KR20150076250A - 이미다조피리딘 유도체 - Google Patents

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KR20150076250A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00067

상기 식에서,
Ar은 페닐 또는 피리딘일이고;
X1은 N 또는 CH이고,
X2는 N 또는 CH이되,
X1 또는 X2 중 하나만이 N이고, 나머지 하나가 CH이고;
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 시아노 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 시아노이고;
n은 1 또는 2이다.
상기 화합물은 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선 치료, 만성 스트레스, 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료를 위해 사용될 수 있다.

Description

이미다조피리딘 유도체{IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Ar은 페닐 또는 피리딘일이고;
X1은 N 또는 CH이고,
X2는 N 또는 CH이되,
X1 또는 X2 중 하나만이 N이고, 나머지 하나가 CH이고;
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 시아노 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 시아노이고;
n은 1 또는 2이다.
이제, 본 발명의 화합물은 신경 줄기 세포(NSC)로부터 신경 발생을 자극하는 것이 밝혀졌다. 신경 발생은 성장중인 뇌 및 성인 뇌에서 발생한다. 개념상으로, 신경 발생의 과정은 4단계로 나뉠 수 있다: (i) NSC의 증식; (ii) NSC의 뉴런의 운명 결정; (iii) 새로운 뉴런의 생존 및 성숙; 및 (iv) 새로운 뉴런의 뉴런 네트워크로 기능적 통합.
성인 신경 발생은 성인 뇌에서 전 생애에 걸쳐 발생하는 발달 중인 과정인 바, 새로운 기능적 뉴런이 성인 신경 줄기 세포로부터 발생된다. 구성요소인 성인 신경 발생은 생리학적 조건하에 주로 하기 2개의 "신경성" 뇌 영역에서 발생한다: 1) 새로운 치상 과립 세포가 생성되는 해마의 치상회의 과립하 지역(SGZ), 2) 새로운 뉴런이 생성된 후에 부리쪽 이동 줄기(rostral migratory stream, RMS)를 통해 후신경구로 이동하여 개재 뉴런이 되는 측뇌실의 부뇌실 지역(SVZ).
광범위한 증거는, 정확한 기능은 밝혀지지 않았지만 성인 해마의 신경 발생이 인지 및 정서 상태에 중요한 역할을 하는 것을 시사한다. 비교적 작은 수의 신생의 과립 뉴런이 치상회 내의 많은 개재 뉴런을 자극하고, 이들 각각은 수백의 성숙 미립 세포를 억제하여 신경 발생-의존적 피드백 억제를 야기하기 때문에 전반적인 뇌 기능에 영향을 미칠 수 있다는 것이 주장되었다. 점화에 대한 저역치와 결합하여, 신생 뉴런은 맥락에서 매우 미세한 변화에 대한 응답을 촉발한다. 이러한 과정에서 폐해는 정신 질환과 관련된 패턴 구분에서 결함으로 행동으로 나타날 수 있다. 예를 들어, 인지 및 정서 능력, 예를 들어 육체적 운동에 관련된 성인 해마 신경 발생은 강화된 환경에 노출시키고, 전형적 항우울제는 성인 해마 신경 발생 및 인지 및/또는 정서 상태를 부수적으로 촉진시키고, 반면에 만성 스트레스, 우울증, 수면 박탈 및 노화가 성인 신경 발생 및 관련된 음성 인지 및/또는 정서 상태를 저하시킨다(문헌[Neuron 70, May 26, 2011, pp 582 - 588 and pp 687 - 702]; WO 2008/046072). 흥미롭게, 항우울제는 성인 해마 신경 발생을 촉진시키고, 특정 행동에 대한 이의 효과는 신경 발생의 자극을 요구한다. 다른 성인 CNS 영역에서 신경 발생은 일반적으로 정상적 생리학적 조건하에 매우 제한되는 것으로 여겨지나, 손상, 예컨대 뇌졸중 및 뇌의 중심부 및 주변부의 손상 후에 유도될 수 있다.
