ES2247795T3 - Compuestos calcioliticos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado del grupo constituido por: (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2- carboetoxietil)fenoxi)propil]-1, 1-dimetil-2-(2- naftil)etilamina; (R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2- carboxietil)fenoxi)propil]-1, 1-dimetil-2-(2- naftil)etilamina; y sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos calciolíticos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos calciolíticos, a composiciones farmacéuticas que
contienen estos compuestos y a su uso como antagonistas de
receptores de calcio.
En mamíferos, el Ca^{2+} está bajo control
homeostático estricto y regula varios procesos tales como la
coagulación de la sangre, la excitabilidad nerviosa y muscular y la
formación ósea apropiada. El Ca^{2+} extracelular inhibe la
secreción de la hormona paratiroidea ("PTH") de las células
paratiroideas, inhibe la resorción ósea por los osteoclastos y
estimula la secreción de calcitonina de células C. Las proteínas
receptoras de calcio permiten que ciertas células especializadas
respondan a cambios en la concentración de Ca^{2+}
extracelular.
La PTH es el factor endocrino principal que
regula la homeostasis del Ca^{2+} en la sangre y en los fluidos
extracelulares. La PTH, mediante su acción sobre células óseas y
renales, incrementa el nivel de Ca^{2+} en sangre. Este incremento
en el Ca^{2+} extracelular actúa entonces como una señal de
retroalimentación negativa, disminuyendo la secreción de PTH. La
relación recíproca entre el Ca^{2+} extracelular y la secreción de
PTH forma un mecanismo importante que mantiene la homeostasis del
Ca^{2+} en el cuerpo.
El Ca^{2+} extracelular actúa directamente
sobre las células paratiroideas para regular la secreción de PTH. Se
ha confirmado la existencia de una proteína en la superficie de las
células paratiroideas que detecta los cambios en el Ca^{2+}
extracelular. Véase Brown y col., Nature 366:574, 1993. En
las células paratiroideas, esta proteína, el receptor de calcio,
actúa como un receptor para el Ca^{2+} extracelular, detecta
cambios en la concentración iónica del Ca^{2+} extracelular, e
inicia una respuesta celular funcional, la secreción de PTH.
El Ca^{2+} extracelular influye en diversas
funciones celulares, examinadas en Nemeth y col., Cell
Calcium 11:319, 1990. Por ejemplo, el Ca^{2+} extracelular
desempeña un papel en las células parafoliculares (células C) y
paratiroideas. Véase Nemeth, Cell Calcium 11:323, 1990.
También se ha estudiado el papel del Ca^{2+} extracelular sobre
los osteoclastos óseos. Véase Zaidi, Bioscience Reports
10:493, 1990.
Se conocen diversos compuestos que mimetizan los
efectos del Ca^{2+} extracelular sobre una molécula receptora de
calcio. Los calciolíticos son compuestos capaces de inhibir la
actividad receptora de calcio, causando así un descenso en una o más
actividades del receptor de calcio provocadas por el Ca^{2+}
extracelular. El documento WO 97/37967 describe compuestos
calciolíticos, el uso de compuestos calciolíticos para inhibir la
actividad receptora de calcio y/o conseguir efectos beneficiosos en
un paciente y técnicas que se pueden usar para obtener compuestos
calciolíticos adicionales. Los calciolíticos son útiles como
moléculas principales en el descubrimiento, desarrollo, diseño,
modificación y/o construcción de moduladores del calcio útiles que
son activos sobre los receptores de Ca^{2+}. Tales calciolíticos
son útiles en el tratamiento de diversos estados de enfermedad
caracterizados por niveles anormales de uno o más componentes, por
ejemplo, polipéptidos tales como hormonas, enzimas o factores de
crecimiento, cuya expresión y/o secreción está regulada o afectada
por la actividad de uno o más receptores de Ca^{2+}. Los
trastornos o enfermedades diana para los compuestos calciolíticos
incluyen enfermedades que implican una homeostasis ósea y mineral
anormal.
