JP6113354B2 - 神経新生刺激イソキノリン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、統合失調症、強迫性人格障害、鬱病、双極性障害、不安障害、正常老化、てんかん、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘発性認知機能障害（「ケモブレイン」）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、並びに放射線療法に起因する障害、慢性ストレス、視覚神経障害又は黄斑変性症、又は神経刺激薬、例えばアルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン若しくはコカインの中毒の処置のための、一般式：
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、若しくはハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであるか、又はジヒドロ−ピラン−４−イルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルコキシ若しくはＳ（Ｏ）２−低級アルキルで場合により置換されている、−（ＣＨＲ）ｎ−フェニルであるか、
又は、＝Ｏ及び低級アルキルで場合により置換されている、ヘテロシクロアルキルであるか、
又は、低級アルキルで場合により置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−５員若しくは６員ヘテロアリールであるか、
又は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルであるか；あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ−原子と一緒に、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、モルホリニル、又はヒドロキシで場合により置換されているピロリジニルからなる群より選択される、ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物の使用に、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体に関する。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、若しくはハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであるか、又はジヒドロ−ピラン−４−イルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルコキシ若しくはＳ（Ｏ）２−低級アルキルで場合により置換されている、−（ＣＨＲ）ｎ−フェニルであるか、
又は、＝Ｏ及び低級アルキルで場合により置換されている、ヘテロシクロアルキルであるか、
又は、低級アルキルで場合により置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−５員若しくは６員ヘテロアリールであるか、
又は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルであるか；あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ−原子と一緒に、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、モルホリニル、又はヒドロキシで場合により置換されているピロリジニルからなる群より選択される、ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物の使用に、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体に関する。
イソキノリン・コア構造を有する類似の化合物が、骨形成促進効果を有するとして、WO2010/116915に記載されている。
現在、本化合物が神経幹細胞（ＮＳＣ）からの神経新生を刺激することが示されている。神経新生は、発達中の脳及び成体の脳において起こる。概念的には、この神経新生のプロセスは、４つの段階：（ｉ）ＮＳＣの増殖；（ii）ＮＳＣの神経細胞運命決定；（iii）新しいニューロンの生存及び成熟；並びに（iv）新しいニューロンの神経回路網への機能的統合に分けることができる。
成体の神経新生は、成体の脳において一生にわたって起こる発達プロセスであり、それによって成体の神経幹細胞から新しい機能性ニューロンが生成される。生理学的条件下での構成的な成体の神経新生は、２つの「神経新生」脳領域、１）海馬歯状回中の顆粒細胞下帯（ＳＧＺ）（新しい歯状回顆粒細胞が生成される）、２）側脳室の脳室下帯（ＳＶＺ）（新しいニューロンが生成され、次いで、吻側移動経路（ＲＭＳ）を通って嗅球に移動し、介在ニューロンになる）で主に起こる。
正確な機能は依然として分かっていないものの、膨大な証拠から、成体海馬の神経新生が認知状態及び情動状態において重要な役割を担っていることが示唆されている。新生顆粒ニューロンが、歯状回内の多くの介在ニューロンを神経支配し、その各々が何百もの成熟顆粒細胞を阻害して神経新生依存性のフィードバック阻害をもたらすという理由から、比較的少数の新生顆粒ニューロンが脳機能全体に影響を及ぼしうると議論されている。低い興奮閾値と関連して、新生ニューロンは、状況に応じて極めてわずかな変化にも応答を引き起こす。このプロセスに障害が起こると、精神疾患に関連するパターン分離の欠陥が行動となって現れうる。例えば、成体海馬の神経新生は、認知能力及び情緒的能力と相関しており、例えば、運動、豊かな環境への曝露及び典型的な抗鬱薬は、成体海馬の神経新生と認知状態及び／又は情動状態を同時に促進するが、一方で慢性ストレス、鬱病、睡眠不足及び加齢は、成体の神経新生を低下させ、ネガティブな認知状態及び／又は情動状態を伴う（Neuron 70, May 26, 2011, pp 582-588及びpp 687-702；WO 2008/046072）。興味深いことに、抗鬱薬は、成体海馬の神経新生を促進し、特定の行動に対するそれらの作用には、神経新生の刺激が必要である。他の成体のＣＮＳ領域における神経新生は、一般的に、正常な生理学的条件下では極めて限定的であると考えられているが、卒中のような損傷並びに中央及び末梢の脳障害の後に誘発されうる。
したがって、成体の神経新生の刺激は、正常老化、並びに、とりわけ様々な神経変性及び神経精神疾患（統合失調症、強迫性人格障害、大鬱病、双極性障害、不安障害、てんかん、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘発性認知機能障害（「ケモブレイン」）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴（Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276)、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、並びに放射線療法に起因する障害、慢性ストレス、又は神経刺激薬、例えばアルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインの中毒（US 2012/0022096）を含む）に関する神経再生の治療標的となると考えられる。
また、成体の神経新生の刺激は、視覚神経障害 (S. Isenmann, A. Kretz, A. Cellerino, Progress in Retinal and Eye Research, 22, (2003) 483) 及び黄斑変性症（G. Landa, O. Butovsky, J. Shoshani, M. Schwartz, A. Pollack, Current Eye Research 33, (2008) 1011）に関する治療標的ともなる。
したがって、成体の神経新生の化学的刺激は、神経疾患及び神経精神障害の処置用の新薬を開発するための新しい再生手段及び機会を提供する。
そのため、本発明の目的は、神経新生を調節する化合物を同定することであった。式Ｉで示される化合物がこの領域において活性を有し、したがって、これらの化合物を、統合失調症、強迫性人格障害、鬱病、双極性障害、不安障害、正常老化、てんかん、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘発性認知機能障害（「ケモブレイン」）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、並びに放射線療法に起因する障害、慢性ストレス、視覚神経障害又は黄斑変性症、又は神経刺激薬、例えばアルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン若しくはコカインの中毒の処置に使用し得ることが見いだされた。
式Ｉで示される化合物の最も好ましい適応症は、アルツハイマー病、鬱病、不安障害及び卒中である。
本発明の一実施態様は、上記疾患の処置のための式Ｉで示される化合物の使用である。化合物は、表１及び表２に列挙される。これらは、以下の化合物である：
Ｎ−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
［４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルイソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−フェニルイソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピルイソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（モルホリノ）メタノン、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、
Ｎ−tert-ブチル−４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ’−（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボニル）メタンスルホノヒドラジド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ’−（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボニル）−Ｎ−メチルメタンスルホノヒドラジド、
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−シアノフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（２，４−ジクロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（６−クロロピリジン−３−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＣＡＳ １２４８５５５−６８−１）及び
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＣＡＳ １２４８５５４−０５−３）。
Ｎ−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
［４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルイソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−フェニルイソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピルイソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（モルホリノ）メタノン、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、
Ｎ−tert-ブチル−４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ’−（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボニル）メタンスルホノヒドラジド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ’−（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボニル）−Ｎ−メチルメタンスルホノヒドラジド、
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−シアノフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（２，４−ジクロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（６−クロロピリジン−３−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＣＡＳ １２４８５５５−６８−１）及び
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＣＡＳ １２４８５５４−０５−３）。
また、本発明は、式Ｉ−１及びＩ−２で示される新規な化合物に、並びに式Ｉで表される特定の新規な化合物に、それらの製造方法に、さらには、神経新生，統合失調症、強迫性人格障害、鬱病、双極性障害、不安障害、正常老化、てんかん、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘発性認知機能障害（「ケモブレイン」）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、並びに放射線療法に起因する障害、慢性ストレス、視覚神経障害又は黄斑変性症、又は神経刺激薬、例えばアルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン若しくはコカインの中毒に関する障害の処置又は予防における式Ｉで示される化合物の使用に、そして式Ｉで示される新規な化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明の一実施態様は、式Ｉで示される新規化合物であり、その化合物は以下である：
Ｎ−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
［４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルイソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−フェニルイソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピルイソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（モルホリノ）メタノン、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、
Ｎ−tert-ブチル−４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ’−（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボニル）メタンスルホノヒドラジド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ’−（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボニル）−Ｎ−メチルメタンスルホノヒドラジド、
