RU2647585C2 - Бензимидазолы в качестве активных агентов для центральной нервной системы - Google Patents
Бензимидазолы в качестве активных агентов для центральной нервной системы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2647585C2 RU2647585C2 RU2015112914A RU2015112914A RU2647585C2 RU 2647585 C2 RU2647585 C2 RU 2647585C2 RU 2015112914 A RU2015112914 A RU 2015112914A RU 2015112914 A RU2015112914 A RU 2015112914A RU 2647585 C2 RU2647585 C2 RU 2647585C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzoimidazole
- pyrazol
- phenyl
- fluorophenyl
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 3
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- -1 1-para-toluyl-6- (2-para-toluyl-2H-pyrazol-3-yl) -1H-benzoimidazole 1-phenyl-6- (2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl) -1H-benzoimidazole Chemical compound 0.000 claims description 18
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 14
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 8
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 8
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 8
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 claims description 8
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 claims description 8
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 claims description 8
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 claims description 8
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 8
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 8
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 8
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 7
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 7
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 7
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 7
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 claims description 6
- QLLIZZMBBIXRIP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-6-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-3-yl]benzimidazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC(C=3N(N=CC=3)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)=CC=C2N=C1 QLLIZZMBBIXRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YRRAGCRHTXPQLM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-[2-(4-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]benzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2C=C3N(C=4C(=CC(Cl)=CC=4)F)C=NC3=CC=2)=CC=N1 YRRAGCRHTXPQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CSUWAEVXBWHUOL-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-chlorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-(4-methylsulfonylphenyl)benzimidazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C2=CC(C=3N(N=CC=3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=C2N=C1 CSUWAEVXBWHUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 5
- CIGYWNSOLOCDLJ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-chlorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-pyridin-4-ylbenzimidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=C3N(C=4C=CN=CC=4)C=NC3=CC=2)=CC=N1 CIGYWNSOLOCDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TZMJPYLKEHHEAY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-6-[3-(4-fluorophenyl)imidazol-4-yl]benzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2C=C3N(C=4C=CC(F)=CC=4)C=NC3=CC=2)=CN=C1 TZMJPYLKEHHEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DTZHAGOXZINUPP-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-pyridin-4-ylbenzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2C=C3N(C=4C=CN=CC=4)C=NC3=CC=2)=CC=N1 DTZHAGOXZINUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- MHZUONRWCXTTCL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-6-[2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]benzimidazole 1-(4-fluorophenyl)-6-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-3-yl]benzimidazole Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N1C=NC2=C1C=C(C=C2)C=2N(N=CC2)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F.FC2=CC=C(C=C2)N2C=NC1=C2C=C(C=C1)C=1N(N=CC1)C1=CC=C(C=C1)C MHZUONRWCXTTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FQIMKVRVIOHSLK-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-chlorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-(2,4-difluorophenyl)benzimidazole;1-(2,4-difluorophenyl)-6-[2-(4-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]benzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2C=C3N(C=4C(=CC(F)=CC=4)F)C=NC3=CC=2)=CC=N1.FC1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC(C=3N(N=CC=3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=C2N=C1 FQIMKVRVIOHSLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VBXKNVVHYBKNNF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-chlorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-(4-methoxyphenyl)benzimidazole 6-[2-(4-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-(4-methylsulfonylphenyl)benzimidazole Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N1N=CC=C1C=1C=CC2=C(N(C=N2)C2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)C)C1.ClC1=CC=C(C=C1)N1N=CC=C1C=1C=CC2=C(N(C=N2)C2=CC=C(C=C2)OC)C1 VBXKNVVHYBKNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QEABWBHGCKTWRQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)N1N=CC=C1C=1C=CC2=C(N(C=N2)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C1.ClC1=CC=C(C=C1)N1C=NC2=C1C=C(C=C2)C=2N(N=CC2)C2=CC=C(C=C2)Cl Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)N1N=CC=C1C=1C=CC2=C(N(C=N2)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C1.ClC1=CC=C(C=C1)N1C=NC2=C1C=C(C=C2)C=2N(N=CC2)C2=CC=C(C=C2)Cl QEABWBHGCKTWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VGFOEWUOUVXISN-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)N1C=NC2=C1C=C(C=C2)C=2N(N=CC2)C2=CC=C(C=C2)F.FC2=CC=C(C=C2)N2C=NC1=C2C=C(C=C1)C=1N(N=CC1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N1C=NC2=C1C=C(C=C2)C=2N(N=CC2)C2=CC=C(C=C2)F.FC2=CC=C(C=C2)N2C=NC1=C2C=C(C=C1)C=1N(N=CC1)C1=CC=CC=C1 VGFOEWUOUVXISN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- NEQJASPKORGREZ-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-chlorophenyl)imidazol-4-yl]-1-(4-fluorophenyl)benzimidazole 1-(4-fluorophenyl)-6-(3-phenylimidazol-4-yl)benzimidazole Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)N1C=NC=C1C=1C=CC2=C(N(C=N2)C2=CC=C(C=C2)F)C1.FC1=CC=C(C=C1)N1C=NC2=C1C=C(C=C2)C=2N(C=NC2)C2=CC=CC=C2 NEQJASPKORGREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFAZKBIOXUMEAV-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)N1N=CC=C1C=1C=CC2=C(N(C=N2)C2=CC=NC=C2)C1.FC1=CC=C(C=C1)N1N=CC=C1C=1C=CC2=C(N(C=N2)C2=CC=NC=C2)C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)N1N=CC=C1C=1C=CC2=C(N(C=N2)C2=CC=NC=C2)C1.FC1=CC=C(C=C1)N1N=CC=C1C=1C=CC2=C(N(C=N2)C2=CC=NC=C2)C1 AFAZKBIOXUMEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 88
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 54
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 48
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VQCWSOYHHXXWSP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C=C1F VQCWSOYHHXXWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- AMQOZHAHWBJSOV-UHFFFAOYSA-N [2-(4-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NN1C1=CC=C(F)C=C1 AMQOZHAHWBJSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YIMBFGWNHLJUMS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(4-fluorophenyl)benzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC(Br)=CC=C2N=C1 YIMBFGWNHLJUMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLBHUPSXAOUUGI-UHFFFAOYSA-N [2-(4-chlorophenyl)pyrazol-3-yl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 NLBHUPSXAOUUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 7
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- FPRWMFUWVMAUQI-UHFFFAOYSA-N (2-phenylpyrazol-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 FPRWMFUWVMAUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RULGPTLEVFKHKN-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(2,4-difluorophenyl)benzimidazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC(Br)=CC=C2N=C1 RULGPTLEVFKHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWXGFJQOIPGRBO-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(4-chlorophenyl)benzimidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C2=CC(Br)=CC=C2N=C1 DWXGFJQOIPGRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YSWJIVQKWYCMJE-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(4-methylphenyl)benzimidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C2=CC(Br)=CC=C2N=C1 YSWJIVQKWYCMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLJMNMLAXDXKOM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-phenylbenzimidazole Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2N=CN1C1=CC=CC=C1 DLJMNMLAXDXKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GSNYNVHSELIMSA-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]boronic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(B(O)O)=CC=N1 GSNYNVHSELIMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAOCVDMMSOGLPB-UHFFFAOYSA-N [2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-3-yl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZAOCVDMMSOGLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 4
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000009808 hippocampal neurogenesis Effects 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 210000001178 neural stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYAUMHABJGNBGM-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-6-[2-(4-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]benzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2C=C3N(C=4C(=CC(F)=CC=4)F)C=NC3=CC=2)=CC=N1 JYAUMHABJGNBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQYAUQPJCBMENF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-[2-(4-chlorophenyl)pyrazol-3-yl]benzimidazole Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1N1C2=CC(C=3N(N=CC=3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=C2N=C1 RQYAUQPJCBMENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVDQNLCZFIQEDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-6-[2-(4-chlorophenyl)pyrazol-3-yl]benzimidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=C3N(C=4C=CC(Cl)=CC=4)C=NC3=CC=2)=CC=N1 XVDQNLCZFIQEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FNEMPIWVAAYJJF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-6-[2-(4-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]benzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2C=C3N(C=4C=CC(Cl)=CC=4)C=NC3=CC=2)=CC=N1 FNEMPIWVAAYJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FNMUEVSWTDOCSX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-6-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-3-yl]benzimidazole Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C(C=2C=C3N(C=4C=CC(Cl)=CC=4)C=NC3=CC=2)=CC=N1 FNMUEVSWTDOCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VCUUBUFTQCRDCW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-6-(2-phenylpyrazol-3-yl)benzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC(C=3N(N=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=CC=C2N=C1 VCUUBUFTQCRDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPIGNVAEJWYYRR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-6-[2-(4-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]benzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2C=C3N(C=4C=CC(F)=CC=4)C=NC3=CC=2)=CC=N1 IPIGNVAEJWYYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCVDTORLZYKNMX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-6-[2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]benzimidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(C=2C=C3N(C=4C=CC(F)=CC=4)C=NC3=CC=2)=CC=N1 DCVDTORLZYKNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFAQVHXOFUJZPG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-6-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-3-yl]benzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC(C=3N(N=CC=3)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)=CC=C2N=C1 ZFAQVHXOFUJZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHFIBESFYRNCEV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-6-(2-phenylpyrazol-3-yl)benzimidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C2=CC(C=3N(N=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=CC=C2N=C1 XHFIBESFYRNCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHUYHTUJTMZAKD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-6-[2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]benzimidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(C=2C=C3N(C=4C=CC(C)=CC=4)C=NC3=CC=2)=CC=N1 IHUYHTUJTMZAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COQKDOMGOHPESN-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-6-(2-phenylpyrazol-3-yl)benzimidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1N=CC=C1C(C=C12)=CC=C1N=CN2C1=CC=CC=C1 COQKDOMGOHPESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHPYXVIHDRDPDI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1h-benzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(Br)=NC2=C1 PHPYXVIHDRDPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JERBBEMOIQSBFK-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-chlorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-(2,4-difluorophenyl)benzimidazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC(C=3N(N=CC=3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=C2N=C1 JERBBEMOIQSBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFGTYHGWTCFHPR-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-chlorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-(4-fluorophenyl)benzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC(C=3N(N=CC=3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=C2N=C1 HFGTYHGWTCFHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFVHCJSGVKSGJB-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-chlorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-(4-methoxyphenyl)benzimidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C2=CC(C=3N(N=CC=3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=C2N=C1 DFVHCJSGVKSGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVYWKVLBZFAMTB-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-chlorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazole Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C2=CC(C=3N(N=CC=3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=C2N=C1 LVYWKVLBZFAMTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCOBNKORRJHEPP-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-(4-methoxyphenyl)benzimidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C2=CC(C=3N(N=CC=3)C=3C=CC(F)=CC=3)=CC=C2N=C1 UCOBNKORRJHEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMLLQUURKXWKMB-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-(4-methylphenyl)benzimidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C2=CC(C=3N(N=CC=3)C=3C=CC(F)=CC=3)=CC=C2N=C1 JMLLQUURKXWKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OEUQXUFOXLCPFF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-(4-methylsulfonylphenyl)benzimidazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C2=CC(C=3N(N=CC=3)C=3C=CC(F)=CC=3)=CC=C2N=C1 OEUQXUFOXLCPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDRFAJQKYAKUNE-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2C=C3N(C=4C=CC(=CC=4)C(F)(F)F)C=NC3=CC=2)=CC=N1 ZDRFAJQKYAKUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDLSEHCJNTYTBL-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-phenylbenzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2C=C3N(C=4C=CC=CC=4)C=NC3=CC=2)=CC=N1 YDLSEHCJNTYTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXUPHYVVGMFBLV-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-1-phenylbenzimidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(C=2C=C3N(C=4C=CC=CC=4)C=NC3=CC=2)=CC=N1 NXUPHYVVGMFBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NCGIEGPJUQOGBA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(4-chloro-2-fluorophenyl)benzimidazole Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1N1C2=CC(Br)=CC=C2N=C1 NCGIEGPJUQOGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDSOFFITDDUFPP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(4-methoxyphenyl)benzimidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C2=CC(Br)=CC=C2N=C1 SDSOFFITDDUFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDLMHIXFVMILTH-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(4-methylsulfonylphenyl)benzimidazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C2=CC(Br)=CC=C2N=C1 CDLMHIXFVMILTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPPIYROBJAUEJR-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazole Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C2=CC(Br)=CC=C2N=C1 BPPIYROBJAUEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YAKIMZLPJZSPAU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-pyridin-4-ylbenzimidazole Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2N=CN1C1=CC=NC=C1 YAKIMZLPJZSPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 3
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 3
- 150000004841 phenylimidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- CLGKHQCZJWOXGO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)pyrazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1N=CC=C1 CLGKHQCZJWOXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKDWJPRAXZNHOZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-6-(3-phenylimidazol-4-yl)benzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC(C=3N(C=NC=3)C=3C=CC=CC=3)=CC=C2N=C1 YKDWJPRAXZNHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPJURTWXGGBFQH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)pyrazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1N=CC=C1 NPJURTWXGGBFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJYIPDKSWROWBM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)pyrazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1N=CC=C1 XJYIPDKSWROWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBIQISUWMZRLBB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1N=CC=C1 JBIQISUWMZRLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULMXNYFFOGATEF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-n-(2,4-difluorophenyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1NC1=CC=C(F)C=C1F ULMXNYFFOGATEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAHONRIYMWYQFL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-n-(4-chloro-2-fluorophenyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F SAHONRIYMWYQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJDJXRIYTGXKTM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-n-(4-chlorophenyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 WJDJXRIYTGXKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKPTZDHNQQIAEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-n-(4-fluorophenyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1NC1=CC=C(F)C=C1 MKPTZDHNQQIAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKADIKYBKLUKJW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-n-(4-methoxyphenyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=CC(Br)=CC=C1N JKADIKYBKLUKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPMGKHFETAXYTE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-n-(4-methylphenyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=CC(Br)=CC=C1N GPMGKHFETAXYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIFOITRHDVDLLY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-n-(4-methylsulfonylphenyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=CC(Br)=CC=C1N KIFOITRHDVDLLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVSIFIRUBCKHSX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DVSIFIRUBCKHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TULMRSZNGUPYJW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-n-phenylbenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1NC1=CC=CC=C1 TULMRSZNGUPYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQCJQVUGEASGSO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-n-pyridin-4-ylbenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1NC1=CC=NC=C1 GQCJQVUGEASGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWRIBBJTURYTDA-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-chlorophenyl)imidazol-4-yl]-1-(4-fluorophenyl)benzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC(C=3N(C=NC=3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=C2N=C1 FWRIBBJTURYTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000015284 positive regulation of neurogenesis Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical group NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARLRKAYTDVUIS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C=NC=C1 BARLRKAYTDVUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKSMWMXKUAZHK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C=NC=C1 KKKSMWMXKUAZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEULWJSKCVACTH-UHFFFAOYSA-N 1-phenylimidazole Chemical compound C1=NC=CN1C1=CC=CC=C1 SEULWJSKCVACTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1F CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEVFFNOMKXBLU-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylaniline Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 XJEVFFNOMKXBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000027104 Chemotherapy-Related Cognitive Impairment Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- 102000007374 Smad Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007945 Smad Proteins Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- LIYGYAHYXQDGEP-UHFFFAOYSA-N firefly oxyluciferin Natural products Oc1csc(n1)-c1nc2ccc(O)cc2s1 LIYGYAHYXQDGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007992 neural conversion Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003018 neuroregenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- JJVOROULKOMTKG-UHFFFAOYSA-N oxidized Photinus luciferin Chemical compound S1C2=CC(O)=CC=C2N=C1C1=NC(=O)CS1 JJVOROULKOMTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N triphenylarsine Chemical compound C1=CC=CC=C1[As](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям общей формулы I, где R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена; R2 представляет собой атом водорода или атом галогена; X1 представляет собой N или СН; X2 представляет собой N или СН; при условии, что только один из X1 или X2 представляет собой N; X3 представляет собой C(R) или N; и R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена, низший алкокси или SO2-низший алкил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, его применению и способу лечения заболеваний, основанному на использовании соединения формулы I. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные для стимуляции нейрогенеза из нейрональных стволовых клеток. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 30 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
X1 представляет собой N или СН;
X2 представляет собой N или СН;
при условии, что только один из X1 или X2 представляет собой N;
X3 представляет собой C(R) или N;
и R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси или SO2-низший алкил;
или к их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к ее соответствующему энантиомеру и/или ее оптическим изомерам.
