CN104822679A - 咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中Ar是苯基或吡啶基；X1是N或CH，X2是N或CH，前提条件是X1或X2中仅一个是N并且另一个是CH；R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、氰基或S(O)2 -低级烷基；R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或氰基；n是1或2；或涉及其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。所述化合物可以用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相型障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、外伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、轻度认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用。

Description

咪唑并吡啶衍生物
本发明涉及以下通式的化合物
其中
Ar是苯基或吡啶基；
X1是N或CH，
X2是N或CH，
前提条件是X1或X2中仅一个是N并且另一个是CH；
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、氰基或S(O)2-低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或氰基；
n是1或2；
或涉及其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。
现在已经显示，本发明的化合物刺激从神经干细胞(NSCs)的神经发生。神经发生在发育过程中和成人脑中发生。概念上，该神经发生过程可以分为四个步骤：(i)NSCs的增殖；(ii)NSC的神经元命运决定；(iii)新的神经元的存活和成熟；和(iv)新神经元功能性整合入神经元网络。
成人神经发生是整个生命中成人脑中发生的发育过程，借此，新的功能神经元从成人神经干细胞产生。在生理条件下组成型成人神经发生主要发生在两个“神经源性的”脑区域，1)海马齿状回中的亚颗粒区(SGZ)，在那里产生新的齿状颗粒细胞，2)侧脑室的亚脑室区(SVZ)，在那里新的神经元产生并且随后通过嘴侧迁移流(RMS)迁移至嗅球，从而成为中间神经元。
广泛的证据提示，海马的成人神经发生在认知和情绪状态中发挥重要作用，尽管精确的功能仍然难以得到。已经争论，相对小量的新生颗粒神经元可以影响整个脑功能，因为它们使齿状回内的很多中间神经元受神经支配，其每个抑制数百个成熟颗粒细胞，导致神经发生依赖性的反馈抑制。与低激发阈值联合，所述新生神经元针对环境中非常细微的变化引发响应。该过程中的失调可以在行为上表明与精神疾病相关的模式分离上的短缺。例如，成人海马的神经发生与认知和情感能力相关，例如，体育锻炼，暴露于丰富的外界环境和典型的抗抑郁药并发地促进成人海马神经发生和认知和/或情绪状态，同时慢性应激(chronic stress)，抑郁症，睡眠剥夺和衰老减少成人神经发生并且与负面的认知与和/或情绪状态相关(Neuron70，2011年5月26日，pp 582-588和pp 687-702；WO 2008/046072)。有趣地是，抗抑郁药促进海马成人神经发生并且其对某些行为的影响需要刺激神经发生。通常相信，在其它成人CNS区域中的神经发生在正常生理条件下是非常有限的，但在损伤诸如中风(stroke)，和中枢和外周脑损伤之后可以被诱导。
因此，据信，成人神经发生的刺激代表了用于正常衰老和尤其是用于多种神经变性疾病和神经精神疾病的神经再生治疗靶点，所述神经变性疾病和神经精神疾病包括精神分裂症(schizophrenia)，强迫型人格障碍(obsessive-compulsive personality disorder)，重度抑郁症(major depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，焦虑症(anxiety disorders)，癫痫(epilepsy)，视网膜变性(retinal degeneration)，外伤性脑损伤(traumatic brain injury)，脊髓损伤(spinal cord injury)，创伤后精神紧张性障碍(post-traumatic stressdisorder)，惊恐性障碍(panic disorder)，帕金森病(Parkinson’s disease)，痴呆(dementia)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，轻度认知损害(mildcognitive impairment)，化疗引起的认知功能障碍(chemotherapy-inducedcognitive dysfunction)(″化疗后大脑(chemobrain)″)，唐氏综合征(Downsyndrome)，自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders)，听力损失(hearingloss)(Neuroscience，167(2010)1216-1226；Nature Medicine，第11卷，第3期，(2005)，271-276)耳鸣(tinnitus)，脊髓小脑性共济失调(spinocerebellarataxia)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)，多发性硬化(multiplesclerosis)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，中风(stroke)，和由放射治疗(radiation therapy)，慢性应激(chronic stress)，或神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用导致的失调(US2012/0022096)。
因此，化学刺激成人神经发生提供新的再生手段和机会，以开发用于治疗神经系统疾病和神经精神障碍的新药。
