ES2210033T3 - Derivados de isoxazolcarboxamida. - Google Patents
Derivados de isoxazolcarboxamida.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula I, en donde: R representa un grupo alquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi, hidroxilo o trifluorometansulfoniloxi; cada uno de R1 y R2 independientemente representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo polifluoroalcoxi o alcoxi; R3 representa uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de hidrógeno y de halógeno y grupos alquilo, alcoxi, nitro, amino, acilamino, ciano, alcoxicarbonilo y carboxamido; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o aralquilo; y n es 0, 1 ó 2; o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
Description
Derivados de isoxazolcarboxamida.
Esta invención se refiere a los derivados de
isoxazolcarboxamida, a las composiciones farmacéuticas que los
contienen y a los usos para tales derivados y composiciones.
La Patente Norteamericana No. 5403842 y sus
continuaciones (Patente Norteamericana US 5474994 y US
5605896) reclaman los derivados heterobicíclicos que poseen fenilpiperazinas enlazadas al anillo heterocíclico mediante una variedad de grupos espaciadores. Entre los derivados, el Compuesto A (Ejemplo 11; Rec 15/2739) es de particular interés debido a su gran actividad y uroselectividad.
5605896) reclaman los derivados heterobicíclicos que poseen fenilpiperazinas enlazadas al anillo heterocíclico mediante una variedad de grupos espaciadores. Entre los derivados, el Compuesto A (Ejemplo 11; Rec 15/2739) es de particular interés debido a su gran actividad y uroselectividad.
El Compuesto A es dotado con buena afinidad por
el adrenorreceptor \alpha_{1A} y es capaz de inhibir
selectivamente la contractilidad de la uretra prostática en un
modelo de perro sin efectos sustanciales sobre la presión sanguínea
(Leonardi A. et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 281,
1272-1283 (1997).
Las N,\omega-aminoalquilamidas
del ácido
5-metil-3-fenil-4-isoxazolcarboxílico
son compuestos conocidos, pero las moléculas de la técnica anterior
poseen bastantes estructuras moleculares diversas en comparación a
aquellas reclamadas en esta patente y un mecanismo completamente
diferente de acción. Por ejemplo, la Patente Europea EP 0573883
incluye, como un compuesto representativo la
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-[3-(2-clorofenilamino)-propil]-5-metilisoxazol-4-carboxamida
y otros derivados similares y su aplicación terapéutica reclamada
en el cuidado de endoparasitosis. La Patente Europea EP 0428434
reclama la
3-(2-clorofenil)-N-{2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(fenilmetil)-1-piperidinil]-butil}-5-metilisoxazol-4-carboxamida
como antagonistas de la sustancia P. Ninguna de estas patentes
reclama los derivados de arilpiperazinilo activos en el receptor
adrenérgico \alpha_{1}.
La invención está dirigida a la clase estructural
de las N-(fenil sustituido)-N'-{\omega-[3-(fenil
opcionalmente
sustituido)-4-isoxazolcarbonilamino]-alquil}-piperazinas.
Los compuestos de esta clase son dotados con selectividad aumentada
hacia el receptor adrenérgico \alpha_{1a}, en particular con
respecto al receptor 5-HT_{1A}, y uroselectividad
in vivo mejorada incluso en comparación al compuesto A, con
efectos remarcables sobre la relajación de la uretra prostática y
muy baja actividad en la disminución de la presión sanguínea. Este
perfil de actividad sugiere el uso seguro de los compuestos de la
invención en la terapia de síndromes obstructivos del tracto
urinario inferior, incluyendo hiperplasia prostática benigna (BHP);
de síntomas del tracto urinario inferior (LUTS); y de disfunción
del tracto urinario inferior neurogénico (NLUTD); sin efectos
colaterales asociados con la actividad hipotensora.
La invención proporciona los compuestos de la
fórmula general I:
en
donde:
R representa un grupo alquilo, alcoxi,
polifluoroalcoxi, hidroxilo o trifluorometansulfoniloxi;
cada uno de R_{1} y R_{2} independientemente
representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo
polifluoroalcoxi o alcoxi;
R_{3} representa uno o más sustituyentes que
consisten de un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo
alquilo, alcoxi, nitro, amino, acilamino, ciano, alcoxicarbonilo,
carboxamido;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo o aralquilo; y
n es 0, 1 ó 2.
La invención también incluye los N-óxidos y las
sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
Los grupos alquilo preferidos que R_{4} puede
representar son los grupos alquilo inferior, preferentemente el
grupo metilo. Los grupos alcoxi preferidos que R, R_{1}, R_{2}
y R_{3} pueden representar son los grupos alcoxi inferior,
preferentemente el grupo metoxi. Los grupos polifluoroalcoxi
preferidos que R, R_{1} y R_{2} pueden representar son los
grupos trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi. El
valor preferido para n es 1.
La invención proporciona además las composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula general I o
un N-óxido o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto,
en mezcla con un diluyente o portador farmacéuticamente
aceptable.
En otro aspecto, la invención está dirigida a los
métodos para prevenir selectivamente las contracciones (incluyendo
las contracciones relacionadas a la noradrenalina) de la uretra y el
tracto urinario inferior, sin afectar sustancialmente la presión
sanguínea, mediante la administración de uno o más compuestos
seleccionados de la fórmula general I a un mamífero (incluyendo un
humano) en necesidad de tal tratamiento en una cantidad o cantidades
efectivas para el uso particular.
En otro aspecto adicional, la invención está
dirigida a los métodos para bloquear los receptores \alpha_{1}
mediante la distribución al ambiente de dichos receptores, por
ejemplo al medio extracelular (o mediante la administración a un
mamífero que posee los receptores) de una cantidad efectiva de un
compuesto de la invención, aliviando de este modo las enfermedades
asociadas con la sobreactividad de tales receptores.
Todas las patentes, solicitudes de patente, y
referencias de literatura citadas en esta solicitud son incorporadas
por referencia en su totalidad.
La actividad antagonista adrenérgica de los
compuestos de la invención los hace útiles como agentes que actúan
sobre los tejidos corporales particularmente ricos en receptores
adrenérgicos \alpha_{1} (tales como próstata y uretra). En
consecuencia, los compuestos anti-adrenérgicos
dentro de la invención, reconocidos como tales con base en su
perfil de enlace al receptor, pueden ser agentes terapéuticos
útiles para el tratamiento, por ejemplo, de problemas de micción
asociados con desórdenes obstructivos del tracto urinario inferior,
incluyendo pero no limitados a hiperplasia prostática benigna
(BPH).
La BPH es una condición progresiva, que está
caracterizada por un agrandamiento nodular del tejido prostático
dando como resultado obstrucción de la uretra. Esto provoca
frecuencia incrementada de urinación, nocturna, una corriente
urinaria deficiente y titubeo o retraso en el flujo inicial de la
orina. Las consecuencias crónicas de la BPH pueden incluir
hipertrofia del músculo liso de la vejiga, una vejiga descompensada
y una incidencia incrementada de infección del tracto urinario. Las
propiedades bioquímicas, histológicas y farmacológicas específicas
del adenoma de próstata que conducen a obstrucción de la salida de
la vejiga aún no son conocidas. Sin embargo, el desarrollo de BPH es
considerado que es un fenómeno inminente para la población
masculina de edad avanzada. La BPH es observada en aproximadamente
70% de varones mayores de 70 años. Actualmente, el método de
elección establecido mundialmente para el tratamiento de la BPH es
la cirugía. Una alternativa medicinal a la cirugía es claramente
muy deseable. Las limitaciones de la cirugía para el tratamiento de
la BPH incluyen la tasa de morbididad de un procedimiento operatorio
en hombres de edad avanzada, persistencia o recurrencia de síntomas
de irritación y obstructivos, así como el costo significativo de la
cirugía.
Los receptores
\alpha-adrenérgicos (McGrath, et al., Med. Res.
Rev. 9, 407-533, (1989)) son proteínas
neurorreceptoras específicas localizadas en los sistemas nerviosos
periférico y central sobre los tejidos y órganos en todo el cuerpo.
Estos receptores son objetivos importantes para el control de
diversas funciones fisiológicas y representan de este modo
objetivos importantes para el desarrollo de fármacos. De hecho, han
sido desarrollados muchos fármacos
\alpha-adrenérgicos en los pasados 40 años. Los
ejemplos incluyen clonidina, fenoxibenzamida y prazosina,
terazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina (tratamiento de la
hipertensión), nafazolina (descongestivo nasal), y apraclonidina
(tratamiento del glaucoma). Los fármacos
\alpha-adrenérgicos pueden ser separados en dos
distintas clases: agonistas (clonidina y nafazolina son agonistas),
que imitan las propiedades de activación del receptor de la
noradrenalina neurotransmisora endógena, y antagonistas
(fenoxibanzamina y prazosina, terazosina, alfuzosina, doxazosina y
tamsulosina son antagonistas), que actúan para bloquear los efectos
de la noradrenalina. Muchos de estos fármacos son efectivos pero
también producen efectos colaterales no deseados (por ejemplo, la
clonidina produce sequedad bucal y sedación además de sus efectos
antihipertensores).
Los agonistas anteriormente reportados son
selectivos para el receptor \alpha_{2} adrenérgico, mientras
que la mayoría de los antagonistas son selectivos para el
adrenorreceptor \alpha_{1}, con la excepción de la tamsulosina
que muestra una afinidad relevante también para el receptor
5-HT_{1A}. Varios de los antagonistas
\alpha_{1} citados son actualmente utilizados para la terapia de
BPH pero, debido a su pobre uroselectividad, son propensos a
provocar electos colaterales de tipo cardiovascular.
Estudios recientes farmacológicos, bioquímicos y
de enlace de radioligando ponen en evidencia tres diferentes
subtipos de \alpha_{1}-receptores con una alta
afinidad por la prazosina, a saber
\alpha_{1A}-(\alpha_{1a}-),
\alpha_{1B}-(\alpha_{1b}-) y
\alpha_{1D}-(\alpha_{1d}-), con los subíndices en
minúsculas que son utilizados para los receptores recombinantes y
los subíndices en mayúsculas para los receptores en tejidos nativos
(Hieble et al., Pharmacol. Rev. 47, 267-270,
1995). En estudios funcionales, los receptores \alpha_{1} con
una baja afinidad por la prazosina han sido también identificados y
denominados receptores \alpha_{1L} (Flavahan N. A. et al.,
Trenes Pharmacol. Sci. 7, 347-349 (1986);
Muramatsu et al., Pharmacol. Comm. 6, 23-28
(1995)).
Diversos estudios han demostrado la presencia de
estos subtipos de receptores
\alpha_{1}-adrenérgicos en los tejidos del
tracto urinario inferior (Andersson K. E., "4^{th}
Internacional Consultation in Benign Prostatic Hyperplasia
(BPH)", París, Julio 2-5, 1997, páginas
601-609).
Diversos estudios han mostrado que la próstata
humana recibe inervación de los sistemas nerviosos simpático y
parasimpático.
Los nervios adrenérgicos son considerados
responsables del tono del músculo liso prostático mediante la
liberación de noradrenalina, estimulando los receptores
\alpha_{1}-adrenérgicos, mediadores de la
contracción. Aproximadamente 50% de la presión uretral total en
pacientes con BPH puede ser debida al tono muscular mediado por el
\alpha_{1}-adrenorreceptor. Estudios funcionales
han indicado la ocurrencia de funciones importantes del
adrenorreceptor en tejido capsular y adenomatoso prostático.
Estudios clínicos con el antagonista selectivo del
\alpha_{1}-adrenorreceptor prototipo, la
prazosina, ponen de manifiesto el papel clave de los
\alpha_{1}-adrenorreceptores en el control del
tono del músculo liso prostático. Esto fue también confirmado en el
laboratorio por estudios que mostraron que, aunque los
adrenorreceptores \alpha_{1} y \alpha_{2} pueden ser
identificados dentro de la próstata humana, las propiedades
contráctiles son principalmente mediadas por los adrenorreceptores
\alpha_{1}. Diversas investigaciones clínicas han confirmado que
el bloqueo del \alpha_{1}-adrenorreceptor
alivia los síntomas del tracto urinario inferior (LUTS), tanto de
tipo irritable como de tipo obstructivo, en pacientes con BPH.
Los síntomas de la disfunción del tracto urinario
inferior (LUTS) también se desarrollan en mujeres que envejecen.
Como en el hombre, LUTS en la mujer incluye síntomas de llenado
tales como urgencia, incontinencia y nocturna, y síntomas de
evitación tales como corriente débil, titubeo, intermitencia,
vaciado incompleto de la vejiga y distensión abdominal. Tanto los
hombres como las mujeres que experimentan una ocurrencia altamente
similar de LUTS con llenado y vaciado, sugiere que al menos parte
de la etiología subyacente puede ser idéntica. En un estudio
reciente, se reportó un \alpha_{1}-antagonista
para reducir LUTS en mujeres a un grado mayor que un anticolinérgico
(Serels, S. and Stein, M., Neurology and Urodynamics 17:
31-36 (1998)). Los autores concluyen que pareció
tener un papel para \alpha_{1}-antagonistas en
el tratamiento de LUTS en mujeres. Los posibles mecanismos
implicados para explicar estos resultados son: a) disfunción del
cuello de la vejiga y la uretra, que provoca obstrucción funcional
de salida, análoga a la obstrucción de salida inducida por BPH, con
sobreactividad secundaria del detrusor; y b) actividad incrementada
del \alpha_{1}-adrenorreceptor en el detrusor,
provocando frecuencia y urgencia. Con estas bases, los
\alpha_{1}-antagonistas son utilizados en la
práctica clínica para tratar LUTS en mujeres (Fitzpatrick,
International British J. Urol. 85, Supp. 2:
1-5 (2000); Kakizaki, M. et al., Brit. J. Urol.
