ES2223126T3 - Compuestos calciliticos. - Google Patents

Compuestos calciliticos.

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ES2223126T3 ES98914581T ES98914581T ES2223126T3 ES 2223126 T3 ES2223126 T3 ES 2223126T3 ES 98914581 T ES98914581 T ES 98914581T ES 98914581 T ES98914581 T ES 98914581T ES 2223126 T3 ES2223126 T3 ES 2223126T3
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Robert M. Barmore
Pradip Kumar Bhatnagar
William M. Bryan
Joelle Lorraine Burgess
James Francis Callahan
Raul Rolando Calvo
Eric G. Del Mar
Maria Amparo Lago
Thomas The Nguyen
Derek Sheehan
Robert Lawrence Smith
Linda Sue Southall
Bradford C. Van Wagenen
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SmithKline Beecham Corp
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Abstract

Se proporcionan nuevos compuestos de arilalquilamino con propiedades calcíticas.

Description

Compuestos calcilíticos.
La presente invención se refiere al uso de compuestos arilalquilamínicos en la fabricación de un medicamento para antagonizar un receptor de calcio, a los nuevos compuestos arilalquilamínicos y a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.
En los mamíferos, el Ca^{2+} extracelular está bajo un rígido control homeostático y regula diversos procedimientos tales como la coagulación de la sangre, la excitabilidad nerviosa y muscular y la adecuada formación de los huesos. El Ca^{2+} extracelular inhibe la secreción de la hormona paratiroidea ("PTH") a partir de las células paratiroideas, inhibe la resorción de hueso por los osteoclastos y estimula la secreción de calcitonina por las células C. Las proteínas receptoras del calcio hacen posible que ciertas células especializadas respondan a cambios en la concentración de Ca^{2+} extracelular.
PTH es el principal factor endocrino que regula la homeostasis del Ca^{2+} en la sangre y los fluidos extracelulares. PTH, al actuar sobre las células de los huesos y los riñones, aumenta el nivel de Ca^{2+} en la sangre. Este aumento de Ca^{2+} extracelular actúa como una señal de realimentación negativa, deprimiendo la secreción de PTH. La relación inversa entre Ca^{2+} extracelular y la secreción de PTH forma un mecanismo importante que mantiene la homeostasis corporal del Ca^{2+}.
El Ca^{2+} extracelular actúa directamente sobre las células paratiroideas para regular la secreción de PTH. Se ha confirmado la existencia de una proteína en la superficie de las células paratiroideas que detecta cambios en el Ca^{2+} extracelular. Véase Brown y col., Nature 366:574, 1993. En las células paratiroideas, esta proteína, el receptor del calcio, actúa como un receptor frente al Ca^{2+} extracelular, detecta cambios en la concentración iónica del Ca^{2+} extracelular, e inicia una respuesta celular funcional, la secreción de PTH. El Ca^{2+} extracelular influye en diversas funciones celulares, como analizaron Nemeth y col., Cell Calcium 11:319, 1990. Por ejemplo, el Ca^{2+} extracelular desempeña un papel en las células parafoliculares (células C) y en las células paratiroideas. Véase Nemeth, Cell Calcium 11:323, 1990. También se ha estudiado el papel del Ca^{2+} extracelular sobre los osteoclastos de los huesos. Véase Zaidi,
Bioscience Reports 10:493, 1990.
Se conocen diversos compuestos que simulan el efecto del Ca^{2+} extracelular sobre un receptor del calcio. Los calcilíticos son compuestos con la propiedad de inhibir la actividad de los receptores del calcio, causando por ello una disminución en una o más actividades de los receptores del calcio evocadas por el Ca^{2+} extracelular. Los calcilíticos son útiles como moléculas guía en el descubrimiento, desarrollo, diseño, modificación y/o construcción de moduladores útiles del calcio que son activos en los receptores del Ca^{2+}. Tales calcilíticos son útiles en el tratamiento de diversos estados de enfermedad caracterizados por niveles anormales de uno o más componentes, por ejemplo, polipéptidos tales como hormonas, enzimas o factores de crecimiento, cuya expresión y/o secreción está regulada o afectada por la actividad en uno o más receptores del Ca^{2+}. Las enfermedades o los trastornos diana para compuestos calcilíticos incluyen enfermedades que implican una homeostasis anómala de huesos y minerales.
La homeostasis anómala del calcio se caracteriza por una o más de las siguientes actividades: un aumento o decrecimiento anómalo del calcio sérico; un aumento o decrecimiento anómalo de la excreción de calcio en orina; un aumento o decrecimiento anómalo en los niveles de calcio óseo (por ejemplo, como se estima por mediciones de la densidad de minerales óseos); una absorción anómala de calcio dietético; un aumento o decrecimiento anómalo en la producción y/o liberación de mensajeros que afectan a los niveles de calcio sérico tales como PTH y calcitonina; y un cambio anómalo en la respuesta evocada por mensajeros que afectan a los niveles de calcio sérico.
Así, los antagonistas de los receptores del calcio ofrecen una aproximación exclusiva hacia la farmacoterapia de las enfermedades asociadas con la homeostasis anómala de huesos o minerales, tales como hipoparatiroidismo, osteosarcoma, enfermedad periodontal, curación de fracturas, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral asociada con las enfermedades malignas y la curación de fracturas, y osteoporosis.
Compendio de la invención
La presente invención comprende derivados arilalquilamínicos representados por la Fórmula (I) y su uso como antagonistas de los receptores del calcio, que son útiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades asociadas con la homeostasis anómala de huesos o minerales, incluyendo pero sin limitarse a ellas hipoparatiroidismo, osteosarcoma, enfermedad periodontal, curación de fracturas, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral asociada con los tumores malignos y la curación de fracturas, y osteoporosis.
Los presentes compuestos mantienen la actividad y selectividad de los receptores del calcio teniendo, sin embargo, una mínima afinidad hacia el receptor adrenérgico beta.
Además, la presente invención proporciona un método para antagonizar los receptores del calcio en un animal, incluyendo los seres humanos, que comprende administrar a un animal con necesidad de ello una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención se representan por la Fórmula estructural (I):
1
en la que:
Y_{1} es un enlace covalente, alquileno o alquenileno de hasta 4 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con alquilo C_{1-4};
Y_{2} es metileno, no sustituido o sustituido con alquilo C_{1-4} o CF_{3};
Z se selecciona del grupo formado por un enlace covalente, O, S, NH, N-alquilo C_{1-4}, O(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}O, NR'''C=O y C=ONR''', donde R''' es alquilo C_{1-4} y n es un número entero de 1 a 3, R_{3} y R_{4} son, independientemente, metilo o etilo, o juntos forman ciclopropilo;
R_{5} es fenilo o naftilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por OH, alquilo C_{1-4}, halo, CH(CH_{3})_{2}, halo-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, OSO_{2}R^{IV}, CN, NO_{2}, OCF_{3}, CF_{3} y CH_{2}-CF_{3}, donde R^{IV} representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
G es un enlace covalente o C-R_{6}, donde R_{6} es H, OH u O (formando un resto carbonilo;
R_{7} es H, OH u O-alquilo C_{1-4};
R_{8} es H o alquilo C_{1-4}; o R_{7} y R_{8} juntos forman un resto carbonilo;
el resto -A-B- representa CH_{2}CH_{2}, un enlace covalente, -CH=CH- o -C\equivC-; y
X se selecciona del grupo formado por las subfórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) siguientes:
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2 
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3 
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4 
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5 
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6 
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donde:
en la subfórmula (Ia):
W se selecciona del grupo formado por R_{1}, SO_{2}R_{1}, C(O)R_{1}, SO_{2}NR_{1}R_{1}', C(O)NR_{1}R_{1}', C(O)OR_{1}SO_{3}R_{1}', donde R_{1} y R_{1}' se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, heterocicloalquilarilo y aril-alquilo C_{1-4}; o R_{1} y R_{1}' juntos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido; donde cualquier sustituyente se selecciona del grupo formado por CN, arilo, CO_{2}R, CO_{2}NHR, OH, OR, NH_{2}, halo, CF_{3}, OCF_{3} y NO_{2}; donde R representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
X_{1} se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF_{3}, OCF_{3} y OSO_{2}R', donde R' representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
X_{2}, X_{3} y X_{4}, independientemente, se seleccionan del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, H, R'', OR'', CF_{3}, OCF_{3} y OSO_{2}R'', donde R'' representa alquilo o haloalquilo C_{1-4}; o X_{1} y X_{2} juntos forman un anillo arílico o heteroarílico, sustituido o no sustituido; donde el heteroátomo se selecciona entre N, S y O; y cualquier sustituyente se selecciona del grupo formado por halo, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}R' y NO_{2}; o X_{3} y X_{4} independientemente representan C(O)- R_{1}; siempre que cuando hay múltiples sustituciones halo en el haloalquilo, halo representa F; y también siempre que, o bien X_{1} o X_{3} sea hidrógeno; y
R_{2} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, heterocicloalquilarilo y aril-alquilo C_{1-4};
en la subfórmula (Ib):
X_{1}'' se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, H, R, OR, CF_{3}, OCF_{3} y OSO_{2}R, donde R representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
X_{2}'', X_{3}'' y X_{4}'', independientemente, se seleccionan del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF_{3}, OCF_{3} y OSO_{2}R', donde R' representa alquilo o haloalquilo C_{1-4}; siempre que cuando hay múltiples sustituciones halo en el haloalquilo, halo representa F, o X''_{1} y X''_{2} juntos forman un anillo arílico o heteroarílico, sustituido o no sustituido; donde el heteroátomo se selecciona entre N, S y O, y cualquier sustituyente se selecciona del grupo formado por halo, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}-alquilo C_{1-4}, OSO_{2}-alquilo C_{3-6} y NO_{2}; o X_{3}'' y X_{4}'' independientemente representan C(O)R_{1}; y también siempre que, o bien X_{1}'' o X_{3}'' sea hidrógeno; y
R_{1}'' y R_{2}'', independientemente, se seleccionan del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, heterocicloalquilo y arilo; o R_{1}'' y R_{2}'' juntos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N; donde cualquier sustituyente se selecciona del grupo formado por CN, arilo, CO_{2}R'', CO_{2}NHR'', OH, OR'', NH_{2}, halo, CF_{3}, OCF_{3} y NO_{2}; donde R'' representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
en la subfórmula (Ic):
X_{1}''' se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, H, R, OR, CF_{3}, OCF_{3} y OSO_{2}R, donde R representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
X_{2}''', X_{3}''' y X_{4}''', independientemente, se seleccionan del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF_{3}, OCF_{3} y OSO_{2}R', donde R' representa alquilo o haloalquilo C_{1-4}; siempre que cuando hay múltiples sustituciones halo en el haloalquilo, halo representa F; o X_{1}''' y X_{2}''' juntos forman un anillo arílico o heteroarílico, sustituido o no sustituido; donde el heteroátomo se selecciona entre N, S y O, y cualquier sustituyente se selecciona del grupo formado por halo, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}-alquilo C_{1-4}, OSO_{2}-cicloalquilo C_{3-6} y NO_{2}; o X_{3}''' y X_{4}''' independientemente representan C(O)R_{1}; siempre que, o bien X_{1}''' o X_{3}''' sea hidrógeno; y
R_{1}''' y R_{2}''', independientemente, se seleccionan del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, heterocicloalquilo y arilo; o R_{1}''' y R_{2}''' juntos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N; donde cualquier sustituyente se selecciona del grupo formado por CN, arilo, CO_{2}R'', CO_{2}NHR'', OH, OR'', NH_{2}, halo, CF_{3}, OCF_{3} y NO_{2}; donde R'' representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
en la subfórmula (Id):
D se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, R, OR, SR, CF_{3}, OCF_{3} y OSO_{2}R, donde R representa alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, o arilo o heteroarilo C_{1-10}, donde el heteroátomo se selecciona entre N, S y O y los sustituyentes se seleccionan del grupo formado por halo, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}-alquilo C_{1-4}, OSO_{2}-cicloalquilo C_{3-6} y NO_{2};
n es el número entero 1 ó 2;
E, independientemente en cada caso, es C o N, siempre que no más de dos restos E sean N; y además siempre que cuando n es 2, E, en cada caso, sea C;
a y b son enlaces opcionalmente presentes;
R_{1}^{IV} se selecciona del grupo formado por (CH_{2})_{n}CO_{2}R', (CH_{2})_{n}CO_{2}H, (CH_{2})_{n}CONR'_{2}, (CH_{2})_{n}CH_{2}OR', OR', SR', CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, OSO_{2}R', R' y H; donde R' representa alquilo C_{1-4}, o cicloalquilo C_{3-6};
o R_{1}^{IV} es O, formando una cetona tal que YR_{1}^{IV} representa -C=O;
R_{2}^{IV} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, H, R'', OR'', CF_{3}, OCF_{3}, y OSO_{2}R''; donde R'' representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
Y se selecciona del grupo formado por C, CH, O, N y S; siempre que cuando Y es S, R_{1}^{IV} sea O; y además siempre que cuando Y es O, R_{1}^{IV} no esté presente;
X' se selecciona del grupo formado por CH_{2}, NH, O y S; y la unión se produce en el átomo de carbono señalado 3;
en la subfórmula (Ie):
X_{1}'''' se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF_{3}, OCF_{3} y OSO_{2}R', donde R' representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
X_{2}'''', X_{3}'''' y X_{4}'''', independientemente, se seleccionan del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, H, R'', OR'', CF_{3}, OCF_{3} y OSO_{2}R'', donde R'' representa alquilo o haloalquilo C_{1-4}; o X_{1}'''' y X_{2}'''' juntos forman un anillo arílico o heteroarílico, sustituido o no sustituido; donde el heteroátomo se selecciona entre N, S y O; y cualquier sustituyente se selecciona del grupo formado por halo, alquilo C_{1-4},OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}R' y NO_{2}; o X_{3}'''' y X_{4}'''' independientemente representan C(O)R_{1}; siempre que cuando hay múltiples sustituciones halo en el haloalquilo, halo represente F; y también siempre que, o bien X_{1}'''' o X_{3}'''' sea hidrógeno; y
R_{9} se selecciona del grupo formado por O-CH_{2}-alquilo, donde alquilo se refiere a un grupo alquilo no sustituido lineal, O-CH_{2}-arilo y O-arilo, donde los términos arilo se refieren a un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}R y NO_{2}, donde R representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6}; en la fabricación de un medicamento para antagonizar un receptor de calcio.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se representan por la Fórmula (II) siguiente:
7
donde:
R_{9} se selecciona del grupo formado por H, OH, OCH_{3}, Cl, F, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y CH(CH_{3})_{2};
R_{10} se selecciona del grupo formado por H, Cl, F, CF_{3} y CH_{3};
o R_{9} y R_{10} forman un anillo de fenilo condensado, opcionalmente sustituido; y
R_{11} se selecciona entre metilo, H o F.
Más preferiblemente, R_{6} es H, u OH. Más preferiblemente, R_{9} se selecciona del grupo formado por OCH_{3}, Cl, F, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y CH(CH_{3})_{2}. Más preferiblemente, R_{10} se selecciona del grupo formado por H, Cl, F y CH_{3}; o R_{9} y R_{10} forman un anillo arílico condensado. Más preferiblemente, R_{11} es H o F. Más preferiblemente, el resto -A-B- representa -CH=CH-.
Más preferiblemente todavía, R_{6} es H. Más preferiblemente todavía, R_{9} se selecciona del grupo formado por OCH_{3}, Cl, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y CH(CH_{3})_{2}. Más preferiblemente todavía, R_{10} es H; R_{11} es H: o R_{9} y R_{10} juntos forman un anillo de arilo condensado.
Lo más preferiblemente, R_{9} es OCH_{3} o CH_{2}CH_{3}.
En la subfórmula (Ia), preferiblemente, X_{1} se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I y H. Preferiblemente, X_{2}, X_{3} y X_{4}, independientemente, se seleccionan del grupo formado por Cl, F, Br, I y H. Preferiblemente, R_{1}, R_{1}' y R_{2}, independientemente, se seleccionan del grupo formado por alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo, arilo o aril-alquilo C_{1-4}.
En la subfórmula (Ia), más preferiblemente, R_{1}, R_{1}' y R_{2}, independientemente, son H, alquilo o arilo. Más preferiblemente, X_{1} se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I y H. Más preferiblemente, X_{2}, X_{3} y X_{4}, independientemente, se seleccionan del grupo formado por Cl, F, Br, I y H.
En la subfórmula (Ia), más preferiblemente todavía, R_{1}, R_{1}' y R_{2}, independientemente, son alquilo C_{1-4} o arilo. Más preferiblemente todavía, X_{1} es CN, NO_{2} o Cl. Más preferiblemente todavía, X_{2} es Cl o H. Más preferiblemente todavía, X_{3} y X_{4} son H.
En la subfórmula (Ia), lo más preferiblemente, X_{1} es CN o NO_{2}. Lo más preferiblemente, X_{2} es Cl.
En la subfórmula (Ib), preferiblemente, X_{1}'' se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I y H. Preferiblemente, X_{2}'', X_{3}'' y X_{4}'', independientemente, se seleccionan del grupo formado por Cl, F, Br, I y H. Preferiblemente, R_{1}'' y R_{2}'', independientemente, se seleccionan del grupo formado por alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo o arilo; o R_{1}'' y R_{2}'' juntos forman un anillo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.
En la subfórmula (Ib), más preferiblemente, R_{1}'' y R_{2}'', independientemente, son H, alquilo C_{1-4} o arilo; o R_{1}'' y R_{2}'' juntos forman un anillo de 4-7 miembros, opcionalmente sustituido. Sustituyentes más preferidos cuando el heteroátomo es N incluyen acilo, alquilo C_{1-4} y arilo. Más preferiblemente, X_{1}'' se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I y H. Más preferiblemente, X_{2}'' se selecciona del grupo formado por Cl, F, Br, I y H.
En la subfórmula (Ib), más preferiblemente todavía, R_{1}'' y R_{2}'', independientemente, son alquilo C_{1-4}, o arilo; o R_{1}'' y R_{2}'' juntos forman un anillo de 4-7 miembros como se ha descrito aquí anteriormente. Más preferiblemente todavía, X_{1}'' es CN, NO_{2} o Cl. Más preferiblemente todavía, X_{2}'' es Cl o H.
En la subfórmula (Ib), lo más preferiblemente, R_{1}'' y R_{2}'' juntos forman un anillo de 4-7 miembros como se ha descrito aquí anteriormente. Lo más preferiblemente, X_{1}'' es CN, o NO_{2}. Lo más preferiblemente, X_{2}'' es Cl.
En la subfórmula (Ic), preferiblemente X_{1}''' se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I y H. Preferiblemente, X_{2}''', X_{3}''' y X_{4}''', independientemente, se seleccionan del grupo formado por Cl, F, Br, I y H. Preferiblemente, R_{1}''' y R_{2}''', independientemente, se seleccionan del grupo formado por alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo o arilo; o R_{1}''' y R_{2}''' juntos forman un anillo de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido.
En la subfórmula (Ic), más preferiblemente, R_{1}''' y R_{2}''', independientemente, son H, alquilo C_{1-4}, o arilo; o R_{1}''' y R_{2}''' juntos forman un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre O, S y N. Sustituyentes más preferidos cuando el heteroátomo es N incluyen acilo, alquilo C_{1-4} y arilo. Más preferiblemente, X_{1}''' se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I y H. Más preferiblemente X_{2}''', X_{3}''' y X_{4}''', independientemente, se seleccionan del grupo formado por Cl, F, Br, I y H.