因此，本发明的目的是鉴定调节神经发生的化合物。已经发现，式I的化合物在该领域有活性并且它们可以因此用于治疗精神分裂症(schizophrenia)，强迫型人格障碍(obsessive-compulsive personalitydisorder)，重度抑郁症(major depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，焦虑症(anxiety disorders)，正常衰老，癫痫(epilepsy)，视网膜变性(retinaldegeneration)，外伤性脑损伤(traumatic brain injury)，脊髓损伤(spinal cordinjury)，创伤后精神紧张性障碍(post-traumatic stress disorder)，惊恐性障碍(panic disorder)，帕金森病(Parkinson’s disease)，痴呆(dementia)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，轻度认知损害(mild cognitive impairment)，化疗引起的认知功能障碍(chemotherapy-induced cognitive dysfunction)(″chemobrain″)，唐氏综合征(Down syndrome)，自闭症谱系障碍(autismspectrum disorders)，听力损失(hearing loss)，耳鸣(tinnitus)，脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，中风(stroke)，和由放射治疗(radiation therapy)，慢性应激(chronic stress)，或神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用导致的失调。
式I的化合物的最优选的适应症是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，抑郁症(depression)，焦虑症(anxiety disorders)和中风(stroke)。
本发明涉及式I的化合物和其药用盐(在这适用于对映异构体或非对映异构体的混合物或其对映异构体或非对映异构体纯的形式的情况下)，涉及作为药学活性物质的这些化合物，涉及它们的生产方法，以及涉及治疗或预防疾病的用途，所述疾病涉及神经发生，精神分裂症(schizophrenia)，强迫型人格障碍(obsessive-compulsive personality disorder)，重度抑郁症(major depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，焦虑症(anxietydisorders)，正常衰老，癫痫(epilepsy)，视网膜变性(retinal degeneration)，外伤性脑损伤(traumatic brain injury)，脊髓损伤(spinal cord injury)，创伤后精神紧张性障碍(post-traumatic stress disorder)，帕金森病(Parkinson’sdisease)，痴呆(dementia)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，轻度认知损害(mild cognitive impairment)，化疗引起的认知功能障碍(chemotherapy-induced cognitive dysfunction)，唐氏综合征(Downsyndrome)，自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders)，听力损失(hearingloss)，耳鸣(tinnitus)，脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，中风(stroke)，放射治疗(radiation therapy)，慢性应激(chronic stress)，神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用，并且涉及含有式I化合物的药物组合物。
不论讨论的术语单独或组合出现，以下用于本说明书的通用术语的定义都适用。
如本文中使用的，术语“低级烷基”表示包括具有1-4个碳原子的直链或支链碳链的饱和的，即脂族烃基团。“烷基”的实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
术语“低级烷氧基”表示基团-O-R’，其中R’是上文定义的低级烷基。
术语“被卤素取代的低级烷基”表示上文定义的低级烷基基团并且其中至少一个氢原子被卤素替代。
术语“卤素”表示氯、溴、氟或碘。
术语″药用盐″或“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸的盐，所述无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对苯甲磺酸等。
本发明的一个实施方案是式IA-1的化合物
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、氰基或S(O)2-低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或氰基；
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体，例如以下化合物
3-(4-氟-苯基)-6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
3-(4-氯-苯基)-6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
3-(4-氯-苯基)-6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
3-(4-氟-苯基)-6-(2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
3-苯基-6-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
3-(4-氯-2-氟-苯基)-6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
3-苯基-6-(2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
3-(4-氯-2-氟-苯基)-6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
3-(2，4-二氟-苯基)-6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(2，4-二氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