La homeostasis anormal del calcio está
caracterizada por una o más de las siguientes actividades: un
aumento o descenso anormal del calcio en suero; un aumento o
descenso anormal en la excreción de calcio en orina; un aumento o
descenso anormal en los niveles de calcio óseo (por ejemplo,
valorada por medidas de densidad mineral ósea); una absorción
anormal del calcio en la dieta; un aumento o descenso anormal en la
producción y/o liberación de mensajeros que afectan a los niveles de
calcio en suero tales como la PTH y la calcitonina; y un cambio
anormal en la respuesta provocada por los mensajeros que afectan a
los niveles de calcio en suero.
Así, los antagonistas del receptor de calcio
ofrecen una aproximación única con respecto a la farmacoterapia de
enfermedades asociadas a la homeostasis ósea o mineral anormal,
tales como hipoparatiroidismo, osteosarcoma, enfermedad periodontal,
curación de fracturas, artrosis, artritis reumatoide, enfermedad de
Paget, hipercalcemia humoral asociada a tumores y curación de
fracturas y osteoporosis.
La presente invención comprende nuevos compuestos
antagonistas del receptor de calcio y su uso como antagonistas del
receptor de calcio en el tratamiento de una variedad de enfermedades
asociadas a la homeostasis ósea o mineral anormal, incluyendo pero
no limitado a hipoparatiroidismo, osteosarcoma, enfermedad
periodontal, curación de fracturas, artrosis, artritis reumatoide,
enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral asociada a tumores y
curación de fracturas y osteoporosis.
La presente invención además proporciona el uso
de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento
para antagonizar receptores de calcio en un animal, incluyendo
humanos, que comprende la administración a un animal en necesidad
del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto de la
invención.
La presente invención además proporciona el uso
de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento
para el incremento de los niveles paratiroideos en suero en un
animal, incluyendo humanos, que comprende la administración a un
animal en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto
de la invención.
Los compuestos de la presente invención se
seleccionan entre:
(R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboetoxietil)fenoxi)propil]-1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina;
(R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboxietil)fenoxi)propil]-1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina;
y sus sales y complejos
farmacéuticamente
aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables son sales
no tóxicas en las cantidades y concentraciones a las cuales son
administradas.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de adición ácida tales como aquellas que contienen sulfato,
clorhidrato, fumarato, maleato, fosfato, sulfamato, acetato,
citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluensulfonato, ciclohexilsulfamato y
quinato. Una sal preferida es un clorhidrato. Las sales
farmacéuticamente aceptables se pueden obtener a partir de ácidos
tales como ácido clorhídrico, ácido maléico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico,
ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido fumárico
y ácido quínico.
Las sales farmacéuticamente aceptables también
incluyen sales de adición básica tales como aquellas que contienen
benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina,
meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio,
sodio, amonio, alquilamina y cinc, cuando están presentes grupos
funcionales ácidos, tales como ácido carboxílico o fenol.
La presente invención proporciona compuestos que
se pueden preparar usando técnicas habituales. Una estrategia global
para la preparación de compuestos preferidos descritos en el
presente documento se puede llevar a cabo como se describe en esta
sección. El ejemplo que sigue ilustra la síntesis de compuestos
específicos. Usando los protocolos descritos en el presente
documento como modelo, alguien con conocimientos ordinarios en la
materia puede producir fácilmente otros compuestos de la presente
invención.
Todos los reactivos y disolventes se obtuvieron
de vendedores comerciales. Los materiales de partida (por ejemplo,
aminas y epóxidos) se sintetizaron usando técnicas y procedimientos
habituales.