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−シアノフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（２，４−ジクロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、又は
４−（６−クロロピリジン−３−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド。
Ｎ−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
［４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルイソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−フェニルイソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピルイソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（モルホリノ）メタノン、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、
Ｎ−tert-ブチル−４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ’−（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボニル）メタンスルホノヒドラジド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ’−（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボニル）−Ｎ−メチルメタンスルホノヒドラジド、
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−シアノフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（２，４−ジクロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、又は
４−（６−クロロピリジン−３−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド。
本発明の１つの目的は、式Ｉ−１：
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、若しくはハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されている、ピリジニルであるか、又はジヒドロ−ピラン−４−イルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルコキシ若しくはＳ（Ｏ）２−低級アルキルで場合により置換されている、−（ＣＨＲ）ｎ−フェニルであるか、
又は、＝Ｏ及び低級アルキルで場合により置換されている、ヘテロシクロアルキルであるか、
又は、低級アルキルで場合により置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−５員若しくは６員ヘテロアリールであるか、
又は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルであるか；あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ−原子と一緒に、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、モルホリニル、又はヒドロキシで場合により置換されているピロリジニルからなる群より選択される、ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体であり、例えば以下の化合物である：
Ｎ−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、又は
４−（６−クロロピリジン−３−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、若しくはハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されている、ピリジニルであるか、又はジヒドロ−ピラン−４−イルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルコキシ若しくはＳ（Ｏ）２−低級アルキルで場合により置換されている、−（ＣＨＲ）ｎ−フェニルであるか、
又は、＝Ｏ及び低級アルキルで場合により置換されている、ヘテロシクロアルキルであるか、
又は、低級アルキルで場合により置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−５員若しくは６員ヘテロアリールであるか、
又は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルであるか；あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ−原子と一緒に、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、モルホリニル、又はヒドロキシで場合により置換されているピロリジニルからなる群より選択される、ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体であり、例えば以下の化合物である：
Ｎ−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、又は
４−（６−クロロピリジン−３−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド。
本発明のさらなる目的は、式Ｉ−２：
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、若しくはハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであるか、又はジヒドロ−ピラン−４−イルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ−原子と一緒に、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、モルホリニル、又はヒドロキシで場合により置換されているピロリジニルからなる群より選択される、ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体であり、例えば以下の化合物である：
［４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（モルホリノ）メタノン、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、又は、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、若しくはハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであるか、又はジヒドロ−ピラン−４−イルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ−原子と一緒に、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、モルホリニル、又はヒドロキシで場合により置換されているピロリジニルからなる群より選択される、ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体であり、例えば以下の化合物である：
［４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（モルホリノ）メタノン、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、又は、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン。
本発明のさらなる実施態様は、式Ｉの範囲に包含される新規な化合物（表１に挙げた化合物）を含む医薬組成物である。
本発明の一実施態様は、統合失調症、強迫性人格障害、鬱病、双極性障害、不安障害、正常老化、てんかん、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘発性認知機能障害（「ケモブレイン」）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、並びに放射線療法に起因する障害、慢性ストレス、視覚神経障害又は黄斑変性症、又は神経刺激薬、例えばアルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン若しくはコカインの中毒の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の調製のための式Ｉで示される化合物（表１及び２に挙げた化合物）の使用である。
本発明のさらなる実施態様は、統合失調症、強迫性人格障害、鬱病、双極性障害、不安障害、正常老化、てんかん、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘発性認知機能障害（「ケモブレイン」）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、並びに放射線療法に起因する障害、慢性ストレス、視覚神経障害又は黄斑変性症、又は神経刺激薬、例えばアルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン若しくはコカインの中毒の処置のための方法であって、有効量の式Ｉで示される化合物（例えば、表１及び２に開示した化合物）の投与を含む方法である。
本明細書において使用される一般用語の以下の定義は、対象の用語が、単独又は組み合わされて出現するかどうかに関わらず、適用される。
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭素鎖を含む、飽和、すなわち脂肪族炭化水素基を示す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。
用語「アルコキシ」は、Ｒ’が、先に定義されたとおりの低級アルキルである、基−Ｏ−Ｒ'を示す。
用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルキル基を示す。好ましい基は、ＣＦ３である。
用語「ヒドロキシで置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ原子によって置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルキル基を示す。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、非芳香族環を包含する。このような基は、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又は１，１−ジ−オキソ−チオモルホリニルである。
用語「５員若しくは６員ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、芳香族環を包含する。このような基は、ピリジニル，イミダゾリル，ピラゾリル，ピラジニル，ピリミジニル又はチアゾリルである。
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を示す。
用語「薬学的に許容し得る塩」又は「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
式Ｉで示される本発明の新規化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当該技術において公知の方法によって、例えば、下記に記載の方法であって、
ａ） 式：
で示される化合物を、
式：
で示される化合物と反応させて、式：
で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか、又は、
ｂ） 式３：
で示される化合物を、
式：
で示される化合物と反応させて、
式：
で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する［式中、置換基は、上記と同義である］ことを含む方法によって、調製することができる。
ａ） 式：
で示される化合物を、
式：
で示される化合物と反応させて、式：
で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか、又は、
ｂ） 式３：
で示される化合物を、
式：
で示される化合物と反応させて、
式：
で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する［式中、置換基は、上記と同義である］ことを含む方法によって、調製することができる。
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１に示される。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要とされる技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの記載において使用される置換基及び指数は、特に断りない限り、本明細書において先に記載された意味を有する。
より詳細には、式Ｉで示される化合物は、以下で与えられる方法によって、実施例に与えられる方法によって、又は類似の方法によって、製造され得る。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。しかし、反応の順序は、スキーム１に示したものに限定されず、出発物質及びそれらの各反応性に依存して反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下で与えられる方法と類似の方法によって、本明細書で引用される参考文献もしくは実施例に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって、調製され得るかのいずれかである。
ジメチルホルムアミド中の式５で示される４−ブロモ−イソキノリン−６−カルボン酸、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）の混合物を、室温で１０分間撹拌する。対応する式２で示されるアミンを加え、撹拌を２日間にわたり続けて、式３で示される化合物を生成する。
さらに、ジオキサン及び水中の式３で示される４−ブロモ−イソキノリン−６−カルボン酸アミド及び式４で示されるボロン酸及び炭酸セシウムの懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドを加える。混合物を、８０℃で３時間撹拌する。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィーにより、式Ｉで示される化合物を生成する。
