BR112015001218B1 - Moduladores de benzisoxazol de neurogênese, seu uso e composição farmacêutica que os compreendem - Google Patents

Moduladores de benzisoxazol de neurogênese, seu uso e composição farmacêutica que os compreendem Download PDF

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Abstract

MODULADORES DE BENZISOXAZOL DE NEUROGÊNESE. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral (I), em que Ar1/Ar2 são fenila ou uma heteroarila com 5 ou 6 membros; R1/R2 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, CF3 ou alcóxi inferior; n, m são 1 ou 2; ou a um sal com adição de ácido farmaceuticamente aceitável, a uma mistura racêmica ou ao enantiômero correspondente do mesmo e/ou isômeros ópticos da mesma, com a exceção do composto 2,1- benzisoxazol, 3-(4-clorofenil)-5-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-. Os compostos podem ser usados para o tratamento de esquizofrenia, transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo, depressão maior, transtornos de bipolaridade, transtornos de ansiedade, envelhecimento normal, epilepsia, degeneração da retina, traumatismo cranioencefálico, lesão na medula espinhal, transtorno de estresse pós-traumático, síndrome do pânico, doença de Parkinson, demência, Alzheimer, comprometimento cognitivo leve, disfunção cognitiva induzida por quimioterapia, síndrome de Down, transtornos de espectro de autismo, perda de audição, zumbido, ataxia espinocerebelar, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doença de Huntington, derrame, terapia de radiação, estresse crônico, abuso de drogas neuroativas, como álcool, entorpecentes, metanfetamina, fenciclidina e cocaína.

Description

[0001] A presente invenção se refere aos compostos de formula geral
Figure img0001
em que Ar1/Ar2 são fenila ou uma heteroarila com 5 ou 6 membros; R1/R2 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, CF3 ou alcóxi inferior; n,m são 1 ou 2; ou a um sal com adição de ácido farmaceuticamente aceitável, a uma mistura racêmica ou ao enantiômero da mesma e/ou isômeros ópticos correspondentes da mesma, com a exceção do composto 2,1-benzisoxazol, 3-(4-clorofenil)-5-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-.
[0002] O composto excluído foi encontrado em uma biblioteca pública.
[0003] Hoje em dia, sabe-se que os presentes compostos estimulam a neurogênese de células-tronco neurais (NSCs). A neurogênese ocorre no cérebro em desenvolvimento e adulto. Conceitualmente, esse processo de neurogênese pode ser dividido em quatro etapas: (i) proliferação de NSCs; (ii) determinação de destino neuronal de NSC; (iii) sobrevivência e maturação de novos neurônios; e (iv) integração funcional de novos neurônios na rede neuronal.
[0004] A neurogênese adulta é um processo de desenvolvimento que ocorre por toda a vida no cérebro adulto, por meio do qual novos neurônios funcionais são gerados a partir de células-tronco neurais adultas. A neurogênese adulta constitutiva em condições fisiológicas ocorre principalmente em duas regiões do cérebro “neurogênicas”, 1) a zona subgranular (SGZ) no giro denteado do hipocampo, onde novas células com grânulo dentado são geradas, 2) a zona subventricular (SVZ) dos ventrículos lateral, em que novos neurônios são gerados e, em seguida, migram através do fluxo migratório rostral (RMS) para o bulbo olfatório para tornarem-se interneurônios.
[0005] Evidência extensa sugere que a neurogênese adulta de hipocampo representa um papel importante em estados cognitivos e emocionais, embora a função precisa permaneça elusiva. Debateu-se que a quantidade relativamente pequena de neurônios de grânulo recém-nascidos pode afetar a função do cérebro global, pois enervam vários interneurônios dentro do giro denteado, em que cada um inibe centenas de células de grânulo maduras conduzindo a uma inibição de retorno dependente de neurogênese. Em combinação com um limiar baixo para iniciar as respostas de gatilho de neurônios recém-nascidos para várias mudanças sutis no contexto. As perturbações nesse processo podem se manifestar de maneira comportamental nos déficits da separação de padrão relacionados às doenças psiquiátricas. Por exemplo, a neurogênese adulta de hipocampo se correlaciona com capacidade cognitiva e emocional, por exemplo, exercício físico, exposição a um ambiente enriquecido, e antidepressivos típicos promovém de maneira concomitante à neurogênese adulta de hipocampo e estados de cognição e/ou emocionais, ao passo que o estresse crônico, depressão, privação do sono e envelhecimento diminuem a neurogênese adulta e se associa aos estados cognitivos e/ou emocionais negativos (Neuron 70, May 26, 2011, pág. 582 a 588 e pág. 687 a 702; documento no WO 2008/046072). Curiosamente, os antidepressivos promovem neurogênese adulta de hipocampo e os efeitos dos mesmos em determinados comportamentos necessitam da estimulação de neurogênese. Acredita-se que a neurogênese em outras regiões de CNS adultas, geralmente, deve ser muito limitada às condições fisiológicas normais, mas pode ser induzida após lesões como derrame e danos no cérebro central e periférico.
[0006] Portanto, acredita-se que a estimulação de neurogênese adulta represente um alvo terapêutico neurorregenerativo para envelhecimento normal e, em particular, para uma variedade de doenças neurodegenerativas e neuropsiquiátricas, incluindo esquizofrenia, transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo, depressão maior, transtornos de bipolaridade, transtornos de ansiedade, epilepsia, degeneração da retina, traumatismo cranioencefálico, lesão na medula espinhal, transtorno de estresse pós-traumático, síndrome do pânico, doença de Parkinson, demência, Alzheimer, comprometimento cognitivo leve, disfunção cognitiva induzida por quimioterapia ("chemobrain"), síndrome de Down, transtornos de espectro de autismo, perda de audição (Neuroscience, 167 (2010) 1216 a 1226; Nature Medicine, Vol. 11, número 3, (2005), 271 a 276), zumbido, ataxia espinocerebelar, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doença de Huntington, derrame e perturbações, devido à terapia de radiação, estresse crônico ou abuso de drogas neuroativas, como álcool, entorpecentes, metanfetamina, fenciclidina e cocaína (documento no US 2012/0022096).
[0007] Portanto, a estimulação química de neurogênese adulta oferece novos locais regenerativos e oportunidades para desenvolver novos medicamentos para tratar doenças neurológicas e distúrbios neuropsiquiátricos.
[0008] Portanto, o objetivo da presente invenção era identificar compostos que modulam a neurogênese. Observou-se que os compostos de fórmula I são ativos nessa área e, portanto, podem ser usados para o tratamento de esquizofrenia, transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo, depressão maior, transtornos de bipolaridade, transtornos de ansiedade, envelhecimento normal, epilepsia, degeneração da retina, traumatismo cranioencefálico, lesão na medula espinhal, transtorno de estresse pós-traumático, síndrome do pânico, doença de Parkinson, demência, Alzheimer, comprometimento cognitivo leve, disfunção cognitiva induzida por quimioterapia ("chemobrain"), síndrome de Down, transtornos de espectro de autismo, perda de audição, zumbido, ataxia espinocerebelar, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doença de Huntington, derrame, e perturbações devido à terapia de radiação, estresse crônico, ou abuso de drogas neuroativas, como álcool, entorpecentes, metanfetamina, fenciclidina e cocaína.