En la subfórmula (Ic), más preferiblemente todavía, R_{1}''' y R_{2}''', independientemente, son alquilo C_{1-4}, o arilo; o R_{1}''' y R_{2}''' juntos forman un anillo de 4-7 miembros, como se ha descrito aquí anteriormente. Más preferiblemente todavía, X_{1}''' es CN, NO_{2} o Cl. Más preferiblemente todavía, X_{2}''' es Cl o H. Más preferiblemente todavía, X_{3}''' y X_{4}''' son H.
En la subfórmula (Ic), lo más preferiblemente, R_{1}''' y R_{2}''' juntos forman un anillo de 4-7 miembros como se ha descrito aquí anteriormente. Lo más preferiblemente, X_{1}''' es CN o NO_{2}. Lo más preferiblemente, X_{2}''' es Cl.
En la subfórmula (Id), preferiblemente D se selecciona del grupo formado por Br, I, Cl y F, R, OR, SR y H. Preferiblemente, R_{1}^{IV} se selecciona del grupo formado por (CH_{2})_{n}- CO_{2}R', (CH_{2})_{n}CO_{2}H, (CH_{2})_{n}CONR'_{2}, (CH_{2})_{n}
CH_{2}OR', OR', SR', R' y H; donde R' es alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6}; o R_{1}^{IV} es O, que forma una cetona tal que YR_{1}^{IV} representa -C=O. Preferiblemente, R_{2}^{IV} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, CN, NO_{2}, Cl, Br, F y I.
En la subfórmula (Id), más preferiblemente, D es H. Más preferiblemente, E, en cada caso, es C. Más preferiblemente, X' es CH_{2}, O o NH. Más preferiblemente, Y es C o N. Más preferiblemente, R_{1}^{IV} es CH_{2}CO_{2}R', SR' u O, formando una cetona. Más preferiblemente R_{2}^{IV} se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl y H.
En la Fórmula (Id), más preferiblemente todavía, X' es CH_{2} u O. Más preferiblemente todavía, R_{1}^{IV} es CH_{2}CO_{2}R' o SR'. Más preferiblemente todavía, R_{2}^{IV} es H, CN o NO_{2}.
En la Fórmula (Id), lo más preferiblemente, X' es CH_{2}. Lo más preferiblemente, Y es C. Lo más preferiblemente, R_{2}^{IV} es CN o NO_{2}.
Como se utiliza aquí, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido unido por enlaces carbono-carbono sencillos. El grupo hidrocarbonado alquilo puede ser lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado. Los sustituyentes se seleccionan entre arilo, F, Cl, Br, I, N(R)_{2}, SR y OR, donde R representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6}, salvo indicación en contrario. Preferiblemente, están presentes no más de tres sustituyentes. Preferiblemente, el grupo alquilo es no sustituido. Preferiblemente, el grupo alquilo es lineal. Preferiblemente, el grupo alquilo es saturado. Preferiblemente el grupo alquilo es no sustituido.
Como se utiliza aquí, "cicloalquilo" se refiere a anillos carbocíclicos de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituidos, donde cualesquier sustituyentes se seleccionan del grupo formado por F, Cl, Br, I, N(R)_{2}, SR y OR, donde R representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6}, salvo indicación en contrario.
Como se utiliza aquí, "heterocicloalquilo" se refiere a anillos heterocíclicos de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituidos, que contienen de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.
Como se utiliza aquí, "arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido, al menos uno de cuyos anillos tiene un sistema electrónico pi conjugado, conteniendo hasta dos sistemas de anillos condensados o conjugados. Arilo incluye grupos arilo carbocíclico y biarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Arilo preferido incluye fenilo y naftilo. Arilo más preferido incluye fenilo. Sustituyentes preferidos se seleccionan del grupo formado por halo, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}R y NO_{2}, donde R representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6}.
Como se utiliza aquí, "acilo" se refiere a alquil C_{1-4}-carbonilo.
Como se utiliza aquí "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que contiene hasta 5 átomos de carbono unidos entre sí. La cadena hidrocarbonada alquenílica puede ser lineal, ramificada o cíclica. Todo sustituyente se selecciona del grupo formado por halo, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}R y NO_{2}, donde R representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6}. Preferiblemente, el grupo alquenilo es no sustituido.
Como se utiliza aquí, "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono entre los átomos de carbono y que contiene hasta 5 átomos de carbono unidos entre sí. El grupo hidrocarbonado alquinilo puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica. Todo sustituyente se selecciona del grupo formado por halo, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}R y NO_{2}, donde R representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6}. Preferiblemente, el grupo alquinilo es no sustituido.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en las formas racémicas y ópticamente activas.
Se contempla que todos estos compuestos y sus diastereómeros están dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención también proporciona nuevos compuestos seleccionados entre los siguientes:
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-[4-metilfenilsulfonil]amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N-[metilsulfonil]amino]-fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[metilsulfonil]amino]-fenoxi-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metilsulfonilamino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[metilsulfonil]-amino]fenoxi-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-[metilsulfonil]amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(benciloxi)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-3-fenilpropilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-4-fenilbutilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-etilcarbonil]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-propilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-piperidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-morfolinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2,3-dicloro-4-(N-morfolinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2,3-dicloro-4-(N-morfolinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2,3-dicloro-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2,3-dicloro-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-3-cloro-4-(N-morfolinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-3-cloro-4-(N-morfolinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-3-cloro-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-3-cloro-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-pirrolidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-piperazinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-piperidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-morfolinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-piperazinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-pirrolidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-3-(fenil)propilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-4-(fenil)butilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-3-(fenoxi)propilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(oxibencil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-dipropilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-dipropilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2,3-diclorofenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-dimetilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-pirrolidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-pirrolidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-tiomorfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-tiomorfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(2'-cianoet-1-il)-ciclopropilsulfamoil]fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(2'-cianoet-1-il)-ciclopropilsulfamoil]fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(bencil-ciclopropil)sulfamoil]fenoxi]-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(bencil-ciclopropil)sulfamoil]fenoxi]-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(4'-N-t-butoxicarbonilpiperazino)sulfamil]fenoxi]-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(4'-N-t-butoxicarbonilpiperazino)sulfamil]fenoxi]-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-dipropilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-pirrolidinosulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-piperidinosulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-ciclopropilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-dipropilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-propilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-sulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxi-propil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-metilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxi-propil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-pirrolidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-fluorofenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(benciloxi)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-3-fenil-1,1-dimetilpropilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-4-fenil-1,1-dimetilbutilamina;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10-etiltio-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[10-etiltio-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10-etiltio-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[10-etiltio-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10-etiltio-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[10-etiltio-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[3-oxi-10-oxo-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[3-oxi-10-oxo-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-3-fenil-propilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-4-fenil-butilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-fenoxi-etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-oxibencil-etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)-etilamino]-3-[3-oxidibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil]-3-[3-oxidibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-4-fenil)butilamino]-3-[3-oxidibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-2-oxibencil)-etilamino]-3-[3-oxidibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-4-fenil)butilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-2-oxibencil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f]-[1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)-etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]-oxa-
zepin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-4-fenil)-butilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f]
[1,4]oxazepin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-2-oxibencil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f]
[1,4]oxazepin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se prefieren las sales de trifluoroacetato e hidrocloruro. Se prefieren más las sales de hidrocloruro.
Compuestos más preferidos de la presente invención incluyen:
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-[4-metilfenilsulfonil]amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N-[metilsulfonil]amino]-fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[metilsulfonil]amino]-fenoxi-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metilsulfonilamino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[metilsulfonil]-amino]fenoxi-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-[metilsulfonil]amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-piperidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-3-cloro-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-3-cloro-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-pirrolidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-piperidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-pirrolidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-dimetilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-pirrolidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-pirrolidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-tiomorfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-tiomorfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(bencil-ciclopropil)sulfamoil]fenoxi]-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(bencil-ciclopropil)sulfamoil]fenoxi]-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-dipropilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-pirrolidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-piperidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(2'-cianoet-1-il)-ciclopropilsulfamoil]fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(2'-cianoet-1-il)-ciclopropilsulfamoil]fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(benciloxi)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-dipropilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(benciloxi)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-3-fenil-1,1-dimetilpropilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-4-fenil-1,1-dimetilbutilamina;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10-etiltio-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10-etiltio-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10-etiltio-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[10-etiltio-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-3-fenil-propilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-4-fenil-butilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-fenoxi-etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-oxibencil-etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)-etilamino]-3-[3-oxidibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil]-3-[3-oxi-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-4-fenil)butilamino]-3-[3-oxidibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-2-oxibencil)-etilamino]-3-[3-oxidibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-4-fenil)butilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-2-oxibencil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f]
[1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)-etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]-oxazepin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-4-fenil)-butilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f]
[1,4]oxazepin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-2-oxibencil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f]
[1,4]oxazepin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen:
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-[4-metilfenilsulfonil]amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N-[metilsulfonil]amino]-fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[metilsulfonil]amino]-fenoxi-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[metilsulfonil]amino]fenoxi-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-piperidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-pirrolidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-piperidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-pirrolidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-pirrolidinosulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-pirrolidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-tiomorfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-tiomorfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-pirrolidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-piperidinosulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(benciloxi)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(2'-cianoet-1-il)-ciclopropilsulfamoil]fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(2'-cianoet-1-il)-ciclopropilsulfamoil]fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(benciloxi)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-4-fenil-1,1-dimetilbutilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-3-fenil-1,1-dimetilpropilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-4-fenil-1,1-dimetilbutilamina;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[10-etiltio-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[10-etiltio-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)-etilamino]-3-[3-oxi-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil]-3-[3-oxi-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)-etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]-oxazepin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los presentes compuestos se pueden formular como sales farmacéuticamente aceptables y sus complejos. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas en las cantidades y las concentraciones a las que se administran.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos, tales como aquellas que contienen sulfato, hidrocloruro, fumarato, maleato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener a partir de ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido fumárico y ácido químico.
Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de bases, tales como aquellas que contienen benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, amonio, alquilamina y cinc, cuando están presentes grupos funcionales ácidos tales como ácido carboxílico o fenol.
La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I) anterior, que se pueden preparar utilizando técnicas estándar. Una estrategia global para preparar compuestos preferidos descritos aquí se puede llevar a cabo como se describe en esta sección. Utilizando los protocolos descritos aquí como modelo, cualquier experto en la técnica puede producir fácilmente otros compuestos de la presente invención.
Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 6
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Esquema 7
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Esquema 8
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Esquema 9
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Un procedimiento general utilizado para sintetizar muchos de los compuestos se puede llevar a cabo como se describe en el Esquema 1, anteriormente: Una solución de un alcohol arílico (X-OH) en acetona se trató con una base apropiada tal como K_{2}CO_{3}, calentando durante 15 min. Se añadió el nosilato de R-glicidilo y continuó la reacción durante una noche para dar el correspondiente éter glicidílico (Esquema 1). En el caso de un alcohol alquílico, se utilizó una base más fuerte, por ejemplo NaH en DMF. Este método también se puede utilizar para alcoholes arílicos. Una solución del éter glicidílico sustituido y amina en exceso (típicamente 1,1-dimetil-2-(4-metiloxifenil)etilamina) en etanol absoluto, acetonitrilo, THF o cualquier otro disolvente similar en presencia de un catalizador adecuado, tal como LiClO_{4}, se agita durante una noche a reflujo. El producto se purifica por cromatografía en fase normal. Se preparan las sales de hidrocloruro por tratamiento de la correspondiente base libre con HCl, bien en fase gaseosa o en solución 4 M en dioxano, o por cualquier otro método estándar.
La síntesis de los correspondientes éteres arílicos o-sustituidos se describe en el Esquema 2-9. Por ejemplo, el tratamiento de un 2-ciano-4-nitrofenol (Esquema 2) con K_{2}CO_{3} seguido de yoduro de metilo, da el correspondiente aril-metil-éter, el tratamiento con polvo de hierro o cualquier otro agente reductor capaz de reducir el grupo nitro de arilo en presencia del nitrilo, da la correspondiente anilina. La reacción de la anilina así obtenida con un cloruro de sulfonilo o carbonilo apropiado, tal como cloruro de tosilo o mesilo o cloruro de 4-morfolinacarbonilo, en presencia de trietilamina produce la correspondiente sulfonamida o urea. La alquilación del nitrógeno de sulfonamida se puede llevar a cabo vía desprotonación con una base apropiada tal como NaH en un disolvente anhidro apropiado tal como DMF, seguida de tratamiento con el haluro de alquilo deseado, tal como bromuro de bencilo. Después se separó el éter metílico con Me_{3}PhSi e I_{2} o con LiI en colidina, o cualquier otro método de desprotección estándar conocido por un químico experto en la técnica. El éter metílico 2,3-disustituido (Esquema 3) se trata con bromo en presencia de Fe, dando como resultado una bromación regio-específica. Después, el bromuro resultante se puede tratar en condiciones de carbonilamidación, (Ph_{3})_{4}Pd, CO, R_{1}R_{2}NH, DMF, y calor, para dar la amida resultante, que se desprotege con LiI en colidina para dar el correspondiente alcohol arílico. El tratamiento de un éter arílico orto-sustituido del Esquema 4 con SOCl_{2}, seguido de una amina primaria o secundaria da la p-sulfonamida. Después se elimina el éter metílico con Me_{3}PhSi y I_{2} o con LiI en un disolvente apropiado tal como colidina, o por cualquier otro método de desprotección conocido por un experto en la técnica (Esquema 2), para dar el alcohol arílico deseado. El metil-aril-éter (Esquema 5) se convierte en el correspondiente alcohol arílico con AlCl_{3}/EtSH. El grupo ciano se introduce selectivamente en posición adyacente al alcohol arílico por tratamiento del alcohol arílico con paraformaldehído y SnCl_{4} para dar el derivado formilado. La conversión del grupo formilo a la correspondiente oxima y la deshidratación con Ac_{2}O da el éster ciano-arílico. La hidrólisis final del éster arílico da el alcohol arílico deseado. La desprotección del metil-aril-éter de la cetona (Esquema 6) da el alcohol arílico así como el éter tioenólico. El desplazamiento nucleofílico del fluoruro de arilo (Esquema 7) con la sal de potasio del fenol da un éter biarílico que se reduce y después se cicla para dar una amida cíclica que se convierte en el correspondiente alcohol arílico vía desprotección con AlCl_{3}/EtSH. La amida del Esquema 7 se reduce a la anilida tricíclica (Esquema 8) que se convierte en el correspondiente alcohol arílico vía desprotección con AlCl_{3}/EtSH. La anilida tricíclica del Esquema 8 se alquila con el electrófilo apropiado para dar el correspondiente material N-alquilado (Esquema 9).
Con la manipulación y protección adecuadas de cualquier funcionalidad química, se lleva a cabo la síntesis de los restantes compuestos de Fórmula (I) por métodos análogos a los Esquemas 1-9.
Con el fin de utilizar un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento se seres humanos y otros mamíferos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar en forma de una composición farmacéutica.
Los compuestos calcilíticos se pueden administrar por diferentes rutas, incluyendo administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, oral, tópica (transdérmica), o transmucosal. Para administración sistémica, se prefiere la administración oral. Para administración oral, por ejemplo, los compuestos se pueden formular en formas convencionales de dosificación oral, tales como cápsulas, comprimidos y preparaciones líquidas tales como jarabes y gotas concentradas.
Alternativamente, se puede utilizar inyección (administración parenteral), por ejemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal y subcutánea. Para inyección, los compuestos de la invención se formulan en soluciones líquidas, preferiblemente, en tampones o soluciones fisiológicamente compatibles, tales como solución salina, solución de Hank o solución de Ringer. Además, los compuestos se pueden formular en forma sólida y redisolver o suspender inmediatamente antes de su uso. También se pueden producir formas liofilizadas.
La administración sistémica también se puede hacer por medio transmucosal o transdérmico. Para la administración transmucosal o transdérmica, se utilizan agentes penetrantes apropiados para la barrera que ha de ser atravesada por la formulación. Tales agentes penetrantes son conocidos genéricamente en la técnica e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosa, sales biliares y derivados de ácido fusídico. Además, se pueden utilizar detergentes para facilitar la penetrabilidad. La administración transmucosal, por ejemplo, se puede hacer mediante sprays nasales, supositorios rectales o supositorios vaginales.
Para administración tópica, los compuestos de la invención se pueden formular en ungüentos, pomadas, geles o cremas, como se conoce generalmente en la técnica.
Las cantidades de diversos compuestos calcilíticos para ser administrados se pueden determinar por procedimientos estándar teniendo en cuenta factores tales como la CI_{50} del compuesto, la CE_{50}, la semivida biológica del compuesto, edad, tamaño y peso del paciente, y la enfermedad o el trastorno asociado con el paciente. La importancia de estos y otros factores que se han de considerar es conocida por los expertos en la técnica.
Las cantidades administradas dependen también de las rutas de administración y del grado de biodisponibilidad oral. Por ejemplo, para compuestos con baja biodisponibilidad oral, se tendrán que administrar dosis relativamente más altas o se tendrá que aumentar el número de dosis.
Preferiblemente, la composición está en una forma de dosis unitaria. Para aplicación oral, por ejemplo, se puede administrar un comprimido o cápsula, para aplicación nasal se puede administrar una dosis medida de aerosol, para aplicación transdérmica se puede administrar una formulación tópica o un parche, y para liberación transmucosal se puede administrar un parche bucal. En cada caso, la dosificación es tal que el paciente puede recibir una sola dosis.
Cada unidad de dosificación para administración oral contiene adecuadamente de 0,01 a 500 mg/kg, y preferiblemente de 0,1 a 50 mg/kg, de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, calculando como la base libre. La dosis diaria para las rutas parenteral, nasal, oral, inhalación, transmucosal o transdérmica contiene adecuadamente de 0,01 mg a 100 mg/kg, de un compuesto de Fórmula (I). Una formulación tópica contiene adecuadamente de 0,01 a 5,0% de un compuesto de Fórmula (I). El ingrediente activo se puede administrar de 1 a 6 veces al día, preferiblemente una vez, lo suficiente para exhibir la actividad deseada, como es claramente evidente para un experto en la técnica.
Tal como se utiliza aquí, "modulador" significa antagonista.
Tal como se utiliza aquí, "tratamiento" de una enfermedad incluye, pero no se limita a prevención, retardación y profilaxis de la enfermedad.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención exhiben una relación de la unión a receptores \beta a la unión a receptores del calcio (en valores K_{i}) de 3 o más, más preferiblemente de 10 o más, lo más preferiblemente de 30 o más.
Las enfermedades y los trastornos que se podrían tratar o prevenir, en base a las células afectadas, incluyen enfermedades o trastornos relacionados con huesos y minerales; hipoparatiroidismo; los del sistema nervioso central, tales como convulsiones, apoplejía, trauma craneoencefálico, lesión de la espina dorsal, daño en las células nerviosas inducido por hipoxia, tal como ocurre cuando se produce un paro cardíaco o disnea neonatal, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión, ansiedad, trastornos de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de esfuerzo post-traumático, esquizofrenia, síndrome maligno neuroléptico y síndrome de Tourette; enfermedades que implican la reabsorción excesiva de agua por el riñón, tales como el síndrome de la secreción inadecuada de ADH (SIADH), enfermedades que implican niveles anormalmente bajos de hormonas paratiroideas en suero, cirrosis, insuficiencia cardíaca congestiva y nefrosis; hipertensión; prevención y/o disminución de la toxicidad renal provocada por antibióticos catiónicos (por ejemplo, antibióticos aminoglicosídicos); trastornos de la motilidad intestinal tal como diarrea y colon irritable; enfermedades de úlcera GI; enfermedades GI con absorción excesiva de calcio tales como sarcoidosis; enfermedades autoinmunes y rechazo del transplante de órganos; carcinoma de células escamosas y pancreatitis.