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Esquema
1
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Esquema
2
Un procedimiento general usado para sintetizar
muchos de los compuestos se puede llevar a cabo como se ha descrito
en el Esquema 1: una disolución de alcohol arílico en acetona se
trató con una base apropiada tal como K_{2}CO_{3}, se calentó
durante 15 minutos, se añadió nosilato de
R-glicidilo y se prosiguió con la reacción durante
toda la noche para dar el glicidil éter correspondiente. En el caso
de un alcohol alquílico (por ejemplo, Y_{3} es
O-alquileno C_{1-4}), se usó una
base más fuerte, por ejemplo NaH en DMF. Este procedimiento también
se puede usar para alcoholes arílicos. Una disolución del glicidil
éter sustituido y una amina en exceso (normalmente
1,1-dimetil-2-(4-metiloxifenil)-etilamina)
en etanol puro, acetonitrilo, THF o cualquier otro disolvente
similar en presencia de un catalizador adecuado tal como LiClO_{4}
se agitó a temperatura de reflujo durante toda la noche. El producto
se purificó por cromatografía de fase normal. Las sales clorhidrato
se prepararon por tratamiento de la base libre correspondiente con
HCl en fase gaseosa o en disolución en dioxano 4 M, o cualquier otro
procedimiento habitual.
El Esquema 2 resume la síntesis general de
(R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboetoxietil)fenoxi)propil]-1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina.
La síntesis de los compuestos restantes de la invención se consigue
mediante procedimientos análogos a los anteriores y a aquellos
descritos en la Sección experimental.
Para usar un compuesto de la invención o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de
humanos y otros mamíferos, normalmente se formula como una
composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica
habitual.
Los compuestos calciolíticos se pueden
administrar por diferentes vías incluyendo administración
intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, oral,
tópica (transdérmica), o transmucosa. Para la administración
sistémica, se prefiere la administración por vía oral. Para la
administración por vía oral, por ejemplo, los compuestos se pueden
formular en formas de dosificación orales convencionales tales como
cápsulas, comprimidos y preparaciones líquidas tales como jarabes,
elixires y gotas concentradas.
Alternativamente, se puede usar la inyección
(administración parenteral), por ejemplo, intramuscular,
intravenosa, intraperitoneal y subcutánea. Para la inyección, los
compuestos de la invención se formulan en disoluciones líquidas,
preferentemente, en tampones o disoluciones fisiológicamente
compatibles, tales como solución salina, solución de Hank, o
solución de Ringer. Además, los compuestos se pueden formular en
forma sólida y redisolverse o suspenderse inmediatamente antes de su
uso. También se pueden producir formas liofilizadas.
La administración sistémica también puede ser por
medio transmucosa o transdérmico. Para la administración por vía
transmucosa o transdérmica, en las formulaciones se usan agentes
penetrantes apropiados para la barrera que se va a permear. Tales
agentes penetrantes son conocidos de manera general en la técnica, e
incluyen, por ejemplo, para la administración por vía transmucosa,
sales biliares y derivados del ácido fusídico. Además, se pueden
usar detergentes para facilitar la permeación. La administración por
vía transmucosa, por ejemplo, puede ser mediante pulverizadores
nasales, supositorios rectales, o supositorios vaginales.
Para la administración tópica, los compuestos de
la invención se pueden formular en ungüentos, pomadas, geles, o
cremas, como es conocido de manera general en la técnica.
Las cantidades de diversos compuestos
calciolíticos que se van a administrar se pueden determinar mediante
procedimientos habituales teniendo en cuenta factores tales como la
CI_{50}, la CE_{50} del compuesto, la semi-vida
biológica del compuesto, la edad, tamaño y peso del paciente y la
enfermedad o trastorno asociado al paciente. La importancia de éstos
y otros factores que deben considerarse es conocida por aquellos con
conocimientos ordinarios en la materia.
Las cantidades administradas también dependen de
las vías de administración y el grado de biodisponibilidad oral. Por
ejemplo, para compuestos con una baja biodisponibilidad oral se
tendrán que administrar dosis relativamente superiores.
Preferentemente la composición está en forma de
dosificación unitaria. Para la aplicación por vía oral, por ejemplo,
se puede administrar un comprimido, o una cápsula; para la
aplicación por vía nasal, se puede administrar una dosis en aerosol
medida; para la aplicación transdérmica, se puede administrar una
formulación tópica o parche y para la administración transmucosa, se
puede administrar un parche bucal. En cada caso, la dosificación es
tal que al paciente se puede administrar una única dosis.