따라서, 성인 신경 발생의 자극은 정상적 노화, 및 특히 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발 인지 기능장애("케모브레인(chemobrain)"), 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실(문헌[Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276]), 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 및 방사선요법, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용으로 인한 폐해(US 2012/0022096)를 포함하는 다양한 신경병성 질병 및 신경정신병성 질병에 대한 신경-재생 치료적 표적을 나타내는 것으로 여겨진다. 따라서, 성인 신경 발생의 화학적 자극은 새로운 재생 방안, 및 신경병성 질병 및 신경정신병성 장애의 치료에 대한 신규한 약물의 개발 기회를 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은 신경 발생을 조절하는 화합물을 확인하는 것이다. 화학식 I의 화합물이 이러한 영역에서 활성이고, 따라서 이는 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발 인지 기능장애("케모브레인"), 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 및 방사선요법, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용으로 인한 폐해의 치료에 사용될 수 있음이 발견되었다.
화학식 I의 화합물에 대한 가장 바람직한 적응증은 알츠하이머병, 우울증, 불안 장애 및 뇌졸중이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적용되는 경우 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 이의 순수한 거울상이성질체 형태 또는 순수한 부분입체이성질체 형태; 약학적 활성 물질로서 상기 화합물; 이의 제조 방법; 신경 발생과 관련된 장애, 예컨대 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선요법, 만성 스트레스, 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료 또는 예방에서의 용도; 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본원에 사용된 일반적 용어의 하기 정의를 해당 용어가 단독으로 나타나든 또는 조합으로 나타나든 상관없이 적용한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자의 탄소 직쇄 또는 탄소 분지쇄를 포함하는 포화, 즉 지방족 탄화수소 기를 의미한다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다.
용어 "저급 알콕시"는 R'이 상기에 정의된 저급 알킬인, 기 O-R'을 의미한다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기에 정의된 저급 알킬 기를 의미한다.
용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약학적으로 허용되는 산부가 염"은 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 가지는 염을 포괄한다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 IA-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체이다:
[화학식 IA-1]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 시아노 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 시아노이고;
n은 1 또는 2이다.
상기 화합물의 예는 하기 화합물이다:
3-(4-플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘;
3-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
3-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘;
3-(4-플루오로-페닐)-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
3-페닐-6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘;
3-페닐-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
3-(2,4-다이플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
4-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-벤조니트릴;
4-{6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-벤조니트릴;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-메탄설폰일-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-메탄설폰일-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
3-(4-플루오로-페닐)-6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘; 또는
4-{6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-벤조니트릴.
본 발명의 추가적 한 실시양태는 하기 화학식 IA-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체이다:
[화학식 IA-2]
Figure pct00003
상기 식에서,
Figure pct00004
는 피리딘 기이되, N 원자는 2, 3 또는 4번 위치에 존재할 수 있고;
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 시아노 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 시아노이고;
n은 1 또는 2이다.
상기 화합물의 예는 하기 화합물이다:
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘; 또는
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘.
본 발명의 추가적 한 실시예는 하기 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체이다:
[화학식 IB]
Figure pct00005
상기 식에서,
Ar은 페닐 또는 피리딘일이고;
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 시아노 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 시아노이고;
n은 1 또는 2이다.
상기 화합물의 예는 3-(4-플루오로-페닐)-6-[3-(4-플루오로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-이미다졸[1,2-a]피리딘이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어
a) 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산부가 염으로 전환시키는 단계; 또는
b) 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IB의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산부가 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 1]
[화학식 2]
Figure pct00007
[화학식 IA]
Figure pct00008
[화학식 5]
Figure pct00009
[화학식 IB]
Figure pct00010
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식 1에 나타냈다. 반응의 수행 및 생성된 생성물의 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 방법의 설명에 사용된 치환기 및 지수는 달리 지시하지 않는 한 본원에 주어진 의미를 가진다.
보다 상세히, 화학식 I의 화합물은 하기에 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적 반응에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 하기 반응식 1에 나타낸 것에 제한되지 않으나, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나 하기에 주어진 방법과 유사한 방법, 설명 또는 실시예에 인용된 참고 문헌에 기재된 방법 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00011
-78 ℃에서 아르곤 대기하에 용매, 예를 들어 THF 중의 상업적으로 입수가능한 화학식 4의 교반된 용액에 예를 들어 헥산 중의 n-부틸 리튬을 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반한다. 이후, 상업적으로 입수가능한 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란을 -78 ℃에서 적가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 -78 ℃에서 교반한다. 혼합물을 1시간 이내에 실온으로 도달시키고, 아세트산을 첨가한다. 혼합물을 종래의 방법으로 정제하여 화학식 2의 화합물을 수득한다.
