JP4913157B2 - ＧＡＢＡレセプター経由でのアルツハイマー病の処置に有用なアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体 - Google Patents

ＧＡＢＡレセプター経由でのアルツハイマー病の処置に有用なアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP4913157B2
JP4913157B2 JP2008550711A JP2008550711A JP4913157B2 JP 4913157 B2 JP4913157 B2 JP 4913157B2 JP 2008550711 A JP2008550711 A JP 2008550711A JP 2008550711 A JP2008550711 A JP 2008550711A JP 4913157 B2 JP4913157 B2 JP 4913157B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
imidazo
isoxazol
methyl
phenyl
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008550711A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009523752A (ja
Inventor
ビュッテルマン，ベルント
ハン，ボ
クヌスト，ヘンナー
トーマス，アンドリュー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37965110&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP4913157(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2009523752A publication Critical patent/JP2009523752A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4913157B2 publication Critical patent/JP4913157B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Description

本発明は、式Ｉ：
Figure 0004913157
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ベンジルオキシ、又はアリールもしくは低級アルキルで場合により置換されている−Ｏ−（ＣＨ２）−（ＣＯ）−５もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキニル、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒａ又は−（ＣＯ）−Ｒａであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルキニル、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＯ）−Ｒａ、＝Ｏで場合により置換されている、１位における５もしくは６員ヘテロシクロアルキルであるか、又は１位における５もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、又は５もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒａは、低級アルコキシ又はＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシルで場合により置換されている低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−５もしくは６員ヘテロアリールである）であり；
ｎは、０〜３である］
のアリール−イソオキサゾール−４−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体及び薬学的に許容され得るその酸付加塩に関する。
この分類群の化合物は、ＧＡＢＡのＡα５レセプター結合部位に対する高い親和性及び選択性を示し、認知強化剤としてか、又はアルツハイマー病のような認知障害の処置に有用であり得ることが見出された。
主要な阻害性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対するレセプターは、二つの主要な分類群：（１）リガンド依存性イオンチャンネルなるスーパーファミリーの成員であるＧＡＢＡＡレセプター、及び（２）Ｇタンパク質結合レセプターファミリーの成員であるＧＡＢＡＢレセプターに区分される。ＧＡＢＡＡレセプター複合体は、膜結合ヘテロ五量体タンパク質重合体であって、主としてα、β及びγサブユニットで構成される。
現在、全部で２１のＧＡＢＡＡレセプターのサブユニットがクローニングされ、配列決定されている。哺乳動物の脳細胞から得られた未変性ＧＡＢＡＡレセプターの生化学的、電気生理学的かつ薬理学的機能を最も厳密に模倣する組換えＧＡＢＡＡレセプターの構成には、３種類のサブユニット（α、β及びγ）を必要とする。ベンゾジアゼピン結合部位がαサブユニットとγサブユニットとの間にあるという強力な証拠が存在する。組換えＧＡＢＡＡレセプターのうち、α１β２γ２は、古典的なＩ型ＢｚＲサブユニットの多くの効果を模倣するのに対し、α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャンネルは、II型ＢｚＲと呼ばれる。
ベンゾジアゼピンレセプターインバースアゴニストであるβ−ＣＣＭは、モリス水上迷路における空間学習を強化することが、McNamara及びSkeltoｎによってPsychobiology第２１巻１０１〜１０８ページに示されている。しかし、β−ＣＣＭその他の従来のベンゾジアゼピンレセプターインバースアゴニストは、けいれん誘発促進剤又はけいれん誘発剤であって、ヒトにおける認知強化剤としてのその使用が妨げられる。加えて、これらの化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターサブユニットのうちでは非選択的であるのに対し、ＧＡＢＡＡα５レセプターの部分又は完全インバースアゴニストは、ＧＡＢＡＡα１及び／又はα２及び／又はα３レセプター結合部位での活性を相対的に欠いていて、けいれん誘発促進剤活性が軽減されてか、又は全くなしに認知を強化するのに有用である、医薬を提供するために用いることができる。ＧＡＢＡＡα１及び／又はα２及び／又はα３レセプター結合部位での活性がないわけではないが、α５を含むサブユニットに対して機能的に選択的であるＧＡＢＡＡα５インバースアゴニストを用いることも可能である。しかし、ＧＡＢＡＡα５サブユニットに対して選択的であり、かつＧＡＢＡＡα１、α２及びα３レセプター結合部位での活性を相対的に欠くインバースアゴニストが好ましい。
本発明の目的は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容され得る塩、上記化合物の製造、それを含有する医薬、ならびにその製造はもとより、疾病、特に前記された種類の疾病及び障害の制御もしくは予防、又は対応する医薬の製造における上記化合物の使用である。
本発明による最も好適な適応症は、アルツハイマー病である。
本明細書の説明に用いられる一般的用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現すると、組み合わせとして出現するとにかかわらず適用される。
本明細書に用いられる限りで、用語「低級アルキル」は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。
用語「低級アルキニル」は、２〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、１、２又は３個の三重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基、たとえば、メチニル、エチニル、プロピニル、特にプロパ−２−イニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、ｔ−ブチニルなどを意味する。
用語「低級アルコキシ」は、酸素原子を介して結合された、上記の定義どおりの低級アルキル基を意味する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ及びエトキシである。
用語「アリール」は、不飽和炭素環、たとえば、フェニル、ベンジル又はナフチル基を意味する。好適なアリール基は、フェニルである。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素原子を有する環状アルキル環、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１〜３個のヘテロ原子、たとえばＮ、Ｏ又はＳ原子を有する、飽和された５もしくは６員環を意味する。そのようなヘテロシクロアルキル基の例は、モルホリニル、アゼチジン、ピロリジン又はテトラヒドロピラニル、ならびに以下の例によって具体的に例示されるような基である。
用語「ヘテロアリール」は、１〜３個のヘテロ原子、たとえばＮ、Ｏ又はＳ原子を有する、芳香族の５もしくは６員環を意味する。そのような芳香族ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピロリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル又はピラジニルである。
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機及び有機酸、たとえば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
好ましいのは、１００nM未満の結合活性（hKi）を有し、ＧＡＢＡＡα５サブユニットに対して選択的であり、ＧＡＢＡＡα１、α２及びα３レセプター結合部位での活性を相対的に欠く化合物である。最も好ましいのは、３５nM未満の結合活性（hKi）を有する化合物である。
上記のとおり、本発明の化合物は、
Ｒ１が、水素、ハロゲン（好ましくはＣｌ又はＢｒ）、ヒドロキシル、低級アルキル（好ましくはメチル）、ベンジルオキシ、又はアリール（好ましくはフェニル）もしくは低級アルキル（好ましくはメチル）で場合により置換されている−Ｏ−（ＣＨ２）−（ＣＯ）−５もしくは６員ヘテロアリール（好ましくはイソオキサゾリル）であり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン（好ましくはブロモ）、低級アルキル（好ましくはメチル又はエチル）、低級アルキニル、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒａ又は−（ＣＯ）−Ｒａであり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン（好ましくはＣｌ、Ｆ又はＢｒ）、シアノ、低級アルキル（好ましくはメチル又はエチル）、低級アルキニル、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＯ）−Ｒａ、＝Ｏで場合により置換されている、１位における５もしくは６員ヘテロシクロアルキル（好ましくはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル）であるか、又は１位における５もしくは６員ヘテロアリール、たとえばイミダゾリル又はピラゾリルであり；
Ｒａが、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ又はエトキシ）、ＮＲ’Ｒ”［式中、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシルで場合により置換されている低級アルキル（好ましくはヒドロキシエチル）、低級アルキニル（好ましくはメチニル又はエタ−２−イニル、プロパ−２−イニル）、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル）、−（ＣＨ２）ｎ−５もしくは６員ヘテロシクロアルキル（好ましくはイソオキサゾリル、モルホリニル、エチルモルホリニル、プロピルモルホリニル又はテトラヒドロピラニル）、又は−（ＣＨ２）ｎ−５もしくは６員ヘテロアリール（好ましくはピリジニル又はフラニル）である］であり；
ｎが、１、２又は３である；
式Ｉの化合物及び薬学的に許容され得るその酸付加塩である。
本明細書に記載されたすべての実施態様とは別に、Ｒａが−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−５もしくは６員ヘテロアリールであるときは、ｎは、０又はｎであるのが好ましく、すなわち、好ましくはシクロアルキル、−ＣＨ２−シクロアルキル、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリール、又は−ＣＨ２−５もしくは６員ヘテロアリールである。
