KR20150038237A - 신경발생의 벤즈이속사졸 조절인자 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미체 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00083

상기 식에서,
Ar1 및 Ar2는 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R1 및 R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, CF3 또는 저급 알콕시이고;
n 및 m은 1 또는 2이되;
화합물 2,1-벤즈이속사졸, 3-(4-클로로페닐)-5-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-을 제외한다.
상기 화합물은 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유래 인지 장애, 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 방사선 요법, 만성 스트레스, 신경자극성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용을 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

신경발생의 벤즈이속사졸 조절인자{BENZISOXAZOLE MODULATORS OF NEUROGENESIS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미체 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Ar1 및 Ar2는 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R1 및 R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, CF3 또는 저급 알콕시이고;
n 및 m은 1 또는 2이되;
화합물 2,1-벤즈이속사졸, 3-(4-클로로페닐)-5-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-을 제외한다.
제외되는 화합물은 공공 도서관에서 발견되었다.
본 발명의 화합물은 신경 줄기 세포(NSC)로부터 신경발생을 자극하는 것으로 제시되었다. 신경발생은 발달중인 성인 뇌에서 발생한다. 개념적으로, 신경발생의 이러한 과정은 다음의 4 단계로 나눌 수 있다: (i) NSC의 증식; (ii) NSC의 뉴런 운명 결정; (iii) 신규한 뉴런의 생존 및 성숙; 및 (iv) 신규한 뉴런의 뉴런 네트워크로의 기능 통합.
성인 신경발생은 성인 뇌에서 생존 전반에 걸쳐 발생하는 발달 과정으로써, 신규한 기능적 뉴런은 성인 신경 줄기 세포로부터 생성된다. 생리학적 조건하에 구성적 성인 신경발생은 2개의 "신경성(neurogenic)" 뇌 영역, 즉, 1) 신규한 치상 과립 세포가 생성되는, 해마의 치상회(dentate gyrus) 중 과립하 지역(SGZ); 및 2) 신규한 뉴런이 생성된 후 전 이주 흐름(rostral migratory stream: RMS)을 통해 후 신경구(olfactory bulb)로 이동하여 중간뉴런이 되는, 측뇌실의 뇌실하 지역(SVZ)에서 주로 발생한다.
해마의 성인 신경발생이 비록 정확한 기능은 답보 상태를 유지하고 있을지라도, 인지 및 감정 상태에서 중요한 역할을 한다는 광범위한 증거가 제안되었다. 비교적 적은 수의 신생 과립 뉴런은 이들이 치상회 내에서 많은 중간뉴런을 자극하기 때문에 전반적인 뇌 기능에 영향을 끼칠 수 있고, 이들 각각은 신경발생-의존적 피드백 억제를 야기하는 수백 개의 성숙 과립 세포를 억제하는 것으로 논의되었다. 신생 뉴런 소성에 대한 낮은 역치와 결합하여 트리거(trigger)는 맥락에서 매우 미세한 변화에 반응한다. 이 과정에서 폐해는 정신질환 질병과 관련된 패턴 분리에 있어서 행동적으로 결핍을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 성인 해마의 신경발생은 인지 및 정서 지능, 예를 들면 육체 운동, 풍부한 환경에의 노출과 관련되고 전형적인 항우울제가 성인 해마의 신경발생, 및 인지 및/또는 감정 상태를 부수적으로 촉진하는 반면, 만성 스트레스, 우울증, 수면 부족 및 노화는 성인 신경발생을 감소시키고 부정적인 인지 및/또는 감정 상태와 관련된다(문헌[Neuron 70, May 26, 2011, pp 582-588 and pp 687-702]; 국제특허출원공개 제 2008/046072 호). 흥미롭게도, 항우울제는 해마의 성인 신경발생을 촉진하고, 특정 행동에 대한 이들의 영향은 신경발생의 자극을 필요로 한다. 다른 성인 중추신경계(CNS) 영역에서 신경발생은 일반적으로 정상적인 생리학적 조건하에 매우 제한되는 것으로 여겨지지만, 손상, 예컨대 뇌졸중, 및 중추 및 말초 뇌 손상 후 유도될 수 있다.
따라서, 성인 신경발생의 자극은 정상 노화, 및 특히 다양한 신경병성 및 신경정신병성 질병, 예컨대 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유래 인지 장애["케모브레인(chemobrain)"], 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 손실(문헌[Neuroscience, 167(2010) 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3,(2005), 271-276]), 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 및 방사선 요법으로 인한 폐해, 만성 스트레스, 또는 신경자극성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용(미국특허출원공개 제 2012/0022096 호)에 대한 신경재생성 치료 표적을 나타내는 것으로 여겨진다.