En una realización preferida de esta invención, los presentes compuestos se utilizan para aumentar los niveles séricos de hormonas paratiroideas ("PTH") de una manera pulsátil. Puede ser beneficioso aumentar los niveles séricos de PTH para tratar enfermedades tales como hipoparatiroidismo, osteosarcoma, enfermedad periodontal, fractura, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral por enfermedades malignas y osteoporosis. Se puede utilizar un aumento de los niveles séricos de PTH para tratar diversas enfermedades incluyendo enfermedades relacionadas con los huesos y los minerales.
Diversas realizaciones de la presente invención incluyen administrar el compuesto a un paciente para causar un incremento en PTH sérica que tenga una duración de hasta una hora, de una hora a veinticuatro horas, de una hora a doce horas, de una hora a seis horas, de una hora a cinco horas, de una hora a cuatro horas, de dos a cinco horas, de dos horas a cuatro horas, o de tres horas a aproximadamente seis horas.
Diversas realizaciones adicionales incluyen administrar el compuesto a un paciente para causar un aumento de PTH en suero de hasta 0,5 veces, de 0,5 a 5 veces, de 5 a 10 veces y al menos 10 veces, más que el pico de PTH sérica en el paciente. El nivel sérico pico se mide con respecto al paciente que no está experimentando tratamiento.
Las composiciones de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se administran oralmente se pueden formular en forma de jarabes, comprimidos, cápsulas y pastillas. Una formulación de jarabe consistirá generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente saboreante o colorante. Cuando la composición está en forma de comprimido, se puede utilizar cualquier vehículo farmacéutico empleado normalmente para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, terra alba, talco, gelatina, acacia, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Cuando la composición está en forma de cápsula de gelatina blanda, se puede considerar cualquier vehículo farmacéutico utilizado rutinariamente para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una corteza de cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión de un compuesto o sal en un vehículo acuoso o no acuoso estéril, que contiene opcionalmente un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo.
Las composiciones típicas para inhalación están en forma de una solución, suspensión o emulsión que se puede administrar en forma de un polvo seco o en forma de un aerosol utilizando un propelente convencional tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano.
Una formulación típica de supositorio comprende un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que es activa cuando se administra de este modo, con un agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo, glicoles polímeros, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras vegetales o grasas de bajo punto de fusión o sus análogos sintéticos.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo, una crema, pomada, loción o pasta o están en forma de enyesado, parche o membrana medicado.
Preferiblemente, la composición está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, un comprimido, cápsula o dosis medida de aerosol, de modo que el paciente puede recibir una sola dosis.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando los compuestos de la presente invención se administran de acuerdo con la presente invención.
La actividad biológica de los compuestos de Fórmula (I) se demuestra por los siguientes ensayos:
(I) Ensayo de inhibidores de los receptores del calcio
Se midió la actividad calcilítica determinando la CI_{50} del compuesto de ensayo para bloquear incrementos de Ca^{2+} intracelular evocados por Ca^{2+} extracelular en células HEK 293 4.0-7 que expresan establemente el receptor humano de calcio. Las células HEK 293 4.0-7 se construyeron como describen Rogers y col., J.Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1:S483, 1995 (que se incorpora aquí como referencia). Los incrementos de Ca^{2+} intracelular fueron evocados aumentando el Ca^{2+} extracelular de 1 a 1,75 mM. El Ca^{2+} intracelular se midió utilizando fluo-3, un indicador fluorescente de calcio.
El procedimiento fue el siguiente:
Se mantuvieron células en matraces T-150 en medio de selección (DMEM complementado con suero bovino fetal al 10% y 200 \mug/ml de higromicina B) en 5% de CO_{2}:95% de aire a 37ºC y se cultivaron hasta 90% de confluencia. Se decantó el medio y la monocapa de células se lavó dos veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS) mantenida a 37ºC. Después del segundo lavado, se añadieron 6 ml de EDTA al 0,02% en PBS y se incubaron durante 4 minutos a 37ºC. Después de la incubación, las células se dispersaron por agitación suave. Se reunieron y sedimentaron (100 x g) las células de 2 ó 3 matraces. El sedimento celular se resuspendió en 10-15 ml de SPF-PCB+ y se sedimentó nuevamente por centrifugación. Este lavado se hizo dos veces. El tampón para células paratiroideas, libre de sulfato y fosfato (SPF-PCB) contiene Na-Hepes 20 mM, pH 7,4, NaCl 126 mM, KCl 5 mM y MgCl_{2} 1 mM. El SPF-PCB se preparó y se almacenó a 4ºC. El día de utilizarlo, el SPF-PCB se complementó con 1 mg/ml de D-glucosa y CaCl_{2} 1 mM y después se dividió en dos fracciones. A una fracción, se añadió seralbúmina bovina (BSA; fracción V, ICN) a 5 mg/ml (SPF-PCB+). Este tampón se utilizó para lavar, cargar y mantener las células. La fracción libre de BSA se utilizó para diluir las células en la cubeta para las mediciones de fluorescencia. El sedimento se resuspendió en 10 ml de SPF-PCB+ que contenía fluo-3 2,2 \muM (Molecular Probes) y se incubó a temperatura ambiente durante 35 minutos. Después del período de incubación, las células se sedimentaron por centrifugación. El sedimento resultante se lavó con SPF-PCB+. Después de este lavado, las células se resuspendieron en SPF-PCB+ a una densidad de 1-2 x 10^{6} células/ml. Para registrar las señales fluorescentes, se diluyeron 300 \mul de suspensión celular en 1,2 ml de tampón SPF que contenía CaCl_{2} 1 mM y 1 mg/ml de D-glucosa. Las mediciones de la fluorescencia se hicieron a 37ºC con agitación constante utilizando un espectrofluorímetro. Se midieron las longitudes de onda de excitación y emisión a 485 y 535 nm, respectivamente. Para calibrar las señales de fluorescencia, se añadió digitinonina (5 mg/ml en etanol) para obtener F_{máx} y se determinó la F_{\text{mín}} aparente por adición de Tris-EGTA (Tris-base 2,5 M, EGTA 0,3 M). La concentración de calcio intracelular se calculó utilizando la siguiente ecuación:
Calcio \ intracelular = (F-F_{\text{mín}}/F_{máx}) \ x \ Kd;
donde Kd = 400 nM.
Para determinar la actividad calcilítica potencial de los compuestos de ensayo, se incubaron las células con compuesto de ensayo (o vehículo como testigo) durante 90 segundos antes de aumentar la concentración de Ca^{2+} extracelular de 1 a 2 mM. Los compuestos calcilíticos se detectaron por su capacidad de bloquear, de una manera dependiente de la concentración, las elevaciones en la concentración de Ca^{2+} evocadas por Ca^{2+} extracelular.
En general, aquellos compuestos con valores más bajos de CI_{50} en el Ensayo de inhibidores de los receptores de calcio, son compuestos más preferidos. Los compuestos con una CI_{50} mayor que 50 \muM se considera que son inactivos. Los compuestos preferidos son aquellos que tienen una CI_{50} de 10 \muM o menor, compuestos más preferidos son aquellos que tienen una CI_{50} de 1 \muM y los compuestos más preferidos de todos son aquellos que tienen una CI_{50} de 0,1 \muM o menos.
(II) Ensayo de unión a los receptores del calcio
Se aumentaron a escala células HEK 293 4.0-7 establemente transfectadas con el receptor del calcio paratiroideo humano ("HuPCaR") en matraces de cultivo de tejidos T180. Se obtiene la membrana plasmática por homogeneización en un politrón o en un homogeneizador Dounce en tampón (Tris-HCl 50 mM pH 7,4, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 3 mM) en presencia de un cóctel inhibidor de proteasa que contiene Leupeptina 1 \muM, Pepstatina 0,04 \muM y PMSF 1 mM. Alícuotas de la membrana se congelaron repentinamente y se almacenaron a -80ºC. Compuesto marcado con H^{3} se radiomarcó hasta una actividad radioespecífica de 81 Ci/milimol y se repartió en alícuotas y conservó en nitrógeno líquido para determinar la estabilidad radioquímica.
Una mezcla de reacción típica contiene H^{3}-compuesto 2 nM ((R,R)-N-4'-metoxi-t-3-3'-metil-1'-etilfenil-1-(1-naftil)-etilamina), 4-10 \mug de membrana en tampón de homogeneización que contiene gelatina al 0,1% y EtOH al 10% en un volumen de reacción de 0,5 ml. La incubación se realiza en 12 x 75 tubos de polietileno en un baño de hielo y agua. A cada tubo, se añaden 25 \mul de muestra de ensayo en EtOH al 100%, seguido de 400 \mul de tampón de incubación frío, y 25 \mul de H^{3}-compuesto 20 nM en EtOH al 100%. La reacción de unión se inicia por adición de 50 \mul de 80-200 \mug/ml de HEK 293 4.0-7 a membrana diluida en tampón de incubación y se deja incubar a 4ºC durante 30 min. El tampón de lavado es Tris-HCl 50 mM que contiene 0,1% de PEI. Se determina la unión no específica por adición de un exceso de 100 veces de ligando homólogo no marcado y es generalmente el 30% de la unión total. La reacción de unión se termina por filtración rápida sobre filtros GF/C previamente tratados con PEI al 1% utilizando un Brandel Harvestor. Los filtros se ponen en fluido de centelleo y se estima su radiactividad por recuento de centelleo del líquido.
(III) Ensayo de unión a los receptores adrenérgicos \beta
El ensayo de unión a los receptores adrenérgicos \beta se lleva a cabo como sigue. Se realizan incubaciones en tubos de reacción de polipropileno en un baño de agua a 37ºC. A cada tubo, se añaden 50 \mul de muestra de ensayo, seguidos de 300 \mul de tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5) y 50 \mul de [H^{3}]-dihidroalprenolol 20 nM. La reacción de unión se inicia por adición de 100 \mul de 3,75 mg/ml de membranas de corteza de rata bien lavadas en tampón de ensayo y se deja incubar a 37ºC durante 30 minutos. Se determina la unión no específica en presencia de aprenolol 10 \muM. La concentración final de agentes reaccionantes es: [H^{3}]-dihidroalprenolol 2 nM y 75 mg/ml de membrana de corteza de rata en un volumen de reacción de 0,5 ml.
La reacción de unión se termina por filtración rápida con tampón de ensayo enfriado con hielo sobre filtros GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD) que se han remojado durante 15 minutos en tampón de ensayo. La reacción primero se diluye con 3 ml de tampón de ensayo frío (4ºC), después se aspira sobre el filtro, seguido de 3 lavados de 3 ml. Los discos filtrantes se ponen en viales de centelleo de polipropileno, de 7 ml de capacidad, con 5 ml de ScintiSafe al 50% (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) y se recuenta durante la noche.
La actividad adrenérgica \beta se puede disminuir utilizando grupos funcionales y modificaciones estructurales apropiados. La actividad receptora adrenérgica \beta y la unión al receptor adrenérgico \beta se puede medir utilizando técnicas estándar. Por ejemplo, véase Riva y col., Mol. Pharmacol. 36:201-210, 1989.
En una realización de la presente invención, los compuestos calcilíticos tienen una K_{i} \geq 0,1 \muM, en el receptor adrenérgico \beta, como se midió utilizando el Ensayo de unión a los receptores adrenérgicos \beta, descrito anteriormente. En otras realizaciones, utilizando el Ensayo de los receptores adrenérgicos \beta, los compuestos calcilíticos tienen una K_{i} \geq 1,0 \muM, y K_{i} \geq 10,0 \muM.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes de las realizaciones de la presente invención.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]aminofenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol a) 5-Nitro-2-metoxibenzonitrilo
Una mezcla de 2-ciano-4-nitrofenol (3,5 g, 21 milimoles, en adelante se representará por la abreviatura mmoles), K_{2}CO_{3} (5,9 g, 42 mmoles) y MeI (9,08 g, 64 mmoles) en acetona (50 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió y concentró, se recogió en H_{2}O, se agitó, el sólido amarillo se separó por filtración y secó al aire (3,0 g, 79%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,08 (s, 3H), 7,12 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,5 (m, 2H).
b) 5-Amino-2-metoxibenzonitrilo
El compuesto del Ejemplo 1(a) (8,5 g, 47,7 mmoles) anterior, Fe en polvo (13,3 g, 238,6 mmoles) y NH_{4}Cl (1,3 g, 23,9 mmoles) en EtOH/H_{2}O (100 ml, 9:1) se calentó a reflujo en 2 h. La mezcla se filtró en caliente. El filtrado se concentró, se recogió en H_{2}O, se agitó, filtró y el sólido de color canela así obtenido se secó al aire para obtener 5,0 g (71%) del compuesto nombrado en el enunciado. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,08 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 7,12 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,50 (m, 2H).
c) 2-Metoxi-5-[[N-4-metilfenil]sulfonil]aminobenzo-nitrilo
A una mezcla agitada del compuesto del Ejemplo 1(b) (2,0 g, 13,6 mmoles) y Et_{3}N (1,44 g, 14,7 moles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (2,72 g, 14,7 mmoles). Después de agitar a TA durante una noche, la mezcla se concentró, se recogió en H_{2}O, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, filtró, concentró y trituró con Et_{2}O para dar 2,50 g (60%) del compuesto nombrado en el enunciado, en forma de un sólido blanquecino. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,48 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,80 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,03 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,52 (d, J=9,1 Hz, 2H), 9,55 (s, 1H).
d) 2-Metoxi-5-[[5-N-4-metilfenil]sulfonil-N-bencil]-aminobenzonitrilo
A una suspensión agitada de NaH (previamente lavada con hexano, al 60% en aceite, 0,15 g, 3,6 mmoles) en DMF (20 ml) se añadió el compuesto del Ejemplo 1(c) (1,0 g, 3,3 mmoles) en porciones. Después de agitar a TA durante 1 h, se añadió bromuro de bencilo (0,6 g, 3,4 mmoles) y se continuó agitando a TA durante una noche. Se detuvo la reacción por adición de H_{2}O y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO_{4} y concentraron para dar 0,7 g (58%) del compuesto nombrado en el enunciado anterior, en forma de un sólido castaño. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,49 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,80 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,01 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (m, 7H), 7,50 (d, J=9,1 Hz, 2H).
e) 2-Hidroxi-5-[[N-4-metilfenil]sulfonil-N-bencil]-amino-benzonitrilo
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 1(d) (0,70 g, 1,7 mmoles), PhSiMe_{3} (0,41 g, 2,6 mmoles) y yodo (0,67 g, 2,6751 mmoles) se calentó a 130ºC en 3 h. La mezcla se enfrió y se añadió NaHSO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía instantánea en columna (EtOAc al 40% en hexano) para dar el compuesto del enunciado en forma de un sólido castaño claro (0,20 g, 30%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,49 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,80 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,01 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (m, 7H), 7,50 (d, J=9,1 Hz, 2H).
f) 2-Ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]amino]-fenilglicidol
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 1(e) (0,20 g, 0,5 mmoles), K_{2}CO_{3} y 3-nitrobencenosulfonato de 2R-(-)-glicidilo (0,16 g, 0,6 mmoles) en acetona (5 ml) se mantuvo a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió, concentró, recogió en H_{2}O y extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía instantánea en columna (EtOAc al 35% en hexano) para dar el compuesto del enunciado (0,148 g, 65%) en forma de una espuma blanquecina, RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,29 (s, 3H), 2,85 (t, J=4,5 Hz, 1H), 2,95 (t, J=4,5Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,10 (dd, J=5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,43 (dd, J=2,6, 11,4 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 6,80 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,01 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (m, 7H), 7,50 (d, J=9,1 Hz, 2H).
g) Hidrocloruro de N-[2R-Hidroxi-3-[[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]amino]fenoxi]propil-1,1-dimetil-2-[4-metoxifenil]etilamina
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 1(f) (0,145 g, 0,3 mmoles), LiClO_{4} (0,10 g, 0,6 mmoles) y 4-metoxifenil-1,1-dimetilo (0,07 g, 0,4 mmoles) en acetonitrilo seco (5 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió y concentró, recogió en H_{2}O y extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía instantánea en columna (MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) para dar un aceite incoloro que se agitó en metanol y se añadió a HCl 4 M, concentró y trituró en éter para dar el compuesto del enunciado (0,120 g, 60%) en forma de un sólido blanquecino. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,64 (s, 2H), 3,10 (dd, J=7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,25 (dd, J=7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 6,90 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,63 (d, J=7,3 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H). EM (M+1, m/z): 614,4. análisis calculado para C_{35}H_{39}N_{3}O_{4}S.HCl.1,25H_{2}O: C, 62,48; H, 6,21; N, 6,24; Encontrado: C, 62,44; H, 6,30; N, 6,25.
Ejemplo 2 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-3-[2-ciano-4-N-[4-metilfenilsulfonil]aminofenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol a) 2-Hidroxi-5-[[N-4-metilfenil]sulfonil]aminobenzo-nitrilo
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 1(d) (0,50 g, 1,6542 mmoles), PhSiMe_{3} (0,40 g, 2,5 mmoles) y yodo (0,63 g, 2,5 mmoles) se calentó a 130ºC en 3 h. La mezcla se enfrió y se añadió NaHSO_{3} acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía instantánea en columna (EtOAc al 40%/hexano) para dar el compuesto del enunciado (0,25 g, 51%) en forma de un sólido amarillo claro. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,49 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,80 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,01 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (m, 7H), 7,50 (d, J=9,1 Hz, 2H), 9,55 (s, 1H).
b) 2-Ciano-4-N-[4-metilfenil]sulfonil]amino]fenil-glicidol
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 2(a) (0,25 g, 0,8 mmoles), K_{2}CO_{3} (0,12 g, 0,9 mmoles) y 3-nitrobencenosulfonato de 2R-(-)-glicidilo (0,2 g, 0,9 mmoles) en acetona (5 ml) se mantuvo a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió, concentró, recogió en H_{2}O y extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía instantánea en columna (EtOAc al 60% en hexano) para dar el compuesto del enunciado (0,15 g, 65%) en forma de un sólido blanquecino. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,29 (s, 3H), 2,85 (t, J=4,5 Hz, 1H), 2,95 (t, J=4,5Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,10 (dd, J=5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,43 (dd, J=2,6, 11,4 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 6,80 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,01 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,50 (d, J=9,1 Hz, 2H), 9,55 (s, 1H).
c) Hidrocloruro de N-[2R-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenil]sulfonil]amino]fenoxi]propil-1,1-dimetil-2-[4-metoxifenil]etilamina
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 2(b) (0,22 g, 0,8 mmoles), LiClO_{4} (0,21 g, 1,5 mmoles) y 4-metoxifenil-1,1-dimetiletilamina (0,16 g, 0,9 mmoles) en acetonitrilo seco (5 ml) se calentó a reflujo en 24 h. La mezcla se enfrió y concentró, se recogió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía instantánea en columna (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) para dar un aceite incoloro que se agitó en metanol y se le añadió HCl 4 M, se concentró y trituró en éter para dar el compuesto del enunciado (64 mg, 16%) en forma de una espuma amarilla. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 2,64 (s, 2H), 3,10 (dd, J=7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,25 (dd, J=7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,90 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,63 (d, J=7,3 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 10,47 (s, 1H). EM (M+1, m/z): 524,4. Anál. calculado para C_{28}H_{33}N_{3}O_{5}S.HCl: C, 60,05; H, 6,11; N, 7,50; encontrado: C, 60,40; H, 6,30; N, 7,25.
