DE69824566T2 - Calciumrezeptor-inhibitoren - Google Patents

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M. William BRYAN
Lorraine Joelle BURGESS
Francis James CALLAHAN
Rolando Raul CALVO
G. Eric DEL MAR
Maria Amparo Lago
The Thomas NGUYEN
Derek Sheehan
Lawrence Robert SMITH
Sue Linda SOUTHALL
C. Bradford VAN WAGENEN
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Arylalkylaminverbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zum Antagonisieren eines Calciumrezeptors, neue Arylalkylaminverbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
  • Bei Säugern steht extrazelluläres Ca2+ unter strenger homöostatischer Steuerung und reguliert verschiedene Prozesse wie Blutgerinnung, Nerven- und Muskelerregbarkeit und richtige Knochenbildung. Extrazelluläres Ca2+ hemmt die Ausschüttung von Parathyrin („PTH") durch Nebenschilddrüsen-Zellen, hemmt Knochenabbau durch Knochenfresszellen und stimuliert die Ausschüttung von Calcitonin durch C-Zellen. Calciumrezeptor-Proteine ermöglichen, dass bestimmte spezialisierte Zellen auf Änderungen in der extrazellulären Ca2+ -Konzentration ansprechen.
  • PTH ist der endokrine Hauptfaktor, der Ca2+-Homöostase im Blut und in den extrazellulären Flüssigkeiten reguliert. PTH erhöht durch Wirken auf Knochen- und Nierenzellen den Gehalt von Ca2+ im Blut. Diese Erhöhung an extrazellulärem Ca2+ wirkt als negatives Rückkopplungssignal, wodurch die PTH-Ausschüttung unterdrückt wird. Das Umkehrverhältnis zwischen extrazellulärem Ca2+ und PTH-Ausschüttung bildet einen wichtigen Mechanismus beim Beibehalten von körperlicher Ca2+-Homöostase.
  • Extrazelluläres Ca2+ wirkt zur Regulierung von PTH-Ausschüttung direkt auf Nebenschilddrüsen-Zellen. Die Gegenwart eines Oberflächenproteins von Nebenschilddrüsen-Zellen, das Änderungen in extrazellulärem Ca2+ nachweist, wurde bestätigt. Siehe Brown et al., Nature 366: 574, 1993, In Nebenschilddrüsen-Zellen wirkt dieses Protein, der Calciumrezeptor, als Rezeptor für extrazelluläres Ca2+, weist Änderungen in der Ionenkonzentration von extrazellulärem Ca2+ nach und initiiert eine funktionelle Zellreaktion, die PTH-Ausschüttung.
  • Extrazelluläres Ca2+ beeinflusst verschiedene Zellfunktionen, die in Nemeth et al., Cell Calcium 1: 319, 1990 besprochen ist. Zum Beispiel spielt extrazelluläres Ca2+ eine Rolle in parafollikulären (C-Zellen) und Nebenschilddrüsen-Zellen. Siehe Nemeth, Cell Calcium 11:323, 1990, Die Rolle von extrazellulärem Ca2+ bei Knochenfresszellen wurde ebenso untersucht. Siehe Zaidi, Bioscience Report 10: 493, 1990,
  • Von verschiedenen Verbindungen ist bekannt, dass sie die Wirkung von extrazellulärem Ca2+ auf einen Calciumrezeptor nachahmen. Calciumrezeptor-Antagonisten (calcitylies) sind Verbindungen, die Calciumrezeptoraktivität hemmen können, womit sie Verminderungen in einer oder mehreren durch extrazelluläres Ca2+ hervorgerufenen Calciumrezeptoraktivitäten verursachen. Calcilyten sind als Führungsmoleküle bei der Entdeckung, Entwicklung, beim Design, bei der Modifikation und/oder Konstruktion von nützlichen auf Ca2+-Rezeptoren aktiven Calciummodulatoren nützlich. Solche Calcilyten sind bei der Behandlung von verschiedenen Erkrankungszuständen nützlich, die durch abnormale Level eines oder mehrerer Bestandteile, z. B. von Polypeptiden wie Hormonen, Enzymen oder Wachstumsfaktoren nützlich, deren Expression und/oder Ausschüttung durch die Aktivität auf einen oder mehrere Ca2+-Rezeptoren reguliert oder beeinflusst wird. Zielerkrankungen oder Störungen für calcilytische Verbindungen schließen Erkrankungen ein, die abnormale Knochen- und Mineralhomöostase beteiligen.
  • Abnormale Calciumhomöostase ist durch eine oder mehrere der folgenden Aktivitäten gekennzeichnet: Eine abnormale Erhöhung oder Verminderung an Serumcalcium; eine abnormale Erhöhung oder Verminderung der Harnabscheidung von Calcium; eine abnormale Erhöhung oder Verminderung in Knochencalciumgehalten (z. B. wie durch Knochenmineraldichtemessungen geprüft); eine abnormale Absorption von Nahrungsmittelcalcium; eine abnormale Erhöhung oder Verminderung bei der Herstellung und/oder Freisetzung von Botenstoffen, die Serumcalciumgehalte wie PTH und Calcitonin beeinflussen; und eine abnormale Änderung in der Reaktion, die durch Serumcalciumgehalte beeinflussenden Botenstoffe ausgelöst wird.
  • Folglich bieten Calciumrezeptorantagonisten einen einzigartigen Zugang zu der Pharmakotherapie von Erkrankungen, die mit abnormaler Knochen- oder Mineralhomöostase verbunden sind, wie Hypoparathyrodismus, Osteosarkom, Periodontale Erkrankung, Bruchheilung, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Paget Syndrom, humorale Hyperkalzämie in Verbindung mit Malignität und Bruchheilung und Osteoporose.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Arylalkylaminderivate der Formel (I) und deren Verwendung als Calciumrezeptorantagonisten, die bei der Behandlung einer Vielzahl von mit abnormaler Kochen- oder Mineralhomöostase verbundenen Erkrankungen nützlich sind, einschließlich jedoch nicht beschränkt auf Hyperparathyroidismus, Osteosarkom, periodontale Erkrankung, Bruchheilung, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Paget-Syndrom, humorale Hyperkalzämie in Verbindung mit Malignität und Bruchheilung und Osteoporose.
  • Die vorliegenden Verbindungen behalten Calciumrezeptor-Aktivität und -Selektivität bei, während sie minimale Affinität für den Beta-adrenergenen Rezeptor aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zum Antagonisieren von Calciumrezeptoren bei einem Tier, einschließlich Menschen, bereit, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an ein dies benötigendes Tier umfasst.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind durch die Strukturformel (I) dargestellt:
    Figure 00040001
    wobei:
    Y1 eine kovalente Bindung oder einen Alkylen- oder Alkenylenrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der unsubstituiert oder mit einem C1-4-Alkylrest substituiert ist;
    Y2 eine Methylengruppe bedeutet, die unsubstituiert oder mit einem C1-4-Alkylrest oder einer CF3-Gruppe substituiert ist;
    Z aus einer kovalenten Bindung, einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder einer Gruppe NH, N-C1-4-Alkyl, O(CH2)n, (CH2)nO, NR'''C=O und C=ONR''' ausgewählt ist, wobei
    R''' einen C1-4-Alkylrest und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet;
    R3 und R4 unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten oder zusammen eine Cyclopropylgruppe bilden;
    R5 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus einer OH-Gruppe, einem C1-4-Alkylrest, einem Halogenatom, einem Rest CH(CH3)2, einem Halo-C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-C3- 6-Cycloalkylrest, einem Rest OSO2RIV, einer Gruppe CN, NO2, OCF3, CF3 und CH2CF3 ausgewählt sind, wobei RIV einen C1-4-Alkyl- oder C3- 6-Cycloalkylrest bedeutet; G eine kovalente Bindung oder einen Rest C-R6 bedeutet, wobei R6 ein Wasserstoffatom, eine OH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom (das eine Carbonylgruppe bildet) bedeutet;
    R7 ein Wasserstoffatom, eine OH-Gruppe oder einen O-C1-4-Alkyl-Rest bedeutet;
    R8 ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest bedeutet; oder die Reste R7 und R8 zusammen eine Carbonyleinheit bilden;
    die -A-B-Einheit eine Gruppe CH2CH2, eine kovalente Bindung oder eine Gruppe -CH=CH- oder -C≡C- bedeutet; und
    X aus den nachfolgend abgebildeten Unterformeln (Ia), (Ib), (Ic) (Id) und (Ie) ausgewählt ist:
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    wobei:
    in Unterformel (Ia):
    W aus einem Rest R1, SO2R1, C(O)R1, SO2NR1R1', C(O)NR1R1' und C(O)OR1SO3R1' ausgewählt ist, wobei die Reste R1 und R1' unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C2-5-Alkenyl-, C2-5-Alkinyl-, Heterocycloalkylaryl- und einem Aryl-C1-4-alkylrest ausgewählt sind; oder die Reste R1 and R1' zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden; wobei die Substituenten aus einer Gruppe CN, einem Arylrest, einem Rest CO2R, CO2NHR, OH, OR, NH2, einem Halogenatom, einer Gruppe CF3, OCF3 und NO2 ausgewählt sind; wobei R einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet;
    X1 aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatom, einem Rest R', OR', CF3, OCF3 und OSO2R' ausgewählt ist, wobei R' einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet;
    X2, X3 und X4 unabhängig voneinander aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatom, einem Rest R'', OR'', CF3, OCF3 und OS2R'' ausgewählt sind, wobei R'' einen C1-4-Alkyl- oder Haloalkylrest bedeutet; oder
    X1 und X2 zusammen einen Aryl- oder Heteroarylring bilden, der substituiert oder unsubstituiert ist; wobei das Heteroatom aus einem Stickstoff-, einem Schwefel- und einem Sauerstoffatom ausgewählt ist; und die Substituenten aus einem Halogenatom, einem C1-4-Alkylrest, einer Gruppe OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R' und NO2 ausgewählt sind; oder X3 und X4 unabhängig voneinander einen Rest C(O)R1 bedeuten;
    mit der Maßgabe, dass wenn in dem Haloalkylrest mehrere Halogensubstitutionen vorliegen, das Halogenatom ein Fluoratom bedeutet;
    und mit der Maßgabe, dass entweder X1 oder X3 ein Wasserstoffatom bedeutet; und
    R2 aus einem Wasserstoffatom oder einem C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C2-5-Alkenyl-, C2-5-Alkinyl-, Heterocycloalkylaryl- und einem Aryl-C1-4-alkylrest ausgewählt ist; in Unterformel (Ib):
    X1'' aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatom, einem Rest R, OR, CF3, OCF3 und OSO2R ausgewählt ist, wobei R einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet;
    X2'', X3'' and X4'' unabhängig voneinander aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatom, einem Rest R', OR', CF3, OCF3 und OSO2R' ausgewählt sind,
    wobei R' einen C1-4-Alkyl- oder Haloalkylrest bedeutet;
    mit der Maßgabe, dass wenn in dem Haloalkylrest mehrere Halogensubstitutionen vorliegen, das Halogenatom ein Fluoratom bedeutet, oder X1'' und X2'' zusammen einen Aryl- oder Heteroarylring bilden, der substituiert oder unsubstituiert ist; wobei das Heteroatom aus einem Stickstoff-, einem Schwefel- und einem Sauerstoffatom ausgewählt ist und die Substituenten aus einem Halogenatom, einem C1-4-Alkylrest, einer Gruppe OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2-C1-4-Alkyl, OSO2-C3-6-Cycloalkyl und NO2 ausgewählt sind; oder
    X3'' und X4'' unabhängig voneinander einen Rest C(O)R1 bedeuten;
    mit der Maßgabe, dass entweder X1'' oder X3'' ein Wasserstoffatom bedeutet; und
    R1'' und R2'' unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom oder einem C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C2-5-Alkenyl-, C2-5-Alkinyl-, Heterocycloalkyl- und einem Arylrest ausgewählt sind; oder die Reste R1'' und R2'' zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus einem Sauerstoff-, einem Schwefel- und einem Stickstoffatom ausgewählt ist; wobei die Substituenten aus einer CN-Gruppe, einem Arylrest, einem Rest CO2R'', CO2NHR'', OH, OR'', NH2, einem Halogenatom, einer Gruppe CF3, OCF3 und NO2 ausgewählt sind; wobei R'' einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet;
    in Unterformel (Ic):
    X1''' aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatom, einem Rest R, OR, CF3, OCF3 und OSO2R ausgewählt ist, wobei R einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet;
    X2''', X3''' und X4''' unabhängig voneinander aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatom, einem Rest R', OR', CF3, OCF3 und OSO2R' ausgewählt sind, wobei R' einen C1-4-Alkyl- oder Haloalkylrest bedeutet;
    mit der Maßgabe, dass wenn mehrere Halogensubstitutionen in dem Haloalkylrest vorliegen, das Halogenatom ein Fluoratom bedeutet; oder X1''' und X2''' zusammen einen Aryl- oder Heteroarylring bilden, der substituiert oder unsubstituiert ist; wobei das Heteroatom aus einem Stickstoff, einem Schwefel- und einem Sauerstoffatom ausgewählt ist und die Substituenten aus einem Halogenatom, einem C1-4-Alkylrest, einer Gruppe OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2-C1-4-Alkyl, OSO2-C3-6-Cycloalkyl und NO2 ausgewählt sind; oder X3''' und X4''' unabhängig voneinander einen Rest C(O)R1 bedeuten;
    mit der Maßgabe, dass entweder X1''' oder X3''' ein Wasserstoffatom bedeutet; und
    R1''' und R2''' unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C2-5-Alkenyl-, C2-5-Alkinyl-, Heterocycloalkyl- und einem Arylrest ausgewählt sind; oder R1''' und R2''' zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus einem Sauerstoff-, einem Schwefel- und einem Stickstoffatom ausgewählt ist; wobei die Substituenten aus einer Gruppe CN, einem Arylrest, einem Rest CO2R'', CO2NHR'', OH, OR'', NH2, einem Halogenatom, einer Gruppe CF3, OCF3 und NO2 ausgewählt sind; wobei R'' einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet;
    in Unterformel (Id):
    D aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iodatom, einem Rest R, OR, SR, CF3, OCF3 und OSO2R ausgewählt ist, wobei R einen C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl- oder einen C1-10-Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet, wobei das Heteroatom aus einem Stickstoff-, einem Schwefel- und einem Sauerstoffatom ausgewählt ist und die Substituenten aus einem Halogenatom, einem C1-4-Alkylrest, einer Gruppe OCF3, CF3, OMe, CN, SO2-C1-4-Alkyl, OSO2-C3-6-Cycloalkyl und NO2 ausgewählt sind;
    n die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet;
    jedes E unabhängig ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom bedeutet;
    mit der Maßgabe, dass nicht mehr als zwei E-Einheiten ein Stickstoffatom bedeuten;
    und der weiteren Maßgabe, dass wenn n gleich 2 ist, jedes E ein Kohlenstoffatom bedeutet;
    a und b gegebenenfalls vorhandene Bindungen bedeuten;
    R1 IV aus einem Rest (CH2)nCO2R', (CH2)nCO2H, (CH2)nCONR'2, (CH2)nCH2OR', OR', SR', CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iodatom, einer Gruppe CF3, OCF3, OSO2R', R' und einem Wasserstoffatom ausgewählt ist; wobei R' einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet;
    oder R1IV ein Sauerstoffatom bedeutet, das ein Keton bildet, so dass die Einheit YR1 IV eine Gruppe -C=O bedeutet;
    R2 IV aus einem Wasserstoffatom, einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatomatom, einem Rest R'', OR'', CF3, OCF3 und OSO2R'' ausgewählt ist; wobei R'' einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet;
    Y aus einem Kohlenstoffatom, einer CH-Gruppe, einem Sauerstoff-, einem Stickstoff- und einem Schwefelatom ausgewählt ist; mit der Maßgabe, dass wenn Y ein Schwefelatom bedeutet, R1 IV ein Sauerstoffatom bedeutet; und der weiteren Maßgabe, dass wenn Y ein Sauerstoffatom bedeutet, R1IV nicht vorhanden ist;
    X' aus einer Gruppe CH2, NH, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom ausgewählt ist; und eine Anbindung über den mit 3 markierten Kohlenstoff erfolgt;
    in Unterformel (Ie):
    X1'''' aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatom, einem Rest R', OR', CF3, OCF3 und OSO2R' ausgewählt ist, wobei R' einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet;
    X2'''', X3'''' und X4'''' unabhängig voneinander aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatom, einem Rest R'', OR'', CF3, OCF3 und OSO2R'' ausgewählt sind, wobei R'' einen C1-4-Alkyl- oder Haloalkylrest bedeutet;
    oder X1'''' und X2'''' zusammen einen Aryl- oder Heteroarylring bilden, der substituiert oder unsubstituiert ist; wobei das Heteroatom aus einem Stickstoff-, einem Schwefel- und einem Sauerstoffatom ausgewählt ist; und die Substituenten aus einem Halogenatom, einem C1-4-Alkylrest, einer Gruppe OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R' und NO2 ausgewählt sind;
    oder X3'''' und X4'''' unabhängig voneinander einen Rest C(O)R1 bedeuten;
    mit der Maßgabe, dass wenn mehrere Halogensubstitutionen in dem Haloalkylrest vorliegen, das Halogenatom ein Fluoratom bedeutet;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass entweder X1'''' oder X3'''' ein Wasserstoffatom bedeutet;
    und R9 aus einem Rest O-CH2-Alkyl, wobei der Begriff Alkyl sich auf einen geradkettigen unsubstituierten Alkylrest bezieht, O-CH2-Aryl und O-Aryl ausgewählt ist, wobei der Begriff Aryl sich jeweils auf eine Phenylgruppe bezieht, die gegebenenfalls mit Substituenten substituiert ist, die aus einem Halogenatom, einem C1-4-Alkylrest, einer Gruppe OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R und NO2 ausgewählt sind, wobei R einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet;
    zur Herstellung eines Medikaments, das antagonistisch auf einen Calciumrezeptor wirkt.
  • Vorzugsweise sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die hier nachstehende Formel (II) dargestellt:
    Figure 00100001
    wobei:
    R9 aus einem Wasserstoffatom, einer Gruppe OH, OCH3, einem Chlor-, Fluoratom, einer Gruppe CH3, CH2CH3 und CH(CH3)2 ausgewählt ist;
    R10 aus einem Wasserstoff-, Chlor-, Fluoratom, einer Gruppe CF3 und CH3 ausgewählt ist;
    oder die Reste R9 und R10 einen gegebenenfalls substituierten, kondensierten Phenylring bilden;
    und R11 aus einer Methylgruppe, einem Wasserstoff- oder Fluoratom ausgewählt ist.
  • Stärker bevorzugt ist R6 ein Wasserstoffatom oder eine OH-Gruppe. Stärker bevorzugt ist R9 aus einer Gruppe OCH3, einem Chlor-, Fluoratom, einer Gruppe CH3, CH2CH3 und CH(CH3)2 ausgewählt. Stärker bevorzugt ist R10 aus einem Wasserstoff-, Chlor-, Fluoratom und einer Gruppe CH3 ausgewählt oder bilden die Reste R9 und R10 einen kondensierten Arylring. Stärker bevorzugt ist R11 ein Wasserstoff- oder Fluoratom. Stärker bevorzugt stellt die -A-B- Einheit -CH=CH- dar.
  • Noch stärker bevorzugt ist R6 ein Wasserstoffatom. Noch stärker bevorzugt ist R9 aus einer Gruppe OCH3, einem Chloratom, einer Gruppe CH3, CH2CH3 und CH(CH3)2 ausgewählt.
  • Noch stärker bevorzugt ist R10 ein Wasserstoffatom, ist R11 ein Wasserstoffatom oder bilden die Reste R9 und R10 zusammen einen kondensierten Arylring
  • Besonders bevorzugt ist R9 eine Gruppe OCH3 oder CH2CH3,
  • In der Unterformel (Ia) ist X1 vorzugsweise aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod- und Wasserstoffatom ausgewählt. Vorzugsweise sind X2, X3 und X4 unabhängig voneinander aus einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod und Wasserstoffatom ausgewählt. Vorzugsweise sind R1, R1' und R2 unabhängig voneinander aus einem C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-4-alkylrest ausgewählt.
  • In der Unterformel (Ia) sind R1, R1' und R2 stärker bevorzugt unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Arylrest. Stärker bevorzugt ist X1 aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor, Brom-, Iod- und Wasserstoffatom ausgewählt. Stärker bevorzugt sind X2, X3 und X4 unabhängig voneinander aus einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod- und Wasserstoffatom ausgewählt.
  • In der Unterformel (Ia) sind R1, R1' und R2 noch stärker bevorzugt unabhängig voneinander ein C1-4-Alkyl- oder Arylrest. Noch stärker bevorzugt ist X1 eine Gruppe CN, NO2 oder ein Chloratom. Noch stärker bevorzugt ist X2 ein Chlor- oder Wasserstoffatom. Noch stärker bevorzugt sind X3 und X4 ein Wasserstoffatom.
  • In der Unterformel (Ia) ist X1 besonders bevorzugt eine Gruppe CN oder NO2. Besonders bevorzugt ist X2 ein Chloratom.
  • In der Unterformel (Ib) ist X1'' vorzugsweise aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod- und Wasserstoffatom ausgewählt. Vorzugsweise sind X2'', X3'' und X4'' unabhängig voneinander aus einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod- und Wasserstoffatom ausgewählt. Vorzugsweise sind R1'' und R2'' unabhängig voneinander einem C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Arylrest ausgewählt oder bilden die Reste R1'' und R2'' zusammen einen gegebenenfalls substituierten 3-7-gliedrigen Ring.
  • In der Unterformel (Ib) sind R1'' und R2'' stärker bevorzugt unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein C1-4-Alkyl- oder Arylrest oder bilden die Reste R1'' und R2'' zusammen einen gegebenenfalls substituierten 4-7-gliedrigen Ring. Stärker bevorzugte Substituenten schließen, falls das Heteroatom ein Stickstoffatom ist, einen Acyl-, C1-4-Alkyl- und Arylrest ein. Stärker bevorzugt ist X1'' aus CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod- und Wasserstoffatom ausgewählt. Stärker bevorzugt ist X2'' aus einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod- und Wasserstoffatom ausgewählt.
  • In der Unterformel (Ib) sind R1'' und R2'' noch stärker bevorzugt unabhängig voneinander ein C1-4-Alkyl- oder Arylrest oder bilden die Reste R1'' und R2'' zusammen einen wie hier vorstehend beschriebenen 4-7-gliedrigen Ring. Noch stärker bevorzugt ist X1'' eine Gruppe CN, NO2 oder ein Choratom. Noch stärker bevorzugt ist X2'' ein Chlor- oder Wasserstoffatom.
  • In der Unterformel (Ib) bilden die Reste R1'' und R2'' besonders bevorzugt zusammen einen wie hier vorstehend beschriebenen 4-7-gliedrigen Ring. Besonders bevorzugt ist X1'' eine Gruppe CN oder NO2. Besonders bevorzugt ist X2'' ein Chloratom.
  • In der Unterformel (Ic) ist X1''' vorzugsweise aus CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod- und Wasserstoffatom ausgewählt. Vorzugsweise sind X2''', X3''' und X4''' unabhängig voneinander aus einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod- und Wasserstoffatom ausgewählt. Vorzugsweise sind R1''' und R2''' unabhängig voneinander aus einem C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Arylrest ausgewählt oder bilden die Reste R1''' und R2''' zusammen einen gegebenenfalls substituierten 3–7 gliedrigen Ring.
  • In der Unterformel (Ic) sind R1''' und R2''' stärker bevorzugt unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem C1-4-Alkyl- oder Arylrest ausgewählt oder bilden die Reste R1''' und R2''' zusammen einen gegebenenfalls substituierten 4-7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, das aus einem Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatom ausgewählt ist. Stärker bevorzugte Substituenten schließen, falls das Heteroatom ein Stickstoffatom ist, einen Acyl-, C1-4-Alkyl- und Arylrest ein. Stärker bevorzugt ist X1''' aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod- und Wasserstoffatom ausgewählt. Stärker bevorzugt sind X2''', X3''' und X4''' unabhängig voneinander aus einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod- und Wasserstoffatom ausgewählt.
  • In der Unterformel (Ic) sind R1''' und R2''' noch stärker bevorzugt unabhängig aus einem C1-4-Alkyl- oder Arylrest ausgewählt oder bilden R1''' und R2''' zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring wie hier vorstehend beschrieben. Noch stärker bevorzugt ist Xi''' eine Gruppe CN, NO2 oder ein Chloratom. Noch stärker bevorzugt ist X2''' ein Chlor- oder Wasserstoffatom. Noch stärker bevorzugt sind X3''' und X4''' ein Wasserstoffatom.
  • In der Unterformel (Ic) bilden R1''' und R2''' besonders bevorzugt zusammen einen wie hier vorstehend beschriebenen 4-7-gliedrigen Ring. Besonders bevorzugt ist X1''' eine Gruppe CN oder NO2, Besonders bevorzugt ist X2''' ein Chloratom.
  • In der Unterformel (Id) ist D vorzugsweise aus einem Brom-, Iod-, Chlor- und Fluoratom, einem Rest R, OR, SR und einem Wasserstoffatom ausgewählt. Vorzugsweise ist R1 IV aus einem Rest (CH2)nCO2R', (CH2)nCO2H, (CH2)nCONR'2, (CH2)nCH2OR', OR', SR', R' und einem Wasserstoffatom ausgewählt, wobei R' ein C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest ist oder R1 IV ein Sauerstoffatom ist, das ein Keton bildet, so dass YR1 IV eine Gruppe -C=O darstellt. Vorzugsweise ist R2 IV aus einem Wasserstoffatom, einer Gruppe CN, NO2, Chlor-, Brom-, Fluor- und Iodatom ausgewählt.
  • In der Unterformel (Id) ist D stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom. Stärker bevorzugt ist jeder Rest E ein Kohlenstoffatom. Stärker bevorzugt ist X' eine Gruppe CH2, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NH. Stärker bevorzugt ist Y ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom. Stärker bevorzugt ist R1 IV ein Rest CH2CO2R', SR' oder ein Sauerstoffatom, das ein Keton bildet. Noch stärker bevorzugt ist R2 IV aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor- und Wasserstoffatom ausgewählt.
  • In der Formel (Id) ist X' noch stärker bevorzugt eine Gruppe CH2 oder ein Sauerstoffatom. Noch stärker bevorzugt ist R1 IV ein Rest CH2CO2R' oder SR'. Noch stärker bevorzugt ist R2 IV ein Wasserstoffatom, eine Gruppe CN oder NO2.
  • In der Formel (Id) ist X' besonders bevorzugt eine Gruppe CH2, Besonders bevorzugt ist Y ein Kohlenstoffatom. Besonders bevorzugt ist R2 IV eine Gruppe CN oder NO2, Wie hier verwendet bedeutet „Alkylrest" einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, der durch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einzelbindungen zusammengefügt ist. Der Alkylkohlenwasserstoffrest kann linear, verzweigt oder cyclisch, gesättigt oder ungesättigt cyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein. Die Substituenten sind aus einem Arylrest, einem Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatom, einem Rest N(R)2, SR oder OR ausgewählt, wobei R, wenn nicht anders angegeben, einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest darstellt. Vorzugsweise liegen nicht mehr als 3 Substituenten vor. Vorzugsweise ist der Alkylrest unsubstituiert. Vorzugsweise ist der Alkylrest linear. Vorzugsweise ist der Alkylrest gesättigt. Vorzugsweise ist der Alkylrest unsubstituiert.
  • Wie hier verwendet bedeutet „Cycloalkylrest" gegebenenfalls substituierte 3-7-gliedrige carbocyclische Ringe, wobei beliebige Substituenten aus einem Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatom, einem Rest N(R)2, SR und OR ausgewählt sind, wobei, wenn nicht anders angegeben, R einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest darstellt.
  • Wie hier verwendet bedeutet „Heterocycloalkyl" gegebenenfalls substituierte 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Ringe, die 1 bis 2 Heteroatome enthalten, die aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom ausgewählt sind.
  • Wie hier verwendet bedeutet „Arylrest" einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, wobei mindestens ein Ring ein konjugiertes Pi-Elektronensystem, das bis zu zwei konjugierte oder kondensierte Ringsysteme enthält, aufweist. Ein Arylrest schließt carbocyclische Aryl- und Biarylreste ein, wobei alle davon gegebenenfalls substituiert sein können. Ein bevorzugter Arylrest schließt eine Phenyl- und Naphtylgruppe ein. Stärker bevorzugt schließt ein Arylrest eine Phenylgruppe ein. Bevorzugte Substituenten sind aus einem Halogenatom, einem C1-4-Alkylrest, einem Rest OCF3, CF3, einer Gruppe OMe, CN, einem Rest OSO2R und einer Gruppe NO2 ausgewählt, wobei R einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest darstellt.
  • Wie hier verwendet bedeutet „Acylrest" einen C1-4-Alkylcarbonylrest.
  • Wie hier verwendet bedeutet „Alkenylrest" einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und bis zu 5 Kohlenstoffatome enthält, die miteinander verbunden sind. Die Alkenylkohlenwasserstoffkette kann geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein. Beliebige Substituenten sind aus einem Halogenatom, einem C1-4-Alkylrest, einer Gruppe OCF3, CF3, OMe, CN, einem Rest OSO2R und einer Gruppe NO2 ausgewählt, wobei R einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest darstellt. Vorzugsweise ist der Alkenylrest unsubstituiert.
  • Wie hier verwendet bedeutet „Alkinylrest" einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung zwischen den Kohlenstoffatomen und bis zu 5 Kohlenstoffatome enthält, die miteinander verbunden sind. Der Alkinylkohlenwasserstoffrest kann geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein. Beliebige Substituenten sind ausgewählt aus einem Halogenatom, einem C1-4-Alkylrest, einer Gruppe OCF3, CF3, OMe, CN, einem Rest OSO2R und einer Gruppe NO2, wobei R einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest darstellt. Vorzugsweise ist der Alkinylrest unsubstituiert.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in racämischen und optisch aktiven Formen vorliegen.
  • Alle diese Verbindungen und Diastereomere sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung berücksichtigt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch neue Verbindungen bereit, die aus folgendem ausgewählt sind:
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methylsulfonylamino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphtyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(benzyloxy)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-3-phenylpropylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-4-phenylbutylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-ethylcarbonyl]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-propylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-piperidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-morpholinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2,3-dichlor-4-(N-morpholinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2,3-dichlor-4-(N-morpholinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2,3-dichlor-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2,3-dichlor-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-3-chlor-4-(N-morpholinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-3-chlor-4-(N-morpholinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-3-chlor-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-3-chlor-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-pyrrolidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-piperazinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-piperidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-morpholinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphtyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-piperazinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-pyrrolidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-3-(phenyl)propylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-4-(phenyl)butylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-3-(phenoxy)propylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(oxybenzyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-dipropylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-dipropylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2,3-dichlorphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-dimethylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-pyrrolidinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-pyrrolidinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphtyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-thiomorpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-thiomorpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(2'-cyanoeth-1-yl)cyclopropylsulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(2'-cyanoeth-1-yl)cyclopropylsulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-napthyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(benzyl-cyclopropyl)sulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-napthyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(benzyl-cyclopropyl)sulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(4'-N-t-butoxycarbonylpiperazino)sulfamyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(4'-N-t-butoxycarbonylpiperazino)sulfamyl]phenoxy)-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-dipropylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-pyrrolidinolsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-pyperidinolsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-cyclopropylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-dipropylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-propylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-sulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-methylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-pyrrolidinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-fluorphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(benzyloxy)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-3-phenyl-1,1-dimethylpropylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-4-phenyl-1,1-dimethylbutylamin;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphtyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphtyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphtyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphtyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphtyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-10-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphtyl)ethylamino]-3-[3-oxy-10-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-3-phenyl-propylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-4-phenyl-butylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-phenoxy-ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-oxybenzyl-ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-ol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-ol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-4-phenyl)butylamino]-3-[3-oxydibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-ol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxydibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-ol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-[(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-4-phenyl)butylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,i][1,4]oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]propan-2-ol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]propan-2-ol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-4-phenyl)butylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]propan-2-ol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]propan-2-ol-monohydrochlorid;
    und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon. Trifluoracetat- und Hydrochloridsalze sind bevorzugt. Hydrochloridsalze sind besonders bevorzugt.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein:
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methylsulfonylamino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulphonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2- naphthyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-piperidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-3-chlor-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-3-chlor-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-pyrrolidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-piperidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; und
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-pyrrolidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol.
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-dimethylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-pyrrolidinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-pyrrolidinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-thiomorpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2- naphthyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-thiomorpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(benzyl-cyclopropyl)sulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(benzyl-cyclopropyl)sulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-dipropylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-pyrrolidinolsulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-piperidinolsulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl][2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethyl]ethylamin;
    N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(2'-cyanoeth-1-yl)cyclopropylsulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(2'-cyanoeth-1-yl)cyclopropylsulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(benzyloxy)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-dipropylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(benzyloxy)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-3-phenyl-1,1-dimethylpropylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-4-phenyl-1,1-dimethylbutylamin;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-3-phenyl-propylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-4-phenyl-butylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-phenoxy-ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-oxybenzyl-ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-ol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-ol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-4-phenyl)butylamino]-3-[3-oxy dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-ol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxydibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-ol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-[(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-4-phenyl)butylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4] oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]propan-2-ol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]propan-2-ol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[ 1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-4-phenyl)butylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]propan-2-ol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]propan-2-ol-monohydrochlorid; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die besonders bevorzugten Verbindungen der Erfindung schließen ein:
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4- methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; und
    (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-piperidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-pyrrolidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-piperidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; und
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-pyrrolidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol.
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-pyrrolidinsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-pyrrolidinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)- 1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-thiomorpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-thiomorpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-pyrrolidinolsulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-piperidinolsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(benzyloxy)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(2'-cyanoeth-1-yl)cyclopropylsulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(2'-cyanoeth-1-yl)cyclopropylsulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-napthyl)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(benzyloxy)-1,1-dimethylethylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-4-phenyl-1,1-dimethylbutylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-3-phenyl-1,1-dimethylpropylamin;
    N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-4-phenyl-1,1-dimethylbutylamin;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-ol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-ol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-[(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4] oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]propan-2-ol-monohydrochlorid;
    (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]propan-2-ol-monohydrochlorid;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die vorliegenden Verbindungen können als pharmazeutisch verträgliche Salze und Komplexe davon formuliert werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind in den Mengen und Konzentrationen, in welchen sie verabreicht werden, nicht-toxische Salze.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Säureadditionssalze wie diejenigen, die Sulfat, Hydrochlorid, Fumarat, Maleat, Phosphat, Sulfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat und Chinat enthalten, ein. Pharmazeutisch verträgliche Salze können von Säuren wie Salzsäure, Maleinsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Fumarsäure und Chininsäure erhalten werden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen auch Basenadditionssalze wie diejenigen, die Benzathin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin, Procain, Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium, Ammonium, Alkylamin und Zink enthalten, ein, wenn säurefunktionelle Gruppen wie Carbonsäure oder Phenol vorliegen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der vorstehenden Formel (I) bereit, die unter Verwendung von Standardtechniken hergestellt werden können. Eine Gesamtstrategie zur Herstellung von bevorzugten hier beschriebenen Verbindungen kann wie in diesem Abschnitt beschrieben durchgeführt werden. Unter Verwendung der hier als Modell beschriebenen Protokolle kann der Fachmann leicht andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung herstellen.
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Ein allgemeines Verfahren, das zum Synthetisieren von vielen der Verbindungen verwendet wird, kann wie vorstehend in Schema 1 beschrieben durchgeführt werden: Eine Lösung von Arylalkohol (X-OH) in Aceton wurde mit einer geeigneten Base wie K2CO3 behandelt und für eine Dauer von 15 Minuten erwärmt. R-Glycidylnosylat wurde zugesetzt und die Umsetzung über Nacht fortgesetzt, um den entsprechenden Glycidylether zu erhalten (Schema 1). Im Falle eines Alkylalkohols wurde eine stärkere Base, z. B. NaH in DMF verwendet. Dieses Verfahren kann auch für Arylalkohole verwendet werden. Eine Lösung des substituierten Glycidylethers und von überschüssigem Amin (typischerweise 1,1-Dimethyl-2-(4-methyloxyphenyl)ethylamin) in absolutem Ethanol, Acetonitril, THF oder einem beliebigen anderen ähnlichen Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie LiClO4, wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Das Produkt wird durch normale Phasenchromatographie gereinigt. Hydrochloridsalze werden durch Behandlung der entsprechenden freien Base mit HCl entweder in der Gasphase oder einer 4M Dioxanlösung oder durch ein beliebiges anderes Standardverfahren hergestellt.
  • Die Synthese der entsprechenden o-substituierten Arylether ist in den Schemata 2-9 beschrieben. Zum Beispiel wird durch Behandlung eines 2-Cyano-4-nitrophenols (Schema 2) mit K2CO3, gefolgt von Methyliodid, der entsprechende Arylmethylether erhalten, wird durch Behandlung mit Fe-Pulver oder einem anderen Reduktionsmittel, das die Arylnitrogruppe in Gegenwart des Nitrils reduzieren kann, das entsprechende Anilin erhalten. Die Umsetzung des so erhaltenen Anilins mit einem geeigneten Sulfonyl- oder Carbonylchlorid wie Tosyl- oder Mesylchlorid oder 4-Morpholincarbonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin erzeugt das entsprechende Sulfonamid oder den entsprechenden Harnstoff. Eine Alkylierung des Sulfonamid-Stickstoffs kann über Deprotonierung mit einer geeigneten Base wie NaH in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie DMF, gefolgt von Behandlung mit dem gewünschten Alkylhalogenid wie Benzylbromid durchgeführt werden. Der Methylether wurde dann mit Me3PhSi und I2 oder mit LiI in Collidin oder durch ein beliebiges anderes Standardverfahren zur Schutzgruppenabspaltung, das dem Chemiker bekannt ist, entfernt. Der 2,3-disubstituierte Methylether (Schema 3) wird mit Brom in Gegenwart von Fe behandelt, was zu einer regiospezifischen Bromierung führt. Das erhaltene Bromid kann dann unter Carbonylamidierungsbedingungen, (Ph3)4Pd, CO, R1R2NH, DMF behandelt und erwärmt werden, um das resultierende Amid zu erhalten, von welchem mit LiI in Collidin die Schutzgruppen abgespalten werden, um den entsprechenden Arylalkohol zu erhalten. Die Behandlung eines ortho-substituierten Arylethers (Schema 4) mit SOCl2, gefolgt von einem primären oder sekundären Amin, stellt das p-Sulfonamid bereit. Der Methylether wird dann mit Me3PhSi und I2 oder mit LiI in einem geeigneten Lösungsmittel wie Collidin oder durch ein beliebiges anderes Verfahren zur Abspaltung von Schutzgruppen, das dem Chemiker bekannt ist, entfernt (Schema 2), um den gewünschten Arylalkohol zu erhalten. Der Methylarylether (Schema 5) wird dann zu dem entsprechenden Arylalkohol mit AlCl3/EtSH umgewandelt. Die Cyanogruppe wird durch selektives Binden an den Arylalkohol, durch Behandlung des Arylalkohols mit Paraformaldehyd und SnCl4 eingebracht, um das Formylderivat zu erhalten. Eine Umwandlung der Formylgruppe zu dem entsprechenden Oxim und Dehydratisierung mit Ac2O stellt den Cyano-Arylester bereit. Eine Endhydrolyse des Arylesters stellt den gewünschten Arylalkohol bereit. Eine Schutzgruppenabspaltung des Methylarylethers von dem Keton (Schema 6) stellt den Arylalkohol sowie den Thioenolether bereit. Ein nukleophiles Ersetzen des Arylfluorids (Schema 7) mit dem Kaliumsalz des Phenols stellt einen Biarylether bereit, der reduziert und dann cyclisiert wird, um ein cyclisches Amid zu erhalten, das zu dem entsprechenden Arylalkohol über Schutzgruppenabspaltung mit AlCl3/EtSH umgewandelt wird. Das Amid aus Schema 7 wird zu dem tricyclischen Anilid reduziert (Schema 8), das zu dem entsprechenden Arylalkohol über Schutzgruppenabspaltung mit AlCl3/EtSH umgewandelt wird. Das tricyclische Anilid von Schema 8 wird mit dem geeigneten Elektrophil alkyliert, um das entsprechende N-alkylierte Material zu erhalten (Schema 9).
  • Mit geeigneter Manipulation und Schützen einer beliebigen chemischen Funktionalität wird die Synthese der übrigen Verbindungen der Formel (I) durch zu den Schemata 1-9 analogen Verfahren erzielt.
  • Zur Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Behandlung von Menschen oder anderen Säugern wird sie gewöhnlich gemäß pharmazeutischer Standardpraxis als Arzneimittel formuliert.
  • Die calcilytischen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen, einschließlich intravenöse, intraperitoneale, subkutane, intramuskuläre, orale, topische (transdermale) oder transmucosale Verabreichung verabreicht werden. Zur systemischen Verabreichung wird orale Verabreichung bevorzugt. Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen z. B. in herkömmliche orale Dosierungsformen wie Kapseln, Tabletten oder flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und Tropfenkonzentrate formuliert werden.
  • In einer anderen Ausführungsform kann eine Injektion (parenterale Verabreichung), z. B. intramuskulär, intravenös, intraperitoneal und subkutan verwendet werden. Zur Injektion werden die Verbindungen der Erfindung zu flüssigen Lösungen, vorzugsweise in physiologisch verträglichen Puffern, oder Lösungen wie Salzlösung, Hank-Lösung oder Ringer-Lösung formuliert. Zudem können die Verbindungen in fester Form formuliert und unmittelbar vor der Verwendung wieder gelöst oder suspendiert werden. Lyophilisierte Formen können ebenso hergestellt werden.
  • Systemische Verabreichung kann auch durch transmucosale oder transdermale Mittel erfolgen. Zur transmucosalen oder transdermalen Verabreichung werden Durchdringungsmittel in der Formulierung verwendet, die für die zu durchdringende Schranke geeignet sind. Solche Durchdringungsmittel sind auf dem Fachgebiet bekannt und schließen z. B. zur transmucosalen Verabreichung Gallsalze und Fusidinsäurederivate ein. Zudem können Detergentien verwendet werden, um die Durchdringung zu erleichtern. Transmucosale Verabreichung kann z. B. durch Nasensprays, rektale Suppositorien oder vaginale Suppositorien erfolgen.
  • Zur topischen Verabreichung können die Verbindungen der Erfindung zu Salben, Heilsalben, Gelen oder Cremes wie allgemein auf dem Fachgebiet bekannt formuliert werden.
  • Die Mengen der verschiedenen zu verabreichenden calcilytischen Verbindungen können durch Standardverfahren bestimmt werden, in denen der IC50, EC50 der Verbindung, die biologische Halbwertszeit der Verbindung, das Alter, die Größe und das Gewicht des Patienten und die Erkrankung oder Störung in Verbindung mit dem Patienten berücksichtigt werden. Die Wichtigkeit dieser oder anderer in Erwägung zu ziehenden Faktoren ist dem Fachmann bekannt.
  • Verabreichte Mengen hängen auch von den Verabreichungswegen und dem Grad der oralen Bioverfügbarkeit ab. Zum Beispiel müssen bei Verbindungen mit geringer oraler Bioverfügbarkeit relativ höhere Dosen verabreicht werden oder muss die Anzahl der Dosen erhöht werden.
  • Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in Dosierungseinheitsform vor. Zur oralen Anwendung kann z. B. eine Tablette oder Kapsel verabreicht werden, zur nasalen Anwendung kann eine abgemessene Aerosol-Dosis verabreicht werden, zur transdermalen Anwendung kann eine topische Formulierung oder ein Pflaster verabreicht werden und zur transmucosalen Freisetzung kann ein Bukal-Pflaster verabreicht werden. In jedem Fall ist die Dosierung so, dass dem Patienten eine Einzeldosis verabreicht werden kann.
  • Jede Dosierungseinheit zur oralen Verabreichung enthält geeigneterweise 0,01 bis 500 mg/kg und vorzugsweise 0,1 bis 50 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als die freie Base. Die tägliche Dosierung für parenterale, nasale, orale Inhalation, transmucosale oder transdermale Wege enthält geeigneterweise 0,01 mg bis 100 mg/kg einer Verbindung der Formel (I). Eine topische Formulierung enthält geeigneterweise 0,01 bis 5,0% einer Verbindung der Formel (I). Der Wirkstoff kann 1 bis 6 mal pro Tag, vorzugsweise 1 mal verabreicht werden, was zum Zeigen der gewünschten Aktivität wie es dem Fachmann leicht klar ist, ausreichend ist.
  • Wie hier verwendet bedeutet „Modulator" einen Antagonisten.
  • Wie hier verwendet schließt „Behandlung" einer Erkrankung Vorbeugung, Verzögerung und Prophylaxe der Erkrankung ein, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen vorzugsweise ein Verhältnis von (β-Rezeptorbindung zu Calciumrezeptorbindung (in Ki-Werten) von 3 oder größer, stärker bevorzugt von 10 oder größer, besonders bevorzugt von 30 oder größer.
  • Erkrankungen und Störungen, die auf der Basis der beeinflussten Zellen behandelt oder verhindert werden können, schließen Knochen- und Mineral-verbundene Erkrankungen oder Störungen, Hypoparathyroidismus, diejenigen des zentralen Nervensystems, wie Anfälle, Schlaganfall, Kopftrauma, Wirbelsäulenverletzung, Hypoxia-induzierte Nervenzellzerstörung, wie es bei Herzstillstand oder Neugeborenen-Notlage vorkommt, Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer-Erkrankung, Huntington-Erkrankung und Parkinson-Erkrankung, Demenz, Muskelverspannung, Depression, Angstzustände, Panik-Störungen, zwanghafte Persönlichkeitsstörung, posttraumatische stressbedingte Störung, Schizophrenie, neuroleptisches bösartiges Syndrom und Tourette-Syndrom, Erkrankungen, die einen Überschuss an Wasser-Reabsorption durch die Niere beinhalten, wie Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), Erkrankungen, die abnormal niedrige Serum-Parathyroidgehalte beinhalten, Zirrhose, Stauungsherzinsuffizienz und Nephrose, Hypertension, Verhinderung und/oder Verminderung von Nierentoxizität von kationischen Antibiotika (z. B. Aminoglycosid-Antibiotika), Darmbeweglichkeitsstörungen, wie Diarrhoe und Reizkolon, GI-Geschwür-Erkrankungen, GI-Erkrankungen mit überschüssiger Calciumabsorption wie Sarcoidose, Autoimmunerkrankungen und Organtransplantat-Abstoßung, Plattenepithelkarzinom und Pankreatitis ein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen zum Erhöhen von Serum-Parathyroid-(„PTH")-Gehalten in pulsierender Weise verwendet. Eine Erhöhung von Serum-PTH-Gehalten kann bei der Behandlung von Erkrankungen wie Hypoparathyroidismus, Osteosarkom, periodontale Erkrankung, Bruch, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Paget-Erkrankung, humorale Hyperkalzämie, Malignität und Osteoporose hilfreich sein. Eine Erhöhung von Serum-PTH-Gehalten kann zum Behandeln von verschiedenen Erkrankungen, einschließlich Knochen- und Mineral-verbundener Erkrankungen verwendet werden.
  • Verschiedene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen das Verabreichen der Verbindung an einen Patienten zum Bewirken einer Erhöhung im Serum-PTH mit einer Dauer von bis zu einer Stunde, einer Stunde bis vierundzwanzig Stunden, einer Stunde bis zwölf Stunden, einer Stunde bis sechs Stunden, einer Stunde bis fünf Stunden, einer Stunde bis vier Stunden, zwei Stunden bis fünf Stunden, zwei Stunden bis vier Stunden, oder drei Stunden bis etwa sechs Stunden ein.
  • Verschiedene zusätzliche Ausführungsformen schließen das Verabreichen der Verbindung an einen Patienten zum Bewirken einer Erhöhung im Serum-PTH bis zu 0,5 mal, 0,5 bis 5 mal, 5 mal bis 10 mal, und mindestens 10 mal größer als das Spitzen-Serum-PTH im Patienten ein. Der Spitzen-Serumgehalt wird im Bezug auf Patienten gemessen, die sich keiner Behandlung unterzogen.
  • Zusammensetzungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, die beim oralen Verabreichen wirksam sind, können als Sirups, Tabletten, Kapseln und Lutschtabletten formuliert werden. Eine Sirupformulierung besteht im allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des Salzes in einem flüssigen Träger, z. B. Ethanol, Erdnussöl, Olivenöl, Glycerin oder Wasser mit einem Geschmack- oder Farbmittel. Liegt die Zusammensetzung in Form einer Tablette vor, kann jeder pharmazeutische Träger, der routinemäßig zur Herstellung von festen Formulierungen verwendet wird, verwendet werden. Beispiele solcher Träger schließen Magnesiumstearat, Terra Alba, Talkum, Gelatine, Akazia, Stearinsäure, Stärke, Laktose und Saccharose ein. Ist die Zusammensetzung in Form einer Kapsel, ist jede Routine-Einkapselung, z. B. unter Verwendung der vorstehend erwähnten Träger in einer Hartgelatine-Kapsel-Schale geeignet. Liegt die Zusammensetzung in Form einer Weichgelatine-Schalenkapsel vor kann jeder pharmazeutische Träger, der routinemäßig zur Herstellung von Dispersionen oder Suspensionen verwendet wird, z. B. wässrige Gummis, Cellulosen, Silikate oder Öle, in Betracht gezogen werden, wobei diese in eine Weichgelatine-Kapselschale eingebracht werden können.
  • Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension einer Verbindung oder eines Salzes in einem sterilen wässrigen oder nicht-wässrigen Träger, der gegebenenfalls ein parenteral verträgliches Öl, z. B. Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Arachisöl oder Sesamöl enthält.
  • Typische Zusammensetzungen zur Inhalation liegen in Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion vor, die als Trockenpulver oder in Form eines Aerosols unter Verwendung eines herkömmlichen Treibgases wie Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan verabreicht wird.
  • Eine typische Suppositorienformulierung umfasst eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, das beim Verabreichen auf diese Weise mit einem Bindemittel und/oder Gleitmittel z. B. polymeren Glycolen, Gelatinen, Kakaobutter oder anderen niedrig schmelzenden pflanzlichen Wachsen oder Fetten oder deren synthetischen Analoga wirksam ist.
  • Typische dermale und transdermale Formulierungen umfassen ein herkömmliches wässriges oder nicht-wässriges Vehikulum, z. B. eine Creme, Salbe, Lotion oder Paste oder liegen in Form eines/r medizinischen Pflasters, Patches oder Membran vor.
  • Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in Dosierungseinheitsform z. B. einer Tablette, einer Kapsel oder abgemessenen Aerosoldosis vor, so dass dem Patienten eine Einzeldosis verabreicht werden kann.
  • Keine unakzeptablen toxikologischen Wirkungen sind zu erwarten, wenn Verbindungen der vorliegenden Erfindung erfindungsgemäß verabreicht werden.
  • Die biologische Aktivität der Verbindung in der Formel (n wird durch die folgenden Tests gezeigt:
  • (I) Calcium Rezeptor-Hemmstoff-Versuch
  • Calcilytische Aktivität wurde durch Bestimmung des IC50 der Testverbindung zum Blockieren von Erhöhungen von intrazellulärem Ca2+, das durch extrazelluläres Ca2+ in HEK-293-4.0-7-Zellen ausgelöst wurde, die den menschlichen Calciumrezeptor stabil exprimieren gemessen. HEK-293-4.0-7-Zellen wurden wie von Rogers et. al., J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1:S483, 1995 (hier unter Bezugnahme aufgenommen) aufgebaut. Intrazelluläre Ca2+-Erhöhungen wurden durch Erhöhen von extrazellulärem Ca2+ von 1 auf 1,75 mM ausgelöst. Intrazelluläres Ca2+ wurde unter Verwendung von Fluo-3, einem fluoreszierenden Calciumindikator, gemessen.
  • Das Verfahren war wie folgt:
    Zellen wurden in T-150-Kolben in Selektionsmedium (DMEM ergänzt mit 10%igem, fötalem Rinderserum und 200 μg/ml Hygromycin B) unter 5% CO2: 95% Luft bei 37°C gehalten, und man ließ sie zu einem 90%igen Zusammenfluss anwachsen. Das Medium wurde abdekantiert und die Zell-Monoschicht zweimal mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS), gehalten bei 37°C, gewaschen. Nach der zweiten Waschung wurden 6 ml 0,02%ige EDTA in PBS zugesetzt und für eine Dauer von 4 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach der Inkubation wurden die Zellen durch sanftes Rühren dispergiert. Von Zellen aus 2 oder 3 Kolben wurden Pools gebildet, und sie wurden in Pelletform gebracht (100 × g). Das Zellpellet wurde in 10-15 ml SPF-PCB+ resuspendiert und wieder durch Zentrifugation in Pelletform gebracht. Diese Waschung wurde zweimal durchgeführt. Sulfat- und Phosphatfreier Parathyroid-Zellpuffer (SPF-PCB) enthält 20 mM Na-Hepes, pH 7,4, 126 mM NaCl, 5 mM KCl und 1 mM MgCl2. SPF-PCB wurde hergestellt und bei 4°C gelagert. Am Tag der Verwendung wurde SPF-PCB mit 1 mg/ml D-Glucose und 1 mM CaCl2 ergänzt und dies dann in zwei Fraktionen aufgetrennt. Einer Fraktion wurde Rinderserum-Albumin (BSA, Fraktion V, ICN) mit 5 mg/ml (SPF-PCB+) zugesetzt. Dieser Puffer wurde zum Waschen, Beladen und Aufbewahren der Zellen verwendet. Die BSA-freie Fraktion wurde zum Verdünnen der Zellen in der Küvette für Fluoreszenzmessungen verwendet. Das Pellet wurde in 10 ml SPF-PCB+, enthaltend 2,2 μM Fluo-3 (Molekularsonden) resuspendiert und bei Raumtemperatur für eine Dauer von 35 Minuten inkubiert. Nach der Inkubationsdauer wurden die Zellen durch Zentrifugation in Pelletform gebracht. Das erhaltene Pellet wurde mit SPF-PCB+ gewaschen. Nach dieser Waschung wurden die Zellen in SPF-PCB+ mit einer Dichte von 1-2 × 106 Zellen/ml resuspendiert. Zum Aufzeichnen von Fluoreszenzsignalen wurden 300 μL Zell-Suspension in 1,2 ml SPF-Puffer, enthaltend 1 mM CaCl2 und 1 mg/ml D-Glucose, verdünnt. Fluoreszenzmessungen wurden bei 37°C unter konstantem Rühren unter Verwendung eines Spektrofluorimeters durchgeführt. Anregungs- und Emissionswellenlängen wurden bei 485 bzw. 535 nm gemessen. Zum Kalibrieren von Fluoreszenssignalen wurde Digitonin (5 mg/ml in Ethanol) zugesetzt, um Fmax zu erhalten, und der sichtbare Fmin wurde durch Zugabe von Tris-EGTA (2,5 M Tris-Base, 0,3 M EGTA) bestimmt. Die Konzentration von intrazellulärem Calcium wurde unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet: Intrazelluläres Calcium = (F-Fmin/Fmax) × Kd; wobei Kd = 400 nM.
  • Zum Bestimmen der potentialen calcilytischen Aktivität von Testverbindungen wurden Zellen mit der Testverbindung (oder dem Vehikulum als Kontrolle) für eine Dauer von 90 Sekunden vor Erhöhen der Konzentration von extrazellulärem Ca2+ von 1 auf 2 mM inkubiert. Calcilytische Verbindungen wurden durch deren Fähigkeit zum Blockieren in Konzentrations-abhängiger Weise von Erhöhungen in der Konzentration von intrazellulärem Ca2+, das durch extrazelluläres Ca2+ ausgelöst wurde, nachgewiesen.
  • Im allgemeinen sind diejenigen Verbindungen mit niedrigeren IC50-Werten im Calcium-Rezeptor-Hemmstoff-Versuch stärker bevorzugte Verbindungen. Verbindungen mit einem IC50 größer als 50 μM wurden als inaktiv betrachtet. Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen mit einem IC50 von 10 μM oder niedriger, stärker bevorzugte Verbindungen weisen einen IC50 von 1 μM und besonders bevorzugte Verbindungen einen IC50 von 0,1 μM oder weniger auf.
  • (II) Calcium-Rezeptor-Bindungsversuch
  • HEK-293-4.0-7-Zellen, die stabil mit dem menschlichen Parathyroid-Calcium-Rezeptor („HuPCaR") transfiziert waren, wurden in T180-Gebewebekultur-Kolben vergrößert.
  • Plasmamembran wird durch Polytron-Homogenisierung oder „Glass-Douncing" in Puffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 1 mM EDTA, 3 mM MgCl2) in Gegenwart eines Protease-Hemmstoffcocktails, enthaltend 1 μM Leupeptin, 0,04 μM Pepstatin und 1 mM PMSF erhalten. Aliquotierte Membran wurde schockgefroren und bei –80°C gelagert. 3H-markierte Verbindung wurde zu einer radiospezifischen Aktivität von 81 Ci/mmol radiomarkiert und aliquotiert und in flüssigem Stickstoff zur radiochemischen Stabilität gelagert.
  • Ein typisches Reaktionsgemisch enthält 2 nM 3H-Verbindung ((R,R)-N-4'-Methoxy-t-3-3'-methyl-1'-ethylphenyl-1-(1-naphthyl)ethylamin), 4-10 μg Membran in Homogenisationspuffer, enthaltend 0,1% Gelatine und 10% EtOH in einem Reaktionsvolumen von 0,5 ml. Inkubation wird in 12 × 75 Polyethylenröhrchen in einem Eiswasserbad durchgeführt. Jedem Röhrchen werden 25 μL Testprobe in 100%igem EtOH zugesetzt, gefolgt von 400 μl kaltem Inkubationspuffer und 25 M1 20 nM 3H-Verbindung in 100%igem EtOH. Die Bindungsreaktion wird durch Zugabe von 50 μl 80–200 μg/ml HEK-293-4,0-7-Membran, verdünnt in Inkubationspuffer, initiiert, und man lässt bei 4°C für eine Dauer von 30 Minuten inkubieren. Der Waschpuffer ist 50 mM Tris-HCl, enthaltend 0,1% PEI. Die nichtspezifische Bindung wird durch die Zugabe eines 100-fachen Überschusses von unmarkiertem homologen Liganden bestimmt und beträgt im allgemeinen 36% der Gesamtbindung. Die Bindungsreaktion wird durch schnelle Filtration auf mit 1% PEI vorbehandelten GF/C-Filtern unter Verwendung eines Brandel-Ernters beendet. Die Filter werden in Szintillationsflüssigkeit gegeben und die Radioaktivität wird durch Flüssig-Szintillationszählung geprüft.
  • IIIβ-adrenerger Rezeptor-Bindungsversuch
  • Der β-adrenergene Rezeptor-Bindungsversuch wird wie folgt durchgeführt. Inkubationen werden in Polypropylen-Reaktionsröhrchen in einem Wasserbad bei 37°C durchgeführt. Jedem Röhrchen werden 50 μL Testprobe zugesetzt, gefolgt von 300 μL Prüfpuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,5) und 50 μl 20 nM [3H]-Dihydroalprenolol. Die Bindungsreaktion wird durch die Zugabe von 100 μl 3,75 mg/ml gut gewaschenen Rattenkortexmembranen in Prüfpuffer initiiert, und man lässt bei 37°C für eine Dauer von 30 Minuten inkubieren. Die nicht spezifische Bindung wird in Gegenwart von 10 μM Alprenolol bestimmt. Die Endkonzentration der Reaktanten beträgt. 2 nM [3H]-Dihydroalprenolol und 75 mg/ml Rattenkortexmembran in einem Reaktionsvolumen von 0,5 ml.
  • Die Bindungsreaktion wird durch schnelle Filtration mit eiskaltem Prüfpuffer auf GF/C-Filtern (Brandel, Gaithersburg, MD), die für eine Dauer von 15 Minuten in Prüfpuffer getaucht waren, beendet. Das Reaktionsgemisch wird zuerst mit 3 ml kaltem Prüfpuffer (4°C) verdünnt, dann auf den Filter gesprüht, gefolgt von 3 × 3 ml Waschungen. Filterscheiben werden in Polypropylen-Szintillationsfläschchen mit einem Volumen von 7 ml mit 5 ml SzintiSafe 50% (Fisher Scientific, Pittsburg, PA) gegeben und über Nacht gezählt.
  • Die β-adrenergene Aktivität kann unter Verwendung von geeigneten funktionellen Gruppen und strukturellen Modifikationen reduziert werden. Die β-adrenerge Rezeptor-Aktivität und Bindung am β-adrenergen Rezeptor kann unter Verwendung von Standardtechniken gemessen werden. Siehe z. B. Riva et. al., Mol. Pharmacol. 36: 201-210, 1989,
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weisen die calcilytischen Verbindungen einen Ki ≥ 0,1 μM am β-adrenergen Rezeptor, wie unter Verwendung des vorstehend beschriebenen β-adrenergen Rezeptor-Bindungsversuchs gemessen, auf. In anderen Ausführungsformen weisen die calcilytischen Verbindungen unter Verwendung des β-adrenergen Rezeptorversuchs einen Ki ≥ 1,0 μM und einen Ki ≥ 10,0 μM auf.
  • Die folgenden Beispiele sind Veranschaulichungen, beschränken jedoch die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung nicht.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Herstellung von (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]aminophenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • a) 5-Nitro-2-methoxybenzonitril
  • Ein Gemisch von 2-Cyano-4-nitrophenol (3,5 g, 21 mmol), K2CO3 (5,9 g, 42 mmol), und MeI (9,08 g, 64 mmol) in Aceton (50 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingeengt, in H2O aufgenommen, gerührt, filtriert und der gelbe Feststoff an Luft getrocknet (3,0 g, 79%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,08 (s, 3H), 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,5 (m, 2H).
  • b) 5-Amino-2-methoxybenzonitril
  • Die Verbindung von vorstehendem Beispiel 1(a) (8,5 g, 47,7 mmol), Fe-Pulver (13,3 g, 238,6 mmol) und NH4Cl (1,3 g, 23,9 mmol) in EtOH/H2O (100 ml, 9:1) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 2 Std. erwärmt. Das Gemisch wurde heiß filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, in H2O aufgenommen, gerührt, filtriert und der so erhaltene lohfarbene Feststoff an Luft getrocknet, um 5,0 g (71%) der oben betitelten Verbindung zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,08 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,50 (m, 2H).
  • c) 2-Methoxy-5-[[N-4-methylphenyl]sulfonyl]aminobenzonitril
  • Einem gerührten Gemisch aus der Verbindung von Beispiel 1(b) (2,0 g, 13,6 mmol) und Et3N (1,44 g, 14,7 mol) in CH2Cl2 (20 ml ) wurde p-Toluolsulfonylchlorid (2,72 g, 14,7 mmol) zugesetzt. Nach Rühren bei RT über Nacht, wurde das Gemisch eingeengt, in H2O aufgenommen, mit EtOAc extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt, mit Et2O verrieben um 2,50 g (60%) der oben betitelten Verbindung als gebrochen weißen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,48 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,52 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 9,55 (s, 1H).
  • d) 2-Methoxy-5-[[N-4-methylphenyl]sulfonyl-N-benzyl]aminobenzonitril
  • Einer gerührten Suspension von NaH (vorgewaschen mit Hexan, 60%iges Öl, 0,15 g, 3,6 mmol) in DMF (20 ml) wurde die Verbindung von Beispiel 1 (c) (1,0 g, 3,3 mmol) portionsweise zugesetzt. Nach Rühren bei RT für eine Dauer von 1 Std. wurde Benzylbromid (0,6 g, 3,4 mmol) zugesetzt, und es wurde weiter bei RT über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit H2O abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, eingeengt um 0,7 g (58%) der vorstehend betitelten Verbindung als braunen Feststoff zu erhalten
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,49 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,01 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (m, 7H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 2H).
  • e) 2-Hydroxy-5-[[N-4-methylphenyl]sulfonyl-N-benzyl]aminobenzonitril
  • Ein Gemisch aus der Verbindung von Beispiel 1(d) (0,70 g, 1,7 mmol), PhSiMe3 (0,41 g, 2,6 mmol) und Iod (0,67 g, 2,6751 mmol) wurde bei 130°C für eine Dauer von 3 Std. erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und es wurde gesättigte wässrige NaHSO3 zugesetzt und dies mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt, und durch Flash-Säulenchromatographie (40% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff zu erhalten (0,20 g, 30%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,49 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,01 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (m, 7H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 2H).
  • f) 2-Cyano-4-[N-benzyl-N-(4-methylphenylsulfonyl]amino]phenylglycidol
  • Ein Gemisch aus der Verbindung von Beispiel 1(e) (0,20 g, 0,5 mmol), K2CO3 und 2R-(–)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (0,16 g, 0,6 mmol) in Aceton (5 ml) wurde für eine Dauer von 24 Std. unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt, eingeengt, in H2O aufgenommen, mit EtOAc extrahiert (3 ×). Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt, und durch Flash-Säulenchromatographie (35% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (0,148 g, 65%) als gebrochen weißen Schaum zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,29 (s, 3H), 2,85 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 2,6, 11,4 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,01 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (:rn, 7H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 2H).
  • g) N-[2R-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]propyl-1,1-dimethyl-2-[4-methoxyphenyl]ethylamin-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus der Verbindung von Beispiel 1(f) (0,145 g, 0,3 mmol), LiClO4 (0,10 g, 0,6 mmol) und 4-Methoxyphenyl-1,1-dimethyl (0,07 g, 0,4 mmol) in trockenem Acetonitril (5 ml) wurde für eine Dauer von 24 Std. unter Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingeengt, in H2O aufgenommen, mit EtOAc extrahiert (3×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt, und durch Flash-Säulenchromatographie (3% MeOH/CH2Cl2) gereinigt um ein farbloses Öl zu erhalten, das in Methanol gerührt wurde und welchem 4M HCl zugesetzt wurde. Es wurde eingeengt und in Ether verrieben um die Titelverbindung (0,120 g, 60%) als gebrochen weißen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,64 (s, 2H), 3,10 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 6,90 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), MS (M+1, m/z): 614,4. Anal. berechnet für C35H39N3O4S·HCl·1,25 H2O: C, 62,48; H, 6,21; N, 6,24; Gefunden: C, 62,44; H, 6,30; N, 6,25.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von (R)-3-12-Cyano-4-N-[4-methylphenylsulfonyl]aminophenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • a) 2-Hydroxy-5-[[N-4-methylphenyl]sulfonyl]aminobenzonitril
  • Ein Gemisch aus der Verbindung von Beispiel 1(d) (0,50 g, 1,6542 mmol), PhSiMe3 (0,40 g, 2,5 mmol) und Iod (0,63 g, 2,5 mmol) wurde bei 130°C für eine Dauer von 3 Std. erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und es wurde gesättigte, wässrige NaHSO3 zugesetzt und dies extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt, und durch Flash-Säulenchromatographie (40% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (0,25 g, 51%) als hellgelben Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,49 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,01 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (m, 7H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 9,55 (s, 1H).
  • b) 2-Cyano-4-N-[4-methylphenyl]sulfonyl]amino]phenylglycidol
  • Ein Gemisch aus der Verbindung von Beispiel 2(a) (0,25 g, 0,8 mmol), K2CO3 (0,12 g, 0,9 mmol) und 2R-(–)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (0,2 g, 0,9 mmol) in Aceton (5 ml) wurde für eine Dauer von 24 Std. unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt, eingeengt, in H2O aufgenommen, mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt, und durch Flash-Säulenchromatographie (60% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (0,15 g, 65%) als gebrochen weißen Schaum zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,29 (s, 3H), 2,85 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 2,6, 11,4 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 9,55 (s, 1H).
  • e) N-[2R-Hydroxy-3-[(2-cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenyl]sulfonyl]amino] phenoxy]propyl-1,1-dimethyl-2-[4-methoxyphenyl]ethylamin-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus der Verbindung von Beispiel 2(b) (0,22 g, 0,8 mmol), LiClCO4 (0,21 g, 0,15 mmol) und 4-Methoxyphenyl-1,1-dimethylethylamin (0,16 g, 0,9 mmol) in trockenem Acetonitril (5 ml) wurde für eine Dauer von 24 Std. unter Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingeengt, in H2O aufgenommen, mit EtOAc extrahiert (3×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt, und durch Flash-Säulenchromatographie (3% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um ein farbloses Öl zu erhalten, das in Methanol gerührt wurde und welchem 4M HCl zugesetzt wurde. Dies wurde eingeengt und Ether verrieben, um die Titelverbindung (64 mg, 16%) als gelben Schaum zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 2,64 (s, 2H), 3,10 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 10,47 (s, 1H). MS (M+1, m/z): 524,4. Anal. berechnet für C28H33N3O5S·HCl: C, 60,05; H, 6,11; N, 7,50; Gefunden: C, 60,40; H, 6,30; N, 7,25.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]-phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • a) 2-Methogy-5-[[N-4-methylphenyl]sulfonyl-N-benzyl]aminobenzonitril
  • Einer gerührten Suspension von NaH (vorgewaschen mit Hexan, 60%iges Öl, 0,080 g, 1,9 mmol) in THF (15 ml) wurde die Verbindung von Beispiel 1(c) (0,50 g, 1,6 mmol) portionsweise zugesetzt. Nach Rühren bei RT für eine Dauer von 1 Std. wurde Methyliodid (0,28 g, 1,9 mmol) zugesetzt und dies 4 Std. unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt, in H2O aufgenommen, mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung (0,45 g, 86%) als gelben Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,49 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,11 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45 (m, 3H).
  • b) 2-Hydroxy-5-[N-methyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]benzonitril
  • Ein Gemisch aus der Verbindung von Beispiel 3(a) (0,45 g, 1,4 mmol), PhSiMe3 (0,42 g, 2,8 mmol) und Iod (0,72 g, 2,8 mmol) wurde bei 130°C für eine Dauer von 3 Std. erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und es wurde gesättigte wässrige NaHSCO3 zugesetzt und dies mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt, und durch Flash-Säulenchromatographie (40% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (0,214 g, 50%) als hellgelbes Öl zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,49 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 6,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,11 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45 (m, 3H).
  • c) 2-Cyano-4-(N-benzyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenylglycidol
  • Ein Gemisch aus der Verbindung von Beispiel 3(b) (0,2 g, 0,7 mmol), K2CO3 (0,20 g, 1,4 mnmol) und 2R-(–)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (0,2 g, 0,7 mmol) in Aceton (5 ml) wurde für eine Dauer von 24 Std. unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt, eingeengt, in H2O aufgenommen, mit EtOAc extrahiert (3×). Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als lohfarbenen Feststoff (0,24 g, 95%) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,44 (s, 3H), 2,85 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,97 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 2,6, 11,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H ), 7,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (m, 3H).
  • d) (R)-3-[2-Cyano-4-(N-methyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Ein Gemisch aus der Verbindung von Beispiel 3(c) (0,24 g, 0,7 mmol), LiClO4 (0,092 g, 0,7 mmol), und 4-Methoxyphenyl-1,1-dimethylethylamin (0,12 g, 0,7 mmol) in trockenem Acetonitril (5 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingeengt, in H2O aufgenommen, mit EtOAc extrahiert (3×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt, und durch Flash-Säulenchromatographie (5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um einen gebrochen weißen Schaum zu erhalten, der in Methanol gerührt wurde und welchem 4M HCl zugesetzt wurde. Dies wurde eingeengt und in Ether verrieben, um die Titelverbindung als gebrochen weißen Feststoff (0,20 g, 55%) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,64 (s, 2H), 3,10 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,60 (s, 1H), 6,80 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 10,8 Hz, 2H). MS (M+1, m/z): 524,4. Anal. berechnet für C29H35N3O5S·HCl:C, 60,67; H, 6,32; N, 7,32; Gefunden: C, 60,40; H. 6,30; N, 7,50.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • a) 5-Amino-2-fluorbenzonitril
  • Ein Gemisch von 5-Nitro-2-fluorbenzonitril (10 g, 60,2 mmol), Fe-Pulver (17 g, 0,3 mol) und NH4Cl (1,7 g, 30 mmol) in EtOH/H2O (100 ml, 9:1) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 2 Std. erwärmt. Das Gemisch wurde heiß filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, in H2O aufgenommen, gerührt, filtriert, luftgetrocknet, um die Titelverbindung als lohfarbenen Feststoff (5,0 g, 71%) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,54 (s, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H).
  • b) 2-Fluor-5-[N-methylsulfonyl]aminobenzonitril
  • Einem gerührten, abgekühlten (0°C) Gemisch aus der Verbindung von Beispiel 4(a) (5,0 g, 36,7 mmol) und Et3N (3,9 g, 38,5 mol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde Methansulfonylchlorid (4,42 g, 38,5 mmol) zugesetzt. Nach Rühren bei RT über Nacht, wurde das Gemisch mit H2O abgeschreckt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als braunen Feststoff (6,8 g, 87%) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,10 (s, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,76 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 10,4 (s, 1H).
  • c) 2-Fluor-5-[[-N-methyl]sulfonyl-N-benzyl]aminobenzonitril
  • Einer gerührten Suspension von NaH (vorgewaschen mit Hexan, 60%iges Öl, 0,20 g, 4,7 mmol) in DMF (15 ml) wurde die Verbindung von Beispiel 4(b) (1,0 g, 4,7 mmol) in Fluorbenzonitril-Portionen zugesetzt. Nach Rühren bei RT für eine Dauer von 1 Std. wurde Benzylbromid (0,80 g, 4,7 mmol) zugesetzt und dies über Nacht gerührt, mit H2O abgeschreckt, mit Ether extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, eingeengt und durch Flash-Säulenchromatographie (50% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als orangefarbenes Öl (1,03 g, 73%) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,05 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 7,20 (m, 6H), 7,50 (m, 2H).
  • d) 2-Hydroxy-5-(N-benzyl-N-methylsulfonyl]aminobenzonitril
  • Ein Gemisch aus der Verbindung von Beispiel 4(c) (2 g, 6,7 mmol), KOAc (1 g, 10,1 mmol), und 18-Kronen-6-ether (2,7 g, 10,17 mmol) in MeCN (30 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und es wurden 20 ml 1N NaOH zugesetzt, dies wurde bei RT für eine Dauer von 48 Std. gerührt, eingeengt, mit Ether extrahiert (verworfen). Die wässrige Schicht wurde angesäuert und mit EtOAc extrahiert, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung als orangefarbenen Schaum (1,2 g, 57%) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,05 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,90 (d, J = 9,1 Hz; 1H), 7,31 (m, 7H).
  • e) 2-Cyano-4-[[N-benzyl-N-methylsulfonyl]amino]phenylglycidol
  • Ein Gemisch aus der Verbindung von Beispiel 4(d) (1,1 g, 3,8 mmol), K2CO3 (1,06 g, 7,6 mmol) und 2R-(–)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (1,0 g, 3,8 mmol) in Aceton (20 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, eingeengt, in H2O aufgenommen, mit EtOAc extrahiert (3 ×). Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, und eingeengt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (1,4 g, 99%) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,85 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,97 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 2,6, 11,4 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 6,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,24 (m, 5H), 7,37 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H).
  • f) (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[methylsulfonyl)]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Ein Gemisch aus der Verbindung von Beispiel 4(e) (0,50 g, 1,4 mmol), LiClO4 (0,19 g, 1,4 mmol) und 4-Methoxyphenyl-1,1-dimethylethylamin (0,25 g, 1,4 mmol) in trockenem Acetonitril (5 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingeengt, in H2O aufgenommen, mit EtOAc extrahiert (3 ×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt, und durch Flash-Säulenchromatographie (4% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um einen gelben Schaum zu erhalten, der in Methanol gerührt wurde und welchem 4M HCl zugesetzt wurde. Dies wurde eingeengt und in Ether verrieben, um die Titelverbindung als gelben Schaum (0,70 g, 87%) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,64 (s, 2H), 3,10 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,60 (s, 1H), 6,80 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 10,8 Hz, 2H). MS (M+1, m/z): 524,4. Anal. berechnet für C29H35N3O5S·HCl: C, 60,67; H, 6,32; N, 7,32; Gefunden: C, 60,40; H, 6,30; N,7,50.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol-Hhydrochloridsalz
  • a) 2-Methoxy-5-[[N-methyl]sulfonyl]aminobenzonitril
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 4(b) wurde die Titelverbindung als lohfarbener Feststoff (2,50 g, 82%) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,60 (s, 1H).
  • b) 2-Methoxy-5-[N-methyl-N-methylsulfonyl]aminobenzonitril
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 3(a), wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,44 g, 83%) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,02 (s, 3H), 3,25 (s. 3H), 3,95 (s, 3H), 7,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H).
  • c) 2-Hydroxy-5-[N-methyl-N-methylsulfonyl]aminobenzonitril
  • Nach Beispiel 3(b) wurde die Titelverbindung als lohfarbener Feststoff (0,068 g, 16%) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,02 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H).
  • d) 2-Cyano-4-[[N-methyl-N-methylsulfonyl]amino]phenylglycidol
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 3(c) wurde die Titelverbindung als braunes Öl (0,083, 99%) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,45 (s, 3H), 2,85 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,97 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 2,6, 11,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H).
  • e) (R)-3-(2-Cyano-4-[N-methyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methogyphenyl)ethylamino]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 3(d) wurde die Titelverbindung als lohfarbener Feststoff (0,07 g, 48%) hergestellt.
    MS (M+1, m/z): 462,2. Anal. berechnet für C23H31N3O5S·HCl·H2O: C, 53,52; H, 6,64; N, 8,13; Gefunden: C, 53,39; H, 6,38; N,7,94.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von (R)- 3-(2-Cyano-4-[N-methylsulfonylamino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylaminopropan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 4(f) (0,30 g, 0,5 mmol) in MeOH (5 ml) wurde in 10% Pd/C (0,07 g) bei RT über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt und durch Flash-Säulenchromatographie (7% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um ein gelbes Öl zu erhalten, das in MeOH gelöst wurde und welchem 4M HCl in p-Dioxan zugesetzt wurde. Dies wurde eingeengt, in Ether verrieben, um die Titelverbindung als gelben Schaum (0,08 g, 32%) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,04 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 2,62 (s, 2H), 2,82 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,09 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,42 (m, 2H). MS (M+1, m/z): 448,3. Anal. berechnet für C22H29N3O5S·HCl·2H2O: C, 51,10; H, 6,62; N, 8,12; Gefunden: C, 50,86; H, 6,42; N,7,90.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von (R)-3-(2-Cyano-4-(N-benzyl-N-(methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylaminopropan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Ein Gemisch aus Versuch 4e (0,36 g, 1 mmol), LiClO4 (0,14 g, 1 mmol) und 1,1-Dimethyl-2-[2-naphthyl]ethylamin (0,2 g, 1 mmol) in trockenem Acetonitril (8 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingeengt, in H2O aufgenommen, mit EtOAc extrahiert (3×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und durch Flash-Säulenchromatographie (3% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Schaum (0,40 g, 71%) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 2,81 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,96 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,27 (m, 11H), 7,55 (s, 1H), 7,80 (m, 2H). MS (M+1, m/z): 468,2. Anal. berechnet für C32H35N3O4S·H2O C, 66,75; H, 6,47; N, 7,29; Gefunden: C, 66,84; H, 6,20; N,7,50.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von (R)-3-[2-Cyano-4-[N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 7(a) (0,20 g, 0,3 mmol) in MeOH (5 ml) wurde in 10% Pd/C (0,06 g) bei RT über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt und durch Flash-Säulenchromatographie (5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt um ein gelbes Öl zu erhalten, das in MeOH gelöst wurde und welchem 4M HCl in p-Dioxan zugesetzt wurde. Dies wurde eingeengt und in Ether verrieben, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,08 g, 44%) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 2,81 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,96 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,27 (m, 6H), 7,55 (s, 1H), 7,80 (m, 2H). MS (M+1, m/z): 468,2. Anal. berechnet für C25H29N3O4S·HCl·0,25H2O: C, 55,60; H, 6,34; N, 7,70; Gefunden: C, 55,60; H, 6,20; N, 7,50.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von N-[(R)-2-Hydroxy-3-(2-cyano-3-chlorphenoxy)propyl-1,1-dimethyl-2-benzyloxyethylamin
  • Einem Gemisch bei 0°C aus NaH (0,8 g, 33,7 mmol) in DMF (15 ml) wurde langsam 3-Amino-3-methylpropanol zugesetzt. Nach Rühren bei 0°C für eine Dauer von 3 Std. ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde Benzylbromid (5,76 g, 33,7 mmol) langsam zugesetzt und dies bei Raumtemperatur für zusätzliche 18 Std. gerührt. H2O (150 ml) wurde zugesetzt, um die Reaktion abzuschrecken, dann wurde das Amin in Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter NaCl (wäss.) (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kurzwegdestillation gereinigt, um 2,1 g der Titelverbindung zu erhalten.
    GC/EI-MS m/z (rel. Int.) 179 (M+, .0) 92 (6), 91 (75), 88 (8), 77 (11), 65 (26); 62 (6), 58 (100), 57 (6), 51 (7), 43 (5), 42 (17), 41 (10).
  • Beispiel 10
  • Herstellung von (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenogylpropan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • a) Herstellung von 2-Cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)methoxyphenol.
  • Methyl-3-cyano-4-methoxybenzoat (5 g, 26 mmol, Lancaster) wurde in 100 ml Methanol gelöst und mit wässriger 1M NaOH (52 ml, 52 mmol) für eine Dauer von 5 Std. bei RT behandelt. Die Reaktion wurde auf die Hälfte des Volumens eingedampft, mit wässriger 3N HCl angesäuert, mit CHCl3 extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um 3,5 g der entsprechenden Säure zu erhalten, die dann ohne weitere Reinigung verarbeitet wurde.
  • Das vorstehende Material (3g, 16,9 mmol) wurde in 40 ml Benzol und 1 ml DMF gelöst und mit Oxalylchlorid (1,52 ml, 17,4 mmol) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei RT für eine Dauer von 1,5 Std. gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt auf 0°C und mit DIEA (4,55 ml, 26,1 mmol) behandelt und dann in 4 gleiche Portionen aufgeteilt. Eine Portion (6,33 mmol) wurde mit Dipropylamin (880 μl, 6,33 mmol) behandelt und dann bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Std. gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOAc verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel 5% MeOH in CHCl3) gereinigt, um 820 mg der oben betitelten Verbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,6-7,3 (2H, m), 7,02 (1H, d), 3,97 (3H, s), 3,4-3,2 (4H, m), 1,6 (4H, br s), 0,9-0,8 (6H, m).
  • b) Herstellung von 2-Cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenol
  • Die Verbindung von vorstehendem Beispiel 10(a) (820 mg, 3,1 mmol) wurde in 40 ml Collidin gelöst und mit LiI (845 mg, 6,31 mmol) behandelt und unter Rückfluss für eine Dauer von 16 Std. gerührt. Die Reaktion wurde in 3N HCl aufgenommen, mit EtOAc extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 630 mg (2,04 mmol) der oben betitelten Verbindung, verunreinigt mit etwa 20% nicht umgesetztem Methylether, zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,6-7,3 (2H, m), 7,02 (1H, d), 3,4-3,2 (4H, m), 1,6 (4H, br s), 0,9-0,8 (6H, m).
  • c) Herstellung von [2-Cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)]phenyl-R-glycidylether
  • Die Verbindung von Beispiel 10(b) (470 mg, 2,04 mmol), K2CO3 (563 mg, 4,08 mmol) und (2R)-(–)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (528 mg, 2,04 mmol) wurden in Aceton (30 ml) unter Rückfluss für eine Dauer von 18 Std. gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingeengt, dies in H2O gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel, 80% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als klares Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,6-7,3 (2H, m); 7,02 (1H, d), 4,47-4,41 (1H, d von d), 4,13-4,08 (1H, m) 3,4-3,2 (5H, m), 2,86-2,83 (2H, m) 1,6 (4H, br s), 0,9-0,8 (6H, m).
  • d) Herstellung von (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 10 (c) (380 mg, 2,1 mmol) und Lithiumperchlorat (426 mg, 4,02 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 12 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde eingedampft und durch Flash-Chromatographie (5% MeOH in Chloroform) gereinigt, um die freie Base der oben betitelten Verbindung zu erhalten. Dieses Material wurde in Dichlormethan gelöst und mit 1 Moläquivalent 1N HCl/Methanol behandelt. Durch Zugabe von Ether bildeten sich Kristalle, die anschließend aufgefangen und im Vakuumofen getrocknet wurden, um 150 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    ES MS [M+H]+= 482; 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz @ 300 K) δ 7,7-7,76 (2H, m), 7,2-7,1 (3H, m), 6,9-6,8 (2H, m), 4,3-4,2 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,5-3,1 (6H, m), 2,95 (2H, s), 1,7-1,5 (4H, m), 1,3 (6H, d), 0,9-0,7 (6H, m).
  • Beispiel 11
  • Herstellung von (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-propylamino)phenoxy]propan-2-ol
  • a) Herstellung von (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-propylamino)phenoxy]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Nach dem in Beispiel 10 umrissenen Verfahren, jedoch durch Ersetzen von Propylamin für Dipropylamin in Beispiel 10(a), wurden 7 mg der Titelverbindung hergestellt.
    ES MS [M+H]+ = 440; 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz @ 300 K) δ 7,7-7,76 (2H, m), 7,2-7,1 (3H, m), 6,9-6,8 (2H, m), 4,3-4,2 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,5-3,1 (4H, m), 2,95 (2H, s), 1,7-1,5 (2H, m), 1,3 (6H, d), 0,9-0,7 (3H, m).
  • Beispiel 12
  • Herstellung von (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-piperidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • a) Herstellung von (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-piperidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol
  • Nach dem in Beispiel 10 umrissenen Verfahren, jedoch durch Ersetzen von Piperidin für Dipropylamin in Beispiel 10(a) wurden 150 mg der Titelverbindung hergestellt.
    ESMS [M+H]+ = 467. 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz, @ 300 K) δ 7,6-7,75 (2H, m), 7,1-7,0 (3H, m), 6,8-6,7 (2H, m), 4,13-3,91 (3H, m), 3,76 (3H, s), 2,95-2,8 (211, m), 2,62 (2H, m), 1,6-1,5 (6H, m), 1,03 (6H, d).
  • Beispiel 13
  • Herstellung von (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2,3-dichlor-4-(N-morpholinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • a) 2,3-Dichlor-4-bromanisol
  • Durch Bromierung von 2,3-Dichloranisol (Aldrich, 1,0 g, 5,65 mmol) unter Verwendung des Verfahrens von Wyrick, S.D., Smith, F.T., Kemp, W.E., Grippo, A.A. Journal of Medicinal Chemistry, 1987, Band 30, Nr. 10 P, wurden 729 mg (50%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
  • b) 2,3-Dichlor-4-(morpholinocarbonyl)anisol
  • Die Verbindung von Beispiel 13(a) (150 mg, 0,59 mmol) wurde in DMF (8 ml) gelöst, und Morpholin wurde zugesetzt (0,52 ml, 5,9 mmol). Argon wurde durch die Lösung für eine Dauer von 5 Min., gefolgt von CO für eine Dauer von 5 Min. geblasen. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurde zugesetzt (75 mg, 0,065 mmol), CO wurde für zusätzliche 5 Min. durchgeblasen und das Gemisch bei 110°C für eine Dauer von 4 Std. und unter CO (Ballon) gerührt. DMF wurde bei reduziertem Druck abgedampft, und es wurde dann mit Xylol ein Azeotrop gebildet. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel 2,5 × 20,5 cm, 50% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 90 mg (53%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,93-3,83 (m, 1H), 3,81-3,74 (m, 3H), 3,74-3,56 (m, 2H), 3,34-3,18 (m, 2H).
  • c) 2,3-Dichlor-4-(morpholinocarbonyl)phenol
  • Die Verbindung von Beispiel 13(b) (76 mg, 0,26 mmol) wurde nach dem Verfahren von I.T. Harrison J.C.S. Chem. Comm., 1969, Seite 616 demethyliert, um die Titelverbindung als rohes braunes Öl zu erhalten, welches im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,07 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,92-3,82 (m, 1H), 3,82-3,72 (m, 3H), 3,72-3,55 (m, 2H), 3,36-3,19 (m, 2H).
  • d) 2,3-Dichlor-4-(N-morpholinocarbonyl)phenylglycidylether
  • Die Verbindung von Beispiel 13(c) (72 mg), (2R)-(–)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (85 mg, 0,33 mmol) und K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol) wurden unter Rückfluss in Aceton für eine Dauer von 14 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert, eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 2,5 × 17,5 cm, 50%-70%-100% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 42 mg (49%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,9, 7,2 Hz, 1H), 4,46-4,31 (m, 1H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,85-3,72 (m, 3H), 3,72-3,53 (m, 2H), 3,46-3,36 (m, 1H), 3,36-3,15 (m, 2H), 3,00-2,78 (m, 2H).
  • (e) (R)-1-[1,1-Diethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2,3-dichlor-4-(N-morpholinocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Die Verbindung von Beispiel 13(d) (42 mg, 0,127 mmol) und 1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamin (28 mg, 0,156 mmol) wurden in CH3CN (10 ml) gelöst, LiClO4 (21 mg, 0,197 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluss für eine Dauer von 18 Std. gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 2,5 × 17,5 cm, 200 ml 5% MeOH/CHCl3, 100 ml 10% MeOH/CHCl3) gereinigt, um 55 mg (85%) der Titelverbindung als ihre freie Base zu erhalten. Dieses Material wurde in das entsprechende HCl-Salz durch Lösen der freien Base in CH2Cl2 umgewandelt, in dem die erhaltene Lösung mit 105 μl HCl in MeOH behandelt und dann zuerst das CH2Cl2 abgedampft wurde, gefolgt vom Abdampfen von Hexan.
    MS (ES) m/e 511,2 [M+H]+; 1H-NMR (360 MHz, DMSO/TFA) δ 8,58 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,6, 1H), 7,29 (d, J = 8,6, 1H), 7,16 (d, J = 8,6, 2H), 6,92 (d, J = 8,6, 2H), 4,30-4,11 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,73-3,61 (m, 4H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,40-3,28 (m, 1H), 3,21-3,07 (m, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,23 (s, 6H).
  • Beispiel 14
  • Herstellung von (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol
  • a) 2-Methoxyl-5-N-[[4-morpholino]carbonyl]aminobenzonitril
  • Einem gerührten Gemisch von 2-Methoxyl-5-aminobenzonitril (2 g, 12,34 mmol), und Pyridin (1,28 g, 16,2 mmol) in getrocknetem CH2Cl2 (20 ml) wurde 4-Morpholincarbonylchlorid (2,42 g, 16,2 mmol) zugesetzt. Nach Rühren bei RT für eine Dauer von 24 Std. wurde das Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt und mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, um einen orangefarbenen Feststoff (3,04 g, 86%) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,9 (s, 3H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
  • b) 2-Methoxyl-5-[N-methyl-N-[[4-morpholino]carbonyl]amino]benzonitril
  • Einer gerührten Suspension von NaH (60%ig, vorgewaschen mit Hexan, 0,2 g, 4,98 mmol) in trockenem DMF (10 ml) wurde Beispiel 14a (1 g, 3,8 mmol) zugesetzt. Nach Rühren bei RT für eine Dauer von 1 Std. wurde Methyliodid (1,62 g, 11,5 mmol) zugesetzt und dies über Nacht gerührt, in H2O aufgenommen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, eingeengt um ein braunes Öl (1,0 g, 98%) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,95 (s, 3H), 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,9 (s, 3H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
  • c) 2-Hydroxy-5-[N-methyl-N-[[4-morpholino]carbonyl]amino]benzonitril
  • Nach Beispiel 1(e) wurde die Titelverbindung als gelbes Öl (0,33 g, 40%) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,95 (s, 3H), 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
  • d) 2-Cyano-5-[N-methyl-N-[[4-morpholino]carbonyl]amino]phenylglycidol
  • Nach Beispiel 1(f) wurde die Titelverbindung als braunes Öl (0,23 g, 60%) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,85 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,97 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,23 (t. J = 4,9 Hz, 4H), 3,42 (m, 1H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,12 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
  • e) Synthese von (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 7 wurde die Titelverbindung als gebrochen weißer Schaum (0,6 g, 56%) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 2,85 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,97 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,42 (m, 1H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,12 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,35 d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H). MS (m+1, m/z): 417,6. Anal. berechnet für C30H36N4O4·1,5H2O: C, 66,28; H, 7,23; N, 10,3; Gefunden: C, 66,61; H, 6,96; N, 9,92.
  • Beispiel 15
  • N-3-(2,3-Dichlor-4-dipropylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • a) (2,3-Dichlor-4-methoxy)phenylsulfonylchlorid
  • 2,3-Dichloranisol (Aldrich, 9,0 g, 50,8 mmol) wurde im Verfahren von H. Harada et al., Chem. Pharm. Bull (1987) 35(8) 3195-3214 verwendet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (13,3 g, 95%) zu erhalten.
  • b) N,N-Dipropyl-(2,3-dichlor-4-methoxy)phenylsulfonamid
  • Die Verbindung von 15(a) (8,0 g, 29,0 mmol) wurde in CH2Cl2 (200ml) gelöst, und Dipropylamin (11,9 ml, 87,1 mmol) in EtOH (40 ml) wurde bei -20°C zugesetzt. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch für eine Dauer von 1,5 Std. gerührt. Das Gemisch wurde in H2O und in CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen, im Vakuum eingeengt und mit Toluol ein Azeotrop gebildet, um die Titelverbindung als hellbraun getöntes Öl (9,8 g, 100%) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,23 (t, J = 8,17 Hz, 4H), 1,52 (m, 4H), 0,83 (t, J = 8,13 Hz, 6H).
  • c) N,N-Dipropyl-2,3-dichlor-4-hydroxyphenylsulfonamid
  • Die Verbindung von Beispiel 15(b) (10,0 g, 29,4 mmol), I2 (14,9 g, 58,8 mmol) und Trimethylphenylsilan (15,1 ml, 88,2 mmol) wurden miteinander verrührt und auf 110°C für eine Dauer von 18 Std. erwärmt. Das Gemisch wurde in wässrige Na2S2O3 gegossen, mit EtOAc extrahiert, getrocknet (MgSO4), zur Trockene in Vakuum eingeengt und durch Säulenchromatographie (Silicagel, 40% EtOAc/Hexan) gereinigt, um ein klares Öl (9,2 g, 86%) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,29 (bs, 1H), 3,24 (t, J = 9, 18 Hz, 4H), 1,56 (m, 4H), 0,84 (t, J = 8,14 Hz, 6H).
  • d) [2,3-Dichlor-4-(N,N-dipropylsulfamoyl)]phenylglycidylether
  • Die Verbindung von Beispiel 15(c) (5,0 g, 15,3 mmol), K2CO3 (6,4 g, 46,0 mmol) und (2R)-(–)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (5,6 g, 15,3 mmol) wurden in Aceton (250 ml) unter Rückfluss für eine Dauer von 18 Std. erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingeengt, in H2O gegossen, mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, eingedampft und durch Säulenchromatographie (Silicagel, 40% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als klares Öl (4,9 g, 84%) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 1,9 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 7,11 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,24 (t, J = 9,18 Hz, 4H), 2,97 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 1,52 (m, 4H), 0,84 (t, J = 6,14 Hz, 6H).
  • e) N-[3-(2,3-Dichlor-4-dipropylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-N-[2-(4-methozyphenyl)-1,1-dimethyl]ethylamin-Hydrochloridsalz
  • Die Verbindung von Beispiel 15(d) (1,6 g, 4,2 mmol), 1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamin (0,75 g, 4,2 mmol) und LiClO4 (0,89 g, 8,4 mmol) wurden in CH3CN (150 ml) gelöst und für eine Dauer von 18 Std. unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und durch Säulenchromatographie (Silicagel, 8% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,0 g, 44%) zu erhalten. Dieser wurde zu dem HCl-Salz durch Zugabe von 1,7 ml 1M HCl in MeOH, Rühren für eine Dauer von 5 Min., Einengen im Vakuum, Bilden eines Azeotrops mit Toluol in CH2Cl2 umgewandelt.
    MS (ES) m/e 561,1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,94 (bs, 1H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8 Hz; 1H), 6,86 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,43 (bs, 1H), 3,23 (t, J = 7,14 Hz, 4H), 3,12 (m, 2H), 1,50 (q, J = 5,13 Hz, 4H), 1,43 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 0,83 (t, J = 8,13, 6H).
  • Beispiel 16
  • N-[3-(2,3-Dichlor-4-dipropylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2,3-dichlorphenyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 15, außer dass 1,1-Dimethyl-2-(2,3-dichlorphenyl)ethylamin für 1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (33 mg).
    MS (ES) m/e 599,1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,60 (bm, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,34 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 7 Hz, 4H), 3,18 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,08 (s, 2H), 1,53 (q, J = 6,13 Hz, 4H), 1,34 (2 × s, 6H), 0,84 (t, J = 10 Hz, 6H).
  • Beispiel 17
  • N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-dimethylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • a) 2-Chlor-6-methoxybenzonitril
  • 2-Chlor-6-fluorbenzonitril (Aldrich, 5,0 g, 32,1 mmol) wurde in MeOH (100 ml) gelöst, NaOMe (7,4 ml einer 25 Gew.-%igen Lösung, 32,1 mmol) und für eine Dauer von 18 Std. unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde eingeengt, in EtOAc/H2O gegossen und mit EtOAc extrahiert, um die Titelverbindung (5,3 g, 59%) zu erhalten.
  • b) (2-Chlor-3-cyano-4-methoxy)phenylsulfonylchlorid
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 15(a), außer dass Verbindung Beispiel 17(a) für 2,3-Dichloranisol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt.
  • c) N-[2(R)-Hydroxy-3-(3-chlor-2-cyanophenoxy-4-dimethylsulfonamidyl)propyl]-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethyl]amin-Hydrochlorid
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 15(b)-15(e), außer dass Dimethylamin für Dipropylamin und Verbindung Beispiel 17 (b) für Beispiel 15(a) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung (21 mg) hergestellt.
    MS (ES) m/e 496,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d. J = 10Hz, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,82 (d, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,12 (dd, J = 2,12 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 10, 12 Hz, 1 H), 2,88 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 1,18 (s; 6H).
  • Beispiel 18
  • N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 15, außer dass Morpholin für Dipropylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung (5 mg) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,71 (m, 5H), 3,49 (m, 1H), 3,24 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,43 (s, 3H).
  • Beispiel 19
  • N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung (70 mg) wurde durch das Verfahren von Beispiel 17(c) hergestellt, indem das Verfahren von I. T. Harrison Chem. Comm. 1969, Seite 616 für das Verfahren von Beispiel 1(c) und Morpholin für Dimethylamin ersetzt wurde.
    MS (ES) m/e 538,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,81 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,20-4,31 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,13 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,80 (s, 2H), 1,18 (s, 6H).
  • Beispiel 20
  • N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-pyrrolidinosulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung (105 mg) wurde durch das Verfahren von Beispiel 19 hergestellt, indem Pyrrolidin für Morpholin ersetzt wurde.
    MS (ES) m/e 522,1 [M+H]; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,10 (dd, J = 2,10 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 8,12 Hz, 1H), 2,75 (s, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,16 (s, 6H).
  • Beispiel 21
  • N-(3-(3-Chlor-2-cyano-4-pyrrolidinosulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-fluorphenyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung (35 mg) wurde durch das Verfahren von Beispiel 20 hergestellt, indem 1,1-Dimethyl-2-(4-fluorphenyl)ethylamin für 1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamin ersetzt wurde.
    MS (ES) m/e 510,1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J = 11 Hz, 1H), 1,10-7,30 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 2,10 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 4,12 Hz, 1H), 3,39 (m, 5H), 3,24 (dd, J = 3,10 Hz, 1H), 1,96 (m, 4H), 1,23 (s, 6H).
  • Beispiel 22
  • N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-pyrrolidinsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-[2-napthyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung (130 mg) wurde durch das Verfahren von Beispiel 20 hergestellt, indem 1,1-Dimethyl-2-(2-napthyl)ethylamin für 1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamin ersetzt wurde.
    MS (ES) m/e 542,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 3,38 (m, 4H), 3,19 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,04 (s, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,37 (s, 6H).
  • Beispiel 23
  • N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-fluorphenyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung (130 mg) wurde durch das Verfahren von Beispiel 19 hergestellt, indem 1,1-Dimethyl-2-(4-fluorphenyl)ethylamin für 1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamin ersetzt wurde.
    MS (ES) m/e 526,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (d, J = 9Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9 Hz), 4,82 (d, J = 7 Hz, 1H). 4,68 (m, 1H), 4,39 (m, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,55-3,36 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,12 (dd, J = 12,22 Hz, 2H), 1,45 (2 × s, 6H).
  • Beispiel 24
  • N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphtyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung (100 mg) wurde durch das Verfahren von Beispiel 19 hergestellt, indem 1,1-Dimethyl-2-(2-napthylethylamin) für 1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamin ersetzt wurde.
    MS (ES) m/e 558,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 3 Hz, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,17 (dd, J = 2,12 Hz, 1H), 3,01 (m, 3H), 1,23 (s, 6H).
  • Beispiel 25
  • N-[3-Chlor-2-cyano-4-thiomorpholinosulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung (30 mg) wurde durch das Verfahren von Beispiel 24 hergestellt, indem Thiomorpholin für Morpholin ersetzt wurde.
    MS (ES) m/e 574,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,32 (d. J = 9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,23 (m, 3H), 3,54 (m, 4H), 3,13 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,02 (m, 3H), 2,68 (m, 4H), 1,26 (s, 6H).
  • Beispiel 26
  • N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-thiomorpholinosulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung (30 mg) wurde durch das Verfahren von Beispiel 19 hergestellt, indem Thiomorpholin für Morpholin ersetzt wurde.
    MS (ES) m/e 554,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 2,10 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 8,11 Hz, 1H), 2,64 (m, 6H), 1,06 (s, 6H).
  • Beispiel 27
  • N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(2'-cyanoeth-1-yl)-cyclopropylsulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung (70 mg) wurde durch das Verfahren von Beispiel 19 hergestellt, indem 3-(Cyclopropylamino)propionitril (Transworld Chemicals) für Morpholin ersetzt wurde.
    MS (ES) m/e 561,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J = Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 3H), 6,74 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,69 (m, 5H), 2,94 (dd, J = 3,11 Hz, 1H,) 2,78 (d, 1H), 2,73 (t, J = 7,12 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 1,04 (s, 6H), 0,62 (m, 2H), 0,53 (m, 2H).
  • Beispiel 28
  • N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(2'-cyanoeth-1-yl)-cyclopropylsulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung (85 mg) wurde durch das Verfahren von Beispiel 27 hergestellt, indem 1,1-Dimethyl-2-(2-naphthylethylamin) für 1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamin ersetzt wurde.
    MS (ES) m/e 581,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,69 (t, J = 8,14 Hz, 2H), 2,98 (dd, J = 2,12 Hz, 1H), 2,82 (m, 3H), 2,74 (t, J = 2,12 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 1,08 (s, 6H), 0,59 (m, 2H), 0,40 (m, 2H).
  • Beispiel 29
  • N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(benzylcyclopropyl)sulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • a) N-Cyclopropyl-(2-chlor-3-cyano-4-methoxyphenyl)sulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 17(b) durch das Verfahren von Beispiel 15(b) hergestellt, indem Cyclopropylamin (Aldrich) für Dipropylamin ersetzt wurde.
  • b) N-Cyclopropyl-N-benzyl-(2-chlor-3-cyano-4-methoxyphenyl)sulfonamid
  • Die Verbindung von Beispiel 29(a) (1,3 g, 5,0 mmol), K2CO3 (0,69 g, 5,0 mmol) und Benzylbromid (0,60 ml, 5,0 mmol) in Aceton (40 ml) wurden für eine Dauer von 18 Std. unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde eingeengt und in EtOAc/H2O gegossen und mit EtOAc extrahiert, getrocknet und zur Trockene im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (1,8 g, 96%) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,39-7,20 (m, 5H), 6,92 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 0,46 (m, 2H), 0,36 (m, 2H).
  • c) N-2(R)-Hydroxy-3-[3-chlor-2-cyano-4-[(N-propionitril-N-cyclopropyl)-sulfamidyl]phenoxypropyl]-N-[2-(2-naphthylphenyl)-1,1-dimethylethyl]amin-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung (25 mg) wurde durch das Verfahren von Beispiel 24 hergestellt, indem die Verbindung von Beispiel 29(b) für N-Morpholino-(2-chlor-3-cyano-4-methoxyphenyl)sulfonamid ersetzt wurde.
    MS (ES) m/e 618,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,25 (m, 4H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,14 (d, J = 3 Hz, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,02 (dd, J = 2,11 Hz, 1H), 2,87 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 2,11 (m, 6H), 0,46 (m, 2H), 0,33 (m, 2H).
  • Beispiel 30
  • N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(benzylcyclopropyl)sulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung (105 mg) wurde durch das Verfahren von Beispiel 29 hergestellt, indem 1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamin für 1,1-Dimethyl-2-(2-naphthylethylamin) ersetzt wurde.
    MS (ES) m/e 598,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,36-7,13 (m, 5H), 7,01 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 2,84 (d, J = 9,12 Hz, 1H), 2,62 (s, 2H), 2,22 (m, 1H) 1,04 (s, 6H), 0,44 (m, 2H), 0,35 (m, 2H).
  • Beispiel 31
  • N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(4'-N-t-butoxycarbonylpiperazino)sulfamoyl]phenoxy)-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung (20 mg) wurde durch das Verfahren von Beispiel 19 hergestellt, indem t-Butyl-1-piperazincarboxylat (Aldrich) für Morpholin ersetzt wurde.
    MS (ES) m/e 637,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,05 (m, 4H), 6,77 (m, 3H), 4,21 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,46 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 3,07 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,72 (s, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,12 (s, 6H).
  • Beispiel 32
  • N-[3-(2,3-Dichlor-4-dipropylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl]-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 15 wurde, durch Ersetzen von 1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamin für 1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamin in 15(e) die Titelverbindung (157 mg) hergestellt.
    MS (ES) m/e 581,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,00 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,28-4,12 (m, 2H), 3,55-3,30 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,23 (t, J = 8 Hz, 4H), 1,53 (m, 10H), 0,83 (t, J = 8 Hz, 6H).
  • Beispiel 33
  • N-[3-(2,3-Dichlor-4-propylsulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 15 wurde durch Ersetzen von Propylamin für Dipropylamin in 1(b) die Titelverbindung (211 mg) hergestellt.
    MS (ES) m/e 519,1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,00 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,04 (m, 1H), 4,38-4,23 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,39-3,28 (m, 1H), 3,19-3,06 (m, 1H), 2,95 (s, 2H), 1,42-1,31 (m, 2H), 1,22 (s, 6H).
  • Beispiel 34
  • N-[3-(2,3-Dichlor-4-sulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 15 wurde durch Ersetzen von Ammoniak (2M in Methanol) für Dipropylamin in 15(b) die Titelverbindung (14 mg) hergestellt. Reinigung durch präparative HPLC [PRP-1, 21,5 × 250 mm, 30% CH3CN/H2O, beinhaltend 0,1% TFA].
    MS (ES) m/e 477,0 [M+H]+; 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 12 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,29-4,21 (m, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,43-3,33 (m, 1H), 3,19-3,09 (m, 1H), 2,98 (dd, J = 13, 39 Hz, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).
  • Beispiel 35
  • N-[3-(2,3-Dichlor-4-methylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 15 wurde durch Ersetzen von Methylamin (2M in Methanol) für Dipropylamin in 15(b), die Titelverbindung (123 mg) hergestellt.
    MS (ES) m/e 491,1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,36-4,19 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,33-3,23 (m, 1H), 3,15-3,03 (m, 1H); 2,92 (s, 2H), 2,45 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,20 (s, 6H).
  • Beispiel 36
  • N-[3-(2,3-Dichlor-4-pyrrolidinsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 15 wurde durch Ersetzen von Pyrrolidin für Dipropylamin in 15(b) die Titelverbindung (255 mg) hergestellt.
    MS (ES) m/e 531,2 [M+H]+, 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,05 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 7,97 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,08-6,00 (m, 1H), 4,39-4,23 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,32-3,21 (m, 5H), 3,19-3,06 (m, 1H), 2,95 (s, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,22 (s, 6H).
  • Beispiel 37
  • N-(3-(2,3-Dichlor-4-piperidinsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 15 wurde durch Ersetzen von Piperidin für Dipropylamin in 15(b) die Titelverbindung (800 mg) hergestellt.
    MS (ES) m/e 545,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,05 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,09-6,00 (m, 1H), 4,40-4,22 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,403,27 (m, 1H), 3,22-3,06 (m, 5H), 2,96 (s, 2H), 1,59-1,42 (m, 6H), 1,23 (s, 6H).
  • Beispiel 38
  • N-[3-(2,3-Dichlor-4-cyclopropylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 15 wurde durch Ersetzen von Cyclopropylamin für Dipropylamin in 15(b) und nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren zu Abspaltung von Schutzgruppen anstelle des Verfahrens von 15(c) die Titelverbindung (138 mg) hergestellt.
    MS (ES) m/e 517,1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,11-8,90 (bs, 1H), 8,82-8,59 (bs, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,11-5,94 (bs, 1H), 4,39-4,22 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,37-3,24 (m, 1H), 3,16-3,04 (m, 1H), 2,93 (s, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,21 (s, 6H), 0,50-0,36 (m, 4H).
  • Beispiel 39
  • N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(4'-N-t-butoxycarbonylpiperazino)sulfamoyl]phenoxy)-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung (10 mg) wurde durch das Verfahren von Beispiel 31 hergestellt, indem 1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamin für 1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamin ersetzt wurde.
    MS (ES) m/e 657,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,42 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,09 (dd, J = 2,10 Hz, 1H), 2,87 (s, 2H), 2,87 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,10 (2s, 6H).
  • Beispiel 40
  • Herstellung von (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol
  • a) 2-Methoxyl-5-N-[[4-morpholino]carbonyl]aminobenzonitril
  • Einem gerührten Gemisch von 2-Methoxyl-5-aminobenzonitril (2 g, 12,34 mmol) und Pyridin (1,28 g, 16,2 mmol) in getrocknetem CH2Cl2 (20 ml) wurde 4-Morpholincarbonylchlorid (2,42 g, 16,2 mmol) zugesetzt. Nach Rühren bei RT für eine Dauer von 24 Std. wurde das Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt und mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, eingeengt um einen orangefarbenen Feststoff (3,04 g, 86%) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,9 (s, 3H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
  • b) 2-Methoxyl-5-[N-methyl-N-[[4-morpholino]carbonyl]amino]benzonitril
  • Einer gerührten Suspension von NaH (60%, vorgewaschen mit Hexan, 0,2 g, 4,98 mmol) in trockenem DMF (10 ml) wurde die Verbindung von Beispiel 14a (1 g, 3,8 mmol) zugesetzt. Nach Rühren bei RT für eine Dauer von 1 Std. wurde Methyliodid (1,62 g, 11,5 mmol) zugesetzt und dies über Nacht gerührt, in H2O aufgenommen, mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, eingeengt, um ein braunes Öl (1,0 g, 98%) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,95 (s, 3H), 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,9 (s, 3H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,3 (d, 3 = 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
  • c) 2-Hydroxy-5-[N-methyl-N-[[4-morpholino]carbonyl]amino]benzonitril
  • Nach Beispiel 1e wurde die Titelverbindung als gelbes Öl (0,33 g, 40%) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,95 (s, 3H), 3,23 (t, 3 = 4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
  • d) 2-Cyano-5-[N-methyl-N-[[4-morpholino]carbonyl]amino]phenylglycidol
  • Nach Beispiel 1f wurde die Titelverbindung als braunes Öl (0,23 g, 60%) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,85 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,97 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,42 (m, 1H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,12 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 6, 89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
  • e) Synthese von (R)-3-(2-Cyano-4-[N-benzyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 7, wurde die Titelverbindung als gebrochen weißer Schaum (0,6g, 56%) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 2,85 (t, J = 4,5 Hz; 1H), 2,95 (s, 3H), 2,97 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,42 (m, 1H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,12 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,35 d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,55 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H). MS (m+1, m/z): 417,6. Anal. berechnet für C30H36N4O4·1,5H2O: C, 66,28; H, 7,23; N, 10,3; Gefunden: C, 66,61; H, 6,96; N, 9,92.
  • Beispiel 40
  • Herstellung von N-(2R-Hydroxy-3-[2-cyano-4-[N-benzyl-N-[(4-morpholino)carbonyl]-amino]phenoxy]propyl]-1,1-dimethyl-2-[2-naphthyl]ethylamin
  • a) 2-Methoxyl-5-[N-benzyl-N-[(4-morpholino]carbonyl]amino]benzonitril
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 14b wurde die Titelverbindung als lohfarbener Feststoff (1,2 g, 81 %) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
  • b) 2-Hydroxy-5-[N-benzyl-N-[[4-morpholino]carbonyl]amino]benzonitril
  • Nach dem Beispiel in Beispiel 14c wurde die Titelverbindung als hellgelber Schaum (0,64 g, 74%) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
  • c) 2-Cyano-5-[N-benzyl-N-[[4-morpholino]carbonyl]amino]phenylglycidol
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1f wurde die Titelverbindung als gebrochen weißer Schaum (0,71 g, 95%) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,75 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,85 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,71 (s, 2H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
  • d) Synthese von (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 7 wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,5 g, 95%) hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 3,15 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,27 (m, 6H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H). MS (m+1, m/z): 593,7. Anal. berechnet für C36H40N4O4·H2O: C, 70,68; H, 7,08; N, 9,15; Gefunden: C, 70,9; H, 6,94; N, 8,84.
  • Beispiel 41
  • Herstellung von (R)-1-(1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • a) Ethyl-10,11-dihydro-3-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat
  • AlCl3 (2,2 g, 17 mmol) wurde einer kalten Lösung von Methyl-(10R)-(10,11-dihydro-3-methyloxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-acetat (1,0 g, 3,4 mmol) und Ethylmercaptan (1,2 ml, 17 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) zugesetzt. Nach 2 Std. bei 0°C wurde die Lösung eingeengt und der Rückstand mit Eis/Wasser (50 ml) und CH2Cl2 (50 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (2×) gewaschen und eingeengt, um 0,95 g (95%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,1-1,3 (m, 3H), 2,4-2,8 (m, 3H), 3,0-3,8 (m, 4H), 4,0-4,2 (m, 3H), 6,5-7,2 (m, 7H), 9,1-9,2 (s, 1H).
  • b) Ethyl-10,11-dihydro-3-hydroxy-2-formyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat
  • Eine Lösung von Ethyl-10,11-dihydro-3-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat (2,9 g, 9,8 mmol), SnCl4 (0,15 ml, 1,3 mmol) und Tributylamin (1,2 ml, 5,2 mmol) in Toluol (60 ml) wurde bei RT für eine Dauer von 20 Min. unter Argonatmosphäre gerührt. Paraformaldehyd (0,86 g) wurde zugesetzt und die Lösung unter Rückfluss für eine Dauer von 18 Std. erwärmt. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt und in Wasser gegossen und mit wässriger HCl (3M) auf pH 2 (Lackmuspapier) angesäuert. Ethylether wurde zugesetzt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt. Flash-Chromatographie (Silicagel, 50% EtOAc/Hexan) ergab 2,5 g (70%) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,1-1,3 (m, 3H), 2,5-3,2 (m, 4H), 3,6-4,2 (m, 5H), 6,5-7,4 (m, 6H), 10,1-10,2 (s, 1H), 10,5-10,6 (s, 1H).
  • c) Ethyl-10,11-dihydro-3-hydroxy-2-iminohydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat
  • Eine Lösung von Ethyl-10,11-dihydro-3-hydroxy-2-formyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat (1,2g, 3,8 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (0,68 g, 9,8 mmol) und Triethylamin (1,4 ml, 10 mmol) in EtOH (20 ml) wurde unter Rückfluss unter Argonatmosphäre erwärmt. Nach 18 Std. wurde die Lösung eingeengt, um 2,5 g der rohen Titelverbindung zu erhalten, die im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • d) Ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxyacetyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat
  • Eine Lösung von Ethyl-10,11-dihydro-3-hydroxy-2-iminohydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat (2,5 g, 3,8 mmol) in (30 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 30 Min. erwärmt. Die Lösung wurde dann eingeengt. Flash-Chromatographie (Silicagel, 30% EtOAc/Hexan) ergab 0,8 g (58%) der Titelverbindung
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,1-1,3 (m, 3H), 2,2-3,1 (m, 6H), 3,2-4,4 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,3-7,4 (s, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H).
  • e) Ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat
  • Eine Lösung von Ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxyacetyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat (0,8g, 2,2 mmol) in EtOH/Wasser (1:1,10 ml ) wurde mit K2CO3 (0,76 g, 5,5 mmol) behandelt. Nach 3 Std. wurde die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc/Wasser aufgeteilt, und wässrige HCl (1M) wurde zugesetzt, um die Lösung auf pH 2 (Lackmuspapier) einzustellen. Die EtOAc-Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (2×) gewaschen und eingeengt, um 0,65 g (92%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,1-1,2 (m, 3H), 2,6-3,2 (m, 4H), 3,6-4,2 (m, 5H), 6,8-6,9 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,3-7,4 (s, 1H), 10,8-10,9 (s, 1H).
  • f) (2R)-Glycidyl-[ethyl-10,11-dihydro-2-Cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat
  • Eine Lösung von Ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat (0,67 g, 2,1 mmol), (2R)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (Aldrich Chemicals, 0,54 g, 2,1 mmol) und K2CO3 (0,864 g, 6,3 mmol) in Aceton (20 ml) wurde für eine Dauer von 18 Std. unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, um 0,8 g der Titelverbindung zu erhalten, die im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • g) (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Eine Lösung von (2R)-Glycidyl(ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat) (0,8 g, 2,1 mmol), 1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamin (0,375 g, 2,1 mmol) und LiClO4 (0,445 g, 4,2 mmol) in CH3CN (10 ml ) wurde für eine Dauer von 18 Std. unter Rückfluss erwärmt. Nach dieser Zeit wurde die Lösung eingeengt. Flash-Chromatographie (Silicagel, 5% CH3OH/CH2Cl2) und Behandlung mit HCl in MeOH ergab 0,7 g (60%) der Titelverbindung.
    MS (ES) m/e 557,3 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,0-1,3 (m, 9H), 2,5-3,2 (m, 8H), 3,4-4,3 (m, 11H), 5,9-6,0 (s, 1H), 6,8-7,2 (m, 8H), 72-7,3 (s, 1H), 7,47,5 (s, 1H), 8,4-8,5 (breites s, 2H).
  • h) (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol-Hydrochloridsalz.
  • Eine Lösung von (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat]propan-2-ol (0,6g, 1,1 mmol) in EtOH/Wasser (1:1,4 ml ) wurde mit wässriger NaOH (1M, 2 ml, 2 mmol) behandelt. Nach 18 Std. wurde die Lösung eingeengt und Wasser (10 ml) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit wässriger HCl (1M) (pH 6, Lackmuspapier) angesäuert. Die Lösung wurde filtriert und der feste Niederschlag mit EtOAc verrieben. Filtration und Trocknen im Vakuum ergaben 0,25 g (45%) der Titelverbindung.
    MS (ES) m/e 529,4 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,1-1,2 (s, 6H), 2,5-3,2 (m, 5H), 3,3-3,4 (s, 3H), 4,0-4,3 (m, 4H), 6,8-7,2 (m, 8H), 7,2-7,3 (s, 1H), 7,4-7,5 (s, 1 H).
  • Beispiel 42
  • Herstellung von (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R/S)-acetat]propan-2-ol
  • a) (2R)-Glycidyl(ethyl-10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R/S)-acetat)
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 41(f), außer dass Ethyl-(R/S)-10,11-dihydro-3-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-acetat für die Verbindung von Beispiel 41(e) ersetzt wurde, wurde 0,7 g der Titelverbindung hergestellt und diese im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • b) (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R/S)-acetat]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 41 (g), außer dass (2R)-Glycidyl(ethyl-10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R/S)-acetat (0,7 g, 2,1 mmol) für die Verbindung von Beispiel 41(f) ersetzt wurde, wurden 0,44 g (45%) der Titelverbindung hergestellt.
    MS (ES) m/e 532,4 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,1-1,2 (s, 9H), 2,5-3,2 (m, 9H), 3,5-4,2 (m, 11H), 6,7-7,2 (m, 11H).
  • Beispiel 43
  • Herstellung von (R)-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R/S)-essigsäure]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • a) (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R/S)-essigsäure]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 41 (h), außer dass (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R/S)-acetat]propan-2-ol-Hydrochloridsalz für Verbindung von Beispiel 41 (g) ersetzt wurde, wurden 0,118 g (55%) der Titelverbindung hergestellt.
    MS (ES) m/e 504,2 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,1-1,2 (m, 6H), 2,4-4,3 (m, 20H), 6,7-7,2 (m, 11H).
  • Beispiel 44
  • Herstellung von (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • a) (2R)-Glycidylethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 41 (f), außer dass Ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat (0,337 g, 1,1 mmol) für die Verbindung von Beispiel 41(e) ersetzt wurde, wurden 0,37 g der Titelverbindung hergestellt und diese ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • b) (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 41 (g), außer dass (2R)-Glycidylethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat (0,37 g, 1,1 mmol) für die Verbindung von Beispiel 41 (f) ersetzt wurde, wurden 0,125 g (22%) der Titelverbindung hergestellt.
    MS (ES) m/e 532,3 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,1-1,3 (m, 9H), 2,5-4,3 (m, 20H), 5,7-5,9 (s, 1H), 6,7-7,2 (m, 11H), 8,2-8,4 (breites s, 2H).
  • Beispiel 45
  • Herstellung von (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • a) (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 41 (h), außer dass (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclo hepten-10-(R)-acetat]propan-2-ol-Hydrochloridsalz (0,07 g, 0,13 mmol) für die Verbindung von Beispiel 1 (g) ersetzt wurde, wurden 0,03 g (50%) der Titelverbindung hergestellt.
    MS (ES) m/e 504,4 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,1-1,2 (s, 6H), 2,5-3,3 (m, 7H), 3,5-4,3 (m, 12H), 6,8-7,2 (m, 8H), 7,2-7,3 (s, 1H), 7,4-7,5 (s, 1H).
  • Beispiel 46
  • Herstellung von (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-(ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)acetat]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • a) (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-acetat]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Die 10-R,S-Diastereoisomere von Beispiel 42 (b) wurden als deren freie Base unter Verwendung einer Chiralpak-AD-Säule (21,2 × 250 mm, 10 ml/Min., 75% Hexan/Ethanol, 0,1% Diethylamin) aufgetrennt. Die reinen Diastereoisomere wurden zu den entsprechenden HCl-Salzen durch Behandlung mit HCl in MeOH umgewandelt, um (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-acetat]propan-2-ol-Hydrochloridsalz (20 mg) und (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d)cyclohepten-10-(R)-acetat]propan-2-ol-Hydrochloridsalz (20 mg) zu erhalten, was identisch zum in Beispiel 44 (b) synthetisierten Material war.
  • Beispiel 46
  • Herstellung von (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthy)ethylamino]-3-(ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-acetat]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • a) Ethyl-10,11-dihydro-2-formyl-3-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-acetat
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 41 (b), außer dass Ethyl-10,11-dihydro-3-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-acetat (1,0 g, 3,4 mmol) für die Verbindung von Beispiel 41 (a) ersetzt wurde, wurden 0,9 g (41%) der Titelverbindung hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,1-1,2 (m, 3H), 2,4-4,2 (m, 9H), 6,8-6,9 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H), 7,3-7,4 (s, 1H), 10,1-10,2 (s, 1H), 10,5-10,6 (s, 1H).
  • b) Ethyl-10,11-dihydro-2-iminohydroxy-3-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-acetat
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 41 (c), außer dass Ethyl-10,11-dihydro-2-formyl-3-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-acetat (0,9 g, 2,8 mmol) für die Verbindung von Beispiel 41 (b) ersetzt wurde, wurden 0,9 g der Titelverbindung hergestellt und diese ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
  • c) Ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-hydroxyacetyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-acetat
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 41 (d), außer dass Ethyl-10,11-dihydro-2-iminohydroxy-3-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-acetat (0,9 g, 2,6 mmol) für die Verbindung von Beispiel 41 (c) ersetzt wurde, wurden 0,3 g (32%) der Titelverbindung hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,1-1,2 (m, 3H), 2,3-2,4 (s, 3H), 2,5-4,3 (m, 9H), 7,0-7,3 (m, 4H), 7,3-7,4 (s, 1H), 7,6-7,7 (s, 1H).
  • d) Ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-acetat
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 41 (e), außer dass Ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-hydroxyacetyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-acetat (0,3 g, 2,6 mmol) für die Verbindung von Beispiel 41 (d) ersetzt wurde, wurden 0,3 g (75%) der Titelverbindung hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,1-1,2 (m, 3H), 2,5-4,2 (m, 9H), 6,8-6,9 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H), 7,3-7,4 (s, 1H).
  • e) (2R)-Glycidyl(ethyl-10,11-dihydro-2-Cyano-3-oxyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-acetat)
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 41 (f), außer dass Ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-acetat (0,2 g, 0,6 mmol) für die Verbindung von Beispiel 41 (e) ersetzt wurde, wurden 0,2 g (87%) der Titelverbindung hergestellt und diese ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
  • f) (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-acetat]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 41 (g), außer dass (2R)-Glycidyl(ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-acetat) (0,23 g, 0,62 mmol) für die Verbindung von Beispiel 41 (f) ersetzt wurde, wurden 0,3 g (86%) der Titelverbindung hergestellt.
    MS (ES) m/e 577,3 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,1-1,3 (m, 9H), 2,5-4,3 (m; 16H), 7,1-8,0 (m, 13H).
  • Beispiel 48
  • Herstellung von (R)-1-(1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylaminol-3-(10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • a) (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 41 (h) außer dass (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10- (S)-acetat]propan-2-ol-Hydrochloridsalz (0,14 g, 0,24 mmol) für die Verbindung von Beispiel 41 (g) ersetzt wurde, wurden 0,066 g (50%) der Titelverbindung hergestellt.
    MS (ES) m/e 549,4 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 1,1-1,3 (m, 6H), 2,5-4,3 (m, 14H), 7,0-7,9 (m, 13H).
  • Beispiel 49
  • Herstellung von (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-10-ethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • a) 3-Hydroxy-10-ethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
  • Eine kalte Lösung von 3-Hydroxy-10-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (3,0 g, 12,6 mmol) und Ethylmercaptan (6,5 ml, 86 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde mit AlCl3 (8,4 g, 60 mmol) behandelt. Nach 3 Std. wurde die Lösung eingeengt. Flash-Chromatographie (Silicagel, 30% EtOAc/Hexan) ergab 2,4 g (70%) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,1-1,3 (m, 3H), 2,6-2,7 (m, 2H), 3,3-3,4 (s, 2H), 6,5-7,8 (m, 8H), 9,5-9,6 (s, 1H).
  • b) (2R)-Glycidyl(3-oxy-10-ethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten)
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 41 (f), außer dass 3-Hydroxy-10-ethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (1,2 g, 4,5 mmol) für die Verbindung von Beispiel 41 (e) ersetzt wurde, wurden 1,3 g der Titelverbindung hergestellt und diese ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
  • c) (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-10-ethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 41 (g), außer dass (2R)-Glycidyl(3-oxyl-10-ethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten) (0,65 g, 2,0 mmol) für die Verbindung von Beispiel 41 (f) ersetzt wurde, wurden 0,5 g (50%) der Titelverbindung hergestellt.
    MS (ES) m/e 504,3 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,1-1,3 (m, 9H), 2,7-4,2 (m, 14H), 6,8-7,8 (m, 12H).
  • Beispiel 50
  • Herstellung von (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[3-oxy-10-ethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • a) (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[3-oxy-10-ethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 41 (g), außer dass (2R)-Glycidyl(3-oxy-10-ethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten) (0,65 g, 2,0 mmol) für die Verbindung von Beispiel 41 (f) ersetzt wurde, wurden 0,2 g (20%) der Titelverbindung hergestellt.
    MS (ES) m/e 524,3 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1,1-1,3 (m, 9H), 2,7-4,2 (m, 11H), 6,8-7,8 (m, 14H).
  • Beispiel 51
  • Herstellung von (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl]ethylamino]-3-[3-oxy-10-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • a) (2R)-Glycidyl(3-oxy-10-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten)
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 41 (f), außer dass 3-Hydroxy-10-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (0,9 g, 4,0 mmol) für die Verbindung von Beispiel 41 (e) ersetzt wurde, wurden 1,1 g der Titelverbindung hergestellt und diese ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
  • b) (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-10-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 41 (g), außer dass (2R)-Glycidyl(3-oxy-10-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten) (0,6 g, 2,1 mmol) für die Verbindung von Beispiel 41 (f) ersetzt wurde, wurden 0,2 g (20%) der Titelverbindung hergestellt.
    MS (ES) m/e 460,3 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,0-1,3 (m, 6H), 2,9-4,3 (m, 14H), 6,8-8,0 (m, 11H).
  • Beispiel 52
  • Herstellung von (R)-1-(1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-(ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • a) (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat]propan-2-ol-Hydrochloridsalz
  • Eine Lösung von (2R)-Glycidyl(ethyl-10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-acetat) (0,8 g, 2,1 mmol), 1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamin (0,375 g, 2,1 mmol) und LiClO4 (0,445 g, 4,2 mmol) in CH3CN (10 ml ) wurde für eine Dauer von 18 Std. unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde dann eingeengt. Flash-Chromatographie (Silicagel, 5% CH3OH/CH2Cl2) und Behandlung mit HCl in MeOH ergab 0,7 g (60%) der Titelverbindung.
    MS (ES) m/e 557,3 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,0-1,3 (m, 9H), 2,5-3,2 (m, 8H), 3,4-4,3 (m, 11H), 5,9-6,0 (s, 1H), 6,8-7,2 (m, 8H), 7,2-7,3 (s, 1H), 7,47,5 (s, 1H), 8,4-8,5 (breites s, 2H).
  • Beispiel 53
  • Herstellung von (R)-1-(1,1-Dimethyl-2-(2-naphthalenyl)ethylaminol-3-(3-oxydibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-ol-Monohydrochlorid
  • a) 2-Carboxymethyl-5-methoxy-phenyl-oxy-(3-nitrobenzol)
  • Eine Lösung von 2-Carboxymethyl-5-methoxyphenol (34,1 g, 0,187 Mol), 2-Nitrofluorbenzol (19,7 ml, 0,187 Mol) und K2CO3 (65 g, 0,467 Mol) in DMF (200 ml) wurde auf 110°C für eine Dauer von 18 Std. erwärmt. Die Lösung wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde eingeengt, um die rohe Titelverbindung zu erhalten, die so wie sie ist im nächsten Schritt verwendet wurde (57 g).
  • b) 2-Carboxymethyl-5-methoxy-phenyl-oxy-(3-aminobenzol)
  • Eine Lösung von 2-Carboxymethyl-5-methoxyphenyloxy-(3-nitrobenzol) (57 g, 0,187 Mol) und 10% Pd/C (11 g) wurde in MeOH (1000 ml) bei 50 psi für eine Dauer von 2 Std. hydriert. Die Lösung wurde durch Celite® filtriert und das Filtrat eingeengt. Flash-Chromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) ergab die Titelverbindung (49,3 g, 96%).
    MS (ES) m/e 274,1 (M+H)+.
  • c) 3-Methoxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)
  • Eine Lösung von 2-Carboxymethyl-5-methoxyphenyloxy-(3-aminobenzol) (9,2 g, 37 mmol) in Toluol (400 ml) wurde mit AlMe3 (2M in Toluol, 16 ml, 32 mmol) behandelt. Die Lösung wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 3 Std. erwärmt, und man ließ sie für eine Dauer von 18 bei RT reagieren. Die Reaktionslösung wurde in 5% NaHCO3-Lösung gegossen und Ethylacetat wurde zugesetzt. Die Ethylacetat-Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (2×) und Kochsalzlösung (1×) gewaschen. Die Ethylacetat-Schicht wurde eingeengt um die Titelverbindung (7,4 g, 91 %) zu erhalten.
    1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6) δ 3,8-3,9 (s, 3H), 6,8-7,9 (m, 7H).
  • d) 3-Hydroxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)
  • Einer kalten Lösung von 9-Methoxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H) (1 g, 4,1 mmol) und Ethylmercaptan (1,5 ml, 20 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wurde AlCl3 (2,8 g, 20 mmol) zugesetzt. Nach 2 Std. bei 0°C wurde die Lösung eingeengt und der Rückstand mit Eis/Wasser (50 ml) und CH2Cl2 (50 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (2 ×) gewaschen. Die organische Schicht wurde eingeengt, um die rohe Titelverbindung zu erhalten, die so wie sie ist im nächsten Schritt verwendet wurde (0,95 g). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,4-7,9 (m, 7H), 10,1-10,2 (s, 1H), 10,4-10,5 (s, 1H).
  • e) 2-R-Glycidyl(9-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)
  • Eine Lösung von 9-Hydroxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H) (0,51 g 2,2 mmol), 2-R-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (0,582, 2,2 mmol) und K2CO3 (0,93 g, 6,6 mmol) in Aceton (20 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 18 Std. erwärmt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt, um die Titelverbindung zu erhalten, die so wie sie ist im nächsten Schritt verwendet wurde (0,64 g).
  • f) (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-ol-Monohydrochlorid
  • Eine Lösung von 2R-Glycidyl(9-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H) (0,10 g, 0,4 mmol) und 1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamin (0,07 g, 0,4 mmol) in EtOH (5 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 18 Std. erwärmt. Die Lösung wurde eingeengt und durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 5% CH3OH/CH2Cl2) gereinigt. Behandlung des isolierten Produkts mit HCl in MeOH ergab die Titelverbindung (0,1 g, 60%).
    MS (ES) m/e 483,1 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,2-1,4 (m, 6H), 2,5-4,5 (m, 8H), 6,0-6,1 (s, 1H), 6,8-7,9 (m, 8H), 8,7-9,2 (m, 2H), 10,3-10,4 (s, 1H).
  • Beispiel 54
  • Herstellung von (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol-Monohydrochlorid
  • a) 3-Methoxy-(9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]azepin)
  • Eine Lösung von 3-Methoxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H) (7,4 g, 30,7 mmol) in THF (200 ml) wurde tropfenweise mit LiAlH4 (30 ml, 1M in THF) behandelt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und vorsichtig mit Wasser (2 ml) behandelt. Nach 20 Min. wurde NaF (5 g, 120 mmol) in Wasser (10 ml) der Lösung zugesetzt. Die Lösung wurde bei RT für die Dauer von 1 Std. gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, um die rohe Titelverbindung zu erhalten, die so wie sie ist im nächsten Schritt verwendet wurde (7,6 g). MS (ES) m/e 228,0 (M+H)+.
  • b) 3-Hydroxy-(9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]azepin)
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 53 (d), außer dass 3-Methoxy-(9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]azepin) (1 g, 4,4 mmol) für die Verbindung von Beispiel 53 (c) ersetzt wurde, wurde die rohe Titelverbindung hergestellt und diese so wie sie ist im nächsten Schritt verwendet (0,89 g).
  • c) 2R-Glycidyl(3-oxydibenz[b,f][1,4]azepin-11(10H)
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 53 (e), außer dass 3-Hydroxy-(9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]azepin) (0,89 g, 4,4 mmol) für die Verbindung von Beispiel 53 (d) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt, und diese so wie sie ist im nächsten Schritt verwendet (1,0 g).
  • d) (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz-[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol-Monohydrochlorid
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 53 (f), außer dass 2-R-Glycidyl(3-oxy-dibenz[b,f][1,4]azepin-11(10H) (0,4 g, 1,5 mmol) für die Verbindung von Beispiel 53 (g) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (0,3 g, 43%).
    MS (ES) m/e 469,2 (M+H)+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,2-1,3 (s, 6H), 2,4-4,3 (m, 7H), 6,7-8,0 (m, 14H), 8,7-9,3 (m, 2H).
  • Beispiel 55
  • Herstellung von (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)ethylcarboxymethyl]propan-2-ol-Monohydrochlorid
  • a) Ethyl-3-methoxy-dibenz[b,f][1,4]azepin-11(10H)-acetat
  • Eine Lösung von 3-Methoxy-(9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]azepin (1,0 g, 4,4 mmol), Triethylamin (0,6 ml, 4,4 mmol) und Methylbromacetat (0,49 ml, 4,4 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde für eine Dauer von 18 Std. unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde eingeengt um die rohe Titelverbindung zu erhalten, die so wie sie ist im nächsten Schritt verwendet wurde (1,2 g).
  • b) Ethyl-3-hydroxy-dibenz[b,f][1,4]azepin-11(10H)-acetat
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 53 (d), außer dass Ethyl-3-methoxy-dibenz[b,f][1,4]azepin-11(10H)-acetat (1,2 g, 4,4 mmol) für die Verbindung von Beispiel 53 (c) ersetzt wurde, wurde die rohe Titelverbindung hergestellt und diese so wie sie ist im nächsten Schritt verwendet (1,1 g).
  • c) Ethyl-2R-Glycidyl(3-oxy-dibenz[b,f][1,4]azepin-11(10H)-acetat
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 53 (e), außer dass Ethyl-3-hydroxydibenz[b,f][1,4]azepin-11(10H)-acetat (1,6 g, 4,4 mmol) für die Verbindung von Beispiel 53 (d) ersetzt wurde, wurde die rohe Titelverbindung hergestellt und diese so wie sie ist im nächsten Schritt verwendet (1,7 g).
  • d) (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz-[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ethylcarboxymethyl]propan-2-ol-Monohydrochlorid
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 53 (f), außer dass Ethyl-2R-Glycidyl(3-oxy-dibenz[b,f] [1,4] azepin-11(10H)acetat (0,09 g, 0,25 mmol) für die Verbindung von Beispiel 53 (g) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (0,07 g, 50%).
    MS (ES) m/e 555,2 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,0-1,3 (s, 9H), 2,4-4,6 (m, 9H), 6,7-8,0 (m, 14H), 8,7-9,3 (m, 2H).
  • Die vorstehenden Kernresonanzspektren werden entweder bei 250 oder 400 MHz unter Verwendung eines Spektrometers des Typs Broker AM 250 bzw. Broker AC 400 aufgezeichnet. CDCl3 ist Deuterochloroform, DMSO-d6 ist Hexadeuterodimethylsulfoxid und CD3OD ist Tetradeuteromethanol. Die chemischen Verschiebungen sind in parts per million δ feldabwärts von dem internen Standard Tetramethylsilan angegeben. Abkürzungen für die NMR-Daten sind wie folgt: s = Singulett, d = Duplett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, dd = Doppelduplett, dt = Doppeltriplett, app = scheinbar, br = breit. J gibt die in Hertz (Hz) gemessene NMR-Kopplungskonstante an. Kontinuierliche Wellen-Infrarotspektren (IR) werden auf einem Infrarot-Spektrometer des Typs Perkin-Eimer 683 aufgezeichnet und Fourier-Transform-Infrarotspektren (FTIR) werden auf einem Infrarot-Spektrometer des Typs Nicolet Impact 400 D aufgezeichnet. IR- und FTIR-Spektren werden im Tranmissions-Modus aufgezeichnet, und Bandpositionen sind in umgekehrten Wellenzahlen (cm–1) angegeben. Massenspektren werden entweder auf Geräten des Typs VG-70 FE, PE Syx API III oder VG ZAB HF unter Verwendung von Beschuss mit schnellen Atomen (FAB) oder Elektro-Sprüh-(ES)Ionisierungstechniken genommen. Elementaranalysen werden unter Verwendung eines Elementaranalysators des Typs Perkin-Elmer-240C erhalten. Schmelzpunkte werden auf einer Thomas-Hoover-Schmelzpunktbestimmungs-Apparatur genommen und sind unkorrigiert. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
  • Analtech Silicagel GF und E. Merck Silicagel 60 F-254 Dünnschichtplatten werden zur Dünnschichtchromatographie verwendet. Sowohl Flash- als auch Gravitations-Chromatographie werden auf E.Merck-Kieselgel 60 (230-400 Maschen) Silicagel durchgeführt. Analytische und präparative HPLC werden auf Rainin- oder Beckman-Chromatographen durchgeführt. ODS bedeutet einen chromatographischen Träger aus Octadecylsilyl-derivatisiertem Silicagel. 5 μ Apex-ODS gibt einen chromatographischen Träger aus Octadecylsilyl-derivatisiertem Silicagel mit einer nominalen Teilchengröße von 5μ an, hergestellt von Jones Chromatography, Littleton, Colorado. YMC-ODS-AQ® ist ein ODS-chromatographischer Träger und als Marke von YMC Co. Ltd., Kyoto, Japan registriert. PRP-1® ist ein polymerer (Styrol-Divinylbenzol) chromatographischer Träger und als Marke von Hamilton Co., Reno, Nevada) registriert. Celite® ist eine Filterhilfe, zusammengesetzt aus säuregewaschenem Diatomeensiliciumdioxid und als Marke von Manville Corp., Denver, Colorado registriert.
  • Formulierungen zur pharmazeutischen Verwendung, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten, können in verschiedenen Formen und mit zahlreichen Exzipienten hergestellt werden. Beispiele für solche Formulierungen sind nachstehend bereitgestellt.
  • Beispiel 56
  • Inhalationsmittel-Formulierung
  • Eine Verbindung der Formel (I), (1 mg bis 100 mg) wird in einem abgemessenen Dosisinhalator in Aerosolform gebracht, um die gewünschte Arzneimittelmenge pro Verwendung freizusetzen. Beispiel 57 Tabletten Formulierung
    Tabletten/Zusatzstoffe Pro Tablette
    1. Wirkstoff (Verbindung der Formel (I)) 40 mg
    2. Maisstärke 20 mg
    3. Alginsäure 20 mg
    4. Natriumalginat 20 mg
    5. Mg-Stearat 1,3 mg
  • Verfahren zur Tablettenformulierung:
  • Die Zusatzstoffe 1, 2, 3 und 4 werden in einem geeigneten Mixer/Mischer gemischt. Ausreichend Wasser wird portionsweise der Mischung unter vorsichtigem Mischen nach jeder Zugabe zugesetzt, bis die Masse von einer Konsistenz ist, die ihre Umwandlung zu feuchten Körnern gewährt. Die feuchte Masse wird in Körner umgewandelt, indem sie durch einen oszillierenden Granulator unter Verwendung eines Maschensiebs Nr. 8 (2,38 mm) geleitet wird. Die feuchten Körner werden dann in einem Ofen bei 140°F (60°C) bis zur Trockene getrocknet. Die trockenen Körner werden mit Zusatzstoff Nr. 5 geschmiert, und die geschmierten Körner auf einer geeigneten Tablettenpresse gepresst.
