JP2015522634A - 神経発生のベンゾイソオキサゾールモジュレーター - Google Patents
神経発生のベンゾイソオキサゾールモジュレーター Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015522634A JP2015522634A JP2015523521A JP2015523521A JP2015522634A JP 2015522634 A JP2015522634 A JP 2015522634A JP 2015523521 A JP2015523521 A JP 2015523521A JP 2015523521 A JP2015523521 A JP 2015523521A JP 2015522634 A JP2015522634 A JP 2015522634A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- pyrazol
- benzo
- isoxazole
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- MJULSZPSCBQPMD-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)ccc1-c1c(cc(cc2)-c3ccn[n]3-c(ccc(F)c3)c3F)c2n[o]1 Chemical compound COc(cc1)ccc1-c1c(cc(cc2)-c3ccn[n]3-c(ccc(F)c3)c3F)c2n[o]1 MJULSZPSCBQPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AACRZBSHRYBTDZ-MRJOFMNGSA-N COc(cc1)ccc1-c1c(cc(cc2)/C(/Nc(cc3)ccc3OC)=C/C=N)c2n[o]1 Chemical compound COc(cc1)ccc1-c1c(cc(cc2)/C(/Nc(cc3)ccc3OC)=C/C=N)c2n[o]1 AACRZBSHRYBTDZ-MRJOFMNGSA-N 0.000 description 1
- PWJZRUVJNVAWOV-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1-[n]1nccc1-c1cc2c(-c(cc3F)ccc3F)[o]nc2cc1 Chemical compound Cc(cc1)ccc1-[n]1nccc1-c1cc2c(-c(cc3F)ccc3F)[o]nc2cc1 PWJZRUVJNVAWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQKDEOBXDBRFJL-UHFFFAOYSA-N Fc(cc1)ccc1-c1c(cc(cc2)-c3ccn[n]3-c(c(F)c3)ccc3F)c2n[o]1 Chemical compound Fc(cc1)ccc1-c1c(cc(cc2)-c3ccn[n]3-c(c(F)c3)ccc3F)c2n[o]1 VQKDEOBXDBRFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFOZGWXKHIIEG-UHFFFAOYSA-O N=CC=C(c1cc2c(-c(cc3)ccc3F)[o]nc2cc1)[NH2+]c1ccccn1 Chemical compound N=CC=C(c1cc2c(-c(cc3)ccc3F)[o]nc2cc1)[NH2+]c1ccccn1 IRFOZGWXKHIIEG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FELMWYHOAYQMSB-UHFFFAOYSA-N O=Nc(cc1)ccc1-c1ccn[n]1-c1cccc(F)c1 Chemical compound O=Nc(cc1)ccc1-c1ccn[n]1-c1cccc(F)c1 FELMWYHOAYQMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ａｒ１／Ａｒ２は、フェニル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり；ｎ、ｍは、１又は２である）の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体（化合物２，１−ベンゾイソオキサゾール，３−（４−クロロフェニル）−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−を除く）に関する。化合物は、統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常な老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法により誘導される認知障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性的なストレス、向神経活性薬（例えば、アルコール、鎮静剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン）の乱用の処置のために用いられ得る。
Description
本発明は、一般式
（式中、
Ａｒ１／Ａｒ２は、フェニル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり；
ｎ、ｍは、１又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体（化合物２，１−ベンゾイソオキサゾール，３−（４−クロロフェニル）−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−を除く）に関する。
（式中、
Ａｒ１／Ａｒ２は、フェニル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり；
ｎ、ｍは、１又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体（化合物２，１−ベンゾイソオキサゾール，３−（４−クロロフェニル）−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−を除く）に関する。
除外される化合物は、公開ライブラリにおいて見出される。
ここで、本化合物は、神経幹細胞（ＮＳＣ）からの神経発生を刺激することが示された。神経発生は、発達中の及び成人の脳で生じる。概念的には、神経発生のこのプロセスは、４つの工程：（ｉ）ＮＳＣの増殖；（ｉｉ）ＮＳＣのニューロンの運命決定；（ｉｉｉ）新規ニューロンの生存及び成熟；及び（ｉｖ）新規ニューロンの神経ネットワークへの機能的統合に分けられ得る。
成人の神経発生は、成人の脳で一生を通じて生じる発生プロセスであり、これにより、新規の機能的ニューロンが、成人の神経幹細胞から生じる。恒常的な成人の神経発生は、生理的条件下で、主に、２つの「神経発生」脳領域、１）海馬の歯状回中の顆粒細胞下帯（ＳＧＺ）（ここで、新規の歯状回顆粒細胞が生じる）、２）側脳室の脳室下帯（ＳＶＺ）（ここで、新規ニューロンが生じ、次に、吻側移動経路（ＲＭＳ）を通って嗅球に遊走して、介在ニューロンになる）において生じる。
広範にわたる証拠が、海馬の成人の神経発生は、認知及び感情の状態において重要な役割を果たすが、正確な機能は解らないままであることを示唆している。比較的少数の新たに生じた顆粒ニューロンは、歯状回内の多数の介在ニューロンを支配するので、包括的な脳機能に影響し得る（それぞれが、神経発生に依存したフィードバック阻害を導く、何百もの成熟顆粒細胞を阻害する）ことが示された。発火の低閾値と相まって、新たに生じたニューロンのトリガーは、前後の非常にわずかな変化に応答する。このプロセスの障害は、精神病に関連するパターン分離の欠損において、行動的に出現し得る。例えば、成人の海馬の神経発生は、認知及び情緒的能力、例えば、運動、濃縮された環境への暴露と相関し、典型的な抗うつ剤は、成人の海馬の神経発生、及び認知及び／又は感情の状態を付随して促進する一方、慢性的なストレス、うつ病、睡眠不足、及び老化は、成人の神経発生を低減し、否定的認知、及び／又は感情の状態と関連する（Neuron 70, May 26, 2011, pp 582-588及びpp 687-702；国際公開公報第２００８／０４６０７２号）。興味深いことに、抗うつ剤は、海馬の成人の神経発生を促進し、ある種の行為に対するその作用は、神経発生の刺激を必要とする。他の成人のＣＮＳ領域における神経発生は、一般的には、正常な生理的条件下に極めて限定されていると信じられているが、損傷、例えば、脳卒中、及び中枢及び抹消性の脳損傷後に誘導され得る。
それ故、成人の神経発生の刺激は、正常な老化、特に、統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法により誘導される認知障害（「ケモブレイン」）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴（Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226；Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276）耳鳴、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、及び放射線療法に起因する障害、慢性的なストレス、又は向神経活性薬（例えば、アルコール、鎮静剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン）の乱用を含む、様々な神経変性疾患及び精神神経疾患のための神経再生治療標的を表すと考えられている（米国特許第２０１２／００２２０９６号）。
故に、成人の神経発生の化学的刺激は、神経疾患及び精神神経障害の処置用の新規薬物を開発するための、新規再生手段及び機会を提示する。
それ故、本発明の目的は、神経発生を調節する化合物を同定することであった。式Ｉの化合物は、この分野で有効であることが見出され、それ故、統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常な老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法により誘導される認知障害（「ケモブレイン」）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、及び放射線療法に起因する障害、慢性的なストレス、又は向神経活性薬（例えば、アルコール、鎮静剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン）の乱用の処置のために用いられ得る。
式Ｉの化合物の最も好ましい適応症は、アルツハイマー病、うつ病、不安障害、及び脳卒中である。
本発明は、式Ｉの化合物、及びその医薬的に許容される塩、本発明が該当する場合、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、又はそのエナンチオマー又はジアステレオマーとして純粋な形態、医薬活性物質としてのこれらの化合物、これらの製造方法、並びに神経発生に関連する障害、統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常な老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法により誘導される認知障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性的なストレス、向神経活性薬（例えば、アルコール、鎮静剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン）の乱用の治療又は予防における使用、及び式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
本明細書で用いられる一般的な用語の以下の定義は、問題の用語が、単独又は組み合わせて登場するかどうかに関わらず、当てはまる。