1,2-다이메톡시에탄 중의 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물의 혼합물에 Na2CO3를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 초음파 배쓰에서 아르곤으로 퍼징한다. 이후, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하고, 교반된 반응 혼합물을 가열하여 화학식 IA의 화합물을 수득한다.
[반응식 2]
Figure pct00012
불꽃 건조된 반응 플라스크에 실온에서 아르곤 대기하에 상업적으로 입수가능한 화학식 5의 이미다졸, 팔라듐(II)아세테이트, 불화 세슘, 트라이페닐아르신 및 화학식 1의 화합물을 첨가한다. 이후, DMF를 주사기로 실온에서 아르곤 스트림하에 잇따라서 첨가한다. 생성된 혼합물을 140 ℃에서 아르곤 대기하에 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 화학식 IB의 화합물을 수득한다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기재된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 필요에 따라 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 분취 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피, 또는 이들 절차의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 구체적 예시는 하기 제조 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 절차도 당연히 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미체 혼합물을 키랄 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고, 상응하는 산부가 염으로 전환될 수 있다. 전환은 적어도 화학량론적 양의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 벤조산, 시남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔 설폰산, 살리실산 등으로 처리하여 수행된다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등, 유사한 용매에 첨가된 산에 용해된다. 온도는 0 내지 50 ℃로 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나 덜 극성인 용매를 가지는 용액으로부터 석출될 수 있다.
염기성의 화학식 I의 화합물의 산부가 염은 적어도 화학량론적 당량의 적합한 염기, 예컨대 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등으로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 부가염은 가치있는 약리학적 특성을 보유한다. 특히, 본 발명의 화합물은 신경성 제제로서 활성을 가짐이 발견되었다.
화합물은 하기에 주어진 시험에 따라 연구되었다.
신경 발생 분석
신경 줄기 세포 증식 분석
소분자의 신경성 특성을 이전에 기재된 바와 같이(문헌[Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80.]) 이중 소량 억제로부터 유도된 신경 줄기 세포(NSC)로부터 유도된 인간 배아 줄기 세포를 기반으로 측정하였다.
화합물 응답을 4일 동안 항온처리한 후에, ATP 수준에 기반한 세포 증가에 의해 측정하였다(프로메가:셀티터글로(Promega:CellTiterGlo, 등록상표)). NSC를 해동하고 3회에 걸쳐 확장하였다. 제14일에, NSC를 38 μL의 배지 부피에서 21,000개의 세포/cm2의 세포 밀도에서 폴리오르니틴/라미닌 코팅된 384 웰 플레이트에 시딩하였다.
세포 시딩 4시간 후에, 화합물 용액을 2 μl의 부피로 첨가하였다. 화합물의 모액(물, 5 % DMSO)을 희석하여 8 μM 내지 8 nM 범위의 투여량 응답(11점, 희석 계수 2)을 수득한다. 세포의 신경성 특성을 일관적으로 측정하기 위해 대조군을 수행하였다:
음성(중성) 대조군은 세포 배양 배지(최종 DMSO 농도: 0.25 %)이었다.
양성 대조군은 하기와 같았다:
1. 세포 배양 배지 + 100 ng/ml FGF2(최종 DMSO 농도: 0.1 %)
2. 세포 배양 배지 + 20 ng/ml EGF(최종 DMSO 농도: 0.1 %)
3. 세포 배양 배지 + 100 ng/ml Wnt3a (최종 DMSO 농도: 0.1 %)
37 ℃, 5 % CO2에서 항온처리 4일 후에, 웰 당 ATP의 양을 정량한다. ATP 농도는 세포 수에 비례한다. ATP는 프로메가 셀티터글로(등록상표) 키트를 사용함으로써 정량화된다. 셀티터글로(등록상표) 시약은 세포 용해 완충제, 열안정성 루시페라제(울트라글로(UltraGlo, 상표) 재조합형 루시페라제), 마그네슘 및 루시페린을 함유한다. 루시페린은 ATP와 반응하여 옥시루시페린, AMP 및 광을 생성한다. 발광 신호는 ATP 함량에 비례한다.