アミド結合形成反応は、バッチ又は連続モード（フロー）反応プロトコールのいずれかを用いて行うことができる。連続モード合成は、特注の統合フロー合成及び分取ＨＰＬＣ精製システムを用いて行われる。市販のVapourtec製Ｒ４フロー反応器モジュールを、Gilson LH 215自動サンプラー、Gilson 819インジェクションモジュール２個、Agilent 1100シリーズポンプ２個、Agilent 1200シリーズDADA検出器１個、Varian prep starポンプ２個、Dionex UV 検出器１個、Polymer Laboratory 光散乱検出器１個及びDionex P-680 ポンプ１個を使って組み立てた分取ＨＰＬＣ精製システムに接続する。試薬及び出発物質を、LH 215自動サンプラーを通して、フロー反応器の試薬ループ（Gilson 819 インジェクションモジュール）に、そしてそこから、100psi背圧レギュレーター（ＢＰＲ）を取り付けたＰＦＡ（ペルフルオロアルコキシポリマー）管反応器コイル（１０mL）に注入する。フロー反応器を通過する際に、分散液の影響を制限し、かつ、反応ゾーン内の分散液の濃度を一定に維持するために、小さな気泡を反応セグメントの前後に注入する。フロー反応完了後、粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ注入ループに直接入れて、ＨＰＬＣ精製を行う。精製した化合物を、LH 215自動サンプラーで回収する。全プロセスを、Dionex製クロマトグラフィー管理システムソフトウェア Chromeleon version 6.80を用いて制御する。
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望なら、任意の適切な分離又は精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組み合わせによりなし得る。適切な分離及び単離手順の具体例は、本明細書下記の調製及び実施例を参照することにより得ることができる。しかし、当然ながら、その他の等価な分離又は単離手順を使用してもよい。式Ｉで示されるキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望なら、任意の適切な分離又は精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組み合わせによりなし得る。適切な分離及び単離手順の具体例は、本明細書下記の調製及び実施例を参照することにより得ることができる。しかし、当然ながら、その他の等価な分離又は単離手順を使用してもよい。式Ｉで示されるキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
式Ｉで示される化合物の塩
式Ｉで示される化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換することができる。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等での処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を、不活性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等に溶解し、そして酸を同様の溶媒に加える。温度は、０℃〜５０℃の間に維持される。得られた塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の小さい溶媒を用いて溶液から取り出されてもよい。
式Ｉで示される化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換することができる。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等での処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を、不活性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等に溶解し、そして酸を同様の溶媒に加える。温度は、０℃〜５０℃の間に維持される。得られた塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の小さい溶媒を用いて溶液から取り出されてもよい。
式Ｉで示される塩基性化合物の酸付加塩を、少なくとも化学量論当量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等での処理によって、対応する遊離塩基に変換してもよい。
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物が神経新生薬としての活性を有することが見いだされた。
本化合物を以下に記載する試験に従って調べた。
神経新生アッセイ
神経幹細胞増殖アッセイ
小分子の神経新生特性は、以前に記載されているような二重smad阻害を介して誘導されたヒト胚性幹細胞由来の神経幹細胞（ＮＳＣ）の増殖に基づいて決定される（Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80）。
神経幹細胞増殖アッセイ
小分子の神経新生特性は、以前に記載されているような二重smad阻害を介して誘導されたヒト胚性幹細胞由来の神経幹細胞（ＮＳＣ）の増殖に基づいて決定される（Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80）。
化合物の応答は、４日間インキュベートした後のＡＴＰレベルに基づいた細胞の増加によって測定される（Promega：CellTiterGlo（登録商標））。
ＮＳＣを融解し、３継代成長させる。１４日目に、ＮＳＣをポリオルニチン／ラミニンコートの３８４ウェルプレートに、培地量３８μl中、細胞密度２１'０００細胞／cm2で播種する。
細胞播種の４時間後、化合物溶液を容量２μlで加える。化合物の原液（水、５％ ＤＭＳＯ）を希釈し、８μM〜８nMの範囲の用量反応（１１点、希釈係数は２である）を得る。対照を実行して、細胞の神経新生特性を一貫して決定する。
陰性（中性）対照は、細胞培養培地である（最終ＤＭＳＯ濃度：０．２５％）。
陽性対照は、以下である：
１．細胞培養培地＋１００ng/mL ＦＧＦ２（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
２．細胞培養培地＋２０ng/mL ＥＧＦ（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
３．細胞培養培地＋１００ng/mL Ｗｎｔ３ａ（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）。
陽性対照は、以下である：
１．細胞培養培地＋１００ng/mL ＦＧＦ２（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
２．細胞培養培地＋２０ng/mL ＥＧＦ（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
３．細胞培養培地＋１００ng/mL Ｗｎｔ３ａ（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）。
３７℃、５％ ＣＯ２で４日間インキュベートした後、ウェルあたりのＡＴＰ量を定量する。ＡＴＰ濃度は、細胞数に比例する。ＡＴＰをPromega CellTiterGlo（登録商標）キットを使用して定量する。CellTiterGlo（登録商標）試薬は、細胞溶解緩衝液、熱安定ルシフェラーゼ（UltraGlo（商標）遺伝子組み換え luciferase）、マグネシウム及びルシフェリンを含有する。ルシフェリンはＡＴＰと反応し、オキシルシフェリン、ＡＭＰ及び光を産生する。発光シグナルは、ＡＴＰ含量と比例する。
１６個の陰性対照ウェルの平均を取ることによって、各アッセイプレートについての陰性（中性）対照の値を決定する。神経新生化合物の応答を（化合物／陰性対照）×１００として各化合物について計算する。
用量応答曲線からＥＣ１５０の値を各試験化合物について決定する。ＥＣ１５０は、対照（１００％）に対して１５０％活性に達する化合物濃度である。好ましい化合物は、以下の表１に示すように、＜２．５μMの範囲のＥＣ１５０（μM）を示す。
医薬組成物
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかし、投与は、例えば坐剤の形態で経直腸的に、又は例えば注射液剤の形態で非経口的に実施され得る。
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかし、投与は、例えば坐剤の形態で経直腸的に、又は例えば注射液剤の形態で非経口的に実施され得る。
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。注射液剤に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含有することができる。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させることになる。一般的に、経口投与の場合、式Ｉで示される化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日用量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
本発明による組成物の例は、非限定的に、下記のものである：
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する。
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する。
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
以下の組成のカプセル剤を製造する。
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
式（Ｉ）で示される化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、それにタルク（及びステアリン酸マグネシウム）を加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の組成の注射液剤を製造する。
製造手順
式Ｉで示される化合物を、ポリエチレングリコール400と注射液剤用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
式Ｉで示される化合物を、ポリエチレングリコール400と注射液剤用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例１
Ｎ−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ａ） ４−ブロモイソキノリン−６−カルボン酸
イソキノリン−６−カルボン酸（CAS106778-43-2、１００mg、５７７μmol）を、酢酸（３mL）と合わせて明褐色の懸濁液を与えた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２３mg、６９３μmol）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌し、そして室温まで冷やした。固体を焼結ガラスで濾過し、水（２×３mL）及びメタノール（２×３mL）で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、標記化合物を褐色の固体として生成した（４９mg、３４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．３、２５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
イソキノリン−６−カルボン酸（CAS106778-43-2、１００mg、５７７μmol）を、酢酸（３mL）と合わせて明褐色の懸濁液を与えた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２３mg、６９３μmol）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌し、そして室温まで冷やした。固体を焼結ガラスで濾過し、水（２×３mL）及びメタノール（２×３mL）で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、標記化合物を褐色の固体として生成した（４９mg、３４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．３、２５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） Ｎ−ベンジル−４−ブロモイソキノリン−６−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（１２．５mL）中の４−ブロモイソキノリン−６−カルボン酸（２５０mg、９９２μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５６mg、２１１μl、１．２１mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、４６０mg、１．２１mmol）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。フェニルメタンアミン（１０６mg、１０８μl、９９２μmol）を加え、そして撹拌を７２時間続けた。水／酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝３０：７０〜１００：０）により、標記化合物を黄色の固体として生成した（３０６mg、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．２、３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジメチルホルムアミド（１２．５mL）中の４−ブロモイソキノリン−６−カルボン酸（２５０mg、９９２μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５６mg、２１１μl、１．２１mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、４６０mg、１．２１mmol）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。フェニルメタンアミン（１０６mg、１０８μl、９９２μmol）を加え、そして撹拌を７２時間続けた。水／酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝３０：７０〜１００：０）により、標記化合物を黄色の固体として生成した（３０６mg、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．２、３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） Ｎ−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジオキサン（２０mL）及び水（２mL）中のＮ−ベンジル−４−ブロモイソキノリン−６−カルボキサミド（１５０mg、４４０μmol）及びピリジン−４−イルボロン酸（５４．０mg、４４０μmol）及び炭酸セシウム（１５８mg、４８４μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６．１mg、２２．