International 85, Supp. 2: 25-30 (2000)). Los
resultados de Serels también indican que la administración combinada
de los \alpha_{1}-antagonistas y
anticolinérgicos puede haber mejorado la eficacia en el tratamiento
de LUTS, como es sugerido por Fitzpatrick, International British
J. Urol. 85, Supp. 2: 1-5 (2000).
Otro posible uso de los
\alpha_{1}-antagonistas es el control de la
disfunción del tracto urinario inferior neurogénico (NLUTD), como
puede ser provocado por enfermedad neurológica o trauma. NLUTD
puede conducir a síntomas de debilitamiento y complicaciones
serias, incluyendo frecuencia urinaria incrementada, incontinencia,
dificultad para evacuar, infecciones del tracto urinario superior
recurrentes y deterioro del tracto urinario superior. El control de
NLUTD es indicado para preservar la función renal y evitar
complicaciones urológicas. La administración de
\alpha_{1}-antagonistas puede beneficiar a
pacientes con NLUTD al facilitar el almacenamiento de orina
mediante el alivio de alta presión del detrusor durante el llenado
de la vejiga, lo cual se pone en evidencia por pobre funcionamiento
de la vejiga e hiperreflexia. En modelos de animales y de pacientes
con daño de la médula espinal resistente a anticolinérgicos, los
\alpha_{1}-antagonistas mejoraron el
funcionamiento de la vejiga. (Kakizaki, M. et al., Brit. J. Urol.
International 85, Supp. 2: 25-30 (2000);
Sundin, T. et al., Invest Urol. 14: 322-328
(1977); McGuire et al., Neurology and Urodynamics 4:
139-142 (1985); Swrerzewski, S. J. et al., J.
Urol. 151: 951-954 (1994)).
Se ha sugerido que dos subtipos distintos de
\alpha_{1}-antagonistas están presentes en la
próstata humanal, uno (\alpha_{1H}) con alta y uno
(\alpha_{1L}) con baja afinidad por la prazosina. Los tres
subtipos de \alpha_{1}-adrenorreceptores de
alta afinidad encontrados en estudios de clonación moleculares han
sido identificados en tejido estromal prostático. Se encontró que
el subtipo \alpha_{1a} es el dominante, representando
aproximadamente 60-85% de la población del
\alpha_{1}-adrenorreceptor. Hallazgos
recientes sugieren que puede haber diferencias en las poblaciones de
subtipos entre próstatas hiperplásicas y normales, las relaciones
entre los subtipos \alpha_{1a}:\alpha_{1b}:\alpha_{1d}
son 85:1:14 en tejido de BPH y 63:6:31 en tejido no BPH.
El
\alpha_{1A}-adrenorreceptor fue reportado como
mediador de la respuesta contráctil de la próstata humana in
vitro. Ford A.P.D.W. et al., Br. J. Pharmacol. 114, 24 P
(1995) encontraron que el
\alpha_{1A}-adrenorreceptor puede no mediar las
respuestas contráctiles a la noradrenalina, y sugirieron como un
candidato al \alpha_{1L}-adrenorreceptor. Los
hallazgos de Kenny B. A. et al., Br. J. Pharmacol. 118,
871-878 (1996), apoyan la opinión de que el
\alpha_{1L}-adrenorreceptor, el cual parece
compartir muchas de las características de un
\alpha_{1A}-adrenorreceptor, media la respuesta
contráctil de la próstata humana.
En la uretra femenina, el ARNm para el subtipo
\alpha_{1} fue predominante y la autorradiografía confirmó la
predominancia del \alpha_{1A}-adrenorreceptor
(Andersson, K.E., Brit. J. Urol. Intl. 85, Supp. 2:
12-18 (2000)). Los subtipos \alpha_{1A} y
\alpha_{1D} son reportados como presentes en el detrusor humano,
con el último subtipo predominante (Malloy, B. et al., J.
Urol. 160: 937-943 (1998)). En consecuencia, la
evidencia de que los antagonistas del
\alpha_{1}-adrenorreceptor son útiles en el
tratamiento de los síntomas del tracto urinario inferior de origen
prostático y no prostático tanto en hombres como en mujeres, puede
ser utilizada para apoyar la utilidad de los compuestos de la
presente invención en el tratamiento de tales síntomas no importando
si éstos son de origen obstructivo o no y no importando el sexo del
paciente.
Por otro lado, también se ha sugerido que los
\alpha_{1A}- y
\alpha_{1L}-adrenorreceptores pueden representar
distintas formas farmacológicas del mismo receptor.
La afinidad de los compuestos de la invención
para cada receptor puede ser evaluada por los ensayos de enlace al
receptor, por ejemplo como sigue:
- (1)
- los subtipos del receptor \alpha_{1}-adrenérgicos: utilizando la ^{3}H-prazosina específica del ligando, de acuerdo a Testa R. et al., Pharmacol. Comm. 6, 79-86 (1995);
- (2)
- los receptores 5HT_{1A}-serotonérgicos: utilizando ^{3}H-8-OH-DPAT específico del ligando de acuerdo a Fargin A. et al., Nature 335, 358-360 (1988).
El receptor
\alpha_{1L}-adrenérgico no es todavía clonado y,
por lo tanto, la afinidad funcional de los compuestos de la
invención para este subtipo puede ser evaluada mediante el uso de
una preparación de órgano aislado como se reporta por Testa R. et
al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 281, 1284-1293
(1997).
La prueba in vitro de los compuestos de
esta invención de los receptores anteriores, se describe en los
Ejemplos 34 y 35 siguientes.
Los fármacos que tienen actividad antagonista
\alpha_{1}-adrenérgica actualmente utilizados
para la terapia sintomática de BPH son selectivos deficientes del
subtipo y sujetos a provocar efectos colaterales relevantes debido
a su actividad hipotensora.
De este modo, existe una necesidad para los
\alpha_{1}-antagonistas que no sometan al
paciente con BPH a los efectos colaterales del tratamiento,
principalmente del tipo cardiovascular.
La muy alta uroselectividad de los compuestos de
esta invención ha sido probada en el modelo de perro descrito en el
Ejemplo 36, donde ha sido mostrada su eficacia en el antagonismo de
las contracciones de la uretra prostática en presencia de efectos
muy limitados sobre la presión sanguínea, en comparación al
compuesto A y a otro \alpha_{1}-antagonista bien
conocido, la prazosina.
En consecuencia, es un objetivo principal de la
invención el proporcionar un método de tratamiento de BPH que evite
cualesquiera efectos colaterales indeseables debidos a la
hipotensión aguda.
Otro objetivo de la invención es proporcionar
composiciones farmacéuticas que comprendan los compuestos de
isoxazol que sean antagonistas selectivos del
\alpha_{1}-adrenorreceptor, cuyas composiciones
sean efectivas para el tratamiento de BPH.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un
método de tratamiento de BPH utilizando compuestos de isoxazol que
sean antagonistas selectivos del
\alpha_{1}-adrenorreceptor.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un
método para el tratamiento de la disfunción neurogénica del tracto
urinario inferior en pacientes y un método para el tratamiento de
síntomas del tracto urinario inferior en pacientes femeninas,
opcionalmente que comprende además la inclusión de un compuesto
anticolinérgico que puede ser seleccionado del grupo que consiste de
tolterodina, oxibutinina, darifenacina, alvamelina y
temiverina.
Otro aspecto de la invención es el uso de nuevos
compuestos para disminuir la presión intraocular, inhibir la
síntesis del colesterol, reducir el dolor mediado por el sistema
nervioso simpático y el tratamiento de la arritmia cardiaca y la
disfunción eréctil.
Otras características y ventajas de la invención
serán evidentes para aquellos expertos en la materia a partir de la
siguiente descripción detallada y reivindicaciones.
Los compuestos de acuerdo a la invención pueden
en general ser preparados como sigue:
Esquema de reacción
1
La condensación directa de los compuestos 1 con
los derivados 2 de \omega-aminoalquilo (Esquema
de Reacción 1) conduce a los compuestos de la invención. La
condensación puede ser llevada a cabo en presencia de un agente de
condensación (por ejemplo diciclohexilcarbodiimida o cianofosfonato
de dietilo) opcionalmente en presencia de un agente promotor (por
ejemplo N-hidroxisuccinimida,
4-dimetilaminopiridina o
N,N'-carbonildiimidazol) en un solvente clorado o
aprótico (por ejemplo dimetilformamida o cloroformo) a -10/140ºC
(Albertson N. F., Org. React. 12, 205-218
(1962); Doherty A. M. et al., J. Med. Chem. 35,
2-14 (1992); Ishihara Y. et al., Chem. Pharm.
Bull. 39, 3236-3243 (1991)). En algunos casos,
los ésteres o amidas intermediarios activados (tales como
O-(N-succinimidil)ésteres o imidazolidas de acilo)
pueden ser aislados y posteriormente se hacen reaccionar con 2 para
ser transformados en las amidas (I) correspondientes en un solvente
aprótico o clorado a 10/100ºC. Este tipo de condensación es bien
ilustrado en los ejemplos. Otro intermediario activado que puede
ser utilizado es el anhídrido mixto de 1, obtenible mediante la
reacción de 1 con un cloroformiato de alquilo en presencia de una
amina terciaria (por ejemplo trietilamina o
N-metilmorfolina), luego se hace reaccionar con 2 a
0-80ºC; opcionalmente un agente de promoción (por
ejemplo 1-hidroxipiperidina) puede ser agregado
antes de la adición de la amina (Albertson N. F., Org.
React. 12, 157 (1962)).
Alternativamente, la condensación puede ser
llevada a cabo sin un solvente a 150-220ºC (Mitchell
J. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 53, 1879 (1931)) o en
solventes etéreos de alto punto de ebullición (por ejemplo
diglime).
La condensación puede también ser realizada a
través de la preparación y el aislamiento opcional de los derivados
reactivos de 1, tales como haluros de acilo. La preparación y uso
de estos últimos derivados son también documentados en la
literatura y conocidos para la gente experta en la técnica.
También, los derivados menos reactivos de 1
pueden ser utilizados, tales como ésteres de alquilo, los cuales, a
su vez, pueden ser convertidos a I en presencia de un agente de
condensación (por ejemplo trimetilaluminio) en un solvente aprótico
y/o uno clorado (por ejemplo hexano, diclorometano) a -10/80ºC, o
sin solventes a 80-180ºC (Weinreb S. M. et al.,
Tetrahedron Lett. 4171 (1977); Lipton M. F. et al., Org.
Synth. 59, 49 (1979)).
Mediante los mismos métodos de condensación
reportados anteriormente y utilizando
H_{2}NCH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}X (con X =
halógeno o OH) como un reactivo, 1 puede ser transformado en 3. En
el caso de X = OH, el grupo alcohólico es luego convertido a un
grupo saliente adecuado mediante métodos bien conocidos para
aquellos expertos en la técnica. Los compuestos 3 (con X = grupo
saliente tal como halógeno o grupo arilo/alquilsulfoniloxi) pueden
ser subsecuentemente hechos reaccionar con una fenilpiperazina
apropiada 4. La sustitución nucleofílica se lleva a cabo
preferentemente, pero no necesariamente a una temperatura dentro
del intervalo de 20-200ºC en un solvente polar tal
como dimetilformamida, acetonitrilo o metanol, o sin ningún
solvente, usualmente en presencia de una base tal como carbonato de
potasio. Ver también capítulo de Gibson en Patai: "The
Chemistry of the Amino Group", p. 45, Wiley Int. Sci., N. Y.
(1968).
La preparación de los compuestos 2 se describe en
la literatura y es bien conocida para aquellos expertos en la
técnica, e incluye la sustitución nucleofílica de una
fenilpiperazina 4 sobre una
N-(\omega-haloalquil)ftalimida o un
\omega-haloalquilnitrilo o amida apropiado
mediante el método ilustrado anteriormente para la condensación de
los compuestos 3 y 4 o mediante la adición de un alquilnitrilo o
amida \alpha,\beta-insaturado en un solvente
adecuado (por ejemplo acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida, un solvente clorado u otro
solvente polar aprótico) a una temperatura entre 0ºC y la
temperatura de reflujo del solvente. La siguiente desprotección del
grupo ftalimido estándar y la reducción del grupo amido o ciano,
proporcionan los compuestos 2.
Los compuestos I donde R es un grupo
trifluorometansulfoniloxi pueden ser sintetizados comenzando a
partir de los compuestos I donde R es un grupo hidroxilo mediante
procedimientos conocidos que incluyen el uso de anhídrido
trifluorometansulfónico o
N-feniltrifluorometansulfonamida en solventes
apróticos tales como, por ejemplo, 1,2-dicloroetano
u otros solventes clorados, tolueno a temperatura en el intervalo
entre -20ºC y la temperatura de reflujo del solvente (Hendrickson
J. B. et al., Tetrahedron Letters, 4607-4610
(1973)).