本発明の式Ｉの化合物の一定の実施態様では、Ｒ３は、水素であり、たとえば以下の化合物である：
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
８−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
８−クロロ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
８−ブロモ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール
８−ベンジルオキシ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
１−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ］−エタノン；
７−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
７−エチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸シクロプロピルアミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸シクロブチルアミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸シクロペンチルアミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド；
７−ブロモ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
７−エチニル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミン；
Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド；
シクロブタンカルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド；
シクロペンタンカルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、又は
Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ニコチンアミド。
本発明の式Ｉの化合物の一定の実施態様では、Ｒ３は、ハロゲンであり、たとえば以下の化合物である：
６−フルオロ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６−クロロ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６−ヨード−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、又は
６−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。
本発明の式Ｉの化合物の一定の実施態様では、Ｒ３は、シアノであり、たとえば２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルである。
本発明の式Ｉの化合物の一定の実施態様では、Ｒ３は、低級アルキルであり、たとえば６−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。
本発明の式Ｉの化合物の一定の実施態様では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ［式中、Ｒａは低級アルコキシ又はＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシルで場合により置換されている低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−５もしくは６員ヘテロアリールである）である］であり；ｎは、０〜３であり、たとえば以下の化合物である：
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルアミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロペンチルアミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；及び
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド。
本発明の式Ｉの化合物の一定の実施態様では、Ｒ３は、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒａ、＝Ｏで場合により置換されている、１位における５もしくは６員ヘテロシクロアルキルであるか、又は１位における５もしくは６員ヘテロアリールであり、たとえば以下の化合物である：
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン；
２−シクロプロピル−Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド；
シクロブタンカルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド；
シクロペンタンカルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド；
Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−ニコチンアミド；
１−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アゼチジン−２−オン；
１−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−ピロリジン−２−オン；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−６−ピロール−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−６−ピラゾール−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、又は
６−イミダゾール−１−イル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。
式Ｉの本化合物、及び薬学的に許容され得るその塩は、当技術に公知の方法によって、たとえば以下に記載の方法によって製造することができ、該方法は、
式II：
Figure 0004913157
の化合物を、式（III）：
Figure 0004913157
の化合物と反応させて、式Ｉ：
Figure 0004913157
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記のとおりである］
の化合物を得て、所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容され得る塩へと転換する工程を含む。上記の方法は、本発明に包含されるすべての化合物の製造を可能にする。
以下のスキームは、式Ｉの一定の化合物を製造する方法をより詳しく説明するものである。
Figure 0004913157
スキーム１によれば、式（IV）又は（Ｖ）の酸を、標準的なアミド結合カップリング法により、たとえば適切な溶媒、たとえばＤＭＦ中でのＴＢＴＵによる処理を用いて処理した後、適切な塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミンを添加し、次いで、適切なアミンを添加して、式（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物を得ることができる。式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｒ２が−（ＣＯ）−Ｒａであって、ＲａがＮＲ’Ｒ”［式中、Ｒ”は、水素であり、Ｒ’は、上記の定義どおりである］である、式Ｉの化合物である。式（Ｉ−ｂ）の化合物は、Ｒ３が−（ＣＯ）−Ｒａであって、ＲａがＮＲ’Ｒ”［式中、Ｒ”は、水素であり、Ｒ’は、上記の定義どおりである］である、式Ｉの化合物である。
Figure 0004913157
スキーム２によれば、式（IV）又は（Ｖ）の酸を、適切な溶媒（たとえばｔ−ＢｕＯＨ）中でジフェニルホスホリル＝アジドで処理した後、Ｂｏｃ基の酸性脱保護によって、クルチウス転位により式（Ｉ−ｃ）又は（Ｉ−ｅ）のアミンへと変換することができる。次いで、得られたアミンを、標準的なアミド結合カップリング法により、たとえば適切な溶媒、たとえばＤＭＦ中でのＴＢＴＵによる処理に従ってアシル化した後、適切な塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミンを添加し、次いで、適切な酸を添加して、式（Ｉ−ｄ）及び（Ｉ−ｆ）の化合物を得ることができる。
Figure 0004913157
スキーム３によれば、式（VI）のハロゲン化された化合物を、ＣｕＩのような銅源の存在下、ＤＭＦのような適切な溶媒中の炭酸セシウムの存在下で、式（VII）のアミド又は式（VIII）のＮ含有５もしくは６員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール化合物を処理した後、マイクロ波オーブン中で２００℃のような高い温度で加熱するような、標準的な銅接触Ｎ−アリール結合形成により式（Ｉ−ｆ）及び（Ｉ−ｇ）の生成物へと変換することができる。
はじめに述べたとおり、式Ｉの化合物及び薬学的に使用され得るその塩は、貴重な薬理学的特性を保有する。本発明の化合物は、α５サブユニットを有するＧＡＢＡＡレセプターに対するリガンドであり、そのために、認知強化が必要とされる処置に有用であることが見出された。
該化合物を、以下に述べる試験に従って調べた。
膜の調製及び結合アッセイ
α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２なる組成のラット（安定的にトランスフェクションされた）又はヒト（一過的にトランスフェクションされた）レセプターを発現するＨＥＫ２９３細胞との［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci/mmol；Roche）の結合に対する競合によって、ＧＡＢＡＡレセプターサブタイプにおける化合物の親和性を測定した。
細胞ペレットを、クレブス−トリス緩衝液（ＫＣｌ ４．８mM、ＣａＣｌ２ １．２mM、ＭｇＣｌ２ １．２mM、ＮａＣｌ １２０mM、トリス １５mM；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）中に懸濁させ、ポリトロンによって氷上で約２０秒間ホモジナイズし、４℃で６０分間遠心分離した（５０,０００xg；Sorvall、ローター；ＳＭ２４＝２０,０００rpm）。細胞ペレットを、クレブス−トリス緩衝液中に再懸濁させ、ポリトロンによって氷上で約１５秒間ホモジナイズした。タンパク質を測定し（ブラッドフォード法、Bio-Rad）、１mlのアリコートを調製し、−８０℃で貯蔵した。
細胞膜１００ml、α１、α２、α３サブユニットについて１nM、α５サブユニットについては０．５nMの濃度での［３Ｈ］フルマゼニル、及び１０〜１０-３ｘ１０-６Mの範囲の試験化合物を含有する２００mlの体積（９６穴プレート）中で、放射性リガンド結合アッセイを実施した。非特異的結合は、１０-５Mのジアゼパムによって規定し、代表的には、結合全体の５％未満を占めた。アッセイは、平衡まで４℃で１時間インキュベーションし、Packard採集装置を用いた濾過、及び氷冷洗浄緩衝液（トリス５０mM；ｐＨ７．５）での洗浄によって、ＧＦ／Ｃユニフィルター（Packard）上に採集した。乾燥した後、フィルターに保持された放射能を、液体シンチレーション計数によって検出した。Ki値は、Excel-Fit（Microsoft）を用いて算出し、２回の決定の平均である。
付随する実施例の化合物を、上記のアッセイで試験し、好適化合物は、３００nM又はそれ以下という、ラットＧＡＢＡＡレセプターのα５サブユニットから［３Ｈ］フルマゼニルを置換するためのKi値を有することが見出された。好適実施態様では、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットに比して、α５サブユニットに選択的に結合する。
Figure 0004913157
Figure 0004913157
式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のために用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／１錠剤当たり
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／１カプセル当たり
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクをそこに加え、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／１坐剤当たり