Ejemplo 3 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N-[4-metilfenilsulfonil]amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol a) 2-Metoxi-5-[[N-4-metilfenil]sulfonil-N-bencil]-amino-benzonitrilo
A una suspensión agitada de NaH (previamente lavado con hexano, al 60% en aceite, 0,080 g, 1,9 mmoles) en THF (15 ml) se añadió el compuesto del Ejemplo 1(c) (0,50 g, 1,6 mmoles) en porciones. Después de agitar a TA durante 1 h, se añadió yoduro de metilo (0,28 g, 1,9 mmoles) y se mantuvo a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió, se recogió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO_{4} y concentraron para dar el compuesto del enunciado (0,45 g, 86%) en forma de un sólido amarillo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,49 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,92 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,11 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,45 (m, 3H).
b) 2-Hidroxi-5-[N-metil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]-benzonitrilo
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 3(a) (0,45 g, 1,4 mmoles), PhSiMe_{3} (0,42 g, 2,8 mmoles), y yodo (0,72 g, 2,8 mmoles) se calentó a 130ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió y se añadió NaHSO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía instantánea en columna (EtOAc al 40% en hexano) para dar el compuesto del enunciado (0,214 g, 50%) en forma de un aceite amarillo claro. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,49 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 6,92 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,11 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,45 (m, 3H).
c) 2-Ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]amino]-fenilglicidol
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 3(b) (0,2 g, 0,7 mmoles), K_{2}CO_{3} (0,20 g, 1,4 mmoles) y 3-nitrobencenosulfonato de 2R-(-)-glicidilo (0,2 g, 0,7 mmoles) en acetona (5 ml) se mantuvo a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió, concentró, se recogió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color canela (0,24 g, 95%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,44 (s, 3H), 2,85 (t, J=4,5 Hz, 1H), 2,97 (t, J=4,5 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 4,12 (dd, J=5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J=2,6, 11,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,41 (m, 3H).
d) Sal de hidrocloruro de (R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N-[4-metilfenilsulfonil]amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 3(c) (0,24 g, 0,7 mmoles), LiClO_{4} (0,092 g, 0,7 mmoles) y 4-metoxifenil-1,1-dimetil-etilamina (0,12 g, 0,7 mmoles) en acetonitrilo seco (5 ml) se calentó a reflujo en 24 h. La mezcla se enfrió y concentró, se recogió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía instantánea en columna (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar una espuma blanquecina que se agitó en metanol y se añadió HCl 4 M, se concentró y se trituró en éter para dar el compuesto del enunciado en forma de un sólido blanquecino (0,20 g, 55%). RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,64 (s, 2H), 3,10 (dd, J=7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,25 (dd, J=7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,20 (t, J=7,2 Hz, 2H), 4,60 (s, 1H), 6,80 (d, J=10,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J=10,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J=10,8 Hz, 2H). EM (M+1, m/z): 524,4. Análisis calculado para C_{29}H_{35}N_{3}O_{5}S.HCl: C, 60,67; H, 6,32; N, 7,32; Encontrado: C, 60,40; H, 6,30; N, 7,50.
Ejemplo 4 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[metilsulfonil]amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol a) 5-Amino-2-fluorobenzonitrilo
Una mezcla de 5-nitro-2-fluorobenzonitrilo (10 g, 60,2 mmoles), polvo de Fe (17 g, 0,3 moles) y NH_{4}Cl (1,7 g, 30 mmoles) en EtOH/H_{2}O (100 ml, 9:1) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se filtró en caliente. El filtrado se concentró, recogió en H_{2}O, agitó, filtró y secó al aire para obtener el sólido nombrado en el enunciado en forma de un sólido de color canela (5,0 g, 71%). RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 5,54 (s, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,16 (t, J=8,1 Hz, 1H).
b) 2-Fluoro-5-[N-metilsulfonil]aminobenzonitrilo
A una mezcla agitada y enfriada (0ºC) del compuesto del Ejemplo 4(a) (5,0 g, 36,7 mmoles) y Et_{3}N (3,9 g, 38,5 moles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (4,42 g, 38,5 mmoles). Después de agitar a TA durante una noche, se detuvo la reacción por adición de H_{2}O y la mezcla se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del enunciado en forma de un sólido castaño (6,8 g, 87%). RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,10 (s, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,76 (t, J=8,1 Hz, 1H), 10,4 (s, 1H).
c) 2-Fluoro-5-[[N-metil]sulfonil-N-bencil]aminobenzo-nitrilo
A una suspensión agitada de NaH (previamente lavado con hexano, al 60% en aceite, 0,20 g, 4,7 mmoles) en DMF (15 ml), se añadió el compuesto del Ejemplo 4(b) (1,0 g, 4,7 mmoles) en porciones de fluorobenzonitrilo. Después de agitar a TA durante 1 h, se añadió bromuro de bencilo (0,80 g, 4,7 mmoles) y se agitó durante una noche, la reacción se detuvo por adición de H_{2}O, la mezcla se extrajo con éter, lavó con salmuera, secó sobre MgSO_{4}, concentró y purificó por cromatografía instantánea en columna (EtOAc al 50% en hexano) para dar el compuesto del enunciado en forma de un aceite anaranjado (1,03 g, 73%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,05 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 7,20 (m, 6H), 7,50 (m, 2H).
d) 2-Hidroxi-5-[N-bencil-N-metilsulfonil]aminobenzo-nitrilo
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 4(c) (2 g, 6,7 mmoles), KOAc (1 g, 10,1 mmoles) y éter 18-corona-6 (2,7 g, 10,17 mmoles) en MeCN (30 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió y se añadieron 20 ml de NaOH 1 N, se agitó a TA durante 48 h, concentró y extrajo con éter (este extracto se desechó). La capa acuosa se aciduló y se extrajo con EtOAc, secó sobre MgSO_{4} y concentró para dar el compuesto del enunciado en forma de una espuma anaranjada (1,2 g, 57%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,05 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,90 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 7H).
e) 2-Ciano-4-[[N-bencil-N-metilsulfonil]amino]fenil-glicidol
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 4(d) (1,1 g, 3,8 mmoles), K_{2}CO_{3} (1,06 g, 7,6 mmoles) y 3-nitrobencenosulfonato de 2R-(-)-glicidilo (1,0 g, 3,8 mmoles) en acetona (20 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió, concentró, recogió en H_{2}O y extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} saturado y con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, filtraron y concentraron para dar el compuesto del enunciado en forma de un sólido amarillo (1,4 g, 99%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,85 (t, J=4,5 Hz, 1H), 2,97 (t, J=4,5 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 4,05 (dd, J=5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J=2,6, 11,4 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 6,97 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,24 (m, 5H), 7,37 (dd, J=2,6, 9,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J=2,6 Hz, 1H).
f) Sal de hidrocloruro de (R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[metilsulfonil]amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-propan-2-ol
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 4(e) (0,50 g, 1,4 mmoles), LiClO_{4} (0,19 g, 1,4 mmoles) y 4-metoxifenil-1,1-dimetil-etilamina (0,25 g, 1,4 mmoles) en acetonitrilo seco (5 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió y concentró, se recogió en H_{2}O y extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO_{4}, filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía instantánea en columna (MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2}) para dar una espuma amarilla que se agitó en metanol y se añadió HCl 4 M, concentró y trituró en éter para dar el compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla (0,70 g, 87%). RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,64 (s, 2H), 3,10 (dd, J=7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,25 (dd, J=7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,20 (t, J=7,2 Hz, 2H), 4,60 (s, 1H), 6,80 (d, J=10,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J=10,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J=10,8 Hz, 2H). EM (M+1, m/z): 524,4. Análisis calculado para C_{29}H_{35}N_{3}O_{5}S.HCl: C, 60,67; H, 6,32; N, 7,32; Encontrado: C, 60,40; H, 6,30; N, 7,50.
Ejemplo 5 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N-[metilsulfonil]amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol a) 2-Metoxi-5-[[N-metil]sulfonil]aminobenzonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4(b), se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color canela (2,50 g, 82%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,25 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,60 (s, 1H).
b) 2-Metoxi-5-[N-metil-N-metilsulfonil]aminobenzo-nitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3(a), se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un sólido amarillo (0,44 g, 83%). RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,02 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,25 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H).
c) 2-Hidroxi-5-[N-metil-N-metilsulfonil]aminobenzo-nitrilo
Siguiendo el Ejemplo 3(b), se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color canela (0,068 g, 16%). RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,02 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,25 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H).
d) 2-Ciano-4-[[N-metil-N-metilsulfonil]amino]fenil-glicidol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3(c), se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite castaño (0,083, 99%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,45 (s, 3H), 2,85 (t, J=4,5Hz, 1H), 2,97 (t, J=4,5 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 4,05 (dd, J=5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J=2,6, 11,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H).
e) Sal de hidrocloruro de (R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N-[metilsulfonil]amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-propan-2-ol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3(d), se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color canela (0,07 g, 48%). EM (M+1, m/z): 462,2. Análisis calculado para C_{23}H_{31}N_{3}O_{5}S.HCl.H_{2}O: C, 53,52; H, 6,64; N 8,13; Encontrado: C, 53,39; H, 6,38; N, 7,94.
Ejemplo 6 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-3-[2-ciano-4-[N-metilsulfonilamino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-popan-2-ol
Una solución del compuesto del Ejemplo 4(f) (0,30, 0,5 mmoles) en MeOH (5 ml) se hidrogenó en Pd al 10%/C (0,07 g) a TA durante una noche. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró y purificó por cromatografía instantánea en columna (MeOH al 7% en CH_{2}Cl_{2}) para dar un aceite amarillo que se disolvió en MeOH y se le añadió HCl 4 M en p-dioxano, se concentró y trituró en éter para dar el compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla (0,08 g, 32%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,04 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 2,62 (s, 2H), 2,82 (dd, J=7,2, 14,4 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=7,2, 14,4 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,09 (d, J=7,2 Hz, 2H), 6,80 (d, J=10,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J=10,8 Hz, 2H), 7,42 (m, 2H). EM (M+1, m/z): 448,3. Análisis calculado para C_{22}H_{29}N_{3}O_{5}S.HCl_{2}H_{2}O: C, 51,10; H, 6,62; N, 8,12; encontrado: C, 50,86; N, 6,42; N, 7,90.
Ejemplo 7 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[metilsulfonil]amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 4(e) (0,36 g, 1 mmol), LiClO_{4} (0,14 g, 1 mmol) y 1,1-dimetil-2-[2-naftil]-etilamina (0,2 g, 1 mmol) en acetonitrilo seco (8 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió y concentró, se recogió en H_{2}O y extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO_{4}, filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía instantánea en columna (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla (0,40 g, 71%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 2,81 (dd, J=7,2, 14,4 Hz, 1H), 2,85 (d, J=3,6 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,96 (dd, J=7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,04 (d, J=7,2 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,95 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,27 (m, 11H), 7,55 (s, 1H), 7,80 (m, 2H). EM (M+1, m/z): 468,2. Análisis calculado para C_{32}H_{35}N_{3}O_{4}S.H_{2}O: C, 66,75; H, 6,47; N, 7,29; encontrado: C, 66,84; H, 6,20; N, 7,50.
Ejemplo 8 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-3-[2-ciano-4-[N-[metilsulfonil]amino]fenoxi-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)-etilamino]-propan-2-ol
Una solución del compuesto del Ejemplo 7(a) (0,20, 0,3 mmoles) en MeOH (5 ml) se hidrogenó en Pd al 10%/C (0,06 g) a TA durante una noche. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró y purificó por cromatografía instantánea en columna (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar un aceite amarillo que se disolvió en MeOH y se añadió HCl 4 M en p-dioxano, se concentró y trituró en éter para dar el compuesto del enunciado en forma de un sólido amarillo (0,08 g, 44%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 2,81 (dd, J=7,2, 14,4 Hz, 1H), 2,85 (d, J=3,6 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,96 (dd, J=7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,04 (d, J=7,2 Hz, 2H), 6,95 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,27 (m, 6H), 7,55 (s, 1H), 7,80 (m, 2H). EM (M+1, m/z): Análisis calculado para C_{25}H_{29}N_{3}O_{4}S.HCl.0,25H_{2}O: C, 55,60; H, 6,34; N, 7,70; Encontrado: C, 55,60; H, 6,20; N, 7,50.
Ejemplo 9 Preparación de N-[(R)-2-hidroxi-3-(2-ciano-3-clorofenoxi)-propil-1,1-dimetil-2-benciloxietilamina
A una mezcla a 0ºC de NaH (0,8 g, 33,7 mmoles) en DMF (15 ml), se añadió lentamente 3-amino-3-metilpropanol. Después de agitar a 0ºC durante 3 h, la reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se le añadió lentamente bromuro de bencilo (5,76 g, 33,7 mmoles) y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 h adicionales. Se añadió H_{2}O (150 ml) para detener la reacción y después la amina se extrajo con éter dietílico (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con NaCl(ac) saturado (100 ml), secaron sobre sulfato de sodio y concentraron a vacío. El residuo se purificó por destilación de trayectoria corta, para dar 2,1 g del compuesto del enunciado. EM-GC/EI) m/z (int. rel.) 179 (M+, 0,0), 92 (6), 91 (75), 88 (8), 77 (11), 65 (26), 62 (6), 58 (100), 57(6), 51 (7), 43 (5), 42 (17), 41 (10).
Ejemplo 10 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilami-nocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol a) Preparación de 2-ciano-4-(N,N-dipropilamino-carbonil)-metoxifenol
Se disolvió 3-ciano-4-metoxibenzoato de metilo (5 g, 26 mmoles, Lancaster) en 100 ml de metanol y se trató con NaOH acuoso 1 M (52 ml, 52 mmoles) durante 5 h a temperatura ambiente. La reacción se evaporó a la mitad de volumen, se aciduló con HCl 3 N acuoso, extrajo con CHCl_{3}, secó sobre MgSO_{4} anhidro, filtró y evaporó para dar 3,5 g del ácido correspondiente, que se sometió a purificación adicional.
El material anterior (3 g, 16,9 mmoles) se disolvió en 40 ml de benceno y 1 ml de DMF y se trató con cloruro de oxalilo (1,52 ml, 17,4 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reacción se enfrió a 0ºC y se trató con DIEA (4,55 ml, 26,1 mmoles) y después se repartió en cuatro porciones iguales. Una porción (6,33 mmoles) se trató con dipropilamina (880 \mul, 6,33 mmoles) y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc, lavó con salmuera, secó sobre MgSO_{4} anhidro, filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice: MeOH al 5% en CHCl_{3}) para dar 820 mg del compuesto nombrado en el enunciado. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,6-7,3 (2H, m), 7,02 (1H, d), 3,97 (3H, s), 3,4-3,2 (4H, m), 1,6 (4H, s ancho), 0,9-0,8 (6H, m).
b) Preparación de 2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)-fenol
El compuesto del Ejemplo 10(a) (820 mg, 3,1 mmoles) anterior se disolvió en 40 ml de colidina y se trató con LiI (845 mg, 6,31 mmoles) y se agitó a reflujo durante 16 h. La reacción se recogió en HCl 3 N, extrajo con EtOAc, secó sobre MgSO_{4} anhidro, filtró y evaporó para dar 630 mg (2,04 mmoles) del compuesto nombrado en el enunciado, contaminado con aproximadamente un 20% del éter metílico sin reaccionar. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,6-7,3 (2H, m), 7,02 (1H, d), 3,4-3,2 (4H, m), 1,6 (4H, s ancho), 0,9-0,8 (6H, m).
c) Preparación de [2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)]-fenil R-glicidil éter
El compuesto del Ejemplo 10(b) (470 mg, 2,04 mmoles), K_{2}CO_{3} (563 mg, 4,08 mmoles) y 3-nitrobenzosulfonato de (2R)-(-)-glicidilo (528 mg, 2,04 mmoles) se calentaron en acetona (30 ml) a reflujo durante 18 h. El disolvente se concentró a vacío a la mitad del volumen, vertió en HO y extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc al 80% en hexano) para dar el compuesto del enunciado en forma de un aceite claro. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,6-7,3 (2H, m), 7,02 (1H, d), 4,47-4,41 (1H, d, de d), 4,13-4,08 (1H, m), 3,4-3,2 (5H, m), 2,86-2,83 (2H, m), 1,6 (4H, s ancho), 0,9-0,8 (6H, m).
d) Preparación de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)-fenoxi]-propan-2-ol
Una solución del compuesto del Ejemplo 10(c) (380 mg, 2,1 milimoles) y perclorato de litio (426 mg, 4,02 milimoles) en etanol (25 ml) se calentó a reflujo durante 12 h. La reacción se evaporó y purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, MeOH al 5% en cloroformo) para dar la base libre del compuesto mencionado en el enunciado. Este material se disolvió en diclorometano y se trató con 1 equivalente molar de HCl/MeOH 1 N. Al añadir éter, se formaron cristales que seguidamente se recogieron y secaron en una estufa a vacío para dar 150 mg del compuesto del enunciado. ESMS [M+H]^{+} = 482; RMN H^{1} (CDCl_{3}, 360 MHz @ 300 K) \delta 7,7-7,76 (2H, m), 7,2-7,1 (3H, m), 6,9-6,8 (2H, m), 4,3-4,2 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,5-3,1 (6H, m), 2,95 (2H, s), 1,7-1,5 (4H, m), 1,3 (6H, d), 0,9-0,7 (6H, m).
Ejemplo 11 Preparación de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etil-amino]-3-[2-ciano-4-(N-propilamino)fenoxi]-propan-2-ol a) Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-propilamino)fenoxi]-propan-2-ol
Siguiendo el procedimiento mencionado en el Ejemplo 10, pero utilizando propilamina en lugar de dipropilamina, como en el Ejemplo 10(a), se prepararon 7 mg del compuesto del enunciado. EM-ES [M+H]^{+} = 440; RMN H^{1} (CDCl_{3}, 360 MHz) @ 300 K\delta7,7-7,76 (2H, m), 7,2-7,1 (3H, m), 6,9-6,8 (2H, m), 4,3-4,2 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,5-3,1 (4H, m), 2,95 (2H, s), 1,7-1,5 (2H, m), 1,3 (6H, d), 0,9-0,7 (3H, m).
Ejemplo 12 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-piperidinil-carbonil)fenoxi]-propan-2-ol a) Preparación de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-piperidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 10 pero utilizando piperidina en lugar de dipropilamina, como en el Ejemplo 10(a), se prepararon 150 mg del compuesto del enunciado. EM-ES [M+H]^{+} = 467; RMN H^{1} (CDCl_{3}, 360 MHz) @ 300 K \delta 7,6-7,75 (2H, m), 7,1-7,0 (3H, m), 6,8-6,7 (2H, m), 4,13-3,91 (3H, m), 3,76 (3H, s), 2,95-2,8 (2H, m), 2,62 (2H, m), 1,6-1,5 (6H, m), 1,03 (6H, d).
Ejemplo 13 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2,3-dicloro-4-(N-morfolinil-carbonil)fenoxi]-propan-2-ol (a) 2,3-Dicloro-4-bromoanisol
La bromación de 2,3-dicloroanisol (Aldrich, 1,0 g, 5,65 mmoles) utilizando el método de Wyrick, S.D.; Smith, F.T.; Kemp, W.E.; Grippo, A.A. Journal of Medicinal Chemistry, 1987,vol. 30, nº 10P, dio 729 mg (50%) del compuesto del enunciado en forma de un sólido blanco. RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,51 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
(b) 2,3-Dicloro-4-(morfolinocarbonil)anisol
El compuesto del Ejemplo 13(a) (150 mg, 0,59 mmoles) se disolvió en DMF (8 ml) y se añadió morfolina (0,52 ml, 5,9 mmoles). Se burbujeó argón a través de la solución durante 5 minutos, seguido de CO durante 5 min. Se añadió tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) (75 mg, 0,065 mmoles), se burbujeó CO durante 5 min adicionales y la mezcla se agitó a 110ºC durante 4 h en atmósfera de CO (balón). La DMF se evaporó a presión reducida y después se destiló azeotrópicamente con xileno. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 2,5 x 20,5 cm, EtOAc al 50%/ hexano) para dar 90 mg (53%) del compuesto del enunciado. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,19 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,93-3,83 (m, 1H), 3,81-3,74 (m, 3H), 3,74-3,56 (m, 2H), 3,34-3,18 (m, 2H).