이런 이유로, 성인 신경발생의 화학적 자극은 신경 질병 및 신경정신병성 질환을 치료하는 신규한 약물을 개발하기 위한 새로운 재생성 방법 및 기회를 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은 신경발생을 조절하는 화합물을 확인하는 것이다. 화학식 I의 화합물은 이러한 분야에서 활성이고 따라서 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유래 인지 장애("케모브레인"), 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 및 방사선 요법으로 인한 폐해, 만성 스트레스, 또는 신경자극성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물에 대한 가장 바람직한 적응증은 알츠하이머병, 우울증, 불안 장애 및 뇌졸중이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 이들이 적용되는 경우, 거울상이성질체의 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 이의 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태, 약학적 활성 물질로서 이러한 화합물, 이의 제조 방법, 및 신경발생과 관련한 질병, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유래 인지 장애, 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 방사선 요법, 만성 스트레스, 신경자극성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료 또는 예방에 있어서의 용도, 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 조합되어 사용되는지 여부와 무관하게 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄소 쇄를 함유하는 포화된, 즉, 지방족 탄화수소 기를 나타낸다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다.
용어 "알콕시"는 기 -O-R'(여기서, R'은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬임)을 나타낸다.
용어 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 고리, 예를 들면 피리딘일, 피리미딘일, 피라졸릴, 피리다진일, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티오페닐 또는 피라진일을 나타낸다. 바람직한 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 피리딘일 또는 티오페닐이다.
용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 갖는 염을 포괄한다.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미체 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체이다:
[화학식 IA]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, CF3 또는 저급 알콕시이고;
n 및 m은 1 또는 2이되;
화합물 2,1-벤즈이속사졸, 3-(4-클로로페닐)-5-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-을 제외한다.
하기 예는 화학식 IA에 의해 포괄되는 것이다:
3-(4-플루오로-페닐)-5-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
3-(3-플루오로-페닐)-5-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
5-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-p-톨릴-벤조[c]이속사졸;
5-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤조[c]이속사졸;
3-(4-클로로-페닐)-5-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
5-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-메톡시-페닐)-벤조[c]이속사졸;
3-(4-브로모-페닐)-5-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]벤조[c]이속사졸;
3-(4-플루오로-페닐)-5-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
3-(4-플루오로-페닐)-5-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
3-(3-플루오로-페닐)-5-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
5-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-p-톨릴-벤조[c]이속사졸;
3-(4-클로로-페닐)-5-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
5-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-메톡시-페닐)-벤조[c]이속사졸;
3-(4-플루오로-페닐)-5-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-벤조[c]이속사졸;
3-(3-플루오로-페닐)-5-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-벤조[c]이속사졸;
3-p-톨릴-5-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-벤조[c]이속사졸;
5-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤조[c]이속사졸;
3-(4-클로로-페닐)-5-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-벤조[c]이속사졸;
3-(4-메톡시-페닐)-5-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-벤조[c]이속사졸;
3-(4-플루오로-페닐)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
3-(3-플루오로-페닐)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
5-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-p-톨릴-벤조[c]이속사졸;
3-(4-클로로-페닐)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
3-(4-메톡시-페닐)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
5-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[c]이속사졸;
5-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(3-플루오로-페닐)-벤조[c]이속사졸;
3-(4-클로로-페닐)-5-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
5-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[c]이속사졸;
5-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(3-플루오로-페닐)-벤조[c]이속사졸;
5-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-p-톨릴-벤조[c]이속사졸;
5-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤조[c]이속사졸;
3-(4-클로로-페닐)-5-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
5-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-메톡시-페닐)-벤조[c]이속사졸;
3-페닐-5-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-벤조[c]이속사졸;
3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-벤조[c]이속사졸;
3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-벤조[c]이속사졸;
5-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-벤조[c]이속사졸;
5-[2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[c]이속사졸;
3-(4-클로로-페닐)-5-[2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸; 또는
5-[2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-p-톨릴-벤조[c]이속사졸.
본 발명의 추가 목적은 하기 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미체 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체이고, 예를 들면 화합물 3-(4-플루오로-페닐)-5-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤조[c]이속사졸이다:
[화학식 IB]
Figure pct00003
상기 식에서,
Figure pct00004
는 피리딘 고리이되, N 원자는 상이한 위치에 존재할 수 있고;
R1 및 R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, CF3 또는 저급 알콕시이고;
n 및 m은 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 목적은 하기 화학식 IC의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미체 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체이고, 예를 들면 화합물 5-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-티오펜-2-일-벤조[c]이속사졸이다:
[화학식 IC]
Figure pct00005
상기 식에서,
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, CF3 또는 저급 알콕시이고;
m은 1 또는 2이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면 하기 기재된 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환하는 단계:
[화학식 3]
Figure pct00006
[화학식 4]
Figure pct00007
[화학식 I]
Figure pct00008
상기 식에서,
Ar1 및 Ar2는 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R1 및 R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, CF3 또는 저급 알콕시이고;
n 및 m은 1 또는 2이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식 1에 나타냈다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 과정을 설명하기 위해 사용된 치환기 및 지수는 달리 언급되지 않는 한 이전에 본원에 주어진 의미를 갖는다.