Cada unidad de dosificación para la
administración por vía oral contiene convenientemente entre 0,01 y
500 mg/kg y preferentemente entre 0,1 y 50 mg/kg de un compuesto de
la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
calculado como base libre. La dosificación diaria para las vías
parenteral, nasal, inhalación oral, transmucosa o transdérmica
contiene convenientemente entre 0,01 y 100 mg/kg de un compuesto de
la invención. Una formulación tópica contiene convenientemente entre
el 0,01 y el 5,0% de un compuesto de la invención. El principio
activo se puede administrar, por ejemplo, entre 1 y 6 veces al día,
preferentemente una vez, suficiente para mostrar la actividad
deseada, como es fácilmente evidente para alguien experto en la
materia.
Como se usa en el presente documento,
"tratamiento" de una enfermedad incluye, pero no está limitado
a la prevención, retardo y profilaxis de la enfermedad.
Las enfermedades y trastornos que se podrían
tratar o prevenir, en relación a las células afectadas, incluyen
enfermedades o trastornos relacionados con los huesos y los
minerales; hipoparatiroidismo; aquellos del sistema nervioso central
tales como ataques, ictus, traumatismo craneoencefálico, lesiones de
la espina dorsal, lesión de las células nerviosas inducida por
hipoxia, tal como ocurre en parada cardiaca o en la dificultad
respiratoria del neonato, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas
tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y
enfermedad de Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión,
ansiedad, trastornos de pánico, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés
postraumático, esquizofrenia, síndrome neuroléptico maligno y
síndrome de Tourette; enfermedades que implican una reabsorción
excesiva de agua por el riñón, tal como el síndrome de la secreción
inadecuada de la ADH (SIADH), cirrosis, insuficiencia cardiaca
congestiva, nefrosis; hipertensión; prevención y/o disminución de la
toxicidad renal por antibióticos catiónicos (por ejemplo,
antibióticos de aminoglicósido); trastornos de la motilidad del
intestino tales como diarrea y colon espástico; enfermedades de
úlceras gastrointestinales; enfermedades gastrointestinales con
absorción excesiva de calcio tales como sarcoidosis; enfermedades
autoinmunes y rechazo al trasplante de órganos; carcinoma de células
escamosas; y pancreatitis.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, los presentes compuestos se usan para
incrementar los niveles de hormona paratiroidea ("PTH") en
suero. El incremento de los niveles de PTH en suero puede ser útil
en el tratamiento de enfermedades tales como hipoparatiroidismo,
osteosarcoma, enfermedad periodontal, fractura, artrosis, artritis
reumatoide, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral, tumores y
osteoporosis.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un procedimiento para el tratamiento de un paciente que comprende
la administración al paciente de una cantidad de un presente
compuesto suficiente para incrementar el nivel de PTH en suero.
Preferentemente, el procedimiento se lleva a cabo administrando una
cantidad de un compuesto eficaz para provocar un incremento en la
duración y/o cantidad del nivel de PTH en suero suficiente para
tener un efecto terapéutico.
En diversas formas de realización, el compuesto
administrado a un paciente provoca un incremento en la PTH en suero
que tiene una duración de hasta una hora, de aproximadamente una a
aproximadamente veinticuatro horas, de aproximadamente una a
aproximadamente doce horas, de aproximadamente una a aproximadamente
seis horas, de aproximadamente una a aproximadamente cinco horas, de
aproximadamente una a aproximadamente cuatro horas, de
aproximadamente dos a aproximadamente cinco horas, de
aproximadamente dos a aproximadamente cuatro horas, o de
aproximadamente tres a aproximadamente seis horas.
En una forma de realización alternativa de la
presente invención, el compuesto administrado a un paciente provoca
un incremento en la PTH en suero que tiene una duración de más de
veinticuatro horas aproximadamente, a condición de que se
co-administre con un agente de
anti-resorción.