4-{6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-苄腈
4-{6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苄腈
6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
3-(4-氟-苯基)-6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶，或
4-{6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苄腈。
本发明的一个进一步的实施方案是式IA-2的化合物
其中
是吡啶基，其中N原子可以在2、3或4位；
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、氰基或S(O)2-低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或氰基；
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体，例如以下化合物
6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶，或
6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶。
本发明的一个进一步的实施方案是式IB的化合物
其中
Ar是苯基或吡啶基；
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、氰基或S(O)2-低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或氰基；
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体，例如以下化合物
3-(4-氟-苯基)-6-[3-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶。
可以通过本领域已知的方法，例如通过下文描述的方法制备本发明的式I的化合物和其药用盐，所述方法包括
a)使式1的化合物
与式2的化合物
反应生成式IA的化合物
并且，如果需要，将获得的化合物转变为药用酸加成盐；
b)使式1的化合物
与式5的化合物
反应生成式IB的化合物
并且，如果需要，将获得的化合物转变为药用酸加成盐。
本发明式I的化合物的制备可以以顺序或会聚的合成途径进行。本发明化合物的合成显示在以下方案1中。进行所述反应和纯化产生的产物的技术对于本领域技术人员已知。除非有相反说明，以下方法描述中使用的取代基和标记具有上文中给出的意义。
更详细地，可以通过下文给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备式I的化合物。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1中显示的顺序，然而，依赖于起始材料和其相应反应性，反应步骤的顺序可以随意改变。起始材料是可商购的或可以通过与下文给出的方法类似的方法，通过说明书引用的参考文献中或实施例中描述的方法，或通过本领域已知的方法制备。
方案1
在-78℃，在氩气氛下，向可商购的式4的化合物在溶剂例如THF中的搅拌的溶液逐滴加入正丁基锂，例如在己烷中中的正丁基锂。将反应混合物在-78℃搅拌1h。然后，在-78℃逐滴加入可商购的2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷，并将混合物在-78℃搅拌1.5h。使混合物在1h内达到室温，并加入乙酸。以常规方式纯化混合物，从而获得式2的化合物。
向式1的化合物和式2的化合物在1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入Na2CO3并将反应混合物在超声波浴中用氩气吹扫10min。然后，加入四(三苯基膦)钯(0)，并将搅拌的反应混合物加热从而获得式IA的化合物。
方案2
在室温并且在氩气氛下，向火焰干燥的反应烧瓶加入可商购的式5的咪唑，乙酸钯(II)，氟化铯，三苯胂和式1的化合物。然后，在室温并且在氩气流下，通过注射器继续加入DMF。将所得的混合物在140℃在氩气氛下搅拌24h。将反应混合物冷却至室温从而获得式IB的化合物。
化合物的分离和纯化
如果需要，本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任意合适的分离或纯化方法进行，所述方法诸如，例如，过滤，萃取，结晶，柱层析，薄层层析，厚层层析，制备型低或高压液相色谱或这些方法的组合。可以通过参考下文的制备和实施例获得适当的分离和离析方法的具体说明。然而，当然可以使用其它相当的分离或离析方法。可以使用手性HPLC分离式I的手性化合物的外消旋混合物。
式I的化合物的盐
式I的化合物是碱性的并且可以被转变为相应酸加成盐。通过用至少化学计量的量的适当酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，和有机酸诸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等处理实现转变。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂诸如二乙醚，乙酸乙酯，氯仿，乙醇或甲醇等中，并且将酸加入类似的溶剂中。将温度维持在0℃和50℃之间。产生的盐自发沉淀或可以用较小极性的溶剂带出溶液。
式I的碱性化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计量当量的适当碱诸如氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钠，氨水等处理转变为相应的游离碱。
式I的化合物和其药用加成盐具有有益的药学性质。具体地，已经发现本发明的化合物具有作为神经源性剂的活性。
根据下文给出的测试研究所述化合物。
神经发生测定
神经干细胞增殖测定
小分子的神经源性性质基于通过之前描述的双重smad抑制衍生的人胚胎干细胞衍生的神经干细胞(NSCs)的增殖而确定(Chambers，S.M.，等人，Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dualinhibition of SMAD signaling，Nature biotechnology，2009.27(3)：p.275-80.)