음성(중성) 대조군의 값은 16개의 음성 대조군 웰을 평균내어 각각의 분석 플레이트에 대해 측정된다. 신경성 화합물 응답은 (화합물/음성 대조군)*100으로 각각의 화합물에 대해 계산된다.
투여량 응답 곡선으로부터 EC150 값을 각각의 시험 화합물에 대해 측정한다. EC150은 대조군(100 %)의 활성이 150 %에 도달될 때의 화합물 농도이다. 하기 표에 나타낸 바와 같이, 바람직한 화합물은 2.8 μM 미만 범위의 EC150(μM)을 나타낸다.
실시예 및 EC 150 데이터의 목록
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
중간체
중간체 A: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란 -2-일)-1H- 피라졸
Figure pct00018
-78 ℃ 아르곤 대기하에 THF(100 ml) 중의 상업적으로 입수가능한 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸(CAS No 81329-32-0, 2.27 g, 14.0 mmol)의 교반된 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중 1.6 N, 10.5 ml, 16.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 이후, 상업적으로 입수가능한 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란(2.84 g, 3.12 ml, 15.0 mmol)을 -78 ℃에서 적가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 1시간 이내에 실온으로 도달시키고, 아세트산(0.925 g, 881 μl, 15.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드를 사용하여 여과하고, 이를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 건조상태까지 증발시켰다. 미가공 생성물(4.36 g, 옅은 갈색 고체)을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트, 10 내지 50 %)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(2.04 g, 51 %)로 수득하였다, MS (ISP) m/z = 289.5 [(M+H)+], mp 133 ℃.
중간체 B: 1-(4- 클로로 - 페닐 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란 -2-일)-1H- 피라졸
Figure pct00019
상업적으로 입수가능한 1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸(CAS No. 25419-86-7, 1.66 g, 9.29 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란으로부터 중간체 A의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(1.27 g, 45 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 305.4 [(M+H)+], mp 170 ℃.
중간체 C: 5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란 -2-일)-1-p- 톨릴 -1H-피라졸
Figure pct00020
상업적으로 입수가능한 1-(p-톨릴)-1H-피라졸(CAS No. 20518-17-6, 1.51 g, 9.54 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란으로부터 중간체 A의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(2.31 g, 85 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 285.6 [(M+H)+], mp 127 ℃.
중간체 D: 1- 페닐 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란 -2-일)-1H-피라졸
Figure pct00021
상업적으로 입수가능한 1-페닐-1H-피라졸(1.40 g, 9.71 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란으로부터 중간체 A의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 갈색 고체(2.0 g, 76 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 271.6 [(M+H)+], mp 132 ℃.
중간체 E: 6- 브로모 -3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00022
1,2-다이메톡시에탄(14 ml) 중의 상업적으로 입수가능한 6-브로모-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(0.7 g, 2.17 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 4-플루오로-페닐보론산(0.3 g, 2.17 mmol)의 혼합물에 2 M 탄산 나트륨 용액(2.71 ml, 5.42 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 5분 동안 초음파 배쓰에서 아르곤으로 퍼징하였다. 이후, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(125 mg, 108 μmol)을 첨가하고, 교반된 반응 혼합물을 환류 조건하에 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(30 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 미가공 물질(0.74 g)을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄/MeOH 98:2) 및 마쇄(다이에틸 에테르)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체(0.3 g, 48 %)로 수득하였다, MS (ISP) m/z = 291.3 [(M+H)+], mp 102 ℃.
중간체 F: 6- 브로모 -3-(4- 클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00023
상업적으로 입수가능한 6-브로모-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(0.7 g, 2.17 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 4-클로로-페닐보론산(0.34 g, 2.17 mmol)으로부터 중간체 E의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 황색 고체(0.28 g, 42 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 307.3 [(M+H)+], mp 157 ℃.
중간체 G: 6- 브로모 -3- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00024
상업적으로 입수가능한 6-브로모-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(0.7 g, 2.17 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 페닐보론산(0.29 g, 2.38 mmol)으로부터 중간체 E의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 회백색 고체(0.4 g, 68 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 273.4 [(M+H)+], mp 77 ℃.