本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭素鎖を含む、飽和、すなわち、脂肪族炭化水素基を示す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルである。
用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、上で定義される低級アルキルである）を示す。
用語「５若しくは６員のヘテロアリール」は、少なくとも１個のＮ、Ｏ、又はＳ−ヘテロ原子を含有する５若しくは６員の芳香環、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、又はピラジニルを示す。好ましい５又は６員のヘテロアリールは、ピリジニル、又はチオフェニルである。
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を示す。
用語「医薬的に許容される塩」又は「医薬的に許容される酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
本発明の１つの実施態様は、式
（Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり；
ｎ、ｍは、１、又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体（化合物２，１−ベンゾイソオキサゾール，３−（４−クロロフェニル）−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−を除く）である。
（Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり；
ｎ、ｍは、１、又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体（化合物２，１−ベンゾイソオキサゾール，３−（４−クロロフェニル）−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−を除く）である。
以下の例は、式ＩＡにより包含される：
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−ｐ−トリル−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−フェニル−５−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、又は
５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール。
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−ｐ−トリル−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−フェニル−５−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、又は
５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール。
更なる本発明の目的は、式
（式中、
は、ピリジン環（ここで、Ｎ−原子は、異なる位置にあってもよい）であり、
Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり；
ｎ、ｍは、１、又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体、例えば、化合物３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾールである。
（式中、
は、ピリジン環（ここで、Ｎ−原子は、異なる位置にあってもよい）であり、
Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり；
ｎ、ｍは、１、又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体、例えば、化合物３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾールである。
更なる本発明の目的は、式
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり；
ｍは、１、又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体、例えば、以下の化合物５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾールである。
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり；
ｍは、１、又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体、例えば、以下の化合物５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾールである。
式Ｉの本化合物、及びその医薬的に許容される塩は、当該技術分野で知られた方法、例えば、以下に記載される方法により調製することができ、その方法は、式
の化合物を、式
の化合物と反応させて、式
（式中、
Ａｒ１／Ａｒ２は、フェニル、又は５又は６員のヘテロアリールであり、Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり、ｎ、ｍは、１、又は２である）
の化合物とすること、そして
所望なら、得られた化合物を、医薬的に許容される酸付加塩に変換することを含む。
の化合物を、式
の化合物と反応させて、式
（式中、
Ａｒ１／Ａｒ２は、フェニル、又は５又は６員のヘテロアリールであり、Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり、ｎ、ｍは、１、又は２である）
の化合物とすること、そして
所望なら、得られた化合物を、医薬的に許容される酸付加塩に変換することを含む。
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続又は収束合成経路において行われ得る。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１に示される。反応、及び得られた生成物の精製を行うのに必要な技術は、当業者に知られている。方法の以下の記載で用いられる置換基及び指数は、それに反する指示がなければ、本明細書に示される意味を有する。
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に示される方法、実施例に示される方法、又は同様の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者に知られている。反応順序は、スキーム１に示されるものに限定されないが、出発材料及びそれぞれの反応性に依存し、反応工程の順序は、自由に変えることができる。出発材料は、市販品であるか、又は以下に示される方法と同様の方法、明細書又は実施例で引用される参考文献に記載される方法、又は当該技術分野で知られた方法により、調製することができる。
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、及びｎ及びｍは、上述の通りである。）
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、及びｎ及びｍは、上述の通りである。）
式１の化合物（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノンは、市販品（ＣＡＳ７８０８９−９９−３）である。
式３の中間体化合物は、酢酸中の市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］１の溶液から調製され、次に、フェニルヒドラジン２が加えられる。
水酸化ナトリウムとＭｅＯＨの混合物に、式３の化合物及び市販の化合物４が加えられて、式Ｉの表題化合物が得られる。
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望なら、任意の適切な分離又は精製方法、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの方法の組み合わせにより、達成され得る。適切な分離及び単離方法の具体的な説明は、後述の製造及び実施例を参照することによりもたらされ得る。しかしながら、もちろん、他の均等な分離又は単離方法も用いられ得る。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望なら、任意の適切な分離又は精製方法、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの方法の組み合わせにより、達成され得る。適切な分離及び単離方法の具体的な説明は、後述の製造及び実施例を参照することによりもたらされ得る。しかしながら、もちろん、他の均等な分離又は単離方法も用いられ得る。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換され得る。変換は、少なくと化学量論量の適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などとの処理により達成される。典型的には、遊離塩基は、不活性な有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、又はメタノールなど、及び同様の溶媒に加えられた酸に溶解される。温度は、０℃〜５０℃に維持される。得られた塩沈殿物は、自然に、又はより低極性溶媒を用いて溶液からもたらされ得る。
式Ｉの化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換され得る。変換は、少なくと化学量論量の適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などとの処理により達成される。典型的には、遊離塩基は、不活性な有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、又はメタノールなど、及び同様の溶媒に加えられた酸に溶解される。温度は、０℃〜５０℃に維持される。得られた塩沈殿物は、自然に、又はより低極性溶媒を用いて溶液からもたらされ得る。
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的に均等な適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどとの処理により、対応する遊離塩基に変換され得る。
式Ｉの化合物、及びその医薬的に有用な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、神経性薬剤としての活性を有することが見出された。
化合物は、本明細書において以下に示される試験に従い、調べられた。
神経発生アッセイ
神経幹細胞増殖アッセイ
低分子の神経特性は、以前に記載（Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80.）された二重ｓｍａｄ阻害を介してもたらされるヒト胚性幹細胞誘導神経幹細胞（ＮＳＣ）の増殖に基づき、決定される。
神経幹細胞増殖アッセイ
低分子の神経特性は、以前に記載（Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80.）された二重ｓｍａｄ阻害を介してもたらされるヒト胚性幹細胞誘導神経幹細胞（ＮＳＣ）の増殖に基づき、決定される。
応答した化合物は、４日間インキュベーション後、ＡＴＰレベル（Promega：CellTiterGlo（商標））に基づき、細胞の増加により測定される。
ＮＳＣは融解され、３継代に渡り拡大させる。１４日目、ＮＳＣは、ポリオルニチン／ラミニンコート３８４ウェルプレート中に、細胞密度２１０００細胞/cm２、培地量３８μlで播種される。
細胞播種の４時間後、化合物溶液が、容量２μlで加えられる。化合物のストック溶液（水、５％ ＤＭＳＯ）を希釈して、８μM〜８nMの範囲の用量応答（１１ポイント、希釈係数は２である）を得る。対照を実施して、細胞の神経特性を一貫して決定した。