더욱 상세하게, 화학식 I의 화합물을 하기 주어진 방법에 의해, 실시예에 주어진 방법에 의해, 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식 1에 나타낸 것에 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 하기 주어진 방법과 유사한 방법에 의해, 상세한 설명 또는 실시예에 언급된 참조 문헌에 기재된 방법에 의해, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00009
상기 식에서,
Ar1, Ar2, R1, R2, n 및 m은 상기 기재된 바와 같다.
화학식 1의 화합물인 (E)-3-다이메틸아미노-1-(4-니트로페닐)-프로펜온은 시판중이다(CAS 78089-99-3).
화학식 3의 중간체 화합물을 아세트산 중 시판중인 화학식 1의 화합물인 (E)-3-(다이메틸아미노)-1-(4-니트로페닐)-프로펜온(CAS 번호 78089-99-3)의 용액으로부터 제조한 후, 페닐하이드라진 2를 첨가한다.
나트륨 하이드록사이드 및 MeOH의 혼합물에 화학식 3의 화합물 및 시판중인 화합물 4를 첨가하여 화학식 I의 표제 화합물을 수득한다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기재된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 필요한 경우 임의의 적합한 분리 또는 정제 방법, 예컨대, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층(thick-layer) 크로마토그래피, 제조용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이러한 방법의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 방법의 특정한 예시는 본원의 하기 제조예 및 실시예를 참조할 수 있다. 그러나, 물론 다른 동등한 분리 또는 단리 방법이 또한 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미체 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고 상응하는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 전환은 적어도 화학량론적 양의 적합한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리하여 수행된다. 전형적으로, 자유 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등에 용해되고, 산은 유사한 용매에 첨가된다. 온도는 0℃ 내지 50℃로 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나 덜 극성인 용매를 갖는 용액을 가져 올 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가염을 적어도 화학량론적 당량의 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 암모니아 등으로 처리하여 상응하는 자유 염기로 전환할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 부가염은 가치 있는 약동학 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 신경성 약제로서 활성임이 밝혀졌다.
화합물을 하기 시험에 따라 조사하였다.
신경발생 분석
신경 줄기 세포 증식 분석
소분자의 신경 특성을 이전에 기재된 이중 smad 억제를 통해 유도된 인간 배아 줄기 세포 유도된 신경 줄기 세포(NSC)의 증식에 기초하여 측정하였다(문헌[Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80]).
화합물 반응을 4일간 항온처리 후 ATP 수준[프로메가(Promega): 셀타이터글로(CellTiterGlo: 등록상표)]에 기초하여 세포에서의 증가로 측정하였다.
NSC를 녹이고 3개 이상의 계대로 확장하였다. 14일째에, NSC를 폴리오르니틴/라미닌 코팅된 384 웰 플레이트에 38 μl의 매질 용량 중 21,000개 세포/cm2의 세포 밀도로 시딩하였다.
세포 시딩으로부터 4 시간 후, 화합물 용액을 2 μl의 용량으로 첨가하였다. 화합물의 스톡 용액(물, 5% DMSO)을 희석하여 8 μM 내지 8 nM 범위의 용량 반응(11 포인트, 희석 계수는 2임)을 수득하였다. 세포의 신경 특성을 지속적으로 측정하기 위해 대조군을 실행하였다:
음성(중성) 대조군은 세포 배양 매질(최종 DMSO 농도: 0.25%)이다.
양성 대조군은 다음과 같다:
1. 세포 배양 매질 + 100 ng/ml FGF2(최종 DMSO 농도: 0.1%)
2. 세포 배양 매질 + 20 ng/ml EGF(최종 DMSO 농도: 0.1%)
3. 세포 배양 매질 + 100 ng/ml Wnt3a(최종 DMSO 농도: 0.1%)
37℃ 및 5% CO2에서 4일 동안 항온처리 후, 웰당 ATP의 양을 정량화하였다. ATP 농도는 세포 수에 비례한다. ATP는 프로메가 셀타이터글로(등록상표) 키트를 사용하여 정량화하였다. 셀타이터글로(등록상표) 시약은 세포 용해 완충액, 내열성 루시퍼라아제[울트라글로(UltraGlo: 상표) 재조합 루시퍼라아제], 마그네슘 및 루시페린을 함유한다. 루시페린을 옥시루시페린을 생성하는 ATP, AMP 및 광과 반응시킨다. 발광 신호는 ATP 함량에 비례한다. 음성(중성) 대조군의 값을 16개의 음성 대조군 웰의 평균을 구하여 각각의 분석 플레이트에 대하여 측정하였다. 신경성 화합물 반응을 (화합물/음성 대조군)*100으로서 각각의 화합물에 대하여 계산하였다. 용량 반응 곡선으로부터 EC150의 값을 각각의 시험 화합물에 대하여 측정하였다. EC150은 대조군(100%)의 150% 활성이 도달하는 화합물의 농도이다. 바람직한 화합물은 하기 표에 나타낸 바와 같이 2.8 μM 미만의 EC150(μM)을 나타낸다.
