una a cuatro horas, aproximadamente de dos a cinco horas, aproximadamente de dos a cuatro horas, o aproximadamente de tres a seis horas. En una modalidad alterna de la presente invención, el compuesto administrado a un paciente causa un incremento en PTH en el suero que tiene una duración de más de aproximadamente veinticuatro horas con la condición de que sea co-administrado con un agente anti reabsorción. En modalidades diferentes adicionales, el compuesto administrado a un paciente provoca un incremento en PTH en el suero de hasta el doble, del doble al quíntuple, del quíntuple al decuple, y de al menos el decuple, más grande que el punto máximo de PTH de suero en el paciente. El nivel máximo de suero se mide con respecto a un paciente que no está padeciendo el tratamiento. La composición de fórmula (I) y sus sales aceptables farmacéuticamente que son activas cuando se dan de manera oral puede ser formulada como jarabes, tabletas, cápsulas y pastillas. Una formulación de jarabe consistirá en general de una suspensión o solución del compuesto o sal en un portador líquido por ejemplo, etanol, aceite de cacahuate, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente saborizante o colorante. En donde la composición está en forma de una tableta, puede ser utilizado cualquier portador farmacéutico utilizado de manera rutinaria para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de dichos portadores incluyen estearato de magnesio, térra alba, talco, gelatina, acacia, ácido esteárico, almidón, lactosa y sucrosa. En donde la composición está en forma de una cápsula, cualquier encapsulación de rutina es adecuada, por ejemplo utilizando los portadores mencionados anteriormente en una cubierta de cápsula de gelatina dura. En donde la composición está en forma de una cápsula de cubierta de gelatina blanda, puede ser considerado cualquier portador farmacéutico utilizado de manera rutinaria para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cubierta de cápsula de gelatina blanda. Las composiciones parenterales típicas consisten de una solución o suspensión de un compuesto o sal en un portador estéril acuoso o no acuoso que contiene de manera opcional un aceite aceptable de manera parenteral, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de araquis, o aceite de ajonjolí. Las composiciones típicas para inhalación están en forma de una solución, suspensión o emulsión que puede ser administrada como un polvo seco o en forma de un aerosol utilizando un propelente convencional tal como diclorodifluorometano o tricluorofluorometano. Una formulación de supositorio típica comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo el cual es activo cuando se administra de esta forma, con un agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cocoa u otras ceras o grasas vegetales de baja fusión o sus análogos sintéticos. Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo convencional acuoso o no acuoso por ejemplo una crema, ungüento, loción o pasta o están en forma de una plasta, parche o membrana medicada. De manera preferible la composición está en forma de dosis unitaria, por ejemplo una tableta, cápsula o dosis en aerosol dosificada, de manera que el paciente puede administrar una sola dosis. No se esperan efectos toxológicos inaceptables cuando los compuestos de la presente invención son administrados de acuerdo con la presente invención. La actividad biológica de los compuestos de fórmula (I) se demuestra mediante las siguientes pruebas: (I) Prueba de inhibidor de receptor de calcio La actividad calcilítica fue medida determinando el IC50 del compuesto de prueba para bloquear incrementos de Ca2+ intracelular producidos por Ca extracelular en células HEK 293 4.0-7 que expresan de manera estable el receptor de calcio humano. Las células HEK 293 4.0-7 fueron construidas como se describe por Rogers et al., J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1 :S483, 1995 (incorporado a la presente por referencia). El Ca2+ intracelular se incrementa en donde es producido incrementando el Ca2+ extracelular de 1 a 1.75 mM. El Ca2+ intracelular fue medido utilizando fluo-3, un indicador de calcio fluorescente. El procedimiento fue como sigue: 1. Las células fueron mantenidas en matraces de T-150 en medio de selección (DMEM complementado con suero bovino fetal al 10% y 200 ug/mL de higromicina B), bajo 5% C02:95% de aire a 37°C y fueron cultivadas hasta 90% de confluencia. 2. El medio fue decantado y la monocapa de célula fue lavada dos veces con fosfato-solución salina regulada de pH (PBS) mantenida a 37°C. Después del segundo lavado, 6 mL de EDTA al 0.02% en PBS fueron añadidos e incubados durante 4 minutos a 37°C. Después de la incubación, las células fueron dispersadas mediante agitación suave. 3. Las células de dos o tres matraces fueron reunidas y formadas en pellas (100 x g). La pella celular fue resuspendida en 10-15 mL de SPF-PCB+ y formada en pellas nuevamente mediante centrifugación. Este lavado fue hecho dos veces. El regulador de pH de células paratiroides libre de sulfato y fosfato (SPF-PCB) contiene 20 mM Na-Hepes, pH 7.4, 126 mM NaCI, 5 mM KCI, y 1 mM MgCI2. SPF-PCB fue formada y almacenada a 4°C. El día del uso, SPF-PCB fue complementada con 1 mg/mL de D-glucosa y 1 mM CaCI2 y después partida en dos fracciones. A una fracción, fue añadida albúmina de suero bovino (BSA; fracción V, ICN) a 5 mg/mL (SPF-PCB+). Este regulador de pH fue utilizado para lavar, cargar y mantener las células. La Tracción libre de BSA fue utilizada para diluir las células en la probeta para mediciones de fluorescencia. 4. La pella fue resuspendida en 10 mL de SPF-PCB+ que contiene 2.2 uM fluo-3 (sondas moleculares) e incubada a temperatura ambiente durante 35 minutos. 5. Después del periodo de incubación, las células fueron formadas en pellas mediante centrifugación. La pella resultante fue lavada con SPF-PCB+. Después de este lavado, las células fueron resuspendidas en SPF-PCB+ a una densidad de 1-2 x 106 células/mL. 6. Para registrar las señales fluorescentes, 300 uL de suspensión de células fueron diluidos en 1.2 mL de regulador de pH SPF que contiene 1 mM CaC y 1 mg/mL de D-glucosa. Las mediciones de fluorescencia fueron realizadas a 37°C con agitación constate utilizando un espectrofluorímetro. Las longitudes de onda de excitación y de emisión fueron medidas a 485 y 535 nm, respectivamente. Para calibrar las señales de fluorescencia, digitonina (5 mg/mL en etanol) fue añadida para obtener Fmax y el Fmin aparente fue determinado añadiendo Tris-EGTA (2.5 M Tris-base, 0.3 M EGTA). La concentración de calcio intracelular fue calculada utilizando la siguiente ecuación: Calcio intracelular= (F-Fmin/Fmax) x Kd, en donde Kd = 400 nM. 7. Para determinar la actividad calcilítica potencial de los compuestos de prueba, fueron incubadas células con compuestos de prueoa (o vehículo como un control) durante 90 segundos antes de incrementar la concentración de Ca2+ extracelular de 1 a 2 mM. Los compuestos calcilíticos fueron detectados por su habilidad para bloquear, en una forma dependiente de concentración, incrementos en la concentración de Ca2+ intracelular producidos por Ca2+ extracelular. En general, aquellos compuestos que tienen valores IC50 más bajos en la prueba de inhibidor del receptor de calcio son compuestos más preferidos. Los compuestos que tienen un IC50 más grande de 50 uM fueron considerados que son inactivos. Los compuestos preferidos son aquellos que tienen un IC50 de 10uM o más bajo, los compuestos más preferidos tienen un IC50 de 1 uM y los compuestos más preferidos tienen un IC50 de 0.1 uM o más bajo.
(II) Prueba de unión de receptor de calcio Células HEK 293 4.0-7 transfectadas de manera estable con el receptor de calcio de paratiroide humano ("HuPCaR") fueron incrementadas progresivamente en matraces de cultivo de tejido T180. La membrana de plasma se obtiene mediante homogeneizacion de politrón o empapado de cristal en regulador de pH (50 mM Tris-HCI pH 7.4, 1 mM EDTA, 3mM MgCI2) en presencia de un coctel de inhibidor de proteasa que contiene 1uM Leupeptina, 0.04 uM Pepstatina, y 1 mM PMSF. La membrana alícua fue congelada de manera instantánea y almacenada a -80°C. El compuesto marcado 3H fue radiomarcado a una actividad radioespecífica de 44Ci/mmoles y fue hecha alícua y almacenada en nitrógeno líquido para estabilidad radioquímica. Una mezcla de reacción típica contiene compuesto 2 nM 3H ((R,R)-N-4'-Metoxi-t-3-3'-metil-1'-etilfenil-1-(1-naftil)etilamina), o compuesto 3H (R)-N-[2-Hidroxi-3-(3-cloro-2-cianofenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamina membrana 4-10 ug en regulador de pH de homogeneización que contiene gelatina al 0.1 % y EtOH al 10% en un volumen de reacción de 0.5 mL. La incubación es realizada en tubos de polietileno de 12 x 75 en una baño de agua de hielo. A cada tubo son añadidos 25 uL de la muestra de prueba en 100% de EtOH, seguido por 400 uL de solución reguladora de pH de incubación fría, y 25 uL de 40 nM de compuesto 3H en 100% de EtOH para una concentración final de 2nM. La reacción de unión se inicia mediante la adición de 50 uL de 80-200 ug/mL HEK 293 4.0-7 de membrana diluidos en regulador de pH de incubación, y se permiten incubar a 4°C durante 30 minutos. El regulador de pH de lavado es 50 mM Tris-HCI que contiene PEI al 0.1%. La unión no específica se determina mediante la adición de un exceso de un céntuple de ligando homólogo no marcado, y es generalmente el 20% de unión total. La reacción de unión se termina mediante filtración rápida sobre filtros GF/C pretratados con PEI al 1%, utilizando un cosechador Brandel. Los filtros son colocados en fluido de escintilación y la radioactividad se mide mediante conteo de escintilación líquida. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes de las modalidades de la presente invención.
EJEMPLO 1 Preparación de sal de clorhidrato de (R)-1-f1.1 -dimetil-2-(4- metoxifenil)etilamino1-3(4-(2-fenil-2-R,S-metoxicarboniletil))fenoxi1 propan-2-ol a) (R) 4-(2-fenil-2-R.S-(metoxicarboninetil)-fenoxiglicidol El material adquirido de Sigma, ácido 3-(p-hidroxifenil) 2-fenilpropionico, (1 g, 4.1 mmoles) fue disuelto en metanol (10 mL) y fue tratado con H2SO4 concentrado (0.5 mL) a reflujo durante 16 h. La mezcla fue enfriada, evaporada, recogida en al NaHC03 al 5% y extraída en éter dietílico. Una mezcla de este compuesto crudo (1 g, 4.1 mmoles), K2C03 (0.62 g, 4.5 mmoles) y 2R-(-)-glicidil-3-nitrobenzenesulfonato (1.6 g, 6.2 mmoles) en acetona (50 mL) fue puesta a reflujo durante 24 h. La mezcla fue enfriada, concentrada, recogida en H20, extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos fueron lavados con NaHC03 al 5%, salmuera, secados sobre MgS04, filtrados, concentrados y purificados mediante cromatografía de columna instantánea (EtOAc al 50%/Hexano) para proporcionar el compuesto del encabezado (1 g, 75%) como una espuma blanquecina. 1H-R N (250 MHz, CDCI3): d 2.70-2.73 (m, 1 H), 2.85-2.99 (m, 2H), 3.29-3.35 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.76-3.90 (m, 2H), 4.15 (dd, j=5.4, 11.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.23-7.29 (m, 5H).
Sal de clorhidrato de (R) 1-M .1-dimetil-2-(4-metox¡fenil)etilamino1-3(4-(2-fenil-2-R.S-metoxicarboniletil))fenoxil-propan-2-ol. Una mezcla del compuesto del ejemplo 1 (a) (0.3 g, 0.96 mmoles), y 4-metoxifenil-1 ,1-dimetil etilamina (0.2 g, 10.6 mmoles) en etanol (20 mL) fue calentada a reflujo durante 24h. La mezcla fue enfriada, concentrada y purificada mediante cromatografía de columna instantánea ( MeOH al 3%/CHCI3) para proporcionar un aceite incoloro (0.321 g, 69%) el cual (0.200 g) fue agitado en metanol y 4M HCI fue añadido, concentrado y triturado en éter para dar el compuesto del encabezado (0.325 g). ESMS (M+H)+ m/e 492.4.
EJEMPLO 2 Preparación de sal de clorhidrato de (R)-1-[1.1-dimetil-2-(4- metoxifeni0etilamino1-3-f(4-(2-fenil-2-R,S-carboxiet¡h)fenoxil-propan-2-ol El material restante del ejemplo 1 (b) (0.13 g, 0.28 mmoles) fue disuelto en metanol (5 mi) y fue tratado con 1 NaOH ac. (1.2 mi) a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción fue apagada con 1 M HCI, extraída con CHCI3, secada con MgS04, filtrada y evaporada para proporcionar un polvo blanco (0.12 g). ESMS (M+H)+ m/e; 478.4.