В настоящее время показано, что данные соединения стимулируют нейрогенез из нейрональных стволовых клеток (НСК). Нейрогенез происходит в головном мозге развивающегося и взрослого организма. Теоретически этот процесс нейрогенеза можно разделить на четыре стадии: (i) пролиферация НСК; (ii) определение нейрональной судьбы НСК; (iii) выживание и созревание новых нейронов; и (iv) функциональная интеграция новых нейронов в нейронную сеть.
Нейрогенез у взрослых представляет собой процесс развития, происходящий на протяжении всей жизни в головном мозге взрослых, посредством которого образуются новые нейроны из нейрональных стволовых клеток взрослого организма. Конститутивный нейрогенез у взрослых в физиологических условиях происходит, в основном, в двух "нейрогенных" участках головного мозга: 1) в субгранулярной зоне (SGZ; от англ. "Subgranular zone") зубчатой извилины гиппокампа, где образуются новые лаброциты зубчатой извилины, 2) в субвентрикулярной зоне (SVZ; от англ. "Subventricular zone") боковых желудочков, где образуются новые нейроны, которые затем мигрируют через ростральный миграционный тракт (RMS; от англ. "Rostral migratory stream") в обонятельную луковицу, где становятся интернейронами.
Обширные данные позволяют предположить, что гиппокампальный нейрогенез у взрослых играет важную роль в когнитивных и эмоциональных состояниях, хотя его точная функция остается неясной. Доказано, что относительно небольшое число шаровых нейронов новорожденных может влиять на глобальную функцию головного мозга, поскольку они иннервируют многие интернейроны в пределах зубчатой извилины, каждый из которых ингибирует сотни зрелых шаровых клеток, приводя к нейрогенез-зависимому ингибированию по типу обратной связи. В сочетании с низким порогом вспышки активности нейроны новорожденных запускают ответы на очень тонкие изменения в окружении. Нарушения в данном процессе могут иметь поведенческое проявление в дефицитах нахождения различий между образами, связанных с психиатрическими заболеваниями. Например, гиппокампальный нейрогенез у взрослых коррелирует с конгитивной и эмоциональной активностью, например, физическая нагрузка, воздействие улучшенных условий окружающей среды и типичные антидепрессанты одновременно стимулируют гиппокампальный нейрогенез взрослых и когнитивные и/или эмоциональные состояния, тогда как хронический стресс, депрессия, лишение сна и старение снижают нейрогенез у взрослых и ассоциированы с негативными когнитивными и/или эмоциональными состояниями (Neuron 70, May 26, 2011, стр. 582-588 и стр. 687-702; WO 2008/046072). Интересно, что антидепрессанты стимулируют гиппокампальный нейрогенез взрослых, и их воздействия на определенные виды поведения требуют стимуляции нейрогенеза. В целом считают, что нейрогенез в других участках центральной нервной системы (ЦНС) взрослых очень ограничен в естественных физиологических условиях, но может быть индуцирован после повреждения, такого как удар и повреждения центральных и периферических участков головного мозга.
Таким образом, считают, что стимуляция нейрогенеза у взрослых представляет собой мишень нейрорегенеративной терапии для естественного старения и, в частности, для ряда нейродегенеративных и нейропсихиатрических заболеваний, включающих шизофрению, обсессивно-компульсивное личностное расстройство, большую депрессию, биполярные расстройства, тревожные расстройства, эпилепсию, дегенеративные изменения сетчатки, травматическое повреждение головного мозга, повреждение спинного мозга, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, болезнь Паркинсона, деменцию, болезнь Альцгеймера, умеренные когнитивные нарушения, когнитивную дисфункцию, индуцированную химиотерапией ("химический мозг"), синдром Дауна, расстройства аутистического спектра, потерю слуха (Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276), тиннитус, спинально-церебеллярную атаксию, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, болезнь Гентингтона, удар и нарушения вследствие радиотерапии, хронический стресс или злоупотребление нейроактивными лекарственными средствами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин (US 2012/0022096).
Следовательно, химическая стимуляция нейрогенеза взрослых открывает новые регенеративные магистрали и возможности для разработки новых лекарственных средств для лечения неврологических заболеваний и нейропсихиатрических расстройств.
Таким образом, цель настоящего изобретения состояла в идентификации соединений, модулирующих нейрогенез. Обнаружено, что соединения формулы I обладают активностью в данной области, и, следовательно, их можно применять для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного личностного расстройства, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений, когнитивной дисфункции, индуцированной химиотерапией ("химического мозга"), синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха (Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276), тиннитуса, спинально-церебеллярной атаксии, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, удара и нарушений вследствие радиотерапии, хронического стресса или злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин.
Наиболее предпочтительными показаниями для соединений формулы I являются следующие показания: болезнь Альцгеймера, депрессия, тревожные расстройства и удар.
Настоящее изобретения относится к соединениям формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям, в случаях, где это применимо, к смесям энантиомеров или диастереомеров или их энантиомерно или диастереомерно чистым формам, к данным соединениям в качестве фармацевтически активных веществ, к способам их получения, а также к применению при лечении или предупреждении расстройств, относящихся к нейрогенезу, шизофрении, обсессивно-компульсивного личностного расстройства, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений, когнитивной дисфункции, индуцированной химиотерапией, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, тиннитуса, спинально-церебеллярной атаксии, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, удара и нарушений вследствие радиотерапии, хронического стресса или злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин, и к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I.
Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяют независимо от того, встречаются ли обсуждаемые термины отдельно или в комбинации.
Как используют в данном описании, термин "низший алкил" означает насыщенную, то есть алифатическую углеводородную группу, включающую нормальную или разветвленную углеводородную цепь с 1-4 атомами углерода. Примерами "алкила" являются метил, этил, н-пропил и изопропил.
Термин "низший алкокси" означает группу О-R', где R' представляет собой низший алкил, как определено выше.
Термин "низший алкил, замещенный атомом галогена", означает низшую алкильную группу, как определено выше, и где по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена.
Термин "атом галогена" означает атом хлора, брома, фтора или йода.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" или "фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.
Одно воплощение изобретения представляет собой соединения формулы
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
X3 представляет собой C(R) или N;
и R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси или SO2-низший алкил;
или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или ее соответствующий энантиомер и/или ее оптические изомеры, например, следующие соединения:
1-пара-Толуил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
1-Фенил-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-фенил-1Н-бензоимидазол
1-Фенил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
6-(2-Фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол
1-(4-Фтор-фенил)-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
1-(4-Фтор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
1-(4-Фтор-фенил)-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
1-(4-Фтор-фенил)-6-[2-(4-трифторметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензоимидазол
1-(4-Хлор-фенил)-6-[2-(4-трифторметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
1-(4-Хлор-фенил)-6-[2-(4-хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-бензоимидазол
1-(2,4-Дифтор-фенил)-6-[2-(4-трифторметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-бензоимидазол
1-(2,4-Дифтор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-бензоимидазол
1-(4-Хлор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол
1-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
1-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-6-[2-(4-хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метокси-фенил)-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метокси-фенил)-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонил-фенил)-1Н-бензоимидазол или
6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонил-фенил)-1Н-бензоимидазол.