０μmol）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテル／ペンタンでの粉砕により、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１１７mg、７８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン（２０mL）及び水（２mL）中のＮ−ベンジル−４−ブロモイソキノリン−６−カルボキサミド（１５０mg、４４０μmol）及びピリジン−４−イルボロン酸（５４．０mg、４４０μmol）及び炭酸セシウム（１５８mg、４８４μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６．１mg、２２．０μmol）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテル／ペンタンでの粉砕により、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１１７mg、７８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジオキサン（２０mL）及び水（２mL）中のＮ−ベンジル−４−ブロモイソキノリン−６−カルボキサミド（１５０mg、４４０μmol）及び４−クロロフェニルボロン酸（６８．７mg、４４０μmol）及び炭酸セシウム（１５８mg、４８４μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１６．１mg、２２．０μmol）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテル／ペンタンでの粉砕により、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１１７mg、７１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジオキサン（２０mL）及び水（２mL）中のＮ−ベンジル−４−ブロモイソキノリン−６−カルボキサミド（１５０mg、４４０μmol）及び４−クロロフェニルボロン酸（６８．７mg、４４０μmol）及び炭酸セシウム（１５８mg、４８４μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１６．１mg、２２．０μmol）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテル／ペンタンでの粉砕により、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１１７mg、７１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
［４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
［４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
ａ） ４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸
ジオキサン（３５mL）及び水（３．５mL）中の４−ブロモイソキノリン−６−カルボン酸（１．２５ｇ、４．９６mmol）及び４−クロロフェニルボロン酸（７７５mg、４．９６mmol）及び炭酸セシウム（１．７８ｇ、５．４５mmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１８１mg、２４８μmol）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去、酢酸エチル／水（ｐＨ＝３−４）での抽出及びジエチルエーテル／ペンタンでの粉砕により、標記化合物を灰色の固体として生成した（１．２３ｇ、８７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．３［Ｍ−Ｈ］−。
ジオキサン（３５mL）及び水（３．５mL）中の４−ブロモイソキノリン−６−カルボン酸（１．２５ｇ、４．９６mmol）及び４−クロロフェニルボロン酸（７７５mg、４．９６mmol）及び炭酸セシウム（１．７８ｇ、５．４５mmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１８１mg、２４８μmol）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去、酢酸エチル／水（ｐＨ＝３−４）での抽出及びジエチルエーテル／ペンタンでの粉砕により、標記化合物を灰色の固体として生成した（１．２３ｇ、８７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．３［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ［４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
ジメチルホルムアミド（２mL）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（７０mg、２４７μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８．９mg、５２．６μl、３０１μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１１４mg、３０１μmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。チオモルホリン １，１−ジオキシド（３６．７mg、２７１μmol）を加え、そして撹拌を一晩続けた。水／酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０；次に、ＨＰＬＣ、Ｃ１８逆相、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝３０：７０〜９８：２）により、標記化合物を明黄色の固体として生成した（３５mg、３５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジメチルホルムアミド（２mL）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（７０mg、２４７μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８．９mg、５２．６μl、３０１μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１１４mg、３０１μmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。チオモルホリン １，１−ジオキシド（３６．７mg、２７１μmol）を加え、そして撹拌を一晩続けた。水／酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０；次に、ＨＰＬＣ、Ｃ１８逆相、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝３０：７０〜９８：２）により、標記化合物を明黄色の固体として生成した（３５mg、３５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
ジメチルホルムアミド（２mL）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（７０mg、２４７μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８．９mg、５２．６μl、３０１μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１１４mg、３０１μmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（２１．５mg、２８．５μl、２４７μmol）を加え、そして撹拌を３時間続けた。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０；次に、ＨＰＬＣ、Ｃ１８逆相、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝３０：７０〜９８：２）により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（５７mg、６６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
ジメチルホルムアミド（２mL）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（７０mg、２４７μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８．９mg、５２．６μl、３０１μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１１４mg、３０１μmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（２１．５mg、２８．５μl、２４７μmol）を加え、そして撹拌を３時間続けた。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０；次に、ＨＰＬＣ、Ｃ１８逆相、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝３０：７０〜９８：２）により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（５７mg、６６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルイソキノリン−６−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（２mL）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（７０mg、２４７μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８．９mg、５２．６μl、３０１μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１１４mg、３０１μmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。シクロプロパンアミン（１４．１mg、１７．３μl、２４７μmol）を加え、そして撹拌を３時間続けた。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０；次に、ＨＰＬＣ、Ｃ１８逆相、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝３０：７０〜９８：２）により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（４５mg、５７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルイソキノリン−６−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（２mL）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（７０mg、２４７μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８．９mg、５２．６μl、３０１μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１１４mg、３０１μmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。シクロプロパンアミン（１４．１mg、１７．３μl、２４７μmol）を加え、そして撹拌を３時間続けた。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０；次に、ＨＰＬＣ、Ｃ１８逆相、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝３０：７０〜９８：２）により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（４５mg、５７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（２mL）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（７０mg、２４７μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８．９mg、５２．６μl、３０１μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１１４mg、３０１μmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。シクロプロピルメタンアミン（１７．５mg、２１．１μl、２４７μmol）を加え、そして撹拌を週末にかけて続けた。蒸留による溶媒の除去、水／酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｃ１８逆相、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝３０：７０〜９８：２）により、標記化合物を明褐色の固体として生成した（４１mg、４９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（２mL）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（７０mg、２４７μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８．９mg、５２．６μl、３０１μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１１４mg、３０１μmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。シクロプロピルメタンアミン（１７．５mg、２１．１μl、２４７μmol）を加え、そして撹拌を週末にかけて続けた。蒸留による溶媒の除去、水／酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｃ１８逆相、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝３０：７０〜９８：２）により、標記化合物を明褐色の固体として生成した（４１mg、４９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（２mL）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（７０mg、２４７μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８．９mg、５２．６μl、３０１μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１１４mg、３０１μmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。２−（メチルスルホニル）−エタンアミン（３０．４mg、２４７μmol）を加え、そして撹拌を週末にかけて続けた。