活性物質 １５
坐剤用錬剤 １２８５
総重量 １３００
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃まで冷却する。その後、そこに微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
以下の実施例１〜６９は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
実施例１
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
エタノール（３．１mL）中の４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）及び２−アミノピリジン（４７mg、０．５mmol）の混合物をアルゴン下で３．５時間加熱還流した。次に、更に別の２−アミノピリジン（２４mg、０．２５mmol）を加え、加熱還流を更に１時間続けた。次に、得られた混合物を室温に冷却し、次に炭酸水素ナトリウム（６３mg、０．７５mmol）を加え、得られた混合物を２時間加熱還流した。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、標記化合物（７６mg、５５％）を得たが、それを明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
８−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
エタノール（２．５mL）中の４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１１２mg、０．４mmol）及び２−アミノ−３−メチルピリジン（４３mg、０．４mmol）の混合物をアルゴン下で５時間加熱還流した。次に、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２５：７５）により精製して、標記化合物（４６mg、４０％）を得たが、それを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
８−クロロ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例１について記載したとおりに、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を、２−アミノピリジンの代わりに、２−アミノ−３−クロロピリジンを使用して、標記化合物（１１７mg、７６％）に変換し、それを黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
８−ブロモ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例１について記載したとおりに、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を、２−アミノピリジンの代わりに、２−アミノ−３−ブロモピリジンを使用して、標記化合物（８５mg、４８％）に変換し、それを黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．０／３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール
実施例２について記載したとおりに、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を、２−アミノ−３−メチルピリジンの代わりに、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジンを使用して、標記化合物（６mg、４％）に変換し、それを黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
８−ベンジルオキシ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例２について記載したとおりに、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を、２−アミノ−３−メチルピリジンの代わりに、２−アミノ−３−ベンジルオキシピリジンを使用して、標記化合物（９６mg、５０％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
１−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ］−エタノン
実施例２について記載したとおりに、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を、２−アミノ−３−メチルピリジンの代わりに、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジンを使用して、標記化合物（１８mg、７％）に変換し、それを黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
７−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例２について記載したとおりに、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を、２−アミノ−３−メチルピリジンの代わりに、２−アミノ−４−メチルピリジンを使用して、標記化合物（２２mg、１９％）に変換し、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
７−エチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例２について記載したとおりに、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を、２−アミノ−３−メチルピリジンの代わりに、２−アミノ−４−エチルピリジンを使用して、標記化合物（３３mg、２７％）に変換し、それを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル
実施例１について記載したとおりに、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（２８０mg、１．０mmol）を、２−アミノピリジンの代わりに、２−アミノピリジン−４−カルボン酸メチルを使用して、標記化合物（１９４mg、５８％）に変換し、それを黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
ａ）２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
ＴＨＦ（９．９mL）、水（９．９mL）及びメタノール（２．２mL）中の２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、３．６mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３０２mg、７．２mmol）を加え、得られた混合物を一晩激しく撹拌した。次に、混合物を蒸発し、塩酸（１N）で酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、黄色の固体を得た。ヘプタンを用いた粉砕により精製して、標記化合物（７６４mg、６６％）を得たが、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ）２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
ＤＭＦ（０．３mL）中の２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（６４mg、０．２mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウランテトラフルオロボラート（７１mg、０．２２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９mg、１．０mmol）及びアミノメチルシクロプロパン（１９μL、０．２２mmol）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、得られた混合物をブライン：水（１：１）の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２５：７５）により精製して、標記化合物（５５mg、７４％）を得たが、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド
実施例１１ｂについて記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（６４mg、０．２mmol）を、アミノメチルシクロプロパンの代わりに、プロパルギルアミンを使用して、標記化合物（４５mg、６３％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸シクロプロピルアミド
実施例１１ｂについて記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（６４mg、０．２mmol）を、アミノメチルシクロプロパンの代わりに、シクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（３５mg、４８％）に変換し、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸シクロブチルアミド
実施例１１ｂについて記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（９６mg、０．３mmol）を、アミノメチルシクロプロパンの代わりに、シクロブチルアミンを使用して、標記化合物（８９mg、８０％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸シクロペンチルアミド
実施例１１ｂについて記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（９６mg、０．３mmol）を、アミノメチルシクロプロパンの代わりに、シクロペンチルアミンを使用して、標記化合物（８４mg、７３％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
実施例１１ｂについて記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（９６mg、０．３mmol）を、アミノメチルシクロプロパンの代わりに、エタノールアミンを使用して、標記化合物（７８mg、７２％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
実施例１１ｂについて記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（８５mg、０．２７mmol）を、アミノメチルシクロプロパンの代わりに、４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（６１mg、５７％）に変換し、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
実施例１１ｂについて記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（６４mg、０．２mmol）を、アミノメチルシクロプロパンの代わりに、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリンを使用して、標記化合物（４１mg、４８％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド
実施例１１ｂについて記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（９６mg、０．３mmol）を、アミノメチルシクロプロパンの代わりに、Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリンを使用して、標記化合物（１０２mg、７６％）に変換し、それをオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
実施例１１ｂについて記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（９６mg、０．３mmol）を、アミノメチルシクロプロパンの代わりに、２−（アミノメチル）ピリジンを使用して、標記化合物（８９mg、７２％）に変換し、それを黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
実施例１１ｂについて記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（６４mg、０．２mmol）を、アミノメチルシクロプロパンの代わりに、３−（アミノメチル）ピリジンを使用して、標記化合物（５４mg、６６％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