Еще одно воплощение изобретения представляет собой соединения формулы
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси или SO2-низший алкил;
или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или ее соответствующий энантиомер и/или ее оптические изомеры, например, следующие соединения:
1-пара-Толуил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
1-Фенил-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-фенил-1Н-бензоимидазол
1-Фенил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
6-(2-Фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол
1-(4-Фтор-фенил)-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
1-(4-Фтор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
1-(4-Фтор-фенил)-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
1-(4-Фтор-фенил)-6-[2-(4-трифторметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензоимидазол
1-(4-Хлор-фенил)-6-[2-(4-трифторметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
1-(4-Хлор-фенил)-6-[2-(4-хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-бензоимидазол
1-(2,4-Дифтор-фенил)-6-[2-(4-трифторметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1 -(2,4-дифтор-фенил)-1Н-бензоимидазол
1-(2,4-Дифтор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-бензоимидазол
1-(4-Хлор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
1-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
1-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-6-[2-(4-хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метокси-фенил)-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метокси-фенил)-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонил-фенил)-1Н-бензоимидазол или
6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонил-фенил)-1Н-бензоимидазол.
Еще одно воплощение изобретения представляет собой соединения формулы
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или ее соответствующий энантиомер и/или ее оптические изомеры, например, следующие соединения:
6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол или
6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол.
Еще одно воплощение изобретения представляет собой соединения формулы
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
X3 представляет собой C(R) или N;
и R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси или SO2-низший алкил;
или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или ее соответствующий энантиомер и/или ее оптические изомеры, например, следующие соединения:
1-(4-Фтор-фенил)-6-(3-фенил-3Н-имидазол-4-ил)-1Н-бензоимидазол
6-[3-(4-Хлор-фенил)-3Н-имидазол-4-ил]-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензоимидазол или
1-(4-Фтор-фенил)-6-[3-(4-фтор-фенил)-3Н-имидазол-4-ил]-1Н-бензоимидазол.
Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области техники, например, способами, описанными ниже, включающими следующую стадию:
взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
с получением соединения формулы
и при желании преобразование полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может быть выполнено в последовательных или конвергентных путях синтеза. Синтезы соединений по изобретению представлены на приведенной ниже схеме 1. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных в результате продуктов, известны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые при последующем описании способов, имеют значение, приведенное в данном описании, если не указано противоположное.
Более подробно соединения формулы I могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, либо аналогичными способами. Соответствующие условия реакции для индивидуальных стадий реакции известные специалистам в данной области техники. Последовательность реакций не ограничена последовательностью, изображенной на схеме 1, тем не менее, в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности последовательность стадий реакции может быть изменена без ограничений. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными приведенным ниже способам, способами, описанными в ссылках, цитируемых в описании или в примерах, либо способами, известными в данной области техники.
Схема 1
Соединения формулы IA могут быть получены путем катализируемой палладием реакции сочетания бром-бензимидазолов 2 и бороновых кислот 1 (схема 1).
Бороновые кислоты 1 либо имеются в продаже, либо могут быть получены из соответствующих фенил-имидазолов 6 путем обработки н-бутиллитием и триизопропилборатом при -78°С. Если фенил-имидазолы 6 отсутствуют в продаже, они могут быть получены из соответствующих фенил-гидразинов 5.
Бром-бензимидазолы 2 могут быть получены путем взаимодействия 4-бром-2-фтор-нитробензола 7 с соответствующими анилинами 8 с последующим восстановлением нитрогруппы до производных 1,2-диамино-бензола 9, которые затем преобразуют в бензимидазолы 2 путем обработки триметилортоформиатом и муравьиной кислотой.
Схема 2
Родственные имидазольные производные формулы IB могут быть легко получены путем катализируемой палладием реакции сочетания бром-бензимидазолов 3 с имеющимися в продаже фенил-имидазолами 4 (схема 2).
Выделение и очистка соединений
Выделение и очистку соединений и промежуточных соединений, раскрытых в данном изобретении, можно выполнять при желании любым подходящим методом разделения или очистки, таким как, например, фильтрование, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, толстослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления или комбинация этих методов. Конкретные иллюстрации подходящих методов разделения и выделения могут быть получены со ссылкой на примеры получения и примеры, приведенные в данном описании ниже. Тем не менее, можно также использовать другие эквивалентные методы разделения или выделения. Рацемические смеси хиральных соединений формулы I могут быть разделены с использованием хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Соли соединений формулы I
Соединения формулы I являются основными и могут быть преобразованы в соответствующую соль присоединения кислоты. Это преобразование выполняют путем обработки по меньшей мере стехиометрическим количеством соответствующей кислоты, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное. В характерном случае свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и тому подобное, и добавляют кислоту в подобном растворителе. Температуру поддерживают от 0°С до 50°С. Полученная в результате соль осаждается спонтанно или может быть выделена из раствора растворителем меньшей полярности.
Соли присоединения кислоты основных соединений формулы I могут быть преобразованы в соответствующие свободные основания путем обработки по меньшей мере стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и тому подобное.
Соединения формулы I и их фармацевтически полезные соли присоединения обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают активностью в качестве нейрогенных агентов.
Соединения были исследованы в соответствии с тестом, приведенным ниже.
Анализ нейрогенеза
Анализ пролиферации нейрональных стволовых клеток
Нейрогенные свойства малых молекул определяют на основании пролиферации нейрональных стволовых клеток (НСК), выделенных из эмбриональных стволовых клеток человека, которые были получены посредством двойного ингибирования белков SMAD, как описано ранее (Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009, 27(3): p. 275-80).
Ответ соединений измеряют по увеличению числа клеток на основании уровней аденозинтрифосфата (АТФ) (Promega:CellTiterGlo®) после периода инкубации, составляющего 4 суток.
НСК оттаивают и размножают в течение 3 пассажей. На 14е сутки НСК высевают в 384-луночные планшеты, покрытые полиорнитином/ламинином, при плотности клеток 21000 клеток/см2 в объеме среды 38 мкл.
Через 4 часа после высева клеток добавляют растворы соединений в объеме 2 мкл. Исходные растворы соединений (вода, 5% ДМСО) разводят для получения кривой доза-ответ (11 точек, коэффициент разведения равен 2) в диапазоне от 8 мкМ до 8 нМ. Контроли ставят для согласованного определения нейрогенных свойств клеток:
Отрицательный (нейтральный) контроль представляет собой клеточную культуральную среду (конечная концентрация ДМСО: 0,25%).
Положительные контроли представляют собой:
1. клеточная культуральная среда + 100 нг/мл фактора роста фибробластов 2 (FGF2; от англ. "fibroblast growth factor") (конечная концентрация ДМСО: 0,1%)
2. клеточная культуральная среда + 20 нг/мл эпидермального фактора роста (EGF; от англ. "epidermal growth factor") (конечная концентрация ДМСО: 0,1%)
3. клеточная культуральная среда + 100 нг/мл Wnt3a (конечная концентрация ДМСО: 0,1%)
После 4 суток инкубации при 37°С, 5% CO2 количественно определяют количество АТФ на лунку. Концентрация АТФ пропорциональна числу клеток. АТФ определяют количественно путем использования набора Promega CellTiterGlo®. Реагенты CellTiterGlo® содержат буфер для лизиса клеток, термостабильную люциферазу (рекомбинантную люциферазу UltraGlo™), магний и люциферин. Люциферин взаимодействует с АТФ, образуя оксилюциферин, аденозинмонофосфат (АМФ) и свет. Сигнал люминесценции пропорционален содержанию АТФ.
Значение отрицательного (нейтрального) контроля определяют для каждого анализа путем вычисления среднего значения 16 лунок отрицательного контроля. Ответ нейрогенного соединения вычисляют для каждого соединения как (Соединение/Отрицательный контроль)*100.
Значения ЕС150 из кривой доза-ответ определяют для каждого тестируемого соединения. Значение ЕС150 представляет собой концентрацию соединения, при которой достигается 150% активность контроля (100%).
Предпочтительные соединения показывают значение EC150 (мкМ) в диапазоне менее 2,8 мкМ, как показано в таблице ниже.
Перечень примеров и данных EC150
Промежуточные соединения
Промежуточное соединение А: 1-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-5-илбороновая кислота
К перемешанному раствору имеющегося в продаже 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразола [CAS №81329-32-0] (1,6 г, 9,87 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (39,5 мл) добавляли по каплям при -78°С N-бутиллитий (1,6 н. в гексане, 6,47 мл, 10,4 ммоль) в атмосфере азота. После того, как смеси давали перемешиваться при -78°С в течение 1 ч, добавляли триизопропилборат (7,65 г, 9,35 мл, 39,5 ммоль) при -78°С. Смеси давали перемешиваться при -78°С в течение 1 ч, постепенно подогревали до комнатной температуры, и pH смеси доводили до 5 1 М раствором HCl. Смесь выпаривали, и остаточный водный слой экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (30 мл), высушивали над MgSO4 и выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/МеОН) и растиранием (диэтиловый эфир/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (479 мг, 24%), масс-спектрометрия (МС) (ISN) m/z=205,0 [(М-Н)-], температура плавления (т.пл.) 115°С.