EJEMPLO 3 Preparación de sal de clorhidrato de (R)-1-M ,1-dimetil-2-(4-metoxifeninetilamino1-3-f(3-bencil-4-metoxicarbonilmetil)-fenoxil-propan- 2-ol a) Acido 2-bencil-4-metoxifenilacético Una solución de ácido 2-benzoil-4-metoxifenilacético (5.18 g, 20.3 mmoles), preparada mediante el método de J. Med. Chem. 1981, 24, 998, en ácido acético glacial (200 mi) fue tratada bajo argón con Pd/C al 10% (1 g) e hidrogenada a 3.51 kg/cm2 durante 17 h. La mezcla fue filtrada utilizando celita y el filtrado concentrado y seguido con tolueno y cloruro de metileno para dar el compuesto del encabezado (4.3 g). 1H-RMN (350 MHz, CDCI3): d 3.52 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 6.7 (m, 2H), 7.15 (m, 6H). b) Metil 2-(2-bencil-4-hidroxi)fenilacetato Una mezcla del compuesto del ejemplo 3 (a) (0.50 g, 1.9 mmoles), PhS¡Me3 (5 mi) y yodo (0.99 g, 7.8 mmoles) fue calentada a 130°C durante 16 h. La mezcla fue enfriada, se añadió NaHS03 ac. saturado y extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos fueron lavados con H2O, salmuera, secados sobre MgS04, filtrados, concentrados, disueltos en metanol (10 mi) y tratados con ácido sulfúrico concentrado (1 mi) a reflujo durante 16 h. El material fue evaporado, apagado con NaHC03 y extraído con éter para dar el compuesto del encabezado (0.673 g). 1H-RMN (250 MHz, CDCI3): d 3.52 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 6.56-7.25 (m, 8H). c) (R)-metil 2-(2-bencil-4-glicidil)fenilacetato Una mezcla del compuesto del ejemplo 3 (b) (2 mmoles), K2CO3 (0.39 g, 2.8 mmoles), y 2 R-(-)-glicicil-3-nitrobencensulfonato (0.73 g, 2.8 mmoles) en acetona (20 mi) fue puesta a reflujo durante 16 h. La mezcla fue enfriada, concentrada, recogida en H20, extraída con éter y purificada mediante cromatografía de columna instantánea (EtOAc al 25%/hexano) para proporcionar el compuesto del encabezado (0.232 g) como un aceite transparente. 1H-RMN (250 MHz, CDCI3): d 2.70-2.73 (m, 1 H), 2.85-2.89 (m, 1 H), 3.30-3.32 (m, 1 H), 3.53 (s, 2H), 3.59 (s. 3H), 3.87-3.94 (m, 1 H), 3.98 (s, 2H), 4.18 (dd, J=5.4, 1 1.4 Hz, 1 H), 6.70-7.29 (m, 8H). d) Sal de clorhidrato de (R)-1-n.1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino1-3-í(3-bencil-4-metox¡carbonilmetil)fenoxn-propan-2-ol Una mezcla del compuesto del ejemplo 3 (c) (0.37 mmoles), y 4-metoxifen¡l-1 ,1-dimet¡letilamina (0.2 g, 1.11 mmoles) en etanol (20 mi) fue calentada a reflujo durante 24 h. La mezcla fue enfriada, concentrada y purificada mediante cromatografía de columna instantánea (MeOH al 5%/CHCI3) para proporcionar como un aceite incoloro (0.1 10 g) el cual (0.020 g) fue agitado en metanol y 4M HCI, fue añadido, concentrado y triturado en éter para dar el compuesto del encabezado (0.020 g). ESMS (M+H)+ m/e 492.3.
EJEMPLO 4 Preparación de sal de clorhidrato de (R)-1 f1.1-dimetil-2-(2- naftil)etilamino1-3-r(3-bencil-4-metoxicarbonilmetil)fenoxi-propan-2-ol Una mezcla del compuesto del ejemplo 3 (c) (0.37 mmoles), y 2-naftilfenil-1 ,1-dimetiletilamina (0.22 g, 1.12 mmoles) en etanol (20 mi) fue calentada a reflujo durante 24 h. La mezcla fue enfriada, concentrada y purificada mediante cromatografía de columna instantánea (MeOH al 5%/CHCI3) para proporcionar como un aceite incoloro (0.100 g) el cual (0.020 g) fue agitado en metanol y 4M HCI fue añadido, concentrado y triturado en éter para dar el compuesto del encabezado (0.025 g). ESMS (M+H)+ m/e 512.4.
EJEMPLO 5 Preparación de sal de clorhidrato de (R)-1 í1,1-dimetil-2-(2- naftil)etilamino1-3-f(3-bencil-4-carboximetil)fenoxi1-propan-2-ol Una mezcla del compuesto del ejemplo 4 (0.151 mmoles) y 1 M NaOH (0.200 mi), fue disuelta en metanol (2 mi) y agitada durante 24 h. La reacción fue apagada con 1 M HCI, extraída con CHCI3, secada con MgS04, filtrada y evaporada para proporcionar un polvo blanco (0.05 g). ESMS (M+H)+ m/e 498.3.
EJEMPLO 6 Preparación de sal de clorhidrato de (R)-1 M,1-dimetil-2-(4- metoxifenil)etilamino1-3-f(3-bencil-4-carboximetil)fenoxi1-propan-2-ol Una mezcla del compuesto del ejemplo 3 (0.173 mmoles) y 1 M NaOH (2.0 mi), fue disuelta en metanol (5 mi) y agitada durante 48 h. La reacción fue apagada con 1 M HCI, extraída con CHCI3, secada con MgS04, filtrada y evaporada para proporcionar un polvo blanco (0.03 g). ESMS (M+H)+ m/e 478.3.
EJEMPLO 7 Preparación de sal de clorhidrato de (R)-1 f1 ,1-dimetil-2-(4- metoxifenil)etilamino1-3-f(4-(3-hidroxi)propil)fenoxi-propan-2-ol Una mezcla de 3-p-hidroxifenilpropanol (Aldrich, 1 g, 6.5 mmoles), K2C03 (1.1 g, 7.8 mmoles), y 2R-(-)-gl¡c¡d¡l-3-n¡trobencensulfonato (2.1 g, 8.2 mmoles) en acetona (30 mi) fue puesta a reflujo durante 24 h. La mezcla fue enfriada, concentrada, recogida en H20 y extraída con éter dietílico. Los extractos orgánicos fueron lavados con NaHC03 al 5%, salmuera, secados sobre MgS04, filtrados y concentrados. Este compuesto (0.35 g, 1.68 mmoles), y 4-metoxifen¡l-1 ,1-dimetiletilamina (0.331 g, 1.89 mmoles) en etanol (10 mi) fue calentado a reflujo durante 24 h. La mezcla fue enfriada, concentrada y purificada mediante cromatografía de columna instantánea (MeOH al 5%/CHCl3) para proporcionar un aceite el cual fue agitado en metanol y 4M HCI fue añadido, concentrado y triturado en éter para dar un polvo blanco del compuesto del encabezado (0.15 g). ES S (M+H)+ m/e 388.3.
EJEMPLO 8 Preparación de sal de clorhidrato de (R)-1-ri.1 -dimetil-2-(4- metoxifeninetilaminol-3-r(4-(2-hidroxi)etil)fenoxi1-propan-2-ol Una mezcla de alcohol 4-hidroxifeniletílico (Aldrich, 1 g, 7.25 mmoles), K2C03 (1.2 g, 8.7 mmoles), y 2R-(-)glicidil-3-nitrobencensulfonato (2.07 g, 8.0 mmoles) en acetona (30 mL) fue puesta a reflujo durante a 24 h. La mezcla fue enfriada, concentrada, recogida en H20 y extraída con éter dietílico. Los extractos orgánicos fueron lavados con NaHC03 al 5%, salmuera, secados sobre MgS04, filtrados y concentrados. Este compuesto (0.394 g, 2.03 mmoles), y 4-metoxifenil-1 ,1-dimetil etilamina (0.400 g, 2.23 mmoles) en etanol (10 mL) fue calentado a reflujo durante 24 h. La mezcla fue enfriada, concentrada y purificada mediante cromatografía de columna instantánea (MeOH al 5%/CHCl3) para proporcionar un aceite el cual fue agitado en metanol y 4M HCI fue añadido, concentrado y triturado en éter para dar el compuesto del encabezado como un polvo blanco (0.1 1 g). ES S (M+H)+ m/e 374.4.
EJEMPLO 9 Preparación de sal de clorhidrato de (R)-1-[1,1 -dimetil-2-(4- metoxifenil)etilamino1-3-f(4-(2-ciano)etil)fenoxi1-propan-2-ol Una mezcla de 4-hidroxifenil propionitnlo (Lancasater, 1 g, 6.8 mmoles), K2C03 (2.8 g, 20.4 mmoles) y 2R-(-)-glicidil-3-nitrobencensulfonato (1.76 g, 6.8 mmoles) en acetona (30 ml_) fue puesta a reflujo durante 24 h. La mezcla fue enfriada, concentrada, recogida en H20 y extraída con éter dietílico. Los extractos orgánicos fueron lavados con NaHC03 al 5%, salmuera, secados sobre MgS04, filtrados y concentrados. Este compuesto (0.28 g, 1.38 mmoles) y 4-metoxifenil-1 ,1-dimetil etilamina (0.272 g, 1.52 mmoles) en etanol (5 mL) fue calentado a reflujo durante 24 h. La mezcla fue enfriada, concentrada y purificada mediante cromatografía de columna instantánea (MeOH al 5%/CHCI3) para proporcionar un aceite el cual fue agitado en metanol y 4M HCI fue añadido, concentrado y triturado en éter para dar el compuesto del encabezado como un polvo blanco (0.25 g). ESMS (M+H)+ m/e 483.3.
EJEMPLO 10 Preparación de sal de clorhidrato de (R)-Metilo 2-r4-f3-f2-(4-metoxifenil)- 1.1 -dimetiletilaminol-2-hidroxipropoxíll benzoato a) Ester (R)-Metil 4-(ox¡ran¡lmetoxi)fenilbenzoil)benzoico El material adquirido de ICN, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, (3.5 g 14.5 mmoles) fue disuelto en metanol (50 mL) y fue tratado con H2SO4 concentrado (0.5 mL) a reflujo durante 16 h. La mezcla fue enfriada, evaporada, recogida en NaHC03 al 5% y extraída en éter dietílico. Una mezcla de este compuesto crudo (3.07 g, 11.99 mmoles), K2C03 (4.97 g, 36 mmoles) y 2R-(-)-glicidil-3-nitrobenzensulfonato (3.2 g, 1 .99 mmoles) en acetona (50 mL) fue puesta a reflujo durante 24 h. La mezcla fue enfriada, concentrada, recogida en H2O, extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos fueron lavados con NaHC03 saturado, salmuera, secados sobre MgSCv, filtrados, concentrados y purificados mediante cromatografía de columna instantánea (EtOAc al 50%/Hexano) para proporcionar el compuesto del encabezado (3.48 g) como una espuma blanquecina. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d 2.70-2.73 (m, 1 H), 2.91-2.99 (m, 1 H), 3.32-3.45 (m, 1 H), 3.61 (s, 3H), 3.91 -3.99 (m, 1 H), 4.35 (dd, J=5.3, 1 1.4 Hz, 1 H), 6.80-8.0 (m, 8H). b) Sal de clorhidrato de (FO-Metil 2-r4-r3-r2-(4-metoxifenin-1.1-dimetiletilaminol-2-hidroxípropoxnbenzoilbenzoato Una mezcla del compuesto del ejemplo 10 (a) (1.75 g, 6.25 mmoles), y 4-metoxifenil-1 ,1-dimetil etilamina (1.1 1 g, 6.25 mmoles) en etanol (5 ml_) fue calentada a reflujo durante 16 h. La mezcla fue enfriada, concentrada y purificada mediante cromatografía de columna instantánea (MeOH al 5%/CHCI3) para proporcionar un aceite (1.27 g) del cual (0.384 g) fue agitados en metanol y 4M HCI fue añadido, concentrado y triturado en éter para dar el compuesto del encabezado como un polvo blanco (0.28 g). ESMS (M+H)+ m/e 492.0.
EJEMPLO 11 Preparación de sal de clorhidrato de ácido (R)-2-f4-f3-r2-(4-Metoxifenil)- 1 ,1 -dimetiletilamino1-2-hidroxipropoxinbenzoilbenzoico Una mezcla del compuesto del ejemplo 10 (b) (0.30 g, 0.61 mmoles), y 1 M NaOH (1 mL), fue disuelta en metanol (5 mL) y agitada a t.a. durante 12 h y después a reflujo durante 5 h. La reacción fue apagada con 1 M HCI, extraída con CHCI3, secada con MgS04, filtrada y evaporada para proporcionar un polvo blanco (0.125 g). ESMS (M+H)+ m/e 487.1.