실시예 및 EC 150 데이터의 목록
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예를 들면 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들면 좌제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들면 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성 무기 또는 유기 담체로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이러한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 물질의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 일반적으로 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 담체는, 예를 들면 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 어쥬번트, 예컨대 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등은 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액에 사용될 수 있지만, 원칙적으로는 필요하지 않다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들면 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 여전히 다른 치료 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제; 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료 가치있는 물질을 하나 이상의 치료 불활성 담체와 함께 생약 복용 형태로 만듦을 포함하는 상기 약제의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
또한 상기 언급된 바와 같이, 상기 언급된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
복용량은 광범위한 제한 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개인의 요건에 맞출 것이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 효과적인 복용량은 0.01 내지 20 mg/kg/일이고, 0.1 내지 10 mg/kg/일의 복용량이 기재된 모든 적응증에 바람직하다. 따라서, 70 kg의 성인 인간의 일일 복용량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게는 7 내지 700 mg/일이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물
정제 제형(습식 과립)
Figure pct00018
제조 방법
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 밀링 장치를 통해 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합하고, 적합한 압축기로 압축한다.
캡슐 제형
Figure pct00019
제조 방법
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐 내에 채운다.
실험부
중간체
중간체 A: 5-(4-니트로- 페닐 )-1- 페닐 -1 H - 피라졸
Figure pct00020
아세트산(2 ml) 중 시판중인 (E)-3-(다이메틸아미노)-1-(4-니트로페닐)-프로펜온(CAS 번호 78089-99-3)(100 mg, 454 μmol)의 교반된 용액에 페닐하이드라진(55.7 mg, 50.7 μl, 499 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 환류 조건하에 15 시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc(20 내지 80%))로 추가 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(115 mg, 96%)을 수득하였다. MS(ISP) m/z = 266.3[(M+H)+].
중간체 B: 1-(2-플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1 H -피라졸
Figure pct00021
시판중인 (E)-3-(다이메틸아미노)-1-(4-니트로페닐)-프로펜온(CAS 번호 78089-99-3)(0.5 g, 2.27 mmol) 및 (2-플루오로-페닐)-하이드라진으로부터 중간체 1의 일반적인 방법에 따라 연갈색 오일로서 표제 화합물(629 mg, 98%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 284.2[(M+H)+].
중간체 C: 1-(4-플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1 H -피라졸
Figure pct00022
시판중인 (E)-3-(다이메틸아미노)-1-(4-니트로페닐)-프로펜온(CAS 번호 78089-99-3)(1.5 mg, 6.81 mmol) 및 (4-플루오로-페닐)-하이드라진으로부터 중간체 1의 일반적인 방법에 따라 연갈색 고체로서 표제 화합물(1.29 g, 67%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 284.3[(M+H)+]. 융점 135℃.
중간체 D: 1-(3-플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1 H -피라졸
Figure pct00023
시판중인 (E)-3-(다이메틸아미노)-1-(4-니트로페닐)-프로펜온(CAS 번호 78089-99-3)(1.5 g, 6.81 mmol) 및 (3-플루오로-페닐)-하이드라진으로부터 중간체 1의 일반적인 방법에 따라 연갈색 고체로서 표제 화합물(1.63 g, 85%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 284.3[(M+H)+]. 융점 132℃.
중간체 E: 5-(4-니트로-페닐)-1- p -톨릴-1 H -피라졸
Figure pct00024
시판중인 (E)-3-(다이메틸아미노)-1-(4-니트로페닐)-프로펜온(CAS 번호 78089-99-3)(1.5 g, 6.81 mmol) 및 (p-톨릴)-하이드라진으로부터 중간체 1의 일반적인 방법에 따라 주황색 고체로서 표제 화합물(1.37 g, 72%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 280.1[(M+H)+]. 융점 121℃.
중간체 F: 5-(4-니트로-페닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1 H -피라졸
Figure pct00025
시판중인 (E)-3-(다이메틸아미노)-1-(4-니트로페닐)-프로펜온(CAS 번호 78089-99-3)(1.5 g, 6.81 mmol) 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-하이드라진으로부터 중간체 1의 일반적인 방법에 따라 연갈색 고체로서 표제 화합물(1.72 g, 76%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 334.2[(M+H)+]. 융점 109℃.