陰性（中立）対照は、細胞培地（終ＤＭＳＯ濃度：０．２５％）である。
陽性対照は、
１．細胞培地＋１００ng/ml ＦＧＦ２（終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
２．細胞培地＋２０ng/ml ＥＧＦ（終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
３．細胞培地＋１００ng/ml Ｗｎｔ３ａ（終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）。
１．細胞培地＋１００ng/ml ＦＧＦ２（終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
２．細胞培地＋２０ng/ml ＥＧＦ（終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
３．細胞培地＋１００ng/ml Ｗｎｔ３ａ（終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）。
３７℃、５％ ＣＯ２で４日間インキュベーション後、１ウェル毎のＡＴＰ量が定量される。ＡＴＰ濃度は、細胞数に比例する。ＡＴＰは、Promega CellTiterGlo（商標）キットを用いて定量される。CellTiterGlo（商標）試薬は、細胞溶解バッファー、熱安定性ルシフェラーゼ（UltraGlo（登録商標）組み換えルシフェラーゼ）、マグネシウム、及びルシフェリンを含有する。ルシフェリンは、ＡＴＰと反応し、オキシルシフェリン、ＡＭＰ、及び光を生じる。発光シグナルは、ＡＴＰ量に比例する。
陰性（中立）対照の値は、それぞれのアッセイプレートについて、１６個の陰性対照の平均をとり、決定される。神経性の化合物応答は、それぞれの化合物について、（化合物／陰性対照）×１００として計算される。
ＥＣ１５０値は、用量応答曲線からそれぞれの試験化合物について決定される。ＥＣ１５０は、対照（１００％）の１５０％活性が達成される、化合物濃度である。
好ましい化合物は、以下の表に示される通り、＜２．８μMの範囲のＥＣ１５０（μM）を示す。
式（Ｉ）の化合物、及びその医薬的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で用いられ得る。医薬製剤は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば、座薬の形態で経腸的に、又は例えば、注射溶液の形態で非経口的にもたらされ得る。
式（Ｉ）の化合物、及びその医薬的に許容される塩は、医薬製剤の製造のため、医薬上不活性な無機又は有機担体と共に処理され得る。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用担体として用いられ得る。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂質、半固形及び液体ポリオールなどであり、活性物質の性質によって、担体は不要であるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常必要とされる。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。アジュバント（例えば、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油など）は、式（Ｉ）の化合物の水溶性の塩の水性注射溶液用に用いられ得るが、概して必要ではない。座薬に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂質、半液体又は液体ポリオールなどである。
加えて、医薬製剤は、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変える塩、バッファー、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有し得る。これらはまた、他の治療上有益な物質も含有し得る。
上述の通り、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び治療上不活性な賦形剤を含有する医薬もまた、本発明の目的であり、同様に、かかる医薬の製造プロセスであって、１以上の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、所望なら、１以上の他の治療上有益な物質をガレノス投薬形態に、１以上の治療上不活性な担体と一緒にもたらすことを含むプロセスも、本発明の目的である。
更に上述の通り、上で挙げられる疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の目的である。
投薬量は、広範な制限内で変動することができ、もちろん、それぞれ特定の場合で個々の要件に適合される。一般的に、経口又は非経口投与に有効な投薬量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、投薬量０．１〜１０mg/kg/日が、記載の適応症の全てに好ましい。従って、体重７０kgの成人の１日投薬量は、１日当たり、０．７〜１４００mg、好ましくは、１日当たり７〜７００mgである。
本発明の化合物を含む医薬組成物：
錠剤製剤（湿式造粒法）
項目 成分 mg/錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． ラクトース無水ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３． Ｓｔａ−Ｒｘ１５００ ６ ６ ６ ３０
４． 微結晶セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５． ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造方法
１． 項目１、２、３、及び４を混合し、精製水で造粒する
２． 粒を５０℃で乾燥させる
３． 適切な粉砕装置を通して粒を圧縮する
４． 項目５を加え、３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する
錠剤製剤（湿式造粒法）
項目 成分 mg/錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． ラクトース無水ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３． Ｓｔａ−Ｒｘ１５００ ６ ６ ６ ３０
４． 微結晶セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５． ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造方法
１． 項目１、２、３、及び４を混合し、精製水で造粒する
２． 粒を５０℃で乾燥させる
３． 適切な粉砕装置を通して粒を圧縮する
４． 項目５を加え、３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する
カプセル製剤
項目 成分 mg/カプセル剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 含水ラクトース １５９ １２３ １４８ −−−
３． コーンスターチ ２５ ３５ ４０ ７０
４． タルク １０ １５ １０ ２５
５． ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造方法
１． 項目１、２、及び３を、適切な混合機において３０分間混合する
２． 項目４及び５を加え、３分間混合する
３． 適切なカプセルに充填する
項目 成分 mg/カプセル剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 含水ラクトース １５９ １２３ １４８ −−−
３． コーンスターチ ２５ ３５ ４０ ７０
４． タルク １０ １５ １０ ２５
５． ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造方法
１． 項目１、２、及び３を、適切な混合機において３０分間混合する
２． 項目４及び５を加え、３分間混合する
３． 適切なカプセルに充填する
実施例部分
中間体
中間体Ａ： ５−（４−ニトロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
酢酸（２ml）中の市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１００mg、４５４μmol）の撹拌溶液に、フェニルヒドラジン（５５．７mg、５０．７μl、４９９μmol）を加え、反応混合物を、２時間、室温で撹拌し、その後、還流条件下で１５時間加熱した。その後、反応混合物を、蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２０〜８０％）］により更に精製して、表題化合物を黄色の油状物（１１５mg、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２６６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
中間体
中間体Ａ： ５−（４−ニトロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
酢酸（２ml）中の市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１００mg、４５４μmol）の撹拌溶液に、フェニルヒドラジン（５５．７mg、５０．７μl、４９９μmol）を加え、反応混合物を、２時間、室温で撹拌し、その後、還流条件下で１５時間加熱した。その後、反応混合物を、蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２０〜８０％）］により更に精製して、表題化合物を黄色の油状物（１１５mg、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２６６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
中間体Ｂ： １−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
表題化合物（薄茶色の油状物（６２９mg、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（０．５ｇ、２．２７mmol）、及び（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
表題化合物（薄茶色の油状物（６２９mg、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（０．５ｇ、２．２７mmol）、及び（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
中間体Ｃ： １−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
表題化合物（薄茶色の固体（１．２９ｇ、６７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３５℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５mg、６．８１mmol）、及び（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
表題化合物（薄茶色の固体（１．２９ｇ、６７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３５℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５mg、６．８１mmol）、及び（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
中間体Ｄ： １−（３−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