[0009] As indicações mais preferenciais para compostos de fórmula I são Alzheimer, depressão, transtornos de ansiedade e derrame.
[0010] A presente invenção se refere aos compostos de fórmula I e aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em casos onde isso se aplica às misturas de enantiômeros ou diastereômeros ou às formas puras de maneira enantiomérica ou diastereomérica das mesmas, a esses compostos como substâncias farmaceuticamente ativas, aos processos para sua produção, bem como ao uso no tratamento ou prevenção de distúrbios com relação à neurogênese, esquizofrenia, transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo, depressão maior, transtornos de bipolaridade, transtornos de ansiedade, envelhecimento normal, epilepsia, degeneração da retina, traumatismo cranioencefálico, lesão na medula espinhal, transtorno de estresse pós-traumático, doença de Parkinson, demência, Alzheimer, comprometimento cognitivo leve, disfunção cognitiva induzida por quimioterapia, síndrome de Down, transtornos de espectro de autismo, perda de audição, zumbido, ataxia espinocerebelar, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doença de Huntington, derrame, terapia de radiação, estresse crônico, abuso de drogas neuroativas, como álcool, entorpecentes, metanfetamina, fenciclidina e cocaína, e a composições farmacêuticas contendo os compostos de fórmula I.
[0011] As definições a seguir dos termos gerais usados na presente descrição se aplicam independente dos termos em questão aparecerem sozinhos ou em combinação.
[0012] Conforme usado no presente documento, o termo "alquila inferior" representa um grupo de hidrocarboneto saturado, isto é, alifático, que inclui uma cadeia de carbono linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos para “alquila” são metila, etila, n- propila, e isopropila.
[0013] O termo “alcóxi” representa um grupo -O-R’, em que R’ é alquila inferior, conforme definido acima.
[0014] O termo “heteroarila com 5 ou 6 membros” representa um anel aromático com 5 ou 6 membros, contendo pelo menos um heteroátomo N, O ou S, por exemplo, piridinila, pirimidinila, pirazolila, piridazinila, imidazolila, triazolila, tiofenila ou pirazinila. Um heteroarila com 5 ou 6 membros preferencial é piridinila ou tiofenila.
[0015] O termo “halogênio” representa cloro, bromo, flúor ou iodo.
[0016] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" ou “sal com adição de ácido farmaceuticamente aceitável” engloba sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
[0017] Uma modalidade da invenção são compostos de fórmula
Figure img0002
e R1/R2 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, CF3 ou alcóxi inferior; n,m são 1 ou 2; ou um sal com adição de ácido farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica ou o enantiômero da mesma e/ou isômeros ópticos correspondentes da mesma, com a exceção do composto 2,1- benzisoxazol, 3-(4-clorofenil)-5-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-.
[0018] Os exemplos a seguir são englobados pela fórmula IA: 3-(4-Flúor-fenil)-5-[2-(2-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 3-(3-Flúor-fenil)-5-[2-(2-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 5-[2-(2-Flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol 5-[2-(2-Flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)- benzo[c]isoxazol 3-(4-Cloro-fenil)-5-[2-(2-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 5-[2-(2-Flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-Metóxi-fenil)-benzo[c]isoxazol 3-(4-Bromo-fenil)-5-[2-(2-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]benzo[c]isoxazol 3-(4-Flúor-fenil)-5-[2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 3-(4-Flúor-fenil)-5-[2-(3-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 3-(3-Flúor-fenil)-5-[2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 5-[2-(4-Flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol 3-(4-Cloro-fenil)-5-[2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 5-[2-(4-Flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-Metóxi-fenil)-benzo[c]isoxazol 3-(4-Flúor-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol 3-(3-Flúor-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol 3-p-Tolil-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol 5-(2-p-Tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[c]isoxazol 3-(4-Cloro-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol 3-(4-Metóxi-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol 3-(4-Flúor-fenil)-5-[2-(4-Metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 3-(3-Flúor-fenil)-5-[2-(4-Metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 5-[2-(4-Metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol 3-(4-Cloro-fenil)-5-[2-(4-Metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 3-(4-Metóxi-fenil)-5-[2-(4-Metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 5-[2-(4-Cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-flúor-fenil)-benzo[c]isoxazol 5-[2-(4-Cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(3-flúor-fenil)-benzo[c]isoxazol 3-(4-Cloro-fenil)-5-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 5-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-flúor-fenil)-benzo[c]isoxazol 5-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(3-flúor-fenil)-benzo[c]isoxazol 5-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol 5-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)- benzo[c]isoxazol 3-(4-Cloro-fenil)-5-[2-(2,4-diflúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 5-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-Metóxi-fenil)- benzo[c]isoxazol 3-Fenil-5-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol 3-(3-Flúor-4-Metóxi-fenil)-5-[2-(2-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]- benzo[c]isoxazol 3-(3-Flúor-4-Metóxi-fenil)-5-[2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]- benzo[c]isoxazol 3-(3,4-Diflúor-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol 3-(3-Flúor-4-Metóxi-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol 5-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(3-flúor-4-Metóxi-fenil)- benzo[c]isoxazol 5-[2-(2-Cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-flúor-fenil)-benzo[c]isoxazol 3-(4-Cloro-fenil)-5-[2-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol ou 5-[2-(2-Cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol.
[0019] Um objetivo adicional da presente invenção são compostos de fórmula
Figure img0003
em que
Figure img0004
é um anel de piridina, em que o átomo N pode estar em posições diferentes, R1/R2 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, CF3 ou alcóxi inferior; e n,m são 1 ou 2; ou um sal com adição de ácido farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica ou o enantiômero da mesma e/ou isômeros ópticos correspondentes da mesma, por exemplo, o composto 3-(4- Flúor-fenil)-5-(2-piridina-2-il-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol
[0020] Um objetivo adicional da presente invenção são compostos de fórmula
Figure img0005
em que R2 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, CF3 ou alcóxi inferior; e m é 1 ou 2; ou um sal com adição de ácido farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica ou o enantiômero da mesma e/ou isômeros ópticos correspondentes da mesma, por exemplo, o composto a seguir 5-[2-(4-Flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-tiofen-2-il-benzo[c]isoxazol.
[0021] Os presentes compostos da fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por processos descritos abaixo, em que o processo compreende reagir um composto de fórmula
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com um composto de fórmula
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para um composto de fórmula
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em que Ar1/Ar2 são fenila ou uma heteroarila com 5 ou 6 membros, R1/R2 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, CF3 ou alcóxi inferior e n,m são 1 ou 2; e, caso desejado, converter os compostos obtidos em sais com adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
[0022] A preparação dos compostos de fórmula I da presente invenção pode ser realizada em rotas sintéticas sequenciais ou convergentes. As sínteses dos compostos da invenção são conhecidas no seguinte esquema 1. As habilidades necessárias para realizar a reação e purificação dos produtos resultantes são conhecidas por aqueles versados na técnica. Os substituintes e índices usados na descrição a seguir dos processos têm a importância dada no presente documento anteriormente, a menos que indicado o contrário.