중간체 H: 6- 브로모 -3-피리딘-4-일- 이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00025
상업적으로 입수가능한 6-브로모-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(0.7 g, 2.17 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 피리딘-4-일보론산(0.27 g, 2.17 mmol)으로부터 중간체 E의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 회백색 고체(0.27 g, 45 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 274.4 [(M+H)+], mp 134 ℃.
중간체 I: 6- 브로모 -3-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00026
상업적으로 입수가능한 6-브로모-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(0.7 g, 2.17 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 4-클로로-2-플루오로-페닐보론산(0.42 g, 2.38 mmol)으로부터 중간체 E의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(0.54 g, 76 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 327.3 [(M+H)+], mp 159 ℃.
중간체 K: 6- 브로모 -3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00027
상업적으로 입수가능한 6-브로모-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(0.7 g, 2.17 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 2,4-다이플루오로-페닐보론산(0.38 g, 2.38 mmol)으로부터 중간체 E의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 회백색 고체(0.33 g, 49 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 309.4 [(M+H)+], mp 137.5 ℃.
중간체 L: 6- 브로모 -3-(4- 메톡시 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00028
상업적으로 입수가능한 6-브로모-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(0.7 g, 2.17 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 4-메톡시-페닐보론산(0.36 g, 2.38 mmol)으로부터 중간체 E의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 갈색 오일(0.47 g, 72 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 303.4 [(M+H)+].
중간체 M: 6- 브로모 -3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00029
상업적으로 입수가능한 6-브로모-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(0.7 g, 2.17 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 4-트라이플루오로메틸-페닐보론산(0.45 g, 2.38 mmol)으로부터 중간체 E의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(0.3 g, 40 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 341.4 [(M+H)+], mp 151 ℃.
중간체 N: 4-(6- 브로모 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일)- 벤조니트릴
Figure pct00030
상업적으로 입수가능한 6-브로모-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(0.7 g, 2.17 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 4-시아노-페닐보론산(0.36 g, 2.38 mmol)으로부터 중간체 E의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(0.47 g, 73 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 298.4 [(M+H)+], mp 176 ℃.
중간체 O: 6- 브로모 -3-(4- 메탄설폰일 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00031
상업적으로 입수가능한 6-브로모-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(0.7 g, 2.17 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 4-메탄설폰일-페닐보론산(0.48 g, 2.38 mmol)으로부터 중간체 E의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 갈색 고체(0.53 g, 69 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 353.4 [(M+H)+], mp 194 ℃.
중간체 P: 5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란 -2-일)-1-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸
Figure pct00032
상업적으로 입수가능한 1-(4-(트라이플루오로메틸)-페닐)-1H-피라졸(CAS No. 207797-05-5, 2 g, 9.43 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란으로부터 중간체 A의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 황색 고체(2.21 g, 69 %)로 제조하였다, MS (ISN) m/z = 338.6 [(M-H)-], mp 153 ℃.
실시예 1
3-(4-플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00033
1,2-다이메톡시에탄(2 ml) 중의 6-브로모-3-(4-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 E, 100 mg, 344 μmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(중간체 A, 119 mg, 412 μmol)의 혼합물에 1 M Na2CO3(859 μl, 859 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 초음파 배쓰에서 아르곤으로 퍼징하였다. 이후, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(39.7 mg, 34.4 μmol)을 첨가하고, 교반된 반응 혼합물을 환류 조건하에 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(20 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 미가공 물질(190 mg)을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄/MeOH, 0 내지 20 %) 마쇄(다이에틸 에테르)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(40 mg, 31 %)로 수득하였다, MS (ISP) m/z = 373.4 [(M+H)+], mp 172 ℃.
실시예 2
3-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00034
6-브로모-3-(4-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 F, 0.1 g, 0.325 mmol) 및 1-(4-클로로-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(중간체 B, 0.12 g, 0.39 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 회백색 고체(41 mg, 31 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 405.3 [(M+H)+], mp 172.5 ℃.
실시예 3
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00035
6-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 E, 0.1 mg, 0.34 mmol) 및 1-(4-클로로-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(중간체 B, 0.13 g, 0.41 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(27 mg, 20 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 389.4 [(M+H)+], mp 147 ℃.
실시예 4
3-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00036
6-브로모-3-(4-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 F, 0.1 g, 0.325 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(중간체 A, 0.11 mg, 0.38 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 회백색 고체(43 mg, 34 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 389.4 [(M+H)+], mp 171 ℃.