Промежуточное соединение В: 1-(пара-Толуил)-1Н-пиразол-5-илбороновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (629 мг, 37%), МС (ISN) m/z=201,2 [(М-Н)-], т.пл. 111°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения А из имеющегося в продаже 1-(пара-толуил)-1Н-пиразола [CAS №20518-17-6] (1,35 г, 8,53 ммоль) и триизопропилбората.
Промежуточное соединение С: 1-(4-(Трифторметил)-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (2,26 г, 62%), МС (ISN) m/z=255,5 [(М-Н)-], т.пл. 306°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения А из имеющегося в продаже 1-(4-(трифторметил)-фенил)-1Н-пиразола [CAS №207797-05-5] (3 г, 14,1 ммоль) и триизопропилбората.
Промежуточное соединение D: 1-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-5-илбороновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (400 мг, 17%), МС (ISN) m/z=221,2 [(М-Н)-], было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения А из имеющегося в продаже 1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразола [CAS №25419-86-7] (1,87 г, 10,5 ммоль) и триизопропилбората.
Промежуточное соединение Е: 6-Бром-1-фенил-1Н-бензо[d]имидазол
Стадия А
К перемешанной смеси имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (1 г, 4,47 ммоль) и карбоната калия (680 мг, 4,92 ммоль) в диметилсульфоксиде (ДМСО) (17,9 мл) добавляли анилин (419 мг, 410 мкл, 4,47 ммоль), и реакционной смеси давали перемешиваться в течение 65 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь наливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×70 мл). Объединенные органические слои промывали водой (1×50 мл), высушивали (MgSO4) и выпаривали. Неочищенный продукт (оранжевое твердое вещество, 1,32 г) очищали флэш-хроматографией на силикагеле [гептан/этилацетат (0-10%)] с получением оранжевого твердого вещества (1,06 г, 3,62 ммоль), которое затем растворяли в метаноле (50,0 мл). К перемешанному раствору добавляли соляную кислоту (37%, 50 мл) и дигидрат хлорида олова(II) (4,9 г, 21,7 ммоль) при комнатной температуре, а затем реакционной смеси давали перемешиваться при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали, добавляли лед и 3 н. раствор гидроксида натрия (50 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (50 мл), высушивали (MgSO4) и выпаривали. Неочищенный продукт (0,94 г) очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат 4:1) с получением 4-бром-N2-фенил-бензол-1,2-диамина в виде светло-коричневого твердого вещества (429 мг, 36%), МС (ISN) m/z=261,0 [(М-Н)-], т.пл. 103°С.
Стадия В
К перемешанной смеси 4-бром-N2-фенил-бензол-1,2-диамина (стадия А) (420 мг, 1,6 ммоль) и триметилортоформиата (4,8 г, 5 мл, 45,2 ммоль) добавляли муравьиную кислоту (1,2 г, 1 мл, 26,1 ммоль) при комнатной температуре, а затем реакционной смеси давали перемешиваться в течение 2 ч в условиях кипячения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и соляным раствором (20 мл), высушивали (MgSO4) и выпаривали. Неочищенный продукт (400 мг) очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат 3:2) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (358 мг, 82%), МС с индуктивно-связанной плазмой (ИСП) m/z=275,0 [(М+Н)+].
Промежуточное соединение F: 6-Бром-1-пара-толуил-1Н-бензо[d]имидазол
Стадия А
4-Бром-N2-пара-толуил-бензол-1,2-диамин, оранжевое масло (0,95 г, 76%), МС (ISN) m/z=275,1 [(М-Н)-], был получен в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия А) из имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (1 г, 4,47 ммоль) и пара-толуидина (484 мг, 4,47 ммоль).
Стадия В
Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое масло (854 мг, 88%), МС (ИСП) m/z=289,0 [(М+Н)+], было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия В) из 4-бром-N2-пара-толуил-бензол-1,2-диамина (стадия А) (0,94 г, 3,39 ммоль).
Промежуточное соединение G: 6-Бром-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазол
Стадия А
4-Бром-N2-(4-фтор-фенил)-бензол-1,2-диамин, коричневое масло (0,83 г, 33%), МС (ISN) m/z=281,1 [(М-Н)-], был получен в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия А) из имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (2 г, 8,94 ммоль) и 4-фтор-анилина (1,02 г, 8,94 ммоль).
Стадия В
Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (751 мг, 88%), МС (ИСП) m/z=293,0 [(М+Н)+], т.пл. 111,5°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия В) из 4-бром-N2-(4-фтор-фенил)-бензол-1,2-диамина (стадия А) (0,82 г, 2,92 ммоль).
Промежуточное соединение Н: 6-Бром-1-(4-хлор-Фенил)-1Н-бензо[d]имидазол
Стадия А
4-Бром-N2-(4-хлор-фенил)-бензол-1,2-диамин, светло-коричневое масло (0,9 г, 41%), МС (ИСП) m/z=299,3 [(М+Н)+], был получен в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия А) из имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (1,5 г, 6,71 ммоль) и 4-хлор-анилина (0,97 г, 7,38 ммоль).
Стадия В
Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (492 мг, 53%), МС (ИСП) m/z=309,3 [(М+Н)+], т.пл. 131°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия В) из 4-бром-N2-(4-хлор-фенил)-бензол-1,2-диамина (стадия А) (0,9 г, 3,02 ммоль).
Промежуточное соединение I: 6-Бром-1-(4-трифторметил-фенил)-1H-бензо[d]имидазол
Стадия А
4-Бром-N2-(4-трифторметил-фенил)-бензол-1,2-диамин, светло-коричневое твердое вещество (0,46 г, 21%), МС (ИСП) m/z=331,3 [(М+Н)+], т.пл. 84°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия А) из имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (1,5 г, 6,71 ммоль) и 4-трифторметил-анилина (1,23 г, 7,38 ммоль).
Стадия В
Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (461 мг, 97%), МС (ИСП) m/z=341,3 [(M+H)+], т.пл. 84,5°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия В) из 4-бром-N2-(4-трифторметил-фенил)-бензол-1,2-диамина (стадия А) (0,46 г, 1,39 ммоль).
Промежуточное соединение K: 6-Бром-1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазол
Стадия А
4-Бром-N2-(2,4-дифтор-фенил)-бензол-1,2-диамин, коричневое твердое вещество (1,98 г, 73%), МС (ИСП) m/z=299,3 [(М+Н)+], т.пл. 77°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия А) из имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (2 г, 9,09 ммоль) и 2,4-дифтор-анилина (2,35 г, 18,2 ммоль).
Стадия В
Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (2,0 г, 98%), МС (ИСП) m/z=309,3 [(М+Н)+], т.пл. 84°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия В) из 4-бром-N2-(2,4-дифтор-фенил)-бензол-1,2-диамина (стадия А) (1,98 г, 6,62 ммоль).
Промежуточное соединение L: 6-Бром-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол
Стадия А
4-Бром-N2-пиридин-4-ил-бензол-1,2-диамин, белое твердое вещество (0,31 г, 30%), МС (ИСП) m/z=266,3 [(М+Н)+], т.пл. 137,5°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия А) из имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (0,865 г, 3,93 ммоль) и 4-амино-пиридина (0,37 г, 3,93 ммоль).
Стадия В
Соединение, указанное в заголовке, белое твердое вещество (207 мг, 67%), МС (ИСП) m/z=274,3 [(М+Н)+], т.пл. 132°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия В) из 4-бром-N2-пиридин-4-ил-бензол-1,2-диамина (стадия А) (0,3 г, 1,14 ммоль).