En formas de realización adicionales diferentes,
el compuesto administrado a un paciente provoca un incremento en la
PTH en suero de hasta dos veces, de dos a cinco veces, de cinco a
diez veces, y de al menos 10 veces, superior a la PTH en suero
máxima del paciente. El nivel en suero máximo se mide con respecto a
un paciente no tratado.
Las composiciones de los compuestos de la
invención y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activos
cuando se administran oralmente se pueden formular como jarabes,
comprimidos, cápsulas y caramelos. Una formulación en jarabe
generalmente consistirá en una suspensión o disolución del compuesto
o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de
cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente
aromatizante o colorante. Cuando la composición está en forma de
comprimido, se puede usar cualquier vehículo farmacéutico usado
rutinariamente para la preparación de formulaciones sólidas. Los
ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, terra
alba, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, fécula,
lactosa y sacarosa. Cuando la composición está en forma de cápsula,
es adecuada cualquier encapsulación rutinaria, por ejemplo usando
los vehículos anteriormente mencionados en una cápsula de cubierta
de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de cápsula de
cubierta de gelatina blanda se puede considerar cualquier vehículo
farmacéutico usado rutinariamente para la preparación de
dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas, celulosas,
silicatos o aceites y se incorporan en una cápsula de cubierta de
gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten
en una disolución o suspensión de un compuesto o sal en un vehículo
estéril acuoso o no acuoso que opcionalmente contiene un aceite
parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol,
polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de araquis o aceite de
sésamo.
Las composiciones para inhalación típicas están
en forma de disolución, suspensión o emulsión que se puede
administrar como un polvo seco o en forma de aerosol usando un
agente propulsor convencional tal como diclorodifluorometano o
triclorofluorometano.
Una formulación en supositorio típica comprende
un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables que es activa cuando se administra por esta vía, con un
agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo glicoles poliméricos,
gelatinas, manteca de coco u otras ceras o grasas vegetales de bajo
punto de fusión y sus análogos sintéticos.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas
típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por
ejemplo una crema, ungüento, loción o pasta o están en forma de
apósito, parche o membrana medici-
nal.
nal.
Preferentemente la composición está en una forma
de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido, cápsula o dosis
de aerosol medida, de manera que el paciente se puede administrar
una única dosis.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables
cuando los compuestos de la presente invención se administran de
acuerdo con la presente invención.
La actividad biológica de los compuestos de la
invención se demuestra mediante las siguientes pruebas:
La actividad calciolítica se midió determinando
la CI_{50} del compuesto de prueba bloqueando los incrementos de
Ca^{2+} intracelular provocado por el Ca^{2+} extracelular en
células HEK 293 4,0-7 que expresan de manera estable
el receptor de calcio humano. Las células HEK 293
4,0-7 se construyeron como se describe por Rogers y
col., J. Bone Miner. Res. 10, Suppl. 1:S483, 1995
(incorporada en el presente documento por referencia). Los
incrementos de Ca^{2+} intracelular se provocaron incrementando el
Ca^{2+} extracelular de 1 a 1,75 mM. El Ca^{2+} intracelular se
midió usando fluo-3, un indicador fluorescente de
calcio.
El procedimiento fue como sigue:
- 1.
- Las células se mantuvieron en matraces T-150 en medios de selección (DMEM suplementado con suero fetal bovino al 10% y 200 \mug/ml de higromicina B), en CO_{2}:aire 5%:95% a 37ºC y se crecieron hasta una confluencia del 90%.
- 2.
- El medio se decantó y la monocapa de células se lavó dos veces con tampón fosfato salino (PBS) mantenido a 37ºC. Después del segundo lavado, se añadieron 6 ml de EDTA en PBS al 0,02% y se incubó durante 4 minutos a 37ºC. Después de la incubación, las células se dispersaron mediante agitación suave.
- 3.
