CN101370807A - 可用于经由gaba受体治疗阿尔茨海默病的芳基－异唑－4－基－咪唑并[1,2－a]吡啶 - Google Patents

可用于经由gaba受体治疗阿尔茨海默病的芳基－异唑－4－基－咪唑并[1,2－a]吡啶 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的芳基－异噁唑－4－基－咪唑并[1，2－a]吡啶衍生物及其可药用酸加成盐，其中R1是氢、卤素、羟基、低级烷基、苄氧基或－O－(CH2)－(CO)－任选被芳基或被低级烷基取代的5或6元杂芳基；R2是氢、卤素、低级烷基、低级炔基、氨基、－NHC(O)－Ra或－(CO)－Ra；R3是氢、卤素、氰基、低级烷基、低级炔基、氨基、－NHC(O)－Ra、－(CO)－Ra、任选被＝O取代的－5或6－元1－位杂环烷基，或者是－5或6－元1－位杂芳基；R4是氢或－5或6－元杂芳基；R5是低级烷基或环烷基；Ra是低级烷氧基或NR’R”，其中R’和R”各自独立地是氢、任选被羟基取代的低级烷基、低级炔基、－(CH2)n－环烷基、－(CH2)n－5或6－元杂环烷基或－(CH2)n－5或6－元杂芳基；n是0至3。已经发现此类化合物对GABA Aα5受体结合位点显示出高的亲和性和选择性并且可以用作认知增强剂或用于治疗认知障碍如阿尔茨海默病。

Description

可用于经由GABA受体治疗阿尔茨海默病的芳基-异唑-4-基-咪唑并[1，2-A]吡啶
本发明涉及式I的芳基-异噁唑-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物及其可药用酸加成盐，
其中
R1是氢、卤素、羟基、低级烷基、苄氧基或-O-(CH2)-(CO)-任选被芳基或被低级烷基取代的5或6元杂芳基；
R2是氢、卤素、低级烷基、低级炔基、氨基、-NHC(O)-Ra或-(CO)-Ra；
R3是氢、卤素、氰基、低级烷基、低级炔基、氨基、-NHC(O)-Ra、-(CO)-Ra、任选被＝O取代的-5或6-元1-位杂环烷基，或者是-5或6-元1-位杂芳基；
R4是氢或-5或6-元杂芳基；
R5是低级烷基或环烷基；
Ra是低级烷氧基或NR’R”，其中R’和R”各自独立地是氢、任选被羟基取代的低级烷基、低级炔基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-5或6-元杂环烷基或-(CH2)n-5或6-元杂芳基；
n是0至3。
已经发现此类化合物对GABA A α5受体结合位点显示出高的亲和性和选择性并且可以用作认知增强剂或用于治疗认知障碍如阿尔茨海默病。
主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体分为两种主要类型：(1)GABA A受体，它们是配体门控型离子通道超家族的成员；和(2)GABAB受体，它们是G-蛋白偶联受体家族的成员。GABA A受体复合体(膜结合的异五聚体蛋白聚合物)主要包括α、β和γ亚单位。
目前已经克隆了总共21种GABA A受体的亚单位并对其进行了测序。构建重组GABA A受体需要三种类型的亚单位(α、β和γ)，所述的重组GABA A受体可以非常接近地模拟从哺乳动物脑细胞获得的天然GABA A受体的生物化学、电生理学和药理学功能。有充分的证据表明苯并二氮杂
Figure A200780002522D0009152340QIETU
结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟经典的I型BzR亚型的许多作用，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。
McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中显示苯并二氮杂
Figure A200780002522D0009152340QIETU
受体反激动剂β-CCM在莫里斯(Morris)水迷宫中增强空间学习能力。但是，β-CCM和其它的常规苯并二氮杂
Figure A200780002522D0009152340QIETU
受体反激动剂是促惊厥药或惊厥药，其阻止了它们作为人类认知增强剂的用途。此外，这些化合物在GABAA受体亚单位中是非选择性的，而在GABA A α1和/或α2和/或α3受体结合位点相对无活性的GABA A α5受体的部分或完全反激动剂可以用于提供可用于增强认知能力的、具有降低的促惊厥活性或没有促惊厥活性的药物。也可能应用在GABA A α1和/或α2和/或α3受体结合位点并非没有活性但在功能上对含有α5的亚单位有选择性的GABA A α5反激动剂。但是，优选对GABA A α5亚单位有选择性并且在GABA A α1、α2和α3受体结合位点相对无活性的反激动剂。
本发明的目的是式I化合物及其可药用盐、上文提及的化合物的制备、含有它们的药物及其制备，以及上文提及的化合物在控制或预防疾病、特别是在先前涉及的那些类型的疾病和障碍中的用途或者在制备相应药物中的用途。
本发明最优选的适应症是阿尔茨海默病。
无论所讨论的术语是单独还是组合出现，应用在本说明书中使用的通用术语的以下定义。
本文所用的术语“低级烷基”指含有1至7个、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
术语“低级炔基”指含有2至7个、优选2至4个碳原子并且包含一条、两条或三条三键的直链或支链炔基，例如甲炔基、乙炔基、丙炔基且尤其是丙-2-炔基、异丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、叔丁炔基等。
术语“低级烷氧基”指经由氧原子连接的如上文定义的低级烷基。低级烷氧基的实例有甲氧基和乙氧基。
术语“芳基”指不饱和的碳环，例如苯基、苄基或萘基基团。优选的芳基基团是苯基。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”指含有3至7个碳环原子的环状烷基环，例如环丙基、环戊基或环己基。
术语“杂环烷基”指含有1至3个杂原子如N、O或S原子的饱和5或6元环。这类杂环烷基的实例有吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或四氢吡喃基以及下文实施例所具体示例的那些基团。
术语“杂芳基”指含有1至3个杂原子如N、O或S原子的芳香族5或6元环。这类芳香族杂芳基的实例有吡啶基、吡咯基、三唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基或吡嗪基。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述的酸例如有盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的化合物是结合活性(hKi)在100nM以下并且对GABA A α5亚单位具有选择性并且在GABA A α1、α2和α3受体结合位点相对无活性的化合物。更优选的化合物是结合活性(hKi)在35nM以下的化合物。
如上文所提及的，本发明的化合物是如下定义的那些式I化合物及其可药用的酸加成盐，其中：
R1是氢、卤素(优选Cl或Br)、羟基、低级烷基(优选甲基)、苄氧基或-O-(CH2)-(CO)-任选被芳基(优选苯基)或被低级烷基(优选甲基)取代的5或6元杂芳基(优选异噁唑基)；
R2是氢、卤素(优选溴)、低级烷基(优选甲基或乙基)、低级炔基、氨基、-NHC(O)-Ra或-(CO)-Ra；
R3是氢、卤素(优选Cl、F或Br)、氰基、低级烷基(优选甲基或乙基)、低级炔基、氨基、-NHC(O)-Ra、-(CO)-Ra、任选被＝O取代的-5或6-元1-位杂环烷基(优选氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基)，或者是-5或6-元1-位杂芳基，例如咪唑基或吡唑基；
Ra是低级烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、NR’R”，其中R’和R”各自独立地是氢、任选被羟基取代的低级烷基(优选羟基乙基)、低级炔基(优选甲炔基或乙-2-炔基、丙-2-炔基)、-(CH2)n-环烷基(优选环丙基、甲基环丙基、环丁基或环戊基)、-(CH2)n-5或6-元杂环烷基(优选异噁唑基、吗啉基、乙基吗啉基、丙基吗啉基或四氢吡喃基)或-(CH2)n-5或6-元杂芳基(优选吡啶基或呋喃基)；
n是0、1、2或3。
独立于本说明书所述的所有实施方案，当Ra是-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-5或6-元杂环烷基或-(CH2)n-5或6-元杂芳基时，n优选是0或n，即，优选是环烷基、-CH2-环烷基、5或6-元杂环烷基、-CH2-5或6-元杂环烷基、5或6-元杂芳基或-CH2-5或6-元杂芳基。
在本发明的式I化合物的某些实施方案中，R3是氢，例如下述化合物：
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氯-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-溴-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酚
8-苄氧基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
1-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基]-乙酮；
7-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
7-乙基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲基酯；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸环丙基甲基-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸丙-2-炔基酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸环丙基酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸环丁基酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸环戊基酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺；
7-溴-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
7-乙炔基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基胺；
N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺；
环丙烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-酰胺；
环丁烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-酰胺；