表題化合物（薄茶色の固体（１．６３ｇ、８５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３２℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５ｇ、６．８１mmol）、及び（３−フルオロ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
表題化合物（薄茶色の固体（１．６３ｇ、８５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３２℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５ｇ、６．８１mmol）、及び（３−フルオロ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
中間体Ｅ： ５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール
表題化合物（橙色の固体（１．３７ｇ、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１２１℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５ｇ、６．８１mmol）、及び（ｐ−トリル）−ヒドラジンから調製した。
表題化合物（橙色の固体（１．３７ｇ、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１２１℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５ｇ、６．８１mmol）、及び（ｐ−トリル）−ヒドラジンから調製した。
中間体Ｆ： ５−（４−ニトロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
表題化合物（薄茶色の固体（１．７２ｇ、７６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０９℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５ｇ、６．８１mmol）、及び（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
表題化合物（薄茶色の固体（１．７２ｇ、７６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０９℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５ｇ、６．８１mmol）、及び（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
中間体Ｇ： １−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
表題化合物（薄茶色の固体（１．７３ｇ、８６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３７℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５ｇ、６．８１mmol）、及び（４−メトキシ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
表題化合物（薄茶色の固体（１．７３ｇ、８６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３７℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５ｇ、６．８１mmol）、及び（４−メトキシ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
中間体Ｈ： １−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
表題化合物（薄茶色の固体（１．１７ｇ、５７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３００．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５６℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５ｇ、６．８１mmol）、及び（４−クロロ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
表題化合物（薄茶色の固体（１．１７ｇ、５７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３００．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５６℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５ｇ、６．８１mmol）、及び（４−クロロ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
中間体Ｉ： １−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
表題化合物（オフホワイト色の固体（１．６３ｇ、７９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３００．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１１３．５℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５ｇ、６．８１mmol）、及び（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
表題化合物（オフホワイト色の固体（１．６３ｇ、７９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３００．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１１３．５℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５ｇ、６．８１mmol）、及び（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
中間体Ｋ： ２−［５−（４−ニトロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピリジン
表題化合物（茶色の油状物（５１４mg、８５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２６７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（０．５ｇ、２．２７mmol）、及び２−ヒドラジニル−ピリジンから調製した。
表題化合物（茶色の油状物（５１４mg、８５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２６７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（０．５ｇ、２．２７mmol）、及び２−ヒドラジニル−ピリジンから調製した。
中間体Ｌ： １−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
表題化合物（薄茶色の固体（０．６５ｇ、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３００．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３０℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（０．５ｇ、２．２７mmol）、及び（２−クロロ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
表題化合物（薄茶色の固体（０．６５ｇ、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３００．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３０℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（０．５ｇ、２．２７mmol）、及び（２−クロロ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
実施例１
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
水酸化ナトリウム（２８２mg、７．０６mmol）とＭｅＯＨ（２．５ml）の混合物を、１時間、室温で撹拌し、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（２００mg、７０６μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル（１４３mg、１２７μl、１．０６mmol）を加え、反応混合物を、２時間、６０℃で撹拌した。反応混合物を、水（２０ml）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９５：５）、次に、結晶化（酢酸エチル／ヘプタン）により更に精製して、表題化合物を淡黄色の固体（１８４mg、７０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７１℃として得た。
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
水酸化ナトリウム（２８２mg、７．０６mmol）とＭｅＯＨ（２．５ml）の混合物を、１時間、室温で撹拌し、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（２００mg、７０６μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル（１４３mg、１２７μl、１．０６mmol）を加え、反応混合物を、２時間、６０℃で撹拌した。反応混合物を、水（２０ml）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９５：５）、次に、結晶化（酢酸エチル／ヘプタン）により更に精製して、表題化合物を淡黄色の固体（１８４mg、７０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７１℃として得た。
実施例２
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（７３mg、５５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８６℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（７３mg、５５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８６℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例３
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（９２mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（ｐ−トリル）−アセトニトリルから調製した。
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（９２mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（ｐ−トリル）−アセトニトリルから調製した。
実施例４