- Las células de 2 ó 3 matraces se reunieron y se sedimentaron (100 x g). El sedimento celular se resuspendió en 10-15 ml de SPF-PCB+ y se sedimentó de nuevo por centrifugación. Este lavado se hizo dos veces. El tampón para células paratiroideas exento de sulfato y fosfato (SPF-PCB) contiene Na-Hepes 20 mM, pH 7,4, NaCl 126 mM, KCl 5 mM y MgCl_{2} 1 mM. Se preparó el SPF-PCB y se almacenó a 4ºC. El día de su uso, el SPF-PCB se suplementó con 1 mg/ml de D-glucosa y CaCl_{2} 1 mM y a continuación se separó en dos fracciones. A una fracción se le añadió seroalbúmina bovina (BSA; fracción V, ICN) a 5 mg/ml (SPF-PCB+). Este tampón se usó para lavar, cargar y mantener las células. La fracción exenta de BSA se usó para diluir las células en la cubeta para las medidas de fluorescencia.
- 4.
- El sedimento se resuspendió en 10 ml de SPF-PCB+ que contiene fluo-3 2,2 \muM (Molecular Probes) y se incubó a temperatura ambiente durante 35 minutos.
- 5.
- Después del periodo de incubación, las células se sedimentaron por centrifugación. El sedimento resultante se lavó con SPF-PCB+. Después de este lavado, las células se resuspendieron en SPF-PCB+ a una densidad de 1-2 x 10^{6} células/ml.
- 6.
- Para la lectura de las señales de fluorescencia, se diluyeron 300 \mul de la suspensión celular en 1,2 ml de tampón SPF que contiene CaCl_{2} 1 mM y 1 mg/ml de D-glucosa. Las medidas de fluorescencia se realizaron a 37ºC con agitación constante usando un espectrofluorímetro. Las longitudes de onda de excitación y emisión se midieron a 485 y 535 nm, respectivamente. Para calibrar las señales de fluorescencia, se añadió digitonina (5 mg/ml en etanol) para obtener la F_{máx} y la F_{\text{mín}} aparente se determinó añadiendo Tris-EGTA (Tris-Base 2,5 M, EGTA 0,3 M). La concentración de calcio intracelular se calculó usando la siguiente ecuación:
Calcio
intracelular = (F-F_{\text{mín}}/F_{máx}) x
K_{d}; en la que K_{d} = 400
nM.
- 7.
- Para determinar la actividad calciolítica potencial de los compuestos de prueba, las células se incubaron con el compuesto de prueba (o el vehículo como control) durante 90 segundos antes de incrementar la concentración de Ca^{2+} de 1 a 2 mM. Los compuestos calciolíticos se detectaron por su capacidad para bloquear, de una manera dependiente de la concentración, los incrementos en la concentración de Ca^{2+} intracelular provocada por el Ca^{2+} extracelular.
En general, aquellos compuestos que tienen
valores de CI_{50} inferiores en el Ensayo del inhibidor del
receptor de calcio son compuestos más preferidos. Los compuestos que
tienen una CI_{50} superior a 50 \muM se considera que son
inactivos. Los compuestos preferidos son aquellos que tienen una
CI_{50} de 10 \muM o inferior, los compuestos más preferidos
tienen una CI_{50} de 1 \muM y los compuestos aún más preferidos
tienen una CI_{50} de 0,1 \muM o inferior.
Las células HEK 293 4,0-7
transfectadas de manera estable con el receptor de calcio
paratiroideo humano ("HuPCaR") se multiplicaron en matraces de
cultivo de tejidos T180. La membrana plasmática se obtuvo por
homogenización en politrón o se homogeneizó en un Dounce de cristal
en tampón (Tris-HCl 50 mM pH 7,4, EDTA 1 mM,
MgCl_{2} 3 mM) en presencia de un cóctel inhibidor de protestas
que contiene leupectina 1 \muM, pepstatina 0,04 \muM y PMSF 1
mM. La membrana alicuotada se criofracturó y se almacenó a -80ºC. El
compuesto marcado con ^{3}H se radiomarcó para una actividad
específica de 44 Ci/mmol y se alicuotó y se almacenó en nitrógeno
líquido por estabilidad radioquímica.