蒸留による溶媒の除去、水／酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｃ１８逆相、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝３０：７０〜９８：２）により、標記化合物を明褐色の固体として生成した（４２mg、４４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（２mL）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（７０mg、２４７μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８．９mg、５２．６μl、３０１μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１１４mg、３０１μmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。２−（メチルスルホニル）−エタンアミン（３０．４mg、２４７μmol）を加え、そして撹拌を週末にかけて続けた。蒸留による溶媒の除去、水／酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｃ１８逆相、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝３０：７０〜９８：２）により、標記化合物を明褐色の固体として生成した（４２mg、４４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（２mL）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（７０mg、２４７μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８．９mg、５２．６μl、３０１μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１１４mg、３０１μmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ピリジン−３−イルメタンアミン（２６．７mg、２５．０μl、２４７μmol）を加え、そして撹拌を一晩続けた。蒸留による溶媒の除去、水／酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｃ１８逆相、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝３０：７０〜９８：２）により、標記化合物を明褐色の固体として生成した（５２mg、５６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（２mL）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（７０mg、２４７μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８．９mg、５２．６μl、３０１μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１１４mg、３０１μmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ピリジン−３−イルメタンアミン（２６．７mg、２５．０μl、２４７μmol）を加え、そして撹拌を一晩続けた。蒸留による溶媒の除去、水／酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｃ１８逆相、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝３０：７０〜９８：２）により、標記化合物を明褐色の固体として生成した（５２mg、５６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（２mL）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（７０mg、２４７μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８．９mg、５２．６μl、３０１μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１１４mg、３０１μmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。（４−（メチルスルホニル）−フェニル）メタンアミン（４５．７mg、２４７μmol）を加え、そして撹拌を一晩続けた。蒸留による溶媒の除去、水／酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｃ１８逆相、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝３０：７０〜９８：２）により、標記化合物を明褐色の固体として生成した（４３mg、３９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（２mL）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（７０mg、２４７μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８．９mg、５２．６μl、３０１μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１１４mg、３０１μmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。（４−（メチルスルホニル）−フェニル）メタンアミン（４５．７mg、２４７μmol）を加え、そして撹拌を一晩続けた。蒸留による溶媒の除去、水／酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｃ１８逆相、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝３０：７０〜９８：２）により、標記化合物を明褐色の固体として生成した（４３mg、３９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（１０mg、３５．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１３．６mg、４２．３μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．７mg、１８．５μl、１０６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中の（２−メトキシフェニル）メタンアミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を、１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１００℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％ギ酸）＝２：９８〜９８：２）によりインライン（in-line）で精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（７．６mg、５４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（１０mg、３５．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１３．６mg、４２．３μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．７mg、１８．５μl、１０６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中の（２−メトキシフェニル）メタンアミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を、１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１００℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％ギ酸）＝２：９８〜９８：２）によりインライン（in-line）で精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（７．６mg、５４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（１０mg、３５．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１３．６mg、４２．３μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．７mg、１８．５μl、１０６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中のピリジン−２−イルメタンアミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を、１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（７．９mg、５６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（１０mg、３５．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１３．６mg、４２．３μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．７mg、１８．５μl、１０６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中のピリジン−２−イルメタンアミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を、１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（７．９mg、５６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（１０mg、３５．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１３．６mg、４２．３μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．７mg、１８．５μl、１０６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中の（３−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を、１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（６．３mg、４４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（１０mg、３５．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１３．６mg、４２．３μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．７mg、１８．５μl、１０６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中の（３−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を、１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（６．３mg、４４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−フェニルイソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中のアニリン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を、１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（５．１mg、３６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−フェニルイソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中のアニリン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を、１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（５．１mg、３６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中の２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（５．９mg、４２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中の２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（５．９mg、４２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピルイソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中のイソプロピルアミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を明褐色の油状物として生成した（３．４mg、２４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピルイソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中のイソプロピルアミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を明褐色の油状物として生成した（３．４mg、２４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中のテトラヒドロフラン−３−イルアミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を無色の油状物として生成した（２．２mg、１６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中のテトラヒドロフラン−３−イルアミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を無色の油状物として生成した（２．２mg、１６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中の２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を無色の油状物として生成した（６．２mg、４４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中の２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を無色の油状物として生成した（６．２mg、４４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（モルホリノ）メタノン