実施例１１ｂについて記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（９６mg、０．３mmol）を、アミノメチルシクロプロパンの代わりに、４−ピコリルアミンを使用して、標記化合物（９５mg、７７％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド
実施例１１ｂについて記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（６４mg、０．２mmol）を、アミノメチルシクロプロパンの代わりに、フルフリルアミンを使用して、標記化合物（５７mg、７２％）に変換し、それを黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
６−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例２について記載したとおりに、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１１２mg、０．４mmol）を、２−アミノ−３−メチルピリジンの代わりに、２−アミノ−５−メチルピリジンを使用して、標記化合物（２４mg、２１％）に変換し、それを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
６−フルオロ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例２について記載したとおりに、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１１２mg、０．４mmol）を、２−アミノ−３−メチルピリジンの代わりに、２−アミノ−５−フルオロピリジンを使用して、標記化合物（１５mg、１３％）に変換し、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
６−クロロ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例１について記載したとおりに、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を、２−アミノピリジンの代わりに、２−アミノ−５−クロロピリジンを使用して、標記化合物（８２mg、５３％）に変換し、それを黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
６−ブロモ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例１について記載したとおりに、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を、２−アミノピリジンの代わりに、２−アミノ−５−ブロモピリジンを使用して、標記化合物（７５mg、４２％）に変換し、それを黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．１／３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１について記載したとおりに、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を、２−アミノピリジンの代わりに、２−アミノ−５−シアノピリジンを使用して、標記化合物（１７mg、１１％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
実施例１について記載したとおりに、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を、２−アミノピリジンの代わりに、６−アミノニコチン酸メチルを使用して、標記化合物（６４mg、３８％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１について記載したとおりに、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を、２−アミノピリジンの代わりに、６−アミノニコチン酸メチルを使用して、標記化合物（１２mg、７％）に変換し、それを明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
ａ）２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
実施例１１ａについて記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステルの代わりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、６．０mmol）を、標記化合物（１．７ｇ、９０％）に変換し、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．４［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ）２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
実施例１１ｂについて記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（６４mg、０．２mmol）を、標記化合物（６１mg、８２％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド
実施例１２について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（６４mg、０．２mmol）を、標記化合物（５２mg、７３％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルアミド
実施例１３について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（６４mg、０．２mmol）を、標記化合物（５６mg、７８％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロブチルアミド
実施例１４について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（９６mg、０．３mmol）を、標記化合物（９２mg、８２％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロペンチルアミド
実施例１５について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（９６mg、０．３mmol）を、標記化合物（９８mg、８５％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
実施例１６について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（９６mg、０．３mmol）を、標記化合物（８６mg、７９％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
実施例１７について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（６４mg、０．２mmol）を、標記化合物（６１mg、７６％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
実施例１８について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（６４mg、０．２mmol）を、標記化合物（５６mg、６５％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド
実施例１９について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（９６mg、０．３mmol）を、標記化合物（１１７mg、８８％）に変換し、それをオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
実施例２０について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（９６mg、０．３mmol）を、標記化合物（１０８mg、８８％）に変換し、それを黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
実施例２１について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（６４mg、０．２mmol）を、標記化合物（６７mg、８２％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
実施例２２について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（９６mg、０．３mmol）を、標記化合物（１０５mg、８６％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド
実施例２３について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（６４mg、０．２mmol）を、標記化合物（７０mg、８８％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
７−ブロモ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例２について記載したとおりに、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（２．０ｇ、７．２mmol）を、２−アミノ−３−メチルピリジンの代わりに、２−アミノ−４−ブロモピリジンを使用して、標記化合物（８２４mg、３３％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．１／３５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
７−エチニル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ＴＨＦ（１mL）中の、トリメチルシリルアセチレン（８０μL、０．５７mmol）、トリエチルアミン（１１８μL、０．８５mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９．９mg、０．０１４mmol）及びＰＰｈ３（２．２mg、０．０８mmol）を含有する７−ブロモ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１００mg、０．２８mmol）の混合物を１０分間アルゴンでパージした。次に、ＣｕＩ（０．５mg、０．００３mmol）を加え、反応混合物を６０℃まで加熱し、撹拌を３時間続けた。次に、混合物を冷塩酸（１M）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製して、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−７−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（８６mg、８２％）を得たが、それを黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。次に、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−７−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（８１mg、０．２２mmol）をメタノール（１mL）に溶解し、スパーテル１杯の炭酸カリウムを０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、褐色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製して、標記化合物（５３mg、８１％）を得たが、それを黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミン
ａ）［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジフェニルホスホリルアジド（２．５３ｇ、９．２mmol）及びトリエチルアミンを含有するtert−ブタノール（３４mL）中の２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２．９３ｇ、９．２mmol）の混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却後、混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、褐色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２５：７５）により精製して、標記化合物（１．０１mg、２８％）を得たが、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミン
塩酸（ジオキサン中４M、２９mL）中の［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、２．５６mmol）の混合物を室温で６時間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、炭酸水素ナトリウムの希釈溶液に溶解し、次に酢酸エチルで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、褐色の泡状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２５：７５）により精製して、標記化合物（４７７mg、６４％）を得たが、それを明褐色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド
ＤＭＦ（０．２mL）中の２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミン（９２mg、０．３２mmol）の溶液を、ＤＭＦ（０．３mL）中の３−ピリジル酢酸（３９．５mg、０．２９mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウランテトラフルオロボラート（１０１．７mg、０．３２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４７μL、１．４４mmol）を含有する溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に１１０℃で６時間加熱した。次に、得られた混合物をブライン：水（１：１）の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、褐色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０）により精製して、標記化合物（４．３mg、４％）を得たが、それを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
シクロプロパンカルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
ＤＭＦ（０．２mL）中の２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミン（９２mg、０．３２mmol）の溶液を、ＤＭＦ（０．３mL）中のシクロプロパンカルボン酸（２４．８mg、０．２９mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウランテトラフルオロボラート（１０１．７mg、０．３２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４７μL、１．４４mmol）を含有する溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に１１０℃で２．５時間加熱した。次に、得られた混合物をブライン：水（１：１）の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、褐色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）により精製して、標記化合物（１２．４mg、１２％）を得たが、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
シクロブタンカルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
実施例４７について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミン（９２mg、０．３２mmol）を、３−ピリジル酢酸の代わりに、シクロブタンカルボン酸を使用して、標記化合物（１６．４mg、１５％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０
シクロペンタンカルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
実施例４７について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミン（９２mg、０．３２mmol）を、３−ピリジル酢酸の代わりに、シクロペンタンカルボン酸を使用して、標記化合物（１１．１mg、１０％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１
Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ニコチンアミド
実施例４８について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミン（９２mg、０．３２mmol）を、シクロプロパンカルボン酸の代わりに、ニコチン酸を使用して、標記化合物（１９．４mg、１４％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２
６−ヨード−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
臭化水素酸（４８％、８４μL、０．７５mmol）及びトリエチルアミン（１０５μL、０．７５mmol）を含有するエタノール（６．７mL）中の４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（４２０mg、１．５mmol）及び２−アミノ−５−ヨードピリジン（３３０mg、１．５mmol）の混合物をアルゴン下で一晩加熱還流した。室温に冷却後、混合物を蒸発し、塩酸（０．５N）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９５：５）により精製して、標記化合物（１７０mg、２８％）を得たが、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３
６−エチニル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例４５について記載したとおりに、７−ブロモ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに、６−ブロモ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１００mg、０．２８mmol）を、［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−６−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３９mg、３７％ ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）に変換し、次に標記化合物（１９mg、６９％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン
実施例４６について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（１．６２ｇ、５．１mmol）を、［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９１０mg、４６％ ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋）に変換し、次に標記化合物（５０６mg、７８％）に変換し、それを明灰色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例５５
２−シクロプロピル−Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アセトアミド
ＤＭＦ（０．２mL）中の２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン（６３．９mg、０．２２mmol）の溶液を、ＤＭＦ（０．３mL）中のシクプロピル酢酸（２０μL、０．２２mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウランテトラフルオロボラート（７０．６mg、０．２２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９μL、１．０mmol）を含有する溶液に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に、得られた混合物をブライン：水（１：１）の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、褐色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、標記化合物（４４mg、５９％）を得たが、それを明緑色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド
実施例５６について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン（９６mg、０．３３mmol）を、シクロプロピル酢酸の代わりに、３−ピリジル酢酸を使用して、標記化合物（２６mg、４２％）に変換し、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
シクロプロパンカルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド
実施例５６について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン（６４mg、０．２mmol）を、シクロプロピル酢酸の代わりに、シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物（５７mg、７９％）に変換し、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８
シクロブタンカルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド
実施例５６について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン（９６mg、０．３３mmol）を、シクロプロピル酢酸の代わりに、シクロブタンカルボン酸を使用して、標記化合物（３３mg、３０％）に変換し、それを明褐色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９
シクロペンタンカルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド
実施例５６について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン（９６mg、０．３３mmol）を、シクロプロピル酢酸の代わりに、シクロペンタンカルボン酸を使用して、標記化合物（５６mg、４８％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０
Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−ベンズアミド
ＤＭＦ（１．２mL）中に６−ヨード−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１００mg、０．２５mmol）、ベンズアミド（３０mg、０．２５mmol）及び炭酸セシウム（１６２mg、０．５mmol）を含有するマイクロ波管を排気し、次にアルゴンで数回裏込め充填し、次に密閉した。得られた混合物をマイクロ波で１５０℃に３時間加熱し、次に更なるベンズアミド（３０mg、０．２５mmol）及びＣｕＩ（５mg、０．０２５mmol）を加え、得られた混合物をマイクロ波で２００℃に加熱した（２×３０分）。次に、得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、褐色のガム状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２５：７５）により精製して、固体を得て、次にそれを塩酸（１N）及び酢酸エチルで希釈した。沈殿物を濾別して、標記化合物（１２．１mg、１２％）を得たが、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１
Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−ニコチンアミド
実施例５６について記載したとおりに、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン（７１mg、０．２２mmol）を、シクロプロピル酢酸の代わりに、ニコチン酸を使用して、標記化合物（６３mg、８０％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２