EJEMPLO 12 Preparación de sal de clorhidrato de (R)-1-n,1 -dimetil-2-(4- metoxifeníl)etilaminol-3-r(4-cianometil)fenoxi1-propan-2-ol Una mezcla de 4-hidroxibencilcianida (Aldrich, 1 g, 7.51 mmoles) K2C03 (3.1 g, 22 mmoles), y 2R-(-)-glicidil-3-n¡trobencensulfonato (1 .95 g, 7.51 mmoles) en acetona (25 mL) fue puesta a reflujo durante 16 h. La mezcla fue enfriada, concentrada, recogida en H20 y extraída con éter dietílico. Los extractos orgánicos fueron lavados con NaHCÜ3 al 5%, salmuera, secados sobre MgS04, filtrados y concentrados. Este compuesto (0.250 g, 1.3 mmoles) y 4-metoxifenil-1 ,1-dimetil etilamina (0.255 g, 1.43 mmoles) en etanol (10 mL) fue calentado a reflujo durante 16 h. La mezcla fue enfriada, concentrada y purificada mediante cromatografía de columna instantánea (MeOH al 5%/CHCI3) para proporcionar un aceite el cual fue agitado en metanol y 4M HCI fue añadido, concentrado y triturado en éter para dar el compuesto del encabezado como un polvo blanco (0.100 g). ESMS (M+H)+ m/e 369.1.
EJEMPLO 13 Preparación de sal de clorhidrato de (R)-1 -f1.1 -dimetil-2-(4- metoxifenil)etilamino1-3-r(4-ciano)fenoxil-propan-2-ol Una mezcla de 4-cianofenol (Aldrich, 1 g, 8.40 mmoles), K2C03 (3.5 g, 25 mmoles), y 2R-(-)-glicidil-3-nitrobencensulfonato (2.18 g, 8.4 mmoles) en acetona (25 mL) fue puesta a reflujo durante 16 h. La mezcla fue enfriada, concentrada, recogida en H20 y extraída con éter dietílico. Los extractos orgánicos fueron lavados con NaHC03 saturado, salmuera, secados sobre MgS04, filtrados y concentrados. Este compuesto (0.260 g, 1.5 mmoles) y 4-metoxifenil-1 ,1-dimet¡letilamina (0.269 g, 1.5 mmoles) en etanol (10 mL) fue calentado a reflujo durante 16 h. La mezcla fue enfriada, concentrada y purificada mediante cromatografía de columna instantánea (MeOH al 5%/CHCI3) para proporcionar un aceite el cual fue agitado en metanol y 4M HCI fue añadido, concentrado y triturado en éter para dar el compuesto del encabezado como un polvo blanco (0.060 g). ES S (M+H)+ m/e 355.1.
EJEMPLO 14 Preparación de sal de clorhidrato de (R)-1-f1 ,1-dimetil-2-(4- metoxifenil)etilamino1-3-r(4-metoxicarbonilmetil)fenoxi1-propan-2-ol Una mezcla de metil-4-hidroxifenilacetato (Aldrich, 0.500 g, 2.99 mmoles), K2C03 (1.24 g, 8.89 mmoles), y 2R-(-)-glicidil-3-nitrobenzenesulfonato (0.777 g, 2.99 mmoles) en acetona (10 ml_) fue puesta a reflujo durante 16 h. La mezcla fue enfriada, concentrada, recogida en H20 y extraída con éter dietílico. Los extractos orgánicos fueron lavados con NaHC03 al 5%, salmuera, secados sobre MgS04, filtrados y concentrados. Este compuesto (0.200 g, 1.12 mmoles) y 4-metoxifenil-1 ,1-dimetiletilamina (0.250 g, 1.12 mmoles) en etanol (10 mL) fue calentado a reflujo durante 16 h. La mezcla fue enfriada, concentrada y purificada mediante cromatografía de columna instantánea (MeOH al 5%/CHCI3) para proporcionar un aceite (0.266 g) del cual 80 mg fueron agitados en metanol y 4M HCI fue añadido, concentrado y triturado en éter para dar el compuesto del encabezado (0.060 g) con impureza menor de éster etílico. ESMS (M+H)+ m/e 402.2 & 416.4. .
EJEMPLO 15 Preparación de sal de clorhidrato de (R)-1-|"l,1-dimetil-2-(4- metoxifeniletilamino1-3-f(2-nitro-4-ciano)fenox¡1-propan-2-ol Una mezcla de 4-hidroxi-3-nitrobenzonitrilo (Aldrich, 0.500 g, 3.05 mmoles), K2C03 (1.26 g, 9.15 mmoles), y 2R-(-)-glicidil-3-nitrobenzenesulfonato (0.790 g, 3.05 mmoles) en acetona (10 ml_) fue puesta a reflujo durante 16 h. La mezcla füe enfriada, concentrada, recogida en H20 y extraída con éter dietílico. Los extractos orgánicos fueron lavados con NaHC03 al 5%, salmuera, secados sobre MgS04, filtrados y concentrados. Este compuesto (0.100 g, 0.45 mmoles) y 4-metoxifenil-1 ,1-dimetiletilamina (0.085 g, 0.45 mmoles) en etanol (10 mL) fue calentado a reflujo durante 16 h. La mezcla fue enfriada, concentrada y purificada mediante cromatografía de columna instantánea (MeOH al 5%/CHCI3) para proporcionar un aceite el cual fue agitado en metanol y 4M HCI añadido, concentrado y triturado en éter para dar el compuesto del encabezado (0.030 g). ESMS (M+H)+ m/e 400.1.
EJEMPLO 16 Preparación de sal de clorhidrato de (R)-1-f1 ,1-dimetil-2-(4- metoxifenil)etilamino1-3-r(2-nitro^-(hidroximetil)fenoxn-propan-2-ol Una mezcla de alcohol 4-hidroxi-3-nitrobenzil¡co (Aldrich, 0.500 g, 2.96 mmoles), K2C03 (1.22 g, 8.87 mmoles), y 2R-(-)-glicidil-3-nitrobenzenesulfonato (0.767 g, 2.96 mmoles) en acetona (10 mL) fue puesta a reflujo durante 16 h. La mezcla fue enfriada, concentrada, recogida en H20 y extraída con éter dietílico. Los extractos orgánicos fueron lavados con NaHC03 al 5%, salmuera, secados sobre MgSCu, filtrados y concentrados. Éste compuesto (0.252 g, 1.12 mmoles) y 4-metoxifenil-1 ,1-dimetiletilamina (0.200 g, 1.12 mmoles) en etanol (10 mL) fue calentada a reflujo durante 16 h. La mezcla fue enfriada, concentrada y purificada mediante cromatografía de columna instantánea (MeOH al 5%/CHCI3) para proporcionar un aceite el cual fue agitado en metanol y 4M HCI añadido, concentrado y triturado en éter para dar el compuesto del encabezado (0.250 g). ESMS (M+H)+ m/e 405.1.
EJEMPLO 17 Preparación de sal de clorhidrato de (R)-1-n.1 -dimetil-2-(4- metoxifeninetilamíno1-3-r(2-nitro^-metoxicarbonilmetihfenoxn- propan-2-ol a) (R)-metil 4-(oxiranilmetoxi)-3-n¡trofenilacetato El material adquirido de Aldrich, ácido 4-hidroxi-3-nitrofenilacético (0.500 g, 2.54 mmoles) fue disuelto en metanol (5 mL) y fue tratado con H2S04 concentrado (0.25 mL) a reflujo durante 16 h. La mezcla fue enfriada, evaporada, recogida en NaHC03 al 5% y extraída en éter etílico. Una mezcla de este compuesto crudo (0.512 g, 2.43 mmoles), K2CO3 (1.0 g, 7.27 mmoles), y 2R-(-)-glicidil-3-nitrobenzenesulfonato (0.630 g, 2.43 mmoles) en acetona (10 mL) fue puesta a reflujo durante 24 h. La mezcla fue enfriada, concentrada y purificada mediante cromatografía de columna instantánea ( EtOAc al 5%/hexano) para proporcionar el compuesto del encabezado (0.59 g) como una espuma blanquecina. 1H-RMN (250 MHz, CDCI3): d 2.84-2.93 (m, 2H), 3.37-3.450 (m, 1 H), 3.62 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.09-4.16 (m, 1 H), 4.37-4.42 (m, 1 H), 7.1-7.8 (m, 3H). b) sal de clorhidrato de (R)-1-n.1-dímetil-2-(4-metox¡feninetilam¡no1-3-í(2-nitro-4-metoxicarbonilmetil)fenoxi1-propan-2-ol Una mezcla del compuesto del ejemplo 17 (a) (0.298 g, 1.12 mmoles) y 4-metoxifenil-1 ,1-dimetilet¡lamina (0.200 g, 1.12 mmoles) en etanol (10 ml_) fue calentada a reflujo durante 16 h. La mezcla fue enfriada, concentrada y purificada mediante cromatografía de columna instantánea (MeOH al 5%/CHCI3) para proporcionar un aceite (0.345 g) del cual (0.110 g) fueron agitados en metanol y 4M HCI añadido, concentrado y triturado en éter para dar un polvo blanco del compuesto del encabezado (0.067 g) con impureza menor de éster etílico. ESMS (M+H)+ m/e 447.2 & 461.2.
EJEMPLO 18 Preparación de sal de clorhidrato de (R)-1 -|i ,1-d¡metil-2-(4- metoxifenihetilamino1-3-r(2-nitro-4-carboximetil)fenoxn-propan-2-ol Una mezcla del compuesto del ejemplo 17 (b) (0.23 g, 0.51 mmoles) y 1 M NaOH (1.2 mL) fue disuelta en metanol (5 mL) y agitada a t.a. durante 24 h. La reacción fue apagada con 1 M HCI, extraída con CHCI3, secada con MgS04, filtrada y evaporada para proporcionar el compuesto del encabezado como un polvo blanco (0.060 g). ESMS (M+H)+ m/e 433.2.
EJEMPLO 19 Preparación de sal de clorhidrato de (R)-1-ri,1-dimetil-2-(2- naftil)etilamino1-3-r(4-metoxicarbonilfenoxn-propan-2-ol (a) metil 4-(R)-ql¡cidilbenzoato Se trató metil 4-hidrox¡benzoato (1.0 g, 6.57 mmoles, Aldrich) en cetona con K2C03 (2.72 g, 19.71 mmoles) y 2R-(-)-glicidil-3-nitrobencensulfonato (1.7 g, 6.57 mmoles) y la solución se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con Na2C03 al 5% (acuoso), se secó sobre MgS04 anhidro y se evaporó para dar metil 4-(R)-glicidilbenzoato que se usó sin mayor purificación en el siguiente paso. b) Sal de clorhidrato (R)-1-n .1-dimet¡l-2-(2-naftil)etilamino1-3-r(4-metoxicarbonil)fenoxil-propan-2-ol El epóxido del ejemplo 19 (a)(380 mg, 1.82 mmoles) se trató con 1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina (364 mg, 1.82 mmoles) en etanol y se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, MeOH al 3% en CHCI3) para dar el producto del título anterior (344 mg). ES MS (M+H)+ m/e 408.
EJEMPLO 20 Preparación de sal de clorhidrato (R)-1-f1.1 -dimet¡l-2-(2-naftil)etilamino1 3-r(4-carboxi)fenoxi1-propan-2-ol El éster del ejemplo 19(b) (281 mg, 0.69 mmoles) en dloxano (4 mi) se trató con 1.4 mi de 1 N NaOH (acuoso) a temperatura ambiente durante 190 horas. La mezcla de reacción se acidificó con 3N HCI (acuoso) y se evaporó. El residuo se lavó con agua y posteriormente se trató azeotrópicamente desde CH2CI2 para dar el compuesto del título anterior (194 mg). ES S (M+H)+ m/e 394.