[0023] Em mais detalhes, os compostos de fórmula I podem ser fabricados pelos métodos fornecidos abaixo, pelos métodos fornecidos nos exemplos ou por métodos análogos. As condições de reação apropriadas para as etapas de reação individuais são conhecidas por uma pessoa versada na técnica. A sequência de reação não é limitada a uma exibida no esquema 1, no entanto, dependendo dos materiais de partida e sua reatividade respectiva, a sequência das etapas de reação podem ser livremente alteradas. Os materiais de partida estão tanto comercialmente disponíveis como podem ser preparados por métodos análogos aos métodos fornecidos abaixo, por métodos descritos nas conhecidos na técnica. ESQUEMA 1
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em que Ar1, Ar2, R1, R2 e n e m são conforme descrito acima.
[0024] O composto de fórmula 1 (E)-3-dimetilamina-1-(4-nitrofenil)- propanona é comercialmente disponível (no CAS 78089-99-3).
[0025] O composto de fórmula intermediário 3 é preparado a partir de uma solução de (E)-3-(dimetilamina)-1-(4-nitrofenil)-propanona comercialmente disponível [CAS no 78089-99-3] 1 em ácido acético e, em seguida, fenil-hidrazina 2 foi adicionada.
[0026] A uma mistura de hidróxido de sódio e MeOH, um composto de fórmula 3 e um composto comercialmente disponível 4 são adicionados a fim de obter o composto do título de fórmula I.
ISOLAMENTO E PURIFICAÇÃO DOS COMPOSTOS
[0027] O isolamento e a purificação dos compostos e intermediários descritos no presente documento podem ser realizados, caso desejado, por qualquer procedimento de separação ou purificação adequado como, por exemplo, filtração, extração, cristalização, cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina, cromatografia de camada espessa, cromatografia preparatória de líquido de baixa ou alta pressão ou uma combinação desses procedimentos. As ilustrações específicas de procedimentos de separação e isolamento adequados podem ser tomadas a título de referência para as preparações e exemplos no presente documento abaixo. No entanto, outros procedimentos de separação ou isolamento equivalentes certamente poderiam ser usados também. As misturas racêmicas de compostos de fórmula I de quiral podem ser separados usando HPLC de quiral.
SAIS DE COMPOSTOS DE FÓRMULA I
[0028] Os compostos de fórmula I são básicos e podem ser convertidos em um sal com adição de ácido correspondente. A conversão é realizada mediante o tratamento com pelo menos uma quantidade estequiométrica de um ácido apropriado, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. Tipicamente, a base livre é dissolvida em um solvente orgânico inerte como éter dietílico, acetato de etila, clorofórmio, etanol ou metanol e similares e o ácido adicionado em um solvente semelhante. A temperatura é mantida entre 0°C e 50°C. O sal resultante se precipita espontaneamente ou pode ser retirado da solução com um solvente menos polar.
[0029] Os sais com adição de ácido dos compostos de fórmula I básicos podem ser convertidos nas bases livres correspondentes mediante o tratamento com pelo menos um equivalente estequiométrico de uma base adequada como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, amônia e similares.
[0030] Os compostos de fórmula I e os sais com adição farmaceuticamente acessíveis dos mesmos possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especificamente, constatou-se que os compostos da presente invenção têm uma atividade como agentes neurogênicos.
[0031] Os compostos foram verificados, de acordo com o teste fornecido doravante.
ANÁLISE DE NEUROGÊNESE ANÁLISE DE PROLIFERAÇÃO DE CÉLULA-TRONCO NEURAL
[0032] As propriedades neurogênicas de moléculas pequenas são determinadas com base na proliferação de células-tronco neurais (NSCs) derivadas de células-tronco embrionárias humanas que foram derivadas através de uma inibição smad dupla, conforme descrito anteriormente. (Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009.27(3): p. 275 a 80).
[0033] A resposta de compostos é medida pelo aumento das células com base em níveis de ATP (Promega:CellTiterGlo®) após um período de incubação de 4 dias.
[0034] As NSCs são degeladas e expandidas em 3 passagens. No 14o dia, as NSCs são disseminadas em placas de 384 cavidades revestidas de Poliolefina/Laminina em uma densidade de célula de 21.000 células/cm2 em um volume médio de 38 μl.
[0035] 4 horas após a disseminação da célula, as soluções de composto são adicionadas em um volume de 2 μl. As soluções em estoque dos compostos (água, 5% de DMSO) são diluídas para obter uma resposta de dose (11 pontos, fator de diluição é 2), que está na faixa de 8 μM a 8 nM. Os controles são executados para determinar de maneira consistente as propriedades neurogênicas das células:
[0036] O controle negativo (neutro) é o Meio de cultura de célula (concentração de DMSO final: 0,25%).
[0037] Os controles positivos são:
[0038] Meio de cultura de célula + 100 ng/ml de FGF2 (concentração de DMSO final: 0,1%)
[0039] Meio de cultura de célula + 20 ng/ml de EGF (concentração de DMSO final: 0,1%)
[0040] Meio de cultura de célula + 100 ng/ml de Wnt3a (concentração de DMSO final: 0,1%)
[0041] Após a incubação de 4 dias a 37°C, 5% de CO2, a quantidade de ATP por recipiente é quantificada. A concentração de ATP é proporcional à quantidade de célula. O ATP é quantificado usando-se o kit Promega CellTiterGlo®. Os reagentes CellTiterGlo® contêm um tampão de lise celular, uma luciferase termoestável (luciferase recombinante UltraGlo™), magnésio e luciferina. A luciferina reage com ATP produzindo oxiluciferina, AMP e luz. O sinal luminescente é proporcional ao conteúdo de ATP.
[0042] O valor de controle negativo (neutro) é determinado para cada placa de análise tirando-se a média de 16 recipientes de controle negativo. A resposta de composto neurogênico é calculada para cada composto como (composto/Controle Negativo)*100.
[0043] Os valores de EC150 a partir dessa cura de resposta de dose são determinados para cada composto de teste. A EC150 é a concentração de composto na qual 150% de atividade de controle (100%) é alcançada.
[0044] Os compostos preferenciais mostram um EC150 (μM) na faixa de < 2,8 μM conforme mostrado na tabela abaixo. LISTA DE EXEMPLOS E DADOS DE EC150
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[0045] Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo, na forma de tabletes, tabletes revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina duras e macias, soluções, emulsões ou suspensões. No entanto, a administração também pode ser realizada pelo reto, por exemplo, na forma de supositórios ou de maneira parenteral, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
[0046] Os compostos de fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser processados com veículos farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de preparações farmacêuticas. A lactose, o amido de milho ou os derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais e similares podem ser usados, por exemplo, como esses veículos para tabletes, tabletes revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Os veículos adequados para cápsulas de gelatina maciais são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos e similares; dependendo da natureza da substância ativa nenhum veículo é, no entanto, necessário geralmente no caso de cápsulas de gelatina maciais. Os veículos adequados para a produção de soluções e xarope são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar, glicose e similares. Os adjuvantes, como álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e similares, podem ser usados para soluções de injeção aquosa de sais solúveis em água de compostos de fórmula (I), mas como uma regra não são necessários. Os veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e similares.