１−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アゼチジン−２−オン
実施例６０について記載したとおりに、６−ヨード−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１００mg、０．２５mmol）を、ベンズアミドの代わりに、２−アゼチジノンを使用して、標記化合物（４．８mg、６％）に変換し、それを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３
１−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−ピロリジン−２−オン
実施例６０について記載したとおりに、６−ヨード−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１３５mg、０．３４mmol）を、ベンズアミドの代わりに、２−ピロリドンを使用して、標記化合物（６１mg、５１％）に変換し、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−６−ピロール−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例６０について記載したとおりに、６−ヨード−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（８０mg、０．２mmol）を、ベンズアミドの代わりに、ピロールを使用して、標記化合物（５mg、７％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−６−ピラゾール−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例６０について記載したとおりに、６−ヨード−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに、６−ブロモ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７０．８mg、０．２mmol）を、ベンズアミドの代わりに、ピラゾールを使用して、標記化合物（１１mg、１６％）に変換し、それを明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６
６−イミダゾール−１−イル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例６０について記載したとおりに、６−ヨード−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４７mg、０．１３mmol）を、ベンズアミドの代わりに、イミダゾールを使用して、標記化合物（１３mg、２９％）に変換し、それを褐色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋（最も極性が高い成分として）。
実施例６７
５−イミダゾール−１−イル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例６６について記載したとおりに、６−ヨード−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４７mg、０．１３mmol）を、標記化合物（８mg、１８％）に変換し、それを黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（最も極性が低い成分として）。
実施例６８
２−（５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ａ）５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ジエチルエーテル（５mL）中のＮ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（Tetrahedron Letters, 47(9), 1457-1460, 2006、５００mg、３．２１mmol）及びシクロプロピル−プロピン酸エチルエステル（Organic Syntheses, 66, 173-179, 1988、５１５mg、３．２１mmol）の溶液に、周囲温度で２分間かけてトリエチルアミン（０．５４mL、３．８６mmol）を滴下し、反応混合物をこの温度で３日間撹拌した。得られた懸濁液をtert−ブチルメチルエーテル（５mL）及び水（１０mL）で希釈した。水層をtert−ブチルメチルエーテル（１０mL）で抽出し、有機層を水（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９８：２〜８０：２０）により精製して、標記化合物（４１４mg、５０％）を無色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
エタノール（４mL）中の５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４０８mg、１．５８mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１N、３．１７mL、３．１７mmol）を加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。エタノールを留去し、残留物を水（５mL）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１N）でｐＨ＝１に酸性化した。得られた懸濁液を濾別し、水で洗浄して、標記化合物（３１４mg、８６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
ジクロロメタン（５０mL）及びＤＭＦ（１０mL）中の５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（３．７２ｇ、１６mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５３ｇ、２６mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（２．８５mL、２６mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１９８mg、２mmol）の混合物を０℃に冷却した。次に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３．７３ｇ、１９mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩酸（１N）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、明黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、標記化合物（４．０３ｇ、９１％）を得たが、それを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ）１−（５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン
−７８℃に冷却したＴＨＦ（４２mL）中の５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（４．００ｇ、１４．７mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミドの溶液（ジエチルエーテル中３M、９．８０mL、２９．４mmol）を−７８℃で５分以内に滴下した。冷却浴を除去し、反応混合物を２．５時間かけて室温まで温めた。次に、反応混合物を−７８℃に再冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０mL）で希釈し、室温まで温め、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、標記化合物（３．２ｇ、９４％）を得たが、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ）２−ブロモ−１−（５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン
四塩化炭素（９．７mL）及びＡｃＯＨ（０．４mL）中の１−（５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン（３．３４ｇ、１４．６mmol）の溶液に、４８℃で、四塩化炭素（７．８mL）中の臭素の溶液（０．７９mL、１４．６mmol）を、温度を５０℃より低く保持しながら１０分間かけて加えた。添加後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水（５０mL）に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：１００：０〜８０：２０）により精製して、標記化合物（４．２９ｇ、９５％）を得たが、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＩ）：３０５．０／３０７．０［Ｍ］。
ｆ）２−（５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
臭化水素酸（４８％、１６．９μL、０．８mmol）を含有するエタノール（２mL）中の２−ブロモ−１−（５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン（９１．８mg、０．３mmol）及び２−アミノピリジン（２８．２mg、０．３mmol）の混合物をアルゴン下で２時間加熱還流した。更に少量の２−アミノピリジン（２８．２mg、０．３mmol）を加え、加熱還流をアルゴン下で１時間続けた。室温に冷却後、混合物を蒸発し、飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：１００：０〜５０：５０）により精製して、標記化合物（４９mg、５４％）を得たが、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９
６−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例２７について記載したとおりに、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾールの代わりに、２−ブロモ−１−（５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン（９１．８mg、０．３mmol）を、標記化合物（１４mg、１２％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．０／３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。

Claims (20)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0004913157
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ベンジルオキシ、又はアリールもしくは低級アルキルで場合により置換されている−Ｏ−（ＣＨ２）−（ＣＯ）−５もしくは６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキニル、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒａ又は−（ＣＯ）−Ｒａであり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルキニル、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＯ）−Ｒａ、＝Ｏで場合により置換されている、１位における５もしくは６員ヘテロシクロアルキルであるか、又は１位における５もしくは６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ４は、水素、又は５もしくは６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ５は、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
    Ｒａは、低級アルコキシ又はＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシルで場合により置換されている低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−５もしくは６員ヘテロアリールである）であり；
    ｎは、０〜３である］
    のアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体及び薬学的に許容され得るその酸付加塩。