EJEMPLO 21 Preparación de (R)-1 -G1 -dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino1-3-r(2-ciano-4- etoxicarbonilmetil)fenox¡1-propan-2-ol a) Etil (2-ciano-4-oxiacetil)fen¡lacetato Una solución de etil-4-hidroxifenilacetato (2.34 g, 13 mmoles), SnCI4 (0.15 mi, 1.3 mmoles) y tributilamina (1 .2 mi, 5.2 mmoles) en tolueno (100 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos bajo una atmósfera de argón. Se añadió paraformaldehido (0.86 g) y la solución se calentó a reflujo durante 18 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua y se acidificó con HCI (3M) acuoso a un pH 2 (papel tornasol). Se añadió acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se concentró a un aceite que se usó sin mayor purificación en el siguiente paso. El aceite anterior, clorhidrato de hidroxilamina (0.69 g, 10 mmoles) y diisopropiletilamina (1.3 g, 10 mmoles) en EtOH (20 mi) se calentaron a reflujo bajo una atmósfera de argón. Después de 18 horas la solución se concentró para dar 2.1 g de un aceite que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. Una solución del aceite anterior en anhídrido acético (30 mi) se calentó a reflujo durante 30 minutos. La solución entonces se concentró. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 30% EtOAc/Hexano) produjo 0.7 g (22%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.2-1.3 (m, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 4.1-4.2 (q, 2H), 7.1-7.8 (m, 3H). b) (2R)-qlicidil-retil-2-ciano-4-hidroxifen¡nacetato Una solución de etil-(2-ciano-4-hidroxifen¡l)acetato (0.5 g, 2 mmoles) en EtOH/agua (1 :1 , 10 mi) se trató con K2C03 (0.28 g, 2 mmoles). Después de 3 horas la solución se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc/agua y HCI acuoso (1 M) se añadió para ajustar la solución a un pH 2 (papel tornasol). La capa de EtOAc se separó y lavó con agua y se concentró para dar 0.42 g de un aceite. Una solución del aceite anterior (0.42 g, 2 mmoles), (2R)-glicidil 3-nitrobencensulfonato (Aldrich Chemicals, 0.52 g, 2 mmoles) y K2C03 (0.28 g, 2 mmoles) en cetona (20 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La solución se enfrió y filtró. El filtrado se concentró a un aceite. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 20% EtOAc/hexano) produjo 0.4 g (77%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.2-1.3 (m, 3H), 2.7 (m, 1 H), 2.8 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (s, 2H), 4.0-4.2 (m, 3H), 4.4 (m, 1 H), 7.0-7.5 (m, 3H). c) (R)-1 -f .1 -Dimetil-2-(4-metoxifenil)etilaminol-3-r (2-ciano-4-etoxicarbonilmetil)fenoxflpropan-2-ol Una mezcla de (2R)-glicidil-(etil-2-ciano-4-hidroxifenil)acetato (0.2 g, 0.77 mmoles) y 4-metoxifenil-1 ,1-dimetiletilamina (0.138 g, 0.77 mmoles) en etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió, concentró y purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% MeOH/ChkCb) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.207 g, 61 %). ES S (M+H)+ m/e 441.2.
EJEMPLO 22 Preparación de (R)-1 -G1 ,1 -dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino1-3-f 2-ciano-4- carboximetiPfenoxil-propan-2-ol El compuesto del ejemplo 21 (0.100 g, 0.23 mmoles) se disolvió en metanol (10 ml) y se agitó con 1 M NaOH acuoso (3 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con 2 mi de agua y el pH se ajustó a 5 con 1 M HCI. La goma resultante se retiró y concentró dos veces de EtOH. La trituración con éter dio un polvo blanco (0.08 g, 84%). ES MS (M+H)+ m/e 413.2.
EJEMPLO 23 Preparación de (R)-1 -ri ,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino1-3-f(4- metoxicarboniletil)fenoxi1-propan-2-ol a) (R)-qlicidil-metil-3-(4-hidroxifenil)propionato Una solución de metil-3-(4-hidroxifenil)propionato (Aldrich Chemicals, 1.8 g, 10 mmoles), (R)-glicidil (Aldrich Chemicals 0.74 g, 10 mmoles), trifenilfosfina (2.62 g, 10 mmoles) y diisopropilazodicarboxilato (2.02 g, 10 mmoles) en 50 mi THF se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice, CH2CI2) dio 1.33 g (56%) del compuesto del título. H-RMN (400 MHz CDCI3) d 2.6 (m, 2H), 2.7 (m, 1 H), 2.9 (m, 3H), 3.4 (m, 1 H), 3.6 (s, 3H), 3.9 (m, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 6.8-7.2 (m, 4H). b) (R)-1-f1.1-dimetil-2-(4-metoxifen¡netilam¡nol-3-r(4-metoxicarbonilet¡l)fenoxi1-propan-2-ol Una mezcla de (2R)-glicidil-(etil-4-hidroxifenil)acetato (0.2 g, 0.85 mmoles), y 4-metoxifenil-1 ,1-dimetiletilamina (0.15 g, 0.85 mmoles) en etanol (20 mi) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió, concentró y purificó mediante cromatografía instantánea de columna sobre gel de sílice (5% MeOH/CH2Cl2) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.78 g, 51 %). ESMS (M+H)+ m/e 416.3 dio un polvo blanco (0.081 g, 70%). ESMS (M+H)+ m/e 402.3 EJEMPLO 24 Preparación de clorhidrato de N-r2 -hidroxi-3-rf2-nitro-4-[2S- etoxicarbon¡l-2-rmetilsulfonil1amino1fenoxilpropin-1 ,1 -dimetil-2-f4- metoxifenilletilamina a) Metil-2S-amino-3-rr3-nitro-4-hidroxnfenil1-propionato Una solución de 3-nitro-L-tirosina (25 g, 110.54 mmoles) en metanol (250 mi, saturado previamente con gas de HCI) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió, concentró, se recogió en H20, neutralizó con K2CC>3(s), se filtró el sólido color naranja, se lavó con H20, se secó al aire (22 g, 83%). 1H-RMN (400 MHz DMSO-d6) d 2.75 (dd, J=7.6, 13.6 Hz, 1 H), 2.84 (dd, J=76, 13.6 Hz, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.60 (s, 3H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H) b) Metil-2S-rmetilsulfonil1amino-3-rr3-nitro-4-hidroxi1fenil1 propionato A una mezcla agitada del ejemplo 24(a) (1 g, 4.16 mmoles), y piridina (0.33 g, 4.16 mmoles) en THF seco (30 mi) se añadió cloruro de metansulfonilo (0.48 g, 4.16 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se concentró, se recogió en H2O, se extrajo con EtOAc, se lavó con 5% HCI, se saturó con NaHC03, salmuera, se secó sobre MgSC , se concentró para dar un aceite café claro (0.98 g, 74%) 1H-RMN (400 MHz DMSO-d6) d 2.70 (s, 3H), 2.85 (dd, J=11.2, 14.1 Hz, 1 H), 3.05 (dd, 4.9, 1 1.2 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3H), 4.20 (m, 1 H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=1.8, 8.5 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.9 (d, J=8.5 Hz, 1 H). c) Metil-2S-rmetilsulfonil1amino-3-fr3-nitro-4-qlicidillfen¡n propionato Una mezcla del ejemplo 24 (b) (0.98 g, 3.08 mmoles), K2C03 (0.85 g, 6.16 mmoles), y 2R-glicidil-3-nitrobencenosulfonato (0.83 g, 3.23 mmoles) en cetona (20 mi) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se concentró, se recogió en se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre gS04, se concentraron, purificaron mediante cromatografía instantánea de columna (50% EtOAc/Hexano) para dar un aceite amarillo claro (0.4 g, 35%). 1H-RMN (400 MHz CDCI3) d 2.70 (s, 3H), 2.82 (dd, J=4.9, 11.2 Hz, 1H), 2.88 (dd, J=4.9, 11.2 Hz, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.51 (dd, J=11.2, 14.1 Hz, 1 H), 3.55 (dd, 4.9, 11.2 Hz, 1 H), 3.7 (s, 3H), 4.10 (dd, J=4.9, 11.2 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=2.2, 4.9 Hz, 1 H), 5.10 (dd, J + 4.9, 11.2 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=1.8, 8.5 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=1.8, 8.5, 1 H), 7.64 (s, 1 H). d) Clorhidrato de N-r2R-hidroxi-3-rr2-nitro-4-r2S-etoxicarbonil-2-fmetilsulfonillaminolfenoxilpropill-1 ,1-dimetil-2-i4-metoxifeninetilamina Una mezcla del ejemplo 24 (c) (0.22 g, 0.59 mmoles), L1CIO4, y 1 ,1-dimetil-2-[4-metoxifenil]etilamina (0.13 g, 0.7102 mmoles) en EtOH (5 mi) se calentó a reflujó durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se concentró, se recogió en H20, se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, concentraron y purificaron mediante cromatografía instantánea de columna (3% eOH/CH2CI2) para dar un aceite amarillo que se disolvió en THF y se añadió 4M HCI en p-dioxano, se concentró y coevaporó con éter para dar una espuma blanquecina (0.26 g, 79%). 1H-RMN (400 MHz CDCI3) d 1.17 (s, 6H), 2.63 (s, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.87 (dd, J=4.9, 11.2 Hz, 1 H), 3.07 (m, 3H), 3.17 (dd, J=4.9, 11.2 Hz, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.70 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 4.37 (t, J - 7.2 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=1.8, 8.5 Hz, 1 H), 7.10 (m, 3H), 7.45 (dd, J=1.8, 8.5, 1 H), 7.72 (s, 1 H).
EJEMPLO 25 Preparación de clorhidrato de N-r2R-hidroxi-3-fr2-nitro-4-r2S- metoxicarponil-2-ftalimido1fenoxi1propil1-1 ,1 -d¡metil-2-rnaftilletilamina a) Metil-2S-fftalimidol-3-rr3-n¡tro-4-hidroxi1feninpropionato Una mezcla del ejemplo 24(a) (5g, 20.82 mmoles) y anhídrido ftálico (3.4 g, 22.9 mmoles) en CHCI3 (150 mi) se calentó a reflujo durante 24 horas. A la mezcla se añadió Et3N (10.6 g, 104.08 mmoles), y se enfrió, se concentró, se recogió en H2O se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con 6N HCI, Na2HC03 saturado, salmuera, se secaron sobre MgS04, se concentraron para dar un aceite amarillo (7 g, 91%) 1H-RMN (400 MHz DMSO-d6) d 3.24 (dd, J=11.2, 14.1 Hz, 1 H), 3.45 (dd, J=4.9, 1 1.2 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3H), 5.28 (dd, J=4.9. 11.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, 8.3 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.87 (m, 4H). b) Metil-2S-rftal¡m¡dol-3-rr3-nitro-4-R-qlicidil1fenillpropionato Después del ejemplo 24(c), el compuesto del título se preparó como un sólido color canela (7.9 g, 98%). 1H-RMN (400 MHz CDCI3) d 2.82 (dd, J=4.9, 111.2 Hz, 1 H), 2.88 (dd, J=4.9, 1 1.2 Hz, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.51 (dd, J=1 1.2, 14.1 Hz, 1 H), 3.55 (dd, J=4.9, 11.2 Hz, 1 H), 3.7 (s, 3H), 4.10 (dd, J=4.9, 11.2 Hz, 1 H), 4.33 (dd, J=2.2, 4.9 Hz, 1 H), 5.10 (dd, J=4.9, 11.2 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=1.8, 8.5 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=1.8, 8.5, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.73 (m,2H), 7.81 (m, 2H). c) Clorhidrato de N-r2R-hidroxi-3-ff2-n¡tro-4-f2S-metoxicarbonil-2-fftalimidolfenoxilpropil1-1 ,1-dimet¡l-2-fnaftinetilamina Una mezcla del ejemplo 25(b) (1 g, 2.36 mmoles), LiCI04 (0.65 g, 4.69 mmoles), y 1 ,1-dimetil-2-naft¡lamina (0.47 g, 2.35 mmoles) en MeCN (20 mi) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se concentró, se recogió en H2O, se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04f concentraron y purificaron mediante cromatografía instantánea de columna (3% MeOH/C^C ) para dar una espuma amarilla clara, que se disolvió en éter y se añadió 4M HCI en p-dioxano, se concentró, y coevaporó con éter/hexano para dar un sólido blanquecino (1.08 g, 74%). 1H-R N (400 MHz CDCI3) d 1.35 (s, 6H), 3.10 (s, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.98 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 5.06 (m, 1 H), 6.91 (d, J=8.5, 1 H), 7.30 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.79 (m, 9H).
EJEMPLO 26 Preparación de N-r2R-hidroxi-3-rr2-nitro-4-r2S-carbox¡-2-rrr2- carbox¡lfenincarboninam¡no1etillfenoxi1propil1-1.1 -dimetil-2- rnaftilletilamina a) N-r2R-hidroxi-3-rr2-n¡tro-4-f2S-carboxi-2-r[r2-carboxilfenincarboninaminoletinfenoxilpropill-l .1 -dimetil-2-rnaftinetilamina Una mezcla del ejemplo 25(c) (0.20 g, 0.32 mmoles), y LiOH. H20 (0.03 g, 0.64 mmoles) en THF/H2O (5 mi, 4:1 ) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró, se recogió en H20, se acidificó con AcOH, se filtró el sólido, se trituró en éter para dar un sólido blanquecino (0.15 g, 71 %). 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (s, 6H), 3.05 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 4.21 (m, 3H), 4.61 (m, 1 H), 7.45 (m, 7H), 8.83 (d, J=4.9 Hz, 1 H).