[0047] Adicionalmente, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizadores, umectantes, emulsificantes, amaciantes, corantes, intensificadores de sabor, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes mascarantes ou antioxidantes. Os mesmos também podem conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
[0048] Conforme mencionado anteriormente, os medicamentos que contêm um composto de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e um excipiente terapeuticamente inerte também são um objetivo da presente invenção, como é um processo para a produção desses medicamentos que compreende trazer um ou mais compostos de fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e, caso desejado, um ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma de dosagem galênica junto com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.
[0049] Conforme mencionando também anteriormente, o uso dos compostos de fórmula (I) para a preparação de medicamentos úteis na prevenção e/ou no tratamento das doenças citadas acima também é um objetivo da presente invenção.
[0050] A dosagem pode variar dentro de limites amplos e que certamente se enquadrarão aos requisitos individuais em cada caso particular. Em geral, a dosagem eficaz para administração oral ou parenteral está entre 0,01 a 20 mg/kg/dia, sendo que uma dosagem de 0,1 a 10 mg/ kg/dia é preferencial para todas as indicações descritas. A dosagem diária para um ser humano adulto com 70 kg, consequentemente, encontra-se entre 0,7 a 1.400 mg por dia, preferencialmente, entre 7 e 700 mg por dia. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEM COMPOSTOS DA INVENÇÃO: FORMULAÇÃO DE TABLETE (GRANULAÇÃO MOLHADA)
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PROCEDIMENTO DE FABRICAÇÃO 1. Misturar itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada. 2. Secar os grânulos a 50°C. 3. Passar os grânulos através de equipamento de moagem adequado. 4. Adicionar o item 5 e misturar por três minutos; comprimir em uma pressão adequada. FORMULAÇÃO DE CÁPSULA
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PROCEDIMENTO DE FABRICAÇÃO 1. Misturar itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado por 30 minutos. 2. Adicionar itens 4 e 5 e misturar por 3 minutos. 3. Preencher em uma cápsula adequada. PARTE EXPERIMENTAL INTERMEDIÁRIOS INTERMEDIÁRIO A: 5-(4-NITRO-FENIL)-1-FENIL-1H-PIRAZOL
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[0051] A uma solução agitada de (E)-3-(dimetilamina)-1-(4-nitrofe- nil)-propanona comercialmente disponível [CAS no 78089-99-3] (100 mg, 454 μmol) em ácido acético (2 ml), fenil-hidrazina (55,7 mg, 50,7 μl, 499 μmol) foi adicionada e possibilitou-se que a mistura de reação fosse agitada por 2 h à temperatura ambiente, antes de ser aquecida em condições de refluxo por 15 h. Depois, a mistura de reação foi evaporada e foi purificada adicionalmente por cromatografia rápida em sílica-gel [Heptano/EtOAc (20 a 80%)] para render o composto do título como um óleo amarelo (115 mg, 96%), MS (ISP) m/z = 266,3 [(M+H)+]. INTERMEDIÁRIO B: 1-(2-FLÚOR-FENIL)-5-(4-NITRO-FENIL)-1H-PI- RAZOL
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[0052] O composto do título, o óleo marrom claro (629 mg, 98%), MS (ISP) m/z = 284,2 [(M+H)+], foi preparado de acordo com o método geral de intermediário 1 a partir de (E)-3-(dimetilamina)-1-(4-nitrofenil)- propanona comercialmente disponível [CAS no 78089-99-3] (0,5 g, 2,27 mmol) e (2-flúor-fenil)-hidrazina. INTERMEDIÁRIO C: 1-(4-FLÚOR-FENIL)-5-(4-NITRO-FENIL)-1H- PIRAZOL
Figure img0022
[0053] O composto do título, o sólido marrom claro (1,29 g, 67%), MS (ISP) m/z = 284,3 [(M+H)+], mp 135°C, foi preparado de acordo com o método geral de intermediário 1 a partir de (E)-3-(dimetilamina)-1-(4- nitrofenil)-propanona comercialmente disponível [CAS no 78089-99-3] (1,5 mg, 6,81 mmol) e (4-flúor-fenil)-hidrazina. INTERMEDIÁRIO D: 1-(3-FLÚOR-FENIL)-5-(4-NITRO-FENIL)-1H- PIRAZOL
Figure img0023
[0054] O composto do título, sólido marrom claro (1,63 g, 85%), MS (ISP) m/z = 284,3 [(M+H)+], mp 132°C, foi preparado de acordo com o método geral de intermediário 1 a partir de (E)-3-(dimetilamina)-1-(4- nitrofenil)-propanona comercialmente disponível [CAS no 78089-99-3] (1,5 g, 6,81 mmol) e (3-flúor-fenil)-hidrazina. INTERMEDIÁRIO E: 5-(4-NITRO-FENIL)-1-P-TOLIL-1H-PIRAZOL
Figure img0024
[0055] O composto do título, sólido laranja (1,37 g, 72%), MS (ISP) m/z = 280,1 [(M+H)+], mp 121°C, foi preparado de acordo com o método geral de intermediário 1 a partir de (E)-3-(dimetilamina)-1-(4-nitrofenil)- propanona comercialmente disponível [CAS no 78089-99-3] (1,5 g, 6,81 mmol) e (p-tolil)-hidrazina. INTERMEDIÁRIO F: 5-(4-NITRO-FENIL)-1-(4-TRIFLUOROMETIL- FENIL)-1H-PIRAZOL
Figure img0025
[0056] O composto do título, sólido marrom claro (1,72 g, 76%), MS (ISP) m/z = 334,2 [(M+H)+], mp 109°C, foi preparado de acordo com o método geral de intermediário 1 a partir de (E)-3-(dimetilamina)-1-(4- nitrofenil)-propanona comercialmente disponível [CAS no 78089-99-3] (1,5 g, 6,81 mmol) e (4-trifluorometil-fenil)-hidrazina. INTERMEDIÁRIO G: 1-(4-METÓXI-FENIL)-5-(4-NITRO-FENIL)-1H- PIRAZOL
Figure img0026
[0057] O composto do título, sólido marrom claro (1,73 g, 86%), MS (ISP) m/z = 296,3 [(M+H)+], mp 137°C, foi tratado de acordo com o método geral de intermediário 1 a partir de (E)-3-(dimetilamina)-1-(4- nitrofenil)-propanona comercialmente disponível [CAS no 78089-99-3] (1,5 g, 6,81 mmol) e (4-Metóxi-fenil)-hidrazina. INTERMEDIÁRIO H: 1-(4-CLORO-FENIL)-5-(4-NITRO-FENIL)-1H- PIRAZOL
Figure img0027
[0058] O composto do título, sólido marrom claro (1,17 g, 57%), MS (ISP) m/z = 300,2 [(M+H)+], mp 156°C, foi preparado de acordo com o método geral de intermediário 1 a partir de (E)-3-(dimetilamina)-1-(4- nitrofenil)-propanona comercialmente disponível [CAS no 78089-99-3] (1,5 g, 6,81 mmol) e (4-cloro-fenil)-hidrazina. INTERMEDIÁRIO I: 1-(2,4-DIFLÚOR-FENIL)-5-(4-NITRO-FENIL)-1 H- PIRAZOL
Figure img0028
[0059] O composto do título, sólido branco (1,63 g, 79%), MS (ISP) m/z = 300,2 [(M+H)+], mp 113,5°C, foi preparado de acordo com o método geral de intermediário 1 a partir de (E)-3-(dimetilamina)-1-(4- nitrofenil)-propanona comercialmente disponível [CAS no 78089-99-3] (1,5 g, 6,81 mmol) e (2,4-diflúor-fenil)-hidrazina. INTERMEDIÁRIO K: 2-[5-(4-NITRO-FENIL)-PIRAZOL-1-IL]-PIRIDINA
Figure img0029
[0060] O composto do título, óleo marrom (514 mg, 85%), MS (ISP) m/z = 267,2 [(M+H)+], foi preparado de acordo com o método geral de intermediário 1 a partir de (E)-3-(dimetilamina)-1-(4-nitrofenil)- propanona comercialmente disponível [CAS no 78089-99-3] (0,5 g, 2,27 mmol) e 2-hidrazinil-piridina. INTERMEDIÁRIO L: 1-(2-CLORO-FENIL)-5-(4-NITRO-FENIL)-1H- PIRAZOL
Figure img0030
[0061] O composto do título, sólido marrom claro (0,65 g, 96%), MS (ISP) m/z = 300,2 [(M+H)+], mp 130°C, foi preparado de acordo com o método geral de intermediário 1 a partir de (E)-3-(dimetilamina)-1-(4- nitrofenil)-propanona comercialmente disponível [CAS no 78089-99-3] (0,5 g, 2,27 mmol) e (2-cloro-fenil)-hidrazina. EXEMPLO 1 3-(4-FLÚOR-FENIL)-5-[2-(2-FLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]- BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0031
[0062] Permitiu-se que uma mistura de hidróxido de sódio (282 mg, 7,06 mmol) e MeOH (2,5 ml) fosse agitada por 1 h à temperatura ambiente, 1-(2-flúor-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediário B) (200 mg, 706 μmol) e 2-(4-flúor-fenil)-acetonitrila (143 mg, 127 μl, 1,06 mmol) comercialmente disponíveis foram adicionados e permitiu-se que a mistura da reação fosse agitada por 2 h a 60°C. A mistura da reação foi despejada na água (20 ml) e extraída com éter dietílico (2 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas (MgSO4) e evaporaram. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de tolueno/etil 95:5) seguido por cristalização (acetato de etila/heptano) para render o composto do título como um sólido amarelo claro (184 mg, 70%), MS (ISP) m/z = 374,1 [(M+H)+], mp 171°C. EXEMPLO 2 3-(3-FLÚOR-FENIL)-5-[2-(2-FLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]- BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0032
[0063] O composto do título, amarelo sólido claro (73 mg, 55%), MS (ISP) m/z = 374,1 [(M+H)+], mp 186°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(2-flúor-fenil)-5-(4-nitro-fenil)- 1H-pirazol (intermediário B) (100 mg, 353 μmol) e 2-(3-flúor-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 3 5-[2-(2-FLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-3-P-TOLIL- BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0033
[0064] O composto do título, sólido verde claro (92 mg, 71%), MS (ISP) m/z = 370,1 [(M+H)+], mp 173°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(2-flúor-fenil)-5-(4-nitro-fenil)- IH-pirazol (intermediário B) (100 mg, 353 μmol) e 2-(p-tolil)-acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 4 5-[2-(2-FLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-3-(4-TRIFLUOROMETIL- FENIL)-BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0034
[0065] O composto do título, sólido marrom claro (88 mg, 59%), MS (ISP) m/z = 424,2 [(M+H)+], mp 156°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(2-flúor-fenil)-5-(4-nitro-fenil)- IH-pirazol (intermediário B) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-trifluorometil- fenil)-acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 5 3-(4-CLORO-FENIL)-5-[2-(2-FLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]- BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0035
[0066] O composto do título, sólido amarelo claro (96 mg, 70%), MS (ISP) m/z = 390,2 [(M+H)+], mp 191°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(2-flúor-fenil)-5-(4-nitro-fenil)- 1H-pirazol (intermediário B) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-cloro-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 6 5-[2-(2-FLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-3-(4-METÓXI-FENIL)- BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0036
[0067] O composto do título, sólido amarelo claro (27 mg, 20%), MS (ISP) m/z = 386,3 [(M+H)+], mp 134°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(2-flúor-fenil)-5-(4-nitro-fenil)- 1H-pirazol (intermediário B) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-Metóxi-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 7 3-(4-BROMO-FENIL)-5-[2-(2-FLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3- IL]BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0037
[0068] O composto do título, sólido amarelo claro (108 mg, 71%), MS (ISP) m/z = 434,2 [(M+H)+], mp 202°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(2-flúor-fenil)-5-(4-nitro-fenil)- 1H-pirazol (intermediário B) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-bromo-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 8 3-(4-FLÚOR-FENIL)-5-[2-(4-FLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]- BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0038
[0069] O composto do título, sólido amarelo claro (41 mg, 31%), MS (ISP) m/z = 374,1 [(M+H)+], mp 159°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(4-flúor-fenil)-5-(4-nitro-fenil)- IH-pirazol (intermediário C) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-flúor-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 9 3-(4-FLÚOR-FENIL)-5-[2-(3-FLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]- BENZO[C]ISOXAZO
Figure img0039
[0070] O composto do título, sólido cinza claro (74 mg, 56%), MS (ISP) m/z = 374,1 [(M+H)+], mp 175°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(3-flúor-fenil)-5-(4-nitro-fenil)- IH-pirazol (intermediário D) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-flúor-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 10 3-(3-FLÚOR-FENIL)-5-[2-(4-FLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-BEN- ZO[C]ISOXAZOL
Figure img0040
[0071] O composto do título, sólido amarelo claro (74 mg, 56%), MS (ISP) m/z = 374,1 [(M+H)+], mp 176°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(4-flúor-fenil)-5-(4-nitro-fenil)- 1H-pirazol (intermediário C) (100 mg, 353 μmol) e 2-(3-flúor-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 11 5-[2-(4-FLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-3-P-TOLIL-BENZO[C]ISO- XAZOL
Figure img0041
[0072] O composto do título, sólido amarelo (28 mg, 22%), MS (ISP) m/z = 370,2 [(M+H)+], mp 158°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(4-flúor-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediário C) (100 mg, 353 μmol) e 2-(p-tolil)-acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 12 3-(4-CLORO-FENIL)-5-[2-(4-FLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-BEN- ZO[C]ISOXAZOL
Figure img0042
[0073] O composto do título, sólido amarelo (81 mg, 59%), MS (ISP) m/z = 390,2 [(M+H)+], mp 188°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(4-flúor-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediário C) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-cloro-fenil)-acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 13 5-[2-(4-FLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-3-(4-METÓXI-FENIL)-BEN- ZO[C]ISOXAZOL
Figure img0043
[0074] O composto do título, sólido amarelo (35 mg, 26%), MS (ISP) m/z = 386,3 [(M+H)+], mp 153°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(4-flúor-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediário C) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-Metóxi-fenil)-acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 14 3-(4-FLÚOR-FENIL)-5-(2-P-TOLIL-2H-PIRAZOL-3-IL)-BENZO[C] ISOXAZOL
Figure img0044
[0075] O composto do título, sólido cinza claro (50 mg, 38%), MS (ISP) m/z = 370,2 [(M+H)+], mp 173°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 5-(4-nitro-fenil)-1-p-tolil-1H- pirazol (intermediário E) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-flúor-fenil)-aceto- nitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 15 3-(3-FLÚOR-FENIL)-5-(2-P-TOLIL-2H-PIRAZOL-3-IL)-BENZO[C]ISO- XAZOL
Figure img0045
[0076] O composto do título, sólido verde claro (95 mg, 72%), MS (ISP) m/z = 370,2 [(M+H)+], mp 207°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 5-(4-nitro-fenil)-1-p-tolil-1H- pirazol (intermediário E) (100 mg, 353 μmol) e 2-(3-flúor-fenil)-aceto- nitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 16 3-P-TOLIL-5-(2-P-TOLIL-2H-PIRAZOL-3-IL)-BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0046
[0077] O composto do título, sólido amarelo (35 mg, 27%), MS (ISP) m/z = 366,2 [(M+H)+], mp 190°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 5-(4-nitro-fenil)-1-p-tolil-1H-pirazol (intermediário E) (100 mg, 353 μmol) e 2-(p-tolil)-acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 17 5-(2-P-TOLIL-2H-PIRAZOL-3-IL)-3-(4-TRIFLUOROMETIL-FENIL)- BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0047
[0078] O composto do título, sólido amarelo (41 mg, 27%), MS (ISP) m/z = 420,2 [(M+H)+], mp 173°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 5-(4-nitro-fenil)-1-p-tolil-1H-pirazol (intermediário E) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-trifluorometil-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 18 3-(4-CLORO-FENIL)-5-(2-P-TOLIL-2H-PIRAZOL-3-IL)-BENZO[C]ISO- XAZOL
Figure img0048
[0079] O composto do título, sólido verde claro (107 mg, 78%), MS (ISP) m/z = 386,2 [(M+H)+], mp 204°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 5-(4-nitro-fenil)-1-p-tolil-1H- pirazol (intermediário E) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-cloro-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 19 3-(4-METÓXI-FENIL)-5-(2-P-TOLIL-2H-PIRAZOL-3-IL)-BENZO[C]ISO- XAZOL
Figure img0049
[0080] O composto do título, sólido marrom claro (17 mg, 12%), MS (ISP) m/z = 382,4 [(M+H)+], mp 165°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 5-(4-nitro-fenil)-1-p-tolil-1H- pirazol (intermediário E) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-Metóxi-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 20 3-(4-FLÚOR-FENIL)-5-[2-(4-METÓXI-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]- BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0050
[0081] O composto do título, sólido verde claro (51 mg, 39%), MS (ISP) m/z = 386,2 [(M+H)+], mp 179°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(4-Metóxi-fenil)-5-(4-nitro-fenil)- 1H-pirazol (intermediário G) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-flúor-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 21 3-(3-FLÚOR-FENIL)-5-[2-(4-METÓXI-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]- BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0051
[0082] O composto do título, sólido verde claro (81 mg, 62%), MS (ISP) m/z = 386,2 [(M+H)+], mp 203°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(4-Metóxi-fenil)-5-(4-nitro-fenil)- 1H-pirazol (intermediário G) (100 mg, 353 μmol) e 2-(3-flúor-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 22 5-[2-(4-METÓXI-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-3-P-TOLIL-BENZO[C]ISO- XAZOL
Figure img0052
[0083] O composto do título, sólido verde claro (32 mg, 25%), MS (ISP) m/z = 382,3 [(M+H)+], mp 159°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(4-Metóxi-fenil)-5-(4-nitro-fenil)- 1H-pirazol (intermediário G) (100 mg, 353 μmol) e 2-(p-tolil)-acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 23 3-(4-CLORO-FENIL)-5-[2-(4-METÓXI-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]- BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0053
[0084] O composto do título, sólido amarelo claro (85 mg, 63%), MS (ISP) m/z = 402,3 [(M+H)+], mp 177°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(4-Metóxi-fenil)-5-(4-nitro-fenil)- 1H-pirazol (intermediário G) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-cloro-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 24 3-(4-METÓXI-FENIL)-5-[2-(4-METÓXI-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]- BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0054
[0085] O composto do título, sólido amarelo (7 mg, 5%), MS (ISP) m/z = 398,2 [(M+H)+], mp 133°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(4-Metóxi-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol (intermediário G) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-Metóxi-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 25 5-[2-(4-CLORO-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-3-(4-FLÚOR-FENIL)- BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0055
[0086] O composto do título, sólido amarelo (28 mg, 22%), MS (ISP) m/z = 390,2 [(M+H)+], mp 154°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(4-cloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol (intermediário H) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-flúor-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 26 5-[2-(4-CLORO-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-3-(3-FLÚOR-FENIL)-BEN- ZO[C]ISOXAZOL
Figure img0056
[0087] O composto do título, sólido amarelo claro (46 mg, 35%), MS (ISP) m/z = 390,2 [(M+H)+], mp 184°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(4-cloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)- 1H-pirazol (intermediário H) (100 mg, 353 μmol) e 2-(3-flúor-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 27 3-(4-CLORO-FENIL)-5-[2-(4-CLORO-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-BEN- ZO[C]ISOXAZOL
Figure img0057
[0088] O composto do título, sólido verde claro (111 mg, 82%), MS (ISP) m/z = 406,2 [(M+H)+], mp 222°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(4-cloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)- 1H-pirazol (intermediário H) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-cloro-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 28 5-[2-(2,4-DIFLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-3-(4-FLÚOR-FENIL)- BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0058
[0089] O composto do título, sólido cinza claro (22 mg, 17%), MS (ISP) m/z = 392,2 [(M+H)+], mp 149°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(2,4-diflúor-fenil)-5-(4-nitro- fenil)-1H-pirazol (intermediário I) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-flúor-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 29 5-[2-(2,4-DIFLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-3-(3-FLÚOR-FENIL)- BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0059
[0090] O composto do título, sólido amarelo claro (85 mg, 65%), MS (ISP) m/z = 392,2 [(M+H)+], mp 165°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(2,4-diflúor-fenil)-5-(4-nitro- fenil)-1 H-pirazol (intermediário I) (100 mg, 353 μmol) e 2-(3-flúor-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 30 5-[2-(2,4-DIFLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-3-P-TOLIL-BENZO[C] ISOXAZOL
Figure img0060
[0091] O composto do título, sólido amarelo claro (13 mg, 10%), MS (ISP) m/z = 388,2 [(M+H)+], mp 147°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(2,4-diflúor-fenil)-5-(4-nitro- fenil)-1H-pirazol (intermediário I) (100 mg, 353 μmol) e 2-(p-tolil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 31 5-[2-(2,4-DIFLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-3-(4-TRIFLUOROME- TIL-FENIL)-BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0061
[0092] O composto do título, sólido amarelo claro (18 mg, 12%), MS (ISP) m/z = 442,2 [(M+H)+], mp 159°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(2,4-diflúor-fenil)-5-(4-nitro- fenil)-1 H-pirazol (intermediário I) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-triflu- orometil-fenil)-acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 32 3-(4-CLORO-FENIL)-5-[2-(2,4-DIFLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]- BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0062
[0093] O composto do título, sólido verde claro (71 mg, 53%), MS (ISP) m/z = 408,2 [(M+H)+], mp 155°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(2,4-diflúor-fenil)-5-(4-nitro- fenil)-1H-pirazol (intermediário I) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-cloro-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 33 5-[2-(2,4-DIFLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-3-(4-METÓXI-FENIL)- BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0063
[0094] O composto do título, sólido amarelo (21 mg, 16%), MS (ISP) m/z = 404,3 [(M+H)+], mp 165°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(2,4-diflúor-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol (intermediário I) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-Metóxi-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 34 3-FENIL-5-(2-FENIL-2H-PIRAZOL-3-IL)-BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0064
[0095] O composto do título, sólido cinza claro (37 mg, 29%), MS (ISP) m/z = 338,3 [(M+H)+], mp 163°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 5-(4-nitro-fenil)-1-fenil-1H-pirazol (intermediário UM) (100 mg, 353 μmol) e 2-fenil-acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 35 3-(4-FLÚOR-FENIL)-5-(2-PIRIDINA-2-IL-2H-PIRAZOL-3-IL)-BENZO[C] ISOXAZOL
Figure img0065
[0096] O composto do título, sólido verde claro (65 mg, 49%), MS (ISP) m/z = 357,1 [(M+H)+], mp 175°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de2-[5-(4-Nitro-fenil)-pirazol-1-il]- piridina (intermediário K) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-flúor-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 36 3-(3-FLÚOR-4-METÓXI-FENIL)-5-[2-(2-FLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0066
[0097] O composto do título, sólido amarelo (55 mg, 39%), MS (ISP) m/z = 404,3 [(M+H)+], mp 168°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(2-flúor-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediário B) (100 mg, 353 μmol) e 2-(3,4-diflúor-fenil)-acetonitrila comercialmente disponível (troca de um flúor por metóxi durante a reação). EXEMPLO 37 3-(3-FLÚOR-4-METÓXI-FENIL)-5-[2-(4-FLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL- 3-IL]-BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0067
[0098] O composto do título, sólido amarelo (58 mg, 41%), MS (ISP) m/z = 404,4 [(M+H)+], mp 162°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(4-flúor-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediário C) (100 mg, 353 μmol) e 2-(3,4-diflúor-fenil)-acetonitrila comercialmente disponível (troca de um flúor por metóxi durante a reação). EXEMPLO 38 3-(3,4-DIFLÚOR-FENIL)-5-(2-P-TOLIL-2H-PIRAZOL-3-IL)-BENZO[C] ISOXAZOL
Figure img0068
[0099] O composto do título, sólido amarelo claro (22 mg, 16%), MS (ISP) m/z = 388,3 [(M+H)+], mp 198°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 5-(4-nitro-fenil)-1-p-tolil-1H- pirazol (intermediário E) (100 mg, 353 μmol) e 2-(3,4-diflúor-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível (consulte também o exemplo 39). EXEMPLO 39 3-(3-FLÚOR-4-METÓXI-FENIL)-5-(2-P-TOLIL-2H-PIRAZOL-3-IL)- BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0069
[00100] O composto do título, sólido amarelo (57 mg, 40%), MS (ISP) m/z = 400,3 [(M+H)+], mp 197°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 5-(4-nitro-fenil)-1-p-tolil-1H-pirazol (intermediário E) (100 mg, 353 μmol) e 2-(3,4-diflúor-fenil)-acetonitrila comercialmente disponível (troca parcialmente de um flúor por metóxi durante a reação, consulte também o exemplo 38). EXEMPLO 40 5-[2-(2,4-DIFLÚOR-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-3-(3-FLÚOR-4-METÓXI -FENIL)-BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0070
[00101] O composto do título, sólido amarelo (64 mg, 46%), MS (ISP) m/z = 422,3 [(M+H)+], mp 183°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(2,4-diflúor-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol (intermediário I) (100 mg, 353 μmol) e 2-(3,4-diflúor-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível (troca de um flúor por metóxi durante a reação). EXEMPLO 41 5-[2-(2-CLORO-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-3-(4-FLÚOR-FENIL)- BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0071
[00102] O composto do título, sólido verde (53 mg, 41%), MS (ISP) m/z = 390,2 [(M+H)+], mp 161°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(2-cloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol (intermediário L) (100 mg, 353 μmol) e 2-(4-flúor-fenil)- acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 42 3-(4-CLORO-FENIL)-5-[2-(2-CLORO-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]- BENZO[C]ISOXAZOL
Figure img0072
[00103] O composto do título, sólido (110 mg, 81%), MS (ISP) m/z = 406,2 [(M+H)+], mp 172°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de (intermediário L) (100 mg, comercialmente disponível. EXEMPLO 43 5-[2-(2-CLORO-FENIL)-2H-PIRAZOL-3-IL]-3-P-TOLIL-BENZO[C] ISOXAZOL
Figure img0073
[00104] O composto do título, sólido verde claro (39 mg, 30%), MS (ISP) m/z = 386,2 [(M+H)+], mp 176°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(2-cloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)- 1H-pirazol (intermediário L) (100 mg, 353 μmol) e 2-(p-tolil)-acetonitrila comercialmente disponível. EXEMPLO 44 5-[2-(4-FLÚOR-FENIL)-2 H-PIRAZOL-3-IL]-3-TIOFEN-2-IL-BENZO[ C ] ISOXAZOL
Figure img0074
[00105] O composto do título, sólido cinza claro (13 mg, 10%), MS (ISP) m/z = 362,2 [(M+H)+], mp 154°C, foi preparado de acordo com o método geral de exemplo 1 a partir de 1-(4-flúor-fenil)-5-(4-nitro-fenil)- IH-pirazol (intermediário C) (100 mg, 353 μmol) e 2-(tiofen-2-il)- acetonitrila comercialmente disponível.

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pela fórmula
Figure img0075
em que Ar1/Ar2 são fenila ou uma heteroarila com 5 ou 6 membros; R1/R2 é hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, CF3 ou C1-C4 alcóxi; n,m são 1 ou 2; ou um sal com adição de ácido farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica ou o enantiômero correspondente da mesma e/ou isômeros ópticos da mesma, com a exceção do composto 2,1-benzisoxazol, 3-(4-clorofenil)-5-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-.
2. Composto de fórmula IA, caracterizado pelo fato de que é englobado por compostos de fórmula I, como definido na reivindicação 1,
Figure img0076
em que R1/R2 é hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, CF3 ou C1-C4 alcóxi; n,m são 1 ou 2; ou um sal com adição de ácido farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica ou o enantiômero da mesma e/ou isômeros ópticos correspondentes da mesma, com a exceção do composto 2,1-benzisoxazol, 3-(4-clorofenil)-5-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-.
3. Composto de fórmula IA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que os compostos são 3-(4-Flúor-fenil)-5-[2-(2-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 3-(3-Flúor-fenil)-5-[2-(2-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 5-[2-(2-Flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol 5-[2-(2-Flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)- benzo[c]isoxazol 3-(4-Cloro-fenil)-5-[2-(2-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 5-[2-(2-Flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-Metóxi-fenil)-benzo[c]isoxazol 3-(4-Bromo-fenil)-5-[2-(2-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]benzo[c]isoxazol 3-(4-Flúor-fenil)-5-[2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 3-(4-Flúor-fenil)-5-[2-(3-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 3-(3-Flúor-fenil)-5-[2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 5-[2-(4-Flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol 3-(4-Cloro-fenil)-5-[2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 5-[2-(4-Flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-Metóxi-fenil)-benzo[c]isoxazol 3-(4-Flúor-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol 3-(3-Flúor-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol 3-p-Tolil-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol 5-(2-p-Tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[c]isoxazol 3-(4-Cloro-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol 3-(4-Metóxi-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol 3-(4-Flúor-fenil)-5-[2-(4-Metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 3-(3-Flúor-fenil)-5-[2-(4-Metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 5-[2-(4-Metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol 3-(4-Cloro-fenil)-5-[2-(4-Metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 3-(4-Metóxi-fenil)-5-[2-(4-Metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 5-[2-(4-Cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-flúor-fenil)-benzo[c]isoxazol 5-[2-(4-Cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(3-flúor-fenil)-benzo[c]isoxazol 3-(4-Cloro-fenil)-5-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 5-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-flúor-fenil)-benzo[c]isoxazol 5-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(3-flúor-fenil)-benzo[c]isoxazol 5-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol 5-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)- benzo[c]isoxazol 3-(4-Cloro-fenil)-5-[2-(2,4-diflúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 5-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-Metóxi-fenil)- benzo[c]isoxazol 3-Fenil-5-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol 3-(3-Flúor-4-Metóxi-fenil)-5-[2-(2-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]- benzo[c]isoxazol 3-(3-Flúor-4-Metóxi-fenil)-5-[2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]- benzo[c]isoxazol 3-(3,4-Diflúor-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol 3-(3-Flúor-4-Metóxi-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol 5-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(3-flúor-4-Metóxi-fenil)- benzo[c]isoxazol 5-[2-(2-Cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-flúor-fenil)-benzo[c]isoxazol 3-(4-Cloro-fenil)-5-[2-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol ou 5-[2-(2-Cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol.
4. Composto de fórmula IB, caracterizado pelo fato de que é englobado por compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1,
Figure img0077
em que
Figure img0078
é um anel de piridina, em que o átomo N pode estar em posições diferentes, R1/R2 é hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, CF3 ou C1-C4 alcóxi; e n,m são 1 ou 2; ou um sal com adição de ácido farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica ou o enantiômero da mesma e/ou isômeros ópticos correspondentes da mesma.
5. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que o composto é 3-(4-Flúor-fenil)-5-(2-piridina-2-il-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol.
6. Composto de fórmula IC, caracterizado pelo fato de que de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1,
Figure img0079
em que: R2 é hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, CF3 ou C1-C4 alcóxi; e m é 1 ou 2; ou um sal com adição de ácido farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica ou o enantiômero da mesma e/ou isômeros ópticos correspondentes da mesma.
7. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 6, caracterizado pelo fato de que o composto é 5-[2-(4-Flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-tiofen-2-il-benzo[c]isoxazol.
8. Processo para a fabricação de um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, sendo que o processo é caracterizado pelo fato de que compreende: reagir um composto de fórmula
Figure img0080
com um composto de formula
Figure img0081
para um composto de formula
Figure img0082
em que Ar1/Ar2 são fenila ou uma heteroarila com 5 ou 6 membros, R1/R2 é hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, CF3 ou C1-C4 alcóxi e n,m são 1 ou 2; e, caso desejado, converter os compostos obtidos em sais com adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e um veículo e/ou adjuvante farmacêuticamente aceitável.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e um veículo e/ou adjuvante farmacêuticamente aceitável para uso no tratamento de esquizofrenia, transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo, depressão maior, transtornos de bipolaridade, transtornos de ansiedade, envelhecimento normal, epilepsia, degeneração da retina, traumatismo cranioencefálico, lesão na medula espinhal, transtorno de estresse pós-traumático, síndrome do pânico, doença de Parkinson, demência, doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo leve, disfunção cognitiva induzida por quimioterapia, síndrome de Down, transtornos de espectro de autismo, perda de audição, zumbido, ataxia espinocerebelar, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doença de Huntington, derrame, terapia de radiação, estresse crônico, abuso de drogas neuroativas, como álcool, entorpecentes, metanfetamina, fenciclidina e cocaína.
11. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que servem para uso como substâncias ativas terapêuticas.
12. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que servem para uso como substâncias ativas terapêuticas no tratamento de esquizofrenia, transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo, depressão maior, transtornos de bipolaridade, transtornos de ansiedade, envelhecimento normal, epilepsia, degeneração da retina, traumatismo cranioencefálico, lesão na medula espinhal, transtorno de estresse pós-traumático, síndrome do pânico, doença de Parkinson, demência, Alzheimer, comprometimento cognitivo leve, disfunção cognitiva induzida por quimioterapia, síndrome de Down, transtornos de espectro de autismo, perda de audição, zumbido, ataxia espinocerebelar, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doença de Huntington, derrame, terapia de radiação, estresse crônico, abuso de drogas neuroativas, como álcool, entorpecentes, metanfetamina, fenciclidina e cocaína.
13. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de esquizofrenia, transtorno de personalidade obsessivo- compulsivo, depressão maior, transtornos de bipolaridade, transtornos de ansiedade, envelhecimento normal, epilepsia, degeneração da retina, traumatismo cranioencefálico, lesão na medula espinhal, transtorno de estresse pós-traumático, síndrome do pânico, doença de Parkinson, demência, Alzheimer, comprometimento cognitivo leve, disfunção cognitiva induzida por quimioterapia, síndrome de Down, transtornos de espectro de autismo, perda de audição, zumbido, ataxia espinocerebelar, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doença de Huntington, derrame, terapia de radiação, estresse crônico, abuso de drogas neuroativas, como álcool, entorpecentes, metanfetamina, fenciclidina e cocaína.
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