环戊烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-酰胺，
或
N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-烟酰胺。
在本发明的式I化合物的某些实施方案中，R3是卤素，例如下述化合物：
6-氟-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-氯-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-溴-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，或
6-溴-2-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。
在本发明的式I化合物的某些实施方案中，R3是氰基，例如2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈。
在本发明的式I化合物的某些实施方案中，R3是低级烷基，例如6-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。
在本发明的式I化合物的某些实施方案中，R3是-C(O)-Ra，其中Ra是低级烷氧基或NR’R”，其中R’和R”各自独立地是氢、任选被羟基取代的低级烷基、低级炔基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-5或6-元杂环烷基或-(CH2)n-5或6-元杂芳基；且n是0至3，例如下述化合物：
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酯；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙基酯；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸环丙基甲基-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸丙-2-炔基酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸环丙基酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸环丁基酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸环戊基酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；和
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺。
在本发明的式I化合物的某些实施方案中，R3是氨基、-NHC(O)-Ra、任选被＝O取代的-5或6-元1-位杂环烷基，或者是-5或6-元1-位杂芳基，例如下述化合物：
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺；
2-环丙基-N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-乙酰胺；
N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺；
环丙烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-酰胺；
环丁烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-酰胺；
环戊烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-酰胺；
N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-烟酰胺；
1-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-氮杂环丁烷-2-酮；
1-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-吡咯烷-2-酮；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-6-吡咯-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-6-吡唑-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶；或
6-咪唑-1-基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法来制备，例如通过下文描述的方法来制备，该方法包括：
使式II化合物
Figure A200780002522D00151
与式III化合物反应，
Figure A200780002522D00152
得到式I化合物，
其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所述，
和如果需要的话，将式I化合物转化为可药用盐。上述方法允许制备本发明所囊括的所有化合物。
以下流程更详细地描述了制备一些式I化合物的方法。
流程1
Figure A200780002522D00161
按照流程1，式IV或V的酸可以用标准酰胺键偶联方法进行处理，例如用TBTU在适宜溶剂如DMF中进行处理，然后加入适宜碱如二异丙基乙胺，然后加入适当的胺，以获得式I-a或I-b化合物。式I-a化合物是如下定义的式I化合物，其中：R2是-(CO)-Ra，其中Ra是NR’R”，其中R”是氢且R’如上文所定义。式I-b化合物是如下定义的式I化合物，其中：R3是-(CO)-Ra，其中Ra是NR’R”，其中R”是氢且R’如上文所定义。
流程2
Figure A200780002522D00171
按照流程2，式IV或V的酸可以经由库尔提斯(Curtius)重排如下转化为式I-c或I-e的胺：用二苯基磷酰基叠氮化物在适宜溶剂(如t-BuOH)中进行处理，然后使Boc基团进行酸性脱保护。然后将所得胺按照标准酰胺键偶联方法进行酰化，例如用TBTU在适宜溶剂如DMF中进行处理，然后加入适宜碱如二异丙基乙胺，然后加入适当的酸，以获得式I-d和I-f化合物。
流程3
Figure A200780002522D00172
按照流程3，式VI的卤化化合物可以经由标准的铜催化N-芳基键形成而转化为式I-f和I-g的产物，例如用式VII的酰胺或式VIII的含氮5-或6-元杂环基或杂芳基化合物在碳酸铯存在下、在适宜溶剂如DMF中、在铜源如CuI的存在下进行处理，然后在微波炉中于升高温度如200℃下加热。
如上所述，式I化合物及其可药用盐具有有价值的药理学性质。已经发现本发明的化合物是含有α5亚单位的GABA A受体的配体，因此可用于需要认知增强的治疗。
根据以下给出的试验对化合物进行研究。
膜制备和结合试验
通过竞争与HEK293细胞结合的[3H]氟马西尼(85Ci/mmol，罗氏公司(Roche))测定了化合物对GABA A受体亚型的亲和性，其中HEK293细胞表达组成为α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(稳定转染)或人(瞬时转染)受体。
将细胞沉淀物混悬于克雷布斯-Tris(Krebs-Tris)缓冲液(4.8mM KCl、1.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、120mM NaCl、15mM Tris，pH7.5；结合试验缓冲液)中，用Polytron在冰上匀化约20秒，在4℃下离心60分钟(50000g；索福(Sorvall)公司；转子：SM24＝20000rpm)。将细胞沉淀物重新混悬在克雷布斯-Tris缓冲液中，用Polytron在冰上匀化约15秒。测定蛋白质(布拉德福德(Bradford)法，伯乐(Bio-Rad)公司)，等分为每份1mL并且于-80℃保存。
放射性配体结合试验以200mL的体积(96孔板)进行，其中含有100mL细胞膜、[3H]氟马西尼(对于α1、α2、α3亚单位而言浓度为1nM，对于α5亚单位而言浓度为0.5nM)和浓度为10-10至3×10-6M的试验化合物。非特异性结合通过10-5M的地西泮来定义，典型地表示低于总结合的5％。将试验物在4℃下培养至平衡达1小时，通过应用帕卡德(Packard)收集器过滤和用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH7.5)洗涤，将其收集在GF/C单机过滤器(Uni-Filters)(帕卡德公司(Packard))上。干燥后，通过液体闪烁计数测定过滤器上保留的放射性。应用Excel-Fit(微软公司(Microsoft))计算Ki值，该值是两次测定的平均值。
将所附实施例的化合物在以上描述的试验中测定，发现优选的化合物从大鼠GABA A受体的α5亚单位上置换[3H]氟马西尼的Ki值为300nM或更低。在优选的实施方案中，本发明的化合物相对于α1、α2和α3亚单位而言选择性地与α5亚单位结合。
Figure A200780002522D00191
Figure A200780002522D00201
式I化合物及其可药用的酸加成盐可以例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或者混悬剂的形式口服施用。但是，也可以经直肠施用(例如以栓剂的形式)或经胃肠道外施用(例如以注射溶液剂的形式)。
式I化合物及其可药用酸加成盐可以与用于制备片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊的、药学上惰性的无机或有机赋形剂一起加工。可以应用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为这类赋形剂，例如对于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂而言。适于软明胶胶囊的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适于制备溶液剂和糖浆剂的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适于注射溶液剂的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适于栓剂的赋形剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或者抗氧化剂。它们也可以包含其它在治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然将适合每个具体病例的个体需要。通常，在口服施用的情况下，每人约10mg至约1000mg通式I化合物的日剂量应当是适合的，尽管当需要时也可以超过该上限。
以下实施例说明本发明而不限制本发明。所有的温度均以摄氏度给出。
实施例A
以常规方式生产具有以下组成的片剂：
                       mg/片
活性物质               5
乳糖                   45
玉米淀粉               15
微晶纤维素             34
硬脂酸镁               1
片重                   100
实施例B
制备具有以下组成的胶囊剂：
                     mg/胶囊
活性物质             10
乳糖                 155
玉米淀粉             30
滑石粉               5
胶囊填充重量         200
首先，将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回至混合器，向其中加入滑石粉并且充分混合。通过机器将混合物填充至硬明胶胶囊中。
实施例C
制备具有以下组成的栓剂：
               mg/栓剂
活性物质       15
栓剂基质       1285
总计           1300
将栓剂基质在玻璃或钢制容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。然后向其中加入细粉末状活性物质并且搅拌直至其完全分散。将混合物倾倒入适当大小的栓剂模具中，放置冷却，然后将栓剂从模具中取出并且在蜡纸或金属箔中独立包装。
提供以下实施例1-69用于说明本发明。它们不应当认为是对本发明范围的限制，而仅仅是代表性的。
实施例1
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可自商业途径获得)(140mg，0.5mmol)和2-氨基吡啶(47mg，0.5mmol)在乙醇(3.1mL)中的混合物在氩气下回流加热3.5小时。然后加入另一批2-氨基吡啶(24mg，0.25mmol)，继续回流加热另外1小时。然后将所得混合物却至室温，接着加入碳酸氢钠(63mg，0.75mmol)，将所得混合物回流加热2小时。冷却至室温后，将混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取。然后将所合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，剩下黄色油状物。经色谱法纯化(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至50:50)，得到标题化合物(76mg，55％)，以浅黄色树胶形式获得。MS：m/e＝276.0[M+H]+
实施例2
8-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可自商业途径获得)(112mg，0.4mmol)和2-氨基-3-甲基吡啶(43mg，0.4mmol)在乙醇(2.5mL)中的混合物在氩气下回流加热5小时。然后将混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取。然后将所合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，剩下黄色油状物。经色谱法纯化(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至25:75)，得到标题化合物(46mg，40％)，以无色油状形式获得。MS：m/e＝290.3[M+H]+
实施例3
8-氯-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例1中所述，采用2-氨基-3-氯吡啶代替2-氨基吡啶，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可自商业途径获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(117mg，76％)，以黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝310.3[M+H]+
实施例4
8-溴-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例1中所述，采用2-氨基-3-溴吡啶代替2-氨基吡啶，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可自商业途径获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(85mg，48％)，以黄色树胶形式获得。MS：m/e＝354.0/356.1[M+H]+
实施例5
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酚
如实施例2中所述，采用2-氨基-3-羟基吡啶代替2-氨基-3-甲基吡啶，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可自商业途径获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(6mg，4％)，以黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝292.1[M+H]+
实施例6
8-苄氧基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例2中所述，采用2-氨基-3-苄氧基吡啶代替2-氨基-3-甲基吡啶，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可自商业途径获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(96mg，50％)，以浅黄色固体形式获得。MS：m/e＝382.3[M+H]+
实施例7
1-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基]-乙酮
如实施例2中所述，采用2-氨基-3-羟基吡啶代替2-氨基-3-甲基吡啶，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可自商业途径获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(18mg，7％)，以黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝491.3[M+H]+
实施例8
7-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例2中所述，采用2-氨基-4-甲基吡啶代替2-氨基-3-甲基吡啶，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可自商业途径获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(22mg，19％)，以黄色固体形式获得。MS：m/e＝290.0[M+H]+
实施例9
7-乙基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例2中所述，采用2-氨基-4-乙基吡啶代替2-氨基-3-甲基吡啶，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可自商业途径获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(33mg，27％)，以黄色油状形式获得。MS：m/e＝304.0[M+H]+
实施例10
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲基酯
如实施例1中所述，采用2-氨基吡啶-4-甲酸甲基酯代替2-氨基吡啶，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可自商业途径获得)(280mg，1.0mmol)转化为标题化合物(194mg，58％)，以黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝334.1[M+H]+
实施例11
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸环丙基甲基-酰胺
a)2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸
向2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲基酯(1.2g，3.6mmol)在THF(9.9mL)、水(9.9mL)和甲醇(2.2mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(302mg，7.2mmol)，将所得混合物剧烈搅拌过夜。然后将混合物蒸发，用盐酸(1N)酸化，接着用乙酸乙酯萃取。然后将所合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，剩下黄色固体。通过用庚烷研磨进行纯化，得到标题化合物(764mg，66％)，以黄色固体形式获得。MS：m/e＝318.1[M-H]-
b)2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸环丙基甲基-酰 胺
向2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(64mg，0.2mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐(71mg，0.22mmol)、N，N-二异丙基乙胺(129mg，1.0mmol)和氨基甲基环丙烷(19μL，0.22mmol)，将所得混合物于室温搅拌1小时。然后将所得混合物倒入盐水:水(1:1)的混合物中，用乙酸乙酯萃取。然后将所合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，剩下黄色油状物。经色谱法纯化(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至25:75)，得到标题化合物(55mg，74％)，以黄色固体形式获得。MS：m/e＝373.1[M+H]+
实施例12
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸丙-2-炔基酰胺
如实施例11b中所述，采用炔丙基胺代替氨基甲基环丙烷，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(64mg，0.2mmol)转化为标题化合物(45mg，63％)，以白色固体形式获得。MS：m/e＝357.1[M+H]+
实施例13
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸环丙基酰胺
如实施例11b中所述，采用环丙基胺代替氨基甲基环丙烷，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(64mg，0.2mmol)转化为标题化合物(35mg，48％)，以黄色固体形式获得。MS：m/e＝359.3[M+H]+
实施例14
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸环丁基酰胺
如实施例11b中所述，采用环丁基胺代替氨基甲基环丙烷，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(96mg，0.3mmol)转化为标题化合物(89mg，80％)，以浅黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝373.0[M+H]+
实施例15
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸环戊基酰胺
如实施例11b中所述，采用环戊基胺代替氨基甲基环丙烷，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(96mg，0.3mmol)转化为标题化合物(84mg，73％)，以浅黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝387.3[M+H]+
实施例16
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
如实施例11b中所述，采用乙醇胺代替氨基甲基环丙烷，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(96mg，0.3mmol)转化为标题化合物(78mg，72％)，以浅黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝363.3[M+H]+
实施例17
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
如实施例11b中所述，采用4-氨基四氢吡喃代替氨基甲基环丙烷，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(85mg，0.27mmol)转化为标题化合物(61mg，57％)，以黄色固体形式获得。MS：m/e＝403.5[M+H]+
实施例18
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
如实施例11b中所述，采用N-(2-氨基乙基)吗啉代替氨基甲基环丙烷，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(64mg，0.2mmol)转化为标题化合物(41mg，48％)，以浅黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝432.5[M+H]+
实施例19
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺
如实施例11b中所述，采用N-(3-氨基丙基)吗啉代替氨基甲基环丙烷，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(96mg，0.3mmol)转化为标题化合物(102mg，76％)，以灰白色泡沫形式获得。MS：m/e＝446.3[M+H]+
实施例20
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺
如实施例11b中所述，采用2-(氨基甲基)吡啶代替氨基甲基环丙烷，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(96mg，0.3mmol)转化为标题化合物(89mg，72％)，以黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝410.3[M+H]+
实施例21
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺
如实施例11b中所述，采用3-(氨基甲基)吡啶代替氨基甲基环丙烷，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(64mg，0.2mmol)转化为标题化合物(54mg，66％)，以浅黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝410.3[M+H]+
实施例22
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺
如实施例11b中所述，采用4-皮考基胺代替氨基甲基环丙烷，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(96mg，0.3mmol)转化为标题化合物(95mg，77％)，以浅黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝410.4[M+H]+
实施例23
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺
如实施例11b中所述，采用糠基胺代替氨基甲基环丙烷，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(64mg，0.2mmol)转化为标题化合物(57mg，72％)，以黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝399.1[M+H]+
实施例24
6-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例2中所述，采用2-氨基-5-甲基吡啶代替2-氨基-3-甲基吡啶，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可自商业途径获得)(112mg，0.4mmol)转化为标题化合物(24mg，21％)，以黄色油状形式获得。MS：m/e＝290.1[M+H]+
实施例25
6-氟-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例2中所述，采用2-氨基-5-氟吡啶代替2-氨基-3-甲基吡啶，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可自商业途径获得)(112mg，0.4mmol)转化为标题化合物(15mg，13％)，以黄色固体形式获得。MS：m/e＝294.3[M+H]+
实施例26
6-氯-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例1中所述，采用2-氨基-5-氯吡啶代替2-氨基吡啶，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可自商业途径获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(82mg，53％)，以黄色树胶形式获得。MS：m/e＝310.3[M+H]+
实施例27
6-溴-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例1中所述，采用2-氨基-5-溴吡啶代替2-氨基吡啶，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可自商业途径获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(75mg，42％)，以黄色树胶形式获得。MS：m/e＝354.1/356.0[M+H]+
实施例28
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈
如实施例1中所述，采用2-氨基-5-氰基吡啶代替2-氨基吡啶，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可自商业途径获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(17mg，11％)，以浅黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝301.3[M+H]+
实施例29
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酯
如实施例1中所述，采用6-氨基烟酸甲酯代替2-氨基吡啶，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可自商业途径获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(64mg，38％)，以浅黄色固体形式获得。MS：m/e＝334.3[M+H]+
实施例30
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙基酯
如实施例1中所述，采用6-氨基烟酸甲酯代替2-氨基吡啶，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可自商业途径获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(12mg，7％)，以浅黄色树胶形式获得。MS：m/e＝348.4[M+H]+
实施例31
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸环丙基甲基-酰胺
a)2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸
如实施例11a中所述，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酯(2.0g，6.0mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲基酯转化为标题化合物(1.7g，90％)，以黄色固体形式获得。MS：m/e＝318.4[M-H]-
b)2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸环丙基甲基-酰 胺
如实施例11b中所述，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(64mg，0.2mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸转化为标题化合物(61mg，82％)，以浅黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝373.3[M+H]+
实施例32
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸丙-2-炔基酰胺
如实施例12中所述，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(64mg，0.2mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸转化为标题化合物(52mg，73％)，以白色固体形式获得。MS：m/e＝357.1[M+H]+