Los N-óxidos de los compuestos I pueden ser
sintetizados mediante procedimientos de oxidación simple conocidos
para aquellos expertos en la técnica. El procedimiento de oxidación
descrito por Brougham P., Síntesis, 1015-1017
(1987), permite la diferenciación de los dos átomos de nitrógeno
del anillo de piperazina, permitiendo que sean obtenidos los
N-óxidos y el N,N'-dióxido.
La preparación de las fenilpiperazinas 4, no
conocidas todavía en la literatura, está muy bien documentada en la
parte experimental y usos de procedimientos sintéticos bien
conocidos para aquellos expertos en la técnica, la cual comprende
la síntesis de la anilina adecuada a través de reacciones estándares
y la ciclización subsecuente con
bis-(2-cloroetilamina) para proporcionar la
piperazina siguiendo el método de Prelog V. et al., Collect.
Czech. Chem. Comm. 5, 497-502 (1933)) o sus
variaciones (Elworthy T. R., J. Med. Chem. 40,
2674-2687 (1997)).
Los siguientes ejemplos ilustran la invención,
sin limitarla.
Una mezcla de 28.64 g de
1-(5-Cloro-2-metoxifenil)-piperazina,
44.6 g de carbonato de potasio anhidro y 33.65 g de
N-(3-bromopropil)-ftalimida en 250
ml de acetonitrilo se agitó a reflujo por 8 horas. Después de
enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregaron 800 ml de agua
con agitación y la suspensión resultante se filtró mediante succión
produciendo un sólido amarillento, el cual se lavó con 300 ml de
agua y se cristalizó a partir de metanol proporcionando 46.5 g
(91%) del compuesto del título, funde a
131-133ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.78-7.82, m, 2H, ftalimida H3, H6;
7.64-7.78, m, 2H, ftalimida H4, H5; 6.92, dd, 1H,
metoxifenilo H4; 6.65-6.78, m, 2H, metoxifenilo H3,
H6; 3.81, s, 3H, CH_{3}O; 3.71-3.89, m, 2H,
CH_{2}N(CO)_{2};
2.78-3.00, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.40-2.65, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s, CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CO)_{2}; 1.80-2.03, m, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}.
2.78-3.00, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.40-2.65, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s, CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CO)_{2}; 1.80-2.03, m, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}.
Una solución de 20.7 g del Compuesto 1A y 8.6 ml
de hidrato de hidrazina al 85% en 300 ml de etanol al 95%, se agitó
a reflujo por 3.5 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 400 ml de agua, se
acidificó con ácido clorhídrico al 37% (pH = 1) y se agitó por 0.5
horas. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se
lavó con ácido clorhídrico 1 N seguido por agua. El filtrado se
concentró mediante evaporación a vacío, se filtró, se hizo básico
mediante la adición de hidróxido de sodio al 35% a
0-5ºC y se extrajo con éter dietílico. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó hasta sequedad a vacío, proporcionando 13.6 g (96%) del
compuesto del título como una base. La acidificación de una
solución de la base en cloroformo con más de 3 equivalentes de
cloruro de hidrógeno etanólico 3 N, seguido por evaporación hasta
sequedad a vacío y cristalización del residuo a partir de
etanol/éter dietílico 10:3, proporcionó el compuesto del título,
fundiendo a 200-202ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 11.20-11.50, amplio, 1H, NH^{+};
8.10-8.40, amplio, 3H, NH_{3}^{+};
6.85-7.10, m, 3H, fenilo H3, H4, H6; 5.10, amplio,
5.3 H, NH^{+}, 2.15 H_{2}O; 3.79, s, 3H, CH_{3}O;
3.35-3.65, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s;
3.03-3.35, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s,
CH_{2}CH\underline{_{2}CH_{2}}NH_{3}^{+};
2.80-3.03, m, 2H,
\underline{CH_{2}}CH_{2}CH_{2}NH_{3}^{+};
1.95-2.22, m, 2H,
CH\underline{_{2}CH_{2}}CH_{2}NH_{3}^{+}.
1.08 g de cianofosfonato dietílico al 93% y 0.92
ml de trietilamina se agregaron a una mezcla de 1.22 g de ácido
3-fenil-5-metilisoxazol-4-carboxílico,
1.87 g del Compuesto 1B como su base y 30 ml de dimetilformamida
anhidra, se agitó a 0-5ºC. La temperatura se dejó
elevar hasta 20-25ºC y, después de agitar por 3.5
horas, la mezcla se vació en 300 ml de agua y se extrajo con acetato
de etilo. Las capas orgánicas se combinaron con carbonato de sodio
acuoso al 5% y agua. Después de agitar sobre sulfato de sodio, el
solvente se eliminó a vacío. El producto crudo se cristalizó a
partir de etanol para proporcionar 2.11 g (75%) del compuesto del
título, fundiendo a 139-142ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.60-7.70, m, 2H, fenilo H2, H6;
7.45-7.55, m, 3H, fenilo H3, H4, H5; 6.95, dd, 1H,
metoxifenilo H4; 6.85, d, 1H, metoxifenilo H6; 6.75, d, 1H,
metoxifenilo H3; 6.25, t, 1H, NH; 3.82, s, 3H, OCH_{3}; 3.40, q,
2H, NHCH_{2}; 2.80-2.95, m, 4H, 2 piperazina
CH_{2}s; 2.69, s, 3H, CH_{3}; 2.40-2.55, m, 4H,
2 piperazina CH_{2}s, 2.30, t, 2H,
CONHCH_{2}CH\underline{_{2}CH_{2}}N; 1.55-1.70,
m, 2H, CH\underline{_{2}CH_{2}}CH_{2}.
Una suspensión de 5.5 g de
1-(5-Cloro-2-metoxifenil)-piperazina
en 40 ml de ácido bromhídrico al 62% se agitó a reflujo por 30
horas. Después de agitar a temperatura ambiente, la mezcla se
filtró por succión y el sólido se lavó sobre el embudo con acetona
proporcionando 6.02 g del compuesto del título. P.f. >270ºC
(etanol).
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 9.35-9.80, amplio, 2H, NH_{2}^{+};
8.60-9.05, amplio, 2H, NH^{+}, OH;
6.70-6.97, m, 3H, aromático CHs;
3.00-3.38, m, 8H, piperazina CH_{2}s.
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el
procedimiento descrito para el compuesto del ejemplo 1c, pero
sustituyendo el clorhidrato de 3-cloropropilamina
por el Compuesto 1B y aumentando al doble la cantidad de
trietilamina. Se vacía la mezcla de reacción en agua enfriada con
hielo y se filtra el sólido precipitado, el cual se lavó sobre el
embudo con una mezcla de agua/dimetilformamida 2:1 seguida por
agua, que proporcionó, después de secado, el compuesto del título
puro. P.f. 122-124ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.45-7.60, m, 5H, fenil CHs; 5.50,
amplio, 1H, NH; 3.30-3.45, m, 4H,
\underline{CH_{2}}
CH\underline{_{2}CH_{2}}; 2.70, s, 3H, CH_{3}; 1.80-1.90, m, 2H, CH\underline{_{2}CH_{2}}CH_{2}.
CH\underline{_{2}CH_{2}}; 2.70, s, 3H, CH_{3}; 1.80-1.90, m, 2H, CH\underline{_{2}CH_{2}}CH_{2}.
Una mezcla de 0.28 g del Compuesto 2B, 0.21 g del
compuesto 2A y 0.14 g de carbonato de potasio se calentó a 160ºC
por 20 minutos. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente,
la mezcla se recogió con 8 ml de cloroformo, y la materia
inorgánica se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad y se
purificó mediante cromatografía instantánea (cloroformo:metanol
97.5:2.5) para producir 0.32 g (71%) del compuesto del título. P.f.
92-98ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.60-7.75, m, 2H, fenilo H2, H6;
7.45-7.60, m, 3H, fenilo H3, H4, H5;
7.00-7.10, m, 2H, hidroxifenilo H4, H6; 6.85, d,
1H, hidroxifenilo H3; 6.70, amplio, 1H, OH; 6.02, t, 1H, NH; 3.35,
q, 2H, NH\underline{CH_{2}}; 2.62-2.75, m, 7H, 2
piperazina CH_{2}s y CH_{3}; 2.38-2.50, m, 4H,
2 piperazina CH_{2}s, 2.30, t, 2H,
CONHCH_{2}CH\underline{_{2}CH_{2}}N; 1.55-1.70,
m, 2H, CH\underline{_{2}CH_{2}}CH_{2}.
Este compuesto se preparó como se describe en el
Ejemplo 2c, sustituyendo la
1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina
(preparada como se describe en la patente europea EP 748800) por el
Compuesto 2A. El producto crudo se purificó mediante cromatografía
instantánea (acetato de etilo : metanol 95:5) para proporcionar el
compuesto del título (47%). P.f. 124-125ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.60-7.750 m, 2H, fenilo H2, H6;
7.40-7.55, m, 3H, fenilo H3, H4, H5;
6.88-7.05, m, 4H, trifluoroetoxifenilo CHs; 6.35,
t, 1H, NH; 4.35, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.40, q, 2H,
NH\underline{CH_{2}}; 2.80-2.95, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.65, s, 3H, CH_{3};
2.30-2.45, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s, 2.30, t,
2H, CONHCH_{2}CH\underline{_{2}CH_{2}}N;
1.55-1.70, m, 2H,
CH\underline{_{2}CH_{2}}CH_{2}.
Una solución de 8 g de dihidrobromuro de
1-(5-hidroxi-2-metoxifenil)
piperazina (preparado como se describe en la patente norteamericana
US 5605896) y 3.17 g de carbonato de potasio anhidro en 30 ml de
agua, se evaporó hasta sequedad a vacío. 100 ml de tetrahidrofurano
anhidro y 5.18 g de dicarbonato de
di-t-butilo se agregaron al residuo,
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, luego se
agregaron 100 ml de tetrahidrofurano anhidro. La suspensión se
filtró y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en
200 ml de cloroformo, la solución se lavó con 3 porciones de 50 ml
de bicarbonato de sodio al 5%, 2 porciones de 50 ml de agua y se
secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó a presión
reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(éter de petróleo : acetato de etilo 75:25) para dar 1.91 g (28.7%)
del Compuesto 4A y 1.58 g (35.7%) de
1-(t-toxicarbonil)-4-[5-(t-butoxicarboniloxi)-2-metoxifenil]-piperazina.
Una solución de este subproducto, 40 ml de metanol y 6 ml de
hidróxido de sodio 1 N se mantuvo toda la noche a temperatura
ambiente. La mezcla se neutralizó con ácido acético; el solvente se
eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en 40 ml de
cloroformo. Después de lavar con 3 porciones de 10 ml de agua, la
capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se
evaporó a vacío para recuperar una porción adicional de 1.15 g
(17.2%) del Compuesto 4A (total 45.9%).
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 6.70, d, 1H, fenilo H3; 6.45-6.53, m,
2H, fenilo H4, H6; 5.77, amplio 1H, OH; 3.78, s, 3H, CH_{3}O;
3.48-3.68, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s;
2.82-3.05, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s, 1.48, s,
9H, (CH_{3})_{3}C.
Una mezcla agitada de 2.83 g del compuesto 4A,
6.05 g de carbonato de cesio y 2.95 g de
p-toluensulfonato de
2,2,2-trifluoroetilo en 60 ml de acetonitrilo se
calentó a reflujo por 16 horas. El solvente se evaporó a presión
reducida. Se agregaron 90 ml de salmuera al residuo y la mezcla se
extrajo con 3 porciones de 40 ml de acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con 3 porciones de 20 ml de agua y 20 ml de
salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó
a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea (gradiente de éter de petróleo/acetato de etilo 95:5 a
80:20). Los solventes se eliminaron a vacío para dar 1.86 g (52%)
del Compuesto 4B como un sólido blanco. P.f. (98)
102-105ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 6.77, d, 1H, fenilo H3; 6.45-6.63, m,
2H, fenilo H4, H6; 4.28, q, 2H, CF_{3}CH_{2}O; 3.84, s, 3H,
CH_{3}O; 3.53-3.68, m, 4H, 2 piperazina
CH_{2}s; 2.90-3.06, m, 4H, 2 piperazina
CH_{2}s, 1.48, s, 9H, (CH_{3})_{3}C.
Una solución de 2.42 ml de ácido trifluoroacético
en 30 ml de diclorometano anhidro se agregó gota a gota a
3-5ºC a una solución agitada de 1.17 g del
Compuesto 4B en 40 ml de diclorometano anhidro. La mezcla se mantuvo
toda la noche a temperatura ambiente, se lavó con 2 porciones de 30
ml de hidróxido de sodio 2 N y se extrajo con 3 porciones de 15 ml
de ácido clorhídrico 2 N. La capa ácida acuosa se lavó con 2
porciones de 20 ml de éter dietílico, se alcalinizó con hidróxido
de sodio al 37% a 5-10ºC y se extrajo con 3
porciones de 30 ml de éter dietílico. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó a vacío para dar
0.78 g (89%) del Compuesto 4C base como un aceite espeso. Una
solución de esta base en éter dietílico se trató con carbón mineral,
se filtró y se acidificó mediante la adición de cloruro de hidrógeno
3.6 N en éter dietílico para proporcionar la sal de clorhidrato, se
recuperó mediante filtración y se cristalizó a partir de
acetonitrilo y etanol (7.5:1) para producir la muestra analítica.