(c) 2,3-Dicloro-4-(morfolinocarbonil)fenol
El compuesto del Ejemplo 13(b) (76 mg, 0,26 mmoles) se desmetiló siguiendo el método de I.T. Harrison J.C.S. Chem. Comm., 1969, pág. 616 para dar el compuesto del enunciado en forma de un aceite castaño bruto que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,07 (d, J=10,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J=10,5 Hz, 1H), 3,92-3,82 (m, 1H), 3,82-3,72 (m, 3H), 3,72-3,55 (m, 2H), 3,36-3,19 (m, 2H).
(d) 2,3-Dicloro-4-(N-morfolinocarbonil)fenil glicidil éter
El compuesto del Ejemplo 13(c) (72 mg), 3-nitrobencenosulfonato de (2R)-(-)-glicidilo (85 mg, 0,33 mmoles) y K_{2}CO_{3} (50 mg, 0,36 mmoles) se agitaron a reflujo en acetona durante 14 h. La mezcla de reacción s enfrió, filtró, evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 2,5 x 17,5 cm, EtOAC al 50%-70%-100% en hexano) para dar 42 mg (49%) del compuesto del enunciado. RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,17 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J=7,9, 7,2 Hz, 1H), 4,46-4,31 (m, 1H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,85-3,72 (m, 3H), 3,72-3,53 (m, 2H), 3,46-3,36 (m, 1H), 3,36-3,15 (m, 2H), 3,00-2,78 (m, 2H).
(e) Sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dietil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2,3-dicloro-4-(N-morfolino-carbonil)fenoxi]-propan-2-ol
El compuesto de 13(d) (42 mg, 0,127 mmoles) y 1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamina (28 mg, 0,156 mmoles) se disolvieron en CH_{3}CN (10 ml), se añadió LiClO_{4} (21 mg, 0,197 mmoles) y la mezcla se agitó a reflujo durante 18 h. La mezcla se concentró a vacío y se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 2,5 x 17,5 cm, 200 ml, MeOH al 5% en CHCl_{3}, 100 ml de MeOH al 10% en CHCl_{3}) para dar 55 mg (85%) del compuesto del enunciado como su base libre. Este material se convirtió en la correspondiente sal de HCl disolviendo la base libre en CH_{2}Cl_{2}, tratando la solución resultante con 105 \mul de HCl en MeOH y después evaporando primero el CH_{2}Cl_{2} seguido de evaporación del hexano. EM (ES) m/e 511,2 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (360 MHz, DMSO/TFA) \delta 8,58 (m, 2H), 7,39 (d, J=8,6, 1H), 7,29 (d, J=8,6, 1H), 7,16 (d, J=8,6, 2H), 6,92 (d, J=8,6, 2H), 4,30-4,11 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,73-3,61 (m, 4H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,40-3,28 (m, 1H), 3,21-3,07 (m, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,23 (s, 6H).
Ejemplo 14 Preparación de (R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N'-morfolino]-ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol a) 2-Metoxi-5-N-[[4-morfolino]carbonil]aminobenzo-nitrilo
A una mezcla agitada de 2-metoxi-5-aminobenzonitrilo (2 g, 12,34 mmoles) y piridina (1,28 g, 16,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml) se añadió cloruro de 4-morfolinocarbonilo (2,42 g, 16,2 mmoles). Después de agitar a TA durante 24 h, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} y concentró para dar un sólido anaranjado (3,04 g, 86%) RMN H^{1}: (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,23 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,9 (s, 3H), 6,89 (d, J=9 Hz, 1H), 7,3 (d, J=9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
b) 2-Metoxi-5-[N-metil-N-[[4-morfolino]carbonil]-amino]-benzonitrilo
A una suspensión agitada de NaH (al 60%, previamente lavada con hexano, 0,2 g, 4,98 mmoles) en DMF seca (10 ml) se añadió el compuesto del Ejemplo 14(a) (1 g, 3,8 mmoles). Después de agitar a TA durante 1 h, se añadió yoduro de metilo (1,62 g, 11,5 mmoles) y se agitó durante una noche, se recogió en H_{2}O y extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO_{4} y concentraron para dar un aceite castaño (1,0 g, 98%). RMN H^{1}: (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,95 (s, 3H), 3,23 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,9 (s, 3H), 6,89 (d, J=9 Hz, 1H), 7,3 (d, J=9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
c) 2-Hidroxi-5-[N-metil-N-[[4-morfolino]carbonil]amino]-benzonitrilo
Siguiendo el Ejemplo 1(e), se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillo (0,33 g, 40%). RMN H^{1}: (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,95 (s, 3H), 3,23 (t, J=4,9 Hz, 4 H), 3,47 (t, J=4,9 Hz, 4H), 6,89 (d, J=9 Hz, 1H), 7,3 (d, J=9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
d) 2-Ciano-5-[N-metil-N-[[4-morfolino]carbonil]amino]-fenilglicidol
Siguiendo el Ejemplo 1(f), se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un aceite castaño (0,23 g, 60%). RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,85 (t, J=4,5 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,97 (t, J=4,5 Hz, 1H), 3,23 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,42 (m, 1H), 3,47 (t, J=4,9 Hz, 4H), 4,12 (dd, J=5,4 Hz, 11,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J=5,4, 11,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J=9 Hz, 1H), 7,3 (d, J=9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
e) Síntesis de (R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N'-morfolino]-ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de una espuma blanquecina (0,6 g, 56%). RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 2,85 (t, J=4,5 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,97 (t, J=4,5 Hz, 1H), 3,23 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,42 (m, 1H), 3,47 (t, J=4,9 Hz, 4H), 4,12 (dd, J=5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J=5,4, 11,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,35 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,76 (d, J=7,2 Hz, 1H). EM (m+1, m/z): 417,6. Análisis calculado para C_{30}H_{36}N_{4}O_{4}.1,5H_{2}O: C, 66,28; H, 7,23; N, 10,3; Encontrado: C, 66,61; H, 6,96; N, 9,92.
Ejemplo 15 Hidrocloruro de N-[3-(2,3-dicloro-4-dipropilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina a) Cloruro de (2,3-dicloro-4-metoxi)fenilsulfonilo
Se utilizó 2,3-dicloroanisol (Aldrich, 9,0 g, 50,8 mmoles) en el método de H. Harada y col., Chem. Pharm. Bull. (1987) 35(8) 3195-3214 para dar el compuesto del enunciado en forma de un sólido blanco (13,3, 95%).
b) N,N-Dipropil-(2,3-dicloro-4-metoxi)fenilsulfonamida
El compuesto del Ejemplo 15(a) (8,0 g, 29,0 mmoles) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se añadió dipropilamina (11,9 ml, 87,1 mmoles) en EtOH (40 ml) a -20ºC. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 1,5 h. La mezcla se decantó en H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera, se concentraron a vacío y destilaron azeotrópicamente con tolueno para dar el compuesto del enunciado en forma de un aceite teñido de color castaño claro (9,8 g, 100%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,05 (d, J=10 Hz, 1 H), 6,92 (d, J=10 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,23 (t, J=8,17 Hz, 4H), 1,52 (m, 4H), 0,83 (t, J=8,13 Hz, 6H).
c) N,N-Dipropil-2,3-dicloro-4-hidroxifenilsulfonamida
El compuesto del Ejemplo 15(b) (10,0 g, 29,4 mmoles), I_{2} (14,9 g, 58,8 mmoles) y trimetilfenilsilano (15,1 ml, 88,2 mmoles) se agitaron juntos y calentaron a 110ºC durante 18 h. La mezcla se vertió en Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso, se extrajo con EtOAc y se secó (MgSO_{4}), concentró a sequedad a vacío y purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc al 40%/hexano) para dar un aceite claro (9,2 g, 86%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, J=10 Hz, 1H), 7,05 (d, J=10 Hz, 1H), 6,29 (s ancho, 1H), 3,24 (t, J=9,18 Hz, 4H), 1,56 (m, 4H), 0,84 (t, J=8,14 Hz, 6H).
d) [2,3-Dicloro-4-(N,N-dipropilsulfamoil)]fenil glicidil éter
Se calentaron el compuesto del Ejemplo 15(c) (5,0 g, 15,3 mmoles), K_{2}CO_{3} (6,4 g, 46,0 mmoles) y 3-nitrobencenosulfonato de (2R)-(-)-glicidilo (5,6 g, 15,3 mmoles) en acetona (250 ml) a reflujo durante 18 h. El disolvente se concentró a vacío a la mitad de volumen, se decantó en H_{2}O, se extrajo con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, evaporaron y purificaron por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc al 40%/hexano) para dar el compuesto del enunciado en forma de un aceite claro (4,9 g, 84%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,04 (d, J=8 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8 Hz, 1H), 4,45 (dd, J=1, 9 Hz, 1H), 4,11 (dd, J=7, 11 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,24 (t, J=9,18 Hz, 4H), 2,97 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 1,52 (m, 4H), 0,84 (t, J=6,14 Hz, 6H).
e) Sal de hidrocloruro de N-[3-(2,3-dicloro-4-dipropil-sulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-N-[2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetil]etilamina
El compuesto del Ejemplo 15(d) (1,6 g, 4,2 mmoles), 1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamina (0,75 g, 4,2 mmoles) y LiClO_{4} (0,89 g, 8,4 mmoles) se disolvieron en CH_{3}CN (150 ml) y calentaron a reflujo durante 18 h. La mezcla se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 8% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del enunciado en forma de un sólido blanco (1,0 g, 44%). Este se convirtió en la sal de HCl por adición de 1,7 ml de HCl 1 M en MeOH, concentración a vacío, destilación azeotrópica con tolueno y después con CH_{2}Cl_{2}. EM (ES) m/e 561,1 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,94 (s ancho, 1H), 8,02 (d, J=8 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8 Hz, 2H), 6,96 (d, J=8 Hz, 1H), 6,86 (d, J=7 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,43 (s ancho, 1H), 3,23 (t, J=7,14 Hz, 4H), 3,12 (m, 2H), 1,50 (c, J=5,13 Hz, 4H), 1,43 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 0,83 (t, J=8,13 Hz, 6H).
Ejemplo 16 Hidrocloruro de N-[3-(2,3-dicloro-4-dipropilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2,3-diclorofenil)-1,1-dimetiletilamina
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, pero utilizando 1,1-dimetil-2-(2,3-diclorofenil)etilamina en lugar de 1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamina, se preparó el compuesto del enunciado (33 mg). EM (ES) m/e 599,1 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01 (d, J=10 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,06 (d, J=9 Hz, 1H), 6,94 (d, J=10 Hz, 1H), 4,60 (m ancho, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,34 (d, J=11 Hz, 1H), 3,23 (t, J=7 Hz, 4H), 3,18 (d, J=12 Hz, 1H), 3,08 (s, 2H), 1,53 (c, J=6,13 Hz, 4H), 1,34 (2 x s, 6H), 0,84 (t, J=10 Hz, 6H).
Ejemplo 17 Hidrocloruro de N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-dimetilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina a) 2-Cloro-6-metoxibenzonitrilo
Se disolvió 2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (Aldrich, 5,0 g, 32,1 mmoles) en MeOH (100 ml), NaOMe (7,4 ml, de solución al 25%, 32,1 mmoles) y se mantuvo a reflujo durante 18 h. La mezcla se concentró, decantó en EtOAc/H_{2}O y extrajo con EtOAc para dar el compuesto del enunciado (5,3 g, 59%).
b) Cloruro de (2-cloro-3-ciano-4-metoxi)fenilsulfonilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15(a) pero utilizando el compuesto del Ejemplo 17(a) en lugar de 2,3-dicloroanisol, se preparó el compuesto del enunciado.
c) Hidrocloruro de N-[2(R)-hidroxi-3-(3-cloro-2-ciano-fenoxi-4-dimetilsulfonamidil)propil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletil]amina
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15(b)-15(e), pero utilizando dimetilamina en lugar de dipropilamina y utilizando el compuesto del Ejemplo 17(b) en lugar del compuesto del Ejemplo 15(a), se preparó el compuesto del enunciado (21 mg). EM (ES) m/e 496,2 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (d, J=10 Hz, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,82 (d, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,12 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 2,98 (dd, J=10, 12 Hz, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 1,18 (s, 6H).
Ejemplo 18 N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, pero utilizando morfolina en lugar de dipropilamina, se preparó el compuesto del enunciado (5 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,04 (d, J=8 Hz, 1H), 7,14 (d, J=9 Hz, 2H), 7,00 (d, J=9 Hz, 1H), 6,87 (d, J=8 Hz, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,71 (m, 5H), 3,49 (m, 1H), 3,24 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,43 (s, 3H).
Ejemplo 19 Hidrocloruro de N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamoil)-fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina
El compuesto del enunciado (70 mg) se preparó por el método del Ejemplo 17(c), utilizando el método de I.T. Harrison Chem. Comm. 1969, pág. 616 en vez del procedimiento del Ejemplo I(c) y utilizando morfolina en vez de dimetilamina. EM (ES) m/e 538,2 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20 (d, J=9 Hz, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,81 (d, J=9 Hz, 1H), 4,20-4,31 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,13 (d, J=10 Hz, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,80 (s, 2H), 1,18 (s, 6H).
Ejemplo 20 Hidrocloruro de N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-pirrolidino-sulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina
El compuesto del enunciado (105 mg) se preparó por el método del Ejemplo 19, utilizando pirrolidina en lugar de morfolina. EM (ES) m/e 522,1 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23 (d, J=9 Hz, 1H), 7,11 (d, J=9 Hz, 2H), 7,07 (d, J=9 Hz, 1H), 6,83 (d, J=9 Hz, 2H), 4,27 (d, J=4 Hz, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,10 (dd, J=2, 10 Hz, 1H), 2,94 (dd, J=8, 12 Hz, 1H), 2,75 (s, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,16 (s, 6H).
Ejemplo 21 Hidrocloruro de N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-pirrolidino-sulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-fluorofenil)-1,1-dimetiletilamina
El compuesto del enunciado (35 mg) se preparó por el método del Ejemplo 20, utilizando 1,1-dimetil-2-(4-fluorofenil)etilamina en lugar de 1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamina. EM (ES) m/e 510,1 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20 (d, J=11 Hz, 1H), 1,10-7,30 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,03 (dd, J=2, 10 Hz, 1H), 3,95 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 3,39 (m, 5H), 3,24 (dd, J=3, 10 Hz, 1H), 1,96 (m, 4H), 1,23 (s, 6H).
Ejemplo 22 Hidrocloruro de N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-pirrolidino-sulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina
El compuesto del enunciado (130 mg) se preparó por el método del Ejemplo 20, utilizando 1,1,-dimetil-2-(2-naftil-etilamina) en lugar de 1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)-etilamina. EM (ES) m/e 542,2 [M+H]^{+}: RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23 (d, J=10 Hz, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 3,38 (m, 4H), 3,19 (d, J=12 Hz, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,04 (s, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,37 (s, 6H).
Ejemplo 23 Hidrocloruro de N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamoil)-fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-fluorofenil)-1,1-dimetiletil-amina
El compuesto del enunciado (130 mg) se preparó por el método del Ejemplo 19, utilizando 1,1-dimetil-2-(4-fluorofenil)etilamina) en lugar de 1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamina. EM (ES) m/e 526,2 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20 (d, J=9 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (d, J=9 Hz, 1H), 7,01 (d, J=9 Hz), 4,82 (d, J=7 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,39 (m, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,55-3,36 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,12 (dd, J=12, 22 Hz, 2H), 1,45 (2xs, 6H).
Ejemplo 24 Hidrocloruro de N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamoil)-fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina
El compuesto del enunciado (100 mg) se preparó por el método del Ejemplo 19, utilizando 1,1-dimetil-2-(2-naftil-etilamina) en lugar de 1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)-etilamina. EM (ES) m/e 558,2 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17 (d, J=9 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (d, J=10 Hz, 1H), 7,03 (d, J=9 Hz, 1H), 4,26 (d, J=3 Hz, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,17 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3,01 (m, 3H), 1,23 (s, 6H).
Ejemplo 25 Hidrocloruro de N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-tiomorfolino-sulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina
El compuesto del enunciado (30 mg) se preparó por el método del Ejemplo 24, utilizando tiomorfolina en lugar de morfolina. EM (ES) m/e 574,2 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17 (d, J=9 Hz, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,32 (d, J=9 Hz, 1H), 7,02 (d, J=9 Hz, 1H), 4,23 (m, 3H), 3,54 (m, 4H), 3,13 (d, J=12 Hz, 1H), 3,02 (m, 3H), 2,68 (m, 4H), 1,26 (s, 6H).
Ejemplo 26 Hidrocloruro de N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-tiomorfolino-sulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina
El compuesto del enunciado (30 mg) se preparó por el método del Ejemplo 19, utilizando tiomorfolina en lugar de morfolina. EM (ES) m/e 554,3 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13 (d, J=10 Hz, 1H), 7,02 (d, J=9 Hz, 2H), 6,98 (d, J=10 Hz, 1H), 6,76 (d, J=9 Hz, 2H), 4,17 (d, J=4 Hz, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 2,97 (dd, J=2, 10 Hz, 1H), 2,82 (dd, J=8, 11 Hz, 1H), 2,64 (m, 6H), 1,06 (s, 6H).
Ejemplo 27 Hidrocloruro de N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(2'-cianoet-1-il)-ciclopropilsulfamoil]fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina
El compuesto del enunciado (70 mg) se preparó por el método del Ejemplo 19, utilizando 3-(ciclopropilamino)propionitrilo (Transworld Chemicals) en lugar de morfolina. EM (ES) m/e 561,3 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20 (d, J=Hz, 1H), 7,01 (d, J=8 Hz, 3H), 6,74 (d, J=9 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,69 (m, 5H), 2,94 (dd, J=3, 11 Hz, 1H), 2,78 (d, 1H), 2,73 (t, J=7, 12 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 1,04 (s, 6H), 0,62 (m, 2H), 0,53 (m, 2H).
Ejemplo 28 Hidrocloruro de N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(2'-cianoet-1-il)-ciclopropilsulfamoil]fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina
El compuesto del enunciado (85 mg) se preparó por el método del Ejemplo 27 utilizando 1,1-dimetil-2-(2-naftiletil-amina) en lugar de 1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamina. EM (ES) m/e 581,3 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17 (d, J=10 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,67 (d, J=9 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,26 (d, J=8 Hz, 1H), 6,94 (d, J=9 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,69 (t, J=8,14 Hz, 2H), 2,98 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 2,82 (m, 3H), 2,74 (t, J=2,12 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 1,08 (s, 6H), 0,59 (m, 2H), 0,40 (m, 2H).