Una mezcla de reacción típica contiene compuesto
^{3}H
((R,R)-N-4'-metoxi-t-3-3'-metil-1'-etilfenil-1-(1-naftil)
etilamina) 2 nM, o compuesto ^{3}H
(R)-N-[2-hidroxi-3-(3-cloro-2-cianofenoxi)propil]-1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)-etilamina,
4-10 \mug de membrana en tampón de homogenización
que contiene gelatina al 0,1% y EtOH al 10% en un volumen de
reacción de 0,5 ml. La incubación se realizó en 12 x 75 tubos de
polietileno en un baño de agua en hielo. A cada tubo se añadió 25
\mul de la muestra de prueba en EtOH al 100%, seguido de 400
\mul de tampón de incubación frío y 25 \mul de compuesto ^{3}H
40 nM en EtOH al 100% para una concentración final de 2 nM. La
reacción de unión se inició mediante la adición de 50 \mul de
80-200 \mug/ml de membrana de HEK 293
4,0-7 diluida en tampón de incubación y se dejó
incubar a 4ºC durante 30 minutos. El tampón de lavado es
Tris-HCl 50 mM que contiene PEI al 0,1%. La unión no
específica se determinó mediante la adición de un exceso de 100
veces de ligando homólogo no marcado y generalmente es el 20% de la
unión total. La reacción de unión se detuvo mediante filtración
rápida sobre filtros GF/C pretratados con PEI al 1% usando un
Brandel Harvestor. Los filtros se colocaron en el fluido de
centelleo y la radiactividad se valoró por recuento de centelleo en
líquidos.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no
limitantes de las formas de realización de la presente
invención.
A 25,2 g (0,13 mol)
3-(4-hidroxifenil)propionato de etilo en 300
ml de tolueno seco se añadieron 12,4 ml (0,052 mol) de
tri-n-butilamina en argón seguido de 1,5 ml (0,013 mol) de
cloruro de estaño (IV). Después de agitar durante 10 minutos, se
añadieron 8,6 g de paraformaldehído y la reacción se calentó a
reflujo en argón durante 18 h.
La reacción se enfrió y se concentró hasta un
aceite oscuro que se sometió a cromatografía súbita en columna en
gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo 90:10 (v/v). Se
obtuvieron 5,3 g de producto (18,6%). La elución posterior con
hexano:acetato de etilo 70:30 (v/v) dio 12 g del material de
partida.
A una disolución de 10 g (0,045 mol) del aldehído
anterior en 200 ml de etanol puro se añadieron 6,1 g (0,06 mol) de
trietilamina seguido de 3,48 g (0,05 mol) de clorhidrato de
hidroxilamina. La reacción se agitó en argón a temperatura de
reflujo durante 18 h. La reacción se concentró. El aceite residual
se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N. La fase del
acetato de etilo se secó, se filtró y se concentró hasta un aceite
que se trató con 100 ml de anhídrido acético y se calentó a reflujo
en argón durante 30 minutos. La reacción se concentró. El aceite
resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La
capa de acetato de etilo se secó, se filtró y se concentró hasta un
aceite que se disolvió en 200 ml de etanol y se trató con una
disolución de 9,54 g de carbonato sódico (0,09 mol) en 50 ml de
agua. Después del agitar a temperatura ambiente durante 5 h la
mezcla se neutralizó con HCl 3 N hasta pH 5 y se concentró. La
mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La disolución de
acetato de etilo se secó, se filtró y se concentró hasta un aceite
que solidificó en el almacenaje: 9,5 g (97%).
Una disolución de 7,7 g (0,035 mol) de
3-(3-ciano-4-hidroxifenil)propionato
de etilo y 9,1 g (0,035 mol) de
2-(R)-glicidil-3-nitrobencenosulfonato
en 100 ml de acetona seca se trató con 7,6 g (0,055 mol) de
carbonato potásico y se calentó a reflujo en argón durante 18 h. La
reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y se
purificó por cromatografía súbita en columna de gel de sílice
eluyendo con hexano:acetato de etilo 70:30 para dar 6 g (62%) del
epóxido.