P.f. (188) 202-208ºC (descompone).
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 9.18, amplio, 1.9H, NH_{2}^{+}; 6.90, d, 1H, fenilo
H3; 6.67, dd, 1H, fenilo H4; 6.59, d, 1H, fenilo H6; 6.11, amplio,
1H, NH^{+}; 4.66, q, 2H, CF_{3}CH_{2}O; 3.74, s, 3H,
CH_{3}O; 3.18, amplio, 8H, piperazina CH_{2}s.
Este compuesto se preparó como se describe en el
Ejemplo 2c, pero sustituyendo el Compuesto 4C por el Compuesto 2A.
Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto crudo se
purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano :
amoniaco 2 N en metanol 97.5:2.5) para proporcionar el compuesto del
título (54%). P.f. 125ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.65-7.75, m, 2H, fenilo H2, H6;
7.45-7.55, m, 3H, fenilo H3, H4, H5; 6.75, d, 1H,
trifluoroetoxifenilo H3; 6.45-6.55, m, 2H,
trifluoroetoxifenilo H4, H6; 6.20, t, 1H, NH; 4.30, q, 2H,
OCH_{2}CF_{3}; 3.80, s, 3H, OCH_{3}; 3.35, q, 2H, NHCH_{2};
2.80-2.95, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.65, s,
3H, CH_{3}; 2.35-2.48, m, 4H, 2 piperazina
CH_{2}s; 2.27, t, 2H, CONHCH_{2}CH\underline{_{2}CH_{2}}N;
1.52-1.68, m, 2H,
CH\underline{_{2}CH_{2}}CH_{2}.
Una mezcla agitada de 3.14 g de
4-Fluoro-2-nitrofenol,
13 g de carbonato de cesio y 20 ml de dimetilformamida anhidra se
calentó a 100ºC por 4 horas. Después de este periodo, se agregaron
6.65 g de p-toluensulfonato de
2,2,2-trifluoroetilo y la mezcla se agitó a la misma
temperatura por 40 horas. Después de esto, el solvente se eliminó
bajo presión reducida a 35ºC y se agregaron 50 ml de agua al
residuo. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico al 37% y se
extrajo con 3 porciones de 40 ml de acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea (éter de petróleo : acetato de
etilo 100:7) para proporcionar 1.53 g (32%) del Compuesto 5A como
un aceite.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.65, dd, 1H, H6; 7.32, ddd, 1H, H4; 7.16, dd, 1H, H3;
4.42, q, 2H, CH_{2}.
Una mezcla de 0.66 g del Compuesto 5A y 0.07 g de
Níquel de Raney en 20 ml de acetato de etilo se agitó por 14 horas
a 20-25ºC. La capa orgánica se separó y la mezcla
se extrajo con 2 porciones de 40 ml de acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con 20 ml de salmuera, se secaron
sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad a vacío para
proporcionar 0.52 g (90.6%) del Compuesto 5B como un aceite
anaranjado.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 6.70, dd, 1H, H6; 6.28-6.50, m, 2H, H3 y
H4; 4.32, q, 2H, CH_{2}; 3.92, amplio, 2H, NH_{2}.
Una mezcla agitada de 0.52 g del Compuesto 5B,
0.45 g de clorhidrato de
bis-(2-cloroetil)amina, 0.5 g de yoduro de
potasio, 0.34 g de carbonato de potasio anhidro y 20 ml de
n-butanol se calentó a reflujo por 32 horas bajo
atmósfera de nitrógeno. El solvente se eliminó bajo presión
reducida. El residuo se trató con 10 ml de agua y 10 ml de
carbonato de sodio acuoso al 20% y se extrajo con 2 porciones de 30
ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de
cloroformo : amoniaco 2 N en metanol de 100:3 a 100:5) para
proporcionar 0.1 g (14%) del Compuesto 5A como un aceite.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 6.80-6.93, m, 1H, H3;
6.55-6.71, m, 2H, H6, H4; 4.36, q, 2H,
OCH_{2}CF_{3}; 3.05, amplio, 8H, piperazina CH_{2}s; 2.38, s,
1H, NH.
Este compuesto se preparó como se describe en el
Ejemplo 2c, sustituyendo el Compuesto 5C por el Compuesto 2A.
Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto crudo se
purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano :
amoniaco 2 N en metanol 97.5:2.5) para proporcionar el compuesto del
título (59%). P.f. 123-125ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.60-7.70, m, 2H, fenilo H2, H6;
7.45-7.55, m, 3H, fenilo H3, H4, H5;
6.80-6.90, m, 1H, trifluoroetoxifenilo H3;
6.55-6.70, m, 2H, trifluoroetoxifenilo H4, H6; 6.20,
t, 1H, NH; 4.30, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.35, q, 2H,
NH\underline{CH_{2}}; 2.80-2.95, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.65, s, 3H, CH_{3};
2.35-2.45, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.25, t,
2H, CONHCH_{2}CH\underline{_{2}CH_{2}}N;
1.50-1.65, m, 2H,
CH\underline{_{2}CH_{2}}CH_{2}.
Este compuesto se preparó como se describe en el
Ejemplo 2, sustituyendo la
1-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]piperazina
(preparada como se describe en la patente europea EP 748800) por el
Compuesto 2A. Después de enfriar a temperatura ambiente, el
producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea
(diclorometano : amoniaco 2 N en metanol 98:2) para proporcionar el
compuesto del título (64%). P.f. 112-135ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.60-7.70, m, 2H, fenilo H2, H6;
7.45-7.55, m, 3H, fenilo H3, H4, H5;
6.60-6.85, m, 3H, trifluoroetoxifenilo H3, H5, H6;
6.28, t, 1H, NH; 4.20-4.40, m, 2H,
OCH_{2}CF_{3}; 3.35, q, 2H, NH\underline{CH_{2}};
2.75-2.90, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.65, s,
3H, CH_{3}; 2.35-2.45, m, 4H, 2 piperazina
CH_{2}s; 2.25, t, 2H, CONHCH_{2}CH\underline{_{2}CH_{2}}N;
1.50-1.65, m, 2H,
CH\underline{_{2}CH_{2}}CH_{2}.
0.07 ml de trietilamina se agregaron a
temperatura ambiente a una mezcla agitada de 0.22 g del Compuesto
del Ejemplo 2, 0.18 g de N-feniltriflimida y 5 ml
de diclorometano. La mezcla se agitó por 10 días; durante este
periodo se agregaron 2 cantidades adicionales de
N-feniltriflimida (0.18 y 0.09 g) y de trietilamina
(0.07 y 0.04 ml). La mezcla de reacción se diluyó con 5 ml de
diclorometano, se lavó con carbonato de sodio acuoso al 10%, con
agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad a
vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía
instantánea (acetato de etilo : metanol 95:5) para proporcionar
0.17 g (58%) del compuesto puro del título. P.f.
49-53ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.65-7.75, m, 2H, fenil H2, H6;
7.50-7.60, m, 3H, fenil H3, H4, H5;
7.02-7.10, m, 3H, clorofenilo H3, H4, H6; 6.20, t,
1H, NH; 3.35, q, 2H, NH\underline{CH_{2}};
2.75-2.85, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.70, s,
3H, CH_{3}; 2.40-2.50, m, 4H, 2 piperazina
CH_{2}s; 2.32, t, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N;
1.55-1.70, m, 2H,
CH_{2}\underline{CH_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el
procedimiento descrito para el Compuesto 1A del Ejemplo 1, pero
sustituyendo la 1-[4-Fluoro-2-(2,2,
2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina
por
1-(5-cloro-2-metoxifenil)-piperazina.
La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico y la solución
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró sobre gel de
sílice, se lavó el panel con éter dietílico. La evaporación hasta
sequedad a vacío proporcionó el compuesto del título (66%), P.f.
(104) 108-110ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.60-7.95, m, 4H, ftalimido CHs;
6.52-6.90, m, 3H, fluorofenilo CHs; 4.35, q, 2H,
OCH_{2}CF_{3}; 3.80, t, 2H,
(CO)_{2}N\underline{CH_{2}}; 2.70-3.20,
m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.30-2.70, m, 6H,
(CO)_{2}NCH_{2}CH_{2}\underline{CH_{2}}N; 2
piperazina CH_{2}s; 1.75-2.10, m, 2H,
(CO)_{2}NCH_{2}\underline{CH_{2}}.
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el
procedimiento descrito para el Compuesto 1B del Ejemplo 1, pero
sustituyendo el Compuesto 8A por el Compuesto 1A. La extracción del
filtrado alcalinizado con diclorometano proporcionó el compuesto
del título (84.8%) como un aceite.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 6.82-6.98, m, 1H, H5;
6.58-6.82, m, 2H, H3 y H6; 4.38, q, 2H,
OCH_{2}CF_{3}; 2.92-3.12, m, 4H, 2 piperazina
CH_{2}s; 2.80-2.92, m, 2H,
H_{2}N\underline{CH_{2}}CH_{2}CH_{2}N;
2.40-2.75, m, 8H,
\underline{H_{2}}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}N, y 2 piperazina
CH_{2}s; 1.62-1.82, m, 2H,
H_{2}NCH_{2}\underline{CH_{2}}CH_{2}N.
A una solución de 1.05 g de
4-fluorobenzaldoxima (Beil. 7, I 132s, II 177d, III
863c) en 15 ml de cloroformo, se agregaron 1.35 g de
N-bromosuccinimida (NBS) y 0.04 ml de piridina; la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 4 horas bajo
atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a 0ºC, se agregaron 1.75
g de \beta-pirrolidinoacrilato de metilo
(preparado como se describe en la patente norteamericana US
4144047) y 1.26 ml de trietilamina, y la suspensión se agitó a
temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó
con 20 ml de ácido clorhídrico 2 N, 20 ml de agua; la capa orgánica
se separó, se lavó nuevamente con ácido clorhídrico 2 N y agua, se
secó (sulfato de sodio), y se evaporó hasta sequedad a vacío. El
producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea
(tolueno : diclorometano 1:9) para proporcionar el compuesto del
título (47%) como un aceite.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 9.02, s, 1H, isoxazol H5; 7.71-7.91, m,
2H, fenilo CHs; 7.08-7.27, m, 2H, fenilo CHs; 3.81,
s, 3H, COOCH_{3}.
Una mezcla de 0.79 g del Compuesto 8C, 3.5 ml de
ácido acético y 3.05 ml de ácido clorhídrico al 37% se calentó a
reflujo por 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el
solvente se evaporó hasta sequedad a presión reducida y el producto
crudo se recogió con 15 ml de agua. El precipitado se filtró y se
secó para dar 0.632 g (85.9%) del compuesto del título. P.f.
170-174ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 13.11-13.22, amplio, 1H, COOH; 9.67, s,
1H, isoxazol H5; 7.70-7.89, m, 2H, fenilo CHs;
7.16-7.42, m, 2H, fenilo CHs.