실시예 5
3-(4-플루오로-페닐)-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00037
6-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 E, 0.1 mg, 0.34 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1-p-톨릴-1H-피라졸(중간체 C, 0.083 g, 0.41 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(14 mg, 11 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 369.5 [(M+H)+], mp 141 ℃.
실시예 6
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00038
6-브로모-3-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 F, 0.1 g, 0.365 mmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(중간체 A, 0.13 mg, 0.44 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 회백색 고체(49 mg, 38 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 356.6 [(M+H)+], mp 201 ℃.
실시예 7
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00039
6-브로모-3-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 F, 0.1 g, 0.365 mmol) 및 1-(4-클로로-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(중간체 B, 0.13 g, 0.44 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 회백색 고체(37 mg, 27 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 372.5 [(M+H)+], mp 186 ℃.
실시예 8
3-페닐-6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00040
6-브로모-3-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 G, 0.1 g, 0.366 mmol) 및 1-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(중간체 D, 0.12 g, 0.44 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 회백색 고체(48 mg, 39 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 337.5 [(M+H)+], mp 139 ℃.
실시예 9
3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00041
6-브로모-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 I, 0.1 g, 0.31 mmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(중간체 A, 0.12 mg, 0.39 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(53 mg, 42 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 407.5 [(M+H)+], mp 187 ℃.
실시예 10
3-페닐-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00042
6-브로모-3-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 G, 0.1 g, 0.366 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1-p-톨릴-1H-피라졸(중간체 C, 0.125 g, 0.44 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 회백색 고체(53 mg, 41 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 351.5 [(M+H)+], mp 107 ℃.
실시예 11
3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00043
6-브로모-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 I, 0.1 g, 0.31 mmol) 및 1-(4-클로로-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(중간체 B, 0.11 g, 0.37 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(46 mg, 46 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 423.5 [(M+H)+], mp 148 ℃.
실시예 12
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00044
6-브로모-3-(4-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 L, 0.1 g, 0.33 mmol) 및 1-(4-클로로-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(중간체 B, 0.12 g, 0.39 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(41 mg, 31 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 401.6 [(M+H)+], mp 142 ℃.
실시예 13
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00045
6-브로모-3-(4-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 L, 0.1 g, 0.33 mmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(중간체 A, 0.11 mg, 0.38 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(56 mg, 44 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 385.5 [(M+H)+], mp 162 ℃.
실시예 14
3-(2,4-다이플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00046
6-브로모-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 K, 0.1 g, 0.324 mmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(중간체 A, 0.11 mg, 0.38 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(56 mg, 44 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 391.5 [(M+H)+], mp 168 ℃.
실시예 15
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00047
6-브로모-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 K, 0.1 g, 0.324 mmol) 및 1-(4-클로로-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(중간체 B, 0.12 g, 0.39 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(40 mg, 30 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 407.4 [(M+H)+], mp 152 ℃.
실시예 16
3-(4-플루오로-페닐)-6-[3-(4-플루오로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-이미다졸[1,2-a]피리딘
Figure pct00048
불꽃 건조된 반응 플라스크에 실온에서 아르곤 대기하에 상업적으로 입수가능한 1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸(69.6 mg, 429 μmol), 팔라듐(II)아세테이트(9.64 mg, 42.9 μmol), 불화 세슘(130 mg, 859 μmol), 트라이페닐아르신(26.3 mg, 85.9 μmol) 및 6-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 E, 125 mg, 429 μmol)을 첨가하였다. 이후, DMF(2.15 ml)를 주사기로 실온에서 아르곤 스트림하에 잇따라서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140 ℃에서 아르곤 대기하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 40 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 20 ml)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 미가공 생성물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄/MeOH, 2 내지 8 %) 및 결정화(다이클로로메탄/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(50 mg, 31 %)로 수득하였다, MS (ISP) m/z = 373.4 [(M+H)+], mp 206 ℃.
실시예 17
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00049
6-브로모-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 M, 0.1 g, 0.29 mmol) 및 1-(4-클로로-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(중간체 B, 0.12 g, 0.38 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 회백색 고체(72 mg, 56 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 439.5 [(M+H)+], mp 167 ℃.