Una disolución de 2,69 g (0,098 mol) del epóxido
y 1,95 g de la amina (0,098 mol) se calentó a reflujo en 75 ml de
etanol en argón durante 18 h. La reacción se concentró y el residuo
se purificó por cromatografía súbita en columna de gel de sílice
eluyendo con cloruro de metileno:metanol 95:5 (v/v) para dar 4,0 g
del producto deseado (86%).
A una disolución agitada de 100 mg del éster
etílico (0,21 mmol) en 5 ml de etanol se añadió 1 ml de hidróxido
sódico 1 N (1 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h y a continuación
se concentró, se diluyó con 0,5 ml de agua y el pH se ajustó a 4
aproximadamente con ácido clorhídrico 3 N. La mezcla se decantó y la
goma residual se trató con 2 ml de ácido clorhídrico 1 N en metanol
y se concentró. A continuación el residuo se concentró cuatro veces
en etanol. El sólido resultante se trituró con éter, se filtró y se
secó sobre vacío para dar 60 mg de un polvo blanco (64%).
ES-MS, m/z 446,7 (M+H).
Un compuesto de la invención (1 mg a 100 mg) se
hizo aerosol a partir de un inhalador de dosis medida para
administrar la cantidad de fármaco por uso deseada.
| Comprimidos/principios | Por comprimido |
| 1. Principio activo (Cmp. de la invención) | 40 mg |
| 2. Fécula de maíz | 20 mg |
| 3. Ácido algínico | 20 mg |
| 4. Alginato sódico | 20 mg |
| 5. Estearato de Mg | 13 mg |
Los principios 1, 2, 3 y 4 se mezclan en un
triturador/mezclador adecuado. Se añade agua suficiente a la mezcla
de forma fraccionada, con la mezcla cuidadosa después de cada
adición, hasta que la masa tiene una consistencia que permite su
conversión a gránulos húmedos. La masa húmeda se convierte a
gránulos pasándola a través de un granulador oscilante usando un
filtro de red del Nº 8 (2,38 mm). A continuación los gránulos
húmedos se secan en un horno a 140ºF (60ºC) hasta sequedad. Los
gránulos secos se lubrican con el principio Nº 5 y los gránulos
lubricados se comprimen en una prensa de comprimidos adecuada.
Se prepara una composición farmacéutica para la
administración por vía parenteral disolviendo una cantidad apropiada
de un compuesto de la invención en polietilenglicol con
calentamiento. A continuación esta disolución se diluye con agua
para inyecciones (hasta 100 ml). A continuación la disolución se
esteriliza por filtración a través de un filtro de membrana de 0,22
micrómetros y se sella en contenedores estériles.
Claims (7)
1. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por:
(R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboetoxietil)fenoxi)propil]-1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina;
(R)-N-[2-hidroxi-3-(2-ciano-4-(2-carboxietil)fenoxi)propil]-1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina;
y sus sales y complejos
farmacéuticamente
aceptables.
2. Una composición farmacéutica para su uso en el
tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por
una homeostasis ósea o mineral anormal que comprende un compuesto
según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
3. El uso de un compuesto según la reivindicación
1 en la fabricación de un medicamento para antagonizar un receptor
de calcio.
4. El uso de un compuesto según la reivindicación
1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad o trastorno caracterizado por una homeostasis ósea
o mineral anormal.
5. Un uso según la reivindicación 4 en el que la
enfermedad o trastorno óseo o mineral se selecciona del grupo
constituido por osteosarcoma, enfermedad periodontal, curación de
fracturas, artrosis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget,
hipercalcemia humoral, tumores malignos y osteoporosis.
6. Un uso según la reivindicación 5 en el que la
enfermedad o trastorno óseo o mineral es osteoporosis.
7. El uso de un compuesto según la reivindicación
1 en la fabricación de un medicamento para el incremento de los
niveles paratiroideos en suero.
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