Una solución de 0.3 g del Compuesto 8D en 1.05 ml
de cloruro de tionilo se calentó a reflujo por 1 hora bajo
atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente,
el solvente se evaporó hasta sequedad y de este modo se obtuvo el
cloruro de
3-(4-Fluorofenil)-isoxazol-4-carbonilo
crudo disuelto en 10 ml de cloroformo. Después de esto, se agregó
una solución de 0.48 g del compuesto 8B y 0.6 ml de trietilamina en
10 ml de cloroformo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente por 18 horas. El solvente se lavó con agua, se secó
(sulfato de sodio), se filtró y se evaporó a vacío. El producto
crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de
etilo : amoniaco 2 N en metanol 95:5) para dar 0.607 g (79.8%) del
compuesto del título. P.f. 122.4-123ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 8.89, 3, 1H, isoxazol H5; 7.74-7.87, m,
2H, trifluoroetoxifenilo CHs; 7.28-7.41, amplio, 1H,
NH; 7.09-7.26, m, 2H, fluorofenilo CHs;
6.71-6.91, m, 2H, fluorofenilo CHs;
6.59-6.71, m, 1H, trifluoroetoxifenilo CH; 4.39, q,
2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.50, q, 2H, NH\underline{CH_{2}};
2.83-3.01, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s;
2.48-2.72, m, 6H,
CONHCH_{2}CH_{2}\underline{CH_{2}}N y 2 piperazina CH_{2}s;
1.80, q, 2H, CH_{2}\underline{CH_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, pero sustituyendo el cloruro
de
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carbonilo
comercial por el cloruro de
3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonilo
crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea
(cloroformo : amoniaco 2 N en metanol 100:3) proporcionó el
compuesto del título (67.5%) como un sólido vidrioso.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.30-7.60, m, 2H, clorofenilo H3 y H5;
7.10-7.30, m, 1H, clorofenilo H4;
6.58-6.98, m, 3H, fluorofenilo H3, H5 y H6;
5.80-6.55, amplio, 1H, NH; 4.38, q, 2H,
OCH_{2}CF_{3}; 3.25-3.50, m, 2H,
NHC\underline{H_{2}}; 2.90-3.25, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.30-2.90, m, 9H,
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}, CH_{3}, 2 piperazina
CH_{2}s; 1.40-1.95, m, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando el ácido
3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico
en vez del ácido
3-fenil-5-metil-isoxazol-4-carboxílico
y el Compuesto 8B en vez del Compuesto 1B. La extracción con éter
dietílico seguida por purificación mediante cromatografía
instantánea (cloroformo : amoniaco 2 N en metanol 100:3)
proporcionó el compuesto del título (38%) como un aceite.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.35-7.58, m, 3H, diclorofenilo H3, H4 y
H5; 6.58-6.93, m, 4H, fluorofenilo H3, H5 y H6;
5.35-5.72, amplio, 1H, NH; 4.38, q, 2H,
OCH_{2}CF_{3}; 3.22-3.42, m, 2H,
NHC\underline{H_{2}}; 2.90-3.10, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.80, s, 3H, CH_{3};
2.40-2.65, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s;
2.15-2.35, m, 2H,
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N,
1.45-1.80, m, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, pero sustituyendo el cloruro
de
3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-carbonilo
comercial por el cloruro de
3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonilo
crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea
(cloroformo : amoniaco 2 N en metanol 100:3) proporcionó el
compuesto del título (78.4%) como un sólido vidrioso.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.38-7.62, m, 4H, clorofenilo CHs;
6.55-6.95, m, 3H, fluorofenilo CHs;
5.40-5.80, amplio, 1H, NH; 4.35, q, 2H,
OCH_{2}CF_{3}; 3.15-3.60, m, 2H,
NHC\underline{H_{2}}; 2.82-3.15, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.78, s, 3H, CH_{3};
2.35-2.63, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s;
2.10-2.35, m, 2H,
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N 1.40- 1.70, m, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el
procedimiento descrito para el Compuesto 1A del Ejemplo 1, pero
sustituyendo la
1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina
por la
1-(5-cloro-2-metoxifenil)-piperazina.
La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico y la solución
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró sobre gel de
sílice, lavando el panel con éter dietílico. La evaporación hasta
sequedad a vacío proporcionó el producto del título (91%). P.f.
111-113ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.60-7.92, m, 4H, ftalimido CHs;
6.80-7.10, m, 4H, trifluoroetoxifenilo CHs; 4.35, q,
2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.80, t, 2H,
(CO)_{2}NC\underline{H_{2}}; 2.75-3.12,
m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.30-2.75, m, 6H,
(CO)_{2}
NCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N, 2 piperazina CH_{2}s; 1.75-2.10, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
NCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N, 2 piperazina CH_{2}s; 1.75-2.10, m, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el
procedimiento descrito para el Compuesto 1B del Ejemplo 1, pero
sustituyendo el Compuesto 12A por el Compuesto 1A. La extracción
del filtrado alcalinizado con diclorometano seguido por
purificación mediante cromatografía instantánea (cloroformo :
amoniaco 2 N en metanol 10:1) proporcionó el compuesto del título
(78%) como un aceite.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 6.82-7.12, m, 4H, aromático CHs; 4.40,
q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 2.95-3.25, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.72-2.85, m, 2H,
H_{2}NC\underline{H_{2}}CH_{2}CH_{2}N;
2.52-2.72, m, 2 piperazina CH_{2}s;
2.38-2.52, m, 2H, H_{2}NCH_{2}CH_{2}
C\underline{H_{2}}N; 1.55-1.80, m, 4H, \underline{H_{2}}NCH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}N.
C\underline{H_{2}}N; 1.55-1.80, m, 4H, \underline{H_{2}}NCH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}N.
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
al procedimiento descrito en el Ejemplo 8, pero utilizando el
cloruro de
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carbonilo
en vez del cloruro de
3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonilo
crudo y el Compuesto 12B en vez del Compuesto 8B. Se lavó la mezcla
de reacción con hidróxido de sodio 2 N, seguido por la captación
usual y purificación mediante cromatografía instantánea (cloroformo
: amoniaco 2 N en metanol 100:3) que proporcionó el compuesto del
título (92%) como un aceite.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.30-7.55, m, 2H, clorofenilo H3 y H5;
7.10-7.23, m, 1H, clorofenilo H4;
6.80-7.10, m, 4H, trifluoroetoxifenilo CHs;
5.60-6.30, amplio, 1H, NH; 4.40, q, 2H,
OCH_{2}CF_{3}; 3.25-3.50, m, 2H,
NHC\underline{H_{2}}; 2.90-3.25, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.78, s, 3H, CH_{3};
2.10-2.75, m, 6H,
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N, 2 piperazina CH_{2}s;
1.40-1.90, m, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
al procedimiento descrito en el Ejemplo 8, pero utilizando el
cloruro de
3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-carbonilo
en vez del cloruro de
3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonilo
crudo y el Compuesto 12B en vez del Compuesto 8B. Se lavó la mezcla
de reacción con hidróxido de sodio 2 N, seguido por la captación
usual y purificación mediante cromatografía instantánea (cloroformo
: amoniaco 2 N en metanol 100:3) que proporcionó el compuesto del
título (67.2%) como un aceite.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.35-7.62, m, 4H, clorofenilo CHs;
6.82-7.12, m, 4H, trifluoroetoxifenilo CHs;
5.50-5.80, amplio, 1H, NH; 4.40, q, 2H,
OCH_{2}CF_{3}; 3.22-3.42, m, 2H,
NHC\underline{H_{2}}; 2.88-3.15, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.78, s, 3H, CH_{3};
2.35-2.63, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s;
2.10-2.35, m, 2H,
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N,
1.45-1.75, m, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando el ácido
3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico
en vez del ácido
3-fenil-5-metilisoxazol-4-carboxílico
y el Compuesto 12B en vez del Compuesto 1B. La extracción con éter
dietílico seguida por purificación mediante cromatografía
instantánea (cloroformo : amoniaco 2 N en metanol 100:3)
proporcionó el compuesto del título (75%) como un aceite.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.35-7.60, m, 3H, diclorofenilo H3, H4 y
H5; 6.82-7.12, m, 4H, trifluoroetoxifenilo CHs;
5.40-5.75, amplio, 1H, NH; 4.40, q, 2H,
OCH_{2}CF_{3}; 3.22-3.42, m, 2H,
NHC\underline{H_{2}}; 2.98-3.18, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.80, s, 3H, CH_{3};
2.40-2.65, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s;
2.12-2.35, m, 2H,
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N,
1.45-1.75, m, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento descrito para el Compuesto 8C, pero utilizando
benzaldoxima en vez de 4-fluorobenzaldoxima como un
material inicial. El producto crudo se purificó dos veces mediante
cromatografía instantánea (tolueno : acetona 96:4 seguido por
tolueno) para dar el compuesto del título como un aceite (35%).
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 9.01, s, 1H, isoxazol H5; 7.69-7.84, m,
2H, fenilo CHs; 7.41-7.56, m, 3H, fenilo CHs; 3.87,
s, 3H, COOCH_{3}.
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento descrito para el Compuesto 8D, pero utilizando el
Compuesto 15A en vez del Compuesto 8C (90.2%). P.f.
162.7-164.5ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 13.07-13.23, amplio, 1H, COOH; 9.65, s,
1H, isoxazol H5; 7.68-7.78, m, 2H, fenilo CHs;
7.41-7.58, m, 3H, fenilo CHs.
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el
método descrito en el Ejemplo 8, pero sustituyendo el Compuesto 15B
por el Compuesto 8D. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía instantánea (acetato de etilo : amoniaco 2 N en
metanol 95:5) para dar el compuesto del título (88.4%). P.f.
95.8ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 9.09, s, 1H, isoxazol H5; 7.69-7.81, m,
2H, fenilo CHs; 7.44-7.66, m, 4H, fenilo CHs y NH;
6.84-6.95, m, 1H, fenilo CH;
6.69-6.82, m, 1H, fenilo CH;
6.58-6.67, m, 1H, fenilo CH; 4.39, q, 2H,
OCH_{2}CF_{3}; 3.51, q, 2H, NHC\underline{H_{2}};
3.03-3.25, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s;
2.79-2.97, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.73, t,
2H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 1.91, dt, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se preparó de acuerdo al
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, pero sustituyendo el
compuesto 12B por el Compuesto 8B. La purificación mediante
cromatografía instantánea (acetato de etilo : amoniaco 2 N en
metanol 95:5) produjo el producto del título: 91.7%. P.f.
86.5-87.5ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 8.84, s, 1H, isoxazol H5; 7.31-7.40,
amplio, 1H, NH; 7.72-7.87, m, 2H,
trifluoroetoxifenilo CHs; 7.10-7.27, m, 2H,
trifluoroetoxifenilo CHs; 6.96-7.08, m, 2H,
fluorofenilo CHs; 6.81-6.94, m, 2H, fluorofenilo
CHs; 4.39, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.50, q, 2H,
NHC\underline{H_{2}}; 2.83-3.08, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.53-2.64, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.49, t, 2H,
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 1.74, dt, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se preparó de acuerdo al
procedimiento descrito en el Ejemplo 8, pero sustituyendo el
compuesto 15B por el Compuesto 8D y el Compuesto 12B por el
Compuesto 8B. La purificación mediante cromatografía instantánea
(acetato de etilo : amoniaco 2 N en metanol 95:5) produjo el
producto del título (88%). P.f. 94.5-95.6ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 8.87, s, 1H, isoxazol H5; 7.67-7.85, m,
2H, fenilo CHs; 7.43-7.58, m, 3H, fenilo CHs;
6.84-7.12, m, 5H, NH y 4 trifluoroetoxifenilo CHs;
4.39, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.46, q, 2H,
NHC\underline{H_{2}}; 2.88-3.02, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.47-2.59, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.42, t, 2H,
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 1.81, q, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se preparó de acuerdo al
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el
compuesto 8B por el Compuesto 1B y el ácido
3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico
(descrito en J. Chem. Soc. 1963, 5838-5845 pero
preparado siguiendo el método detallado en J. Am. Chem. Soc. 1985,
107, 2721-2730) por el ácido
5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico.
La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de
etilo : amoniaco 2 N en metanol 96:4) produjo el producto del
título (77%). P.f. 150-151ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.60-7.65, m, 2H, fluorofenilo CHs;
7.10-7.25, m, 2H, fluorofenilo CHs;
6.70-6.90, m, 2H, trifluoroetoxifenilo H3, H6;
6.55-6.65, m, 1H, trifluoroetoxifenilo H5; 6.50, s
amplio, 1H, NH; 4.30-4.45, m, 2H,
OCH_{2}CF_{3}; 3.45, q, 2H, NHC\underline{H_{2}};
2.75-2.95, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.65, s,
3H, CH_{3}; 2.30-2.60, m, 6H, 2 piperazina
CH_{2}s y CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N;
1.50-1.75, m, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
Una solución de 3.1 g del ácido
5-etil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico
(preparado como se describe en J. Org. Chem. 1985, 50,
5660-5666), 2.94 g de clorhidrato de
3-cloropropilamina, 2.62 ml de cianofosfonato de
dietilo al 92% y 4.38 ml de trietilamina en 50 ml de
dimetilformamida anhidra se agitó a temperatura ambiente por 3
horas, se vació en 500 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo
(2 porciones de 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron
con agua y se secaron (sulfato de sodio), y el solvente se evaporó
al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía
instantánea (acetato de etilo : éter de petróleo 3:7) para dar 3.35
g (73%) del compuesto del título. P.f. 75-76ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.42-7.62, m, 5H, fenilo CHs; 5.50, s
amplio, 1H, NH; 3.15, q, 2H, C\underline{H_{2}}CH_{3};
3.31-3.45, m, 4H,
C\underline{H_{2}}CH_{2}C\underline{H_{2}}Cl; 1.87, tt, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}; 1.38, t, 3H, CH_{3}.
El compuesto del título se obtuvo siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2, pero sustituyendo el
Compuesto 19A por el Compuesto 2B y la
1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina
por la
1-(2-hidroxi-5-clorofenil)-piperazina.
El producto crudo se recogió con acetato de etilo y se purificó
mediante cromatografía instantánea eluyendo (acetato de etilo:
amoniaco 2 N en metanol 98:2) para proporcionar el compuesto del
título (54%). P.f. 102-104ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.58-7.72, m, 3H, fenilo CHs;
7.39-7.57, m, 2H, fenilo CHs;
6.82-7.12, m, 4H, trifluoroetoxifenilo CHs; 6.40, s
amplio, 1H, NH; 4.36, q, 2H, CH_{2}CF_{3}; 3.39, dt, 2H,
NHC\underline{H_{2}}; 3.10, q, 2H, C\underline{H_{2}}CH_{3};
2.71-3.01, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s;
2.20-2.59, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s y
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N;
1.52-1.75, m, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}; 1.38, t, 3H, CH_{3}.
El compuesto del título se obtuvo siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 pero sustituyendo el
Compuesto 19A por el Compuesto 2B y la
1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina
por la
1-(2-hidroxi-5-clorofenil)-piperazina.
El producto crudo se recogió con acetato de etilo y se purificó
mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : amoniaco 2 N
en metanol 98:2) para proporcionar el compuesto del título (64%).
P.f. 115-117ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.58-7.72, m, 3H, fenilo CHs;
7.39-7.55, m, 2H, fenilo CHs;
6.68-6.88, m, 2H, trifluoroetoxifenilo H3 y H6;
6.60, dd, 1H, trifluoroetoxifenilo H5; 6.35, s amplio, 1H, NH; 4.34,
q, 2H, CH_{2}CF_{3}; 3.39, dt, 2H, NHC\underline{H_{2}};
3.10, q, 2H, C\underline{H_{2}}CH_{3};
2.68-3.01, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s;
2.15-2.54, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s y
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N;
1.49-1.72, m, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}; 1.38, t, 3H, CH_{3}; 1.81,
dt, 2H, CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se preparó de acuerdo al
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el
compuesto 12B por el Compuesto 1B y el ácido
3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico
por el ácido
5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico.
La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de
etilo : amoniaco 2 N en metanol 97:3) produjo el producto del título
(66%). P.f. 132-134ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.60-7.65, m, 2H, fluorofenilo CHs;
7.10-7.25, m, 2H, fluorofenilo CHs;
6.85-7.05, m, 4H, trifluoroetoxifenilo CHs; 6.60, s
amplio, 1H, NH; 4.30-4.45, m, 2H, OCH_{2}CF_{3};
3.45, q, 2H, NHC\underline{H_{2}}; 2.85-3.00, m,
4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.65, s, 3H, CH_{3};
2.30-2.60, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s y
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N;
1.60-1.80, m, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se preparó de acuerdo al
procedimiento descrito en el Ejemplo 12, pero sustituyendo el
compuesto 8B por el Compuesto 1B y el ácido
3-(2-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico
(descrito en J. Chem. Soc. 1963, 5838-5845 pero
preparado siguiendo el método descrito en J. Am. Chem. Soc. 1985,
107, 2721-2730) por el ácido
5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico.
La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de
etilo : amoniaco 2 N en metanol 94:6) produjo el producto del
título (83%). P.f. 110-112ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.50-7.70, m, 2H, fluorofenilo CHs;
7.15-7.35, m, 2H, fluorofenilo CHs;
6.75-6.90, m, 2H, trifluoroetoxifenilo H3, H6;
6.60-6.70, m, 1H, trifluoroetoxifenilo H5; 6.20, s
amplio, 1H, NH; 4.40, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.40, q, 2H,
NHC\underline{H_{2}}; 2.85-3.00, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.70, s, 3H, CH_{3};
2.30-2.60, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s y
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N;
1.50-1.75, m, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se preparó de acuerdo al
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el
compuesto 12B por el Compuesto 1B y el ácido
3-(2-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico
por el ácido
5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico.
La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de
etilo : amoniaco 2 N en metanol 96:4) produjo el producto del título
(61%). P.f. 127-128ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.45-7.65, m, 2H, fluorofenilo CHs;
7.15-7.35, m, 2H, fluorofenilo CHs;
6.90-7.10, m, 4H, trifluoroetoxifenilo CHs; 6.30, s
amplio, 1H, NH; 4.40, m, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.40, q, 2H,
NHC\underline{H_{2}}; 2.90-3.10, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.70, s, 3H, CH_{3};
2.30-2.60, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s y
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N;
1.60-1.80, m, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se preparó de acuerdo al
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el
compuesto 8B por el Compuesto 1B y el ácido
3-(3-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico
(descrito en J. Chem. Soc. 1963, 5845-5854 pero
preparado siguiendo el método detallado en J. Am. Chem. Soc. 1985,
107, 2721-2730) por el ácido
5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico.
La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de
etilo : amoniaco 2 N en metanol 95:5) produjo el producto del
título (93%). P.f. 86-91ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.35-7.50, m, 3H, fluorofenilo CHs;
7.15-7.30, m, 1H, fluorofenilo CH;
6.70-6.90, m, 2H, trifluoroetoxifenilo H3, H6;
6.55-6.70, m, 1H, trifluoroetoxifenilo H5; 6.55, s
amplio, 1H, NH; 4.37, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.45, q, 2H,
NHC\underline{H_{2}}; 2.70-2.95, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.65, s, 3H, CH_{3};
2.30-2.60, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s y
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N;
1.50-1.75, m, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se preparó de acuerdo al
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el
compuesto 12B por el Compuesto 1B y el ácido
3-(3-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico
por el ácido
5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico.
La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de
etilo : amoniaco 2 N en metanol 96:4) produjo el producto del
título (53%). P.f. 129-130ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.35-7.50, m, 3H, fluorofenilo CHs;
7.15-7.30, m, 1H, fluorofenilo CH;
6.85-7.10, m, 4H, trifluoroetoxifenilo CHs; 6.60, s
amplio, 1H, NH; 4.40, m, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.45, q, 2H,
NHC\underline{H_{2}}; 2.80-3.00, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.70, s, 3H, CH_{3};
2.30-2.60, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s y
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N;
1.60-1.80, m, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se preparó de acuerdo al
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el
compuesto 12B por el Compuesto 1B y el ácido
3-(4-metoxifenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico
(J. Chem. Soc. 1963, 5838-5945) por el ácido
5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico.
La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de
etilo : amoniaco 2 N en metanol 96:4) produjo el producto del título
(60%). P.f. 130-135ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.55, dd, 2H, metoxifenilo H2, H6;
6.85-7.10, m, 6H, trifluoroetoxifenilo CHs y
metoxifenilo H3, H5; 6.35, t, 1H, NH; 4.35, q, 2H,
OCH_{2}CF_{3}; 3.85, s, 3H, OCH_{3}; 3.40, q, 2H,
NHC\underline{H_{2}}; 2.80-3.00, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.65, s, 3H, CH_{3};
2.30-2.50, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s y
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N;
1.55-1.75, m, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
Este compuesto del título se preparó de acuerdo
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el
compuesto 8B por el Compuesto 1B y el ácido
3-(4-metoxifenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico
por el ácido
5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico.
La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de
etilo : amoniaco 2 N en metanol 95:5) produjo el producto del
título (78%). P.f. 106-109ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.55, dd, 2H, metoxifenilo H2, H6; 7.00, dd, 2H,
metoxifenilo H3, H5; 6.55-6.90, m, 3H,
trifluoroetoxifenilo CHs; 6.35, t, 1H, NH; 4.35, q, 2H,
OCH_{2}CF_{3}; 3.85, s, 3H, OCH_{3}; 3.40, q, 2H,
NHC\underline{H_{2}}; 2.75-2.90, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.65, s, 3H, CH_{3};
2.30-2.50, m, 6H, 2 piperazina CH_{2}s y
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N;
1.55-1.70, m, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
A una solución de 1.5 g del ácido
5-metil-3-fenil-4-isoxazolcarboxílico
en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro agitado a -78ºC bajo atmósfera
de nitrógeno, se agregaron 5.9 ml de una solución 2.5 M de
n-butil-litio en
n-hexano y la solución de agitó a -78ºC por 2
horas. Después de esto, se agregaron 0.89 ml de bromuro de bencilo
a -78ºC y la solución se agitó a temperatura ambiente por 2 horas.
Después de dejar reposar toda la noche, la solución se vació en agua
(300 ml), se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con
acetato de etilo (2 porciones de 200 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con agua, se secaron (sulfato de sodio) y los
solventes se evaporaron hasta sequedad. El residuo sólido se lavó
con éter de petróleo para dar 1.82 g (84%) del compuesto del título
como un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 9.20-11.80, amplio, 1H, COOH;
7.10-7.90, m, 10H, fenilo CHs; 3.45, t, 2H,
C\underline{H_{2}}CH_{2}Ph; 3.10, t, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}Ph.
El compuesto del título se preparó de acuerdo al
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el
Compuesto 8B por el Compuesto 1B y el Compuesto 28A por el ácido
5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico.
La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de
etilo: metanol 99:1) produjo el producto del título (32%) como un
aceite amarillo.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.58-7.71, m, 2H,
3-fenilo H2 y H6; 7.48-7.57, m, 3H,
3-fenilo H3, H4 y H5; 7.12-7.48, m,
5H, feniletilo CHs; 6.71-6.88, m, 2H, fluorofenilo
H3 y H6; 6.60, dd, 1H, fluorofenilo H5; 6.00, t amplio, 1H, NH;
4.38, q, 2H, CH_{2}CF_{3}; 3.22-3.41, m, 4H,
CONHC\underline{H_{2}}CH_{2}CH_{2}N y
C\underline{H_{2}}CH_{2}Ph; 3.08, t, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}Ph; 2.68-2.91, m, 4H, 2
piperazina CH_{2}s; 2.35-2.51, m, 4H, 2 piperazina
CH_{2}s; 2.25, t, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N;
1.55, tt, 2H, CONHCH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}N.
El compuesto del título se preparó como se
describe para el Compuesto 28A pero sustituyendo el bromuro de
2-feniletilo por el bromuro de bencilo. El producto
crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de
etilo : éter de petróleo : ácido acético 1:1:0.1) para proporcionar
el compuesto del título (72%).
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 9.20-11.80, amplio, 1H, COOH;
7.61-7.75, m, 3H, fenilo H3, H4 y H5;
7.45-7.75, m, 2H, fenilo H2 y H6;
7.10-7.35, m, 5H,
CH_{2}CH_{2}CH\underline{_{2}Ph}; 3.20, t, 2H,
C\underline{H_{2}}CH_{2}CH_{2}Ph; 2.75, t, 2H,
CH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}Ph; 2.15, tt,
2H,CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}Ph.
El compuesto del título se preparó de acuerdo al
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el
Compuesto 8B por el Compuesto 1B y el Compuesto 29A por el ácido
5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico.
La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de
etilo : éter de petróleo 99:1) produjo el producto del título (42%)
como un aceite amarillo.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.60-7.75, m, 2H, isoxazol
3-fenilo H2 y H6; 7.48-7.57, m, 3H,
isoxazol 3-fenilo H3, H4 y H5;
7.12-7.40, m, 5H,
CH_{2}CH_{2}CH\underline{_{2}Ph}; 6.71-6.88,
m, 2H, fluorofenilo H3 y H6; 6.62, dd, 1H, fluorofenilo H5; 6.40,
amplio, 1H, NH; 4.38, q, 2H, CH_{2}CF_{3}; 3.48, dt, 2H,
CONHC\underline{H_{2}}CH_{2}CH_{2}N; 3.12, t, 2H,
C\underline{H_{2}}CH_{2}CH_{2}Ph; 2.76-2.91,
m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.75, t, 2H,
CH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}Ph; 2.35-2.51,
m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.25, t, 2H,
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}N; 2.14, tt, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}Ph; 1.55, tt, 2H,
CONHCH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}N.
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2c, pero sustituyendo el
Compuesto 2A con la
1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina
(Patente Norteamericana US 5358948) y calentando a 190ºC por 40
minutos. El producto crudo se purificó mediante cromatografía
instantánea (acetato de etilo : amoniaco metanólico 2 N 96:4) para
proporcionar el compuesto del título (79%). P.f.
162-163ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.60-7.70, m, 2H, fenilo H2, H6;
7.45-7.55, m, 3H, fenilo H3, H4, H5;
6.55-6.70 y 6.73-6.85, 2m, 3H,
metoxifenilo H3, H5, H6; 6.35, s amplio, 1H, NH; 3.90, s, 3H,
OCH_{3}; 3.37, q, 2H, CONHC\underline{H_{2}}CH_{2}CH_{2}N;
2.75-2.90, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.70, s,
3H, CH_{3}; 2.40-2.55, m, 4H, 2 piperazina
CH_{2}s; 2.30, t, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}};
1.55-1.70, m, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método descrito para el compuesto 5C del Ejemplo 5, pero iniciando
a partir de la
4-fluoro-2-metilanilina
en vez del Compuesto 5B y utilizando una mezcla 10:1 de
1,2-diclorobenceno y n-hexanol a
185ºC como solvente. La purificación mediante cromatografía
instantánea (cloroformo : amoniaco 2 N en metanol 100:3 a 100:5)
proporcionó el compuesto del título (70%) como un sólido café
claro.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 6.87-7.05, m, 3H, fenilo CHs;
3.00-3.15, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s;
2.85-2.95, m, 5H, 2 piperazina CH_{2}s y NH;
2.30, s, 3H, CH_{3}.
Una mezcla agitada de 0.380 g del Compuesto 31A,
0.50 ml de N,
N-diisopropil-etilamina, 0.545 g del
Compuesto 2B y 3 ml de N, N-dimetilformamida, se
calentó a 120ºC por 5 horas. La solución se diluyó con 60 ml de
agua y se extrajo con 3 porciones de 30 ml de diclorometano; la capa
orgánica se lavó con 3 porciones de 20 ml de agua, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (cloroformo
: amoniaco metanólico 2 N 100:1) que proporcionó 0.373 g (43.7%)
del compuesto del título como un sólido color marfil. P.f.