Промежуточное соединение М: 6-Бром-1-(4-хлор-2-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазол
Стадия А
4-Бром-N2-(4-хлор-2-фтор-фенил)-бензол-1,2-диамин, светло-коричневое масло (1,4 г, 49%), МС (ИСП) m/z=317,3 [(М+Н)+], было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия А) из имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (2 г, 9,09 ммоль) и 4-хлор-2-фтор-анилина (2,65 г, 18,2 ммоль).
Стадия В
Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (1,33 г, 92%), МС (ИСП) m/z=327,3 [(М+Н)+], т.пл. 154°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия В) из 4-бром-N2-(4-хлор-2-фтор-фенил)-бензол-1,2-диамина (стадия А) (1,4 г, 4,44 ммоль).
Промежуточное соединение N: 6-Бром-1-(4-метокси-фенил)-1Н-бензо[d]имидазол
Стадия А
4-Бром-N2-(4-метокси-фенил)-бензол-1,2-диамин, темно-красное твердое вещество (2,48 г, 93%), МС (ИСП) m/z=293,4 [(М+Н)+], т.пл. 96°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия А) из имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (2,0 г, 9,09 ммоль) и 4-метокси-анилина (2,24 г, 18,2 ммоль).
Стадия В
Соединение, указанное в заголовке, светло-розовое твердое вещество (2,3 г, 90%), МС (ИСП) m/z=305,4 [(М+Н)+], т.пл. 122°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия В) из 4-бром-N2-(4-метокси-фенил)-бензол-1,2-диамина (стадия А) (2,47 г, 8,43 ммоль).
Промежуточное соединение О: 6-Бром-1-(4-метилсульфонил-фенил)-1Н-бензо[d]имидазол
Стадия А
4-Бром-N2-(4-метилсульфонил-фенил)-бензол-1,2-диамин, светло-коричневое твердое вещество (186 мг, 10%), МС (ISN) m/z=339,5 [(М-Н)-], т.пл. 179°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия А) из имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (1,21 г, 5,49 ммоль) и 4-метилсульфонил-анилина (0,94 г, 5,49 ммоль).
Стадия В
Соединение, указанное в заголовке, беловатая пена (147 мг, 79%), МС (ИСП) m/z=353,3 [(М+Н)+], было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия В) из 4-бром-N2-(4-метилсульфонил-фенил)-бензол-1,2-диамина (стадия А) (0,18 г, 0,53 ммоль).
Пример 1
1-пара-Толуил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
К смеси 6-бром-1-пара-толуил-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение F) (100 мг, 348 мкмоль) и 1-пара-толуил-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение В) (91,5 мг, 453 мкмоль) в 1,2-диметоксиэтане (3 мл) добавляли 2 М раствор карбоната натрия (696 мкл, 1,39 ммоль), и реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин в ультразвуковой бане. К перемешанной смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (80,5 мг, 69,6 мкмоль) при комнатной температуре, и реакционной смеси давали перемешиваться в условиях кипячения с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, наливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (1×20 мл), высушивали (MgSO4) и выпаривали. Неочищенное вещество (200 мг) очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат 1:1), и в результате растирания с диэтиловым эфиром/гептаном получили соединение, указанное в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (55 мг, 43%), МС (ИСП) m/z=365,2 [(М+Н)+], т.пл. 165°С.
Пример 2
1-Фенил-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (36 мг, 29%), МС (ИСП) m/z=337,3 [(М+Н)+], т.пл. 194°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-фенил-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение Е) (100 мг, 366 мкмоль) и имеющейся в продаже 1-фенил-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты [CAS №1238702-56-1] (89,5 мг, 476 мкмоль).
Пример 3
6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-фенил-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (39 мг, 30%), МС (ИСП) m/z=355,2 [(М+Н)+], т.пл. 201°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-фенил-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение Е) (100 мг, 366 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты, (промежуточное соединение А) (98,0 мг, 476 мкмоль).
Пример 4
1-Фенил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, беловатая пена (36 мг, 28%), МС (ИСП) m/z=351,3 [(М+Н)+], было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-фенил-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение Е) (100 мг, 366 мкмоль) и 1-пара-толуил-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение В) (96,2 мг, 476 мкмоль).
Пример 5
6-(2-Фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (27 мг, 22%), МС (ИСП) m/z=351,3 [(М+Н)+], т.пл. 146°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-пара-толуил-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение F) (100 мг, 348 мкмоль) и имеющейся в продаже 1-фенил-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты [CAS №1238702-56-1] (85.1 мг, 453 мкмоль).
Пример 6
6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (22 мг, 17%), МС (ИСП) m/z=369,2 [(М+Н)+], т.пл. 149°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-пара-толуил-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение F) (100 мг, 348 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение А) (93,3 мг, 453 мкмоль).
Пример 7
1-(4-Фтор-фенил)-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (26 мг, 21%), МС (ИСП) m/z=355,2 [(М+Н)+], т.пл. 194°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение G) (100 мг, 344 мкмоль) и имеющейся в продаже 1-фенил-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты [CAS №1238702-56-1] (83,9 мг, 447 мкмоль).
Пример 8
1-(4-Фтор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, белое твердое вещество (40 мг, 31%), МС (ИСП) m/z=373,1 [(М+Н)+], т.пл. 173°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение G) (100 мг, 344 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение А) (92,0 мг, 447 мкмоль).
Пример 9
1-(4-Фтор-фенил)-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневая пена (78 мг, 61%), МС (ИСП) m/z=369,2 [(М+Н)+], было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение G) (100 мг, 344 мкмоль) и 1-пара-толуил-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение В) (90,2 мг, 447 мкмоль).
Пример 10
1-(4-Фтор-фенил)-6-[2-(4-трифторметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, желтое твердое вещество (45 мг, 31%), МС (ИСП) m/z=423,5 [(М+Н)+], т.пл. 167°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение G) (100 мг, 344 мкмоль) и 1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение С) (96,7 мг, 378 мкмоль).
Пример 11
6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (28 мг, 21%), МС (ИСП) m/z=389,4 [(М+Н)+], т.пл. 180°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение G) (100 мг, 344 мкмоль) и 1-(4-хлор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение D) (84,0 мг, 378 мкмоль).
Пример 12
1-(4-Хлор-фенил)-6-[2-(4-трифторметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1H-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (56 мг, 39%), МС (ИСП) m/z=439,4 [(М+Н)+], т.пл. 198°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-хлор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение Н) (100 мг, 325 мкмоль) и 1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение С) (91,6 мг, 358 мкмоль).
Пример 13
1-(4-Хлор-фенил)-6-[2-(4-хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (29 мг, 22%), МС (ИСП) m/z=405,4 [(М+Н)+], т.пл. 182°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-хлор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение Н) (100 мг, 325 мкмоль) и 1-(4-хлор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение D) (79,6 мг, 358 мкмоль).
Пример 14
6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (37 мг, 29%), МС (ИСП) m/z=439,4 [(М+Н)+], т.пл. 196°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение I) (100 мг, 293 мкмоль) и 1-(4-хлор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение D) (71,7 мг, 322 мкмоль).
Пример 15
1-(2,4-Дифтор-фенил)-6-[2-(4-трифторметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (48 мг, 34%), МС (ИСП) m/z=441,4 [(М+Н)+], т.пл. 129°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение K) (100 мг, 324 мкмоль) и 1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение С) (91,1 мг, 356 мкмоль).
Пример 16
6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (29 мг, 22%), МС (ИСП) m/z=407,4 [(М+Н)+], т.пл. 133°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение K) (100 мг, 324 мкмоль) и 1-(4-хлор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение D) (79,2 мг, 356 мкмоль).
Пример 17
1-(2,4-Дифтор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (69 мг, 55%), МС (ИСП) m/z=391,5 [(М+Н)+], т.пл. 152°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение K) (100 мг, 324 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение А) (79,9 мг, 388 мкмоль).
Пример 18
6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (67 мг, 54%), МС (ИСП) m/z=423,3 [(М+Н)+], т.пл. 204°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение I) (100 мг, 293 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение А) (72,5 мг, 352 мкмоль).