EJEMPLO 27 Preparación de clorhidrato de N-r2R-hidroxi-3-rr2-nitro-4-r2S- metoxicarbonil-2-rfr2-carboxilfenincarbonillaminolet¡nfenoxi1propin-1,1- dimetM-2-rnaftilletilamina a) Clorhidrato de N-f2R-h¡droxi-3-fr2-nitro-4-r2S-metox¡carbonil-2-rrr2-carbox¡1fenil1carboninam¡no1eti^ Una mezcla del ejemplo 25(c) (0.20 g, 0.32 mmoles), y LiOH. H20 (0.02 g, 0.32 mmoles) en THF/H20 (5 mi, 4:1 ) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró, se recogió en H2O, se acidificó con AcOH, se filtró el sólido, se trituró en éter para dar un sólido blanquecino (0.10 g, 50 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (s, 6H), 3.05 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.21 (m, 3H), 4.61 (m, 1 H), 7.45 (m, 7H), 7.82 (m, 7H), 8.83 (d, J=4.9 Hz, 1 H). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (s, 6H), 3.05 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 4.21 (m, 3H), 4.61 (m, 1 H), 7.45 (m, 7H), 7.82 (m, 7H), 8.83 (d, J=4.9 Hz, 1 H).
EJEMPLO 28 Preparación de sal de clorhidrato de ÍR)-1-f1,1 -dimetil-2-(2- naftihetilamino1-3-rí3 2-amínofenoxi)^-metoxicarbonihfenoxilpropan- 2-ol a) 1-(2-nitrofenoxi)-2-metoxicarbonil-5-metoxi-benceno Una solución de 2-metoxicarbonil-5-metoxifenol (34.1 g, 0.187 moles), 2-nitrofluorobenceno (19.7 mi, 0.187 moles) y K2C03 (65 g, 0.467 moles) en D F (200 mi) se calentó a 110°C durante 18 horas. La solución se diluyó con agua (200 mi) y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se concentró para dar el compuesto del título crudo (57 g) que se usó como es para el siguiente paso sin purificación adicional. b) 2-carboximetil-5-metoxi-fen¡l-oxi-(3-am¡nobenceno) Una solución de compuesto del ejemplo 28(a) (57 g, 0.187 moles) y 10% Pd/C (11 g) en MeOH (1000 mi) se trató con H2 a 3.5150 kg/cm2 durante 2 horas. La solución se filtró a través de celita y el filtrado se concentró. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 20% EtOA/hexano) produjo el compuesto del título (49.3 g, 96%): MS (ES) (M+H)+ m/e 274.1. c) 1-(2-am¡nofenoxi)-2-metoxicarbonil-5-hidroxi-benceno A una solución fría del compuesto del ejemplo 28(b) (1 g, 4.1 mmoles) y etilmercaptano (1.5 mi, 20 mmoles) en CH2CI2 (15 mi) se añadió AICI3 (2.8 g, 20 mmoles). Después de 2 horas a 0°C la solución se concentró y el residuo se trató con hielo/agua (50 mi) y CH2CI2 (50 mi). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2X). La capa orgánica se concentró para dar el compuesto del título crudo (0.95 g) que se usó como es para el siguiente paso. d) 1 -(2-aminofenoxi)-2-metoxicarbon¡l-5-(2(R)-glicidil-benceno Una solución del compuesto del ejemplo 28(c) (0.51 g, 2.2 mmoles), 2R-glicidil-3-nitrobencesuifonato (0.582 g, 2.2 mmoles) y K2CO3 (0.93 g, 6.6 mmoles) en cetona (20 mi) se calentó a reflujo durante 18 h. La solución se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (0.64 g) que se usó como es para el siguiente paso. e) Sal de diclorhidrato de (R)-1-ri .1-dimetil-2-(2-naftil)etilaminol-3-f(2-aminofenoxi)-4-metoxicarbonil)fenoxi1propan-2-ol Una solución del compuesto del ejemplo 28(d) (0.10 g, 0.4 mmoles) y 1 ,1-d¡met¡l-2-(2-naftil)etilamina (0.07 g, 0.4 mmoles) en EtOH (5 mi) se calentó a reflujo durante 18 horas. La solución se concentró. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 5% CH3OH/CH2CI2) y tratamiento con HCI en MeOH produjo el compuesto del título (0.1 g, 60%): 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.0-1.3 (m, 8H), 3.0-4.3 (m, 1 1 H), 6.7-8.0 (m, 1 1 H), 8.8-8.9 (m, 1 H), 9.3-9.4 (m, 1H): MS (ES) (M+H)+ m/e 515.0.
EJEMPLO 29 Preparación de sal de diclorhidrato de (R)-1-M ,1-dimetil-2-(2- naftil)etilamino1-3-[(3-(2-aminofenoxi)-4-carboxi)fenoxi1propan-2-ol Una solución del compuesto del ejemplo 28(e) (0.7 g, 1.4 mmoles) en MeOH (5 mi) se trató con 1 N NaOH (3.0 mi, 3.0 mmoles). Después de 18 horas, la solución se concentró. Se añadió agua (10 mi) y la solución se trató con N HCI a un pH 7, se filtró y el sólido se secó al vacío para dar el compuesto del título (0.35 g, 50%). MS (ES) (M+H)+ m/e 501.1 ; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.2-1.3 (s, 6H), 3.1-4.3 (m, 11 H), 6.7-7.9 (m, 13H), 8.7-8.9 (m, 1 H), 9.2-9.5 (m, 1 H). Las formulaciones para el uso farmacéutico que incorporan los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas y con numerosos excipientes. Ejemplos de tales formulaciones se dan a continuación.
EJEMPLO 30 Preparación de (R)-N-r2-hidroxi-3-(2-ciano)-4-(2 carboetoxietil)fenoxi)propil1-1 ,1 -dimetil-2-(2-naft¡netilamina a) Etil-3-(2-ciano-4-hidroxifenil)propionato A 25.2 g (0.13 moles) de etil-3-(4-hidroxi-3-cianofenil)propionato en 300 mi de tolueno seco se añadió bajo argón 12.4 mi (0.052 moles) de tri-n-butilamino seguido por 1.5 mi (0.013 moles) de cloruro de estaño (IV). Después de agitar durante 10 minutos, 8.6 g de paraformaldehidos se añadió y la reacción se sometió a reflujo bajo argón durante 18 horas. La reacción se enfrío y se concentró a un aceite obscuro que se sometió a cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 90:10 hexano:acetato de etilo (v/v). Se obtuvo 5.3 g del producto (18.6%). Una elución adicional con 70:30 hexano:acetato de etilo (v/v) produjo 12 g del material de partida. A una solución de 10 g (0.045 moles) del aldehido anterior en 200 mi de etanol absoluto se añadió 6.1 g (0.06 moles) de trietilamina seguida por 3.48 g (0.05 moles) del clorhidrato de hidroxilamina. La reacción se agitó bajo argón a reflujo durante 18 horas. La reacción se concentró. El aceite de residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con 1 N HCI. La fase de acetato de etilo se secó, filtró y concentró a un aceite que se trató con 100 mi de anhídrido acético y se sometió a reflujo bajo argón durante 30 minutos. La reacción se concentró. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa de acetato de etilo se secó, filtró y concentró a un aceite que se disolvió en 200 mi de etanol y se trató con una solución de 9.54 g de carbonato de sodio (0.09 moles) en 50 mi de agua. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas la mezcla se neutralizó con 3N HCI a un pH 5 y se concentró. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó, filtró y concentró a un aceite que solidificó en almacenamiento: 9.5 g (97%). b) Etil-3-(2-ciano-4-(R)-qlicidiloxifenil)propionato Una solución de 7.7 g (0.035 moles) etil-3-(2-ciano-4-hidroxifen¡l)propionato y 9.1 g (0.035 moles) de 2-(R)-glicidil-3-nitrobencensulfonato en 100 mi de cetona seca se trató con 7.6 g (0.055 moles) de carbonato de potasio y se sometió a reflujo bajo argón durante 18 horas. La reacción se enfrió y filtró. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 70:30 hexano:acetato de etilo para producir 6 g (62%) del epóxido. c) (R)-N-r2-Hidroxi-3-(2-ciano-4-(3-carboetoxietil)fenoxi)propill-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina Una solución de 2.69 g (0.0098 moles) del epóxido y 1.95 de la amina (0.098 moles) se sometió a reflujo en 75 mi de etano bajo argón durante 18 horas. La reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel del sílice eluyendo con 95:5 de cloruro de metileno:metanol (v:v) para producir 4.0 g del producto deseado (86%).
EJEMPLO 31 Preparación de sal de sodio de (R)-N-r2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(3- carboxietil)fenoxi)propil1-1.1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamina A una solución agitada de 100 mg del éster etílico (0.21 mmoles) en 5 mi de etanol se añadió 1 mi de 1 N hidróxido de sodio (1 mmoles). La mezcla se agitó durante 4 horas y posteriormente se concentró, diluyó con 0.5 mi de agua y el pH se ajustó aproximadamente a 4 con 3N de ácido clorhídrico. La mezcla se decantó y la goma de residuo se trató con 2 mi de 1 N ácido clorhídrico en metanol y se concentró. El residuo posteriormente se concentró 4 veces a partir de etanol. El sólido resultante se trituró con éter, se filtró y se secó al vacío para dar 60 mg de un polvo blanco ES-MS, m/z 446.7 (M+H).
EJEMPLO 32 Preparación de clorhidrato de R)-N-r2-Hidroxi-3-(2-ciano-5-(3- carbetoxiprop¡l)fenoxi)prop¡l1-1,1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamina a) Etil 4-(4-ciano-3-hiroxifenil)butanoato A una solución de 2-fluoro-4-bromobenzonitrilo (2.0 g, 10 mmoles) en 10 mi de THF, enfriada a -15°C, se añadió una solución de t-butóxido de potasio (10 mi, 10 mmoles) durante 7 minutos. El baño de enfriamiento se retiró, y la reacción se agitó durante 40 minutos más. La reacción se vertió en éter/10% HCI, y la capa de éter se separó. La capa de éter se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 2.5 g de 2-t-butoxi-4-bromobenzonitrilo. Vinilacetato de ¡sobutilo (5.69 g, 40 mmoles) se colocó en un matraz de 500 mi seco, enfriado a 0°C, y purgado con N2. Una solución de 0.5 M THF de 9-BBN (80 mi, 40 mmoles) se añadió durante 5 minutos con enfriamiento en baño de hielo. El baño se retiró y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió a 2-f-butoxi-4-bromobenzonitrilo (10.2 g, 40 mmoles) se añadió 60 mi de DMF seco. La solución se colocó bajo N2 y PdCI2(dppf) (0.98 g, 1.2 mmoles) se añadió durante 1 minuto con agitación vigorosa. La solución resultante se añadió mediante jeringa a la solución de borano descrita anteriormente, seguida por la adición de Cs2CO3(26.07 g 80 mmoles). La solución se calentó a 90°C durante 45 minutos, posteriormente se dejó enfriar. La reacción se trabajó vertiendo en éter/5% HCI. La capa de éter se separó, y la capa acuosa se extrajo una vez más con éter. Los extractos de éter combinados se lavaron con agua (3 x 11) y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto, isobutil 4-(4-ciano-3-t-butoxifenil)butanoato, se usó como es para la siguiente reacción. Todo el éster obtenido anteriormente se disolvió en 125 mi de THF a lo cual se añadió 50 mi de agua conteniendo 80 mmoles de LiOH. La solución se calentó a 65-72°C durante 5.5 horas, posteriormente se concentró al vacío. El residuo se recogió en éter/agua y la capa de éter se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces más con éter para retirar cualquier impureza no ácida. La capa acuosa se hizo ácida con HCI, y se extrajo dos veces con éter. Los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 1 1.1 g de ácido 4-(4-ciano-3-butoxifenil)butanoico (que aún contenía algo de impureza de ciclooctil derivadas de 9-BBN). El ácido anterior (aproximadamente 40 mmoles) se disolvió en THF seco y se colocó bajo N2. Se añadió 1 ,1 '-carbonildiimidazol (6.81 g, 42 mmoles), y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Etanol seco (5.552 g, 120 mmoles) al cual se añadió NaH (80 mg, 2 mmoles), entonces se añadió a la solución y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora seguido por calentamiento a 50-60°C durante 3 horas. La solución se concentró y el residuo se recogió en éter/5% HCI. La capa de éter se separó, se lavó con agua, NaHC03 y salmuera, posteriormente se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 9.3 g del producto crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (5 x 20 cm) equilibrada en CHCI3, y eluida con 4% EtOAc en CHCI3. La producción fue 7.15 g (62% en 3 pasos desde 2-t-butoxi-4-bromobenzonitrilo). Se disolvió Etil 4-(4-ciano-3-t-butoxifenil)butanoato (6.8 g, 23.5 mmoles) en una mezcla de acetonitrilo (42 mi) y HCI concentrado (3.85 mi) y se dejó reposar durante 80 minutos. La reacción se vertió en éter/agua y la capa de éter se separó. La capa de éter se lavó con agua y salmuera, y los lavados acuosos combinados se volvieron a extraer una vez con éter. Las capas de éter combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 5.1 g de un sólido blanquecino ceroso. Este material se cargó en una columna de gel de sílice (5 x 15 cm) en CHCI3 y se eluyó con 20% EtOAc en CHCI3, para producir 4.5 g de etil 4-(4-ciano-3-hidroxifenil) butanoato: 1H-RMN (CDCI3) 8.2 (1 H, s), 7.42 (1 H, d), 6.95 (1 H, 2), 6.77 (1 H, d), 4.2 (2H, q), 2.63 (2H, dd), 2.39 (2H, dd), 1.96 (2H, m), 1.28 (3H, t); 13C-R N (CDCI3) 174.4, 159.5, 149.2, 132.8, 120.8, 117.0, 116.1 , 97.1 , 60.9, 35.2, 33.6, 25.7, 14.1. b) Preparación de éter (R)-2-ciano-5-(3-carboetoxipropiDfenilqlicidílico Usando el método del ejemplo 30 (b), vide supra, se usó etil 4-(4-ciano-3-hidroxifenil) butanoato (1.4 g, 6 mmoles) y (R)-glicidil nosilato (1.48 g, 5.71 mmoles) para preparar 1.47 g (88%) del compuesto del título como un sólido blanco. c) Clorhidrato de (R)-N-f2-hidroxi-3-(2-ciano-5-r3-carbetoxipropil)fenoxi)propin-1.1-d¡metil-2-(2-naftil)etilamina Usando el método del ejemplo 30 (c), supra, éter (R)-2-ciano-5- (3-carbetoxipropil)fenilglic¡dílico (1.47 g, 5.08 mmoles) y 1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina (1.1 g, 5.59 mmoles) se usaron para preparar el compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (CDCI3) 9.82 (1 H, br s), 8.42 (1 H, br s), 7.78 (4H, m), 7.35-7.5 (4H), 6.8 (2H, m), 5.7 (1 H, br s), 4.82 (1 H, m), 4.25 (2H, m), 4.1 (2H, q), 3.4-3.65 (4H), 2.65 (2H, dd), 2.3 (2H, dd), 1.95 (2H, m), 1.55 (6H, d), 1.25 (3H, t): 13C-RMN (CDCI3) 173.0, 160.1 , 149.4, 133.2, 133.1 , 132.4, 131.9, 129.7, 128.7, 128.0, 127.7, 127.5, 126.2, 125.9, 121.7, 1 16.5, 113.1 , 99.8, 70.7, 65.6, 61.4, 60.4, 45.1 , 44.2, 35.5, 33.4, 25.9, 23.1 , 22.9, 14.2.