139-141ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.58-7.73, m, 2H, fenilo H2, H6;
7.42-7.58, m, 3H, fenilo H3, H4, H5;
6.77-6.97, m, 3H, fluorofenilo CHs; 6.35, s amplio,
1H, CONH; 3.30-3.50, m, 2H,
CONHC\underline{H_{2}}CH_{2}CH_{2};
2.58-2.75, m, 7H, piperazina CH_{2}s, isoxazol
CH_{3}; 2.18-2.50, m, 9H,
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}, fenilo CH_{3}, 2
piperazina CH_{2}s; 1.50-1.72, m, 2H,
CONHCH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método descrito para el Compuesto 31A del Ejemplo 31, pero iniciando
a partir de la
4-cloro-2-metilanilina
en vez de
4-fluoro-2-metilanilina.
La purificación mediante cromatografía instantánea (cloroformo :
amoniaco 2 N en metanol 100:3 a 100:5) proporcionó el compuesto del
título (73%) como un aceite.
\newpage
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.05-7.20, m, 2H, fenilo H3, H5; 6.95,
d, 1H, fenilo H6; 2.95-3.05, m, 4H, 2 piperazina
CH_{2}s; 2.75-2.85, m, 4H, 2 piperazina
CH_{2}s; 2.28, s, 3H, CH_{3}; 1.70, s, 1H, NH.
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método descrito para en el Ejemplo 31, pero utilizando el Compuesto
32A en vez del Compuesto 31A. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea (cloroformo : amoniaco metanólico 2 N
100:1) que proporcionó el compuesto del título (47%) como un sólido
color marfil. P.f. 147-150ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.58-7.75, m, 2H, fenilo H2, H6;
7.40-7.58, m, 3H, fenilo H3, H4, H5;
7.07-7.20, m, 2H, clorofenilo H3 y H5; 6.85, d, 1H,
clorofenilo H6; 6.32, s amplio, 1H, CONH; 3.30-3.50,
m, 2H, CONHC\underline{H_{2}}CH_{2}CH_{2};
2.62-2.80, m, 7H, 2 piperazina CH_{2}s, isoxazol
CH_{3}; 2.18-2.52, m, 9H,
CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}}, fenilo CH_{3}, 2
piperazina CH_{2}s; 1.52-1.75, m, 2H,
CONHCH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}.
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2c, pero sustituyendo el
Compuesto 2A con la
1-[4-fluoro-2-(1-metiletoxi)-fenil]-piperazina
(Patente Norteamericana US 5569659) y calentando a 190ºC por 40
minutos. El producto crudo se purificó mediante cromatografía
instantánea (diclorometano : amoniaco metanólico 2 N 95:5) para
proporcionar el compuesto del título (55%) como un sólido color
marfil. P.f. 104-106ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
\delta): 7.60-7.70, m, 2H, fenilo H2, H6;
7.45-7.55, m, 3H, fenilo H3, H4, H5;
6.70-6.80 y 6.55-6.65, 2m, 3H,
isopropoxifenilo H3, H5, H6; 6.35, s amplio, 1H, NH; 4.55, sept, 1H,
CH; 3.40, q, 2H, CONHC\underline{H_{2}}CH_{2}CH_{2};
2.75-2.95, m, 4H, 2 piperazina CH_{2}s; 2.70, s,
3H, CH_{3}; 2.35-2.50, m, 4H, 2 piperazina
CH_{2}s; 2.30, t, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}C\underline{H_{2}};
1.55-1.70, m, 2H,
CH_{2}C\underline{H_{2}}CH_{2}; 1.35, d, 6H,
(CH_{3})_{2}.
Se realizó la determinación de afinidad para los
subtipos clonados del
\alpha_{1}-adrenorreceptor clonado en membranas
a partir de células transfectadas mediante electroporación con ADN
que expresa los genes que codifican para cada subtipo
\alpha_{1}-adrenorreceptor.
Se realizaron la clonación y expresión estables
del gen del \alpha_{1}-adrenorreceptor como se
describe previamente (Testa R. et al., Pharmacol. Comm. 6,
79-86 (1995) y referencias). Las membranas celulares
se incubaron en Tris 50 nM, pH 7.4, con [^{3}H]prazosina
0.2 nM, en un volumen final de 1.02 ml por 30 minutos a 25ºC, en
ausencia o presencia de fármacos competentes (1
pM-10 \muM). Se determinó el enlace no específico
en presencia de fentolamina 10 \muM. La incubación se detuvo
mediante la adición de amortiguador Tris enfriado con hielo y la
filtración rápida a través de filtros GF52 Schleicher &
Schuell pretratados con polietilenimina al 0.2%. El clon
G-21 genómico que codifica para el receptor
5-HT_{1A}-serotoninérgico humano
fue establemente transfectado en una línea celular humana (HeLa)
(Fargin A. et al., J. Biol. Chem. 284,
14848-14852 (1989)). Las células HeLa fueron
desarrolladas como monocapas en medio de Eagle modificado de
Dulbecco (DMEM), suplementado con suero fetal de ternera al 10% y
gentamicina (100 \mug/ml), CO_{2} al 5% a 37ºC. Las células se
desacoplaron del frasco de crecimiento a la confluencia de 95% por
un raspador celular y se lisaron en Tris enfriado con hielo 5 mM y
amortiguador EDTA 5 mM (pH 7.4). Los homogeneizados se centrifugaron
a 40000 x g por 20 minutos y las membranas se resuspendieron en un
volumen pequeño de amortiguador enfriado con hielo que contenía Tris
5 mM y EDTA 5 mM (pH 7.4) e inmediatamente se congelaron y se
almacenaron a -70ºC hasta su uso.
En el día del experimento, las membranas
celulares se resuspendieron en un amortiguador que contenía Tris 50
mM (pH 7.4), MgCl_{2} 25 mM, pargilina 10 \muM (Fargin A. et
al., Nature 335, 358-360 (1988)). Las
membranas se incubaron en un volumen final de 1 ml por 30 minutos a
30ºC con [^{3}H]8-OH-DPAT
1.2 nM, en ausencia o presencia de moléculas de prueba. El enlace
no específico se determinó en presencia de 5-HT 10
\muM. La incubación se detuvo mediante la adición de amortiguador
de Tris enfriado con hielo y filtración rápida a través de filtros
GF52 Schleicher & Schuell pretratados con polietilenimina al
0.2%.
La inhibición del enlace específico de los
radioligandos por los fármacos de prueba se analizó para estimar el
valor IC_{50} mediante la utilización del programa de ajuste de
curva no lineal Allfit (De Lean A. et al., Am. J. Physiol.
235, E97-E102 (1978)).
El valor IC_{50} se convirtió a una constante
de afinidad (Ki) mediante la ecuación de Cheng Y. C. et al.,
Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108 (1973).
Los datos se expresan como la media de Ki.
Los compuestos de la invención mostraron la
potencia y selectividad deseadas a los
\alpha_{1}-adrenorreceptores, como se muestra en
la Tabla 1.
La actividad
\alpha_{1}-antagonista funcional de los
compuestos de prueba contra las contracciones inducidas por
noradrenalina (NA) de aorta de conejo pretratada con
cloroetilclonidina (\alpha_{1L}-receptor) fue
evaluada de acuerdo al método de Testa R. et al., J. Pharmacol.
Exp. Ther. 281, 1284-1293 (1997). Conejos New
Zealand machos adultos fueron sacrificados mediante dislocación
cervical. La aorta fue retirada, colocada en amortiguador de
Krebs-Henseleit y disectada libre de tejido
adherente. Fueron preparados anillos de cada arteria (8 anillos por
aorta, de aproximadamente 4-5 mm de ancho) y
suspendidos en 20 ml de baño orgánico que contenía amortiguador de
bicarbonato de Krebs de la siguiente composición (mM): NaCl 112.0,
KCl 5.0, CaCl_{2} 2.5, KH_{2}PO_{4} 1.0, MgSO_{4} 1.2,
NaHCO_{3} 12.0 y glucosa 1.1, y equilibrado a 37ºC con 95% de
O_{2}:5% de CO_{2}. Se agregaron al amortiguador
desmetilimipramina (0.1 \muM) y corticosterona (1 \muM) para
bloquear la captación neuronal y extraneuronal de Na,
(\pm)-propanol (1 \muM) para bloquear los
\beta-adrenorreceptores y yohimbina (0.1 \muM)
para bloquear los \alpha_{2}-adrenorreceptores.
Los tejidos se sujetaron a una carga pasiva de 2 g y la tensión
desarrollada fue medida utilizando transductores isométricos
(Basile 7003).
Las preparaciones se dejaron equilibrar por 60
minutos y luego se cebaron cada 30 minutos con NA 10 \muM por tres
ocasiones. Los anillos aórticos fueron luego incubados con el
agente alquilante cloroetilclonidina (5 x 10^{-5} M) por 30
minutos y luego se lavaron extensamente tres veces (en 0.5 horas)
antes de construir la curva de concentración de NA/respuesta.
Después del lavado de NA y el re-equilibrio del
tejido (45 minutos), el fármaco a ser probado se agregó y, después
de 30 minutos, se construyó una segunda curva de concentración de
NA acumulativa/respuesta. Cada concentración del antagonista se
probó utilizando 2-3 anillos aórticos provenientes
de diferentes conejos.
Se calcularon las proporciones de dosis (por
ejemplo, la proporción entre las concentraciones de noradrenalina
requerida para producir la mitad de respuesta máxima en presencia y
en ausencia del antagonista de prueba) en cada concentración de
los compuestos. El logaritmo de estas proporciones de dosis -1 se
mostró en gráfica contra el logaritmo de las concentraciones de
compuestos (gráfica de Schild) para evaluar la afinidad de Kb
constante.
Cuando se utilizaron únicamente una o dos
concentraciones de los compuestos de prueba, el valor aparente de
Kb fue calculado utilizando la fórmula: Kb = [B]/(PROPORCIÓN DE
DOSIS - 1), donde B es la concentración de antagonista.
Los compuestos probados mostraron buena afinidad
para el subtipo \alpha_{1L}-adrenorreceptor.
Los datos se expresan como pKb en la Tabla 2.
| Ejemplo | pKb |
| 3 | 8.47 |
| 5 | 8.79 |
| Compuesto A | 8.91 |
| Prazosina | 7.68 |
Los experimentos se realizaron de acuerdo al
método de Imagawa J. et al., J. Pharmacol. Methods 22,
103-111 (1989), con modificaciones sustanciales,
como sigue: perros pachones hembras, adultos, que pesaban
8-10 kg, fueron anestesiados con pentobarbital
sódico (30 mg/kg i.v. y 2 mg/kg/h i.v.), intubados y ventilados
espontáneamente con aire ambiental. Con el fin de verificar
periódicamente la presión sanguínea sistémica (BP), se introdujo un
catéter de polietileno (PE) en el arco aórtico a través de la
arteria femoral izquierda. Fue canulada un área colateral de la
vena femoral izquierda para la infusión de anestésico, y la vena
femoral derecha fue canulada para la administración de los
compuestos. Para la inyección intraarterial (i.a.) de noradrenalina
(NA), se introdujo un catéter de PE en la porción inferior de la
aorta abdominal vía la arteria ilíaca externa derecha. A través de
tal procedimiento, la NA se distribuyó selectivamente hacia el
tracto urinario inferior. Se realizó una incisión suprapúbica
vertical paramediana que se extendía desde la base de la pelvis
hacia la región media abdominal, y se expusieron la vejiga y la
próstata. La vejiga fue manualmente vaciada con una jeringa. El
nervio hipogástrico fue liberado del tejido circunvecino y cortado
1 cm distal del ganglio mesentérico inferior. El extremo distal de
la ramificación derecha o izquierda del nervio se colocó en un
electrodo de platino bipolar. Se verificó periódicamente la presión
uretral prostática con un catéter Mikro-tip (5F)
introducido en la vejiga vía el meato uretral externo, y se retiró
hasta que el transductor de presión fue colocado en la región
prostática de la uretra. Se aseguró una ligadura entre el cuello de
la vejiga y la uretra para aislar la respuesta de la última y para
evitar cualquier interacción con la vejiga. Se colocó otra ligadura
alrededor del catéter Mikro-tip en el meato
externo, para asegurar el catéter mismo. La estimulación del nervio
hipogástrico fue realizada con un tren de pulsos rectangulares de
10-15 V, 10-30 Hz, amplitud de 5
milisegundos, duración de 8 segundos.
Después de un periodo de estabilización,
siguiendo el procedimiento quirúrgico (30 minutos), en el cual se
verificó periódicamente de manera continua la presión arterial y
uretral prostática como valores basales, se realizaron
alternadamente la administración i.a. de NA y la estimulación del
nervio hipogástrico a intervalos de 10 minutos.
La dosis de NA y el parámetro de la estimulación
del nervio hipogástrico fueron elegidos tal como para producir un
incremento de al menos 100% en la presión uretral. Los compuestos
de prueba fueron administrados i.v. de una manera acumulativa con
intervalos de 15-20 minutos entre las
administraciones. Tanto las inyecciones i.a. como las
estimulaciones del nervio hipogástrico fueron repetidas 5 minutos
después de cada dosificación del compuesto de prueba con intervalos
de aproximadamente 5 minutos entre dos estimulaciones. Con el fin
de comparar los efectos del compuesto administrado, se construyeron
las curvas de dosis/respuesta mediante cómputo, en el efecto
máximo, la disminución porcentual en la presión sanguínea
diastólica y la inhibición porcentual del incremento en la presión
uretral inducida por ambos tipos de estimulación utilizados. Las
ecuaciones de regresión lineal fueron luego utilizadas con el fin
de evaluar la efectividad teórica como ED_{25} (la dosis efectiva
indujo una disminución de 25% en la presión sanguínea diastólica) y
ID_{50} (la dosis que inhibió en 50% el incremento en la presión
uretral).