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄茶色の固体（８８mg、５９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５６℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄茶色の固体（８８mg、５９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５６℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例５
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（９６mg、７０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９１℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（９６mg、７０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９１℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例６
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（２７mg、２０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３４℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（２７mg、２０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３４℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例７
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（１０８mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０２℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−ブロモ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（１０８mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０２℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−ブロモ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例８
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（４１mg、３１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５９℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（４１mg、３１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５９℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例９
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡灰色の固体（７４mg、５６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７５℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（３−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｄ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡灰色の固体（７４mg、５６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７５℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（３−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｄ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例１０
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（７４mg、５６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７６℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（７４mg、５６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７６℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例１１
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（２８mg、２２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５８℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（ｐ−トリル）−アセトニトリルから調製した。
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（２８mg、２２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５８℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（ｐ−トリル）−アセトニトリルから調製した。
実施例１２
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（８１mg、５９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８８℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（８１mg、５９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８８℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例１３
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（３５mg、２６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（３５mg、２６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例１４
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡灰色の固体（５０mg、３８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡灰色の固体（５０mg、３８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例１５
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（９５mg、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０７℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（９５mg、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０７℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例１６
３−ｐ−トリル−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（３５mg、２７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９０℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（ｐ−トリル）−アセトニトリルから調製した。
３−ｐ−トリル−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（３５mg、２７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９０℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（ｐ−トリル）−アセトニトリルから調製した。
実施例１７
５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（４１mg、２７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（４１mg、２７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例１８
３−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（１０７mg、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０４℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
３−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（１０７mg、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０４℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例１９
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄茶色の固体（１７mg、１２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６５℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄茶色の固体（１７mg、１２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６５℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例２０
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（５１mg、３９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７９℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（５１mg、３９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７９℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例２１
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（８１mg、６２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（８１mg、６２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例２２
５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（３２mg、２５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５９℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（ｐ−トリル）−アセトニトリルから調製した。
５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（３２mg、２５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５９℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（ｐ−トリル）−アセトニトリルから調製した。
実施例２３
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（８５mg、６３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７７℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（８５mg、６３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７７℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例２４
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（７mg、５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（７mg、５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例２５
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（２８mg、２２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５４℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｈ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（２８mg、２２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５４℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｈ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例２６
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（４６mg、３５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８４℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｈ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（４６mg、３５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８４℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｈ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例２７
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（１１１mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２２２℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｈ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（１１１mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２２２℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｈ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例２８
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡灰色の固体（２２mg、１７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４９℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡灰色の固体（２２mg、１７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４９℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例２９
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（８５mg、６５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６５℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（８５mg、６５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６５℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例３０
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（１３mg、１０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４７℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（ｐ−トリル）−アセトニトリルから調製した。
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（１３mg、１０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４７℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（ｐ−トリル）−アセトニトリルから調製した。
実施例３１
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（１８mg、１２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５９℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（１８mg、１２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５９℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例３２
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（７１mg、５３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５５℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（７１mg、５３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５５℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例３３
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（２１mg、１６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６５℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（２１mg、１６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６５℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例３４
３−フェニル−５−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡灰色の固体（３７mg、２９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ａ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−フェニル−アセトニトリルから調製した。
３−フェニル−５−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡灰色の固体（３７mg、２９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ａ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−フェニル−アセトニトリルから調製した。
実施例３５
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（６５mg、４９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７５℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、２−［５−（４−ニトロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピリジン（中間体Ｋ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（６５mg、４９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７５℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、２−［５−（４−ニトロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピリジン（中間体Ｋ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例３６
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（５５mg、３９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６８℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（反応中、１個のフッ素のメトキシによる置換）から調製した。
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（５５mg、３９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６８℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（反応中、１個のフッ素のメトキシによる置換）から調製した。
実施例３７
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（５８mg、４１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６２℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（反応中、１個のフッ素のメトキシによる置換）から調製した。
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（５８mg、４１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６２℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（反応中、１個のフッ素のメトキシによる置換）から調製した。
実施例３８
３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（２２mg、１６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９８℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（実施例３９も参照）から調製した。
３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（淡黄色の固体（２２mg、１６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９８℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（実施例３９も参照）から調製した。
実施例３９
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（５７mg、４０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４００．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９７℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（一部、反応中、１個のフッ素のメトキシによる置換、実施例３８も参照）から調製した。
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（５７mg、４０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４００．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９７℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（一部、反応中、１個のフッ素のメトキシによる置換、実施例３８も参照）から調製した。
実施例４０
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（６４mg、４６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（反応中、１個のフッ素のメトキシによる置換）から調製した。
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（黄色の固体（６４mg、４６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（反応中、１個のフッ素のメトキシによる置換）から調製した。
実施例４１
５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（緑色の固体（５３mg、４１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６１℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｌ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（緑色の固体（５３mg、４１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６１℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｌ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例４２
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（灰色の固体（１１０mg、８１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７２℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｌ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（灰色の固体（１１０mg、８１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７２℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｌ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
実施例４３
５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（３９mg、３０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７６℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｌ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（ｐ−トリル）−アセトニトリルから調製した。
５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄緑色の固体（３９mg、３０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７６℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｌ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（ｐ−トリル）−アセトニトリルから調製した。
実施例４４
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄茶色の固体（１３mg、１０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５４℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（チオフェン−２−イル）−アセトニトリルから調製した。
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
表題化合物（薄茶色の固体（１３mg、１０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５４℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（チオフェン−２−イル）−アセトニトリルから調製した。
Claims (15)
- 式
（式中、
Ａｒ１／Ａｒ２は、フェニル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり；
ｎ、ｍは、１、又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体（化合物２，１−ベンゾイソオキサゾール，３−（４−クロロフェニル）−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−を除く）。 - 請求項１記載の式Ｉの化合物により包含される式ＩＡ
（式中、
Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり；
ｎ、ｍは、１、又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体（化合物２，１−ベンゾイソオキサゾール，３−（４−クロロフェニル）−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−を除く）。 - 化合物が、
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−ｐ−トリル−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−フェニル−５−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、又は
５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
である、請求項１又は２のいずれか１項記載の式ＩＡの化合物。 - 請求項１記載の式Ｉの化合物により包含される式ＩＢ
（式中、
は、ピリジン環（ここで、Ｎ−原子は、異なる位置にあってもよい）であり、
Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり；
ｎ、ｍは、１、又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体。 - 化合物が、３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾールである、請求項１又は４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
- 請求項１記載の式Ｉの化合物により包含される式ＩＣ
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり；
ｍは、１、又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体。 - 化合物が、５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾールである、請求項１又は６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
- 請求項１〜７のいずれか１項で定義される式Ｉの化合物の製造方法であって、
式
の化合物を、式
の化合物と反応させて、式
（式中、
Ａｒ１／Ａｒ２は、フェニル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり、ｎ、ｍは、１又は２である）
の化合物とすること、そして
所望なら、得られた化合物を医薬的に許容される酸付加塩に変換することを含む、方法。 - 請求項８記載のプロセスにより製造される、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
- 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、及び医薬的に許容される担体及び／又はアジュバントを含む、医薬組成物。
- 統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常な老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法により誘導される認知障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性的なストレス、向神経活性薬（例えば、アルコール、鎮静剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン）の乱用の処置において使用するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、及び医薬的に許容される担体及び／又はアジュバントを含む、医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
- 統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常な老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法により誘導される認知障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性的なストレス、向神経活性薬（例えば、アルコール、鎮静剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン）の乱用の処置において治療活性物質として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
- 統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常な老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法により誘導される認知障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性的なストレス、向神経活性薬（例えば、アルコール、鎮静剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン）の乱用の治療的及び／又は予防的処置用医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
- 明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12177968.0 | 2012-07-26 | ||
| EP12177968 | 2012-07-26 | ||
| PCT/EP2013/065452 WO2014016267A1 (en) | 2012-07-26 | 2013-07-23 | Benzisoxazole modulators of neurogenesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2015522634A true JP2015522634A (ja) | 2015-08-06 |
| JP5917774B2 JP5917774B2 (ja) | 2016-05-18 |
Family
ID=48808373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015523521A Active JP5917774B2 (ja) | 2012-07-26 | 2013-07-23 | 神経発生のベンゾイソオキサゾールモジュレーター |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9440962B2 (ja) |
| EP (1) | EP2877466B1 (ja) |
| JP (1) | JP5917774B2 (ja) |
| KR (1) | KR101675240B1 (ja) |
| CN (1) | CN104487438B (ja) |
| BR (1) | BR112015001218B1 (ja) |
| CA (1) | CA2878435C (ja) |
| ES (1) | ES2592704T3 (ja) |
| HK (1) | HK1206357A1 (ja) |
| MX (1) | MX363461B (ja) |
| RU (1) | RU2640590C2 (ja) |
| WO (1) | WO2014016267A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018013430A2 (en) | 2016-07-12 | 2018-01-18 | Arisan Therapeutics Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus infection |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006517592A (ja) * | 2003-02-12 | 2006-07-27 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | ピラゾールおよびそれらを製造し使用する方法 |
| WO2007123953A2 (en) * | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
| JP2008516962A (ja) * | 2004-10-15 | 2008-05-22 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 血管傷害を治療する方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008046072A2 (en) | 2006-10-13 | 2008-04-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Chemical inducers of neurogenesis |
| EP2590647B1 (en) | 2010-07-07 | 2017-11-08 | Board of Regents of the University of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
-
2013
- 2013-07-23 EP EP13739453.2A patent/EP2877466B1/en active Active
- 2013-07-23 BR BR112015001218-3A patent/BR112015001218B1/pt active IP Right Grant
- 2013-07-23 WO PCT/EP2013/065452 patent/WO2014016267A1/en active Application Filing
- 2013-07-23 CA CA2878435A patent/CA2878435C/en active Active
- 2013-07-23 ES ES13739453.2T patent/ES2592704T3/es active Active
- 2013-07-23 JP JP2015523521A patent/JP5917774B2/ja active Active
- 2013-07-23 RU RU2015104100A patent/RU2640590C2/ru active
- 2013-07-23 KR KR1020157004575A patent/KR101675240B1/ko active IP Right Grant
- 2013-07-23 CN CN201380039051.9A patent/CN104487438B/zh active Active
- 2013-07-23 MX MX2015000629A patent/MX363461B/es unknown
-
2015
- 2015-01-22 US US14/602,541 patent/US9440962B2/en active Active
- 2015-07-24 HK HK15107080.9A patent/HK1206357A1/xx unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006517592A (ja) * | 2003-02-12 | 2006-07-27 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | ピラゾールおよびそれらを製造し使用する方法 |
| JP2008516962A (ja) * | 2004-10-15 | 2008-05-22 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 血管傷害を治療する方法 |
| WO2007123953A2 (en) * | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX363461B (es) | 2019-03-25 |
| EP2877466A1 (en) | 2015-06-03 |
| KR101675240B1 (ko) | 2016-11-10 |
| ES2592704T3 (es) | 2016-12-01 |
| CN104487438A (zh) | 2015-04-01 |
| CA2878435C (en) | 2020-08-25 |
| CN104487438B (zh) | 2016-10-19 |
| EP2877466B1 (en) | 2016-07-06 |
| RU2015104100A (ru) | 2016-09-20 |
| US20150259334A1 (en) | 2015-09-17 |
| MX2015000629A (es) | 2015-04-14 |
| CA2878435A1 (en) | 2014-01-30 |
| KR20150038237A (ko) | 2015-04-08 |
| WO2014016267A1 (en) | 2014-01-30 |
| HK1206357A1 (en) | 2016-01-08 |
| BR112015001218B1 (pt) | 2022-05-24 |
| RU2640590C2 (ru) | 2018-01-10 |
| US9440962B2 (en) | 2016-09-13 |
| JP5917774B2 (ja) | 2016-05-18 |
| BR112015001218A2 (pt) | 2017-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6321825B2 (ja) | 神経形成を刺激することができるｎ−フェニル−ラクタム誘導体及び神経障害の処置におけるそれらの使用 | |
| US9365550B2 (en) | Benzimidazoles as CNS active agents | |
| EP2909204A1 (en) | Gsk3 inhibitors and methods of use thereof | |
| US9688675B2 (en) | 1,7-naphthyridine derivatives | |
| TW200936140A (en) | Substituted arylamide oxazepinopyrimidone derivatives | |
| BG108070A (bg) | Нови пиримидинови съединения | |
| JP2016517876A (ja) | 神経新生刺激イソキノリン誘導体 | |
| JP6229056B2 (ja) | 神経変性疾患の処置用の神経新生薬としてのピリド［４，３−ｂ］ピラジン−２−カルボキサミド | |
| US9315502B2 (en) | Imidazopyridine derivatives | |
| JP5917774B2 (ja) | 神経発生のベンゾイソオキサゾールモジュレーター | |
| JP2019509987A (ja) | Ｅａａｔ３阻害剤としてのピラゾール−ピリジン誘導体 | |
| JP6231691B2 (ja) | インドール−カルボキサミド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A529 | Written submission of copy of amendment under article 34 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529 Effective date: 20150325 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150325 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150313 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20151203 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151208 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160209 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160329 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160406 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5917774 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |