DE60007347T2

DE60007347T2 - Isoxazolcarboxamid-derivate als antagonisten des alpha1-adrenergischen rezeptors

Info

Publication number: DE60007347T2
Application number: DE60007347T
Authority: DE
Inventors: Amedeo Leonardi; Gianni Motta; Carlo Riva; Elena Poggesi
Original assignee: Recordati SA
Current assignee: Recordati SA
Priority date: 1999-10-18
Filing date: 2000-10-16
Publication date: 2004-09-02
Anticipated expiration: 2020-10-17
Also published as: EP1226131B1; ITMI992173A1; IT1314191B1; PT1226131E; NO20021803L; HUP0203184A2; NO20021803D0; AU2834701A; MXPA02003432A; WO2001029015A2; CN1379767A; WO2001029015A3; BR0014851A; DK1226131T3; MY120400A; RU2002113096A; KR20020038944A; ZA200203942B; ITMI992173A0; NZ517884A

Description

Umfang der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf Isoxazolcarboxamid-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, sowie auf Verwendungen für solche Derivate und Zusammensetzungen.
Hintergrund der Erfindung
US 5 403 842 und deren Weiterführungen ( US 5 474 994 und US 5 605 896 ) beanspruchen heterobizyklische Derivate, die durch eine Vielzahl von Spacergruppen an den heterozyklischen Ring gebundene substituierte Phenylpiperazine enthalten. Unter den genannten Derivaten ist Verbindung A (Bsp. 11, Rec 15/2739) auf Grund seiner hohen Aktivität und Uroselektivität besonders interessant.
Formel A
Verbindung A ist mit einer guten Affinität für den α_1A-Adrenozeptor ausgestattet und dazu fähig, im Hundemodell selektiv das Kontraktionsverhalten der prostatischen Urethra ohne wesentliche Einflüsse auf den Blutdruck zu inhibieren (Leonardi A. et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 281, 1272–1283 (1997).
N,ω-Aminoalkylamide von 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonsäure sind bekannte Verbindungen, jedoch besitzen die Moleküle aus dem Stand der Technik recht unterschiedliche molekulare Strukturen im Vergleich zu den im vorliegenden Patent beanspruchten und sind vollständig verschieden im Wirkungsmechanismus. Beispielsweise beinhaltet EP 0 573 883 als repräsentative Verbindung 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-N-[3-(2-chlorphenylamino)-propyl]-5-methylisoxazol-4-carboxamid und andere ähnliche Derivate und ihre beanspruchte therapeutische Anwendung ist die Behandlung von Endoparasitosen. EP 0 428 434 beansprucht 3-(2-Chlorphenyl)-N-{2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]-butyl}-5-methylisoxazol-4-carboxamid als P-Antagonistensubstanz. Keines dieser Patente beansprucht Arylpiperazinyl-Derivate, die am α₁-adrenergischen Rezeptor aktiv sind.
Die Erfindung bezieht sich auf die strukturelle Klasse von N-(substituierten Phenyl-)-N'-{ω-[3-(gegebenenfalls substituierten Phenyl)-4-isoxazolcarbonylamino]-alkyl}piperazinen. Die Verbindungen dieser Klasse sind ausgestattet mit erhöhter Selektivität gegenüber dem α_1A adrenergischen Rezeptor, insbesondere bezüglich dem 5-HT_1A-Rezeptor, sowie mit einer verbesserten in vivo-Uroselelctivität, sogar verglichen mit Verbindung A, mit bemerkenswerten Effekten bei der Relaxation von prostatischer Urethra und sehr geringer Wirksamkeit bei der Verringerung des Blutdrucks. Dieses Aktivitätsprofil legt die sicherere Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Therapie von obstruktiven Syndromen des unteren Urinärtraktes nahe, einschließlich benigner prostatischer Hyperplasie (BPH), unteren Urinärtraktsymptomen (LUTS), sowie von neurogenen unteren Urinärtraktdysfunktionen (NLUTD), ohne Nebenwirkungen, die mit hypotensiver Aktivität verbunden sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I:
wobei:
R eine Alkyl-, Alkoxy-, Polyfluoralkoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethansulfonyloxy-Gruppe repräsentiert,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff oder Halogenatom oder eine Polyfluoralkoxy- oder Alkoxygruppe darstellen,
R₃ einen oder mehrere Substituenten bestehend aus einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxamidogruppe repräsentiert,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Aralkylgruppe darstellt, und n 0, 1 oder 2 ist.
Die Erfindung schließt ebenfalls N-Oxide und pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen ein.
Die bevorzugten Alkylgruppen, die R₄ darstellen kann, sind niedere Alkylgruppen, vorzugsweise die Methylgruppe. Die bevorzugten Alkoxygruppen, welche R, R₁, R₂ und R₃ darstellen können, sind niedere Alkoxygruppen, vorzugsweise die Methoxygruppe. Bevorzugte Polyfluoralkoxygruppen, welche R, R₁ und R₂ repräsentieren können, sind Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxygruppen. Der bevorzugte Wert für n ist 1.
Die Erfindung stellt weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem N-Oxid oder pharmazeutisch akzeptablem Salz einer solchen Verbindung, vermischt mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger zur Verfügung.
In einem anderen Aspekt richtet sich die Erfindung auf Verfahren für das selektive Verhindern von Kontraktionen (einschließlich Noradrenalin-bedingten Kontraktionen) der Urethra sowie des unteren Urinärtraktes, ohne den Blutdruck wesentlich zu beeinflussen, durch Gabe einer oder mehrerer ausgewählter Verbindungen der allgemeinen Formel I an ein Säugetier (einschließlich eines Menschen), welches eine solche Behandlung benötigt, in einer Menge oder in Mengen, die für die jeweilige Verwendung wirksam sind.
In einem weiteren Aspekt ist die Erfindung gerichtet auf Verfahren zur Blockierung von α₁-Rezeptoren durch Einbringen in die Umgebung der genannten Rezeptoren, z.B. das extrazellulare Medium (oder durch Gabe an ein Säugetier, welches die genannten Rezeptoren besitzt) in einer effektiven Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung derart, dass die Leiden, welche durch die Überaktivität der genannten Rezeptoren bewirkt werden, vermindert werden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Alle Patente, Patentanmeldungen und Literaturstellen, welche in dieser Anmeldung zitiert werden, sollen in ihrer Gesamtheit hierin als Referenz integriert sein.
Die adrenergisch antagonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen macht sie zu nützlichen Wirkstoffen, welche auf Körpergewebe wirken, die insbesondere reich an α₁-adrenergischen Rezeptoren sind (wie z.B. Prostata und Harnröhre). Dementsprechend können erfindungsgemäße antiadrenergische Verbindungen, welche sich als solche auf Basis ihrer Rezeptorbindungsprofile etabliert haben, geeignete therapeutische Agentien für die Behandlung von beispielsweise Problemen bei der Harnentleerung sein, welche mit obstruktiven Störungen des unteren Urinärtraktes einhergehen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, benigne prostatische Hyperplasie (BPH).
BPH ist ein fortschreitender Zustand, der durch eine nodulare Vergrößerung von Prostatagewebe charakterisiert ist, was in einer Störung der Harnröhre resultiert. Dies führt zu einer erhöhten Frequenz der Urinabgabe, nächtliches Wasserlassen, einem schwachen Urinstrom und Verzögerung oder Verspätung beim Start des Urinflusses. Chronische Konsequenzen von BPH können eine Hypertrophie des Blasenschließmuskels, eine kompensationsgestörte Blase und eine erhöhte Häufigkeit von Urintraktinfektionen einschließen. Die speziellen biochemischen, histologischen und pharmakologischen Eigenschaften des Prostata-Adenoms, welche zu Blasenauslassstörungen führen, sind bisher nicht bekannt. Jedoch wird angenommen, dass die Entwicklung von BPH ein unentrinnbares Phänomen für die alternde männliche Bevölkerung ist. BPH wird bei etwa 70% der Männer im Alter von über 70 Jahren beobachtet. Zur Zeit ist die weltweit anerkannte Methode der Wahl für die Behandlung von BPH eine Operation. Eine medizinische Alternative zur Operation ist klarerweise höchst erwünscht. Die Einschränkungen für die Operation zur Behandlung von BPH betreffen die Sterblichkeitsrate bei einem operativen Eingriff bei älteren Männern, das verbleiben oder Wiederauftreten von Störungen und Irritationssymptomen, sowie die signifikanten Kosten einer Operation.
α-Adrenergische Rezeptoren (McGrath et. a1l Med. Res. Rev. 9, 407–533 (1989)) sind spezifische Neurorezeptorproteine, angesiedelt in den peripheren und zentralen Nervensystemen auf Geweben und Organen im ganzen Körper. Diese Rezeptoren sind wichtige Ziele für die Kontrolle von vielen physiologischen Funktionen und repräsentieren daher wichtige Ziele für die Wirkstoffentwicklung. Tatsächlich wurden in den letzten 40 Jahren viele α-adrenergische Wirkstoffe entwickelt. Beispiele beinhalten Clonidin, Phenoxybenzamin und Prazosin, Terazosin, Alfuzosin, Doxazosin, Tamsulosin (Behandlung von Hypertension), Naphazolin (nasales Dekongestant), sowie Apraclonidin (Behandlung von Glaukom). α-Adrenergische Wirkstoffe können in zwei unterschiedliche Klassen eingeteilt werden: Agonisten (Clonidin und Naphazolin sind Agonisten), welche die Rezeptoraktivierungseigenschaften des endogenen Neurotransmitters Noradrenalin imitieren, und Antagonisten (Phenoxybenzamin und Prazosin, Terazosin, Alfuzosin, Doxazosin und Tamsulosin sind Antagonisten), welche dazu dienen, die Wirksamkeit von Noradrenalin zu blockieren. Viele dieser Drogen sind wirksam, produzieren aber ungewünschte Nebeneffekte (z.B. bewirkt Clonidin einen trockenen Mund und Müdigkeit zusätzlich zu den antihypertensiven Wirkungen).
Die oben genannten Agonisten sind selektiv für den α₂-adrenergischen Rezeptor, wohingegen die meisten Antagonisten selektiv für den α₁-Adrenozeptor sind, mit Ausnahme von Tamsulosin, das eine wirksame Affinität ebenfalls für den 5-HT_1A-Rezeptor zeigt. Viele der genannten α₁-Antagonisten werden zur Zeit für die Therapie von BPH verwendet, aber auf Grund ihrer schlechten Umselektivität neigen sie zur Verursachung von Nebeneffekten vom kardiovaskulären Typ.
Neuere pharmakologische, biochemische und Radioligand-Bindungsstudien ergaben drei verschiedene α₁-Rezeptor-Subtypen mit hoher Affinität für Prazosin, nämlich α_1A-(α_1a-), α_1B-(α_1b-) und α_1D-(α_1d-), wobei die kleinen Indices für die rekombinanten Rezeptoren verwendet werden und die Großbuchstaben im Index für die Rezeptoren in ursprünglichen Geweben (Hieble et al., Pharmacol. Rev. 47, 267–270, 1995). In funktionalen Studien wurden α₁-Rezeptoren mit einer geringen Affinität für Prazosin ebenfalls identifiziert und als α_1L-Rezeptoren benannt (Flavahan N. A. et al., Trends Pharmacol. Sci. 7, 347–349 (1986); Muramatsu et al., Pharmacol. Comm. 6, 23–28 (1995)).
Verschiedene Studien haben das Vorhandensein dieser α₁-adrenergischen Rezeptoruntertypen in Geweben im unteren Urinärtrakt gezeigt (Andersson K. E., 4^th International Consultation in Benign Prostatic Hyperplasia (BPH), Paris, 2.–5. Juli 1997, Seiten 601–609).
Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die menschliche Prostata sowohl vom sympathischen als auch vom parasympathischen Nervensystem innerviert wird.
Die adrenergischen Nerven werden als verantwortlich für den Prostataschließmuskeltonus durch Ausschüttung von Noradrenalin durch Stimulierung von kontraktionsvermittelnden α₁-adrenergischen Rezeptoren angesehen. Etwa 50% des gesamten Harnröhrendrucks bei BPH-Patienten kann vom α₁-adrenozeptor-vermittelten Muskeltonus verursacht sein. Funktionale Studien haben das Auftreten von wichtigen Adrenozeptorfunktionen in prostatischem adenomatösem und gekapseltem Gewebe gezeigt. Klinische Studien mit dem prototypischen α₁-adrenozeptorselektiven Antagonisten Prazosin verstärken die Schlüsselrolle der α₁-Adrenozeptoren bei der Kontrolle des prostatischen Schließmuskeltonus. Dies wurde ebenso im Labor durch Studien belegt, die zeigen, dass obwohl sowohl α₁- als auch α₂-Adrenozeptoren in der menschlichen Prostata nachgewiesen werden können, Kontraktionseigenschaften hauptsächlich durch α₁-Adrenozeptoren vermittelt werden. Viele klinische Untersuchungen haben bestätigt, dass α₁-Adrenozeptorblockade bei Patienten mit BPH untere Urinärtraktsymptome (LUTS) verringert, sowohl solche vom irritativen als auch vom obstruktiven Typ.
Untere Urinärtraktdysfunktionssymptome (LUTS) entwickeln sich auch bei Frauen mit zunehmendem Alter. Wie bei Männern handelt es sich bei Frauen ebenfalls sowohl um Füllungssymptome wie Dringlichkeit, Inkontinenz und nächtliches Wasserlassen, sowie Entleerungssymptome wie schwachen Harnstrom, Verzögerung, Unterbrechung, unvollständige Blasenentleerung und abdominales Spannen. Dass sowohl bei Männern als auch bei Frauen eine ähnlich hohe Verbreitung der Füllungs- und der Entleerungs-LUTS vorliegt, legt nahe, dass zumindest ein Teil der zugrundeliegenden Ätiologie identisch sein könnte. In einer jüngsten Studie wurde berichtet, dass ein α₁-Antagonist LUTS bei Frauen in größerem Maße reduziert als ein anticholinergisches Mittel (Serels, S. and Stein, M., Neurology and Urodynamics 17: 31–36, (1998)). Die Autoren schließen, dass es eine Rolle für einen α₁-Antagonisten bei der Behandlung von LUTS bei Frauen zu geben scheint. Die möglichen Mechanismen, die für die Erklärung der Ergebnisse vorgeschlagen werden, sind:

a) Dysfunktion von Blasenhals und Harnröhre, was funktionelle Auslassstörung bewirkt, analog zu BPH-induzierter Auslassstörung, mit sekundärer Detrusorüberaktivität, sowie
b) erhöhte α₁-Adrenozeptoraktivität im Detrusor, was die Frequenz und die Dringlichkeit bewirkt.

Auf dieser Basis werden α₁-Antagonisten in klinischer Praxis für die Behandlung von LUTS bei Frauen verwendet (Fitzpatrick, International British J. Urol. 85, Supp. 2: 1–5 (2000); Kakizaki, M. et al., Brit. J. Urol. International 85, Supp. 2: 25–30 (2000)). Die Ergebnisse von Serels zeigen außerdem, dass die kombinierte Gabe von α₁-Antagonisten und Anticholinerika verbesserte Effektivität bei der Behandlung von LUTS haben kann, wie durch Fitzpatrick, International British J. Urol. 85, Supp. 2: 1–5 (2000) vorgeschlagen.
Eine weitere mögliche Verwendung für α₁-Antagonisten ist das Management von neurogener Dysfunktion des unteren Urinaltraktes (NLUTD), wie sie durch eine neurologische Krankheit oder ein Trauma bewirkt werden kann. NLUTD kann zu Schwächungssymptomen und ernsten Komplikationen führen, einschließlich erhöhter Urindrangfrequenz, Inkontinenz, Entleerungsschwierigkeiten, wiederauftretender oberer Urinärtraktinfektionen und oberen Urinärtraktkomplikationen. Die Behandlung von NLUTD ist zur Vorbeugung für die Nierenfunktion und die Vermeidung von urologischen Komplikationen wichtig. Die Gabe von α₁-Antagonisten kann vorteilhaft für Patienten mit NLUTD sein, da die Urinspeicherung erleichtert wird, indem der hohe Detrusordruck während der Blasenfüllung gemildert wird, was durch geringe Blasennachgiebigkeit und Detrusorhyperreflex nachgewiesen wird. Sowohl in Tiermodellen als auch bei Patienten mit spinaler Wirbelsäulenverletzung, die resistent gegen Anticholinergika sind, verbesserten α₁-Antagonisten die Blasennachgiebigkeit (Kakizaki, M. et al., Brit. J. Urol. International 85, Supp. 2: 25–30 (2000); Sundin, T. et al., Invest Urol. 14: 322–328 (1977); McGuire et al., Neurology and Urodynamics 4: 139–142 (1985); Swrerzewski, S.J. et al., J. Urol. 151: 951–954 (1994)).
Es wurde vorgeschlagen, dass zwei unterschiedliche α₁-Adrenozeptoruntertypen in der menschlichen Prostata vorhanden sind, ein (α_1H) mit hoher und ein (α_1L) mit geringer Affinität für Prazosin. Alle drei hochaffnen α₁-Adrenozeptoruntertypen, die in molekularen Cloningstudien gefunden wurden, wurden in Prostatabindegewebe gefunden. Es wurde gefunden, dass hauptsächlich der α_1a Untertyp vorliegt, welcher etwa 60–85% der α₁-Adrenozeptorpopulation repräsentiert. Jüngste Untersuchungen legen nahe, dass es Unterschiede bei der Untertyppopulation zwischen normaler und hyperplastischer Prostata gibt, wobei die Verhältnisse zwischen den Untertypen α_1a : α_1b : α_1d in BPH-Gewebe 85 : 1 : 14 beträgt und in nicht-BPH-Gewebe 63 : 6 : 31.
Es wurde berichtet, dass der α_1A-Adrenozeptor die kontraktile Antwort der menschlichen Prostata in vitro vermittelt. Ford A. P. D. W. et al., Br. J. Pharmacol. 114, 24 P (1995) fanden heraus, dass der α_1A-Adrenozeptor keine kontraktilen Antworten auf Noradrenalin vermitteln kann und schlugen als Kandidat dafür den α_1L-Adrenozeptor vor. Befunde von Kenny B. A. et al., Br. J. Pharmacol. 118, 871–878 (1996) untermauern die Sicht, dass der α_1L-Adrenozeptor, welcher anscheinend viele Charakteristika eines α_1A-Adrenozeptors teilt, die kontraktile Antwort der menschlichen Prostata vermittelt.
Im weiblichen Harnstofftrakt ist die mRNA für den α₁-Subtyp prädominant und Autoradiografie bestätigte die Prädominanz des a_1A-Adrenozeptors (Andersson, K.E., Brit. J. Urol. Intl. 85, Supp. 2: 12–18 (2000)). Es wird berichtet, dass die α_1A- und α_1D-Subtypen im menschlichen Detrusor vorliegen, wobei der letztere Subtyp überwiegt (Malloy, B. et al., J. Urol. 160: 937–943 (1998). Demzufolge kann der Nachweis, dass α₁-Adrenozeptorantagonisten bei der Behandlung von unteren Urinärtraktsymptomen von sowohl prostatischen als auch nichtprostatischen Ursprungs sowohl bei Männern als auch bei Frauen anwendbar sind, dazu verwendet werden, die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von solchen Symptomen zu unterstützen, unabhängig davon, ob sie obstruktiven Ursprungs sind oder nicht und unabhängig vom Geschlecht des Patienten.
Auf der anderen Seite wurde ebenfalls vorgeschlagen, dass die α_1A- und α_1L-Adrenozeptoren unterschiedliche pharmakologische Formen des gleichen Rezeptors darstellen können.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für den jeweiligen Rezeptor kann über die Rezeptorbindungsprüfungen, bspw. wie im folgenden dargestellt, abgeschätzt werden:

(1) α₁-adrenergische Rezeptoruntertypen: unter Verwendung des spezifischen Liganden ³H-Prazosin, gemäß Testa R. et al., Pharmacol. Comm., 6, 79–86 (1995);
(2) 5HT_1A-serotonergische Rezeptoren: unter Verwendung des spezifischen Liganden ³H-8-OH-DPAT gemäß Fargin A. et al., Nature 335, 358–360 (1988).

Der α_1L-adrenergische Rezeptor ist bisher nicht geklont und daher kann die funktionale Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für diesen Subtyp durch Verwendung einer isolierten Organpräparation gemäß Testa R. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 281, 1284–1293 (1997) abgeschätzt werden.
Die in vitro-Tests der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die oben angegebenen Rezeptoren ist in den unten angegebenen Beispielen 34 und 35 beschrieben.
Die derzeit für die symptomatische Therapie von BPH verwendeten Wirkstoffe mit α₁-adrenergisch antagonistischer Aktivität haben eine geringe Subtypselektivität und bewirken das Entstehen von relevanten Nebeneffekten auf Grund ihrer hypotensiven Aktivität.
Daher besteht eine Notwendigkeit für selektive α₁-Antagonisten, welche den BPH-Patienten nicht den Nebeneffekten, insbesondere vom kardiovaskulären Typ, der genannten Behandlungen aussetzen.
Die sehr hohe Umselektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am Hundemodell, wie in Beispiel 36 beschrieben, getestet, wo ihre Effektivität bei der Antagonisierung der Kontraktionen der prostatischen Urethra in Gegenwart von sehr eingeschränkten Effekten auf den Blutdruck gezeigt wurde, im Vergleich zu Verbindung A und einem anderen wohl bekannten α₁-Antagonisten, nämlich Prazosin.
Demzufolge besteht eine erste Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein Verfahren zur Behandlung von BPH zur Verfügung zu stellen, welches jegliche ungewünschten Nebeneffekte auf Grund von akuter Hypotension vermeidet.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen aus Isoxazolverbindungen, die selektive α₁-Adrenozeptorantagonisten sind, wobei diese Zusammensetzungen wirksam sind bei der Behandlung von BPH.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Behandlung von BPH zur Verfügung zu stellen, wobei Isoxazolverbindungen, die selektive α₁-Adrenozeptorantagonisten sind, verwendet werden.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren für die Behandlung von neurogenen unteren Urinärtraktdysfunktionen bei Patienten zur Verfügung zu stellen, sowie ein Verfahren für die Behandlung von unteren Urinärtraktsymptomen bei weiblichen Patienten, wobei wahlweise weiterhin eine anticholinergische Verbindung eingeschlossen ist, welche ausgewählt werden kann aus der Gruppe bestehend aus Tolterodin, Oxybutinin, Darifenacin, Alvamelin und Temiverin.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von neuen Verbindungen für die Verringerung des Augeninnendrucks, die Inhibierung der Cholesterinsynthese, die Reduktion von über den Sympathikus vermitteltem Schmerz, sowie die Behandlung von Herzrhythmus- und Errektionsfunktionsstörungen.
Weitere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Endung werden dem Fachmann aus der folgenden detaillierten Beschreibung und den Ansprüchen offensichtlich: Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allgemein wie folgt hergestellt werden:
Schema 1
Die direkte Kondensation der Verbindungen 1 mit den ω-Aminoalkylderivaten 2 (Schema 1) führt zu den erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Kondensation kann in Gegenwart eines Kondensationsmittels (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Diethylcyanophosphonat) ausgeführt werden, wahlweise in Gegenwart eines Beschleunigungsmittels (bspw. N-Hydroxysuccinimid, 4-Dimethylaminopyridin oder N,N'-Carbonyldiimidazol) in einem aprotischen oder chlorierten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid oder Chloroform) bei –10/140°C (Albertson N.F., Org. React. 12, 205–218 (1962); Doherty A. M. et al., J. Med. Chem. 35, 2–14 (1992); Ishihara Y et al., Chem. Pharm. Bull. 39, 3236–3243 (1991)). In einigen Fällen können die aktivierten, als Zwischenprodukt auftretenden Ester oder Amide (wie z.B. O-(N-Succinimidyl)ester oder Acylimidazolide) isoliert und weiterhin in aprotischem oder chloriertem Lösungsmittel bei 10/100°C mit 2 zur Reaktion gebracht werden, um zu den korrespondierenden Amiden (I) umgewandelt zu werden. Diese Art von Kondensation ist in den Beispielen wohl beschrieben. Ein anderes aktiviertes Zwischenprodukt, welches verwendet werden kann, ist das gemischte Anhydrid von 1, welches durch Reaktion von 1 mit einem Alkylchloroformiat in Gegenwart eines tertiären Amins (z.B. Triethylamin oder N-Methylmorpholin) erhalten werden kann, welches dann mit 2 bei 0 bis 80°C zur Reaktion gebracht wird. Wahlweise kann ein Beschleunigungsmittel (z.B. 1-Hydroxypiperidin) vor der Aminzugabe zugegeben werden (Albertson N. F., Org. React. 12, 157 (1962)).
Alternativ kann die Kondensation ohne ein Lösungsmittel bei 150–220°C ausgeführt werden (Mitchell J. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 53, 1879 (1931)), oder in hochsiedenden ätherischen Lösungsmitteln (z.B. Diglyme).
Die Kondensation kann auch durch Herstellung und wahlweise Isolierung von reaktiven Derivaten von 1, wie z.B. Acylhalogeniden, durchgeführt werden. Die Herstellung und Verwendung dieser zuletzt genannten Derivate ist in der Literatur wohl dokumentiert und dem Fachmann wohl bekannt.
Ebenso können weniger reaktive Derivate von 1 verwendet werden, wie z. B. Alkylester, welche ihrerseits in Gegenwart eines Kondensierungsmittels (z.B. Trimethylaluminium) in einem aprotischen und/oder einem chlorierten Lösungsmittel (z.B. Hexan, Dichlormethan) bei –10/80°C oder ohne Lösungsmittel bei 80–180°C umgewandelt werden können (Weinreb S. M. et al., Tetrahedron Lett. 4171 (1977); Lipton M. F. et al., Org. Synth. 59, 49 (1979)).
Mit dem gleichen Kondensationsverfahren wie oben beschrieben, kann unter Verwendung von H₂NCH₂(CH₂)_nCH₂X (mit X = Halogen oder OH) als Reagenz, 1 in 3 umgewandelt werden. In dem Fall, wenn X = OH ist, wird die alkoholische Gruppe dann durch dem Fachmann bekannte Verfahren in eine geeignete Abgangsgruppe umgewandelt. Die Verbindungen 3 (mit X = Abgangsgruppe wie z.B. Halogen oder Aryl-/Alkylsulfonyloxygruppe) können anschließend mit einem geeigneten Phenylpiperazin 4 zur Reaktion gebracht werden. Die nukleophile Substitution wird vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise, bei einer Temperatur im Bereich von 20–200°C in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Acetonitril oder Methanol, oder ohne jegliches Lösungsmittel, üblicherweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat ausgeführt. Siehe hierzu das Kapitel von Gibson in Patai: „The Chemistry of the Amino Group", Seite 45, Wiley Int. Sci., N.Y. (1968).
Die Herstellung der Verbindungen 2 ist in der Literatur veröffentlicht und dem Fachmann bekannt und beinhaltet die nukleophile Substitution eines Phenylpiperazins 4 an ein N-(ω-Haloalkyl)phthalimid oder ein geeignetes ω-Haloalkylnitril oder -amid durch das Verfahren, welches oben für die Kondensation der Verbindungen 3 und 4 gezeigt ist, oder durch Addition eines α,β-ungesättigten Alkylnitrils oder -amids in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, ein chloriertes Lösungsmittel oder ein anderes aprotisches polares Lösungsmittel) bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Die folgende Standard-Phthalimidoschutzgruppenabspaltung und die Reduktion der Amido- oder Cyanogruppe führt zu den Verbindungen 2.
Die Verbindungen I, bei welchen R eine Trifluormethansulfonyloxy-Gruppe ist, können ausgehend von Verbindungen I bei denen R eine Hydroxygruppe ist, durch bekannte Verfahren, einschließlich der Verwendung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder N-Phenyltrifluoromethansulfonimid in aprotischen Lösungsmitteln, wie z.B. 1,2-Dichlorethan oder anderen chlorierten Lösungsmitteln, oder Toluol bei einer Temperatur im Bereich von –20°C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels hergestellt werden (Hendrickson J. B. et al., Tetrahedron Letters, 4607–4610 (1973)).
Die N-Oxide der Verbindungen I können durch einfache Oxidationsverfahren, wie sie dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Das Oxidationsverfahren, wie es von Brougham P., Synthesis, 1015–1017 (1987) beschrieben wurde, erlaubt die Differenzierung zwischen den beiden Stickstoffatomen des Piperazinrings, was es erlaubt, sowohl die N-Oxide als auch die N,N'-Dioxide zu erhalten.
Die Herstellung der bisher in der Literatur nicht bekannten Phenylpiperazine 4 ist im experimentellen Teil gut dokumentiert und verwendet Synthesewege, die dem Fachmann sehr gut bekannt sind, und welche die Synthese des geeigneten Anilins über Standardreaktionen und die anschließende Cyclisierung mit Bis-(2-chlorethylamin) enthalten, um das Piperazin gemäß dem Verfahren von Prelog V. et al., Collect. Czech. Chem. Comm. 5, 497–502 (1933) oder seiner Varianten (Elworthy T. R., J. Med. Chem. 40, 2674–2687 (1997)) zu ermöglichen.
Detaillierte Synthese
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
Beispiel 1
N-{3-[4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid
a) 1-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-[3-(N-phthalimido)-propyl]-piperazin (Verbindung 1A)
Eine Mischung aus 28,64 g 1-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-piperazin, 44,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 33,65 g N-(3-Brompropyl)-phthalimid in 250 ml Acetonitril wird unter Rückfluss 8 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden unter Rühren 800 ml Wasser zugegeben und die erhaltene Suspension abgesaugt, was zu einem gelblichen Feststoff führt, der mit 300 ml Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert wird, was 46,5 g (91%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 131–133°C ergibt.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,78–7,82, m, 2H, Phthalimid H3, H6; 7,64–7,78, m, 2H, Phthalimid H4, H5; 6,92, dd, 1H, Methoxyphenyl H–4; 6,65–6,78, m, 2H, Methoxyphenyl H3, H6; 3,81, s, 3H, CH₃O; 3,71–3,89, m, 2H, CH₂N(CO)₂; 2,78-3,00, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,40–2,65, m, 6H, 2 Piperazin CH₂s, CH ₂CH₂CH₂N(CO)₂; 1,80–2,03, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
b) 1-(3-Aminopropyl)-4-(5-Chlor-2-Methoxyphenyl)piperazin-Trihydrochlorid 2,15 H₂O (Verbindung 1B)
Eine Lösung von 20,7 g der Verbindung 1A und 8,6 ml von 85% Hydrazinhydrat in 300 ml 95%igem Ethanol wird unter Rückfluss 3,5 Stunden gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 400 ml Wasser verdünnt, mit 37%iger Salzsäure angesäuert (pH = 1) und eine halbe Stunde gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit 1N Salzsäure, gefolgt von Wasser, gewaschen. Das Filtrat wird durch Vakuumverdampfung aufkonzentriert, filtriert, durch Zugabe von 35%iger Natriumhydroxid bei 0–5°C basisch gemacht und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, was zu 13,6 g (96%) der Titelverbindung in Form der Base führt. Ansäuerung einer Lösung der Base in Chloroform mit mehr als drei äquivalenten 3N ethanolischer Salzsäure gefolgt von Verdampfen bis zur Trockne im Vakuum und Kristallisation des Rückstandes aus Ethanol/Diethylether 10:3 ergibt die Titelverbindung, Schmelzpunkt bei 200-202°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 11,20–11,50, br, 1H, NH⁺; 8,10–8,40, br, 3H, NH₃ ⁺; 6,85–7,10, m, 3H Phenyl H3, H4, H6; 5,10, br, 5,3H, NH⁺, 2,15, H₂O; 3,79, s, 3H, CH₃O; 3,35–3,65, m, 4H, 2 Piperazin, CH₂s; 3,03–3,35, m, 6H, 2 Piperazin CH₂s, CH₂CH₂ CH ₂NH₃ ⁺; 2,80–3,03, m, 2H, CH ₂CH₂CH₂NH₃ ⁺; 1,95–2,22, m, 2H, CH₂ CH ₂CH₂NH₃ ⁺.
c) N-{3-[4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-S-methy1-3-phenylisoxazol-4-carboxamid
1,08 g 93%iges Diethylcyanophosphonat und 0,92 ml Triethylamin werden zu einer Mischung aus 1,22 g 3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure, 1,87 g der Verbindung 1B als Base und 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugegeben und bei 0–5°C gerührt. Die Temperatur wird auf 20–25°C ansteigen lassen und nach 3,5 Stunden Rühren die Mischung in 300 ml Wasser eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit 5%igem wässrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen auf Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert und ergibt 2,11 g (75%) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 139–142°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,60–7,70, m, 2H, Phenyl H2, H6; 7,45–7,55, m, 3H, Phenyl H3, H4, H5; 6,95, dd, 1H, Methoxyphenyl H4; 6,85, d, 1H, Methoxyphenyl H6; 6,75, d, 1H, Methoxyphenyl H3; 6,25, t, 1H, NH; 3,82, s, 3H, OCH₃; 3,40, q, 2H, NHCH ₂; 2,80–2,95, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,69, s, 3H, CH₃; 2,40–2,55, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,30, t, 2H, CONHCH₂CH₂ CH ₂N; 1,55–1,70, m, 2H, CH₂ CH ₂CH₂.
Beispiel 2
N-{3-[4-(5-Chlor-2-hydroxphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid
a) 1-(5-Chlor-2-hydroxphenyl)piperazin-dihydrobromid (Verbindung 2A)
Eine Suspension von 5,5 g 1-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-piperazin in 40 ml 62%iger Bromwasserstoffsäure wird 30 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung abfiltriert und der Feststoff auf dem Trichter mit Aceton gewaschen, was zu 6,02 g der Titelverbindung führt. Schmelzpunkt >270°C (aus Ethanol).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 9,35–9,80, br, 2H, NH₂ ⁺; 8,60–9,05, br, 2H, NH⁺, OH; 6,704–6,97, m, 3H, aromatische CHs, 3,00–3,38, m, 8H, Piperazin CH₂s.
b) N-(3-Chlororopyl)-3-phenyl-5-methylisoxazol-4-carboxamid (Verbindung 2B)
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem Verfahren gefolgt wird, wie es für die Verbindung aus Beispiel 1c beschrieben ist, jedoch wird die Verbindung 1B durch 3-Chlorpropylaminhydrochlorid ersetzt und die Menge an Triethylamin verdoppelt. Eingießen der Reaktionsmischung in Eiswasser und Abfiltrieren des ausgefallenen Feststoffes, der auf dem Trichter mit einer Mischung aus 2:1 Wasser: Dimethylformamid, gefolgt von Wasser, gewaschen wird, führt nach dem Trocknen zur reinen Titelverbindung. Schmelzpunkt 122–124°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,45–7,60, m, 5H, Phenyl, CHs; 5,50, br, 1H, NH; 3,30–3,45, m, 4H, CH ₂CH₂ CH ₂; 2,70, s, 3H, CH₃; 1,80–1,90, m, 2H, CH₂ CH ₂CH₂.
c) N-{3-[4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid
Eine Mischung von 0,28 g der Verbindung 2B, 0,21 g der Verbindung 2A und 0,14 g Kaliumcarbonat werden 20 Minuten lang auf 160°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung mit 8 ml Chloroform aufgenommen und anorganische Substanz abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und durch Flashchromatographie (Chloroform: Methanol 97,5:2,5) gereinigt. Die Ausbeute beträgt 0,32 g (71%) der Titelverbindung. Schmelzpunkt 92–98°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,60–7,75, m, 2H, Phenyl H2, H6; 7,45–7,60, m, 3H, Phenyl H3, H4, H5; 7,00–7,10, m, 2H, Hydroxyphenyl H4, H6; 6,85, d, 1H, Hydroxyphenyl H3; 6,70, br, 1H, OH; 6,02, t, 1H, NH; 3,35, q, 2H, NHCH ₂; 2,62-2,75, m, 7H, 2 Piperazin CH₂s und CH₃; 2,382,50, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,30, t, 2H, CONHCH₂CH₂ CH ₂N; 1,55–1,70, m, 2H, CH₂ CH ₂CH₂.
Beispiel 3
5-Methyl-3-phenyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}isoxazol-4-carboxamid
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 2c beschrieben hergestellt, wobei die Verbindung 2A durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-phenyl]-piperazin (hergestellt wie in EP 748 800 beschrieben) ersetzt wird. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie gereinigt (Ethylacetat: Methanol 95:5) und ergibt die Titelverbindung (47%). Schmelzpunkt 124–125°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,60–7,70, m, 2H, Phenyl H2, H6; 7,40–7,55, m, 3H, Phenyl H3, H4, H5; 6,88–7,05, m, 4H, Trifluorethoxyphenyl CHs; 6,35, t, 1H, NH, 4,35, q, 2H, OCH₂CF₃; 3,40, q, 2H, NHCH ₂; 2,80–2,95, m, 4H, 2 Piperazin CH₂S; 2,65, s, 3H, CH₃; 2,30–2,45, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,30, t, 2H, CONHCH₂CH₂ CH ₂N; 1,55–1,70, m, 2H, CH₂ CH ₂CH₂.
Beispiel 4
N-{3-[4-[2-Methoxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl)-1-piperazinyl)-propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid
a) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(5-hydroxy-2-methoxyphenyl)piperazin (Verbindung 4A)
Eine Lösung aus 8 g 1-(5-Hydroxy-2-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrobromid (hergestellt wie in US 5 605 896 beschrieben) und 3,17 g wasserfreies Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. 100 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 5,18 g Di-t-butyldicarbonat werden zu dem Rückstand gegeben, die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und dann 100 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zugegeben. Die Suspension wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 200 ml Chloroform aufgelöst, die Lösung mit 3×50 ml 5%igem Natriumbicarbonat gewaschen, zweimal mit 50 ml Wasser und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mittels Flashchromatographie gereinigt (Petrolether Ethylacetat 75:25) und ergibt 1,91 g (28,7%) der Verbindung 4A und 1,58 g (35,7%) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[-5-(t-butoxycarbonyloxy)-2-methoxyphenyl]-piperazin. Eine Lösung dieses Nebenprodukts in 40 ml Methanol und 6 ml 1N Natriumhydroxid wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Mischung wird dann mit Essigsäure neutralisiert, das Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in 40 ml Chloroform gelöst. Nach Waschen mit 3 × 10 ml Wasser wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um zusätzlich 1,15 g (17,2%) der Verbindung 4A zu erhalten (insgesamt 45,9%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 6,70, d, 1H, Phenyl H3; 6,45–6,53, m, 2H, Phenyl H4, H6; 5,77, br, 1H, OH; 3,78, s, 3H, CH₃O; 3,48–3,68, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,82–3,05, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 1,48, s, 9H, (CH₃)₃C.
b) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[2-methoxy-5[2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]piperazin (Verbindung 4B)
Eine gerührte Mischung aus 2,83 g der Verbindung 4A, 6,05 g Cesiumcarbonat und 2,95 g 2,2,2-Trifluorethyl-p-toluolsulfonat in 60 ml Acetonitril wird 16 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck abgezogen. 90 ml Salzlösung werden zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wird mit 3 × 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 3 × 20 ml Wasser und 20 ml Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck entfernt und der Rückstand durch Flashchromatographie (Petrolether/Ethylacetat graduell von 95:5 bis 80:20) gereinigt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und ergeben 1,86 g (52%) der Verbindung 4B als weißen Feststoff Schmelzpunkt (98) 102-105°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 6,77, d, 1H, Phenyl H3; 6,45–6,63, m, 2H, Phenyl H4, H6; 4,28, q, 2H, CF₃CH₂O; 3,84, s, 3H, CH₃O; 3,53–3,68, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,90–3,06, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 1,48, s, 9H, (CH₃)₃C.
c) 1-[2-Methoxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]piperazin * 1,9 HCl (Verbindung 4C)
Eine Lösung aus 2,42 ml Trifluoressigsäure in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan wird tropfenweise bei 3–5°C zu einer gerührten Lösung aus 1,17 g der Verbindung 4B in 40 ml wasserfreiem Dichlormethan zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gehalten, mit 2×30 ml 2N Natriumhydroxid gewaschen und mit 3×15 ml 2N Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2×20 ml Diethylether gewaschen, mit 37%igem Natriumhydroxid bei 5–10°C alkalisiert und mit 3×30 ml Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, was 0,78 g (89%) der Verbindung 4C-Base als dickes Öl ergibt. Eine Lösung dieser Base in Diethylether wird mit Holzkohle behandelt, filtriert und durch Zugabe von 3,6 N Salzsäure in Diethylether angesäuert, um das Hydrochloridsalz zu erhalten, durch Filtration gewonnen und aus Acetonitril und Ethanol (7,5:1) umkristallisiert, um die analytische Probe zu erhalten. Schmelzpunkt (188) 202–208°C (Zers.).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 9,18, br, 1,9H, NH₂ ⁺; 6,90, d, 1H, Phenyl H3, 6,67, dd, 1H, Phenyl H4; 6,59, d, 1H, Phenyl H6; 6,11, br, 1H, NH⁺; 4,66, q, 2H, CF₃CH₂O; 3,74, s, 3H, CH₃O; 3,18, br, 8H, Piperazin CH₂s.
d) N-{3-[4-[2-Methoxy-5-(2 2 2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid
sDiese Verbindung wird wie in Beispiel 2c beschrieben hergestellt, jedoch wird Verbindung 2A durch Verbindung 4C ersetzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Rohprodukt durch Flashchromatographie gereinigt (Dichlormethan : 2N Ammoniak in Methanol 97,5:2,5), um die Titelverbindung zu erhalten (54%). Schmelzpunkt 125°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,65–7,75, m, 2H, Phenyl H2, H6; 7,45–7,55, m, 3H, Phenyl H3, H4, H5; 6,75, d, 1H, Trifluorethoxyphenyl H3; 6,45–6,55, m, 2H, Trifluorethoxyphenyl H4, H6; 6,20, t, 1H, NH; 4,30, q, 2H, OCH₂CF₃; 3,80, s, 3H, OCH₃; 3,35, q, 2H, NHCH ₂; 2,80–2,95, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,65, s, 3H, CH₃; 2,35–2,48, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,27, t, 2H, CONHCH₂CH₂ CH ₂N; 1,52–1,68, m, 2H, CH₂ CH ₂CH₂.
Beispiel 5
N-{3-[4-[5-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid
a) 5-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-nitrobenzol (Verbindung 5A)
Eine gerührte Mischung von 3,14 g 4-Fluor-2-nitrophenol, 13 g Cesiumcarbonat und 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 4 Stunden lang auf 100°C erwärmt. Nach diesem Zeitraum werden 6,65 g 2,2,2-Trifluorethyl-p-toluolsulfonat zugegeben und die Mischung bei der gleichen Temperatur 40 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck bei 35°C entfernt und 50 ml Wasser zu dem Rührstand gegeben. Die Mischung wird mit 37%iger Salzsäure angesäuert und mit 3 × 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 20 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie gereinigt (Petrolether : Ethylacetat 100:7), um 1,53 g (32%) der Verbindung 5A als Öl zu ergeben.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,65, dd, 1H, H6; 7,32, ddd, 1H, H4; 7,16, dd, 1H, H3; 4,42, q, 2H, CH₂.
b) 5-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-anilin (Verbindung 5B)
Eine Mischung von 0,66 g der Verbindung 5A und 0,07 g Raney-Nickel in 20 ml Ethylacetat wird bei 20–25°C 14 Stunden lang gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die Mischung wird mit 2 × 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 20 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne im Vakuum eingedampft, um 0,52 g (90,6%) der Verbindung 5B als oranges Öl zu erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 6,70, dd, 1H, H6; 6,28–6,50, m, 2H, H3 und H4; 4,32, q, 2H, CH₂; 3,92, br, 2H, NH₂.
c) 1-[5-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxyZphenyl]piperazin (Verbindung 5C)
Eine gerührte Mischung von 0,52 g der Verbindung 5B, 0,45 g Bis-(2-chlorethyl)aminohydrochlorid, 0,5 g Kaliumjodid, 0,34 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 20 ml n-Butanol wird unter Stickstoff 32 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 10 ml Wasser und 10 ml 20%igem wässrigem Natriumcarbonat behandelt und mit 2×30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie gereinigt (Chloroform : 2N Ammoniak in Methanol, abgestuft von 100 : 3 bis 100 : 5) und führt zu 0,1 g (14%) der Verbindung 5A als Öl.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 6,80–6,93, m, 1H, H3; 6,55–6,71, m, 2H, H6, H4; 4,36, q, 2H, OCH₂CF₃; 3,05, br, 8H; Piperazin CH₂s; 2,38, s, 1H, NH.
d) N-{3-[4-[5-Fluor-2-(2,2, 2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 2c beschrieben hergestellt, wobei die Verbindung 2A durch die Verbindung 5C ersetzt wird. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Rohprodukt durch Flashchromatographie gereinigt (Dichlormethan : 2N Ammoniak in Methanol 97,5 : 2,5), um die Titelverbindung zu erhalten (59%). Schmelzpunkt 123–125°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,60–7,70, m, 2H, Phenyl H2, H6; 7,45–7,55, m, 3H, Phenyl H3, H4, H5; 6,80–6,90, m, 1H, Trifluorethoxyphenyl H3; 6,55–6,70, m, 2H, Trifluorethoxyphenyl H4, H6; 6,20, t, 1H, NH; 4,30, q, 2H, OCH₂CF₃; 3,35, q, 2H, NHCH ₂; 2,80–2,95, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,65, s, 3H, CH₃; 2,35-2,45, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,25, t, 2H, CONHCH₂CH₂ CH ₂N; 1,50–1,65, m, 2H, CH₂ CH ₂CH₂.
Beispiel 6
N-{3-[4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid
Die Verbindung wird hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei die Verbindung 2A durch 1-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-piperazin (hergestellt wie in EP 748 800 beschrieben) ersetzt wird. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Rohprodukt durch Flashchromatographie (Dichlormethan : 2N Ammoniak in Methanol 98 : 2) gereinigt und man erhält die Titelverbindung (64%). Schmelzpunkt 112–135°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,60–7,70, m, 2H, Phenyl H2, H6; 7,45–7,55, m, 3H, Phenyl H3, H4, H5; 6,60–6,85, m, 3H, Trifluorethoxyphenyl H3, H5, H6; 6,28, t, 1H, NH; 4,20–4,40, m, 2H, OCH₂CF₃; 3,35, q, 2H, NHCH ₂; 2,75–2,90, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,65, s, 3H, CH₃; 2,35–2,45, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,25, t, 2H, CONHCH₂CH₂ CH ₂N; 1,50–1,65, m, 2H, CH₂ CH ₂CH₂.
Beispiel 7
N-{3-[4-[(5-Chlor-2-trifluormethanesulfonyloxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid
0,07 ml Triethylamin werden bei Raumtemperatur zu einer gerührten Mischung von 0,22 g der Verbindung aus Beispiel 2, 0,18 g N-Phenyltriflimid und 5 ml Dichlormethan zugegeben. Die Mischung wird 10 Tage lang gerührt. Während diesem Zeitraum werden zwei zusätzliche Mengen N-Phenyltriflimid (0,18 und 0,09 g) und Triethylamin (0,07 und 0,04 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird mit 5 ml Dichlormethan verdünnt, mit 10% wässrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie (Ethylacetat Methanol 95 : 5) gereinigt, um 0,17 g (58%) der reinen Titelverbindung zu erhalten (Schmelzpunkt 49–53°C).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,65–7,75, m, 2H, Phenyl H2, H6; 7,50–7,60, m, 3H, Phenyl H3, H4, H5; 7,02–7,10, m, 3H, Chlorphenyl H3, H4, H6; 6,20, t, 1H, NH; 3,35, q, 2H, NHCH ₂; 2,75–2,85, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,70, s, 3H, CH₃; 2,40-2,50, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,32, t, 2H, CONHCH₂CH₂ CH ₂N; 1,55–170, m, 2H, CH₂ CH ₂CH₂.
Beispiel 8
3-(4-Fluorphenyl)-N-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-isoxazol-4-carboxamid
a) 1-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl-4-[3-(N-phthalimido)-propyl]-piperazin (Verbindung 8A)
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem für Verbindung 1A in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gefolgt wird, wobei 1-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-piperazin durch 1-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-piperazin ersetzt wird. Die Reaktionsmischung wird mit Diethylether extrahiert und die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und auf Silicagel filtriert, wobei der Filter mit Diethylether gewaschen wird. Abdampfen im Vakuum bis zur Trockne ergibt das Titelprodukt (66%), Schmelzpunkt (104) 108–110°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,60–7,95, m, 4H, Phthalimido CHs; 6,52–6,90, m, 3H, Fluorphenyl CHs; 4,35, q, 2H, OCH₂CF₃; 3,80, t, 2H, (CO)₂NCH ₂; 2,70-3,20, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,30–2,70, m, 6H, (CO)₂NCH₂CH₂CH ₂N, 2 Piperazin CH₂s; 1,75–2,10, m, 2H, (CO)₂NCH₂CH ₂.
b) 1-(3-Aminopropyl)-4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy]-phenyl]-piperazin (Verbindung 8B)
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem Verfahren wie es für Verbindung 1B in Beispiel 1 beschrieben ist, gefolgt wird, wobei jedoch die Verbindung 1A durch Verbindung 8A ersetzt wird. Extraktion des alkalisierten Filtrats mit Dichlormethan führt zur Titelverbindung (84,8%) als Öl.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 6,82–6,98, m, 1H, H5; 6,58–6,82, m, 2H, H3 und H6; 4,38, q, 2H, OCH₂CF₃; 2,92–3,12, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,80–2,92, m, 2H, H₂NCH ₂CH₂CH₂N; 2,40–2,75, m, 8H, H ₂NCH₂CH₂CH ₂N und 2 Piperazin CH₂s; 1,62–1,82, m, 2H, H₂NCH₂CH ₂CH₂N.
c) Methyl-3-(4-fluorphenyl)-isoxazol-4-carboxylat (Verbindung 8C)
Zu einer Lösung aus 1,05 g 4-Fluorbenzaldoxim (Beil. 7, I 132s, II 177d, III 863c) in 15 ml Chloroform werden 1,35 g N-Bromsuccinimid (NBS) und 0,04 ml Pyridin zugegeben. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0° C werden 1,75 g Methyl-β-pyrrolidinacrylat (hergestellt wie in US 4 144 047 beschrieben) und 1,26 ml Triethylamin zugegeben und die Suspension bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 20 ml 2N Salzsäure und 20 ml Wasser verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, nochmals mit 2N Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zur Trockne im Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie gereinigt (Toluol : Dichlormethan 1 : 9), um die Titelverbindung (47%) als Öl zu erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 9,02, s, 1H, Isoxazol H5; 7,71–7,91, m, 2H, Phenyl CHs; 7,08–7,27, m, 2H, Phenyl CHs; 3,81, s, 3H, COOCH₃.
d) 3-(4-Fluorphenyl)-isoxazol-4-carbonsäure (Verbindung 8D)
Eine Mischung aus 0,79 g der Verbindung 8C, 3,5 ml Essigsäure und 3,05 ml 37%iger Salzsäure wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei reduziertem Druck zur Trockne abgezogen und das Rohprodukt mit 15 ml Wasser aufgenommen. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet und ergibt 0,632 g (85,9%) der Titelverbindung. Schmelzpunkt 170–174°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 13,11–13,22, br, 1H, COOH; 9,67, s, 1H, Isoxazol H5; 7,70–7,89, m, 2H, Phenyl CHs; 7,16–7,42, m, 2H, Phenyl CHs.
e) 3-(4-Fluorphenyl)-N-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-isoxazol-4-carboxamid
Eine Lösung aus 0,3 g der Verbindung 8D in 1,05 ml Thionylchlorid wird 1 Stunde lang unter N₂-Atmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel zur Trockne abgedampft und das so erhaltene Rohprodukt 3-(4-Fluorphenyl)-isoxazol-4-carbonylchlorid in 10 ml Chloroform gelöst. Danach wird eine Lösung von 0,48 g der Verbindung 8B und 0,6 ml Triethylamin in 10 ml Chloroform zugegeben und die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie gereinigt (Ethylacetat : 2N Ammoniak in Methanol 95 : 5), um 0,607 g (79,8%) der Titelverbindung zu erhalten. Schmelzpunkt 122,4–123°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 8,89, 3, 1H, Isoxazol H5; 7,74–7,87, m, 2H, Trifluorethoxyphenyl CHs; 7,28–7,41, br, 1H, NH; 7,09–7,26, m, 2H, Fluorphenyl CHs; 6,71–6,91, m, 2H, Fluorphenyl CHs, 6,59–6,71, m, 1H, Trifluorethoxyphenyl CH; 4,39, q, 2H, OCH₂CF₃; 3,50, q, 2H, NHCH ₂; 2,83–3,01, m, 4H, 2 Piperazin CH₂S; 2,48–2,72, m, 6H, CONHCH₂CH₂CH ₂N und 2 Piperazin CH₂s; 1,80, q, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 9
3-(2-Chlor-6-Ωuorphenyl)-N-{2-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-5-methylisoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem Verfahren wie in Beispiel 8 beschrieben gefolgt wird, wobei das rohe 3-(4-Fluorphenyl)-isoxazol-4-carbonylchlorid durch das kommerzielle 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonylchlorid ersetzt wird. Reinigung durch Flashchromatographie (Chloroform : 2N Ammoniak in Methanol 100 : 3) ergibt die Titelverbindung (67,5%) als glasartigen Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,30–7,60, m, 2H, Chlorphenyl H3 und H5; 7,10-7,30, m, 1H, Chlorphenyl H4; 6,58–6,98, m, 3H, Fluorphenyl H3, H5 und H6; 5,80–6,55, br, 1H, NH; 4,38, q, 2H, OCH₂CF₃; 3,25–3,50, m, 2H NHCH ₂; 2,90–3,25, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,30–2,90, m, 9H, CONHCH₂CH₂CH ₂, CH₃, 2 Piperazin CH₂s; 1,40–1,95, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 10
3-(2,6-Dichlorphenyl)-N-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-5-methylisoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt entsprechend dem Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch wird 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäure anstatt 3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure und Verbindung 8B anstelle von Verbindung 1B verwendet. Extraktion mit Diethylether gefolgt durch Reinigung mittels Flashchromatographie (Chloroform : 2N Ammoniak in Methanol 100 : 3) ergibt die Titelverbindung (38%) als Öl.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,35–7,58, m, 3H, Dichlorphenyl H3, H4 und H5; 6,58–6,93, m, 4H, Fluorphenyl H3, H5 und H6; 5,35–5,72, br, 1H, NH; 4,38, q, 2H, OCH₂CF₃; 3,22–3,42, m, 2H, NHCH ₂; 2,90–3,10, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,80, s, 3H, CH₃; 2,40–2,65, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,15–2,35, m, 2H, CONHCH₂CH₂CH ₂N; 1,45–1,80, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 11
3-(2-Chlorphenyl)-N-{3-[4-(4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-5-methylisoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem Verfahren wie in Beispiel 8 beschrieben gefolgt wird, wobei jedoch das rohe 3-(4-Fluorphenyl)-isoxazol-4-carbonylchlorid ersetzt wird durch kommerziell erhältliches 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonylchlorid. Reinigung durch Flashchromatographie (Chloroform : 2N Ammoniak in Methanol 100:3) führt zur Titelverbindung (78,4%) als glasiger Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,38–7,62, m, 4H, Chlorphenyl CHs; 6,55–6,95, m, 3H, Fluorphenyl CHs; 5,40-5,80, br, 1H, NH; 4,35, q, 2H, OCH₂CF₃; 3,15-3,60, m, 2H, NHCH ₂, 2,82–m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,78, s, 3H, CH₃; 2,35-2,63, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,10–2,35, m, 2H, CONHCH₂CH₂CH ₂N; 1,40-1,70, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 12
3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-isoxazol-4-carboxamid
a) 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]-4-[3-(N-phthalimido)propyl]-piperazin (Verbindung 12A)
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem Verfahren wie es für Verbindung 1A in Beispiel 1 beschrieben ist gefolgt wird, wobei jedoch 1-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin ersetzt wird durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]-piperazin. Die Reaktionsmischung wird mit Diethylether extrahiert und die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und auf Silicagel filtriert, wobei der Filter mit Diethylether gewaschen wird. Abdampfen im Vakuum bis zur Trockne führt zum Titelprodukt (91%). Schmelzpunkt 111–113°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,60–7,92, m, 4H, Phthalimid CHs; 6,80–7,10, m, 4H, Trifluorethoxyphenyl CHs; 4,35, q, 2H, OCH₂CF₃; 3,80, t, 2H, (CO)₂NCH ₂; 2,75-3,12, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,30–2,75, m, 6H, (CO)₂NCH₂CH₂CH ₂N, 2 Piperazin CH₂s; 1,75–2,10, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
b) 1-(3-Aminopropyl)-4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-piperazin (Verbindung 12B)
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem Verfahren, wie es für Verbindung 1B aus Beispiel 1 beschrieben ist, gefolgt wird, wobei jedoch die Verbindung 1A ersetzt wird durch die Verbindung 12A. Extraktion des alkalisch gemachten Filtrates mit Dichlormethan gefolgt von Reinigung durch Flashchromatographie (Chloroform : 2N Ammoniak Methanol 10:1) ergibt die Titelverbindung (78%) als Öl.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 6,82–7,12, m, 4H, aromatische CHs; 4,40, q, 2H, OCH₂CF₃; 2,95–3,25, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,72–2,85, m, 2H, H₂NCH ₂CH₂CH₂N; 2,52–2,72, m, 2 Piperazin CH₂s; 2,38–2,52, m, 2H, H₂NCH₂CH₂CH ₂N; 1,55–1,80, m, 4H, H ₂NCH₂CH ₂CH₂N.
c) 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-isoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem Verfahren wie in Beispiel 8 beschrieben, gefolgt wird, wobei jedoch anstelle des rohen 3-(4-Fluorphenyl)-isoxazol-4-carbonylchlorids 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonylchlorid und anstelle von Verbindung 8B Verbindung 12B verwendet wird. Waschen der Reaktionsmischung mit 2N Natriumhydroxid, gefolgt durch übliches Aufarbeiten und Reinigen durch Flashchromatographie (Chloroform : 2N Aminoniak in Methanol 100:3) führt zur Titelverbindung (92%) als Öl.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,30–7,55, m, 2H, Chlorphenyl H3 und H5; 7,10–7,23, m, 1H, Chlorphenyl H4; 6,80–7,10, m, 4H, Trifluorethoxyphenyl CHs; 5,60–6,30, br, 1H, NH; 4,40, q, 2H, OCH₂CF₃; 3,25–3,50, m, 2H, NHCH ₂; 2,90-3,25, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,78, s, 3H, CH₃; 2,10–2,75, m, 6H, CONHCH₂CH₂CH ₂N, 2 Piperazin CH₂s; 1,40–1,90, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 13
(2-Chlorphenyl)-5-methyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-isoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem Verfahren wie in Beispiel 8 beschrieben gefolgt wird, wobei jedoch anstelle des rohen 3-(4-Fluorphenyl)-isoxazol-4-carbonylchlorids 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonylchlorid und anstelle von Verbindung 8B Verbindung 12B verwendet wird. Waschen der Reaktionsmischung mit 2N Natriumhydroxid, gefolgt vom üblichen Aufarbeiten und Reinigung durch Flashchromatographie (Chloroform : 2N Ammoniak in Methanol 100:3) führt zur Titelverbindung (67,2%) als Öl.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,35–7,62, m, 4H, Chlorphenyl CHs; 6,82–7,12, m, 4H, Trifluorethoxyphenyl CHs; 5,50–5,80, br, 1H, NH; 4,40, q, 2H, OCH₂CF₃; 3,22–3,42, m, 2H, NHCH ₂; 2,88–3,15, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,78, s, 3H, CH₃; 2,35–2,63, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,10–2,35, m, 2H, CONHCH₂CH₂CH ₂N; 1,45–1,75, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 14
(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-isoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt entsprechend dem Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch wird anstelle von 3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäure und anstelle von Verbindung 1B die Verbindung 12B verwendet. Extraktion mit Diethylether gefolgt von Reinigung durch Flashchromatographie (Chloroform : 2N Ammoniak in Methanol 100:3) führt zur Titelverbindung (75%) als Öl.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,35–7,60, m, 3H, Dichlorphenyl H3, H4 und H5; 6,82–7,12, m, 4H, Trifluorethoxyphenyl CHs; 5,40–5,75, br, 1H, NH; 4,40, q, 2H, OCH₂CF₃; 3,22–3,42, m, 2H, NHCH ₂; 2,98–3,18, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,80, s, 3H, CH₃; 2,40–2,65, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,12–2,35, m, 2H, CONHCH₂CH₂CH ₂N; 1,45–1,75, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 15
N-{3-[4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl)-propyl}-3-phenyl-isoxazol-4-carboxamid
a) Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarboxylat (Verbindung 15A)
Diese Verbindung wird hergestellt, indem dem Verfahren, wie es für Verbindung 8C beschrieben ist, gefolgt wird, aber unter Verwendung von Benzaldoxim anstelle von 4-Fluorbenzaldoxim als Startmaterial. Das Rohprodukt wird zweimal durch Flashchromatographie gereinigt (Toluol : Aceton 96:4, gefolgt von Toluol), was die Titelverbindung als Öl (35%) ergibt.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 9,01, s, 1H, Isoxazol, H5; 7,69–7,84, m, 2H, Phenyl CHs; 7,41–7,56, m, 3H, Phenyl CHs; 3,87, s, 3H, COOCH₃.
b) 3-Phenyl-4-isoxazolcarbonsäure (Verbindung 15B)
Diese Verbindung wird hergestellt, indem dem Verfahren gefolgt wird, wie es für Verbindung 8D beschrieben ist, wobei jedoch die Verbindung 15A anstelle von Verbindung 8C verwendet wird (90,2%). Schmelzpunkt 162,7–164,5°C.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 13,07–13,23, br, 1H, COOH; 9,65, s, 1H, Isoxazol H5; 7,68–7,78, m, 2H, Phenyl CHs; 7,41–7,58, m, 3H, Phenyl CHs.
c) N-{3-[4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxyi-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-3-phenyl-isoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem Verfahren gefolgt wird, wie es in Beispiel 8 beschrieben ist, wobei jedoch die Verbindung 8D ersetzt wird durch die Verbindung 15B. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie gereinigt (Ethylacetat : 2N Ammoniak in Methanol 95:5), um die Titelverbindung zu erhalten (88,4%). Schmelzpunkt 95,8°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 9,09, s, 1H, Isoxazol H5; 7,69–7,81, m, 2H, Phenyl CHs; 7,44–7,66, m, 4H, Phenyl CHs und NH; 6,84–6,95, m, 1H, Phenyl CH; 6,69–6,82, m, 1H, Phenyl CH; 6,58–6,67, m, 1H, Phenyl CH; 4,39, q, 2H, OCH₂CF₃; 3,51, q, 2H, NHCH ₂; 3,03–3,25, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,79–2,97, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,73, t, 2H, CONHCH₂CH₂CH ₂N; 1,91, dt, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 16
3-(4-Fluorphenyl)-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-isoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem Verfahren wie in Beispiel 8 beschrieben gefolgt wird, wobei jedoch die Verbindung 8B ersetzt wird durch Verbindung 12B. Reinigung durch Flashchromatographie (Ethylacetat : 2N Ammoniak in Methanol 95:5) führt zur Titelverbindung: 91,7%. Schmelzpunkt 86,5–87,5°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 8,84, s, 1H, Isoxazol H5; 7,31–7,40, br, 1H, NH; 7,72–7,87, m, 2H, Trifluorethoxyphenyl CHs; 7,10–7,27, m, 2H, Trifluorethoxyphenyl CHs; 6,96–7,08, m, 2H, Fluorphenyl CHs; 6,81–6,94, m, 2H, Flurophenyl CHs; 4,39, q, 2H, OCH₂CF₃; 3,50, q, 2H, NHCH ₂; 2,83–3,08, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,53–2,64, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,49, t, 2H, CONHCH₂CH₂CH ₂N; 1,74, dt, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 17
3-Phenyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-isoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem Verfahren wie in Beispiel 8 beschrieben, gefolgt wird, wobei jedoch die Verbindung 8D ersetzt wird durch die Verbindung 15B und die Verbindung 8B ersetzt wird durch die Verbindung 12B. Reinigung durch Flashchromatographie (Ethylacetat : 2N Ammoniak in Methanol 95:5) führt zum Titelprodukt (88%). Schmelzpunkt 94,5–95,6°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 8,87, s, 1H, Isoxazol H5; 7,67–7,85, m, 2H, Phenyl CHs; 7,43–7,58, m, 3H, Phenyl CHs; 6,84–7,12, m, 5H, NH und 4 Trifluorethoxyphenyl CHs; 4,39, q, 2H, OCH₂CF₃; 3,46, q, 2H, NHCH ₂; 2,88-3,02, m, 2 Piperazin CH₂s; 2,47–2,59, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,42, t, 2H, CONHCH₂CH₂CH ₂N; 1,81, q, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 18
3-(4-Fluorphenyl)-N-{3-[3-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-5-methylisoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, gefolgt wird, wobei jedoch die Verbindung 1B ersetzt wird durch Verbindung 8B und 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäure ersetzt wird durch 3-(4-Fluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäure (beschrieben in J. Chem. Soc. 1963, 5838–5845, jedoch hergestellt, indem dem Verfahren, wie in J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 2721–2730 ausgeführt gefolgt wird). Reinigung durch Flashchromatographie (Ethylacetat : 2N Ammoniak in Methanol 96:4) ergibt das Titelprodukt (77%). Schmelzpunkt 150–151°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,60–7,65, m, 2H, Fluorphenyl CHs; 7,10–7,25, m, 2H, Fluorphenyl CHs; 6,70–6,90, m, 2H, Trifluorethoxyphenyl H3, H6; 6,55-6,65, m, 1H, Trifluorethoxyphenyl H5; 6,50, bs, 1H, NH; 4,30–4,45, m, 2H, OCH₂CF₃; 3,45, q, 2H NHCH ₂; 2,75–2,95, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,65, s, 3H, CH₃; 2,30–2,60, m, 6H, 2 Piperazin CH₂s und CONHCH₂CH₂CH ₂N; 1,50–1,75, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 19
5-Ethyl-3-phenyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl[-1-piperazinyl]-propyl}-isoxazol-4-carboxamid
a) N-(3-Chlorpropyl)-5-ethyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid (Verbindung 19A)
Eine Lösung von 3,1 g 5-Ethyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäure (hergestellt wie in J. Org. Chem. 1985, 50, 5660–5666 beschrieben), 2,94 g Chlorpropylaminhydrochlorid, 2,62 ml 92%igem Diethylcyanophosphonat und 4,38 ml Triethylamin in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, in 500 ml Wasser eingegossen und mit Ethylacetat (2×200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat), und das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie gereinigt (Ethylacetat : Petrolether 3:7) und ergibt 3,35 g (73%) der Titelverbindung. Schmelzpunkt 75–76°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,42–7,62, m, 5H, Phenyl CHs; 5,50, bs, 1H, NH; 3,15, q, 2H, CH ₂CH₃; 3,31–3,45, m, 4H, CH ₂CH₂CH ₂Cl; 1,87, tt, 2H, CH₂CH ₂CH₂; 1,38, t, 3H, CH₃.
b) 5-Ethyl-3-phenyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-isoxazol-4-carboxamid
sDie Titelverbindung wird erhalten, indem dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren gefolgt wird, wobei jedoch die Verbindung 2B ersetzt wird durch die Verbindung 19A und 1-(2-Hydroxy-5-chlorphenyl)-piperazin durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-phenyl]-piperazin. Das Rohprodukt wird mit Ethylacetat aufgenommen und durch Eluieren mittels Flashchromatographie gereinigt (Ethylacetat : 2N Ammoniak in Methanol 98:2), um die Titelverbindung zu erhalten (54%). Schmelzpunkt 102–104°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,58–7,72, m, 3H, Phenyl CHs; 7,39–7,57, m, 2H, Phenyl CHs; 6,82–7,12, m, 4H, Trifluorethoxyphenyl CHs; 6,40, bs, 1H, NH; 4,36, q, 2H, CH₂CF₃; 3,39, dt, 2H, NHCH ₂; 3,10, q, 2H, CH ₂CH₃; 2,71–3,01, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,20–2,59, m, 6H, 2 Piperazin CH₂s und CONHCH_ZCH₂CH ₂N; 1,52–1,75, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂; 1,38, t, 3H, CH₃.
Beispiel 20
5-Ethyl-N-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-3-phenylisoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird erhalten, indem dem Verfahren wie in Beispiel 2 beschrieben, gefolgt wird, wobei jedoch die Verbindung 2B ersetzt wird durch Verbindung 19A und 1-(2-Hydroxy-5-chlorphenyl)-piperazin ersetzt wird durch 1-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-piperazin. Das Rohprodukt wird mit Ethylacetat aufgenommen und durch Flashchromatographie gereinigt (Ethylacetat 2N Ammoniak in Methanol 98:2), um die Titelverbindung zu erhalten (64%). Schmelzpunkt 115–117°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,58–7,72, m, 3H, Phenyl CHs, 7,39–7,55, m, 2H, Phenyl CHs; 6,68–6,88, m, 2H, Trifluorethoxyphenyl H3 und H6; 6,60, dd, 1N, Trifluorethoxyphenyl H5; 6,35, bs, 1H, NH; 4,34, q, 2H, CH₂CF₃; 3,39, dt, 2H, NHCH ₂; 3,10, q, 2H, CH ₂CH₃; 2,68–3,01, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,15-2,54, m, 6H, 2 Piperazin CH₂s und CONHCH₂CH₂CH ₂N; 1,49–1,72, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂; 1,38, t, 3H, CH₃; 1,81, dt, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 21
3-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-isoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt entsprechend dem Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei jedoch Verbindung 1B ersetzt wird durch Verbindung 12B und 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäure ersetzt wird durch 3-(4-Fluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäure. Reinigung durch Flashchromatographie (Ethylacetat : 2N Ammoniak in Methanol 97:3) führt zum Titelprodukt (66%). Schmelzpunkt 132–134°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,60–7,65, m, 2H, Fluorphenyl CHs; 7,10–7,25, m, 2H, Fluorphenyl CHs; 6,85–7,05, m, 4H, Trifluorethoxyphenyl CHs; 6,60, bs, 1H, NH; 4,30–4,45, m, 2H, OCH₂CF₃; 3,45, q, 2H, NHCH ₂; 2,85–3,00, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,65, s, 3H, CH₃; 2,30–2,60, m, 6H, 2 Piperazin CH₂s und CONHCH₂CH₂CH ₂N; 1,60–1,80, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 22
3-(2-Fluorphenyl)-N-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-5-methylisoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt entsprechend dem Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben, jedoch wird Verbindung 1B ersetzt durch Verbindung 8B und 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäure durch 3-(2-Fluorphenyl)-5-inethylisoxazol-4-carbonsäure (beschrieben in J. Chem. Soc. 1963, 5838–5845, jedoch hergestellt gemäß dem Verfahren, welches in J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 2721–2730 beschrieben ist). Reinigung durch Flashchromatographie (Ethylacetat : 2N Ammoniak in Methanol 94:6) ergibt das Titelprodukt (83%). Schmelzpunkt 110–112°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,50–7,70, m, 2H, Fluorphenyl CHs; 7,15–7,35, m, 2H, Fluorphenyl CHs; 6,75–6,90, m, 2H, Trifluorethoxyphenyl H3, H6; 6,60-6,70, m, 1H, Trifluorethoxyphenyl H5; 6,20, bs, 1H, NH; 4,40, q, 2H, OCH₂CF₃; 3,40, q, 2H, NHCH ₂; 2,85–3,00, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,70, s, 3H, CH₃; 2,30-2,60, m, 6H, 2 Piperazin CH₂s und CONHCH₂CH₂CH ₂N; 1,50–1,75, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 23
3-(2-Fluorphenyl)-5-methyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-isoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch wird Verbindung 1B ersetzt durch Verbindung 12B und 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäure durch 3-(2-Fluorphenyl)-5- methylisoxazol-4-carbonsäure. Reinigung durch Flashchromatographie (Ethylacetat : 2N Ammoniak in Methanol 96 : 4) ergibt das Titelprodukt (61%). Schmelzpunkt 127–128°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,45–7,65, m, 2H, Fluorphenyl CHs; 7,15–7,35, m, 2H, Fluorphenyl CHs; 6,90–7,10, m, 4H, Trifluorethoxyphenyl CHs; 6,30, bs, 1H, NH; 4,40, m, 2H, OCH₂CF₃; 3,40, q, 2H, NHCH ₂; 2,90–3,10, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,70, s, 3H, CH₃; 2,30–2,60, m, 6H, 2 Piperazin CH₂s und CONHCH₂CH₂CH ₂N; 1,60–1,80, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 24
3-(3-Fluorphenyl)-N-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-5-methylisoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben gefolgt wird, wobei jedoch Verbindung 1B ersetzt wird durch Verbindung 8B und 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäure durch 3-(3-Fluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäure (beschrieben in J. Chem. Soc. 1963, 5845–5854, aber hergestellt, indem dem Verfahren gefolgt wird, welches in J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 2721–2730 beschrieben ist). Reinigung durch Flashchromatographie (Ethylacetat : 2N Ammoniak in Methanol 95:5) führt zum Titelprodukt (93%). Schmelzpunkt 86–91°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,35–7,50, m, 3H, Fluorphenyl CHs; 7,15–7,30, m, 1H, Fluorphenyl CH; 6,70–6,90 m, 2H, Trifluorethoxyphenyl H3, H6; 6,55-6,70, m, 1H, Trifluorethoxyphenyl H5; 6,55, bs, 1H, NH; 4,37, q, 2H, OCH₂CF₃; 3,45, q, 2H, NHCH ₂; 2,70–2,95, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,65, s, 3H, CH₃; 2,30-2,60, m, 6H, 2 Piperazin CH₂s und CONHCH₂CH₂CH ₂N; 1,50–1,75, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 25
3-(3-Fluorphenyl)-5-methyl-N-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-Piperazinyl]-propyl}-isoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch wird Verbindung 1B ersetzt durch Verbindung 12B und 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäure ersetzt durch 3-(3-Flurophenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäure. Reinigung durch Flashchromatographie (Ethylacetat : 2N Ammoniak in Methanol 96:4) führt zum Titelprodukt (53%). Schmelzpunkt 129–130°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,35–7,50, m, 3H, Fluorphenyl CHs; 7,15–7,30, m, 1H, Fluorphenyl CH; 6,85–7,10, m, 4H, Trifluorethoxyphenyl CHs; 6,60, bs, 1H, NH; 4,40, m, 2H, OCH₂CF₃; 3,45, q, 2H, NHCH ₂; 2,80–3,00, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,70, s, 3H, CH₃; 2,30–2,60, m, 6H, 2 Piperazin CH₂s und CONHCH₂CH₂CH ₂N; 1,60–1,80, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 26
3-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-isoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch wird die Verbindung 1B ersetzt durch die Verbindung 12B und 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäure durch 3-(4-Methoxyphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäure (J. Chem. Soc. 1963, 5838–5945). Reinigung durch Flashchromatographie (Ethylacetat : 2N Ammoniak in Methanol 96:4) führt zum Titelprodukt (60%). Schmelzpunkt 130–135°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,55, dd, 2H, Methoxyphenyl H2, H6; 6,85-7,10, m, 6H, Trifluorethoxyphenyl CHs und Methoxyphenyl H3, H5; 6,35, t, 1H, NH; 4,35, q, 2H, OCH₂CF₃, 3,85, s, 3H, OCH₃; 3,40, q, 2H, NHCH ₂; 2,80–3,00, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,65, s, 3H, CH₃; 2,30–2,50, m, 6H, 2 Piperazin CH₂s und CONHCH₂CH₂CH ₂N; 1,55–1,75, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 27
N-{3-[4-(4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-3-(4-methoxyphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei jedoch die Verbindung 1B ersetzt wird durch die Verbindung 8B und 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäure durch 3-(4-Methoxyphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäure. Reinigung durch Flashchromatographie (Ethylacetat : 2N Ammoniak in Methanol 95:5) ergibt das Titelprodukt (78%). Schmelzpunkt 106–109°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,55, dd, 2H, Methoxyphenyl H2, H6; 7,00, dd, 2H, Methoxyphenyl H3, H5; 6,55–6,90, m, 3H, Trifluorethoxyphenyl CHs; 6,35, t, 1H, NH; 4,35, q, 2H, OCH₂CF₃; 3,85, s, 3H, OCH₃; 3,40, q, 2H, NHCH ₂; 2,75-2,90, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,65, s, 3H, CH₃; 2,30–2,50, m, 6H, 2 Piperazin CH₂s und CONHCH₂CH₂CH ₂N; 1,55–1,75, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 28
N-{3-[4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-3-phenyl-5-(2-phenylethyl)-isoxazol-4-carboxamid
a) 3-Phenyl-5-(2-phenylethyl)-isoxazol-4-carbonsäure (Verbindung 28A)
Zu einer Lösung von 1,5 g 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonsäure in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gerührt bei –78°C unter N₂-Atmosphäre, werden 5,9 ml einer 2,5 M Lösung n-Butyllithium in n-Hexan zugegeben und die Lösung 2 Stunden bei –78°C gerührt. Danach werden 0,89 ml Benzylbromid bei –78°C zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nachdem sie über Nacht stehengelassen wurde, wird die Lösung in Wasser (300 ml) eingegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (2×200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel bis zur Trockne abgezogen. Der feste Rückstand wird mit Petrolether gewaschen und ergibt 1,82 g (84%) der Titelverbindung als amorphen Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 9,20–11,80, br, 1H, COOH; 7,10–7,90, m, 10H, Phenyl CHs; 3,45, t, 2H, CH ₂CH₂Ph; 3,10, t, 2H, CH₂CH ₂Ph.
b) N-{3-[4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-3-phenyl-5-(2-phenylethyl)-isoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gefolgt wird, wobei jedoch die Verbindung 1B ersetzt wird durch die Verbindung 8B und 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonssäure durch Verbindung 28A. Reinigung durch Flashchromatographie (Ethylacetat: Methanol 99:1) ergibt das Titelprodukt (32%) als gelbes Öl.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,58–7,71, m, 2H, 3-Phenyl H2 und H6; 7,48-7,57, m, 3H, 3-Phenyl H3, H4 und H5; 7,12–7,48, m, 5H, Phenylethyl CHs; 6,71-6,88, m, 2H, Fluorphenyl H3 und H6; 6,60, dd, 1H, Fluorphenyl H5; 6,00, bt, 1H, NH; 4,38, q, 2H, CH₂CF₃; 3,22–3,41, m, 4H, CONHCH ₂CH₂CH₂N und CH ₂CH₂Ph; 3,08, t, 2H, CH₂CH ₂Ph; 2,68–2,91, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,35-2,51, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,25, t, 2H, CONHCH₂CH₂CH ₂N; 1,55, tt, 2H, CONHCH₂CH ₂CH₂N.
Beispiel 29
N-{3-[4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl}-1-piperazinyl]-propyl}-3-phenyl-5-(3-phenylpropyl)-isoxazol-4-carboxamid
a) 3-Phenyl-5-(3-phenylpropyl)-isoxazol-4-carbonsäure (Verbindung 29A)
Die Titelverbindung wird hergestellt wie für Verbindung 28A beschrieben, jedoch wird Benzylbromid ersetzt durch 2-Phenylethyl-bromid. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie gereinigt (Ethylacetat: Petrolether: Essigsäure 1:1:0,1) und ergibt die Titelverbindung (72%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 9,20–11,80, br, 1H, COOH, 7,61–7,75, m, 3H, Phenyl H3, H4 und H5; 7,45–7,75, m, 2H, Phenyl H2 und H6; 7,10–7,35, m, 5H, CH₂CH₂CH₂ Ph; 3,20, t, 2H, CH ₂CH₂CH₂Ph; 2,75, t, 2H, CH₂CH₂CH ₂Ph; 2,15, tt, 2H, CH₂CH ₂CH₂Ph.
b) N-{3-[4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-3-phenyl-5-(3-phenylpropyl)-isoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch wird Verbindung 1B gegen Verbindung 8B ausgetauscht und 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäure gegen Verbindung 29A. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Ethylacetat : Petrolether 99:1) ergibt das Titelprodukt (42%) als gelbes Öl.
¹N-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,60–7,75, m, 2H, Isoxazol-3-Phenyl H2 und H6; 7,48–7,57, m, 3H, Isoxazol-3-Phenyl H3, H4 und H5; 7,12-7,40, m, 5H, CH₂CH₂CH₂ Ph; 6,71-6,88, m, 2H, Fluorphenyl H3 und H6; 6,62, dd, 1H, Fluorphenyl H5; 6,40, bt, 1H, NH; 4,38, q, 2H, CH₂CF₃; 3,48, dt, 2H, CONHCH ₂CH₂CH₂N; 3,12, t, 2H, CH ₂CH₂CH₂Ph; 2,76–2,91, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,75, t, 2H, CH₂CH₂CH ₂Ph; 2,35–2,51, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,25, t, 2H, CONHCH₂CH₂CH ₂N; 2,14, tt, 2H, CH₂CH ₂CH₂Ph; 1,55, tt, 2H, CONHCH₂CH ₂CH₂N.
Beispiel 30
N-{3-[4-[4-Fluor-2-methoxyphenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem Verfahren wie in Beispiel 2c beschrieben gefolgt wird, wobei jedoch die Verbindung 2A durch 1-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-piperazin ( US 5 358 948 ) ersetzt wird und für 40 Minuten auf 190°C erwärmt wird. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie gereinigt (Ethylacetat: 2N methanolischer Ammoniak 96:4), um die Titelverbindung zu erhalten (79%). Schmelzpunkt 162–163°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,60–7,70, m, 2H, Phenyl H2, H6; 7,45–7,55, m, 3H, Phenyl H3, H4, H5; 6,55–6,70 und 6,73–6,85, 2m, 3H, Methoxyphenyl H3, H5, H6; 6,35, bs, 1H, NH; 3,90, s, 3H, OCH₃; 3,37, q, 2H, CONHCH ₂CH₂CH₂; 2,75–2,90, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,70, s, 3H, CH₃; 2,40–2,55, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,30, t, 2H, CONHCH₂CH₂CH ₂; 1,55–1,70, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 31
N-{3-[4-(4-Fluor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid
a) 1-(4-Fluor-2-methylphenyl)-piperazin (Verbindung 31A)
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem Verfahren gefolgt wird, welches für Verbindung 5C in Beispiel 5 beschrieben ist, jedoch wird anstelle von Verbindung 5B von 4-Fluor-2-methylanilin ausgegangen und eine 10:1-Mischung aus 1,2-Dichlorbenzol und n-Hexano1 bei 185°C als Lösungsmittel verwendet.