Пример 19
1-(4-Хлор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (44 мг, 35%), МС (ИСП) m/z=389,4 [(М+Н)+], т.пл. 173°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-хлор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение Н) (100 мг, 325 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение А) (80,3 мг, 390 мкмоль).
Пример 20
6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-илъ-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (62 мг, 48%), МС (ИСП) m/z=356,4 [(М+Н)+], т.пл. 199°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазола (промежуточное соединение L) (100 мг, 365 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение А) (90,2 мг, 438 мкмоль).
Пример 21
6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, белое твердое вещество (50 мг, 37%), МС (ИСП) m/z=372.4 [(М+Н)+], т.пл. 203°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазола (промежуточное соединение L) (100 мг, 365 мкмоль) и 1-(4-хлор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение D) (97,4 мг, 438 мкмоль).
Пример 22
1-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, белое твердое вещество (46 мг, 37%), МС (ИСП) m/z=407,5 [(М+Н)+], т.пл. 153°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-хлор-2-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение М) (100 мг, 307 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение А) (76,0 мг, 369 мкмоль).
Пример 23
1-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-6-[2-(4-хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, белое твердое вещество (23 мг, 18%), МС (ИСП) m/z=423,4 [(М+Н)+], т.пл. 158°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-хлор-2-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение М) (100 мг, 307 мкмоль) и 1-(4-хлор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение D) (82,1 мг, 369 мкмоль).
Пример 24
6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метокси-фенил)-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (34 мг, 27%), МС (ИСП) m/z=385,5 [(М+Н)+], т.пл. 143°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-метокси-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение N) (100 мг, 330 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение А) (81,6 мг, 396 мкмоль).
Пример 25
6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метокси-фенил)-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (16 мг, 12%), МС (ИСП) m/z=401,5 [(М+Н)+], т.пл. 163°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-метокси-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение N) (100 мг, 330 мкмоль) и 1-(4-хлор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение D) (88,1 мг, 396 мкмоль).
Пример 26
6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонил-фенил)-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, белое твердое вещество (12 мг, 14%), МС (ИСП) m/z=433,4 [(М+Н)+], т.пл. 247°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-метилсульфонил-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение О) (70 мг, 199 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение А) (49,2 мг, 239 мкмоль).
Пример 27
6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонил-фенил)-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, белое твердое вещество (13 мг, 15%), МС (ИСП) m/z=449,4 [(М+Н)+], т.пл. 280°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-метилсульфонил-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение О) (70 мг, 199 мкмоль) и 1-(4-хлор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение D) (53,2 мг, 239 мкмоль).
Пример 28
1-(4-Фтор-фенил)-6-(3-фенил-3Н-имидазол-4-ил)-1Н-бензоимидазол
В реакционную колбу, высушенную в пламени, добавляли имеющийся в продаже 1-фенил-1Н-имидазол (50,5 мг, 0,35 ммоль), ацетат палладия(II) (7,86 мг, 35,0 мкмоль), фторид цезия (106 мг, 0,7 ммоль), трифениларсин (21,4 мг, 70,0 мкмоль) и 6-бром-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазол (промежуточное соединение G) (204 мг, 0,7 ммоль). Из реакционной колбы откачивали воздух и снова заполняли ее аргоном, и данную последовательность повторяли дважды. Затем последовательно добавляли ДМФ (1,75 мл) в потоке аргона с помощью шприца при комнатной температуре. Полученной в результате смеси давали перемешиваться при 140°С в атмосфере аргона в течение 48 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, наливали в воду (20 мл), экстрагировали этилацетатом (2×30 мл) и промывали соляным раствором (20 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO4) и выпаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле [дихлорметан/МеОН (0-3%)] и кристаллизацией из дихлорметана/гексана с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (23 мг, 19%), МС (ИСП) m/z=355,1 [(М+Н)+], т.пл. 216°С.
Пример 29
6-[3-(4-Хлор-фенил)-3Н-имидазол-4-ил]-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (20 мг, 15%), МС (ИСП) m/z=389,5 [(М+Н)+], т.пл. 254°С, было получено в соответствии с общим способом примера 28 из 6-бром-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение G) (204 мг, 0,7 ммоль) и имеющегося в продаже 1-(4-хлор-фенил)-1Н-имидазола (62,5 мг, 0,35 ммоль).
Пример 30
1-(4-Фтор-фенил)-6-[3-(4-фтор-фенил)-3Н-имидазол-4-ил]-1Н-бензоимидазол
Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (26 мг, 20%), МС (ИСП) m/z=373,5 [(М+Н)+], т.пл. 247°С, было получено в соответствии с общим способом примера 28 из 6-бром-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение G) (204 мг, 0,7 ммоль) и имеющегося в продаже 1-(4-фтор-фенил)-1H-имидазола (56,8 мг, 0,35 ммоль).
Claims (103)
1. Соединение формулы I
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена;
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
X1 представляет собой N или СН;
X2 представляет собой N или СН;
при условии, что только один из X1 или X2 представляет собой N;
X3 представляет собой C(R) или N;
и R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена, низший алкокси или SO2-низший алкил.
2. Соединение формулы IA по п.1
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена;
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
X3 представляет собой C(R) или N;
и R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена, низший алкокси или SO2-низший алкил.
3. Соединение формулы IA по п.2, где соединения представляют собой следующие соединения:
1-пара-толуил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
1-фенил-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-фенил-1Н-бензоимидазол
1-фенил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол
1-(4-фторфенил)-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
1-(4-фторфенил)-6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
1-(4-фторфенил)-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
1-(4-фторфенил)-6-[2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-фторфенил)-1Н-бензоимидазол
1-(4-хлорфенил)-6-[2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
1-(4-хлорфенил)-6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-бензоимидазол
1-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(2,4-дифторфенил)-1Н-бензоимидазол
1-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-бензоимидазол
1-(4-хлорфенил)-6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол
1-(4-хлор-2-фторфенил)-6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
1-(4-хлор-2-фторфенил)-6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонилфенил)-1Н-бензоимидазол или
6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонилфенил)-1Н-бензоимидазол.
4. Соединение формулы IA-1 по п.1
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена;
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена, низший алкокси или SO2-низший алкил.
5. Соединение формулы IA-1 по п.4, где соединения представляют собой следующие соединения:
1-пара-толуил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
1-фенил-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-фенил-1Н-бензоимидазол
1-фенил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол
1-(4-фторфенил)-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
1-(4-фторфенил)-6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
1-(4-фторфенил)-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол
1-(4-фторфенил)-6-[2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-фторфенил)-1Н-бензоимидазол
1-(4-хлорфенил)-6-[2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
1-(4-хлорфенил)-6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-бензоимидазол
1-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(2,4-дифторфенил)-1Н-бензоимидазол
1-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-бензоимидазол
1-(4-хлорфенил)-6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
1-(4-хлор-2-фторфенил)-6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
1-(4-хлор-2-фторфенил)-6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-бензоимидазол
6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонилфенил)-1Н-бензоимидазол или
6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонилфенил)-1Н-бензоимидазол.
6. Соединение формулы IA-2 по п.1
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена;
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена.
7. Соединение формулы IA-2 по п.6, где соединения представляют собой следующие соединения:
6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол или
6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол.
8. Соединение формулы IB по п.1
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена;
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
X3 представляет собой C(R) или N;
и R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена, низший алкокси или SO2-низший алкил.
9. Соединение по п.1, где соединения представляют собой следующие соединения:
1-(4-фторфенил)-6-(3-фенил-3Н-имидазол-4-ил)-1Н-бензоимидазол
6-[3-(4-хлорфенил)-3Н-имидазол-4-ил]-1-(4-фторфенил)-1Н-бензоимидазол или
1-(4-фторфенил)-6-[3-(4-фторфенил)-3Н-имидазол-4-ил]-1Н-бензоимидазол.
10. Фармацевтическая композиция, стимулирующая нейрогенез из нейрональных стволовых клеток, содержащая соединение по любому из пп.1-9 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант, для применения при лечении шизофрении, обсессивно-компульсивного личностного расстройства, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений, когнитивной дисфункции, индуцированной химиотерапией, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, тиннитуса, цереброспинальной атаксии, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, удара, радиотерапии, хронического стресса, злоупотребления нейроактивными веществами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин.
12. Соединение по любому из пп.1-9 для применения в качестве нейрогенного агента.
13. Соединение по любому из пп.1-9 для применения в качестве терапевтически активного вещества при лечении шизофрении, обсессивно-компульсивного личностного расстройства, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений, когнитивной дисфункции, индуцированной химиотерапией, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, тиннитуса, цереброспинальной атаксии, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, удара, радиотерапии, хронического стресса, злоупотребления нейроактивными веществами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин.
14. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного личностного расстройства, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений, когнитивной дисфункции, индуцированной химиотерапией, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, тиннитуса, цереброспинальной атаксии, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, удара, радиотерапии, хронического стресса, злоупотребления нейроактивными веществами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин.
15. Способ лечения или профилактики шизофрении, обсессивно-компульсивного личностного расстройства, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений, когнитивной дисфункции, индуцированной химиотерапией, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, тиннитуса, цереброспинальной атаксии, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, удара, радиотерапии, хронического стресса, злоупотребления нейроактивными веществами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин, где данный способ включает введение эффективного количества соединения, как определено в любом из пп.1-9.
16. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения или профилактики шизофрении, обсессивно-компульсивного личностного расстройства, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений, когнитивной дисфункции, индуцированной химиотерапией, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, тиннитуса, цереброспинальной атаксии, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, удара, радиотерапии, хронического стресса, злоупотребления нейроактивными веществами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12186784.0 | 2012-10-01 | ||
| EP12186784 | 2012-10-01 | ||
| PCT/EP2013/070166 WO2014053409A1 (en) | 2012-10-01 | 2013-09-27 | Benzimidazol.es as cns active agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015112914A RU2015112914A (ru) | 2016-11-27 |
| RU2647585C2 true RU2647585C2 (ru) | 2018-03-16 |
Family
ID=47044852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015112914A RU2647585C2 (ru) | 2012-10-01 | 2013-09-27 | Бензимидазолы в качестве активных агентов для центральной нервной системы |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9365550B2 (ru) |
| EP (1) | EP2903980B1 (ru) |
| JP (1) | JP5947465B2 (ru) |
| KR (1) | KR101676212B1 (ru) |
| CN (1) | CN104703981B (ru) |
| BR (1) | BR112015004942A2 (ru) |
| CA (1) | CA2882525A1 (ru) |
| HK (1) | HK1207633A1 (ru) |
| MX (1) | MX2015002398A (ru) |
| RU (1) | RU2647585C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014053409A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3344039A4 (en) * | 2015-09-03 | 2019-08-28 | Arizona Board of Regents on behalf of the University of Arizona | SMALL DYRK1A INHIBITORY MOLECULES AND USES THEREOF |
| US11352328B2 (en) | 2016-07-12 | 2022-06-07 | Arisan Therapeutics Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus |
| JPWO2018221728A1 (ja) | 2017-06-02 | 2020-04-02 | 富士フイルム富山化学株式会社 | アルツハイマー型認知症予防または治療剤 |
| US11951092B2 (en) | 2017-06-02 | 2024-04-09 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Agent for preventing or treating brain atrophy |
| KR20200003102A (ko) | 2017-06-02 | 2020-01-08 | 후지필름 도야마 케미컬 가부시키가이샤 | 아밀로이드 β 단백질량 감소제 |
| AU2018277981B2 (en) | 2017-06-02 | 2021-04-08 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Agent for preventing or treating spinocerebellar ataxia |
| US20190060109A1 (en) * | 2017-08-31 | 2019-02-28 | Gregory Todd Johnson | Method of Preventing Traumatic Brain Injury (TBI) |
| US11548878B2 (en) | 2017-10-30 | 2023-01-10 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Emopamil binding protein binding agent and use thereof |
| EP4069685A1 (en) * | 2019-12-02 | 2022-10-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Alkynyl-(heteroaryl)-carboxamide hcn1 inhibitors |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008046072A2 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Chemical inducers of neurogenesis |
| EA015542B1 (ru) * | 2006-01-24 | 2011-08-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Новые 2-замещённые бензимидазолы в качестве селективных модуляторов рецептора андрогена (sarms) |
| WO2012006419A2 (en) * | 2010-07-07 | 2012-01-12 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100297445B1 (ko) * | 1995-04-21 | 2001-10-25 | 페더 벨링 | 벤즈이미다졸화합물및감마-아미노부틸산수용체복합체의조절인자로서의그들의용도 |
| US7074801B1 (en) * | 2001-04-26 | 2006-07-11 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof |
| AU2006227729B2 (en) * | 2005-03-16 | 2011-10-13 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Dipyrazoles as central nervous system agents |
| CN101351461B (zh) * | 2005-12-27 | 2011-09-07 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 芳基-异*唑-4-基-咪唑衍生物 |
| TWI391381B (zh) * | 2006-03-24 | 2013-04-01 | Neurosearch As | 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途 |
| WO2008016123A1 (fr) * | 2006-08-03 | 2008-02-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | INHIBITEUR DE LA GSK-3β |
| JP2009292782A (ja) * | 2008-06-06 | 2009-12-17 | Asahi Kasei Pharma Kk | 神経新生及び／又は神経再生促進剤 |
| ES2487616T3 (es) * | 2009-03-10 | 2014-08-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Derivados de benzofurano |
-
2013
- 2013-09-27 KR KR1020157008198A patent/KR101676212B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-27 WO PCT/EP2013/070166 patent/WO2014053409A1/en active Application Filing
- 2013-09-27 MX MX2015002398A patent/MX2015002398A/es unknown
- 2013-09-27 CA CA2882525A patent/CA2882525A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-27 JP JP2015531611A patent/JP5947465B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-27 RU RU2015112914A patent/RU2647585C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-09-27 CN CN201380050747.1A patent/CN104703981B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-27 BR BR112015004942A patent/BR112015004942A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-09-27 EP EP13766557.6A patent/EP2903980B1/en not_active Not-in-force
-
2015
- 2015-03-31 US US14/675,404 patent/US9365550B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-08-25 HK HK15108259.2A patent/HK1207633A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA015542B1 (ru) * | 2006-01-24 | 2011-08-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Новые 2-замещённые бензимидазолы в качестве селективных модуляторов рецептора андрогена (sarms) |
| WO2008046072A2 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Chemical inducers of neurogenesis |
| WO2012006419A2 (en) * | 2010-07-07 | 2012-01-12 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2903980A1 (en) | 2015-08-12 |
| JP5947465B2 (ja) | 2016-07-06 |
| CN104703981A (zh) | 2015-06-10 |
| KR101676212B1 (ko) | 2016-11-14 |
| KR20150047614A (ko) | 2015-05-04 |
| BR112015004942A2 (pt) | 2017-07-04 |
| US20150203472A1 (en) | 2015-07-23 |
| WO2014053409A1 (en) | 2014-04-10 |
| US9365550B2 (en) | 2016-06-14 |
| EP2903980B1 (en) | 2017-07-19 |
| RU2015112914A (ru) | 2016-11-27 |
| CA2882525A1 (en) | 2014-04-10 |
| CN104703981B (zh) | 2017-03-29 |
| HK1207633A1 (en) | 2016-02-05 |
| MX2015002398A (es) | 2015-06-05 |
| JP2015528486A (ja) | 2015-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2647585C2 (ru) | Бензимидазолы в качестве активных агентов для центральной нервной системы | |
| US9688675B2 (en) | 1,7-naphthyridine derivatives | |
| JP2016517876A (ja) | 神経新生刺激イソキノリン誘導体 | |
| AU2014350371B2 (en) | Pyrido[4,3-b]pyrazine-2-carboxamides as neurogenic agents for the treatment of neurodegenerative disorders | |
| JP6007339B2 (ja) | イミダゾピリジン誘導体 | |
| KR101675240B1 (ko) | 신경발생의 벤즈이속사졸 조절인자 | |
| JP6231691B2 (ja) | インドール−カルボキサミド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190928 |