  • Beispiel 58
  • Parenterale Formulierung
  • Ein Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung wird durch Lösen einer geeigneten Menge einer Verbindung der Formel I in Polyethylenglycol unter Erwärmen hergestellt. Diese Lösung wird dann mit Wasser für Injektionen (auf 100 ml) verdünnt. Die Lösung wird dann durch Filtration durch einen Membranfilter mit 0,22 Mikron steril gemacht und in sterilen Behältern verschlossen.

Claims (12)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00970001
    wobei: Y1 eine kovalente Bindung oder einen Alkylen- oder Alkenylenrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der unsubstituiert oder mit einem C1-4-Alkylrest substituiert ist; Y2 eine Methylengruppe bedeutet, die unsubstituiert oder mit einem C1-4-Alkylrest oder einer CF3-Gruppe substituiert ist; Z aus einer kovalenten Bindung, einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder einer Gruppe NH, N-C1-4-Alkyl, O(CH2)n, (CH2)nO, NR'''C=O und C=ONR''' ausgewählt ist, wobei R''' einen C1-4-Alkylrest und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet; R3 und R4 unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten oder zusammen eine Cyclopropylgruppe bilden; R5 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus einer OH-Gruppe, einem C1-4-Alkylrest, einem Rest CH(CH3)2, einem Halogenatom, einem Halo-C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-C3-6-Cycloalkylrest, einem Rest OSO2RIV, einer Gruppe CN, NO2, OCF3, CF3 und CH2CF3 ausgewählt sind, wobei RIV einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet; G eine kovalente Bindung oder einen Rest C-R6 bedeutet, wobei R6 ein Wasserstoffatom, eine OH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom (das eine Carbonylgruppe bildet) bedeutet; R7 ein Wasserstoffatom, eine OH-Gruppe oder einen O-C1-4-Alkyl-Rest bedeutet; R8 ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest bedeutet; oder die Reste R7 und R8 zusammen eine Carbonyleinheit bilden; die -A-B-Einheit eine Gruppe CH2CH2, eine kovalente Bindung oder eine Gruppe -CH=CH- oder -C≡C- bedeutet; und X aus den nachfolgend abgebildeten Subformeln (Ia), (Ib), (Ic) (Id) und (Ie) ausgewählt ist:
    Figure 00980001
    Figure 00990001
    wobei: in Subformel (Ia): W aus einem Rest R1, SO2R1, C(O)R1, SO2NR1R1', C(O)NR1R1' und C(O)OR1SO3R1' ausgewählt ist, wobei die Reste R1 und R1' unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C2-5-Alkenyl-, C2-5-Alkinyl-, Heterocycloalkylaryl- und einem Aryl-C1-4-alkylrest ausgewählt sind; oder die Reste R1 and R1' zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden; wobei die Substituenten aus einer Gruppe CN, einem Arylrest, einem Rest CO2R, CO2NHR, OH, OR, NH2, einem Halogenatom, einer Gruppe CF3, OCF3 und NO2 ausgewählt sind; wobei R einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet; X1 aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatom, einem Rest R', OR', CF3, OCF3 und OSO2R' ausgewählt ist, wobei R' einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet; X2, X3 und X4 unabhängig voneinander aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatom, einem Rest R'', OR'', CF3, OCF3 und OSO2R'' ausgewählt sind, wobei R'' einen C1-4-Alkyl- oder Haloalkylrest bedeutet; oder X1 und X2 zusammen einen Aryl- oder Heteroarylring bilden, der substituiert oder unsubstituiert ist; wobei das Heteroatom aus einem Stickstoff-, einem Schwefel- und einem Sauerstoffatom ausgewählt ist; und die Substituenten aus einem Halogenatom, einem C1-4-Alkylrest, einer Gruppe OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R' und NO2 ausgewählt sind; oder X3 und X4 unabhängig voneinander einen Rest C(O)R1 bedeuten; mit der Maßgabe, dass wenn in dem Haloalkylrest mehrere Halogensubstitutionen vorliegen, das Halogenatom ein Fluoratom bedeutet; und mit der Maßgabe, dass entweder X1 oder X3 ein Wasserstoffatom bedeutet; und R2 aus einem Wasserstoffatom oder einem C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C2-5-Alkenyl-, C2-5-Alkinyl-, Heterocycloalkylaryl- und einem Aryl-C1-4-alkylrest ausgewählt ist; in Subformel (Ib): X1'' aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatom, einem Rest R, OR, CF3, OCF3 und OSO2R ausgewählt ist, wobei R einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet; X2'', X3'' and X4'' unabhängig voneinander aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatom, einem Rest R', OR', CF3, OCF3 und OSO2R' ausgewählt sind, wobei R' einen C1-4-Alkyl- oder Haloalkylrest bedeutet; mit der Maßgabe, dass wenn in dem Haloalkylrest mehrere Halogensubstitutionen vorliegen, das Halogenatom ein Fluoratom bedeutet, oder X1'' und X2'' zusammen einen Aryl- oder Heteroarylring bilden, der substituiert oder unsubstituiert ist; wobei das Heteroatom aus einem Stickstoff-, einem Schwefel- und einem Sauerstoffatom ausgewählt ist und die Substituenten aus einem Halogenatom, einem C1-4-Alkylrest, einer Gruppe OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2-C1-4-Alkyl, OSO2-C3-6-Cycloalkyl und NO2 ausgewählt sind; oder X3'' und X4'' unabhängig voneinander einen Rest C(O)R1 bedeuten; mit der Maßgabe, dass entweder X1'' oder X3'' ein Wasserstoffatom bedeutet; und R1'' und R2'' unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom oder einem C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C2-5-Alkenyl-, C2-5-Alkinyl-, Heterocycloalkyl- und einem Arylrest ausgewählt sind; oder die Reste R1'' und R2'' zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus einem Sauerstoff-, einem Schwefel- und einem Stickstoffatom ausgewählt ist; wobei die Substituenten aus einer CN-Gruppe, einem Arylrest, einem Rest CO2R'', CO2NHR'', OH, OR'', NH2, einem Halogenatom, einer Gruppe CF3, OCF3 und NO2 ausgewählt sind; wobei R'' einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet; in Subformel (Ic): X1''' aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatom, einem Rest R, OR, CF3, OCF3 und OSO2R ausgewählt ist, wobei R einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet; X2''', X3''' und X4''' unabhängig voneinander aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatom, einem Rest R', OR', CF3, OCF3 und OSO2R' ausgewählt sind, wobei R' einen C1-4-Alkyl- oder Haloalkylrest bedeutet; mit der Maßgabe, dass wenn mehrere Halogensubstitutionen in dem Haloalkylrest vorliegen, das Halogenatom ein Fluoratom bedeutet; oder X1''' und X2''' zusammen einen Aryl- oder Heteroarylring bilden, der substituiert oder unsubstituiert ist; wobei das Heteroatom aus einem Stickstoff, einem Schwefel- und einem Sauerstoffatom ausgewählt ist und die Substituenten aus einem Halogenatom, einem C1-4-Alkylrest, einer Gruppe OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2-C1-4-Alkyl, OSO2-C3-6-Cycloalkyl und NO2 ausgewählt sind; oder X3''' und X4''' unabhängig voneinander einen Rest C(O)R1 bedeuten; mit der Maßgabe, dass entweder X1''' oder X3''' ein Wasserstoffatom bedeutet; und R1''' und R2''' unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C2-5-Alkenyl-, C2-5-Alkinyl-, Heterocycloalkyl- und einem Arylrest ausgewählt sind; oder R1''' und R2''' zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus einem Sauerstoff-, einem Schwefel- und einem Stickstoffatom ausgewählt ist; wobei die Substituenten aus einer Gruppe CN, einem Arylrest, einem Rest CO2R'', CO2NHR'', OH, OR'', NH2, einem Halogenatom, einer Gruppe CF3, OCF3 und NO2 ausgewählt sind; wobei R'' einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet; in Subformel (Id): D aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iodatom, einem Rest R, OR, SR, CF3, OCF3 und OSO2R ausgewählt ist, wobei R einen C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl- oder einen C1-10-Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet, wobei das Heteroatom aus einem Stickstoff-, einem Schwefel- und einem Sauerstoffatom ausgewählt ist und die Substituenten aus einem Halogenatom, einem C1-4-Alkylrest, einer Gruppe OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2-C1-4-Alkyl, OSO2-C3-6-Cycloalkyl und NO2 ausgewählt sind; n die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet; jedes E unabhängig ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom bedeutet; mit der Maßgabe, dass nicht mehr als zwei E-Einheiten ein Stickstoffatom bedeuten; und der weiteren Maßgabe, dass wenn n gleich 2 ist, jedes E ein Kohlenstoffatom bedeutet; a und b gegebenenfalls vorhandene Bindungen bedeuten; R1 IV aus einem Rest (CH2)nCO2R', (CH2)nCO2H, (CH2)nCONR'2, (CH2)nCH2OR', OR', SR', CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iodatom, einer Gruppe CF3, OCF3, OSO2R', R' und einem Wasserstoffatom ausgewählt ist; wobei R' einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet; oder R1 IV ein Sauerstoffatom bedeutet, das ein Keton bildet, so dass die Einheit YR1 IV eine Gruppe -C=O bedeutet; R2 IV aus einem Wasserstoffatom, einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatomatom, einem Rest R'', OR'', CF3, OCF3 und OSO2R'' ausgewählt ist; wobei R'' einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet; Y aus einem Kohlenstoffatom, einer CH-Gruppe, einem Sauerstoff-, einem Stickstoff- und einem Schwefelatom ausgewählt ist; mit der Maßgabe, dass wenn Y ein Schwefelatom bedeutet, R1 IV ein Sauerstoffatom bedeutet; und der weiteren Maßgabe, dass wenn Y ein Sauerstoffatom bedeutet, R1 IV nicht vorhanden ist; X' aus einer Gruppe CH2, NH, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom ausgewählt ist; und eine Anbindung über den mit 3 markierten Kohlenstoff erfolgt; in Subformel (Ie): X1'''' aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatomatom, einem Rest R', OR', CF3, OCF3 und OSO2R' ausgewählt ist, wobei R' einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet; X2'''', X3'''' und X4'''' unabhängig voneinander aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod-, Wasserstoffatom, einem Rest R'', OR'', CF3, OCF3 und OSO2R'' ausgewählt sind, wobei R'' einen C1-4-Alkyl- oder Haloalkylrest bedeutet; oder X1'''' und X2'''' zusammen einen Aryl- oder Heteroarylring bilden, der substituiert oder unsubstituiert ist; wobei das Heteroatom aus einem Stickstoff-, einem Schwefel- und einem Sauerstoffatom ausgewählt ist; und die Substituenten aus einem Halogenatom, einem C1-4-Alkylrest, einer Gruppe OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R' und NO2 ausgewählt sind; oder X3'''' und X4'''' unabhängig voneinander einen Rest C(O)R1 bedeuten; mit der Maßgabe, dass wenn mehrere Halogensubstitutionen in dem Haloalkylrest vorliegen, das Halogenatom ein Fluoratom bedeutet; und mit der weiteren Maßgabe, dass entweder X1'''' oder X3'''' ein Wasserstoffatom bedeutet; und R9 aus einem Rest O-CH2-Alkyl, wobei der Begriff Alkyl sich auf einen geradkettigen unsubstituierten Alkylrest bezieht, O-CH2-Aryl und O-Aryl ausgewählt ist, wobei der Begriff Aryl sich jeweils auf eine Phenylgruppe bezieht, die gegebenenfalls mit Substituenten substituiert ist, die aus einem Halogenatom, einem C1-4-Alkylrest, einer Gruppe OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R und NO2 ausgewählt sind, wobei R einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet; zur Herstellung eines Medikaments, das antagonistisch auf einen Calciumrezeptor wirkt.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung aus nachstehend genannter Formel (II) ausgewählt ist:
    Figure 01040001
    wobei: R9 aus einem Wasserstoffatom, einer Gruppe OH, OCH3, einem Chlor-, Fluoratom, einer Gruppe CH3, CH2CH3 und CH(CH3)2 ausgewählt ist; R10 aus einem Wasserstoff-, Chlor-, Fluoratom, einer Gruppe CF3 und CH3 ausgewählt ist; oder die Reste R9 und R10 einen gegebenenfalls substituierten, kondensierten Phenylring bilden; R11 aus einer Methylgruppe, einem Wasserstoff- oder Fluoratom ausgewählt ist; und X und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel (I) aus der Gruppe ausgewählt ist, in der: in Subformel (Ia): X1 aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod- und einem Wasserstoffatom ausgewählt ist; X2, X3 und X4 unabhängig voneinander aus einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod- und einem Wasserstoffatom ausgewählt sind; und R1, R1' und R2 unabhängig voneinander aus einem C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-4-alkylrest ausgewählt sind; in Subformel (Ib): X1'' aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod- und einem Wasserstoffatom ausgewählt ist; X2'', X3'' und X4'' unabhängig voneinander aus einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod- und einem Wasserstoffatom ausgewählt sind; und R1'' und R2'' unabhängig voneinander aus einem C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Arylrest ausgewählt sind; oder die Reste R1'' und R2'' zusammen einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden; in Subformel (Ic): X1''' aus einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod- und einem Wasserstoffatom ausgewählt ist; X2''', X3''' und X4''' unabhängig voneinander aus einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iod- und einem Wasserstoffatom ausgewählt sind; und R1''' and R2''' unabhängig voneinander aus einem C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Arylrest ausgewählt sind; oder die Reste R1''' und R2''' zusammen einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden; in Subformel (Id): D aus einem Chlor-, Fluor-, Brom-, Iodatom, einem Rest R, OR, SR und einem Wasserstoffatom ausgewählt ist; R1 IV aus einem Rest (CH2)nCO2R', (CH2)nCO2H, (CH2)nCONR'2, (CH2)nCH2OR', OR', SR', R' und einem Wasserstoffatom ausgewählt ist; wobei R' einen C1-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutet; oder R1 IV ein Sauerstoffatom bedeutet, das ein Keton bildet, so dass die Einheit YR1 IV eine Gruppe -C=O bedeutet; und R2 IV aus einem Wasserstoffatom, einer Gruppe CN, NO2, einem Chlor-, Fluor-, Brom- und einem Iodatom ausgewählt ist.
  4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Medikament zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung dient, die durch eine abnorme Knochen- oder Mineralhomöostase gekennzeichnet ist.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die Knochen- oder Mineralerkrankung oder -störung ausgewählt ist aus: Osteosarkom, Periodontaler Erkrankung, Bruchheilung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Paget Syndrom, humoraler Hyperkalzämie in Verbindung mit Malignität und Osteoporose.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Knochen- oder Mineralerkrankung oder -störung Osteoporose ist.
  7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Medikament zur Erhöhung der Serum-Parathyroid-Level dient.
  8. Verbindung, ausgewählt aus: (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methylsulfonylamino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphtyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylano]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(benzyloxy)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-3-phenylpropylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-4-phenylbutylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-ethylcarbonyl]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-propylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-piperidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-morpholinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2,3-dichlor-4-(N-morpholinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2,3-dichlor-4-(N-morpholinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2,3-dichlor-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2,3-dichlor-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-3-chlor-4-(N-morpholinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-3-chlor-4-(N-morpholinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-3-chlor-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-3-chlor-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-pyrrolidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-piperazinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-piperidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-morpholinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphtyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-piperazinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-pyrrolidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-3-(phenyl)propylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-4-(phenyl)butylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-3-(phenoxy)propylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(oxybenzyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-dipropylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-dipropylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2,3-dichlorphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-dimethylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-pyrrolidinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-pyrrolidinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphtyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-thiomorpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-thiomorpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(2'-cyanoeth-1-yl)cyclopropylsulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(2'-cyanoeth-1-yl)cyclopropylsulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-napthyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(benzyl-cyclopropyl)sulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-napthyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(benzyl-cyclopropyl)sulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(4'-N-t-butoxycarbonylpiperazino)sulfamyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(4'-N-t-butoxycarbonylpiperazino)sulfamyl]phenoxy)-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-dipropylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-pyrrolidinolsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-pyperidinolsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-cyclopropylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-dipropylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-propylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-sulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-methylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-pyrrolidinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-fluorphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(benzyloxy)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-3-phenyl-1,1-dimethylpropylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-4-phenyl-1,1-dimethylbutylamin; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphtyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphtyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphtyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphtyl)ethylamino]-3-[ 10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphtyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-10-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphtyl)ethylamino]-3-[3-oxy-10-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-3-phenyl-propylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-4-phenyl-butylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-phenoxy-ethylamino]-3-[ 10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-oxybenzyl-ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]-propan-2-ol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]-propan-2-ol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-4-phenyl)butylamino]-3-[3-oxydibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]-propan-2-ol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxydibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]-propan-2-ol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-[(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4] oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-4-phenyl)butylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]-propan-2-ol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]-propan-2-ol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-4-phenyl)butylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]-propan-2-ol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]-propan-2-ol-monohydrochlorid; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8, ausgewählt aus: (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methylsulfonylamino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2- naphthyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulphonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-piperidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-3-chlor-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-3-chlor-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-pyrrolidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-piperidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-pyrrolidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-dimethylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4- methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-pyrrolidinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-pyrrolidinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-thiomorpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-thiomorpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(benzyl-cyclopropyl)sulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(benzyl-cyclopropyl)sulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-dipropylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-pyrrolidinolsulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-piperidinolsulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl] [2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethyl]ethylamin; N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(2'-cyanoeth-1-yl)cyclopropylsulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(2'-cyanoeth-1-yl)cyclopropylsulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(benzyloxy)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-dipropylsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2- (benzyloxy)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-3-phenyl-1,1-dimethylpropylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-4-phenyl-1,1-dimethylbutylamin; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-3-phenyl-propylamino]-3-[ 10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-4-phenyl-butylamino]-3-[ 10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-phenoxy-ethylamino]-3-[ 10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-oxybenzyl-ethylamino]-3-[ 10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]-propan-2-ol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]-propan-2-ol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-4-phenyl)butylamino]-3-[3-oxydibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]-propan-2-ol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxydibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]-propan-2-ol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-[(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-4-phenyl)butylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4] oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]propan-2-ol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4] oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]propan-2-ol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-4-phenyl)butylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]propan-2-ol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4] oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]propan-2-ol- monohydrochlorid; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 9, ausgewählt aus: (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[methylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-methyl-N'-morpholino]ureido]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-3-[2-Cyano-4-[N-benzyl-N-[4-methylphenylsulfonyl]amino]phenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-piperidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-pyrrolidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N,N-dipropylaminocarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-piperidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[2-cyano-4-(N-pyrrolidinylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol; N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-pyrrolidinsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-pyrrolidinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-thiomorpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naphthyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-thiomorpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-pyrrolidinolsulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-piperidinolsulfamoyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(benzyloxy)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(2'-cyanoeth-1-yl)cyclopropylsulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-[3-Chlor-2-cyano-4-(2'-cyanoeth-1-yl)cyclopropylsulfamoyl]phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-napthyl)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(3-Chlor-2-cyano-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(benzyloxy)-1,1-dimethylethylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-4-phenyl-1,1-dimethylbutylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-3-phenyl-1,1-dimethylpropylamin; N-[3-(2,3-Dichlor-4-morpholinosulfamyl)phenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-4-phenyl-1,1-dimethylbutylamin; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(R)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-(S)-essigsäure]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthyl)ethylamino-3-[10-ethylthio-2-cyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten]-propan-2-ol; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-dibenz[b,f] [1,4]oxazepin-11(10H)-on]-propan-2-ol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)]-3-[3-oxy-dibenz[b,f] [1,4]oxazepin-11(10H)-on]-propan-2-ol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-[(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4] oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(2-naphthalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4] oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]propan-2-ol-monohydrochlorid; (R)-1-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-carboxymethyl]propan-2-ol-monohydrochlorid; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  11. Arzneimittel, das eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  12. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments, das antagonistisch auf einen Calciumrezeptor wirkt.
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