Ejemplo 29 Hidrocloruro de N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(bencilciclopropil)-sulfamoil]fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina a) N-Ciclopropil-(2-cloro-3-ciano-4-metoxifenil)sulfonamida
El compuesto del enunciado se preparó utilizando el compuesto del Ejemplo 17(b) por el método del Ejemplo 15(b) utilizando ciclopropilamina (Aldrich) en lugar de dipropilamina.
b) N-Ciclopropil-N-bencil-(2-cloro-3-ciano-4-metoxi-fenil)-sulfonamida
El compuesto del Ejemplo 29(a) (1,3 g, 5,0 mmoles), K_{2}CO_{3} (0,69 g, 5,0 mmoles) y bromuro de bencilo (0,60 ml, 5,0 mmoles) en acetona (40 ml) se mantuvieron a reflujo durante 18 h. La solución se concentró y decantó en EtOAc/H_{2}O y extrajo con EtOAc, se secó y concentró a sequedad a vacío para dar el compuesto del enunciado (1,8 g, 96%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,25 (d, J=10 Hz, 1H), 7,39-7,20 (m, 5H), 6,92 (d, J=10 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 0,46 (m, 2H), 0,36 (m, 2H).
c) Hidrocloruro de N-2(R)-hidroxi-[3-[3-cloro-2-ciano-4-[(N-propionitrilo-N-ciclopropil)sulfamidil]fenoxipro-pil]-N-[2-(2-naftilfenil)-1,1-dimetiletil]amina
El compuesto del enunciado (25 mg) se preparó por el método del Ejemplo 24, utilizando el compuesto del Ejemplo 29(b) en lugar de N-morfolino-(2-cloro-3-ciano-4-metoxi-fenil)sulfonamida. EM (ES) m/e 618,3 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (d, J=10 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,25 (m, 4H), 6,88 (d, J=9 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,14 (d, J=3 Hz, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,02 (dd, J=2, 11 Hz, 1H, 1H), 2,87 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 2,11 (m, 6H), 0,46 (m, 2H), 0,33 (m, 2H).
Ejemplo 30 Hidrocloruro de N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(bencilciclopropil)-sulfamoil]fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina
El compuesto del enunciado (105 mg) se preparó por el método del Ejemplo 29, utilizando 1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamina en lugar de 1,1-dimetil-2-(2-naftiletilamina). EM (ES) m/e 598,3 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18 (d, J=9 Hz, 1H), 7,36-7,13 (m, 5H), 7,01 (d, J=9 Hz, 2H), 6,95 (d, J=10 Hz, 1H), 6,72 (d, J=9 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 2,84 (d, J=9,12 Hz, 1H), 2,62 (s, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,04 (s, 6H), 0,44 (m, 2H), 0,35 (m, 2H).
Ejemplo 31 Hidrocloruro de N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(4'-N-t-butoxi-carbonilpiperazino)sulfamoil]fenoxi)-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina
El compuesto del enunciado (20 mg) se preparó por el método del Ejemplo 19, utilizando 1-pipirazinocarboxilato de t-butilo (Aldrich) en lugar de morfolina. EM (ES) m/e 637,4 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (d, J=9 Hz, 1H), 7,05 (m, 4H), 6,77 (m, 3H), 4,21 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,46 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 3,07 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,72 (s, 2H), 1,141 (s, 9H), 1,12 (s, 6H).
Ejemplo 32 Hidrocloruro de N-[3-(2,3-dicloro-4-dipropilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, utilizando 1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina en lugar de 1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamina en 15(e), se preparó el compuesto del enunciado (157 mg). EM (ES) m/e 581,2 [M+H]^{+}: RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,00 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,98 (d, J=10,5 Hz, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J=8 Hz, 1H), 6,87 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,28-4,12 (m, 2H), 3,55-3,30 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,23 (t, J=8 Hz, 4H), 1,53 (m, 10H), 0,83 (t, J=8 Hz, 6H).
Ejemplo 33 Hidrocloruro de N-[3-(2,3-dicloro-4-propilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, utilizando propilamina en lugar de dipropilamina en 1(b), se preparó el compuesto del enunciado (211 mg). EM (ES) m/e) 519,1 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO) \delta 9,00 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 7,95 (d, J=9 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,37 (d, J=9 Hz, 1H), 7,15 (d, J=9 Hz, 2H), 6,91 (d, J=9 Hz, 2H), 6,04 (m, 1H), 4,38-4,23 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,39-3,28 (m, 1H), 3,19-3,06(m, 1H), 2,95 (s, 2H), 1,42-1,31 (m, 2H), 1,22 (s, 6H).
Ejemplo 34 Hidrocloruro de N-[3-(2,3-dicloro-4-sulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, utilizando amoníaco (2 M en metanol) en lugar de dipropilamina en 15(b), se preparó el compuesto del enunciado (14 mg). La purificación por HPLC preparativa [PRP-1, 21,5x250 mm, CH_{3}CN al 30%/H_{2}O que contiene TFA al 0,1%]. EM (ES) m/e 477,0 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J=12 Hz, 2H), 6,93 (d, J=11 Hz, 1H), 6,85 (d, J=9,5 Hz, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,29-4,21 (m, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,43-3,33 (m, 1H), 3,19-3,09 (m, 1H), 2,98 (dd, J=13, 39 Hz, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 35 Hidrocloruro de N-[3-(2,3-dicloro-4-metilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, utilizando metilamina (2 M en metanol) en lugar de dipropilamina en 15(b), se preparó el compuesto del enunciado (123 mg). EM (ES) m/e 491,1 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO) \delta 7,94 (d, J=9 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,39 (d, J=9 Hz, 1H), 7,14 (d, J=9 Hz, 2H), 6,89 (d, J=9 Hz, 2H), 4,36-4,19 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,33-3,23 (m, 1H), 3,15-3,03 (m, 1H), 2,92 (s, 2H), 2,45 (d, J=6 Hz, 3H), 1,20 (s, 6H).
Ejemplo 36 Hidrocloruro de N-[3-(2,3-dicloro-4-pirrolidinosulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, utilizando pirrolidina en lugar de dipropilamina en 15(b), se preparó el compuesto del enunciado (255 mg). EM (ES) m/e 531,2 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO) \delta 9,05 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 7,97 (d, J=10,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J=10,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J=9 Hz, 2H), 6,90 (d, J=9 Hz, 2H), 6,08-6,00 (m, 1H), 4,39-4,23 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,32-3,21 (m, 5H), 3,19-3,06 (m, 1H), 2,95 (s, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,22 (s, 6H).
Ejemplo 37 Hidrocloruro de N-[3-(2,3-dicloro-4-piperidinosulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletil-amina
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, utilizando piperidina en lugar de dipropilamina en 15(b), se preparó el compuesto del enunciado (800 mg). EM (ES) m/e 545,3 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO) \delta 9,05 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 7,97 (d, J=9 Hz, 1H), 7,40 (d, J=9 Hz, 1H), 7,16 (d, J=9 Hz, 2H), 6,91 (d, J=9 Hz, 2H), 6,09-6,00 (m, 1H), 4,40-4,22 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,40-3,27 (m, 1H), 3,22-3,06 (m, 5H), 2,96 (s, 2H), 1,59-1,42 (m, 6H), 1,23 (s, 6H).
Ejemplo 38 Hidrocloruro de N-[3-(2,3-dicloro-4-piperidinosulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletil-amina
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, utilizando ciclopropilamina en lugar de dipropilamina en 15(b) y siguiendo el procedimiento de desprotección referenciado en el Ejemplo 5 en lugar del procedimiento del Ejemplo 15(c), se preparó el compuesto del enunciado (138 mg). EM (ES) m/e 517,1 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO) \delta 9,11-8,90 (s ancho, 1H), 8,82-8,59 (s ancho, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,01 (d, J=9 Hz, 1H), 7,41 (d, J=9 Hz, 1H), 7,16 (d, J=9 Hz, 2H), 6,90 (d, J=9 Hz, 2H), 6,11-5,94 (s ancho, 1H), 4,39-4,22 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,37-3,24 (m, 1H), 3,16-3,04 (m, 1H), 2,93 (s, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,21 (s, 6H), 0,50-0,36 (m, 4H).
Ejemplo 39 Hidrocloruro de N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(4'-N-t-butoxi-carbonilpiperazino)sulfamoil]fenoxi)-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina
El compuesto del enunciado (10 mg) se preparó por el método del Ejemplo 31 utilizando 1,1-dimetil-2-(2-naftil)-etilamina en lugar de 1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamina. EM (ES) m/e 657,4 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,09 (d, J=9 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,25 (d, J=8 Hz, 1H), 6,92 (d, J=9 Hz, 1H), 4,16 (d, J=4 Hz, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,42 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,09 (dd, J=2, 10 Hz, 1H), 2,87 (s, 2H), 2,87 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,10 (2s, 6H).
Ejemplo 40 Preparación de (R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N'-morfolino]-ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol a) 2-Metoxi-5-N-[[4-morfolino]carbonil]aminobenzonitrilo
A una mezcla agitada de 2-metoxi-5-aminobenzonitrilo (2 g, 12,34 mmoles) y piridina (1,28 g, 16,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml) se añadió cloruro de 4-morfolinacarbonilo (2,42 g, 16,2 mmoles). Después de agitar a TA durante 24 h, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O, y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y concentró para dar un sólido anaranjado (3,04 g, 86%). RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,23 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,9 (s, 3H), 6,89 (d, J=9 Hz, 1H), 7,3 (d, J=9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
b) 2-Metoxi-5-[N-metil-N-[[4-morfolino]carbonil]-amino]-benzonitrilo
A una suspensión agitada de NaH (al 60%, previamente lavada con hexano, 0,2 g, 4,98 mmoles) en DMF seca (10 ml) se añadió el compuesto del Ejemplo 14(a) (1 g, 3,8 mmoles). Después de agitar a TA durante 1 h, se añadió yoduro de metilo (1,62 g, 11,5 mmoles) y se agitó durante una noche, se recogió en H_{2}O y extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO_{4}, concentraron para dar un aceite castaño (1,0 g, 98%). RMN H^{1}: (400 MHz, DMSO-d_{6}): 2,95 (s, 3H), 3,23 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,9 (s, 3H), 6,89 (d, J=9 Hz, 1H), 7,3 (d, J=9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
c) 2-Hidroxi-5-[N-metil-N-[[4-morfolino]carbonil]-amino]-benzonitrilo
Siguiendo el Ejemplo 1e, se preparó el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillo (0,33 g, 40%). RMN H^{1}: (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,95 (s, 3H), 3,23 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J=4,9 Hz, 4H), 6,89 (d, J=9 Hz, 1H), 7,3 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
d) 2-Ciano-5-[N-metil-N-[[4-morfolino]carbonil]amino]-fenilglicidol
Siguiendo el Ejemplo 1f, se preparó el compuesto del enunciado en forma de un aceite castaño (0,23 g, 60%). RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,85 (t, J=4,5 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,97 (t, J=4,5 Hz, 1H), 3,23 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,42 (m, 1H), 3,47 (t, J=4,9 Hz, 4H), 4,12 (dd, J=5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J=5,4, 11,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J=9 Hz, 1H), 7,3 (d, J=9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
e) Síntesis de (R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N'-morfolino]-ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, se preparó el compuesto del enunciado en forma de una espuma blanquecina (0,6 g, 56%). RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 2,85 (t, J=4,5 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,97 (t, J=4,5 Hz, 1H), 3,23 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,42 (m, 1H), 3,47 (t, J=4,9 Hz, 4H), 4,12 (dd, J=5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J=5,4, 11,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,35 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,76 (d, J=7,2 Hz, 1H). EM (m+1, m/z): 417,6. Análisis calculado para C_{30}H_{36}N_{4}O_{4} 1,5H_{2}O: C 66,28; H, 7,23; N, 10,3; Encontrado: C, 66,61; H, 6,96; N, 9,92.
Ejemplo 40 Preparación de N-[2R-hidroxi-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[(4-morfolino)carbonil]amino]fenoxi]propil]-1,1-dimetil-2-[2-naftil]etilamina a) 2-Metoxi-5-N-bencil-N-[[4-morfolino]carbonil]-amino]-benzonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14b, se preparó el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color canela (1,2 g, 81%): RMN H^{1}: (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,23 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,89 (d, J=9 Hz, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,43 (d, J=9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
b) 2-Hidroxi-5-[N-bencil-N-[[4-morfolino]carbonil]amino]-benzonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14c, se preparó el compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla (0,64 g, 74%). RMN H^{1}: (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,23 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J=4,9 Hz, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,89 (d, J=9 Hz, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,43 (d, J=9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
c) 2-Ciano-5-[N-bencil-N-[[4-morfolino]carbonil]-amino]fenilglicidol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f, se preparó el compuesto del enunciado en forma de una espuma blanquecina (0,71 g, 95%). RMN H^{1}: (400 MHz, DMSOd_{6}): \delta 2,75 (t, J=4,5 Hz, 1H), 2,85 (t, J=4,5 Hz, 1H), 3,23 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J=4,9 Hz, 4H), 4,71 (s, 2H), 6,89 (d, J=9 Hz, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,43 (d, J=9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
d) Síntesis de (R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N'-morfolino]-ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etil-amino]-propan-2-ol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, se preparó el compuesto del enunciado en forma de un sólido amarillo (0,6 g, 56%). RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 3,15 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,12 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,27 (m, 6H), 7,35 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,76 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H). EM (m+1, m/z): 593,7. Análisis calculado para C_{36}H_{40}N_{4}O_{4}. H_{2}O: C, 70,68; H, 7,08; N, 9,15; Encontrado: C, 70,9; H, 6,94; N, 8,84.
Ejemplo 41 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol a) 10,11-Dihidro-3-hidroxi-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno-10-(R)-acetato de etilo
Se añadió AlCl_{3} (2,2 g, 17 mmoles) a una solución fría de (10R)-(10,11-dihidro-3-metiloxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohep-teno-10-acetato de metilo (1,0 g, 3,4 mmoles) y etilmercaptano (1,2 ml, 17 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Después de 2 h a 0ºC, la solución se concentró y el residuo se trató con hielo/agua (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se separó y lavó con agua (2X) y concentró para dar 0,95 g (95%) del compuesto del enunciado. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,3 (m, 3H), 2,4-2,8 (m, 3H), 3,0-3,8 (m, 4H), 4,0-4,2 (m, 3H), 6,5-7,2 (m, 7H), 9,1-9,2 (s, 1H).
b) 10,11-Dihidro-3-hidroxi-2-formil-5H-dibenzo-[a,d]-ciclohepteno-10-(R)-acetato de etilo
Una solución de 10,11-dihidro-3-hidroxi-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acetato de etilo (2,9 g, 9,8 mmoles), SnCl_{4} (0,15 ml, 1,3 mmoles) y tributilamina (1,2 ml, 5,2 mmoles) en tolueno (60 ml) se agitó a TA durante 20 min en atmósfera de argón. Se añadió paraformaldehído (0,86 g) y la solución se calentó a reflujo durante 18 h. La solución se enfrió a TA y se decantó en agua y aciduló con HCl acuoso (3 M) a pH 2 (al papel de tornasol). Se añadió éter etílico y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua y concentró. La cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc al 50% en hexano) dio 2,5 g (70%) del compuesto del enunciado. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,3 (m, 3H), 2,5-3,2 (m, 4H), 3,6-4,2 (m, 5H), 6,5-7,4 (m, 6H), 10,1-10,2 (s, 1H), 10,5-10,6 (s, 1H).
c) 10,11-Dihidro-3-hidroxi-2-iminohidroxi-5H-di-benzo[a,d]-ciclohepteno-10-(R)-acetato de etilo
Una solución de 10,11-dihidro-3-hidroxi-2-formil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acetato de etilo (1,2 g, 3,8 mmoles), hidrocloruro de hidroxilamina (0,68 g, 9,8 mmoles) y trietilamina (1,4 ml, 10 mmoles) en EtOH (20 ml) se calentó a reflujo en atmósfera de argón. Después de 18 h la solución se concentró para dar 2,5 g del compuesto del enunciado, bruto, que se utilizó en la etapa siguiente sin más purificación.
d) 10,11-Dihidro-2-ciano-3-oxoacetil-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepteno-10-(R)-acetato de etilo
Una solución de 10,11-dihidro-3-hidroxi-2-iminohidroxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acetato de etilo (2,5 g, 3,8 mmoles) en anhídrido acético (30 ml) se calentó a reflujo durante 30 min. Después, la solución se concentró. La cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc al 30% en hexano) dio 0,8 g (58%) del compuesto del enunciado. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,3 (m, 3H), 2,2-3,1 (m, 6H), 3,2-4,4 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,3-7,4 (s, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H).
e) 10,11-Dihidro-2-ciano-3-hidroxi-5H-dibenzo-[a,d]-ciclohepteno-10-(R)=-acetato de etilo
Una solución de 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxiacetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acetato de etilo (0,8 g, 2,2 mmoles) en EtOH/agua (1:1, 10 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (0,76 g, 5,5 mmoles). Después de 3 h, la solución se concentró. El residuo se distribuyó entre EtOAc/agua y HCl acuoso (1 M) para ajustar la solución a pH 2 (al papel de tornasol). La capa de EtOAc se separó y lavó con agua (2X) y concentró para dar 0,65 g (92%) del compuesto del enunciado. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,2 (m, 3H), 2,6-3,2 (m, 4H), 3,6-4,2 (m, 5H), 6,8-6,9 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H) 7,3-7,4 (s, 1H), 10,8-10,9 (s, 1H).
f) (2R)-Glicidil-[10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo-[a,d]-ciclohepteno-10-(R)-acetato de etilo]
Una solución de 10,11-dihidro-2-ciano-3-hidroxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acetato de etilo (0,67 g, 2,1 mmoles), 3-nitrobencenosulfonato de (2R)-glicidilo (Aldrich Chemicals, 0,54 g, 2,1 mmoles) y K_{2}CO_{3} (0,864 g, 6,3 mmoles) en acetona (20 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La solución se filtró y el filtrado se concentró para dar 0,8 g del compuesto del enunciado, que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
g) Sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[etil-10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acetato de etilo]-propan-2-ol
Una solución de (2R)-glicidil-(10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acetato de etilo) (0,8 g, 2,1 mmoles), 1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamina (0,375 g, 2,1 mmoles) y LiClO_{4} (0,445 g, 4,2 mmoles) en CH_{3}CN (10 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. Después de este tiempo, se concentró la solución. La cromatografía instantánea (gel de sílice, CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) y el tratamiento con HCl en MeOH dio 0,7 g (60%) del compuesto del enunciado. EM (ES) m/e 557,3 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 1,0-1,3 (m, 9H), 2,5-3,2 (m, 8H), 3,4-4,3 (m, 11H), 5,9-6,0 (s, 1H), 6,8-7,2 (m, 8H), 7,2-7,3 (s, 1H), 7,4-7,5 (s, 1H), 8,4-8,5 (s ancho, 2H).
h) Sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol
Una solución de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-3-[10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acetato de etilo]-propan-2-ol (0,6 g, 1,1 mmoles) en EtOH/agua (1:1,4 ml) se trató con NaOH acuoso (1 M, 2 ml, 2 mmoles). Después de 18 h, la solución se concentró y se añadió agua (10 ml). La solución se enfrió y aciduló con HCl acuoso (1 M) (pH 6, al papel de tornasol). La solución se filtró y el precipitado sólido se trituró con EtOAc. La filtración y el secado a vacío dieron 0,25 g (45%) del compuesto del enunciado. EM (ES) m/e 529,4 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,2 (s, 6H), 2,5-3,2 (m, 5H), 3,3-3,4 (s, 3H), 4,0-4,3 (m, 4H), 6,8-7,2 (m, 8H), 7,2-7,3 (s, 1H), 7,4-7,5 (s, 1H).
Ejemplo 42 Preparación de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[etil-10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepteno-10-(R/S)-acetato]-propan-2-ol a) (2R)-Glicidil-(10,11-dihidro-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepteno-10-(R/S)-acetato de etilo)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41(f), pero utilizando (R/S)-10,11-dihidro-3-hidroxi-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepteno-10-acetato de etilo en lugar del compuesto del Ejemplo 41(e), se prepararon 0,7 g del compuesto del enunciado, que se utilizó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
b) Sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etil-amino]-3-[etil-10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepteno-10-(R/S)-acetato]-propan-2-ol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41(g) pero utilizando (2R)-glicidil-(10,11-dihidro-3-oxi-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepteno-10-(R/S)-acetato de etilo) (0,7 g, 2,1 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 41(f), se prepararon 0,44 g (45%) del compuesto del enunciado. EM (ES) m/e 532,4 (M+H^{+}); RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,2 (s, 9H), 2,5-3,2 (m, 9H), 3,5-4,2 (m, 11H), 6,7-7,2 (m, 11H).