  2. Ｒ３が水素である、請求項１に記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体。
  3. ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ８−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ８−クロロ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ８−ブロモ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール
    ８−ベンジルオキシ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    １−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ］−エタノン；
    ７−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ７−エチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸シクロプロピルアミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸シクロペンチルアミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド；
    ７−ブロモ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ７−エチニル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミン；
    Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド；
    シクロプロパンカルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド；
    シクロブタンカルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド；
    シクロペンタンカルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、又は
    Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ニコチンアミド；
    からなる群より選択される、請求項２に記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体。
  4. Ｒ３がハロゲンである、請求項１に記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体。
  5. ６−フルオロ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ６−クロロ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ６−ブロモ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ６−ヨード−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、又は
    ６−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
    からなる群より選択される、請求項４に記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体。
  6. Ｒ３がシアノである、請求項１に記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体。
  7. ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルである、請求項６に記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体。
  8. Ｒ３が低級アルキルである、請求項１に記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体。
  9. ６−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである、請求項８に記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体。
  10. Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ［式中、Ｒａは低級アルコキシ又はＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシルで場合により置換されている低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−５もしくは６員ヘテロアリールである）である］であり；ｎが０〜３である、請求項１に記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体。
  11. ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルアミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロブチルアミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロペンチルアミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；及び
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド
    からなる群より選択される、請求項１０に記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体。
  12. Ｒ３がアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒａ、＝Ｏで場合により置換されている、１位における５もしくは６員ヘテロシクロアルキルであるか、又は１位における５もしくは６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体。
  13. ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン；
    ２−シクロプロピル−Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アセトアミド；
    Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド；
    シクロプロパンカルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド；
    シクロブタンカルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド；
    シクロペンタンカルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド；
    Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−ニコチンアミド；
    １−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アゼチジン−２−オン；
    １−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−ピロリジン−２−オン；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−６−ピロール−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−６−ピラゾール−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、又は
    ６−イミダゾール−１−イル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
    からなる群より選択される、請求項１２に記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体。
  14. 式II：
    Figure 0004913157
    の化合物を、式III：
    Figure 0004913157
    の化合物と反応させて、式Ｉ：
    Figure 0004913157
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記のとおりである］
    の化合物を得て、所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容され得る塩へと転換する工程を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
  15. 請求項１２に記載の方法又は同等な方法により調製される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  16. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１つ以上の式Ｉの化合物及び薬学的に許容され得る賦形剤を含有する薬剤。
  17. 認知障害の処置用又は認知強化剤として適当な、請求項１６に記載の薬剤。
  18. アルツハイマー病の処置用の、請求項１７に記載の薬剤。
  19. 認知障害の処置用の薬剤又は認知強化剤として適当な薬剤の調製のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  20. アルツハイマー病の処置用の薬剤の調製のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
JP2008550711A 2006-01-17 2007-01-08 ＧＡＢＡレセプター経由でのアルツハイマー病の処置に有用なアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体 Expired - Fee Related JP4913157B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06100426 2006-01-17
EP06100426.3 2006-01-17
PCT/EP2007/050137 WO2007082806A1 (en) 2006-01-17 2007-01-08 Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1,2-a]pyridine useful for the treatment of alzheimer’s disease via gaba receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009523752A JP2009523752A (ja) 2009-06-25
JP4913157B2 true JP4913157B2 (ja) 2012-04-11

Family

ID=37965110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008550711A Expired - Fee Related JP4913157B2 (ja) 2006-01-17 2007-01-08 ＧＡＢＡレセプター経由でのアルツハイマー病の処置に有用なアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7585874B2 (ja)
EP (1) EP1979350A1 (ja)
JP (1) JP4913157B2 (ja)
KR (1) KR101062583B1 (ja)
CN (1) CN101370807B (ja)
AR (1) AR059016A4 (ja)
AU (1) AU2007207053B2 (ja)
BR (1) BRPI0706560A2 (ja)
CA (1) CA2636112A1 (ja)
IL (1) IL192636A0 (ja)
NO (1) NO20082956L (ja)
RU (1) RU2426732C2 (ja)
TW (1) TWI338691B (ja)
WO (1) WO2007082806A1 (ja)
ZA (1) ZA200805839B (ja)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA200904477B (en) 2006-11-27 2010-09-29 Lundbeck & Co As H Heteroaryl amide derivatives