Los efectos obtenidos después de la
administración i.v. de los compuestos de los Ejemplos 1, 3 y 5 son
mostrados en la Tabla 3. Los efectos obtenidos después de la
inyección de prazosina y el Compuesto A se muestran también en la
tabla.
\hskip0.4cm* Datos de Leonardi A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 281, 1272-1283 (1997).
Los resultados farmacológicos confirman que los
compuestos de la invención son antagonistas del
\alpha_{1}-adrenorreceptor con buena
selectividad para el subtipo \alpha_{1a}, en particular con
respecto al receptor 5-HT_{1A}, y buena afinidad
por el subtipo \alpha_{1L}, en cuanto se refiere a los datos
in vitro.
Los resultados farmacológicos in vivo
confirman la uroselectividad extremadamente alta de los compuestos
de la invención y justifican su posible uso en el tratamiento de
enfermedades obstructivas del tracto urinario inferior, incluyendo
BPH.
Lo siguiente representa las guías para los
intervalos de dosificación oral, parenteral o intravenosa,
efectivos, expresados en mg/kg de peso corporal por día, para el
uso en desórdenes obstructivos del tracto urinario inferior:
| General | 0.001-20 |
| Preferida | 0.05-3 |
| Más preferida | 0.5-2 |
Los valores más preferidos se refieren a
dosificación oral. Las dosificaciones intravenosas deben ser de 10
a 100 veces menores. Las dosificaciones para uso selectivo, por
ejemplo dosificaciones que son activas en el tracto urinario
inferior sin ningún efecto sustancial sobre la presión sanguínea,
dependen del compuesto particular empleado. En general, en el caso
de un compuesto selectivo en la inhibición de la contracción
uretral, hasta cuatro veces la cantidad del ED_{50} utilizado en
la inhibición de la contracción uretral, puede ser administrada sin
ningún efecto sustancial sobre la presión sanguínea. Los
refinamientos y optimización adicionales de dosificaciones son
posibles utilizando experimentos rutinarios simples. Los compuestos
activos de la invención pueden ser oralmente administrados, por
ejemplo, con un diluyente inerte o con un portador comestible, o
pueden ser encerrados en cápsulas de gelatina, o pueden ser
comprimidos en tabletas. Para fines de administración oral
terapéutica, los compuestos activos de la invención pueden ser
incorporados con excipientes y utilizados en la forma de tabletas,
trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas
de mascar, y similares. Estas preparaciones deben contener al menos
0.5% de compuestos activos, pero la cantidad del ingrediente activo
puede variar dependiendo de la forma particular y puede
convenientemente estar entre 5% y aproximadamente 70% del peso de la
unidad. La cantidad del compuesto activo en tales composiciones es
tal que una dosis adecuada será obtenida aunque la dosis deseada
pueda ser obtenida mediante la administración de una pluralidad de
formas de dosificación. Las composiciones y preparaciones
preferidas de acuerdo a la invención se preparan de modo que una
forma unitaria de dosis oral contiene entre 1.0 y 300 miligramos de
compuesto activo. Las tabletas, píldoras, cápsulas, trociscos y
similares pueden también contener, por ejemplo, los siguientes
ingredientes: un aglutinante tal como celulosa microcristalina,
goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o
lactosa; un agente de desintegración tal como ácido algínico,
almidón-glicolato de sodio, almidón de maíz y
similares; un lubricante tal como estearato de magnesio o aceite de
ricino hidrogenado; un deslizante tal como dióxido de silicio
coloidal; un agente endulzante tal como sucrosa o sacarina; y un
agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o
saborizante de naranja. Cuando la forma de dosis unitaria es una
cápsula, ésta puede contener, además de los materiales del tipo
anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Otras
formas de dosis unitarias pueden contener otros diversos materiales
que modifiquen la forma física de la unidad de dosis, por ejemplo,
como recubrimientos. De este modo, las tabletas o píldoras pueden
ser recubiertas con azúcar, barniz de laca u otros agentes de
recubrimiento entéricos. Un jarabe puede contener, además de los
compuestos activos, sucrosa como un agente endulzante y ciertos
conservadores, colorantes, colorantes y saborizantes. Los
materiales utilizados en la preparación de estas diversas
composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las
cantidades usadas. Para fines de administración terapéutica
parenteral, los compuestos activos de la invención pueden ser
incorporados en una solución o suspensión. Estas preparaciones
deben contener al menos 0.1% de compuesto activo, pero esto puede
variar entre 0.5 y aproximadamente 30% del peso del mismo. La
cantidad de compuesto activo en tales composiciones es tal que sea
obtenida una dosificación adecuada. Las composiciones y
preparaciones preferidas de acuerdo a la invención son preparadas
de modo que una unidad de dosis parenteral contiene entre 0.2 y 100
miligramos de compuesto activo. Las soluciones o suspensiones pueden
también incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril
tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos,
polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes
sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o
metil-parabenos; antioxidantes tales como ácido
ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tal como ácido
etilendiaminotetraacético; amortiguadores tales como acetatos;
citratos o fosfato y agentes para el ajuste de la tonicidad tales
como cloruro de sodio o dextrosa. Los frascos de dosis múltiples,
parenterales, pueden ser de vidrio o de material plástico.
Las composiciones adicionales adecuadas para la
administración mediante diversas rutas y que contienen los
compuestos de acuerdo a la invención también están dentro del campo
de la invención. Las formas de dosificación, los ingredientes
adicionales y las rutas de administración contempladas en la
presente incluyen aquellos descritos en las Patentes norteamericanas
US 4089969 y 5091182.
Claims (14)
1. Un compuesto que tiene la fórmula I
en
donde:
R representa un grupo alquilo, alcoxi,
polifluoroalcoxi, hidroxilo o trifluorometansulfoniloxi;
cada uno de R_{1} y R_{2} independientemente
representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo
polifluoroalcoxi o alcoxi;
R_{3} representa uno o más sustituyentes
seleccionados de átomos de hidrógeno y de halógeno y grupos
alquilo, alcoxi, nitro, amino, acilamino, ciano, alcoxicarbonilo y
carboxamido;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo o aralquilo; y
n es 0, 1 ó 2;
o un N-óxido o una sal farmacéuticamente
aceptable de tal
compuesto.
2. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R representa un grupo metilo, metoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi, hidroxilo o
trifluorometansulfoniloxi.
3. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R_{1} representa
un átomo de hidrógeno, flúor o cloro.
4. Un compuesto de conformidad con cualquier
reivindicación precedente, en donde R_{2} representa un átomo de
hidrógeno, cloro o flúor o un grupo
2,2,2-trifluoroetoxi.
5. Un compuesto de conformidad con cualquier
reivindicación precedente, en donde R_{3} representa un átomo de
hidrógeno, un átomo de flúor en la posición 2, 3 ó 4, un átomo de
cloro en la posición 2, un grupo metoxi en la posición 4, o un átomo
de cloro en la posición 2 en combinación con un átomo de cloro o de
flúor en la posición 6.
6. Un compuesto de conformidad con cualquier
reivindicación precedente, en donde R_{4} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo, etilo, 2-feniletilo o
3-fenilpropilo.
7. Un compuesto de conformidad con cualquier
reivindicación precedente, en donde n es 1.
8. Cualquiera de los siguientes compuestos:
- \bullet
- N-{3-[4-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- N-{3-[4-(5-Cloro-2-hidroxifenil)-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- 5-Metil-3-fenil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}isoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- N-{3-[4-[2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- N-{3-[4-[5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- N-{3-[4-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- N-{3-[4-[(5-Cloro-2-trifluorometansulfoniloxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- 3-(4-Fluorofenil)-N-{3-[4-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxa- mida
- \bullet
- 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metilisoxa- zol-4-carboxamida
- \bullet
- 3-(2,6-diclorofenil)-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metilisoxazol-4- carboxamida
- \bullet
- 3-(2-clorofenil)-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metilisoxazol-4- carboxamida
- \bullet
- 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-car- boxamida
- \bullet
- 3-(2-clorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- 3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-3-fenil-isoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- 3-(4-fluorofenil)-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- 3-fenil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- 3-(4-fluorofenil)-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metilisoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- 5-etil-3-fenil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- 5-etil-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-3-fenilisoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- 3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- 3-(2-fluorofenil)-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metilisoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- 3-(2-fluorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- 3-(3-fluorofenil)-N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metilisoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- 3-(3-fluorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- 3-(3-fluorofenil)-5-metil-N-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-isoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-3-(4-metoxifenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-3-fenil-5-(2-feniletil)-isoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- N-{3-[4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-3-fenil-5-(3-fenilpropil)-isoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- N-{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- N-{3-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida
- \bullet
- N-{3-[4-(4-cloro-2-metilfenil)-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida, y
- \bullet
- N-{3-[4-[4-fluoro-2-(1-metiletoxi)-fenil]-1-piperazinil]-propil}-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida,
o un N-óxido o una sal farmacéuticamente
aceptable de tal
compuesto.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, o
un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto,
en mezcla con un diluyente o portador farmacéuticamente
aceptable.
10. Un método para la preparación de un compuesto
que tiene la fórmula general I
en
donde:
R representa un grupo alquilo, alcoxi,
polifluoroalcoxi, hidroxilo o trifluorometansulfoniloxi;
cada uno de R_{1} y R_{2} independientemente
representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo
polifluoroalcoxi o alcoxi;
R_{3} representa uno o más sustituyentes
seleccionados de átomos de hidrógeno y de halógeno y grupos
alquilo, alcoxi, nitro, amino, acilamino, ciano, alcoxicarbonilo y
carboxamido;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo o aralquilo; y
n es 0, 1 ó 2;
el método comprende la condensación de un
derivado de 4-carboxi-isoxazol de la
fórmula general 1, o un éster, amida o anhídrido del mismo,
en donde R_{3} y R_{4} son como se definieron
anteriormente con un derivado de
N-(\omega-aminoalquil)-N'-fenil-piperazina
de la fórmula general
2
en donde n, R, R_{1}, y R_{2} son como se
definieron
anteriormente.
11. Un método de conformidad con la
reivindicación 10, en donde la condensación es llevada a cabo en
presencia de un agente de condensación tal como
diciclohexilcarbodiimida o cianofosfonato de dietilo, opcionalmente
en presencia de un agente promotor tal como
N-hidroxisuccinimida o
4-dimetilaminopiridina o
N,N'-carbonildiimidazol, en un solvente aprótico o
en un solvente clorado una temperatura de -10 a 140ºC.
12. Un método para la preparación de un compuesto
que tiene la fórmula general I
en
donde:
R representa un grupo alquilo, alcoxi,
polifluoroalcoxi, hidroxilo o trifluorometansulfoniloxi;
cada uno de R_{1} y R_{2} independientemente
representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo
polifluoroalcoxi o alcoxi;
R_{3} representa uno o más sustituyentes
seleccionados de átomos de hidrógeno y de halógeno y grupos
alquilo, alcoxi, nitro, amino, acilamino, ciano, alcoxicarbonilo y
carboxamido;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo o aralquilo; y
n es 0, 1 ó 2;
el método comprende la condensación de un
derivado de 4-carboxi-isoxazol de
la fórmula general 1, o un éster, amida o anhídrido del mismo,
en donde R_{3} y R_{4} son como se definieron
anteriormente con una amina de la fórmula general
H_{2}NCH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}X en donde X
representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo y n es como se
definió anteriormente; en el compuesto resultante de la fórmula
general
3
y la condensación del compuesto de la fórmula
general 3, cuando X representa un grupo hidroxilo, convirtiéndolo a
un grupo saliente, tal como un grupo alquilsulfoniloxi o
arilsulfoniloxi, con un derivado 4 de
fenilpiperazina
en donde R, R_{1} y R_{2} son como se
definieron
anteriormente.
13. Un método de conformidad con la
reivindicación 12, en donde la condensación del derivado 1 de
carboxi-isoxazol con la amina
H_{2}NCH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}X se lleva a
cabo en presencia de un agente de condensación tal como
diciclohexilcarbodiimida o cianofosfonato de dietilo, opcionalmente
en presencia de un agente promotor tal como
N-hidroxisuccinimida o
4-dimetilaminopiridina o
N,N'-carbonildiimidazol, en un solvente aprótico o
en un solvente clorado a una temperatura de 10 a 140ºC.
14. Un método de conformidad con la
reivindicación 12 o la reivindicación 13, en donde la condensación
del compuesto 3 con el derivado 4 de fenilpiperazina se lleva a
cabo sin solvente, o alternativamente en un solvente polar tal como
dimetilformamida o acetonitrilo o metanol, a una temperatura de 20 a
200ºC, preferentemente en presencia de una base tal como carbonato
de potasio.
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