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中のモルホリン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を明褐色の油状物として生成した（６．４mg、４５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（モルホリノ）メタノン
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中のモルホリン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を明褐色の油状物として生成した（６．４mg、４５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中の１−メチル−ピペラジン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を無色の油状物として生成した（６．０mg、４２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中の１−メチル−ピペラジン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を無色の油状物として生成した（６．０mg、４２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中の５−アミノメチル−５−メチル−ピロリジン−２−オン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（４．０mg、２８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中の５−アミノメチル−５−メチル−ピロリジン−２−オン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（４．０mg、２８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中のシクロプロピルメチル−メチル−アミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を無色の油状物として生成した（２．５mg、１８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中のシクロプロピルメチル−メチル−アミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を無色の油状物として生成した（２．５mg、１８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中のピロリジン−３オール（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６．９mg、４９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中のピロリジン−３オール（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６．９mg、４９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
Ｎ−tert−ブチル−４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中のtert−ブチルアミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（５．３mg、３７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−tert−ブチル−４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中のtert−ブチルアミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（５．３mg、３７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中の３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（５．９mg、４２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中の３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（５．９mg、４２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
Ｎ’−（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボニル）メタンスルホノヒドラジド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中のメタンスルホン酸 ヒドラジド（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（１．７mg、１２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ’−（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボニル）メタンスルホノヒドラジド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中のメタンスルホン酸 ヒドラジド（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（１．７mg、１２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（０．５mg、４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ジメチルホルムアミド（２３０μl）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（８mg、２８．２μmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１０．９mg、３３．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９mg、１４．８μl、８４．６μmol）を含有し、そして試薬溶液Ｂは、ジメチルホルムアミド（１４４μl）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（ジメチルホルムアミド中０．４M原液１０６μl、４２．３μmol）を含有していた。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ（Gilson 819）にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した（各々の溶液０．２５０mL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を１０mLのＰＦＡ管反応器コイル中で１２０℃にて５分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（０．５mg、４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（３mL）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（１００mg、３５２μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０１mg、１３７μl、７８２μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１６４mg、４３０μmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）エタンアミン塩酸塩（８３．１mg、３５２μmol）を加え、そして撹拌を一晩続けた。蒸留による溶媒の除去、水／酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｃ１８逆相、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝３０：７０〜９８：２）により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（７８mg、４８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（３mL）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（１００mg、３５２μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０１mg、１３７μl、７８２μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１６４mg、４３０μmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）エタンアミン塩酸塩（８３．１mg、３５２μmol）を加え、そして撹拌を一晩続けた。蒸留による溶媒の除去、水／酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｃ１８逆相、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝３０：７０〜９８：２）により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（７８mg、４８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
Ｎ’−（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボニル）−Ｎ−メチルメタンスルホノヒドラジド
Ｎ’−（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボニル）−Ｎ−メチルメタンスルホノヒドラジド
ａ） Ｎ’−（４−ブロモイソキノリン−６−カルボニル）−Ｎ−メチルメタンスルホノヒドラジド
ジメチルホルムアミド（４mL）中の４−ブロモイソキノリン−６−カルボン酸（３００mg、１．１９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４１mg、４６１μl、２．６４mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、５５２mg、１．４５mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。メタンスルホン酸−１−メチルヒドラジド（１４８mg、１．１９mmol）を加え、そして撹拌を２時間続けた。水／酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１１３mg、２１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１、３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジメチルホルムアミド（４mL）中の４−ブロモイソキノリン−６−カルボン酸（３００mg、１．１９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４１mg、４６１μl、２．６４mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、５５２mg、１．４５mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。メタンスルホン酸−１−メチルヒドラジド（１４８mg、１．１９mmol）を加え、そして撹拌を２時間続けた。水／酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１１３mg、２１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１、３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） Ｎ’−（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボニル）−Ｎ−メチルメタンスルホノヒドラジド
ジオキサン（１０mL）及び水（１mL）中のＮ’−（４−ブロモイソキノリン−６−カルボニル）−Ｎ−メチルメタンスルホノヒドラジド（１００mg、２２３μmol）及び４−クロロフェニルボロン酸（３４．９mg、２２３μmol）及び炭酸セシウム（８０．０mg、２４６μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８．１７mg、１１．２μmol）を加えた。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテル／ペンタンでの粉砕により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（４７mg、５４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン（１０mL）及び水（１mL）中のＮ’−（４−ブロモイソキノリン−６−カルボニル）−Ｎ−メチルメタンスルホノヒドラジド（１００mg、２２３μmol）及び４−クロロフェニルボロン酸（３４．９mg、２２３μmol）及び炭酸セシウム（８０．０mg、２４６μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８．１７mg、１１．２μmol）を加えた。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテル／ペンタンでの粉砕により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（４７mg、５４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ａ） ４−ブロモイソキノリン−６−カルボキサミド
ジクロロメタン（２０mL）中の４−ブロモイソキノリン−６−カルボン酸（５００mg、１．９８mmol）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３５４mg、２．１８mmol）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、そして残留物をジオキサン（２０mL）に溶解した。塩化アンモニウム（５３１mg、９．９２mmol）及びトリエチルアミン（１．００ｇ、１．３７mL、９．９２mmol）を加え、そして撹拌を一晩続けた。水／酢酸エチルでの抽出及びジエチルエーテル／酢酸エチルでの粉砕により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（３０４mg、６１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．２、２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジクロロメタン（２０mL）中の４−ブロモイソキノリン−６−カルボン酸（５００mg、１．９８mmol）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３５４mg、２．１８mmol）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、そして残留物をジオキサン（２０mL）に溶解した。塩化アンモニウム（５３１mg、９．９２mmol）及びトリエチルアミン（１．００ｇ、１．３７mL、９．９２mmol）を加え、そして撹拌を一晩続けた。水／酢酸エチルでの抽出及びジエチルエーテル／酢酸エチルでの粉砕により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（３０４mg、６１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．２、２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジオキサン（３mL）及び水（０．７５mL）中の４−ブロモイソキノリン−６−カルボキサミド（１００mg、３９８μmol）及び２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８３．７mg、３９８μmol）及び炭酸セシウム（１４３mg、４３８μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１４．６mg、１９．９μmol）を加えた。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）により、標記化合物を明褐色の固体として生成した（７５mg、７４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン（３mL）及び水（０．７５mL）中の４−ブロモイソキノリン−６−カルボキサミド（１００mg、３９８μmol）及び２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８３．７mg、３９８μmol）及び炭酸セシウム（１４３mg、４３８μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１４．６mg、１９．９μmol）を加えた。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）により、標記化合物を明褐色の固体として生成した（７５mg、７４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
４−（４−シアノフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジオキサン（１０mL）及び水（１mL）中の４−ブロモイソキノリン−６−カルボキサミド（５０．０mg、１９９μmol）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４５．６mg、１９９μmol）及び炭酸セシウム（７１．４mg、２１９μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（７．２９mg、９．９６μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（５２mg、９６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−シアノフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジオキサン（１０mL）及び水（１mL）中の４−ブロモイソキノリン−６−カルボキサミド（５０．０mg、１９９μmol）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４５．６mg、１９９μmol）及び炭酸セシウム（７１．４mg、２１９μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（７．２９mg、９．９６μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（５２mg、９６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
４−（２，４−ジクロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジオキサン（１０mL）及び水（１mL）中の４−ブロモイソキノリン−６−カルボキサミド（５０．０mg、１９９μmol）及び２，４−ジクロロフェニルボロン酸（３８．０mg、１９９μmol）及び炭酸セシウム（７１．４mg、２１９μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（７．２９mg、９．９６μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６２mg、９８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．３、３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（２，４−ジクロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジオキサン（１０mL）及び水（１mL）中の４−ブロモイソキノリン−６−カルボキサミド（５０．０mg、１９９μmol）及び２，４−ジクロロフェニルボロン酸（３８．０mg、１９９μmol）及び炭酸セシウム（７１．４mg、２１９μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（７．２９mg、９．９６μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６２mg、９８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．３、３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
４−（６−クロロピリジン−３−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジオキサン（１０mL）及び水（１mL）中の４−ブロモイソキノリン−６−カルボキサミド（５０．０mg、１９９μmol）、６−クロロピリジン−３−イルボロン酸（３１．３mg、１９９μmol）及び炭酸セシウム（７１．４mg、２１９μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（７．２９mg、９．９６μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（４４mg、６７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（６−クロロピリジン−３−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド
ジオキサン（１０mL）及び水（１mL）中の４−ブロモイソキノリン−６−カルボキサミド（５０．０mg、１９９μmol）、６−クロロピリジン−３−イルボロン酸（３１．３mg、１９９μmol）及び炭酸セシウム（７１．４mg、２１９μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（７．２９mg、９．９６μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（４４mg、６７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＣＡＳ １２４８５５５−６８−１）
ジクロロメタン（５mL）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（１００mg、３５２μmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（６２．９mg、３８８μmol）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。メタノール中のアンモニアの溶液（５５．４μl、３８８μmol）を加え、そして撹拌を一晩続けた。水（ｐＨ１４）／酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテル／ペンタンでの粉砕により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（４５mg、４５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＣＡＳ １２４８５５５−６８−１）
ジクロロメタン（５mL）中の４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸（１００mg、３５２μmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（６２．９mg、３８８μmol）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。メタノール中のアンモニアの溶液（５５．４μl、３８８μmol）を加え、そして撹拌を一晩続けた。水（ｐＨ１４）／酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテル／ペンタンでの粉砕により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（４５mg、４５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＣＡＳ １２４８５５４−０５−３）
ジオキサン（９mL）及び水（０．９mL）中の４−ブロモイソキノリン−６−カルボキサミド（６０mg、２３９μmol）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４５．４mg、２３９μmol）及び炭酸セシウム（８５．６mg、２６３μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（８．７４mg、１１．９μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６２mg、８２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＣＡＳ １２４８５５４−０５−３）
ジオキサン（９mL）及び水（０．９mL）中の４−ブロモイソキノリン−６−カルボキサミド（６０mg、２３９μmol）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４５．４mg、２３９μmol）及び炭酸セシウム（８５．６mg、２６３μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（８．７４mg、１１．９μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６２mg、８２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Claims (10)
- 統合失調症、強迫性人格障害、鬱病、双極性障害、不安障害、てんかん、網膜変性、外
傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知
症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘発性認知機能障害（「ケモブレイン」
）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索
硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、並びに視覚神経障害又は黄斑変性症、又
は神経刺激薬、例えばアルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン若しく
はコカインの中毒の処置における使用のための、一般式Ｉ：
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、若しくはハロゲンで置換されているＣ１−４-アルキルで
場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであるか、又はジヒドロ−ピラン−
４−イルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−４-アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４-アルコキシ若しくはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−４-アルキルで場合により置
換されている、−（ＣＨＲ）ｎ−フェニルであるか、
又は、＝Ｏ及びＣ１−４-アルキルで場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル
であるか、
又は、Ｃ１−４-アルキルで場合により置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−５員若しくは
６員ヘテロアリールであるか、
又は、水素、Ｃ１−４-アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−４-アルキル、ヒドロ
キシで置換されているＣ１−４-アルキル、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４-アルキル、−
（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４-アルキ
ルであるか；あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ−原子と一緒に、１，１−ジオキソ−チオモ
ルホリニル、モルホリニル、又はヒドロキシで場合により置換されているピロリジニルか
らなる群より選択される、ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒは、水素又はＣ１−４-アルキルであり；
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付
加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体を含む医薬
組成物。 - 統合失調症、強迫性人格障害、鬱病、双極性障害、不安障害、てんかん、網膜変性、外
傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知
症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘発性認知機能障害（「ケモブレイン」
）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索
硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、並びに視覚神経障害又は黄斑変性症、又
は神経刺激薬、例えばアルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン若しく
はコカインの中毒の処置における使用のための、下記の化合物を含む医薬組成物：
Ｎ−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
［４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−イル］−（１，１−ジオキソ−
チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−カルボン酸（２，２−ジメチル−
プロピル）−アミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルイソキノリン−６−カルボキサミド
、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）イソキノリン−６−カル
ボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）イソキノリン
−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）イソキノリン−６−
カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）イソキノリ
ン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）イソキノリン−６−カル
ボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−６−
カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）イソキノリ
ン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−フェニルイソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソキノリン
−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピルイソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソキノリン−
６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル
）イソキノリン−６−カルボキサミド、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（モルホリノ）メタノン、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１
−イル）メタノン、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル
）メチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルイソキノリ
ン−６−カルボキサミド、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（３−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）メタノン、
Ｎ−tert-ブチル−４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イソキノリ
ン−６−カルボキサミド、
Ｎ’−（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボニル）メタンスルホノ
ヒドラジド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソ
キノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）エチ
ル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ’−（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボニル）−Ｎ−メチルメ
タンスルホノヒドラジド、
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミ
ド、
４−（４−シアノフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（２，４−ジクロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（６−クロロピリジン−３−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＣＡＳ １２４８５
５５−６８−１）及び
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド（Ｃ
ＡＳ １２４８５５４−０５−３）からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物。 - 統合失調症、強迫性人格障害、鬱病、双極性障害、不安障害、てんかん、網膜変性、外
傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知
症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘発性認知機能障害（「ケモブレイン」
）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索
硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、並びに視覚神経障害又は黄斑変性症、又
は神経刺激薬、例えばアルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン若しく
はコカインの中毒の処置における使用のための、
Ｎ−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
［４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−イル］−（１，１−ジオキソ−
チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−カルボン酸（２，２−ジメチル−
プロピル）−アミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルイソキノリン−６−カルボキサミド
、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）イソキノリン−６−カル
ボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）イソキノリン
−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）イソキノリン−６−
カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）イソキノリ
ン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）イソキノリン−６−カル
ボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−６−
カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）イソキノリ
ン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−フェニルイソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソキノリン
−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピルイソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソキノリン−
６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル
）イソキノリン−６−カルボキサミド、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（モルホリノ）メタノン、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１
−イル）メタノン、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル
）メチル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルイソキノリ
ン−６−カルボキサミド、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（３−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）メタノン、
Ｎ−tert-ブチル−４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イソキノリ
ン−６−カルボキサミド、
Ｎ’−（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボニル）メタンスルホノ
ヒドラジド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソ
キノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）エチ
ル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ’−（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボニル）−Ｎ−メチルメ
タンスルホノヒドラジド、
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミ
ド、
４−（４−シアノフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（２，４−ジクロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、及び
４−（６−クロロピリジン−３−イル）イソキノリン−６−カルボキサミドからなる群
から選ばれる少なくとも１種の化合物を含む、医薬組成物。 - 式Ｉ：
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、若しくはハロゲンで置換されているＣ１−４-アルキルで
場合により置換されている、ピリジニルであるか、又はジヒドロ−ピラン−４−イルであ
り；
Ｒ２は、水素又はＣ１−４-アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４-アルコキシ若しくはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−４-アルキルで場合により置
換されている、−（ＣＨＲ）ｎ−フェニルであるか、
又は、＝Ｏ及びＣ１−４-アルキルで場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル
であるか、
又は、Ｃ１−４-アルキルで場合により置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−５員若しくは
６員ヘテロアリールであるか、
又は、水素、Ｃ１−４-アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−４-アルキル、ヒドロ
キシで置換されているＣ１−４-アルキル、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４-アルキル、−
（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４-アルキ
ルであるか；あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ−原子と一緒に、１，１−ジオキソ−チオモ
ルホリニル、モルホリニル、又はヒドロキシで場合により置換されているピロリジニルか
らなる群より選択される、ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒは、水素又はＣ１−４-アルキルであり；
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付
加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体。 - 化合物が、
Ｎ−ベンジル−４−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキノリン−６−カルボキサミ
ド、又は
４−（６−クロロピリジン−３−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド
である、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。 - 式Ｉ：
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、若しくはハロゲンで置換されているＣ１−４-アルキルで
場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであるか、又はジヒドロ−ピラン−
４−イルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ−原子と一緒に、１，１−ジオキソ−チオモ
ルホリニル、モルホリニル、又はヒドロキシで場合により置換されているピロリジニルか
らなる群より選択される、ヘテロシクロアルキル環を形成している］で示される化合物、
あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体
及び／若しくは光学異性体。 - ［４−（４−クロロ−フェニル）−イソキノリン−６−イル］−（１，１−ジオキソ−
チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（モルホリノ）メタノン、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１
−イル）メタノン、又は、
（４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−イル）（３−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）メタノンである、化合物。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項４〜６のいずれか一項記載の式Ｉで示され
る化合物。 - 請求項４〜６のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容し得る賦形
剤を含む、医薬組成物。 - 統合失調症、強迫性人格障害、鬱病、双極性障害、不安障害、てんかん、網膜変性、外
傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知
症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘発性認知機能障害（「ケモブレイン」
）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索
硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、並びに視覚神経障害又は黄斑変性症、又
は神経刺激薬、例えばアルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン若しく
はコカインの中毒の処置における使用のための、請求項４〜６のいずれか一項記載の式Ｉ
で示される化合物を含む請求項９記載の医薬組成物。
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