중간체 G: 1-(4-메톡시-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1 H -피라졸
Figure pct00026
시판중인 (E)-3-(다이메틸아미노)-1-(4-니트로페닐)-프로펜온(CAS 번호 78089-99-3)(1.5 g, 6.81 mmol) 및 (4-메톡시-페닐)-하이드라진으로부터 중간체 1의 일반적인 방법에 따라 연갈색 고체로서 표제 화합물(1.73 g, 86%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 296.3[(M+H)+]. 융점 137℃.
중간체 H: 1-(4-클로로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1 H -피라졸
Figure pct00027
시판중인 (E)-3-(다이메틸아미노)-1-(4-니트로페닐)-프로펜온(CAS 번호 78089-99-3)(1.5 g, 6.81 mmol) 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진으로부터 중간체 1의 일반적인 방법에 따라 연갈색 고체로서 표제 화합물(1.17 g, 57%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 300.2[(M+H)+]. 융점 156℃.
중간체 I: 1-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1 H -피라졸
Figure pct00028
시판중인 (E)-3-(다이메틸아미노)-1-(4-니트로페닐)-프로펜온(CAS 번호 78089-99-3)(1.5 g, 6.81 mmol) 및 (2,4-다이플루오로-페닐)-하이드라진으로부터 중간체 1의 일반적인 방법에 따라 회백색 고체로서 표제 화합물(1.63 g, 79%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 300.2[(M+H)+]. 융점 113.5℃.
중간체 K: 2-[5-(4-니트로-페닐)-피라졸-1-일]-피리딘
Figure pct00029
시판중인 (E)-3-(다이메틸아미노)-1-(4-니트로페닐)-프로펜온(CAS 번호 78089-99-3)(0.5 g, 2.27 mmol) 및 2-하이드라진일-피리딘으로부터 중간체 1의 일반적인 방법에 따라 갈색 오일로서 표제 화합물(514 mg, 85%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 267.2[(M+H)+].
중간체 L: 1-(2-클로로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1 H -피라졸
Figure pct00030
시판중인 (E)-3-(다이메틸아미노)-1-(4-니트로페닐)-프로펜온(CAS 번호 78089-99-3)(0.5 g, 2.27 mmol) 및 (2-클로로-페닐)-하이드라진으로부터 중간체 1의 일반적인 방법에 따라 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.65 g, 96%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 300.2[(M+H)+]. 융점 130℃.
실시예 1
3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5-[2-(2- 플루오로 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00031
나트륨 하이드록사이드(282 mg, 7.06 mmol) 및 MeOH(2.5 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시키고, 1-(2-플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 B)(200 mg, 706 μmol) 및 시판중인 2-(4-플루오로-페닐)-아세토니트릴(143 mg, 127 μl, 1.06 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(20 ml)에 붓고 다이에틸 에터(2 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트 95:5)로 추가 정제한 후 결정화(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(184 mg, 70%)을 수득하였다. MS(ISP) m/z = 374.1[(M+H)+]. 융점 171℃.
실시예 2
3-(3- 플루오로 - 페닐 )-5-[2-(2- 플루오로 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00032
1-(2-플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 B)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(3-플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연황색 고체로서 표제 화합물(73 mg, 55%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 374.1[(M+H)+]. 융점 186℃.
실시예 3
5-[2-(2- 플루오로 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]-3- p - 톨릴 - 벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00033
1-(2-플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 B)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(p-톨릴)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연녹색 고체로서 표제 화합물(92 mg, 71%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 370.1[(M+H)+]. 융점 173℃.
실시예 4
5-[2-(2-플루오로-페닐)-2 H -피라졸-3-일]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00034
1-(2-플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 B)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연갈색 고체로서 표제 화합물(88 mg, 59%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 424.2[(M+H)+]. 융점 156℃.
실시예 5
3-(4- 클로로 - 페닐 )-5-[2-(2- 플루오로 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00035
1-(2-플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 B)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-클로로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연황색 고체로서 표제 화합물(96 mg, 70%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 390.2[(M+H)+]. 융점 191℃.
실시예 6
5-[2-(2-플루오로-페닐)-2 H -피라졸-3-일]-3-(4-메톡시-페닐)-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00036
1-(2-플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 B)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-메톡시-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연황색 고체로서 표제 화합물(27 mg, 20%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 386.3[(M+H)+]. 융점 134℃.
실시예 7
3-(4-브로모-페닐)-5-[2-(2-플루오로-페닐)-2 H -피라졸-3-일]벤조[c]이속사졸
Figure pct00037
1-(2-플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 B)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-브로모-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연황색 고체로서 표제 화합물(108 mg, 71%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 434.2[(M+H)+]. 융점 202℃.
실시예 8
3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00038
1-(4-플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 C)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연황색 고체로서 표제 화합물(41 mg, 31%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 374.1[(M+H)+]. 융점 159℃.
실시예 9
3-(4-플루오로-페닐)-5-[2-(3-플루오로-페닐)-2 H -피라졸-3-일]-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00039
1-(3-플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 D)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연회색 고체로서 표제 화합물(74 mg, 56%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 374.1[(M+H)+]. 융점 175℃.