4天的孵育期之后通过基于ATP水平的细胞增加(Promega：)测量化合物响应。
将NSCs解冻并扩充3代。在第14天，将NSCs以38μl培养基体积中21’000个细胞/cm2的细胞密度接种入Polyornithin/Laminin包被的384孔板中。
细胞接种后4小时，以2μl的体积添加化合物溶液。将化合物的储液(水，5％DMSO)稀释以获得剂量响应(11个点，稀释因子是2)，范围从8μM至8nM。运行对照以不断确定细胞的神经源性性质：
阴性(中性)对照是细胞培养基(最终DMSO浓度：0.25％)。
阳性对照是：
1.细胞培养基+100ng/ml FGF2(最终DMSO浓度：0.1％)
2.细胞培养基+20ng/ml EGF(最终DMSO浓度：0.1％)
3.细胞培养基+100ng/ml Wnt3a(最终DMSO浓度：0.1％)
在37℃，5％CO2孵育4天之后，定量每孔的ATP量。ATP浓度与细胞数量成比例。通过使用Promega 试剂盒定量ATP。试剂含有细胞溶解缓冲液，热稳定荧光素酶(UltraGloTM重组荧光素酶)，镁和荧光素。荧光素与ATP反应产生氧化荧光素，AMP和光。发光信号与ATP含量成比例。
对于各个测定板，通过采用16个阴性对照孔的平均确定阴性(中性)对照值。对于各个化合物，将神经源性化合物响应计算为(化合物/阴性对照)*100。
对于各个测试化合物，确定来自剂量响应曲线的EC150值。EC150是达到对照(100％)的150％活性的化合物浓度。
优选的化合物显示在＜2.8μM的范围内的EC150(μM)，如下表所示。
实施例和EC 150 数据的表
中间体
中间体A：1-(4-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
在-78℃在氩气氛下，向可商购的1-(4-氟苯基)-1H-吡唑[CAS No81329-32-0](2.27g，14.0mmol)在THF(100ml)中的搅拌的溶液逐滴加入正丁基锂(1.6N，在己烷中，10.5ml，16.8mmol。将反应混合物在-78℃搅拌1h。然后，在-78℃逐滴加入可商购的2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.84g，3.12ml，15.0mmol)，并将混合物在-78℃搅拌1.5h。使混合物在1h内达到室温，并加入乙酸(0.925g，881μl，15.4mmol)。使用Celite垫过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤所述垫，并将滤液蒸发至干燥。粗产物(4.36g，浅褐色固体)通过急骤色谱法用硅胶(庚烷/乙酸乙酯，10-50％)纯化，从而产生标题化合物，为灰白色固体(2.04g，51％)，MS(ISP)m/z＝289.5[(M+H)+]，mp 133℃。
中间体B：1-(4-氯-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
根据中间体A的一般方法，由可商购的1-(4-氯苯基)-1H-吡唑[CAS No.25419-86-7](1.66g，9.29mmol)和可商购的2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷制备标题化合物，浅褐色固体(1.27g，45％)，MS(ISP)m/z＝305.4[(M+H)+]，mp 170℃。
中间体C：5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑
根据中间体A的一般方法，由可商购的1-(对甲苯基)-1H-吡唑[CAS No.20518-17-6](1.51g，9.54mmol)和可商购的2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷制备标题化合物，浅褐色固体(2.31g，85％)，MS(ISP)m/z＝285.6[(M+H)+]，mp 127℃。
中间体D：1-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
根据中间体A的一般方法，由可商购的1-苯基-1H-吡唑(1.40g，9.71mmol)和可商购的2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷制备标题化合物，褐色固体(2.0g，76％)，MS(ISP)m/z＝271.6[(M+H)+]，mp132℃。
中间体E：6-溴-3-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
向可商购的6-溴-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(0.7g，2.17mmol)和可商购的4-氟-苯基硼酸(0.3g，2.17mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(14ml)中的混合物加入2M碳酸钠溶液(2.71ml，5.42mmol)，并将反应混合物在超声波浴中用氩气吹扫5min。然后，加入四(三苯基膦)钯(0)(125mg，108μmol)，并将搅拌的反应混合物在回流条件下加热17h。将反应混合物冷却至室温，将其倒入水(30ml)中并用乙酸乙酯(2x 40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗物质(0.74g)进一步通过急骤色谱法用硅胶(二氯甲烷/MeOH 98：2)和研磨(二乙醚)而纯化，从而产生标题化合物，为浅黄色固体(0.3g，48％)，MS(ISP)m/z＝291.3[(M+H)+]，mp102℃。
中间体F：6-溴-3-(4-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据中间体E的一般方法，由可商购的6-溴-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(0.7g，2.17mmol)和可商购的4-氯-苯基硼酸(0.34g，2.17mmol)制备标题化合物，浅黄色固体(0.28g，42％)，MS(ISP)m/z＝307.3[(M+H)+]，mp 157℃。
中间体G：6-溴-3-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据中间体E的一般方法，由可商购的6-溴-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(0.7g，2.17mmol)和可商购的苯基硼酸(0.29g，2.38mmol)制备标题化合物，灰白色固体(0.4g，68％)，MS(ISP)m/z＝273.4[(M+H)+]，mp 77℃。
中间体H：6-溴-3-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据中间体E的一般方法，由可商购的6-溴-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(0.7g，2.17mmol)和可商购的吡啶-4-基硼酸(0.27g，2.17mmol)制备标题化合物，灰白色固体(0.27g，45％)，MS(ISP)m/z＝274.4[(M+H)+]，mp 134℃。