Reinigung durch Flashchromatographie (Chloroform : 2N Ammoniak in Methanol 100:3 bis 100:5) ergibt die Titelverbindung (70%) als hellbraunen Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 6,87–7,05, m, 3H, Phenyl CHs; 3,00–3,15, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,85–2,95, m, 5H, 2 Piperazin CH₂s und NH; 2,30, s, 3H, CH₃.
b) N-{3-[4-(4-Fluor-2-methylphenyl)-1-piperazinyll-propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid
Eine gerührte Mischung aus 0,380 g Verbindung 31A, 0,50 ml N,N-Diisopropylethylamin, 0,545 g Verbindung 2B und 3 ml N,N-Dimethylformamid wird 5 Stunden lang auf 120° C erwärmt. Die Lösung wird mit Wasser (60 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3×30 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser (3×20 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie gereinigt (Chloroform : 2N methanolischer Ammoniak 100:1), was 0,373 g (43,7%) der Titelverbindung als elfenbeinfarbigen Feststoff ergibt. Schmelzpunkt 139–141°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,58–7,73, m, 2H, Phenyl H2, H6; 7,42–7,58, m, 3H, Phenyl H3, H4, H5; 6,77–6,97, m, 3H, Fluorphenyl CHs; 6,35, bs, 1H, CONH; 3,30–3,50, m, 2H, CONHCH ₂CH₂CH₂; 2,58–2,75, m, 7H, Piperazin CH₂s; Isoxazol CH₃; 2,18–2,50, m, 9H, CONHCH₂CH₂CH ₂, Phenyl CH₃, 2 Piperazin CH₂s; 1,50–1,72, m, 2H, CONHCH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 32
N-{3-[4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid
a) 1-(4-Chlor-2-methylphenyl)-piperazin (Verbindung 32A)
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem Verfahren, wie es für Verbindung 31A in Beispiel 31 beschrieben ist, gefolgt wird, jedoch wird von 4-Chlor-2-methylanilin anstatt von 4-Fluor-2-methylanilin ausgegangen. Reinigung durch Flashchromatographie (Chloroform : 2N Ammoniak in Methanol 100:3 bis 100:5) ergibt die Titelverbindung (73%) als Öl.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,05–7,20, m, 2H, Phenyl H3, H5; 6,95, d, 1H, Phenyl, H6; 2,95–3,05, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,75–2,85, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,28, s, 3H, CH₃; 1,70, s, 1H, NH.
b) N-{3-[4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem Verfahren, wie es in Beispiel 31 beschrieben ist, gefolgt wird, jedoch wird Verbindung 32A anstelle von Verbindung 31A verwendet. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie gereinigt (Chloroform : 2N methanolischer Ammoniak 100:1), was die Titelverbindung (47%) als elfenbeinfarbigen Feststoff ergibt. Schmelzpunkt 147-150°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,58–7,75, m, 2H, Phenyl H2, H6; 7,40–7,58, m, 3H, Phenyl H3, H4, H5; 7,07–7,20, m, 2H, Chlorphenyl H3 und H5; 6,85, d, 1H, Chlorphenyl H6; 6,32, bs, 1H, CONH; 3,30–3,50, m, 2H, CONHCH ₂CH₂CH₂; 2,62–2,80, m, 7H, 2 Piperazin CH₂s, Isoxazol CH₃; 2,18–2,52, m, 9H, CONHCH₂CH₂CH ₂, Phenyl CH₃, 2 Piperazin CH₂s; 1,52–1,75, m, 2H, CONHCH₂CH ₂CH₂.
Beispiel 33
N-{3-[4-[4-Fluor-2-(1-methylethoxy)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem dem in Beispiel 2c beschriebenen Verfahren gefolgt wird, jedoch wird Verbindung 2A durch 1-[4-Fluor-2-(1-methylethoxy)-phenyl]-piperazin ( US 5 569 659 ) ersetzt und 40 Minuten lang auf 190°C erwärmt. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie gereinigt (Dichlormethan : 2N methanolischer Ammoniak 95:5), um die Titelverbindung als elfenbeinfarbenen Feststoff zu erhalten (55%). Schmelzpunkt 104–106°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ): 7,60–7,70, m, 2H, Phenyl H2, H6; 7,45–7,55, m, 3H, Phenyl H3, H4, H5; 6,70–6,80 und 6,55–6,65, 2m, 3H, Isopropoxyphenyl H3, H5, H6; 6,35, br, 1H, NH; 4,55, sept. 1H, CH; 3,40, q, 2H, CONHCH ₂CH₂CH₂; 2,75–2,95, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,70, s, 3H, CH₃; 2,35–2,50, m, 4H, 2 Piperazin CH₂s; 2,30, t, 2H, CONHCH₂CH₂CH ₂; 1,55–1,70, m, 2H, CH₂CH ₂CH₂; 1,35, d, 6H, (CH₃)₂.
Beispiel 34
Bestimmung der Affinität für geklonte α₁-adrenergische Rezeptoren und 5-HT_1A-serotoninergische Rezeptoren durch Radioligandbindungsuntersuchung
Die Bestimmung der Affinität für geklonte Subtypen der geklonten α₁-Adrenozeptoren wird in Membranen aus Zellen ausgeführt, die durch Elektroporation mit Hilfe von DNA transfiziert wurden, welche die Gene exprimiert, die den jeweiligen α₁-Adrenozeptoruntertyp kodieren.
Klonen und stabiles Exprimieren des α₁-Adrenozeptorgens werden wie zuvor beschrieben ausgeführt (Testa R. et al., Pharmacol. Comm. 6, 79–86 (1995) und Referenzen). Die Zellmembranen werden in 50 nM Tris bei pH 7,4 mit 0,2 nM [³H]Prazosin, in einem Endvolumen von 1,02 ml für 30 Minuten bei 25°C bei Abwesenheit oder bei Gegenwart von konkurrierenden Wirkstoffen (1 pM-10 μM) inkubiert. Nichtspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10 μM Phentolamin festgestellt. Die Inkubation wird durch Zugabe von eiskaltem Trispuffer und schneller Filterung durch mit 0,2%igem Polyethylenimin vorbehandelte Schleicher & Schuell GF52-Filter gestoppt. Der Genomklon G-21, der für den Human-S-HT_1A-serotoninergischen Rezeptor kodiert, wird stabil in eine menschliche Zelllinie (HeLa) transfiziert (Fargin A. et al., J. Biol. Chem. 284, 14848–14852 (1989)). HeLa-Zellen werden als Monolagen in Dulbecco's modifiziertem Eagle's-Medium (DMEM) wachsen lassen, ergänzt mit 10% fötalem Kalbsserum und Gentamicin (100 μg/ml), 5% CO₂ bei 37°C. Die Zellen werden aus dem Wachstumsbehälter bei 95% Zusammenfluss mit einem Zellkratzer herausgelöst und in eiskaltem Tris-5-mM- und EDTA-5-mM-Puffer (pH 7,4) lysiert. Die Homogenate werden bei 40.000 × g × 20 Minuten zentrifugiert und die Membranen in einem kleinen Volumen eiskalten Puffer aus Tris-5-mM und EDTA-5-mM (pH 7,4) resuspendiert und sofort eingefroren und bei –70°C bis zur Verwendung gelagert.
Am Tag des Experimentes werden die Zellmembranen in einem Puffer aus 50 mM Tris (pH 7,4), 2,5 mM MgCl₂, 10 μM Pargyline (Fargin A. et al., Nature, 335, 358–360 (1988)) resuspendiert. Die Membranen werden in einem Endvolumen von 1 ml 30 Minuten lang bei 30°C mit 1,2 nM [³H]8-OH-DPAT in Abwesenheit oder Gegenwart von Testmolekülen inkubiert. Unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10 μM 5-HT festgestellt. Die Inkubation wird durch Zugabe von eiskaltem Tris-Puffer und schneller Filterung durch mit 0,2%igem Polyethylenimin vorbehandelte Schleicher & Schuell GF52-Filter gestoppt.
Die Inhibierung der spezifischen Bindung der Radioliganden durch die Testwirkstoffe wird analysiert, um den IC₅₀-Wert bei der Verwendung des nichtlinearen Kurvenfitprogramms Allfit (De Lean A. et al., Am. J. Physiol. 235, E97-E 102 (1978)) abzuschätzen.
Der IC₅₀-Wert wird in eine Affinitätskonstante (Ki) mittels der Gleichung von Cheng Y. C. et al., Biochem. Pharmacol. 22, 3099–3108 (1973) überführt. Die Daten werden als Mittelwert von Ki ausgedrückt.
Ergebnisse
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen die gewünschte Potenz und Selektivität bei α₁-Adrenozeptoren, wie in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1 Affinität (Ki, nM) der verschiedenen Verbindungen, getestet für rekombinante α₁-Adrenozeptoruntertypen und 5-HT_1A-Rezeptor
Beispiel 35
In vitro-Evaluierung von funktionalen Antagonisten für α_1L-Adrenozeptoren Die funktionale α₁-antagonistische Aktivität der getesteten Verbindungen gegen Noradrenalin (NA)-induzierte Kontraktionen von Hasenaorta, vorbehandelt mit Chlorethylclonidin (α_1L-Rezeptor) wird mittels des Verfahrens von Testa R. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 281, 1284–1293 (1997) evaluiert. Erwachsene männliche Neuseelandhasen werden durch Cervikaldislokation geopfert. Die Aorta wird entfernt, in Krebs-Henseleit-Puffer gebracht und von anhaftendem Gewebe freipräpariert. Von jeder Arterie werden Ringe präpariert (8 Ringe pro Aorta, etwa 4–5 mm breit) und in 20 ml Organbad mit Krebs-Bicarbonatpuffer der folgenden Zusammensetzung suspendiert (mM): NaCl 112,0, KCl 5,0, CaCl₂ 2,5, KH₂PO₄ 1,0, MgS₄ 1,2, NaHCO₃ 12,0 und Glucose 11,1 und bei 37°C mit 95% O₂ : 5% CO₂ equilibriert. Desmethylimipramin (0,1 μM) und Corticosterol (1 μM), um die neuronale und extraneuronale Aufnahme von NA zu blockieren, (±)-Propanol (1 μM), um die β-Adrenozeptoren zu blockieren und Yohimbin (0,1 μM), um die α₂-Adrenozeptoren zu blockieren, werden dem Puffer zugegeben. Die Gewebe werden einer passiven Belastung von 2 g unterzogen und die entwickelte Spannung wird unter Verwendung von isometrischen Wandlern (Basile 7003) gemessen.
Die Präparationen werden 60 Minuten lang equilibrieren lassen und dann alle 30 Minuten mit 10 μM NA dreimal primiert. Die Aortaringe werden dann mit dem Alkylierungsmittel Chlorethylclonidin (5 × 10^–5 M) 30 Minuten inkubiert und dann extensiv dreimal (innerhalb von 0,5 Stunden) gewaschen, bevor die NA-Konzentrations-/Antwortkurve konstruiert wird. Nach dem Auswaschen des NA und dem Wiedereguilibrieren des Gewebes (45 Minuten) wird der zu testende Wirkstoff zugegeben und nach 30 Minuten eine zweite kumulative NA-Konzentrations-/Antwortkurve konstruiert. Jede Antagonistenkonzentration wird unter Verwendung von 2–3 Aortaringen von verschiedenen Hasen getestet.
Die Dosierungsverhältnisse (z.B. das Verhältnis zwischen den Konzentrationen von Noradrenalin, die notwendig sind, um eine halbmaximale Antwort in Gegenwart und in Abwesenheit des Testantagonisten zu erzeugen) werden für jede Konzentration der Verbindungen bestimmt. Der Logarithmus dieses Dosierungsverhältnisses-1 wird gegen den Logarithmus der Konzentration der Verbindung aufgetragen (Schildplot), um die Affinitätskonstante Kb zu bestimmen.
Wenn lediglich eine oder zwei Konzentrationen der Testverbindungen verwendet werden, wird der anscheinende Kb-Wert unter Verwendung der Formel Kb = [B]/(Dosierungsverhältnis-1) berechnet, wobei B die Antagonistenkonzentration ist.
Ergebnisse
Die getesteten Verbindungen zeigen gute Affinität für den α₁-Adrenozeptoruntertyp.
Die Daten sind als pKb in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2 Funktionale Affinität der getesteten Verbindungen für den α_1L-Adrenozeptoruntertyp
Beispiel 36
Effekt auf urethrale Kontraktionen (induziert durch Noradrenalininjektion und hypogastrische Nervenstimulation) und Blutdruck bei Hunden nach i.v.-Verabreichung.
Die Experimente werden entsprechend den Methoden von Imagawa J. et al., J. Pharmacol. Methods 22, 103–111 (1989) ausgeführt, mit wesentlichen Modifikationen, wie folgt: erwachsene männliche Beaglehunde, Gewicht 8–10 kg, werden mit: Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg i.v. und 2 mg/kg/h i.v.) anästhesiert, intubiert und mit Raumluft spontan beatmet. Um den systemischen Blutdruck (BP) zu überwachen, wird ein Polyethylen (PE)-Katheter über die linke Oberschenkelarterie in den Aortabogen eingeführt. Eine Begleitende der linken Oberschenkelvene wird für die Infusion von Betäubungsmittel mit einer Kanüle versehen und die rechte Oberschenkelvene wird für die Zugabe der Verbindungen mit einer Kanüle versehen. Für die intraarterielle (i.a.) Injektion von Noradrenalin (NA), wird ein PE-Katheter in den unteren Bereich der abdominalen Aorta über die rechte äußere Leistenarterie eingeführt. Durch diese Prozedur wird NA selektiv im unteren Urinärtrakt verteilt. Ein paramedianer vertikaler suprapubischer Schnitt, der sich von der Basis des Beckens bis in die mittlere abdominale Region erstreckt, wird ausgeführt und die Blase und die Prostata exponiert. Die Blase wird manuell mit einer Spritze geleert. Der hypogastrische Nerv wird von umgebendem Gewebe befreit und 1 cm entfernt vom tiefer gelegenen Ganglion durchschnitten. Das distale Ende des rechten oder linken Zweigs des Nerves wird auf eine bipolare Platinelektrode gebracht. Der prostatische Harnröhrendruck wird mit einem Mikrospitzenkatheter (SF), welcher über den externen Harnzugang eingeführt wird, kontrolliert und zurückgezogen, wenn der Druckübertrager in den prostatischen Bereich der Urethra positioniert wird. Zwischen dein Blasenhals und dem Harnleiter wird eine Ligatur gelegt, um die Antwort des letzteren zu isolieren und jegliche Wechselwirkung mit der Blase zu vermeiden. Eine weitere Ligatur wird um den Mikrospitzenkatheter am externen Zugang gelegt, um den Katheter selbst zu sichern. Die hypogastrische Nervenstimulation wird mit einer Folge von rechteckigen Pulsen von 10–15 V 10-30 Hz, Abstand 5 msec., 8 Sekunden Dauer, durchgeführt.
Nach einer Stabilisierungsperiode, die der operativen Prozedur (30 Minuten) folgt, wobei der arterielle und der prostatische Harnröhrendruck kontinuierlich als Grundwerte beobachtet werden, werden eine i.a. Zugabe von NA und eine Stimulation des hypogastrischen Nerves wechselweise in Intervallen von 10 Minuten durchgeführt.