Ejemplo 43 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R/S)-acético]-propan-2-ol a) Sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R/S)-acético]-propan-2-ol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41 (h), pero utilizando la sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R/S)-acetato de etilo]-propan-2-ol en lugar del compuesto del Ejemplo 41(g), se prepararon 0,118 g (55%) del compuesto del enunciado. EM (ES) m/e 504,2 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,2 (m, 6H), 2,4-4,3 (m, 20H), 6,7-7,2 (m, 11H).
Ejemplo 44 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[etil-10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acetato]-propan-2-ol a) (2R)-Glicidil-[10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acetato de etilo]
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41(f), pero utilizando 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno-10-(R)-acetato de etilo (0,337 g, 1,1 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 41(e), se prepararon 0,37 g del compuesto del enunciado, que se utilizó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
b) Sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[etil-10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acetato]-propan-2-ol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41(g), pero utilizando (2R)-glicidil[10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acetato de etilo) (0,37 g, 1,1 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 41(f), se prepararon 0,125 g (22%) del compuesto del enunciado. EM m/e 532,3 (M+ H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,3 (m, 9H), 2,5-4,3 (m, 20 H), 5,7-5,9 (s, 1H), 6,7-7,2 (m, 11H), 8,2-8,4 (s ancho, 2H).
Ejemplo 45 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-1-[ácido 1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol a) Sal de hidrocloruro de (R)-1-[ácido 1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41(h) pero utilizando la sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acetato de etilo]-propan-2-ol (0,07 g, 0,13 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 1(g), se prepararon 0,03 g (50%) del compuesto del enunciado. EM (ES) m/e 504,4 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,2 (s, 6H), 2,5-3,3 (m, 7H), 3,5-4,3 (m, 12H), 6,8-7,2 (m, 8H), 7,2-7,3 (s, 1H), 7,4-7,5 (s, 1H).
Ejemplo 46 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acetato de etilo]-propan-2-ol a) Sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acetato de etilo]-propan-2-ol
Se resolvieron los 10-R,S-diastereoisómeros del Ejemplo 42(b) en forma de sus bases libres utilizando una columna Chiralpak AD (21,2 x 250 mm, 10 ml/min, hexano al 75% en etanol, 0,1% de dietilamina). Los diastereoisómeros puros se convirtieron en las correspondientes sales de HCl por tratamiento con HCl en MeOH para dar la sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[etil-10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acetato]-propan-2-ol (20 mg) y la sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[etil-10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acetato]-propan-2-ol (20 mg), que era idéntica al material sintetizado en el Ejemplo 44(b).
Ejemplo 47 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acetato de etilo]-propan-2-ol a) 10,11-Dihidro-2-formil-3-hidroxi-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepteno-10(S)-acetato de etilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41(b) pero utilizando 10,11-dihidro-3-hidroxi-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepteno-10(S)-acetato de etilo (1,0 g, 3,4 mmoles) en vez del compuesto del Ejemplo 41(a), se prepararon 0,9 g (41%) del compuesto del enunciado. RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,2 (m, 3H), 2,4-4,2 (m, 9H), 6,8-6,9 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H), 7,3-7,4 (s, 1H), 10,1-10,2 (s, 1H), 10,5-10,6 (s, 1H).
b) 10,11-Dihidro-2-iminohidroxi-3-hidroxi-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepteno-10-(S)-acetato de etilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41(c) pero utilizando 10,11-dihidro-2-formil-3-hidroxi-5H-dibenzo[a,d]-ciclo-hepteno-10-(S)-acetato de etilo (0,9 g, 2,8 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 41(b), se prepararon 0,9 g del compuesto del enunciado y se utilizaron sin purificación en la siguiente etapa.
c) 10,11-Dihidro-2-ciano-3-hidroxiacetil-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepteno-10-(S)-acetato de etilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41(d) pero utilizando 10,11-dihidro-2-iminohidroxi-3-hidroxi-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acetato de etilo (0,9 g, 2,6 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 41(c), se prepararon 0,3 g (32%) del compuesto del enunciado. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,2 (m, 3H), 2,3-2,4 (s, 3H), 2,5-4,3 (m, 9H), 7,0-7,3 (m, 4H), 7,3-7,4 (s, 1H), 7,6-7,7 (s, 1H).
d) 10,11-Dihidro-2-ciano-3-hidroxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acetato de etilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41(e), pero utilizando 10,11-dihidro-2-ciano-3-hidroxiacetil-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepteno-10-S-acetato de etilo (0,3 g, 2,6 mmoles) en vez del compuesto del Ejemplo 41(d), se prepararon 0,3 g (75%) del compuesto del enunciado. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,2 (m, 3H), 2,5-4,2 (m, 9H), 6,8-6,9 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H), 7,3-7,4 (s, 1H).
e) (2R-Glicidil)-(10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acetato de etilo)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41(f) pero utilizando 10,11-dihidro-2-ciano-3-hidroxi-5H-dibenzo[a,d]-ciclo-hepteno-10(S)-acetato de etilo (0,2 g, 0,6 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 41(e), se prepararon 0,2 g (87%) del compuesto del enunciado, que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
f) Sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)-etilamino]-3-[10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepteno-10-(S)-acetato de etilo]-propan-2-ol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41(g) pero utilizando (2R)-glicidil-(10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acetato de etilo) (0,23 g, 0,62 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 41(f), se prepararon 0,3 g (86%) del compuesto del enunciado. EM (ES) m/e 577,3 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,3 (m, 9H), 2,5-4,3 (m, 16H), 7,1-8,0 (m, 13H).
Ejemplo 48 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-1-[ácido 1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol a) Sal de hidrocloruro de (R)-1-[ácido 1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41(h) pero utilizando la sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(naftil)etilamino]-3-[10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acetato]-propan-2-ol (0,14 g, 0,24 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 41(g), se prepararon 0,066 g (50%) del compuesto del enunciado. EM (ES) m/e 549,4 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,3 (m, 6H), 2,5-4,3 (m, 14H), 7,0-7,9 (m, 13H).
Ejemplo 49 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[3-oxi-10-etiltio-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol a) 3-Hidroxi-10-etiltio-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno
Una solución fría de 3-hidroxi-10-oxi-5H-dibenz[a,d]-ciclohepteno (3,0 g, 12,6 mmoles) y etilmercaptano (6,5 ml, 86 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se trató con AlCl_{3} (8,4 g, 60 mmoles). Después de 3 h, se concentró la solución. La cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc al 30% en hexano) dio 2,4 g (70%) del compuesto del enunciado. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,3 (m, 3H), 2,6-2,7 (m, 2H), 3,3-3,4 (s, 2H), 6,5-7,8 (m, 8H), 9,5-9,6 (s, 1H).
b) (2R)-Glicidil-3-(oxi-10-etiltio-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepteno)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41(f) pero utilizando 3-hidroxi-10-etiltio-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno (1,2 g, 4,5 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 41(e), se prepararon 1,3 g del compuesto del enunciado, que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
c) Sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-3-[3-oxi-10-etiltio-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepteno]-propan-2-ol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41(g) pero utilizando (2R)-glicidil-(3-oxi-10-etiltio-5H-dibenzo[a,d]-ciclo-hepteno) (0,65 g, 2,0 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 41(f), se prepararon 0,5 g (50%) del compuesto del enunciado. EM (ES) m/e 504,3 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,3 (m, 9H), 2,7-4,2 (m, 14H), 6,8-7,8 (m, 12H).
Ejemplo 50 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[3-oxi-10-etiltio-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepteno]-propan-2-ol a) Sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)-etilamino]-3-[3-oxi-10-etiltio-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41(g) pero utilizando (2R)-glicidil-(3-oxi-10-etiltio-5H-dibenzo[a,d]-ciclo-hepteno) (0,65 g, 2,0 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 41(f), se prepararon 0,2 g (20%) del compuesto del enunciado. EM (ES) m/e 524,3 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,3 (m, 9H), 2,7-4,2 (m, 11H), 6,8-7,8 (m, 14H).
Ejemplo 51 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[3-oxi-10-oxi-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol a) (2R)-Glicidil-(3-oxi-10-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41(f) pero utilizando 3-hidroxi-10-oxi-5H-dibenz[a,d]ciclohepteno (0,9 g, 4,0 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 41(e), se prepararon 1,1 g del compuesto del enunciado y se utilizaron sin purificación adicional en la siguiente etapa.
b) Sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[3-oxi-10-oxi-5H-dibenzo-[a,d]-ciclohepteno]-propan-2-ol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41(g) pero utilizando (2R)-glicidil-(3-oxi-10-oxi-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepteno) (0,6 g, 2,1 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 41(f), se prepararon 0,2 g (20%) del compuesto del enunciado. EM (ES) m/e 460,3 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,0-1,3 (m, 6H), 2,9-4,3 (m, 14H), 6,8-8,0 (m, 11H).
Ejemplo 52 Preparación de la sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acetato de etilo]-propan-2-ol a) Sal de hidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acetato de etilo]-propan-2-ol
Una solución de (2R)-glicidil-(10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acetato de etilo) (0,8 g, 2,1 mmoles), 1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamina (0,375 g, 2,1 mmoles) y LiClO_{4} (0,445 g, 4,2 mmoles) en CH_{3}CN (10 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. Después, se concentró la solución. La cromatografía instantánea (gel de sílice, CH_{3}OH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) y el tratamiento con HCl en MeOH dio 0,7 g (60%) del compuesto del enunciado. EM (ES) m/e 557,3 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 1,0-1,3 (m, 9H), 2,5-3,2 (m, 8H), 3,4-4,3 (m, 11H), 5,9-6,0 (s, 1H), 6,8-7,2 (m, 8H), 7,2-7,3 (s, 1H), 7,4-7,5 (s, 1H), 8,4-8,5 (s ancho, 2H).
Ejemplo 53 Preparación de monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)etilamino]-3-[3-oxi-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-(10H)-ona]-propan-2-ol a) 2-Carboximetil-5-metoxi-fenil-oxi-(3-nitrobenceno)
Una solución de 2-carboximetil-5-metoxifenol (34,1 g, 0,187 moles), 2-nitrofluorobenceno (19,7 ml, 0,187 moles) y K_{2}CO_{3} (65 g, 0,467 moles) en DMF (200 ml) se calentó a 110ºC durante 18 h. La solución se diluyó con agua (200 ml) y extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró para dar el compuesto del enunciado bruto, que se utilizó como estaba en la siguiente etapa (57 g).
b) 2-Carboximetil-5-metoxi-fenil-oxi-(3-aminobenceno)
Una solución de 2-carboximetil-5-metoxi-fenil-oxi-(3-nitrobenceno) (57 g, 0,187 moles) y Pd al 10% sobre C (11 g) se hidrogenó en MeOH (1000 ml) a 3,5 kg/cm^{2} durante 2 h. La solución se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró. La cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc al 20%/hexano) dio el compuesto del enunciado (49,3 g, 96%): EM (ES) m/e 274,1 (M+H)^{+}.
c) 3-Metoxi-dibenzo[b,f][1,4]oxazepina-11(10H)
Una solución de 2-carboximetil-5-metoxi-fenil-oxi-(3-aminobenceno) (9,2 g, 37 mmoles) en tolueno (400 ml) se trató con AlMe_{3} (2 M en tolueno, 16 ml, 32 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 3 h y se dejó que alcanzara la TA durante 18 h. La solución de la reacción se decantó en una solución de NaHCO_{3} al 5% y se añadió acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separó y lavó con agua (2X) y salmuera (1X). La capa de acetato de etilo se concentró para dar el compuesto del enunciado (7,4 g, 91%): RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,8-3,9 (s, 3H), 6,8-7,9 (m, 7H).
d) 3-Hidroxi-dibenz[b,f][1,4]oxazepina-11(10H)
A una solución fría de 9-metoxi-dibenz[b,f][1,4]-oxazepina-11(10H) (1 g, 4,1 mmoles) y etilmercaptano (1,5 ml, 20 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadió AlCl_{3} (2,8 g, 20 mmoles). Después de 2 h a 0ºC, la solución se concentró y el residuo se trató con hielo/agua (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se separó y lavó con agua (2X). La capa orgánica se concentró para dar el compuesto del enunciado, bruto, que se utilizó como estaba en la etapa siguiente (0,95 g). RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,4-7,9 (m, 7H), 10,1-10,2 (s, 1H), 10,4-10,5 (s, 1H).
e) 2-R-Glicidil-(9-oxi-dibenz[b,f][1,4]oxazepina-11(10H)
Una solución de 9-hidroxi-dibenz[b,f][1,4]oxazepina-11(10H) (0,51 g, 2,2 mmoles), 3-nitrobencenosulfonato de 2-R-glicidilo (0,582 g, 2,2 mmoles) y K_{2}CO_{3} (0,93 g, 6,6 mmoles) en acetona (20 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La solución se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del enunciado, que se utilizó como estaba en la etapa siguiente (0,64 g).
f) Monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)-etilamino]-3-[3-oxi-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-(10H)-ona]-propan-2-ol
Una solución de 2R-glicidil-(9-oxi-dibenz[b,f][1,4]oxazepina-11(10H) (0,10 g, 0,4 mmoles) y 1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamina (0,07 g, 0,4 mmoles) en EtOH (5 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La solución se concentró y purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, CH_{3}OH al 5%/CH_{2}Cl_{2}). El tratamiento del producto aislado con HCl en MeOH dio el compuesto del enunciado (0,1 g, 60%). EM (ES) m/e 483,1 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 1,2-1,4 (m, 6H), 2,5-4,5 (m, 8H), 6,0-6,1 (s, 1H), 6,8-7,9 (m, 8H), 8,7-9,2 (m, 2H), 10,3-10,4 (s, 1H).
Ejemplo 54 Preparación de monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol a) 3-Metoxi-(9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]azepina
Una solución de 3-metoxi-dibenz[b,f][1,4]oxazepina-11(10H) (7,4 g, 30,7 mmoles) en THF (200 ml) se trató gota a gota con LiAlH_{4} (30 ml, 1 M en THF). La solución se enfrió a 0ºC y trató cuidadosamente con agua (2 ml). Después de 20 min, se añadió NaF (5 g, 120 mmoles) en agua (10 ml) a la solución. La solución se agitó a TA durante 1 h. La solución se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del enunciado, bruto, que se utilizó como estaba en la siguiente etapa (7,6 g). EM (ES) m/e 228,0 (M+H)^{+}.
b) 3-Hidroxi-(9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]azepina)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53(d) pero utilizando 3-metoxi-(9,10-dihidrobenz[b,f][1,4]azepina) (1 g, 4,4 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 53(c), se preparó el compuesto del enunciado, bruto, y se utilizó como estaba en la siguiente etapa (0,89 g).
c) 2R-Glicidil-(3-oxi-dibenz[b,f][1,4]azepina-11(10H)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53(e), pero utilizando 3-hidroxi-(9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]azepina) (0,89 g, 4,4 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 53(d), se preparó el compuesto del enunciado, bruto, y se utilizó como estaba en la siguiente etapa (1,0 g).
d) Monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)-etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53(f) pero utilizando 2-R-glicidil-(3-oxi-dibenz[b,f][1,4]azepina-11(10H)(0,4 g, 1,5 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 53(g), se preparó el compuesto del enunciado (0,3 g, 43%). EM (ES) m/e 469,2 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,2-1,3 (s, 6H), 2,4-4,3 (m, 7H), 6,7-8,0 (m, 14H), 8,7-9,3 (m, 2H).
Ejemplo 55 Preparación de monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)etilammino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]-oxazepin-11(10H)-etilcarboximetil]-propan-2-ol a) 3-Metoxi-dibenz[b,f][1,4]azepino-11(10H)-acetato de etilo
Una solución de 3-metoxi-(9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]-azepina (1,0 g, 4,4 mmoles), trietilamina (0,6 ml, 4,4 mmoles) y bromoacetato de metilo (0,49 ml, 4,4 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La solución se concentró para dar el compuesto del enunciado, bruto, y se utilizó como estaba en la etapa siguiente (1,2 g).
b) 3-Hidroxi-dibenz[b,f][1,4]azepino-11(10H)acetato de etilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53(d) pero utilizando 3-metoxi-dibenz[b,f][1,4]azepino-11(10H)-acetato de etilo (1,2 g, 4,4 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 53(c), se preparó el compuesto del enunciado, bruto, y se utilizó como estaba en la siguiente etapa (1,1 g).
c) 2R-Glicidil-(3-oxi-dibenz[b,f][1,4]azepin-11(10H)-acetato de etilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53(e) pero utilizando 3-hidroxi-dibenz[b,f][1,4]azepino-11(10H)-acetato de etilo (1,6 g, 4,4 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 53(d), se preparó el compuesto del enunciado, bruto, y se utilizó como estaba en la siguiente etapa (1,7 g).
d) Monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)-etilammino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f]-[1,4]-oxazepin-11(10H)-etilcarboximetil]-propan-2-ol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53(f) pero utilizando 2R-glicidil-(3-oxi-dibenz[b,f][1,4]azepin-11(10H)-acetato de etilo (0,09 g, 0,25 mmoles) en lugar del compuesto del Ejemplo 53(g), se preparó el compuesto del enunciado (0,07 g, 50%). EM (ES) m/e 555,2 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,0-1,3 (s, 9H), 2,4-4,6 (m, 9H), 6,7-8,0 (m, 14H), 8,7-9,3 (m, 2H).
Los anteriores espectros de resonancia magnética nuclear se registran a 250, o bien a 400 MHz, utilizando, respectivamente, un espectrómetro Bruker AM 250 o Bruker AC 400. CDCl_{3} es deuterocloroformo, DMSO-d_{6} es hexadeuterodimetilsulfóxido, y CD_{3}OD es tetradeuterometanol. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón, \delta, campo abajo de tetrametilsilano como referencia interna. Las abreviaturas empleadas para los datos de RMN son las siguientes. s=singlete, d=doblete, t=triplete, c=cuartete, m=multiplete, dd=doblete de dobletes, dt=doblete de tripletes, ap=aparente, br=ancho. J indica la constante de acoplamiento en RMN medida en Hertzios (Hz). Los espectros de infrarrojo (IR) de onda continua se registran en un espectrómetro infrarrojo Perkin-Elmer 683, y los espectros de infrarrojo por transformada de Fourier (FTIR) se registran en un espectrómetro Nicolet Impact 400D. Los espectros IR y FTIR se registran en el modo de transmisión y las posiciones de las bandas se expresan en inversa de número de ondas (cm^{-1}). Los espectros de masas se toman en instrumentos VG 70 FE, PE Syx API III, o VG ZAB HF, utilizando técnicas de ionización por bombardeo de átomos rápidos (FAB) o electropulverización (ES). Los análisis elementales se obtienen utilizando un analizador elemental Perkin-Elmer 240C. Los puntos de fusión se miden en un aparato de puntos de fusión Thomas-Hoover y no están corregidos. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius.