中间体I：6-溴-3-(4-氯-2-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据中间体E的一般方法，由可商购的6-溴-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(0.7g，2.17mmol)和可商购的4-氯-2-氟-苯基硼酸(0.42g，2.38mmol)制备标题化合物，浅褐色固体(0.54g，76％)，MS(ISP)m/z＝327.3[(M+H)+]，mp159℃。
中间体K：6-溴-3-(2，4-二氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据中间体E的一般方法，由可商购的6-溴-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(0.7g，2.17mmol)和可商购的2，4-二氟-苯基硼酸(0.38g，2.38mmol)制备标题化合物，灰白色固体(0.33g，49％)，MS(ISP)m/z＝309.4[(M+H)+]，mp137.5℃。
中间体L：6-溴-3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据中间体E的一般方法，由可商购的6-溴-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(0.7g，2.17mmol)和可商购的4-甲氧基-苯基硼酸(0.36g，2.38mmol)制备标题化合物，褐色油(0.47g，72％)，MS(ISP)m/z＝303.4[(M+H)+]。
中间体M：6-溴-3-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据中间体E的一般方法，由可商购的6-溴-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(0.7g，2.17mmol)和可商购的4-三氟甲基-苯基硼酸(0.45g，2.38mmol)制备标题化合物，浅褐色固体(0.3g，40％)，MS(ISP)m/z＝341.4[(M+H)+]，mp151℃。
中间体N：4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苄腈
根据中间体E的一般方法，由可商购的6-溴-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(0.7g，2.17mmol)和可商购的4-氰基-苯基硼酸(0.36g，2.38mmol)制备标题化合物，浅褐色固体(0.47g，73％)，MS(ISP)m/z＝298.4[(M+H)+]，mp176℃。
中间体O：6-溴-3-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据中间体E的一般方法，由可商购的6-溴-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(0.7g，2.17mmol)和可商购的4-甲磺酰基-苯基硼酸(0.48g，2.38mmol)制备标题化合物，褐色固体(0.53g，69％)，MS(ISP)m/z＝353.4[(M+H)+]，mp194℃。
中间体P：5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑
根据中间体A的一般方法，由可商购的1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1H-吡唑[CAS No.207797-05-5](2g，9.43mmol)和可商购的2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷制备标题化合物，浅黄色固体(2.21g，69％)，MS(ISN)m/z＝338.6[(M-H)-]，mp 153℃。
实施例1
3-(4-氟-苯基)-6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
向6-溴-3-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体E)(100mg，344μmol)和1-(4-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体A)(119mg，412μmol)在1，2-二甲氧基乙烷(2ml)中的混合物加入1M Na2CO3(859μl，859μmol)，并将反应混合物在超声波浴中用氩气吹扫10min。然后，加入四(三苯基膦)钯(0)(39.7mg，34.4μmol)，并将搅拌的反应混合物在回流条件下加热17h。将反应混合物冷却至室温，将其倒入水(20ml)中并用乙酸乙酯(2x 20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗物质(190mg)进一步通过急骤色谱法用硅胶(二氯甲烷/MeOH，0-20％)和研磨(二乙醚)纯化，从而产生标题化合物，为灰白色固体(40mg，31％)，MS(ISP)m/z＝373.4[(M+H)+]，mp172℃。
实施例2
3-(4-氯-苯基)-6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例1的一般方法，由6-溴-3-(4-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体F)(0.1g，0.325mmol)和1-(4-氯-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体B)(0.12g，0.39mmol)制备标题化合物，灰白色固体(41mg，31％)，MS(ISP)m/z＝405.3[(M+H)+]，mp172.5℃。
实施例3
6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例1的一般方法，由6-溴-3-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体E)(0.1mg，0.34mmol)和1-(4-氯-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体B)(0.13g，0.41mmol)制备标题化合物，白色固体(27mg，20％)，MS(ISP)m/z＝389.4[(M+H)+]，mp 147℃。
实施例4
3-(4-氯-苯基)-6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例1的一般方法，由6-溴-3-(4-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体F)(0.1g，0.325mmol)和1-(4-氟苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体A)(0.11mg，0.38mmol)制备标题化合物，灰白色固体(43mg，34％)，MS(ISP)m/z＝389.4[(M+H)+]，mp 171℃。
实施例5
3-(4-氟-苯基)-6-(2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例1的一般方法，由6-溴-3-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体E)(0.1mg，0.34mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑(中间体C)(0.083g，0.41mmol)制备标题化合物，白色固体(14mg，11％)，MS(ISP)m/z＝369.5[(M+H)+]，mp 141℃。
实施例6
6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例1的一般方法，由6-溴-3-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体F)(0.1g，0.365mmol)和1-(4-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体A)(0.13mg，0.44mmol)制备标题化合物，灰白色固体(49mg，38％)，MS(ISP)m/z＝356.6[(M+H)+]，mp 201℃。
实施例7
6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例1的一般方法，由6-溴-3-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体F)(0.1g，0.365mmol)和1-(4-氯-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体B)(0.13g，0.44mmol)制备标题化合物，灰白色固体(37mg，27％)，MS(ISP)m/z＝372.5[(M+H)+]，mp 186℃。
实施例8
3-苯基-6-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例1的一般方法，由6-溴-3-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体G)(0.1g，0.366mmol)和1-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体D)(0.12g，0.44mmol)制备标题化合物，灰白色固体(48mg，39％)，MS(ISP)m/z＝337.5[(M+H)+]，mp 139℃。
实施例9
3-(4-氯-2-氟-苯基)-6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例1的一般方法，由6-溴-3-(4-氯-2-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体I)(0.1g，0.31mmol)和1-(4-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体A)(0.12mg，0.39mmol)制备标题化合物，白色固体(53mg，42％)，MS(ISP)m/z＝407.5[(M+H)+]，mp187℃。
实施例10
3-苯基-6-(2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例1的一般方法，由6-溴-3-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体G)(0.1g，0.366mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑(中间体C)(0.125g，0.44mmol)制备标题化合物，灰白色固体(53mg，41％)，MS(ISP)m/z＝351.5[(M+H)+]，mp 107℃。
实施例11
3-(4-氯-2-氟-苯基)-6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例1的一般方法，由6-溴-3-(4-氯-2-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体I)(0.1g，0.31mmol)和1-(4-氯-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体B)(0.11g，0.37mmol)制备标题化合物，白色固体(46mg，46％)，MS(ISP)m/z＝423.5[(M+H)+]，mp148℃。
实施例12
6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例1的一般方法，由6-溴-3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体L)(0.1g，0.33mmol)和1-(4-氯-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体B)(0.12g，0.39mmol)制备标题化合物，白色固体(41mg，31％)，MS(ISP)m/z＝401.6[(M+H)+]，mp142℃。
实施例13
6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例1的一般方法，由6-溴-3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体L)(0.1g，0.33mmol)和1-(4-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体A)(0.11mg，0.38mmol)制备标题化合物，白色固体(56mg，44％)，MS(ISP)m/z＝385.5[(M+H)+]，mp162℃。
实施例14
3-(2，4-二氟-苯基)-6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例1的一般方法，由6-溴-3-(2，4-二氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体K)(0.1g，0.324mmol)和1-(4-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体A)(0.11mg，0.38mmol)制备标题化合物，白色固体(56mg，44％)，MS(ISP)m/z＝391.5[(M+H)+]，mp168℃。
实施例15
6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(2，4-二氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例1的一般方法，由6-溴-3-(2，4-二氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体K)(0.1g，0.324mmol)和1-(4-氯-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体B)(0.12g，0.39mmol)制备标题化合物，白色固体(40mg，30％)，MS(ISP)m/z＝407.4[(M+H)+]，mp152℃。
实施例16
3-(4-氟-苯基)-6-[3-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