实施例33
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸环丙基酰胺
如实施例13中所述，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(64mg，0.2mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸转化为标题化合物(56mg，78％)，以浅黄色固体形式获得。MS：m/e＝359.1[M+H]+
实施例34
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸环丁基酰胺
如实施例14中所述，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(96mg，0.3mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸转化为标题化合物(92mg，82％)，以浅黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝373.3[M+H]+
实施例35
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸环戊基酰胺
如实施例15中所述，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(96mg，0.3mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸转化为标题化合物(98mg，85％)，以浅黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝387.3[M+H]+
实施例36
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
如实施例16中所述，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(96mg，0.3mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸转化为标题化合物(86mg，79％)，以浅黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝363.3[M+H]+
实施例37
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
如实施例17中所述，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(64mg，0.2mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸转化为标题化合物(61mg，76％)，以灰白色固体形式获得。MS：m/e＝403.5[M+H]+
实施例38
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
如实施例18中所述，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(64mg，0.2mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸转化为标题化合物(56mg，65％)，以浅黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝432.5[M+H]+
实施例39
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺
如实施例19中所述，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(96mg，0.3mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸转化为标题化合物(117mg，88％)，以灰白色泡沫形式获得。MS：m/e＝410.1[M+H]+
实施例40
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺
如实施例20中所述，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(96mg，0.3mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸转化为标题化合物(108mg，88％)，以黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝410.3[M+H]+
实施例41
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺
如实施例21中所述，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(64mg，0.2mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸转化为标题化合物(67mg，82％)，以浅黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝410.3[M+H]+
实施例42
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺
如实施例22中所述，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(96mg，0.3mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸转化为标题化合物(105mg，86％)，以灰白色固体形式获得。MS：m/e＝410.1[M+H]+
实施例43
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺
如实施例23中所述，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(64mg，0.2mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸转化为标题化合物(70mg，88％)，以浅黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝399.1[M+H]+
实施例44
7-溴-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例2中所述，采用2-氨基-4-溴吡啶代替2-氨基-3-甲基吡啶，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可自商业途径获得)(2.0g，7.2mmol)转化为标题化合物(824mg，33％)，以浅黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝354.1/355.9[M+H]+
实施例45
7-乙炔基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
将含有三甲基甲硅烷基乙炔(80μL，0.57mmol)、三乙胺(118μL，0.85mmol)、PdCl2(PPh3)2(9.9mg，0.014mmol)和PPh3(2.2mg，0.08mmol)的7-溴-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(100mg，0.28mmol)在THF(1mL)中的混合物通入氩气10分钟。然后加入CuI(0.5mg，0.003mmol)，将反应混合物加热至60℃，继续搅拌3小时。
然后将混合物倒入冰冷的盐酸(1M)中，用乙酸乙酯萃取。然后将所合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，剩下黄色油状物。经色谱法纯化(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至70:30)，得到2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-7-三甲基甲硅烷基乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶(86mg，82％)，以黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝372.1[M+H]+。然后将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-7-三甲基甲硅烷基乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶(81mg，0.22mmol)溶于甲醇(1mL)中，于0℃加入一刮铲尖的碳酸钾，将反应混合物于室温搅拌2小时。然后将混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取。然后将所合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，剩下褐色油状物。经色谱法纯化(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至70:30)，得到标题化合物(53mg，81％)，以黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝300.3[M+H]+
实施例46
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基胺
a)[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-氨基甲酸叔丁 基酯
将含有二苯基磷酰基叠氮化物(2.53g，9.2mmol)和三乙胺的2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(2.93g，9.2mmol)在叔丁醇(34mL)中的混合物回流加热3小时。冷却至室温后，将混合物倒在饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取。然后将所合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，蒸发，剩下褐色固体。经色谱法纯化(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至25:75)，得到标题化合物(1.01mg，28％)，以浅褐色固体形式获得。MS：m/e＝391.4[M+H]+
b)2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基胺
将[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.0g，2.56mmol)在盐酸(4M二噁烷溶液，29mL)中的混合物于室温搅拌6小时。然后将沉淀滤出，溶于稀碳酸氢钠溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。然后将有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，蒸发，剩下褐色泡沫。经色谱法纯化(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至25:75)，得到标题化合物(477mg，64％)，以浅褐色泡沫形式获得。MS：m/e＝291.1[M+H]+
实施例47
N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺
将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基胺(92mg，0.32mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液加入含有3-吡啶基乙酸(39.5mg，0.29mmol)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐(101.7mg，0.32mmol)、N，N-二异丙基乙胺(247μL，1.44mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中，将所得混合物于室温搅拌过夜，然后于110℃加热6小时。然后将所得混合物倒入盐水:水(1:1)的混合物中，用乙酸乙酯萃取。然后将所合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，剩下褐色固体。经色谱法纯化(SiO2，二氯甲烷:甲醇＝90:10)，得到标题化合物(4.3mg，4％)，以黄色油状形式获得。MS：m/e＝410.1[M+H]+
实施例48
环丙烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-酰胺
将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基胺(92mg，0.32mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液加入含有环丙烷甲酸(24.8mg，0.29mmol)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐(101.7mg，0.32mmol)、N，N-二异丙基乙胺(247μL，1.44mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中，将所得混合物于室温搅拌过夜，然后于110℃加热2.5小时。然后将所得混合物倒入盐水:水(1:1)的混合物中，用乙酸乙酯萃取。然后将所合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，剩下褐色固体。经色谱法纯化(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)，得到标题化合物(12.4mg，12％)，以灰白色固体形式获得。MS：m/e＝359.0[M+H]+
实施例49
环丁烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-酰胺
如实施例47中所述，采用环丁烷甲酸代替3-吡啶基乙酸，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基胺(92mg，0.32mmol)转化为标题化合物(16.4mg，15％)，以灰白色固体形式获得。MS：m/e＝373.3[M+H]+
实施例50
环戊烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-酰胺
如实施例47中所述，采用环戊烷甲酸代替3-吡啶基乙酸，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基胺(92mg，0.32mmol)转化为标题化合物(11.1mg，10％)，以灰白色固体形式获得。MS：m/e＝387.1[M+H]+
实施例51
N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-烟酰胺
如实施例48中所述，采用烟酸代替环丙烷甲酸，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基胺(92mg，0.32mmol)转化为标题化合物(19.4mg，14％)，以灰白色固体形式获得。MS：m/e＝396.0[M+H]+
实施例52
6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可自商业途径获得)(420mg，1.5mmol)和2-氨基-5-碘吡啶(330mg，1.5mmol)在含有氢溴酸(48％，84μL，0.75mmol)和三乙胺(105μL，0.75mmol)的乙醇(6.7mL)中的混合物在氩气下加热回流过夜。冷却至室温后，将混合物蒸发，倒入盐酸(0.5N)中，用乙酸乙酯萃取。然后将所合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，剩下黄色油状物。经色谱法纯化(SiO2，二氯甲烷:甲醇＝100:0至95:5)，得到标题化合物(170mg，28％)，以浅黄色固体形式获得。MS：m/e＝402.1[M+H]+
实施例53
6-乙炔基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例45中所述，将6-溴-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(100mg，0.28mmol)代替7-溴-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶转化为2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶(39mg，37％ MS：m/e＝372.1[M+H]+)，然后转化为标题化合物(19mg，69％)，以浅黄色泡沫形式获得。MS：m/e＝300.3[M+H]+
实施例54
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺
如实施例46中所述，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(1.62g，5.1mmol)代替2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸转化为[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-氨基甲酸叔丁基酯(910mg，46％ MS：m/e＝389.5[M+H]+)，然后转化为标题化合物(506mg，78％)，以浅灰色泡沫形式获得。MS：m/e＝291.0[M-H]-
实施例55
2-环丙基-N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-乙酰胺
将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺(63.9mg，0.22mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液加入由环丙基乙酸(20μL，0.22mmol)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐(70.6mg，0.22mmol)、N，N-二异丙基乙胺(129μL，1.0mmol)在DMF(0.3mL)中组成的溶液中，将所得混合物于室温搅拌2小时。然后将所得混合物倒入盐水:水(1:1)的混合物中，用乙酸乙酯萃取。然后将所合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，剩下褐色固体。经色谱法纯化(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至50:50)，得到标题化合物(44mg，59％)，以浅绿色固体形式获得。MS：m/e＝373.3[M+H]+
实施例56
N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺
如实施例56中所述，采用3-吡啶基乙酸代替环丙基乙酸，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺(96mg，0.33mmol)转化为标题化合物(26mg，42％)，以浅褐色固体形式获得。MS：m/e＝410.0[M+H]+
实施例57
环丙烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-酰胺
如实施例56中所述，采用环丙烷甲酸代替环丙基乙酸，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺(64mg，0.2mmol)转化为标题化合物(57mg，79％)，以浅褐色固体形式获得。MS：m/e＝359.1[M+H]+
实施例58
环丁烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-酰胺
如实施例56中所述，采用环丁烷甲酸代替环丙基乙酸，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺(96mg，0.33mmol)转化为标题化合物(33mg，30％)，以浅褐色泡沫形式获得。MS：m/e＝373.1[M+H]+
实施例59
环戊烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-酰胺
如实施例56中所述，采用环戊烷甲酸代替环丙基乙酸，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺(96mg，0.33mmol)转化为标题化合物(56mg，48％)，以灰白色固体形式获得。MS：m/e＝387.3[M+H]+
实施例60
N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-苯甲酰胺
将含有在DMF(1.2mL)中的6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(100mg，0.25mmol)、苯甲酰胺(30mg，0.25mmol)和碳酸铯(162mg，0.5mmol)的微波管抽空，然后重新充入一段时间的氩气，然后密封。将所得混合物在微波中于150℃加热3小时，然后加入另外的苯甲酰胺(30mg，0.25mmol)和CuI(5mg，0.025mmol)，将所得混合物在微波中于200℃加热(2×30min)。然后将所得混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。然后将所合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，剩下褐色树胶。经色谱法纯化(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至25:75)，得到固体，然后将其用盐酸(1N)和乙酸乙酯稀释。滤出沉淀，得到标题化合物(12.1mg，12％)，以浅黄色固体形式获得。MS：m/e＝395.0[M+H]+
实施例61
N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-烟酰胺
如实施例56中所述，采用烟酸代替环丙基乙酸，将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺(71mg，0.22mmol)转化为标题化合物(63mg，80％)，以灰白色固体形式获得。MS：m/e＝396.3[M+H]+
实施例62
1-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-氮杂环丁烷-2-酮
如实施例60中所述，采用2-氮杂环丁烷酮代替苯甲酰胺，将6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(100mg，0.25mmol)转化为标题化合物(4.8mg，6％)，以浅黄色油状形式获得。MS：m/e＝345.0[M+H]+
实施例63
1-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-吡咯烷-2-酮
如实施例60中所述，采用2-吡咯烷酮代替苯甲酰胺，将6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(135mg，0.34mmol)转化为标题化合物(61mg，51％)，以浅褐色固体形式获得。MS：m/e＝359.0[M+H]+
实施例64
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-6-吡咯-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例60中所述，采用吡咯代替苯甲酰胺，将6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(80mg，0.2mmol)转化为标题化合物(5mg，7％)，以浅黄色固体形式获得。MS：m/e＝341.3[M+H]+
实施例65
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-6-吡唑-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例60中所述，采用吡唑代替苯甲酰胺，将6-溴-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(70.8mg，0.2mmol)代替6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶转化为标题化合物(11mg，16％)，以浅黄色树胶形式获得。MS：m/e＝342.3[M+H]+
实施例66
6-咪唑-1-基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例60中所述，采用咪唑代替苯甲酰胺，将6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(47mg，0.13mmol)转化为标题化合物(13mg，29％)，以褐色泡沫形式获得。MS：m/e＝342.3[M+H]+，作为极性最强的组分。
实施例67
5-咪唑-1-基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例66中所述，将6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(47mg，0.13mmol)转化为标题化合物(8mg，18％)，以黄色树胶形式获得。MS：m/e＝342.1[M+H]+，作为极性最弱的组分。
实施例68
2-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
a)5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸乙基酯
于环境温度，历经2分钟向N-羟基苯碳亚胺基(＝carboximidoyl)氯(Tetrahedron Letters，47(9)，1457-1460，2006，500mg，3.21mmol)和环丙基-丙炔酸乙酯(Organic Syntheses，66，173-179，1988，515mg，3.21mmol)在乙醚(5mL)中的溶液中滴加三乙胺(0.54mL，3.86mmol)，将反应混合物在该温度下搅拌3天。将所得混悬液用叔丁基甲基醚(5mL)和水(10mL)稀释。将水层用叔丁基甲基醚(10mL)萃取，将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。经硫酸钠干燥和经色谱法纯化(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝98:2至80:20)，得到标题化合物(414mg，50％)，为无色液体。MS：m/e＝258.1[M+H]+
b)5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸
向5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸乙基酯(408mg，1.58mmol)在乙醇(4mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(1N，3.17mL，3.17mmol)，将混合物于80℃搅拌3小时。将乙醇蒸馏出，将残余物用水(5mL)稀释，用HCl水溶液(1N)酸化至pH＝1。将所得混悬液过滤，用水洗涤，得到标题化合物(314mg，86％)，为白色固体。MS：m/e＝230.3[M+H]+
c)5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
将5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸(3.72g，16mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.53g，26mmol)、N-甲基吗啉(2.85mL，26mmol)和4-二甲基氨基吡啶(198mg，2mmol)在二氯甲烷(50mL)和DMF(10mL)中的混合物冷却至0℃。然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(3.73g，19mmol)，将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物倒入盐酸(1N)中，用乙酸乙酯萃取。然后将所合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，蒸发，剩下浅黄色油状物。经色谱法纯化(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至50:50)，得到标题化合物(4.03g，91％)，以无色油状形式获得。MS：m/e＝273.0[M+H]+
d)1-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮
于-78℃，历经5分钟向5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(4.00g，14.7mmol)在THF(42mL)中的冷却至-78℃的溶液中滴加甲基溴化镁溶液(3M在乙醚中的溶液，9.80mL，29.4mmol)。移去冷却浴，使反应混合物历经2.5小时温热至室温。然后将反应混合物再次冷却至-78℃，用饱和氯化铵溶液(50mL)稀释，使其温热至室温，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。然后将所合并的有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，蒸发，得到标题化合物(3.2g，94％)，以浅黄色固体形式获得。MS：m/e＝228.3[M+H]+
e)2-溴-1-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮
于48℃，历经10分钟向1-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮(3.34g，14.6mmol)在四氯化碳(9.7mL)和AcOH(0.4mL)中的溶液中加入溴(0.79mL，14.6mmol)在四氯化碳(7.8mL)中的溶液，并保持温度低于50℃。加入后，使反应混合物冷却至室温，倒入冰-水(50mL)中。分层，将水层用二氯甲烷萃取。然后将所合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。经色谱法纯化(SiO2，庚烷:乙酸乙酯:100:0至80:20)，得到标题化合物(4.29g，95％)，以灰白色固体形式获得。MS m/e(EI)：305.0/307.0[M]
f)2-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
将2-溴-1-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮(91.8mg，0.3mmol)和2-氨基吡啶(28.2mg，0.3mmol)在含有氢溴酸(48％，16.9μL，0.8mmol)的乙醇(2mL)中的混合物在氩气下回流加热2小时。加入另一批2-氨基吡啶(28.2mg，0.3mmol)，在氩气下继续回流加热1小时。冷却至室温后，将混合物蒸发，倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。然后将所合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，剩下黄色油状物。经色谱法纯化(SiO2，庚烷:乙酸乙酯:100:0至50:50)，得到标题化合物(49mg，54％)，以灰白色固体形式获得。MS：m/e＝302.1[M+H]+
实施例69
6-溴-2-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例27中所述，将2-溴-1-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮(91.8mg，0.3mmol)代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑转化为标题化合物(14mg，12％)，以浅黄色固体形式获得。MS：m/e＝380.0/382.0[M+H]+

Claims (21)

1.式I的芳基-异噁唑-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物及其可药用酸加成盐，
Figure A200780002522C0002125937QIETU
其中
R1是氢、卤素、羟基、低级烷基、苄氧基或-O-(CH2)-(CO)-任选被芳基或被低级烷基取代的5或6元杂芳基；
R2是氢、卤素、低级烷基、低级炔基、氨基、-NHC(O)-Ra或-(CO)-Ra；
R3是氢、卤素、氰基、低级烷基、低级炔基、氨基、-NHC(O)-Ra、-(CO)-Ra、任选被＝O取代的-5或6-元1-位杂环烷基，或者是-5或6-元1-位杂芳基；
R4是氢或-5或6-元杂芳基；
R5是低级烷基或环烷基；
Ra是低级烷氧基或NR’R”，其中R’和R”各自独立地是氢、任选被羟基取代的低级烷基、低级炔基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-5或6-元杂环烷基或-(CH2)n-5或6-元杂芳基；
n是0至3。
2.根据权利要求1的式I的芳基-异噁唑-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，其中R3是氢。
3.根据权利要求2的式I的芳基-异噁唑-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，其中所述衍生物选自：
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氯-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-溴-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酚；
8-苄氧基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
1-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基]-乙酮；
7-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
7-乙基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲基酯；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸环丙基甲基-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸丙-2-炔基酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸环丙基酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸环丁基酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸环戊基酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺；
7-溴-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
7-乙炔基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基胺；
N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺；
环丙烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-酰胺；
环丁烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-酰胺；
环戊烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-酰胺；
或
N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-烟酰胺。
4.根据权利要求1的式I的芳基-异噁唑-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，其中R3是卤素。
5.根据权利要求4的式I的芳基-异噁唑-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，其中所述衍生物选自：
6-氟-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-氯-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-溴-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；或
6-溴-2-(5-环丙基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。
6.根据权利要求1的式I的芳基-异噁唑-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，其中R3是氰基。
7.根据权利要求6的式I的芳基-异噁唑-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，其中所述衍生物是2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈。
8.根据权利要求1的式I的芳基-异噁唑-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，其中R3是低级烷基。
9.根据权利要求8的式I的芳基-异噁唑-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，其中所述衍生物是6-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。
10.根据权利要求1的式I的芳基-异噁唑-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，其中R3是-C(O)-Ra，其中Ra是低级烷氧基或NR’R”，其中R’和R”各自独立地是氢、任选被羟基取代的低级烷基、低级炔基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-5或6-元杂环烷基或-(CH2)n-5或6-元杂芳基；且n是0至3。
11.根据权利要求10的式I的芳基-异噁唑-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，其中所述衍生物选自：
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酯；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙基酯；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸环丙基甲基-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸丙-2-炔基酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸环丙基酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸环丁基酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸环戊基酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；和
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺。
12.根据权利要求1的式I的芳基-异噁唑-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，其中R3是氨基、-NHC(O)-Ra、任选被＝O取代的-5或6-元1-位杂环烷基或者是-5或6-元1-位杂芳基。
13.根据权利要求12的式I的芳基-异噁唑-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，其中所述衍生物选自：
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺；
2-环丙基-N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-乙酰胺；
N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺；
环丙烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-酰胺；
环丁烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-酰胺；
环戊烷甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-酰胺；
N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-烟酰胺；
1-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-氮杂环丁烷-2-酮；
1-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-吡咯烷-2-酮；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-6-吡咯-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-6-吡唑-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶；或
6-咪唑-1-基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。
14.制备如权利要求1至13任一项所定义的式I化合物的方法，该方法包括使式II化合物
Figure A200780002522C00071
与式III化合物反应，
得到式I化合物，
Figure A200780002522C00073
其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所述，
和如果需要的话，将式I化合物转化为可药用盐。
15.根据权利要求1至13任一项的式I化合物，无论何时通过如权利要求12所要求的方法或者通过等同方法制备。
16.药物，含有一种或多种根据权利要求1至13任一项的式I化合物以及可药用赋形剂。
17.用于治疗选自认知增强剂或认知障碍的与GABA A α5亚单位有关的疾病的根据权利要求16的药物。
18.用于治疗阿尔茨海默病的根据权利要求17的药物。
19.根据权利要求1至13任一项的式I化合物在制备用于治疗认知增强剂或认知障碍的药物中的用途。
20.根据权利要求1至13任一项的式I化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
21.如上所述的本发明。
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