Para la cromatografía en capa fina, se utilizan placas de capa fina Analtech Silica Gel GF y E. Merck Silica Gel 60 F-254. Tanto la cromatografía instantánea como por gravedad se llevan a cabo en gel de sílice E. Merck Kieselgel 60 (malla 230-400). Las HPLC analíticas y preparativas se llevan a cabo en cromatógrafos Rainin o Beckman. ODS se refiere a un soporte cromatográfico de gel de sílice derivado de octadecilsililo. 5 \muApex-ODS indica un soporte cromatográfico de gel de sílice derivado de octadecilsililo, que tiene un tamaño de partícula nominal de 5 \mu, preparado por Jones Chromatography, Littleton, Colorado. YMC ODS-AQ® es un soporte cromatográfico ODS y es una marca comercial registrada de YMC Co. Ltd., Kyoto, Japón. PRP-1® es un soporte cromatográfico polímero (estireno-divinilbenceno) y es una marca comercial registrada de Hamilton Co., Reno, Nevada). Celite® es un coadyuvante de filtración compuesto por sílice de diatomeas, lavada con ácido, y es una marca comercial registrada de Manville Corp., Denver, Colorado.
Las formulaciones para uso farmacéutico que incorporan los compuestos de la presente invención se pueden preparar en diversas formas y con numerosos excipientes. A continuación se dan Ejemplos de tales formulaciones.
Ejemplo 56 Formulación de inhalante
Un compuesto de Fórmula (I) (de 1 mg a 100 mg) se aerosoliza a partir de un inhalador de dosis medidas para liberar la cantidad deseada de fármaco cada vez que se utiliza.
Ejemplo 57 Formulación de comprimidos
Comprimidos/Ingredientes por comprimido
1. Ingrediente activo
(Cmpto. de Form. (I) 40 mg
2. Almidón de maíz 20 mg
3. Ácido algínico 20 mg
4. Alginato de sodio 20 mg
5. Estearato de Mg 1,3 mg \;
Procedimiento para la formulación de comprimidos
Se mezclan los ingredientes 1, 2, 3 y 4 en un dispositivo mezclador/amasador adecuado. Se añade agua suficiente en porciones a la mezcla con mezcladura cuidadosa después de cada adición hasta que la masa tiene una consistencia que permite su conversión en gránulos húmedos. La masa húmeda se convierte en gránulos haciéndola pasar a través de un granulador oscilante utilizando un tamiz de malla del nº 8 (2,38 mm). Los gránulos húmedos se secan entonces en una estufa a 60ºC hasta sequedad. Los gránulos secos se lubrican con el ingrediente nº 5, y los gránulos lubricados se comprimen en una prensa adecuada de comprimidos.
Ejemplo 58 Formulación parenteral
Se prepara una composición farmacéutica para administración parenteral disolviendo una cantidad apropiada de un compuesto de fórmula I en polietilenglicol con aplicación de calor. Esta solución se diluye entonces con agua para inyección (hasta 100 ml). Luego, la solución se esteriliza por filtración a través de un filtro-membrana de 0,22 micras, y se cierra herméticamente en envases estériles.

Claims (12)

1. El uso de un compuesto según la Fórmula (I):
17
en la que:
Y_{1} es un enlace covalente, alquileno o alquenileno de hasta 4 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con alquilo C_{1-4};
Y_{2} es metileno, no sustituido o sustituido con alquilo C_{1-4} o CF_{3};
Z se selecciona del grupo formado por un enlace covalente, O, S, NH, N-alquilo C_{1-4}, O(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}O, NR'''C=O y C=ONR''', donde R''' es alquilo C_{1-4} y n es un número entero de 1 a 3, R_{3} y R_{4} son, independientemente, metilo o etilo, o juntos forman ciclopropilo;
R_{5} es fenilo o naftilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por OH, alquilo C_{1-4}, CH(CH_{3})_{2}, halo, halo-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, OSO_{2}R^{IV}, CN, NO_{2}, OCF_{3}, CF_{3} y CH_{2}CF_{3}, donde R^{IV} representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
G es un enlace covalente o C-R_{6}, donde R_{6} es H, OH u O (formando un resto carbonilo;
R_{7} es H, OH u O-alquilo C_{1-4};
R_{8} es H o alquilo C_{1-4}; o R_{7} y R_{8} juntos forman un resto carbonilo;
el resto -A-B- representa CH_{2}CH_{2}, un enlace covalente, -CH=CH- o -C\equivC-; y
X se selecciona del grupo formado por las subfórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\newpage
donde:
en la subfórmula (Ia):
W se selecciona del grupo formado por R_{1}, SO_{2}R_{1}, C(O)R_{1}, SO_{2}NR_{1}R_{1}', C(O)NR_{1}R_{1}', y C(O)OR_{1}SO_{3}R_{1}', donde R_{1} y R_{1}' se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5},heterocicloalquilarilo y aril-alquilo C_{1-4}; o R_{1} y R_{1}' juntos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido; donde cualquier sustituyente se selecciona del grupo formado por CN, arilo, CO_{2}R, CO_{2}NHR, OH, OR, NH_{2}, halo, CF_{3}, OCF_{3} y NO_{2}; donde R representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
X_{1} se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF_{3}, OCF_{3} y OSO_{2}R', donde R' representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
X_{2}, X_{3} y X_{4}, independientemente, se seleccionan del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, H, R'', OR'', CF_{3}, OCF_{3} y OSO_{2}R'', donde R'' representa alquilo o haloalquilo C_{1-4}; o X_{1} y X_{2} juntos forman un anillo arílico o heteroarílico, sustituido o no sustituido; donde el heteroátomo se selecciona entre N, S y O; y cualquier sustituyente se selecciona del grupo formado por halo, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}R' y NO_{2}; o X_{3} y X_{4} independientemente representan C(O)R_{1};
siempre que cuando hay múltiples sustituciones halo en el haloalquilo, halo representa F;
también siempre que, o bien X_{1} o X_{3} sea hidrógeno; y
R_{2} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, heterocicloalquilarilo y aril-alquilo C_{1-4};
en la subfórmula (Ib):
X_{1}'' se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, H, R, OR, CF_{3}, OCF_{3} y OSO_{2}R, donde R representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
X_{2}'', X_{3}'' y X_{4}'', independientemente, se seleccionan del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF_{3}, OCF_{3} y OSO_{2}R', donde R' representa alquilo o haloalquilo C_{1-4}; siempre que cuando hay múltiples sustituciones halo en el haloalquilo, halo representa F, o X_{1}'' y X_{2}'' juntos forman un anillo arílico o heteroarílico, sustituido o no sustituido; donde el heteroátomo se selecciona entre N, S y O, y cualquier sustituyente se selecciona del grupo formado por halo, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}-alquilo C_{1-4}, OSO_{2}-cicloalquilo C_{3-6} y NO_{2};
o X_{3}'' y X_{4}'' independientemente representan C(O)R_{1};
siempre que, o bien X_{1}'' o X_{3}'' sea hidrógeno; y
R_{1}'' y R_{2}'', independientemente, se seleccionan del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, heterocicloalquilo y arilo; o R_{1}''y R_{2}'' juntos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N; donde los sustituyentes se seleccionan del grupo formado por CN, arilo, CO_{2}R'', CO_{2}NHR'', OH, OR'', NH_{2}, halo, CF_{3}, OCF_{3} y NO_{2}; donde R'' representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
en la subfórmula (Ic):
X_{1}''' se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, H, R, OR, CF_{3}, OCF_{3} y OSO_{2}R, donde R representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
X_{2}''', X_{3}''' y X_{4}''', independientemente, se seleccionan del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF_{3}, OCF_{3} y OSO_{2}R', donde R' representa alquilo o haloalquilo C_{1-4}; siempre que cuando hay múltiples sustituciones halo en el haloalquilo, halo representa F; o X_{1}''' y X_{2}''' juntos forman un anillo arílico o heteroarílico, sustituido o no sustituido; donde el heteroátomo se selecciona entre N, S y O, y los sustituyentes se seleccionan del grupo formado por halo, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}-alquilo C_{1-4}; OSO_{2}-cicloalquilo C_{3-6} y NO_{2}; o X_{3}''' y X_{4}''' independientemente representan C(O)R_{1};
siempre que, o bien X_{1}''' o X_{3}''' sea hidrógeno; y
R_{1}''' y R_{2}''', independientemente, se seleccionan del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, heterocicloalquilo y arilo; o R_{1}''' y R_{2}''' juntos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N; donde los sustituyentes se seleccionan del grupo formado por CN, arilo, CO_{2}R'', CO_{2}NHR'', OH, OR'', NH_{2}, halo, CF_{3}, OCF_{3} y NO_{2}; donde R'' representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
en la subfórmula (Id):
D se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, R, OR, SR, CF_{3}, OCF_{3} y OSO_{2}R, donde R representa alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, o arilo o heteroarilo C_{1-10}, donde el heteroátomo se selecciona entre N, S y O y los sustituyentes se seleccionan del grupo formado por halo, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}-alquilo C_{1-4}, OSO_{2}-cicloalquilo C_{3-6} y NO_{2};
n es el número entero 1 ó 2;
E, independientemente en cada caso, es C o N:
siempre que no más de dos restos E sean N;
además siempre que cuando n es 2, E, en cada caso, sea C;
a y b son enlaces opcionalmente presentes;
R_{1}^{IV} se selecciona del grupo formado por (CH_{2})_{n}CO_{2}R', (CH_{2})_{n}-CO_{2}H, (CH_{2})_{n}CONR'2, (CH_{2})_{n}CH_{2}OR', OR', SR', CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, OSO_{2}R', R' y H; donde R' representa alquilo C_{1-4}, o cicloalquilo C_{3-6};
o R_{1}^{IV} es O, formando una cetona tal que YR_{1}^{IV} representa-C=O;
R_{2}^{IV} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, H, R'', OR'', CF_{3}, OCF_{3} y OSO_{2}R''; donde R'' representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
Y se selecciona del grupo formado por C, CH, O, N y S; siempre que cuando Y es S, R_{1}^{IV} sea O; además, siempre que cuando Y es O, R_{1}^{IV} no esté presente;
X' se selecciona del grupo formado por CH_{2}, NH, O y S; y la unión se produce en el átomo de carbono señalado 3;
en la subfórmula (Ie):
X_{1}'''' se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF_{3}, OCF_{3} y OSO_{2}R', donde R' representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6};
X_{2}'''', X_{3}'''' y X_{4}'''', independientemente, se seleccionan del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I, H, R'', OR'', CF_{3}, OCF_{3} y OSO_{2}R'', donde R'' representa alquilo o haloalquilo C_{1-4};
o X_{1}'''' y X_{2}'''' juntos forman un anillo arílico o heteroarílico, sustituido o no sustituido; donde el heteroátomo se selecciona entre N, S y O; y cualquier sustituyente se selecciona del grupo formado por halo, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}R' y NO_{2};
o X_{3}'''' y X_{4}'''' independientemente representan C(O)R_{1}; siempre que cuando hay múltiples sustituciones halo en el haloalquilo, halo represente F;
también siempre que, o bien X_{1}'''' o X_{3}'''' sea hidrógeno;
y R_{9} se selecciona del grupo formado por O-CH_{2}-alquilo, donde alquilo se refiere a un grupo alquilo lineal no sustituido, O-CH_{2}-arilo y O-arilo, donde los términos arilo se refieren a un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}R y NO_{2}, donde R representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6}; en la fabricación de un medicamento para antagonizar un receptor de calcio.
2. Uso según la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona de la Fórmula (II) siguiente:
23 
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donde:
R_{9} se selecciona del grupo formado por H, OH, OCH_{3}, Cl, F, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y CH(CH_{3})_{2};
R_{10} se selecciona del grupo formado por H, Cl, F, CF_{3} y CH_{3};
o R_{9} y R_{10} forman un anillo de fenilo condensado, opcionalmente sustituido;
R_{11} se selecciona entre metilo, H o F; y
X y R_{6} se definen como en la reivindicación 1.
3. Uso según la reivindicación 2, donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo en el que:
en la subfórmula (Ia):
X_{1} se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I y H;
X_{2}, X_{3} y X_{4}, independientemente, se seleccionan del grupo formado por Cl, F, Br, I y H; y
R_{1}, R_{1}' y R_{2}, independientemente, se seleccionan del grupo formado por alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo, arilo o aril-alquilo C_{1-4};
en la subfórmula (Ib):
X_{1}'' se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I y H;
X_{2}'', X_{3}'' y X_{4}'', independientemente, se seleccionan del grupo formado por Cl, F, Br, I y H; y
R_{1}'' y R_{2}'', independientemente, se seleccionan del grupo formado por alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo o arilo; o R_{1}'' y R_{2}'' juntos forman un anillo de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido;
en la subfórmula (Ic):
X_{1}''' se selecciona del grupo formado por CN, NO_{2}, Cl, F, Br, I y H;
X_{2}''', X_{3}''' y X_{4}''', independientemente, se seleccionan del grupo formado por Cl, F, Br, I y H; y
R_{1}''' y R_{2}''', independientemente, se seleccionan del grupo formado por alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo o arilo; o R_{1}''' y R_{2}''' juntos forman un anillo de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido;
en la subfórmula (Id):
D se selecciona del grupo formado por Cl, F, Br, I, R, OR, SR y H;
R_{1}^{IV} se selecciona del grupo formado por (CH_{2})_{n}CO_{2}R', (CH_{2})_{n}CO_{2}H, (CH_{2})_{n}CONR'_{2}, (CH_{2})_{n}CH_{2}OR', OR', SR', R' y H; donde R' es alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6}; o R_{1}^{IV} es O, que forma una cetona tal que YR_{1}^{IV} representa -C=O; y
R_{2}^{IV} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, CN, NO_{2}, Cl, Br, F y I.
4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el medicamento es para tratar una enfermedad o trastorno que se caracteriza por una homeostasis anómala de hueso o minerales.
5. El uso según la reivindicación 4, donde la enfermedad o trastorno de huesos o minerales se selecciona del grupo formado por: osteosarcoma, enfermedad periodontal, curación de heridas, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral asociada con tumores malignos, y osteoporosis.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que la enfermedad o trastorno de huesos o minerales es osteoporosis.
7. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el medicamento es para elevar los niveles de hormona paratiroidea en suero.
8. Un compuesto seleccionado del grupo formado por:
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-[4-metilfenilsulfonil]amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N-[metilsulfonil]amino]-fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[metilsulfonil]amino]-fenoxi-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metilsulfonilamino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[metilsulfonil]amino]-fenoxi-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-[metilsulfonil]amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(benciloxi)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-3-fenilpropilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-4-fenilbutilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-etilcarbonil]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-propilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-piperidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-morfolinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2,3-dicloro-4-(N-morfolinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2,3-dicloro-4-(N-morfolinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2,3-dicloro-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2,3-dicloro-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-3-cloro-4-(N-morfolinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-3-cloro-4-(N-morfolinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-3-cloro-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-3-cloro-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-pirrolidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-piperazinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-piperidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-morfolinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-piperazinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-pirrolidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-3-(fenil)propilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-4-(fenil)butilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-3-(fenoxi)propilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(oxibencil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-dipropilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-dipropilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2,3-diclorofenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-dimetilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-pirrolidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-pirrolidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-tiomorfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-tiomorfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(2'-cianoet-1-il)-ciclopropilsulfamoil]fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(2'-cianoet-1-il)-ciclopropilsulfamoil]fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(bencil-ciclopropil)sulfamoil]fenoxi]-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(bencil-ciclopropil)sulfamoil]fenoxi]-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(4'-N-t-butoxicarbonilpiperazi-no)sulfamil]fenoxi]-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(4'-N-t-butoxicarbonilpiperazi-no)sulfamil]fenoxi]-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-dipropilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-pirrolidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-piperidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-ciclopropilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-dipropilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-propilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-sulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxi-propil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-metilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxi-propil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-pirrolidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-fluorofenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(benciloxi)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-3-fenil-1,1-dimetilpropilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-4-fenil-1,1-dimetilbutilamina;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10-etiltio-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[10-etiltio-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10-etiltio-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[10-etiltio-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10-etiltio-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[10-etiltio-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[3-oxi-10-oxo-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[3-oxi-10-oxo-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-3-fenil-propilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-4-fenil-butilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-fenoxi-etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-oxibencil-etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)-etilamino]-3-[3-oxi-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxife-nil]-3-[3-oxi-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-4-fenil)butilamino]-3-[3-oxidibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-2-oxibencil)-etilamino]-3-[3-oxidibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftale-nil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-4-fenil)butilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-2-oxibencil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f]
[1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)-etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]-oxazepin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-4-fenil)-butilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f]
[1,4]-oxazepin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-2-oxibencil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f]
[1,4]oxazepin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto según la reivindicación 4, seleccionado del grupo formado por:
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-[4-metilfenilsulfonil]amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N-[metilsulfonil]amino]-fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[metilsulfonil]amino]-fenoxi-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metilsulfonilamino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[metilsulfonil]-amino]fenoxi-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-[metilsulfonil]amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-piperidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-3-cloro-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-3-cloro-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-pirrolidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-piperidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-pirrolidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-dimetilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-pirrolidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-pirrolidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-tiomorfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-tiomorfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(bencil-ciclopropil)sulfamoil]fenoxi]-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(bencil-ciclopropil)sulfamoil]fenoxi]-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-dipropilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-pirrolidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-piperidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(2'-cianoet-1-il)-ciclopropilsulfamoil]fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(2'-cianoet-1-il)-ciclopropilsulfamoil]fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(benciloxi)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-dipropilsulfamoil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(benciloxi)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-3-fenil-1,1-dimetilpropilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-4-fenil-1,1-dimetilbutilamina;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
\newpage
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10-etiltio-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10-etiltio-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10-etiltio-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[10-etiltio-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-3-fenil-propilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-4-fenil-butilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-fenoxi-etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-oxibencil-etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)-etilamino]-3-[3-oxidibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil]-3-[3-oxi-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-4-fenil)butilamino]-3-[3-oxidibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-2-oxibencil)-etilamino]-3-[3-oxidibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftale-nil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-4-fenil)butilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-2-oxibencil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f]
[1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)-etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxaze-
pin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
\newpage
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]-oxa-
zepin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-4-fenil)-butilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f]
[1,4]-oxazepin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(1,1-dimetil-2-oxibencil)etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f]
[1,4]oxazepin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, seleccionado del grupo formado por:
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-[4-metilfenilsulfonil]amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N-[metilsulfonil]amino]-fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[metilsulfonil]amino]-fenoxi-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[metilsulfonil]-amino]fenoxi-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-metil-N'-morfolino]ureido]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-3-[2-ciano-4-[N-bencil-N-[4-metilfenilsulfonil]-amino]fenoxi]-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-piperidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-pirrolidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N,N-dipropilaminocarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-piperidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[2-ciano-4-(N-pirrolidinilcarbonil)fenoxi]-propan-2-ol;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-pirrolidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-pirrolidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-tiomorfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-tiomorfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-pirrolidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-piperidinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(benciloxi)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(2'-cianoet-1-il)-ciclopropilsulfamoil]fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-[3-cloro-2-ciano-4-(2'-cianoet-1-il)-ciclopropilsulfamoil]fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(2-naftil)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(3-cloro-2-ciano-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-2-(benciloxi)-1,1-dimetiletilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-4-fenil-1,1-dimetilbutilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-3-fenil-1,1-dimetilpropilamina;
N-[3-(2,3-dicloro-4-morfolinosulfamil)fenoxi-2(R)-hidroxipropil]-4-fenil-1,1-dimetilbutilamina;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(R)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftil)etilamino]-3-[ácido 10,11-dihidro-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-(S)-acético]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10-etiltio-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
(R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-[10-etiltio-2-ciano-3-oxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)-etilamino]-3-[3-oxidibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil]-3-[3-oxidibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)-etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)-etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(2-naftalenil)-etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
monohidrocloruro de (R)-1-[1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)-etilamino]-3-[3-oxi-9,10-dihidrodibenz[b,f][1,4]-oxazepin]-11(10H)-carboximetil]-propan-2-ol;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 en la fabricación de un medicamento para antagonizar un receptor de calcio.
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