실시예 10
3-(3-플루오로-페닐)-5-[2-(4-플루오로-페닐)-2 H -피라졸-3-일]-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00040
1-(4-플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 C)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(3-플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연황색 고체로서 표제 화합물(74 mg, 56%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 374.1[(M+H)+]. 융점 176℃.
실시예 11
5-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]-3- p - 톨릴 - 벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00041
1-(4-플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 C)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(p-톨릴)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(28 mg, 22%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 370.2[(M+H)+]. 융점 158℃.
실시예 12
3-(4- 클로로 - 페닐 )-5-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00042
1-(4-플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 C)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-클로로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(81 mg, 59%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 390.2[(M+H)+]. 융점 188℃.
실시예 13
5-[2-(4-플루오로-페닐)-2 H -피라졸-3-일]-3-(4-메톡시-페닐)-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00043
1-(4-플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 C)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-메톡시-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(35 mg, 26%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 386.3[(M+H)+]. 융점 153℃.
실시예 14
3-(4-플루오로-페닐)-5-(2- p -톨릴-2 H -피라졸-3-일)-벤조[ c ]이속사졸
5-(4-니트로-페닐)-1-p-톨릴-1H-피라졸(중간체 E)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연회색 고체로서 표제 화합물(50 mg, 38%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 370.2[(M+H)+]. 융점 173℃.
실시예 15
3-(3-플루오로-페닐)-5-(2- p -톨릴-2 H -피라졸-3-일)-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00045
5-(4-니트로-페닐)-1-p-톨릴-1H-피라졸(중간체 E)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(3-플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연녹색 고체로서 표제 화합물(95 mg, 72%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 370.2[(M+H)+]. 융점 207℃.
실시예 16
3- p -톨릴-5-(2- p -톨릴-2 H -피라졸-3-일)-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00046
5-(4-니트로-페닐)-1-p-톨릴-1H-피라졸(중간체 E)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(p-톨릴)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(35 mg, 27%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 366.2[(M+H)+]. 융점 190℃.
실시예 17
5-(2- p -톨릴-2 H -피라졸-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00047
5-(4-니트로-페닐)-1-p-톨릴-1H-피라졸(중간체 E)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(41 mg, 27%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 420.2[(M+H)+]. 융점 173℃.
실시예 18
3-(4-클로로-페닐)-5-(2- p -톨릴-2 H -피라졸-3-일)-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00048
5-(4-니트로-페닐)-1-p-톨릴-1H-피라졸(중간체 E)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-클로로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연녹색 고체로서 표제 화합물(107 mg, 78%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 386.2[(M+H)+]. 융점 204℃.
실시예 19
3-(4-메톡시-페닐)-5-(2- p -톨릴-2 H -피라졸-3-일)-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00049
5-(4-니트로-페닐)-1-p-톨릴-1H-피라졸(중간체 E)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-메톡시-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연갈색 고체로서 표제 화합물(17 mg, 12%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 382.4[(M+H)+]. 융점 165℃.
실시예 20
3-(4-플루오로-페닐)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-2 H -피라졸-3-일]-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00050
1-(4-메톡시-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 G)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연녹색 고체로서 표제 화합물(51 mg, 39%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 386.2[(M+H)+]. 융점 179℃.
실시예 21
3-(3- 플루오로 - 페닐 )-5-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00051
1-(4-메톡시-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 G)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(3-플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연녹색 고체로서 표제 화합물(81 mg, 62%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 386.2[(M+H)+]. 융점 203℃.
실시예 22
5-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]-3- p - 톨릴 - 벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00052
1-(4-메톡시-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 G)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(p-톨릴)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연녹색 고체로서 표제 화합물(32 mg, 25%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 382.3[(M+H)+]. 융점 159℃.
실시예 23
3-(4-클로로-페닐)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-2 H -피라졸-3-일]-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00053
1-(4-메톡시-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 G)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-클로로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연황색 고체로서 표제 화합물(85 mg, 63%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 402.3[(M+H)+]. 융점 177℃.
실시예 24
3-(4-메톡시-페닐)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-2 H -피라졸-3-일]-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00054
1-(4-메톡시-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 G)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-메톡시-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(7 mg, 5%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 398.2[(M+H)+]. 융점 133℃.
실시예 25
5-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]-3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00055
1-(4-클로로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 H)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(28 mg, 22%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 390.2[(M+H)+]. 융점 154℃.
실시예 26
5-[2-(4-클로로-페닐)-2 H -피라졸-3-일]-3-(3-플루오로-페닐)-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00056
1-(4-클로로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 H)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(3-플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연황색 고체로서 표제 화합물(46 mg, 35%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 390.2[(M+H)+]. 융점 184℃.