실시예 18
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00050
6-브로모-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 M, 0.1 g, 0.29 mmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(중간체 A, 0.11 mg, 0.38 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 회백색 고체(87 mg, 70 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 423.5 [(M+H)+], mp 172 ℃.
실시예 19
4-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-벤조니트릴
Figure pct00051
4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-벤조니트릴(중간체 N, 0.1 g, 0.335 mmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(중간체 A, 0.13 mg, 0.44 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(88 mg, 69 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 380.5 [(M+H)+], mp 215 ℃.
실시예 20
4-{6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-벤조니트릴
Figure pct00052
4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-벤조니트릴(중간체 N, 0.1 g, 0.335 mmol) 및 1-(4-클로로-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(중간체 B, 0.13 g, 0.44 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(78 mg, 59 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 396.5 [(M+H)+], mp 208 ℃.
실시예 21
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-메탄설폰일-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00053
6-브로모-3-(4-메탄설폰일-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 O, 0.1 g, 0.285 mmol) 및 1-(4-클로로-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(중간체 B, 0.11 g, 0.37 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(84 mg, 66 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 449.6 [(M+H)+], mp 259 ℃.
실시예 22
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-메탄설폰일-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00054
6-브로모-3-(4-메탄설폰일-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 O, 0.1 g, 0.285 mmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(중간체 A, 0.11 mg, 0.37 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(79 mg, 64 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 433.6 [(M+H)+], mp 226 ℃.
실시예 23
3-(4-플루오로-페닐)-6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00055
6-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 E, 0.1 mg, 0.34 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸(중간체 P, 0.15 g, 0.45 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(37 mg, 26 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 423.6 [(M+H)+], mp 147 ℃.
실시예 24
4-{6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-벤조니트릴
Figure pct00056
4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-벤조니트릴(중간체 N, 0.1 g, 0.335 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸(중간체 P, 0.15 g, 0.44 mmol)로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 회백색 고체(59 mg, 41 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 430.6 [(M+H)+], mp 201 ℃.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체:
    [화학식 I]
    Figure pct00057

    상기 식에서,
    Ar은 페닐 또는 피리딘일이고;
    X1은 N 또는 CH이고,
    X2는 N 또는 CH이되,
    X1 또는 X2 중 하나만이 N이고, 나머지 하나가 CH이고;
    R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 시아노 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 시아노이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 IA-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체:
    [화학식 IA-1]
    Figure pct00058

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 시아노 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 시아노이고;
    n은 1 또는 2이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    3-(4-플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-(4-플루오로-페닐)-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-페닐-6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-페닐-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-(2,4-다이플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    4-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-벤조니트릴;
    4-{6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-벤조니트릴;
    6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-메탄설폰일-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-메탄설폰일-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-(4-플루오로-페닐)-6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘; 또는
    4-{6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-벤조니트릴
    인 화학식 IA-1의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 IA-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체:
    [화학식 IA-2]
    Figure pct00059

    상기 식에서,
    Figure pct00060
    는 피리딘 기이되, N 원자는 2, 3 또는 4번 위치에 존재할 수 있고;
    R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 시아노 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 시아노이고;
    n은 1 또는 2이다.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘; 또는
    6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘
    인 화학식 IA-2의 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체:
    [화학식 IB]
    Figure pct00061

    상기 식에서,
    Ar은 페닐 또는 피리딘일이고;
    R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 시아노 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 시아노이고;
    n은 1 또는 2이다.
  7. 제1항 또는 제6항에 있어서,
    3-(4-플루오로-페닐)-6-[3-(4-플루오로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-이미다졸[1,2-a]피리딘
    인 화학식 IB의 화합물.
  8. a) 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산부가 염으로 전환시키는 단계; 또는
    b) 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IB의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00062

    [화학식 2]
    Figure pct00063

    [화학식 IA]
    Figure pct00064

    [화학식 5]
    Figure pct00065

    [화학식 IB]
    Figure pct00066
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    제8항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선 치료, 만성 스트레스, 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료를 위한 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선 치료, 만성 스트레스, 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료에서 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  14. 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선 치료, 만성 스트레스, 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료용 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선 치료, 만성 스트레스, 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료 또는 예방 방법.
  16. 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선 치료, 만성 스트레스, 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 상기에 기재된 바와 같은 발명.
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