在室温并且在氩气氛下，向火焰干燥的反应烧瓶加入可商购的1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(69.6mg，429μmol)，乙酸钯(II)(9.64mg，42.9μmol)，氟化铯(130mg，859μmol)，三苯胂(26.3mg，85.9μmol)和6-溴-3-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体E)(125mg，429μmol)。然后，在室温并且在氩气流下，通过注射器继续加入DMF(2.15ml)。将所得的混合物在140℃在氩气氛下搅拌24h。将反应混合物冷却至室温，加入水(10ml)并将混合物用二氯甲烷(2x 40ml)萃取。将合并的有机层用水(2x 20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物通过急骤色谱法用硅胶(二氯甲烷/MeOH，2-8％)和结晶(二氯甲烷/庚烷)纯化，从而产生标题化合物，为灰白色固体(50mg，31％)，MS(ISP)m/z＝373.4[(M+H)+]，mp 206℃。
实施例17
6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例1的一般方法，由6-溴-3-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体M)(0.1g，0.29mmol)和1-(4-氯-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体B)(0.12g，0.38mmol)制备标题化合物，灰白色固体(72mg，56％)，MS(ISP)m/z＝439.5[(M+H)+]，mp167℃。
实施例18
6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例1的一般方法，由6-溴-3-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体M)(0.1g，0.29mmol)和1-(4-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体A)(0.11mg，0.38mmol)制备标题化合物，灰白色固体(87mg，70％)，MS(ISP)m/z＝423.5[(M+H)+]，mp 172℃。
实施例19
4-{6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苄腈
根据实施例1的一般方法，由4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苄腈(中间体N)(0.1g，0.335mmol)和1-(4-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体A)(0.13mg，0.44mmol)制备标题化合物，白色固体(88mg，69％)，MS(ISP)m/z＝380.5[(M+H)+]，mp 215℃。
实施例20
4-{6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苄腈
根据实施例1的一般方法，由4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苄腈(中间体N)(0.1g，0.335mmol)和1-(4-氯-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体B)(0.13g，0.44mmol)制备标题化合物，白色固体(78mg，59％)，MS(ISP)m/z＝396.5[(M+H)+]，mp 208℃。
实施例21
6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例1的一般方法，由6-溴-3-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体O)(0.1g，0.285mmol)和1-(4-氯-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体B)(0.11g，0.37mmol)制备标题化合物，白色固体(84mg，66％)，MS(ISP)m/z＝449.6[(M+H)+]，mp259℃。
实施例22
6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例1的一般方法，由6-溴-3-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体O)(0.1g，0.285mmol)和1-(4-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体A)(0.11mg，0.37mmol)制备标题化合物，白色固体(79mg，64％)，MS(ISP)m/z＝433.6[(M+H)+]，mp226℃。
实施例23
3-(4-氟-苯基)-6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例1的一般方法，由6-溴-3-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体E)(0.1mg，0.34mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(中间体P)(0.15g，0.45mmol)制备标题化合物，白色固体(37mg，26％)，MS(ISP)m/z＝423.6[(M+H)+]，mp147℃。
实施例24
4-{6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苄腈
根据实施例1的一般方法，由4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苄腈(中间体N)(0.1g，0.335mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(中间体P)(0.15g，0.44mmol)制备标题化合物，灰白色固体(59mg，41％)，MS(ISP)m/z＝430.6[(M+H)+]，mp 201℃。

Claims (17)

1.式I的化合物
其中
Ar是苯基或吡啶基；
X1是N或CH，
X2是N或CH，
前提条件是X1或X2中仅一个是N并且另一个是CH；
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、氰基或S(O)2-低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或氰基；
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。
2.根据权利要求1的式IA-1的化合物，
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、氰基或S(O)2-低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或氰基；
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。
3.根据权利要求1或2中任一项的式IA-1的化合物，所述化合物是
3-(4-氟-苯基)-6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
3-(4-氯-苯基)-6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
3-(4-氯-苯基)-6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
3-(4-氟-苯基)-6-(2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
3-苯基-6-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
3-(4-氯-2-氟-苯基)-6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
3-苯基-6-(2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
3-(4-氯-2-氟-苯基)-6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
6-[2-(4-氯-苯墓)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
3-(2，4-二氟-苯基)-6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(2，4-二氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
4-{6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苄腈
4-{6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苄腈
6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
3-(4-氟-苯基)-6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶，或
4-{6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苄腈。
4.根据权利要求1的式IA-2的化合物，
其中
是吡啶基，其中N原子可以在2、3或4位；
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、氰基或S(O)2-低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或氰基；
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。
5.根据权利要求1或4中任一项的式IA-2的化合物，所述化合物是
6-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶，或
6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶。
6.根据权利要求1的式B的化合物，
其中
Ar是苯基或吡啶基；
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、氰基或S(O)2-低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或氰基；
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。
7.根据权利要求1或6中任一项的式IB的化合物，所述化合物是
3-(4-氟-苯基)-6-[3-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶。
8.一种用于制备权利要求1至7中任一项所限定的式I的化合物的方法，所述方法包括
a)使式1的化合物
与式2的化合物
反应生成式IA的化合物
并且，如果需要，将获得的化合物转变为药用酸加成盐；
b)使式1的化合物
与式5的化合物
反应生成式IB的化合物
并且，如果需要，将获得的化合物转变为药用酸加成盐。
9.由根据权利要求8的方法制备的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物。
10.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅料。
11.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅料，所述药物组合物用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相型障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、外伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、轻度认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，所述化合物在以下疾病的治疗中用作治疗活性物质：精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相型障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、外伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、轻度认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相型障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、外伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、轻度认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用。
15.一种用于治疗或预防以下疾病的方法：精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相型障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、外伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、轻度认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至7中任一项所限定的化合物。
16.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物用于治疗或预防以下疾病的用途：精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相型障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、外伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、轻度认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用。
17.如上所述的本发明。
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