실시예 27
3-(4-클로로-페닐)-5-[2-(4-클로로-페닐)-2 H -피라졸-3-일]-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00057
1-(4-클로로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 H)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-클로로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연녹색 고체로서 표제 화합물(111 mg, 82%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 406.2[(M+H)+]. 융점 222℃.
실시예 28
5-[2-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]-3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00058
1-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 I)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연회색 고체로서 표제 화합물(22 mg, 17%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 392.2[(M+H)+]. 융점 149℃.
실시예 29
5-[2-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]-3-(3- 플루오로 - 페닐 )- 벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00059
1-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 I)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(3-플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연황색 고체로서 표제 화합물(85 mg, 65%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 392.2[(M+H)+]. 융점 165℃.
실시예 30
5-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2 H -피라졸-3-일]-3- p -톨릴-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00060
1-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 I)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(p-톨릴)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연황색 고체로서 표제 화합물(13 mg, 10%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 388.2[(M+H)+]. 융점 147℃.
실시예 31
5-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2 H -피라졸-3-일]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00061
1-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 I)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연황색 고체로서 표제 화합물(18 mg, 12%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 442.2[(M+H)+]. 융점 159℃.
실시예 32
3-(4-클로로-페닐)-5-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2 H -피라졸-3-일]-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00062
1-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 I)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-클로로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연녹색 고체로서 표제 화합물(71 mg, 53%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 408.2[(M+H)+]. 융점 155℃.
실시예 33
5-[2-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]-3-(4- 메톡시 - 페닐 )- 벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00063
1-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 I)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-메톡시-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(21 mg, 16%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 404.3[(M+H)+]. 융점 165℃.
실시예 34
3-페닐-5-(2-페닐-2 H -피라졸-3-일)-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00064
5-(4-니트로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸(중간체 A)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-페닐-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연회색 고체로서 표제 화합물(37 mg, 29%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 338.3[(M+H)+]. 융점 163℃.
실시예 35
3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5-(2-피리딘-2-일-2 H - 피라졸 -3-일)- 벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00065
2-[5-(4-니트로-페닐)-피라졸-1-일]-피리딘(중간체 K)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연녹색 고체로서 표제 화합물(65 mg, 49%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 357.1[(M+H)+]. 융점 175℃.
실시예 36
3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-5-[2-(2- 플루오로 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00066
1-(2-플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 B)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(3,4-다이플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법(반응 동안 메톡시에 의해 1개의 불소의 교환)에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(55 mg, 39%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 404.3[(M+H)+]. 융점 168℃.
실시예 37
3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-5-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00067
1-(4-플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 C)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(3,4-다이플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법(반응 동안 메톡시에 의해 1개의 불소의 교환)에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(58 mg, 41%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 404.4[(M+H)+]. 융점 162℃.
실시예 38
3-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-5-(2- p - 톨릴 -2 H - 피라졸 -3-일)- 벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00068
5-(4-니트로-페닐)-1-p-톨릴-1H-피라졸(중간체 E)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(3,4-다이플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법(또한 실시예 39 참조)에 따라 연황색 고체로서 표제 화합물(22 mg, 16%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 388.3[(M+H)+]. 융점 198℃.
실시예 39
3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-(2- p -톨릴-2 H -피라졸-3-일)-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00069
5-(4-니트로-페닐)-1-p-톨릴-1H-피라졸(중간체 E)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(3,4-다이플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법(반응 동안 메톡시에 의해 1개의 불소의 부분적 교환, 또한 실시예 38 참조)에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(57 mg, 40%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 400.3[(M+H)+]. 융점 197℃.
실시예 40
5-[2-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]-3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00070
1-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 I)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(3,4-다이플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법(반응 동안 메톡시에 의해 1개의 불소의 교환)에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(64 mg, 46%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 422.3[(M+H)+]. 융점 183℃.
실시예 41
5-[2-(2-클로로-페닐)-2 H -피라졸-3-일]-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00071
1-(2-클로로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 L)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 녹색 고체로서 표제 화합물(53 mg, 41%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 390.2[(M+H)+]. 융점 161℃.
실시예 42
3-(4-클로로-페닐)-5-[2-(2-클로로-페닐)-2 H -피라졸-3-일]-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00072
1-(2-클로로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 L)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(4-클로로-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 회색 고체로서 표제 화합물(110 mg, 81%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 406.2[(M+H)+]. 융점 172℃.
실시예 43
5-[2-(2-클로로-페닐)-2 H -피라졸-3-일]-3- p -톨릴-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00073
1-(2-클로로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 L)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(p-톨릴)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연녹색 고체로서 표제 화합물(39 mg, 30%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 386.2[(M+H)+]. 융점 176℃.
실시예 44
5-[2-(4-플루오로-페닐)-2 H -피라졸-3-일]-3-티오펜-2-일-벤조[ c ]이속사졸
Figure pct00074
1-(4-플루오로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(중간체 C)(100 mg, 353 μmol) 및 시판중인 2-(티오펜-2-일)-아세토니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 연갈색 고체로서 표제 화합물(13 mg, 10%)을 제조하였다. MS(ISP) m/z = 362.2[(M+H)+]. 융점 154℃.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미체 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체:
    [화학식 I]
    Figure pct00075

    상기 식에서,
    Ar1 및 Ar2는 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R1 및 R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, CF3 또는 저급 알콕시이고;
    n 및 m은 1 또는 2이되;
    화합물 2,1-벤즈이속사졸, 3-(4-클로로페닐)-5-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-을 제외한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물에 의해 포괄되는 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미체 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체:
    [화학식 IA]
    Figure pct00076

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, CF3 또는 저급 알콕시이고;
    n 및 m은 1 또는 2이되;
    화합물 2,1-벤즈이속사졸, 3-(4-클로로페닐)-5-(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-을 제외한다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    3-(4-플루오로-페닐)-5-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
    3-(3-플루오로-페닐)-5-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
    5-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-p-톨릴-벤조[c]이속사졸;
    5-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤조[c]이속사졸;
    3-(4-클로로-페닐)-5-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
    5-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-메톡시-페닐)-벤조[c]이속사졸;
    3-(4-브로모-페닐)-5-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]벤조[c]이속사졸;
    3-(4-플루오로-페닐)-5-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
    3-(4-플루오로-페닐)-5-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
    3-(3-플루오로-페닐)-5-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
    5-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-p-톨릴-벤조[c]이속사졸;
    3-(4-클로로-페닐)-5-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
    5-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-메톡시-페닐)-벤조[c]이속사졸;
    3-(4-플루오로-페닐)-5-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-벤조[c]이속사졸;
    3-(3-플루오로-페닐)-5-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-벤조[c]이속사졸;
    3-p-톨릴-5-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-벤조[c]이속사졸;
    5-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤조[c]이속사졸;
    3-(4-클로로-페닐)-5-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-벤조[c]이속사졸;
    3-(4-메톡시-페닐)-5-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-벤조[c]이속사졸;
    3-(4-플루오로-페닐)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
    3-(3-플루오로-페닐)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
    5-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-p-톨릴-벤조[c]이속사졸;
    3-(4-클로로-페닐)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
    3-(4-메톡시-페닐)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
    5-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[c]이속사졸;
    5-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(3-플루오로-페닐)-벤조[c]이속사졸;
    3-(4-클로로-페닐)-5-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
    5-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[c]이속사졸;
    5-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(3-플루오로-페닐)-벤조[c]이속사졸;
    5-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-p-톨릴-벤조[c]이속사졸;
    5-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤조[c]이속사졸;
    3-(4-클로로-페닐)-5-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
    5-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-메톡시-페닐)-벤조[c]이속사졸;
    3-페닐-5-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-벤조[c]이속사졸;
    3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
    3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸;
    3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-벤조[c]이속사졸;
    3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-벤조[c]이속사졸;
    5-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-벤조[c]이속사졸;
    5-[2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[c]이속사졸;
    3-(4-클로로-페닐)-5-[2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조[c]이속사졸; 또는
    5-[2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-p-톨릴-벤조[c]이속사졸
    인 화학식 IA의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물에 의해 포괄되는 하기 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미체 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체:
    [화학식 IB]
    Figure pct00077

    상기 식에서,
    Figure pct00078
    는 피리딘 고리이되, N 원자는 상이한 위치에 존재할 수 있고;
    R1 및 R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, CF3 또는 저급 알콕시이고;
    n 및 m은 1 또는 2이다.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    3-(4-플루오로-페닐)-5-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-벤조[c]이속사졸인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물에 의해 포괄되는 하기 화학식 IC의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미체 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체:
    [화학식 IC]
    Figure pct00079

    상기 식에서,
    R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, CF3 또는 저급 알콕시이고;
    m은 1 또는 2이다.
  7. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서,
    5-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-티오펜-2-일-벤조[c]이속사졸인 화학식 I의 화합물.
  8. 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
    필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 3]
    Figure pct00080

    [화학식 4]
    Figure pct00081

    [화학식 I]
    Figure pct00082

    상기 식에서,
    Ar1 및 Ar2는 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R1 및 R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, CF3 또는 저급 알콕시이고;
    n 및 m은 1 또는 2이다.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 8 항에 따른 방법으로 제조되는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 어쥬번트를 포함하는 약학 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 어쥬번트를 포함하는, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유래 인지 장애, 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 방사선 요법, 만성 스트레스, 신경자극성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용을 치료하는데 사용하기 위한 약학 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유래 인지 장애, 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 방사선 요법, 만성 스트레스, 신경자극성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용을 치료하는데 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  14. 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유래 인지 장애, 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 방사선 요법, 만성 스트레스, 신경자극성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료적 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 상기 기재된 바와 같은 발명.
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