EJEMPLO 33 Preparación de sal de sodio de (R)-N-r2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(3- carboxipropil)fenoxi)proDill-1.1 -dimetil-2-(2-nafti0etilamina (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(3-carbetoxipropil)fenoxi)propil]-1 , 1 -dimet¡l-2-(2-naftil)et¡lamina (0.77 g, 1.58 mmoles) se hidrolizó mediante agitación durante la noche a temperatura ambiente en 25 mi de EtOH conteniendo 2.37 mmoles de NaOH en 2.37 mi de agua. La reacción se concentró, y el residuo se disolvió en 40 mi de agua. El pH se disminuyó con 1 N HCI hasta que la forma del zwiterión del producto salió de la solución (pH aproximadamente de 6 a 6.5). El sólido se filtró y lavó con agua. El sólido entonces se suspendió en 30 mi de agua y se añadió lentamente 1N NaOH hasta que el sólido regresó a solución (pH final aproximado 11 ). La solución se congeló y se liofilizó hasta la sequedad para darse 732 mg del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (1 :1 CD3CN:D20) 7.6-7.8 (4H), 7.4 (3H, m), 7.32 (1 H, d), 7.0 (1 H, s), 6.9 (1 H, d), 4.1 (2H, m), 4.0 (1H, m), 3.78-3.92 (4H), 2.6 (2H, dd), 2.1 (2H, dd), 1.8 (2H, m), 1.02 (6H, d); 13C-RMN (1 :1 CD3CN:D20) 181.7, 160.8, 151.8, 136.4, 133.7, 133.5, 132.2, 129.6, 129.0, 127.7, 127.5, 126.3, 125.7, 121.9, 117.6, 113.3, 98.2, 71.4, 69.1 , 53.7, 46.5, 44.5, 37.5, 36.0, 27.8, 26.1, 26.0.
EJEMPLO 34 Preparación de clorhidrato de (R)-N-r2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(2- carbetoxietil)fenoxi)propil1-1.1-dimetil-2-(2-naftil)etilarriina a) Etil 3-(4-ciano-3-hidroxifenil)propionato Anhídrido trifluorometansulfónico (9.0 mi, 15 g, 53 mmoles, 1.2 equiv) se añadió durante un período de 5 minutos a una solución de etil 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)propionato (8.7 mi, 10 g, 45 mmoles, 1 equiv) y piridina (9.0 mi, 8.8 g, 110 mmoles, 2.5 equiv) en CH2CI2 (40 mi) se enfrió a 0°C en un baño de hielo. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró. Este material posteriormente se recogió en E.2O (100 mi) se lavó con 0.1 M HCI (2 x 50 mi). La capa orgánica se secó (Na2S04 anhidro) y se concentró (75°C). Esto produjo 13.7 g (86%) del producto como un aceite amarillo. El material crudo (13.3 g) se sometió a cromatografía instantánea (1000 mi 9:1 hex/EtOAc, 500 mi 4:1 hex/ EtOAc) a través de gel de sílice instantáneo (200 mm x 50 mm de diámetro). Las fracciones conteniendo únicamente producto se combinaron y se concentraron (75°C). Esto proveyó 12.3 g de etil 3-(4-trofluorometansulfox¡-3-metoxifenil) propionato como un aceite casi incoloro. A una mezcla de etil 3-(4-trofluorometansulfoxi-3-metoxifenil) propionato (11.9 g, 33.4 mmoles, 1 equiv) y cianuro de zinc (7.8 g, 66.4 mmoles, 2.0 equiv) en DMF seco desoxigenado (60 mi) se añadió tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O) (1.3 g, 1.1 mmoles, 0.034 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 5 horas. La mezcla de reacción posteriormente se filtró a través de Celite®. El filtrado se diluyó con NaHC03 acuoso saturado ( 00 mi) y H20 (100 mi) y se extrajo con EtOAc (1 x 100 mi). La capa orgánica posteriormente se lavó con H20 (2 x 50 mi), se secó (Na2S0 anhidro), y se concentró (75°C). Esto dio 6.99 g (89.7%) del producto crudo como un aceite café. Este aceite se sometió a cromatografía instantánea (500 mi 9:1 hex/EtOAc, 1500 mi 3:1 hex/EtOAc) a través de gel de sílice instantáneo (200 mm x 50 mm de diámetro). La fracción que contiene el producto se concentró (75°C) produciendo 4.70 g (60.3 %) de etil 3-(4-ciano-3-metoxifenil)propionato como un sólido blanco cristalino. Una mezcla de etil 3-(4-ciano-3-metoxifenil)prop¡onato (3.17 g, 13.6 mmoles, 1 equiv) y cianuro de sodio (2.00 g, 40.8 mmoles, 3.00 equiv) en DMSO (60 mi) se agitó a 140-180°C durante 2 horas. Después de 2.5 horas, la mezcla de reacción se recogió en ?20 (300 mi), se ajustó a un pH 7 con AcOH (2.1 mi) y se extrajo con Et20 (1 x 150 mi). La capa orgánica se lavó con H20 (2 x 50 mi), se secó (Na2S04 anhidro) y se concentró (75°C). Esto produjo 2.05 g, (68.8%) de etil 4-(4-ciano-3-hidroxifen¡l) propionato como un sólido cristalino amarillo: 1H-RMN (CDCI3) 7.42 (1 H, d), 7.40 (1H, br s), 6.92 (1H, d), 6.81 (1H, dd), 4.15 (2H, q), 2.94 (2H, dd), 2.64 (2H, dd), 1.25 (3H, t). b) Eter (R)-2-ciano-5-(2-carbe†oxietiDfenilqliciclilico Usando el método del ejemplo 30(b), supra, etil 3-(4-ciano-3-hidroxifenil)propionato (1 .32 g, 6 mmoles) y (R)-glicidil nosilato (1.48 g, 5.71 mmoles) se usaron para preparar 1.35 g (86%) del compuesto del título como un sólido blanco. c) Clorhidrato de (R)-N-r2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(2-carbetox¡etil)fenox¡)prop¡n-1 ,1d¡metil-2-(2-naftil)etilamina Usando el método del ejemplo 30(c) supra, éter (R)-2-ciano-5-(2-carbetoxietil)fen¡lgl¡c¡dílico (1.35 g, 4.9 mmoles) y 1 ,1dimetil-2-(2-naftil)etilamina (1.07 g, 5.39 mmoles) se usaron para prepara el compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (CDCI3) 9.82 (1 H, br m), 8.45 (1 H, br m), 7.7-7.8 (4H), 7.3-7.48 (4H), 6.82 (2H, m), 5.68 (1 H, d), 4.82 (1 H, br m), 4.25 (2H, m), 4.10 (2H, q), 3.38-3.62 (4H), 2.92 (2H, t), 2.60 (6H, t), 1.52 (6H, d), 1.22 (3H, t) 13C-RMN (CDCI3) 172.12, 160.1 1 , 148.42, 133.23, 133.18, 132.39, 131.93, 129.70, 128.73, 127.96, 127.70, 127.48, 126.16, 125.91 , 121.57, 1 16.45, 1 13.07, 100.11 , 70.73, 65.62, 61.46, 60.61 , 45.06, 44.22, 34.96, 31.17, 23.12, 22.94, 14.14.
EJEMPLO 35 Preparación de sal de sodio de (R)-N-f2-hidroxi-3-f2-ciano-5-(2- carbetoxietil)fenoxi)propin-1.1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(2-carbetoxietil)fenox¡)propil]-1 ,1-dimetil-2,2-naftil)etilamina (0.54 g, 1.14 mmoles) se hidrolizó por el método del ejemplo 34, supra, para dar 510 mg del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (1 :1 CD3CN:D20) 7.6-7.8 (4H), 7.40 (3H, m), 7.34 (1 H, d), 7.00 (1 H, s), 6.90 (1 H, d), 4.10 (2H, m), 4.00 (1 H, m), 2.83 (6H, m), 2.39 (2H, dd), 1.02 (6H, d); 13C-RMN (1 :1 CD3CN:D20) 180.57, 160.77, 151.51 , 136.47, 133.76, 133.55, 132.28, 129.68, 129.07, 127.78, 127.49, 126.32, 125.77, 121 .76, 1 17.58, 1 13.18, 98.30, 71.48, 69.08, 53.71 , 46.56, 44.59, 38.98, 33.10, 26.1 1 , 25.92.
EJEMPLO 36 Preparación de clorhidrato de (R)-N-f2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(3- carbetoxietiDfenox0prop¡n-1.1 -dimetil-2-f 2-naftihetilamina a) Etil 4-(3-ciano-4-hidroxifenilbutanoato A una solución enfriada con hielo et¡l-4-(4-hidroxifenil)butanoato (16.73 g, 80.32 mmoles) en 200 mi de CHCI3 se añadió bromuro (4.15 mi, 80.8 mmoles). El baño de enfriamiento se retiró, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción entonces se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 22.3 g (96.6%) de etil-4-(3-bromo-4-hidroxifenil)butanoato como un sólido cristalino. A una solución de etil-4-(3-bromo-4-hidroxifenil)butanoato (19.8 g, 69 mmoles) en 172 mi de N-metil-2-pirrolidinona se añadió CuCN (6.49 g, 72.4 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 4 horas, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con 5% HCI y una vez con salmuera, posteriormente se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó sobre gel de sílice usando 60:40 hexanos: EtOAc como eluyente. La producción de etil-4-(3-ciano-4-hidroxifenil) butanoato fue 9.84 g (61 %): 1H-RMN (CDCI3) 7.67 (1 H, s), 7.24-7.29 (2H), 7.94 (1 H, d), 4.14 (2H, q), 2.59 (2H, dd), 2.34 (2H, dd), 1.91 (2H, m), 1.28 (3H, t). b) Preparación de éter (R)-2-ciano-4-(3-caretoxipropiPfenilqlicílico Usando el método del ejemplo 30(b), supra, etil-4-(3-ciano-4-hidroxifenil)butanoato (0.93 g, 4 mmoles) y (R)-glicidil nosilato (1.00 g, 3.86 mmoles) se usaron para preparar 0.74 g (66%) del compuesto del título como un sólido blanco. c) Preparación de clorhidrato de (R)-N-r2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(3-carbetoxipropil)fenox¡)propin-1.1-dimet¡l-2-(2-naftil)et¡lamina Usando el método del ejemplo 30(c) supra, éter (R)-2-ciano-4-(3-carbetox¡etipropil)fen¡lglicidíl¡co (0.72 g, 2.48 mmoles) y 1 ,1-dimet¡l-2-(2-naftil)etilamina (0.52 g, 2.6 mmoles) se usaron para preparar 0.87 g (67%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (CDCI3) 9.8 (1 H, br m), 8.38 (1 H, br m), 7.73-7.8 (4H), 7.44 (2H, m), 7.36 (1 H, d), 7.22-7.28 (3H), 6.9 (1 H, d), 4.8 (1 H, br m), 4.22 (2H, m), 4.12 (2H, q), 3.35-3.6 (4H), 2.53 (2H, dd), 2.26 (2H,dd), 1.85 (2H, m), 1.50 (6H, d), 1 .25 (3H, t).
EJEMPLO 37 Preparación de sal de sodio de (R)-N-f2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(3- carboxipropil)fenoxi)prop¡n-1.1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamina (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(3-carbetoxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina (0.618 g, 1.17 mmoles) se hidrolizó por el método del ejemplo 33, supra, para dar 555 mg (90%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (d2-DMSO) 7.86-7.94 (3H), 7.78 (1 H, s), 7.59 (1 H, d), 7.48-7.54 (3H), 7.42 (1 H, d), 7.25 (1 H, d), 4.22 (3H, m), 3.0-3.28 (4H, dd + br s), 2.60 (2H, dd), 2.23 (2H, dd), 1.81 (2H, m), 1.24 (6H, s).
EJEMPLO 38 Preparación de clorhidrato de (R)-N-r2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(3- carbetoxipropil)fenoxi)propin-1,1-dimet¡l-2-(2-naftil)etilamina a) Preparación de etil-4-(2-ciano-3-hidroxifeníl)butanoato Partiendo de 2-fluoro-6-iodobenzonitrilo, el compuesto del título se preparó como en el ejemplo 32, supra, reemplazando el grupo fluoro con un t-butoxi, reemplazando el grupo yodo con cadena lateral 3-carbetoxipropil mediante un acoplamiento Suzuki e intercambio de éster, y remoción final del grupo t-butil mediante ácido. El compuesto del título se obtuvo en una producción del 49% en 4 pasos: 1H-RMN (CDCI3) 7.84 (1 H, br s), 7.33 (1 H, dd), 6.87 (1 H, d), 6.82 (1 H, d), 4.16 (2H, q), 2.83 (2H, dd), 2.40 (2H, dd), 2.02 (2H, m), 1.28 (3H, t); 13C RMN (CDCI3) 174.28, 159.84, 146.57, 134.18, 120.98, 1 15.81 , 114.05, 100.09, 61.09, 33.80, 33.77, 25.75, 14.29. b) Preparación de éter (R)-2-ciano-3-(3-carbetoxipropiOfenilqlicidilico Usando el método del ejemplo 1 (a), supra, etil 4-(2-ciano-3-hidroxifenil)butanoato (1.9 g, 7.33 mmoles) y (R)-glicidil nosilato (1.78 g, 7.6 mmoles) se usaron para preparar 1.70 g (80%) del compuesto del título como un sólido blanco. c) Preparación de clorhidrato de (R)-N-í2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(3-carbetox¡propillfenoxi)propin-1 ,1 -dimetil-2-(2-naft¡l)etilamina Usando el método del ejemplo 1 (b), supra, éter (R)-2-ciano-3-(3-carbetoxipropil)fenilglicidílico (0.8 g, 2.77 mmoles) y 1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina (0.58 g, 2.9 mmoles) se usaron para preparar 1.07 g (74%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (CDCI3) 9.81 (1 H, br m), 8.40 (1 H, br m), 8.40 (1 H, br m), 7.72-7.82 (4H), 7.45 (2H, m), 7.35 (2H, m), 6.85 (1 H, d), 6.81 (1 H, d), 4.81 (1 H, br s), 4.24 (2H, m), 4.12 (2H, q), 3.55 (2H, br m), 3.40 (2H, s), 2.77 (2H, dd), 2.33 (2H, dd), 1.95 (2H, m), 1.51 (6H, d), .24 (3H, t); 1C-RMN (CDCI3) 173.15, 160.64, 147.29, 134.05, 133.42, 132.64, 132.16, 129.95, 129.95, 128.99, 128.21 , 127.95, 127.73, 126.42, 126.17, 122.26, 115.62, 1 10.50, 102.70, 70.94, 65.79, 61.68, 60.63, 45.31 , 44.46, 33.74, 33.66, 25.77, 23.36, 23.18, 14.42.
EJEMPLO 39 Preparación de sal de sodio de (R)-N-r2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(3- carboxiproDil)fenoxi)propil1-1.1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamina (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(3-carbetox¡propil)fenoxi)propil]-1 ,1-d¡metil-2-(2-naftil)etilamina (0.687 g, 1.3 mmoles) se hidrolizó por el método del ejemplo 33, supra, para dar 502 mg (80%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (D20) 7.00 (5H, m), 6.70 (3H, m), 6,.53 (1 H, d), 6.22 (1 H, d), 3.70 (1 H br s), 3.52 (2H, br s), 2.21-2.37 (6H), 1.92 (2H, m), 1.54 (2H, m), 0.53 (5H, br s); 1C-RMN (D20) 176.89, 154.86, 142.43, 130.24, 129.08, 127.58, 126.29, 123.66, 123.13, 121.91 , 121.67, 120.21 , 119.65, 116.37, 110.99, 104.04, 94.82, 65.87, 63.21 , 60.58, 47.80, 40.61 , 38.94, 31.64, 28.23, 21.29, 20.35.
EJEMPLO 40 (R)-N-r2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carbetoxfetil-fraíis-etileno)fenoxi)propin- 1.1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamina Etil-3-(2-ciano-4-hidroxifenil)propenoato Una solución de 158.1 g (0.8 moles) de 2-ciano-4-bromofenol, 88.11 g (0.88 mmoles) de metacrilato de etilo, 36.5 g (0.12 moles) de tri-o-tolilfosfina y 110.6 g (0.8 moles) de carbonato de potasio en 1000 mi de acetonitrilo y 300 mi de agua se agitaron y se degasificaron tres veces por evacuación alternativamente del matraz bajo vacío y posteriormente se llenó el matraz con nitrógeno. Bajo nitrógeno, 9 g (0.04 moles) de acetato de paladio (II) se añadió y la mezcla se sometió a reflujo durante 7 horas. La reacción se diluyó con 500 mi de agua y el pH se ajustó a 3-4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla entonces se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró a aproximadamente 500 mi. La suspensión resultante se disolvió en 4 I de MeCN, se calentó a reflujo y posteriormente se vertió a través de una almohadilla de celita de 2.54 cm. El filtrado se concentró a aproximadamente 1.5 I y se permitió que enfriará a temperatura ambiente durante la noche. La solución se filtró y el sólido se secó bajo vacío para producir 150 g de un sólido blanco (86%). Se obtuvo el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 30 y 31.
EJEMPLO 41 Formulación para inhalación Un compuesto de fórmula (I) (1 mg a 100 mg) es rociado con aerosol desde un inhalador de dosis medidas para suministrar la cantidad deseada de fármaco por uso.
EJEMPLO 42 Formulación de tableta Tabletas/Ingredientes Por tableta 1. Ingrediente activo (Cmp. de 40 mg fórmula (I)) 2. Almidón de maíz 20 mg 3. Acido algínico 20 mg 4. Alginato de sodio 20 mg 5. Estearato de Mg 13 mg Procedimiento para formulación de tableta Los ingredientes 1 , 2, 3 y 4 se mezclan en un mezclador adecuado. Se añade agua suficiente en porciones a la mezcla mezclando cuidadosamente después de cada adición hasta que la masa tenga una consistencia que permita convertirla a gránulos húmedos. La masa húmeda se convierte en gránulos pasándola a través de un granulador oscilante usando un tamiz con malla del número 8 (2.38 mm). Los gránulos húmedos posteriormente se secan en un horno a 60°C hasta que la sequedad. Los gránulos secos se lubrican con el ingrediente número 5 y los gránulos lubricados se comprimen en presas adecuadas para tabletas.
EJEMPLO 43 Formulación parenteral Una composición farmacéutica para administración parenteral se prepara disolviendo una cantidad adecuada de un compuesto de fórmula (I) en polietilenglicol con calentamiento. Posteriormente esta solución se diluye con agua para inyección (a 100 mi). La solución entonces se proporciona estéril por filtración a través de un filtro de membrana de 0.22 mieras y se sella en contenedores estériles. Todas las publicaciones, incluyendo pero sin limitarse a las patentes y solicitudes de patentes citadas en la presente descripción específica se incorporan en la presente por referencia como si cada publicación individual fuese indicada específica e individualmente para incorporarse por referencia como se estableció completamente.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 .- Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) que presenta a continuación: en donde: Yi es un enlace covalente, alquileno o alquenileno de hasta 4 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con alquilo de C1-4 u O; Y2 es metileno, sustituido o no sustituido por alquilo C1- o haloalquilo; Y3 es un enlace covalente u O, S, N-RIV o alquilen-0 d-4, alquilen-S de C-M, alquilen-N-RIV; R3 y R4 son, independientemente, metilo o etilo, o juntos, forman ciclopropilo; R5 es arilo o arilo fusionado, arilo dihidro o tetrahidro fusionado, no sustituido o sustituido con cualesquiera sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, halógeno, alquilo de C-M, alcoxi de C- , cicloalquilo C3-6, OSO2RLV, CN, NO2, OCF3, CF3, CH2CF3, (CH2)N CO2RLV, y O-(CH2)n C02RIV, en donde n es un entero de 0 a 3 y RIV se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de Ci-4 y cicloalquilo de C3-6; o R5 es heteroarilo o heteroarilo fusionado; en donde el anillo heterogéneo contiene N, O o S, y es aromático, dihidro o tetrahidro, no sustituido o sustituido con cualesquiera sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, OCH3, CH(CH3)2, halógeno, alquilo de C- , alcoxi de C1-4, cicloalquilo de C3-6, OSO2Rlv, CN, NO2) OCF3, CF3, CH2CF3, (CH2)n CO2H, (CH2)n CO2Rlv y O-(CH2)n CO2Rlv; G es un enlace covalente, CHR6 o C-R6, en donde R6 es H, OH u O (formando una cetona); R7 es H, OH u O-alquilo de C- ; Rs es H o alquilo de C1-4; o R7 y Re juntos forman una cetona; A y B son, independientemente, seleccionados del grupo que consisten en un enlace, CH2, NH, O, S y C=O, siempre y cuando A o B se seleccionen de CH2 y NH; o A y B juntas formen un enlace; o la porción A-B esté representada mediante CH=CH o C=C; en donde X1 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CN, NO2, alquilo de C1-4, cicloalquilo, CH2-arilo, y CH2-heteroarilo; siempre y cuando X1 o X5 sea H; X2, X3 y X4 se seleccionan del grupo que consiste en H, halógeno, O-alquilo de C1-4, O-arilo, O-heteroarilo, CH2-arilo, CH2-heteroarilo, alquilo C(O)arilo, C(O)heteroarilo, CH(OH)aril, CH(OH)heteroarilo y J-K; J es un enlace covalente, alquileno, O-alquileno o alquenileno de hasta 5 átomos de carbono, no sustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de OH, O (formando una cetona), arilo, heteroarilo y NR'R", en donde R' y R" independientemente se seleccionan del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, C(O)alquilo, C(O)arilo, y C(O)heteroarilo; K se selecciona del grupo que consiste en C02R , OH y CN; y sales y complejos aceptables farmacéuticamente de las mismas. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la estructura de conformidad con la fórmula (II) que se muestra a continuación:
Fórmula (II) en donde: R3 y R4 independientemente son metilo o etilo, o juntos, forman ciclopropilo; R5 es arilo o arilo fusionado, arilo dihidro o tetrahidro fusionado, no sustituido o sustituido con cualesquiera sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, halógeno, alquilo de Ci-4, alquilo de ? , alcoxi de C1-4, cicloalquilo de C3-6, OS02Rlv, CN, N02, OCF3, CF3, CH2CF3, en donde RIV se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C- , cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo; o R5 es heteroarilo o heteroarilo fusionado; en donde el anillo heterogéneo contiene N, O o S y es aromático, dihidro o tetrahidro, no sustituido o sustituido con cualesquiera sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, OCH3, CH(CH3)2, halógeno, alquilo de C-M, alcoxi de d. 4> cicloalquilo de C3-6) CN, N02, OCF3, CF3, CH2CF3; R6 es H, OH u O (formando una cetona); y A y B son, independientemente, seleccionadas del grupo que consiste en un enlace, CH2, NH, O, S y C=0, siempre y cuando ya sea A o B se seleccione de CH2 y NH; o A y B juntos formen un enlace; o la porción A-B esté representada por CH=CH o C=C; X1 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CN, NO2, alquilo de C1-4, cicloalquilo, CH2-arilo y CH2-heteroarilo; siempre y cuando X1 o X5 sea H; X2, X3 y X4 se seleccionan del grupo que consiste en H, halógeno, O-alquilo de C -4, O-arilo, O-heteroarilo, CH2-arilo, CH2-heteroaril, alquilo, C(0)arilo, C(0)heteroarilo, CH(OH)arilo y CH(OH)heteroarilo y J-K; J es un enlace covalente, alquileno, O-alquileno o alquenileno de hasta 5 átomos de carbono, no sustituido o sustituido mediante un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C1-4, OH, O (cetona), arilo, heteroarilo, y NR'R" en donde R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)alquilo, C(0)arilo y C(O)heteroarilo; K se selecciona del grupo que consiste en C02H, C02RIV, OH y CN.
3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R5 es arilo o arilo fusionado o arilo dihidro o tetrahidro, no sustituido o sustituido con cualesquiera sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OCH3, CH2CH3, halógeno, heterocicloalquilo de C3-6, CN, NO2, OCF3> CF3) CH2CF3; o R5 es heteroarilo o heteroarilo fusionado, en donde el anillo heterogéneo contiene N, O o S y es aromático, dihidro o tetrahidro no sustituido o sustituido con cualquiera sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OCH3, halógeno, alquilo de CMl CN, N02, OCF3) CF3, y CH2CF3; R6 es H; A y B son, independientemente seleccionadas del grupo que consiste en un enlace, CH2, NH, O, S y C=0, siempre y cuando A o B se seleccione de CH2 y NH, o A y B juntas forman un enlace; X1 y X5 se seleccionan del grupo que consiste en Cl, F, CN y N02; siempre y cuando X1 o X5 sea H; X2-X3 y X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, CN, O-arilo, O-heteroarilo, CH2-arilo, CH2-heteroarilo, C(0)arilo, C(0)heteroarilo, CH(OH)arilo, CH(OH)heteroarilo y J-K; J es un enlace covalente, alquileno, alquenileno u O alquileno de hasta 5 átomos de carbono, no sustituido o sustituido mediante alquilo de C1-4, arilo, heteroarilo o NR'R", en donde R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)alquilo, C(0)arilo, y C(0)heteroarilo; y K es C02RIV.
4.- Un compuesto de conformidad con a reivindicación 3, en donde: R5 es fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo fusionado, en donde el anillo heterogéneo contiene N, O o S, y es aromático, dihidro o tetrahidro, no sustituido o sustituido con cualesquiera sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OCH3, CF3 y alquilo de C1-4; R6 es H; A y B son, independientemente, seleccionados del grupo que consiste en un enlace, CH2, y O, o A y B juntos forman un enlace; X1 y X5 son independientemente Cl, CN, o N02; siempre y cuando X1 o X5 sea H; X2 o X3 o X4 son H, CN, Cl o J-K; J es un enlace covalente, alquileno, o alquileno de hasta 5 átomos de carbono, no sustituido o sustituido por arilo, heteroarilo o NR'R", en donde R' y R" están seleccionadas del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)alquilo, C(0)arilo, y C(0)heteroarilo; y K es C02RIV.
5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboetoxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(3-carboetoxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1 -dimet¡l-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(3-carboxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1 -dimetil-2-(2-naft¡l)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(2-carbetoxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(2-carboxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naft¡l)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(3-carbetoxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(3-carboxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(3-carbetoxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(3-carboxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(2-carbetoxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(2-carboxietil)fenoxi)propil]-1 , 1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(carbetoximetil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(carboximetil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(carbetoximetil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(carboximetil)fenoxi)propil]- , - dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carbetoxi-írans-etilen)fenoxi)prop¡l]-1 ,1-dimet¡l-2-(2-naft¡l)et¡lamina; (R)-N-[2-h¡droxi-3-(2-ciano-4-(2-carbox¡-írans-etilen)fenoxi)propil]-1 ,1-dimet¡l-2-(2-naftil)etilam¡na; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(4-metixofen¡l)etilamino]-3-(4-(2-fenil-2-R,S-metoxicarboniletil))fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimet¡l-2-(4-metixofen¡l)et¡lam¡no]-3-[(4-(2-fenil-2-R,S-carboxietil))fenoxi]-propan-2-ol; (R)- 1- [1 ,1-d¡met¡l-2-(4-met¡xofen¡l)etilamino]-3-[(3-benzil-4-metox¡carbonilmetil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilam¡no]-3-[(3-benzil-4-metox¡carbon¡l)fenox¡]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-d¡metil-2-(2-naftil)et¡lamino]-3-[(3-benzil-4-carboximetil)fenox¡]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[(3-benzil-4-metoxicarbonil)fenoxi]-propan- 2- ol; (R)-1-[1 J-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[(4-(3-hidroxi)propil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-d¡metil-2-(4-metox¡fenil)etilam¡no]-3-[(4-(2-hidroxi)etil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 P1-dimetil-2-(4-metoxifenil)et¡lam¡no]-3-[(4-(2-c¡ano)etil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-metil-2-[4-[3-[2-(4-metoxifen¡l)-1 ,1-dimetiletilamino]-2-h¡droxipropoxi]benzo¡lbenzoato; Acido (R)-2-[4-[3-[2-(4-metoxifen¡l)-1 ,1-dimetiletilamino]-2-hidroxipropox¡]benzo¡lbenzo¡co; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(4-metox¡fenil)et¡lamino]-3-[(4-cianomet¡l)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(4-metox¡fenil)et¡lamino]-3-[(4-ciano)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1 -dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[(4-metoxicarbonilmetil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-d¡met¡l-2-(4-metoxifenilet¡lamino]-3-[(2-nitro-4-ciano)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilam¡no]-3-[(2-nitro-4-hidroximetil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(4- metoxifen¡l)etilamino]-3-[(2-nitro^ (R)- -d¡metil-2-(4-metox¡fen¡l)etilamino]-3-[(2-n¡tro-4-carboximet¡l)fenox¡]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-d¡metil-2-(2-naft¡l)etilamino]-3-[(4-metoxicarbon¡lmetil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-d¡metil-2-(2-naftil)et¡lamino]-3-[(4-carboxi)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-d¡metil-2-(4-metoxifenil)etilam¡no]-3-[(2-ciano-4-etox¡carbonilmetil)fenox¡]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)et¡lamino]-3-[(2-ciano-4-carbox¡met¡l)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 -d¡met¡l-2-(4-metox¡fenil)et¡lamino]-3-[(4-metoxicarbonilet¡l)fenox¡]-propan-2-ol; N-[2R-hidroxi-3-[[2-nitro-4-[2S-etox¡carbonil-2-[metilsulfonil]amino]fenox¡]propil]-1 ,1-dimetil-2-[4-metox¡fenil]etilamina; N-[2R-hidrox¡-3-[[2-nitro-4-[2S-metoxicarbon¡l-2-[ftalimido]am¡no]fenox¡]prop¡l]-1 ,1-dimetil-2-[naftil]et¡lamina; N-[2R-h¡droxi-3-[[2-nitro-4-[2S-carbox¡-2-[[[2-carboxi]fenil]carbon¡l]amino]etil]fenox¡]propil]-1 ,1-dimetil-2-[naftil]etilami N-[2R-hidroxi-3-[[2-n¡tro-4-[2S-metoxicarbonil-2-[[[2-carboxi]fenil]carbonil]amino]etil]fenoxi]propil]-1 ,1-dimetil-2-[naftil]etilamina; (R)-1 -[1 , 1 -d¡metil-2-(2-naft¡l)et¡lamino]-3-[(3-(2-am¡nofenox¡)-4-metox¡carbonil)fenoxi]-propan-2-ol; y (R)-1-[1 ,1-d¡met¡l-2-(2-naft¡l)etilamino]-3-[(3-(2-aminofenoxi)-4-carboxi)fenoxi]-propan-2-ol; y sales y complejos aceptables farmacéuticamente de los mismos.
6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, seleccionado del grupo que consiste en: (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboetoxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilam¡na; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboxietil)fenoxi)propil]-1 ,1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N- [2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(3-carbetoxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(3-carboxipropil)fenoxi)propil]-1 , 1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(2-carbetoxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(2-carboxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(3-carbetoxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(3-carboxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(3-carbetox¡prop¡l)fenox¡)propii]-1 ,1-d¡met¡l-2-(2-naft¡l)etilam¡na; (R)-N-[2-h¡drox¡-3-(2-ciano-3-(3-carboxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(2-carbetoxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(2-carboxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(carbetoximetil)fenoxi)propil]-1 ,1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(carboximetil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(carbetoximetil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(carboximetil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carbetoxi-irans-etilen)fenoxi)propil]-1 , 1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboxi-frans-etilen)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[(3-(2-aminofenoxi)-4-metoxicarbonil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-(4-(2-fenil-2-R,S- metoxicarboniletil)fenoxi]-propan-2- ol; (R)-1-[1 ,1-d¡met¡l-2-(4-metoxifen¡l)etilamino]-3-[(3-benzil-4-metoxicarbonilmetil)fenox¡]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[(3-bencil-4-metox¡carbon¡lmetil)fenox¡]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilam¡no]-3-[(3-bencil-4-carboximetil)fenoxi]-propan-2-ol; (R)-metil-2-[4-[3-[2-(4-metoxifenil)- ,1-dimetiletilamino]-2- ¡drox¡propoxi]benzoilbenzoato; (R)-1 -[1 ,1 -dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[(2-ciano-4-etox¡carbonilmetil)fenox¡]-propan-2-ol; (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[(2-nitro-4-metoxicarbonilmetil)fenoxi]-propan-2-^ (R)-1-[1 ,1-dimetil-2-(2-naft¡l)etilam¡no]-3-[(4-metox¡carbonilmet¡l)fenoxi]-propan-2-ol; N-[2R-h¡droxi-3-[[2-nitro-4-[2S-etoxicarbonil-2-[metilsulfon¡l]amino]fenoxi]propil]-1 ,1-d¡metil-2-[4-metoxifenil]etilamina; N-[2R-h¡drox¡-3-[[2-n¡tro-4-[2S-metoxicarbonil-2-[ftalimido]am¡no]fenoxi]prop¡l]-1 ,1-dimetil-2-[naftil]etilam¡na; y N-[2R-hidroxi-3-[[2-nitro-4-[2S-metox¡carbonil-2-[[[2-carboxi]fenil]carbonil]amino]et¡l]fenox¡]propil]-1 ,1-d¡metil-2-[naft¡l]et¡lam¡n y sales y complejos aceptables farmacéuticamente de los mismos.
7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6 seleccionado del grupo que consiste en: (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboetoxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(3-carbetoxipropil)fenoxi)propil]- , 1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(3-carbox¡propil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(2-carbetoxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3- (2-ciano-5-(2-carboxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(3-carbetoxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(3-carboxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(3-carbetoxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(3-carboxipropil)fenoxi)propil]-1 ,1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-3-(2-carbetoxietil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(carbetoximetil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(carboximetil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(carbetoximetil)fenoxi)propil]-1 ,1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-(carboximetil)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carbetoxi-irans-etilen)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboxi-.rans-etilen)fenoxi)propil]-1 ,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina; y (R)-1-[1 , 1 -dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[(3-(2-aminofenoxi)-4-metoxicarbonil)fenoxi]-propan-2-ol; y sales y complejos aceptables farmacéuticamente de los mismos.
8.- Una composición farmacéutica para usarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por un hueso anormal u homeostasia mineral que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9.- El uso de un compuesto de fórmula (I) en la elaboración de un medicamento que antagoniza un receptor de calcio en el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por hueso anormal u homeostasia mineral en un sujeto.
10.- El uso como se reclama en la reivindicación 9 en donde la enfermedad o trastorno óseo o mineral se selecciona del grupo que consiste en osteosarcoma, enfermedad periodontal, alivio de fractura, artritis ósea, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral, malignidades y osteoporosis.
11.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde la enfermedad o trastorno óseo o mineral es osteoporosis.
12.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para incrementar los niveles de suero paratiroideo en un sujeto.
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