Die Dosis von NA und der Parameter der hypogastrischen Nervenstimulation werden so gewählt, dass sie eine Erhöhung von zumindest 100% im Harnröhrendruck erzeugen. Die Testverbindungen werden in kumulativer Art und Weise in Intervallen von 15–20 Minuten zwischen den Gaben i.v. verabreicht. Sowohl die i.a. Injektionen von NA als auch die Stimulationen des hypogastrischen Nerves werden 5 Minuten nach jeder Dosierung der Testverbindung in Intervallen von etwa 5 Minuten zwischen den beiden Stimulierungen wiederholt. Um die Wirkungen der gegebenen Verbindungen vergleichen zu können, werden Dosis-/Antwortkurven erzeugt, in dem beim Spitzeneffekt der prozentuale Abfall beim diastolischen Blutdruck und die prozentuale Inhibierung des Anstiegs im urethralen Druck, der durch beide verwendeten Stimulationstypen induziert wird, aufgetragen werden. Lineare Regressionsgleichungen werden dann verwendet, um die theoretische Effektivität als ED₂₅ (die effektive Dosis, die einen 25%igen Abfall des diastolischen Blutdrucks induziert) und ID₅₀ (die Dosis, die zu 50% den Anstieg des Harnröhrendrucks inhibiert) zu bestimmen.
Ergebnisse
Die erhaltenen Effekte nach der i.v.-Verabreichung der Verbindungen der Beispiele 1, 3 und 5 sind in Tabelle 3 gezeigt. Die Effekte, welche nach der Injektion von Prazosin und Verbindung A erhalten wurden, sind ebenfalls in der Tabelle gezeigt.
Tabelle 3 Die Daten repräsentieren die aktiven Dosen (ausgedrückt in μg/kg), welche zu 50% die urethralen Kontraktionen (UP) verhindern, welche durch Noradrenalin (NA) oder durch hypogastrische Nervenstimulation (HYP) induziert wurden, die aktiven Dosen (ausgedrückt in μg/kg) bei der Verringerung des diastolischen Blutdrucks (DBP), sowie die Verhältnisse (DBP/UP) zwischen den aktiven Dosierungen (R1 und R2)
Die pharmakologischen Ergebnisse bestätigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen α₁-Adrenozeptorantagonisten mit guter Selektivität für den α₁-Untertyp sind, insbesondere in bezug auf den 5-HT_1A-Rezeptor, sowie ebenfalls eine gute Affinität für den α_1L-Untertyp zeigen, sofern in vitro-Daten betroffen sind.
Die pharmakologischen in vivo-Ergebnisse bestätigen die extrem hohe Umselektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen und rechtfertigen ihre mögliche Verwendung bei der Behandlung von obstruktiven Leiden des unteren Urinärtraktes, einschließlich BPH.
Wirksame Mengen
Im folgenden werden Richtlinien für wirksame orale, parenterale oder intravenöse Dosierungsbereiche, ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht pro Tag für die Verwendung bei obstruktiven Funktionsstörungen des unteren Urinärtraktes präsentiert:
Die besonders bevorzugten Werte beziehen sich auf orale Dosierung. Intravenöse Dosierungen sollten 10–100fach geringer sein. Dosierungen bei selektiver Verwendung, d.h. Dosierungen, welche im unteren Urinärtrakt aktiv sind, ohne wesentlichen Einfluss auf den Blutdruck, hängen von der jeweils eingesetzten einzelnen Verbindung ab. Üblicherweise können im Fall einer Verbindung, die selektiv bei der Inhibierung von urethraler Kontraktion ist, bis zur vierfachen Menge der ED₅₀, wie sie für die Inhibierung der urethralen Kontraktion verwendet wird; ohne einen wesentlichen Einfluss auf den Blutdruck gegeben werden.
Weitere Verfeinerungen und Optimierungen der Dosierung sind über einfache Routineexperimente möglich. Die aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen können oral gegeben werden, bspw. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem essbaren Träger, oder sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen werden oder sie können in Tabletten gepresst werden. Zum Zweck der oralen therapeutischen Gabe können die aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen in Arzneiträger eingebracht werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Waffeln, Kaugummi oder ähnlichem verwendet werden. Diese Präparationen sollten zumindest 0,5% der aktiven Verbindungen enthalten, aber die Menge des aktiven Ingredients kann abhängig von der jeweiligen Form varuert werden und kann in geeigneter Weise zwischen 5% und etwa 70% des Gewichts der Einheit betragen. Die Menge der aktiven Verbindung in solchen Zusammensetzungen ist derart, dass eine geeignete Dosierung erreicht wird, auch wenn die gewünschte Dosierung durch Gabe von einer Vielzahl von Dosierungsformen erreicht werden kann. Die bevorzugten Zusammensetzungen und Präparationen gemäß vorliegender Erfindung werden so hergestellt, dass eine orale Dosiseinheitsform zwischen 1,0 und 300 mg aktive Verbindung enthält. Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und ähnliches können weiterhin bspw. die folgenden Ingredienzien enthalten: ein Bindemittel, wie mikrokristalline Zellulose, Traganthgummi oder Gelatine, einen Arzneiträger wie Stärke oder Laktose, ein sich auflösendes Mittel wie Alginsäure, Natrium-Stärkeglykolat, Maisstärke und ähnliches, ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder hydrogeniertes Castoröl, ein Gleitmittel, wie kolloidales Siliciumdioxid, ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin, ein Geschmacksmittel wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack. Wenn die Form der Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den oben genannten Materialien einen flüssigen Träger wie z.B. ein Fettöl enthalten. Andere Formen der Dosierungseinheit können weitere verschiedene Materialien enthalten, welche die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, z.B. als Überzüge. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enteralen Überzugsmitteln überzogen werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Saccharose als Süßungsmittel und verschiedene Konservierungsstoffe, Farbstoffe, Färbungs- und Geschmacksmittel enthalten. Die in diesen verschiedenen Zusammensetzungen verwendeten Materialien müssen pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein. Für den Zweck der parenteralen therapeutischen Gabe können die erfindungsgemäßen Verbindungen in eine Lösung oder Suspension eingebracht sein. Diese Präparationen müssen zumindest 0,1 % aktive Verbindung enthalten, dies kann jedoch zwischen 0,5 und etwa 30% ihres Gewichts varuert werden. Die Menge an aktiver Verbindung in solchen Zusammensetzungen ist derart, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Die erfindungsgemäß bevorzugten Zusammensetzungen und Präparationen werden so hergestellt, dass die parenterale Dosierungseinheit zwischen 0,2 und 100 mg aktive Verbindung enthält. Die Lösungen oder Suspensionen können außerdem die folgenden Komponenten enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Injektionswasser, Salzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol oder Methylparabene, Antioxidanzien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit, Chelatisierungsmittel wie Ethylendiamintetraessigsäure, Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate, sowie Mittel für die Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Mehrfachdosenfläschen können aus Glas- oder Plastikmaterial sein.
Weitere Zusammensetzungen, die für die Verabreichung über unterschiedliche Wege geeignet sind und erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, liegen ebenfalls im Bereich der vorliegenden Erfindung. Dosierungsformen, zusätzliche Inhaltsstoffe und Wege der Verabreichung, die hierin eingeschlossen sind, sind solche, wie sie in US 4 089 969 und 5 091 182 offenbart sind.

Claims

Verbindung mit der allgemeinen Formel I
wobei R eine Alkyl-, Alkoxy-, Polyfluoralkoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethansulfonyloxy-Gruppe darstellt, R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellen oder eine Polyfluoralkoxy- oder Alkoxy-Gruppe, R₃ einen oder mehrere Substituenten darstellt, ausgewählt aus Wasserstoff und Halogenatomen, sowie Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-Acylamino-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- und Carboxamido-Gruppen, R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe darstellt, und n 0,1 oder 2 ist, oder ein N-Oxid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R eine Methyl-, Methoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethansulfonyloxy-Gruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R₁ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom darstellt.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R₂ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder eine 2,2,2-Trifluorethoxy-Gruppe ist.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R₃ ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom in 2-, 3- oder 4-Position, ein Chloratom in der 2-Position, eine Methoxy-Gruppe in der 4-Position oder ein Chloratom in der 2-Position in Verbindung mit einem Chlor- oder Fluoratom in der 6-Position ist.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, 2-Phenylethyl- oder 3-Phenylpropyl-Gruppe darstellt.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei n 1 ist.
Eine der folgenden Verbindungen: • N-{3-[4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid, • N-{3-[4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid, • 5-Methyl-3-phenyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}-isoxazol-4-carboxamid, • N-{3-[4-[2-Methoxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid, • N-{3-[4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl)-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid, • N-{3-[4-[(5-Chlor-2-trifluormethansulfonyloxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid, • 3-(4-Fluorphenyl)-N-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}isoxazol-4-carboxamid, • 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-N-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid, • 3-(2,6-Dichlorphenyl)-N-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}-5-methylisoxazol-4-carboxamid, • 3-(2-Chlorphenyl)-N-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}-5-methylisoxazol-4-carboxamid, • 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}isoxazol-4-carboxamid, • 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}isoxazol-4-carboxamid, • 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}isoxazol-4-carboxamid, • N-{3-[4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}-3-phenylisoxazol-4-carboxamid, • 3-(4-Fluorphenyl)-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}isoxazol-4-carboxamid, • 3-Phenyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}isoxazol-4-carboxamid • 3-(4-Fluorphenyl)-N-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}-5-methylisoxazol-4-carboxamid, • 5-Ethyl-3-phenyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}isoxazol-4-carboxamid, • 5-Ethyl-N-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}-3-phenylisoxazol-4-carboxamid, • 3-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}isoxazol-4-carboxamid, • 3-(2-Fluorphenyl)-N-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1- • 3-(2-Fluorphenyl)-N-{3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}-5-methylisoxazol-4-carboxamid, • 3-(2-Fluorphenyl)-5-methyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}isoxazol-4-carboxamid, • 3-(3-Fluorphenyl)-N-(3-[4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}-5-methylisoxazol-4-carboxamid, • 3-(3-Fluorphenyl)-5-methyl-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl)-1-piperazinyl]propyl}isoxazol-4-carboxamid, • 3-(3-Fluorphenyl)-5-methyl-N-{3-[4-{2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}isoxazol-4-carboxamid, • N-{3-[4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}-3-(4-methoxyphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid, • N-{3-[4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}-3-phenyl-5-(2-phenylethyl)isoxazol-4-carboxamid, • N-{3-[4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}-3-phenyl-5-(3-phenylpropyl)isoxazol-4-carboxamid, • N-{3-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid, • N-{3-[4-(4-Fluor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid, • N-{3-[4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid, und • N-{3-[4-[4-Fluor-2-(1-methylethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]propyl}-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid oder ein N-Oxid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung aus einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche oder einem N-Oxid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz einer solchen Verbindung, vermischt mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.
Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel I
wobei R eine Alkyl-, Alkoxy-, Polyfluoralkoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethansulfonyloxy-Gruppe ist, R₁ und R₂ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Polyfluoralkoxy- oder Alkoxy-Gruppe darstellen, R₃ einen oder mehrere Substituenten darstellt, ausgewählt aus Wasserstoff- und Halogenatomen, sowie Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- und Carboxamido-Gruppen, R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe darstellt, sowie n 0,1 oder 2 ist, wobei das Verfahren aufweist: Kondensieren eines 4-Carboxyisoxazol-Derivates der allgemeinen Formel 1, oder einen Ester oder ein Amid oder ein Anhydrid davon,
wobei R₃ und R₄ wie oben definiert sind, mit einem N-(ω-Aminoalkyl)-N'-phenylpiperazin-Derivat der allgemeinen Formel 2
wobei n, R, R₁ und R₂ wie oben definiert sind.
Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei die Kondensation in Gegenwart eines Kondensationshilfsmittels wie z. B. die Dicyclohexylcarbodiimid oder Diethylcyanophosphonat ausgeführt wird, wahlweise in Gegenwart eines Beschleunigungsmittels wie z. B. N-Hydroxysuccinimid oder 4-Dimethylaminopyridin oder N,N'-Carbonyldiimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel oder in einem chlorierten Lösungsmittel bei einer Temperatur von –10 bis 140° C.
Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel I
wobei R eine Alkyl-, Alkoxy-, Polyfluoralkoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethansulfonyloxy-Gruppe ist, R₁ und R₂ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Polyfluoralkoxy- oder Alkoxy-Gruppe darstellen, R₃ einen oder mehrere Substituenten darstellt, ausgewählt aus Wasserstoff- und Halogenatomen, sowie Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- und Carboxamido-Gruppen, R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe darstellt, und n 0,1 oder 2 ist, wobei das Verfahren aufweist: Kondensieren eines 4-Carboxyisoxazol-Derivates der allgemeinen Formel 1 oder eines Esters, Amids oder Anhydrids davon,
wobei R₃ und R₄ wie oben beschrieben sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel H₂NCH₂(CH₂)_nCH₂X, wobei X ein Halogenatom oder eine Hydroxy-Gruppe darstellt und n wie oben definiert ist, zur daraus resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel 3
und Kondensieren der Verbindung der allgemeinen Formel 3, wenn X eine Hydroxy-Gruppe darstellt konvertieren von dieser in eine Abgangsgruppe wie z. B. eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxy-Gruppe, mit einem Phenylpiperazin-Derivat 4
wobei R, R₁ und R₂ wie oben definiert sind.
Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei die Kondensation des 4-Carboxyisoxazol-Derivates 1 mit dem Amin H₂NCH₂(CH₂)_nCH₂X in Gegenwart eines Kondensationshilfsmittels wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Diethylcyanophosphonat durchgeführt wird, wahlweise in Gegenwart eines Beschleunigungsmittels wie z. B. N-Hydroxysuccinimid oder 4-Dimethylaminopyridin oder N,N'-Carbonyldiimidazol, in einem aprotischen Lösungsmittel oder in einem chlorierten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10 bis 140° C.
Verfahren gemäß Anspruch 12 oder 13, wobei die Kondensation der Verbindung 3 mit dem Phenylpiperazin-Derivat 4 ohne Lösungsmittel ausgeführt wird oder alternativ in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid oder Acetontril oder Methanol ausgeführt wird, bei einer Temperatur von 20 bis 200°C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie z. B. Kaliumcarbonat.