FR2913886B1 (fr) 2007-03-22 2012-03-02 Guerbet Sa Utilisation de nanoparticules metalliques dans le diagnostique de la maladie d'alzheimer
WO2009000662A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-imidazole derivatives
CN101889010B (zh) 2007-12-04 2012-12-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 异*唑-吡啶衍生物
RU2502737C2 (ru) 2009-09-24 2013-12-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные имидазопиридина или имидазопиримидина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10а
US8410117B2 (en) * 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
PT2571503E (pt) 2010-05-14 2015-04-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Composições e a sua utilização no tratamento de neoplasia, doença inflamatória e outros distúrbios
EP2571875A4 (en) 2010-05-14 2013-10-30 Dana Farber Cancer Inst Inc CONTRACEPTIVE COMPOSITIONS FOR MEN AND METHODS OF USE THEREOF
BR112012029057A2 (pt) 2010-05-14 2020-10-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. composições e métodos de tratamento de leucemia
US20150374705A1 (en) 2012-02-14 2015-12-31 Shanghai Institues for Biological Sciences Substances for treatment or relief of pain
CA2884956A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine derivatives
US9714946B2 (en) 2013-03-14 2017-07-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
DK2991983T3 (en) * 2013-04-29 2017-05-08 Hoffmann La Roche 2-PHENYL OR 2-HETARYLIMIDAZOLE [1,2-a] PYRIDINE DERIVATIVES
RU2016105108A (ru) * 2013-07-25 2017-08-30 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Ингибиторы факторов транскрипции и их применение
JP6637884B2 (ja) 2013-11-08 2020-01-29 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ブロモドメインおよびエクストラターミナル（ｂｅｔ）タンパク質インヒビターを使用するがんのための併用療法
WO2015117087A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
BR112016017045A2 (pt) 2014-01-31 2017-08-08 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de diazepano e usos dos mesmos
WO2015117053A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
CN106456653A (zh) 2014-02-28 2017-02-22 腾沙治疗公司 高胰岛素血症相关病症的治疗
MX2017001757A (es) 2014-08-08 2017-05-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de dihidropteridinona y sus usos.
KR20170032473A (ko) 2014-08-08 2017-03-22 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 디아제판 유도체 및 그의 용도
AU2015339511B2 (en) 2014-10-27 2020-05-14 Tensha Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors
EP3307728A4 (en) 2015-06-12 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS
WO2017044792A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Acetamide thienotriazoldiazepines and uses thereof
WO2017044849A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof
SG11201803210YA (en) 2015-11-25 2018-05-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof
CN111225915B (zh) * 2017-10-18 2023-03-07 朱比兰特埃皮帕德有限公司 作为pad抑制剂的咪唑并吡啶化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1314191B1 (it) 1999-10-18 2002-12-06 Recordati Chem Pharm Derivati isossazolcarbossamidici
WO2002002557A2 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 Neurogen Corporation 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine derivatives: a new class of gaba brain receptor ligands
PA8535601A1 (es) 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
US6596731B2 (en) * 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
GB0108475D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme New compounds
PL366624A1 (en) 2001-07-05 2005-02-07 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists
GB0212048D0 (en) * 2002-05-24 2002-07-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU2003261834A1 (en) * 2002-08-30 2004-05-04 Bf Research Institute, Inc. Diagnostic probes and remedies for diseases with accumulation of prion protein, and stains for prion protein
WO2004076452A1 (en) * 2003-02-26 2004-09-10 Merck Sharp & Dohme Limited 5,8-DIFLUOROIMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES AS GABA-A α2/α3 LIGANDS FOR TREATING ANXIETY AND/OR DEPRESSION
WO2005123672A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1979350A1 (en) 2008-10-15
TW200736257A (en) 2007-10-01
RU2008126807A (ru) 2010-02-27
IL192636A0 (en) 2009-02-11
KR101062583B1 (ko) 2011-09-06
KR20080075924A (ko) 2008-08-19
US20070179178A1 (en) 2007-08-02
RU2426732C2 (ru) 2011-08-20
AU2007207053B2 (en) 2012-05-24
CA2636112A1 (en) 2007-07-26
WO2007082806A1 (en) 2007-07-26
US7585874B2 (en) 2009-09-08
BRPI0706560A2 (pt) 2011-03-29
CN101370807A (zh) 2009-02-18
AR059016A4 (es) 2008-03-05
NO20082956L (no) 2008-08-06
JP2009523752A (ja) 2009-06-25
ZA200805839B (en) 2009-09-30
AU2007207053A1 (en) 2007-07-26
CN101370807B (zh) 2011-08-31
TWI338691B (en) 2011-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4913157B2 (ja) ＧＡＢＡレセプター経由でのアルツハイマー病の処置に有用なアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
JP4864982B2 (ja) アリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体
JP5301556B2 (ja) イソオキサゾロ−ピラジン誘導体
CN109476664B (zh) 作为自分泌运动因子抑制剂的新型化合物和包含其的药物组合物
CN105339370B (zh) 用于治疗炎症性疾病的化合物和及其药物组合物
JP6626454B2 (ja) Ｔｒｐａ１モジュレーター
CN109879859A (zh) Cot调节剂及其使用方法
KR20150139832A (ko) Ｓｓａｏ 억제제로서 이미다조[4,5-ｃ]피리딘 및 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체
AU2010244552A1 (en) Isoxazole-pyrazole derivatives
JP2009511533A (ja) イソオキサゾール誘導体
CN111868037B (zh) 作为crhr2拮抗剂的稠合环状脲衍生物
MX2015001864A (es) Compuestos de pirazol-carboxamida, composiciones y metodos de uso.
TW202342010A (zh) 治療神經疾病之方法(二)
TW202202495A (zh) 作為ｇａｍｍａ－胺基丁酸Ａ受體次單元ａｌｐｈａ ５受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒𠯤衍生物
TW202106687A (zh) 抗b型肝炎病毒(hbv)之新穎吲哚-2-羧醯胺活性劑
MX2008008834A (en) ARYL-ISOXAZOL-4-YL-IMIDAZO[1,2-A]PYRIDINE USEFUL FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMERâÇS DISEASE VIA GABA RECEPTORS
US7902201B2 (en) Isoxazolo-pyrazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120117

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120118

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150127

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees