JP6007339B2 - イミダゾピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
Arは、フェニル又はピリジニルであり;
X1は、N又はCHであり、
X2は、N又はCHであり、但し、X1又はX2のいずれか1つのみがNであり、他方がCHであり;
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、シアノ又はS(O)2−低級アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル又はシアノであり;
nは、1又は2である]
で示される化合物又は薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/もしくはその光学異性体に関する。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、シアノ又はS(O)2−低級アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル又はシアノであり;
nは、1又は2である]
で示される化合物又は薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/もしくはその光学異性体であり、例えば、以下の化合物である:
3−(4−フルオロ−フェニル)−6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−(4−クロロ−フェニル)−6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−(4−クロロ−フェニル)−6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−(4−フルオロ−フェニル)−6−(2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−フェニル−6−(2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−フェニル−6−(2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
4−{6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−ベンゾニトリル、
4−{6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−ベンゾニトリル、
6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−(4−フルオロ−フェニル)−6−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、又は
4−{6−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−ベンゾニトリル。
[式中、
は、ピリジン基であり、N原子は、2位、3位又は4位にあってよく;
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、シアノ又はS(O)2−低級アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル又はシアノであり;
nは、1又は2である]
で示される化合物又は薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/もしくはその光学異性体であり、例えば以下の化合物である:
6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、又は
6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。
[式中、
Arは、フェニル又はピリジニルであり;
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、シアノ又はS(O)2−低級アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル又はシアノであり;
nは、1又は2である]
で示される化合物又は薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/もしくはその光学異性体であり、例えば、化合物
3−(4−フルオロ−フェニル)−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−イミダゾール[1,2−a]ピリジン
である。
a)式
で示される化合物と、式
で示される化合物を反応させ、式
で示される化合物を生成し、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、
b)式
で示される化合物と、式
で示される化合物を反応させ、式
で示される化合物を生成し、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、任意の適切な分離又は精製法、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手法の組み合わせにより行うことができる。適切な分離及び単離の手法についての具体的な説明は、本明細書の以下に示される調製例及び実施例を参照することにより得られる。しかしながら、他の同等の分離及び単離の手法も当然のことながら使用することができる。式Iで示されるキラル化合物のラセミ混合物は、キラルHPLCを使用して分離することができる。
式Iで示される化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換され得る。変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などでの処理により達成される。典型的には、遊離塩基を、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどの不活性有機溶媒に溶解し、酸を同様の溶媒に加える。温度は0℃〜50℃の間に維持する。得られた塩は自然に沈殿するか、又はより極性の低い溶媒を用いて溶液から取り出してもよい。
神経幹細胞増殖アッセイ
小分子の神経発生特性は、既に述べられているように、二重smad阻害を介して誘導された、ヒト胚性幹細胞由来の神経幹細胞(NSC)の増殖に基づいて調べる(Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009.27(3): p. 275-80.)。
1.細胞培養培地+100ng/mlのFGF2(最終DMSO濃度:0.1%)
2.細胞培養培地+20ng/mlのEGF(最終DMSO濃度:0.1%)
3.細胞培養培地+100ng/mlのWnt3a(最終DMSO濃度:0.1%)である。
中間体A:1−(4−フルオロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
THF(100mL)中の市販の1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール[CAS No. 81329−32−0](2.27g、14.0mmol)の撹拌した溶液に、−78℃、アルゴン雰囲気下で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6N、10.5mL、16.8mmol)を滴下した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。その後、市販の2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.84g、3.12mL、15.0mmol)を−78℃で滴下し、混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。混合物を1時間内に室温にし、酢酸(0.925g、881μL、15.4mmol)を添加した。混合物をセライトパッドで濾過し、それを酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物(4.36g、明褐色の固体)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル、10〜50%)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(2.04g、51%)として生成した。MS(ISP)m/z=289.5[(M+H)+]、融点133℃。
標記化合物(明褐色の固体(1.27g、45%)、MS(ISP)m/z=305.4[(M+H)+]、融点170℃)を、中間体Aの一般的方法に従い、市販の1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール[CAS No. 25419−86−7](1.66g、9.29mmol)および市販の2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから調製した。
標記化合物(明褐色の固体(2.31g、85%)、MS(ISP)m/z=285.6[(M+H)+]、融点127℃)を、中間体Aの一般的方法に従い、市販の1−(p−トリル)−1H−ピラゾール[CAS No. 20518−17−6](1.51g、9.54mmol)および市販の2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから調製した。
標記化合物(褐色の固体(2.0g、76%)、MS(ISP)m/z=271.6[(M+H)+]、融点132℃)を、中間体Aの一般的方法に従い、市販の1−フェニル−1H−ピラゾール(1.40g、9.71mmol)および市販の2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから調製した。
1,2−ジメトキシエタン(14mL)中の市販の6−ブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.7g、2.17mmol)および市販の4−フルオロ−フェニルボロン酸(0.3g、2.17mmol)の混合物に、2M 炭酸ナトリウム溶液(2.71mL、5.42mmol)を添加し、反応混合物を超音波浴中で5分間、アルゴンを用いてパージした。その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(125mg、108μmol)を添加し、撹拌した反応混合物を還流条件下で17時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2×40mL)。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。粗物質(0.74g)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH 98:2)およびトリチュレーション(ジエチルエーテル)によりさらに精製して、標記化合物を明黄色の固体(0.3g、48%)として生成した。MS(ISP)m/z=291.3[(M+H)+]、融点102℃。
標記化合物(明黄色の固体(0.28g、42%)、MS(ISP)m/z=307.3[(M+H)+]、融点157℃)を、中間体Eの一般的方法に従い、市販の6−ブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.7g、2.17mmol)および市販の4−クロロ−フェニルボロン酸(0.34g、2.17mmol)から調製した。
標記化合物(オフホワイトの固体(0.4g、68%)、MS(ISP)m/z=273.4[(M+H)+]、融点77℃)を、中間体Eの一般的方法に従い、市販の6−ブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.7g、2.17mmol)および市販のフェニルボロン酸(0.29g、2.38mmol)から調製した。
標記化合物(オフホワイトの固体(0.27g、45%)、MS(ISP)m/z=274.4[(M+H)+]、融点134℃)を、中間体Eの一般的方法に従い、市販の6−ブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.7g、2.17mmol)および市販のピリジン−4−イルボロン酸(0.27g、2.17mmol)から調製した。
標記化合物(明褐色の固体(0.54g、76%)、MS(ISP)m/z=327.3[(M+H)+]、融点159℃)を、中間体Eの一般的方法に従い、市販の6−ブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.7g、2.17mmol)および市販の4−クロロ−2−フルオロ−フェニルボロン酸(0.42g、2.38mmol)から調製した。
標記化合物(オフホワイトの固体(0.33g、49%)、MS(ISP)m/z=309.4[(M+H)+]、融点137.5℃)を、中間体Eの一般的方法に従い、市販の6−ブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.7g、2.17mmol)および市販の2,4−ジフルオロ−フェニルボロン酸(0.38g、2.38mmol)から調製した。
標記化合物(褐色の油状物(0.47g、72%)、MS(ISP)m/z=303.4[(M+H)+])を、中間体Eの一般的方法に従い、市販の6−ブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.7g、2.17mmol)および市販の4−メトキシ−フェニルボロン酸(0.36g、2.38mmol)から調製した。
標記化合物(明褐色の固体(0.3g、40%)、MS(ISP)m/z=341.4[(M+H)+]、融点151℃)を、中間体Eの一般的方法に従い、市販の6−ブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.7g、2.17mmol)および市販の4−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸(0.45g、2.38mmol)から調製した。
標記化合物(明褐色の固体(0.47g、73%)、MS(ISP)m/z=298.4[(M+H)+]、融点176℃)を、中間体Eの一般的方法に従い、市販の6−ブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.7g、2.17mmol)および市販の4−シアノ−フェニルボロン酸(0.36g、2.38mmol)から調製した。
標記化合物(褐色の固体(0.53g、69%)、MS(ISP)m/z=353.4[(M+H)+]、融点194℃)を、中間体Eの一般的方法に従い、市販の6−ブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.7g、2.17mmol)および市販の4−メタンスルホニル−フェニルボロン酸(0.48g、2.38mmol)から調製した。
標記化合物(明黄色の固体(2.21g、69%)、MS(ISN)m/z=338.6[(M−H)−]、融点153℃)を、中間体Aの一般的方法に従い、市販の1−(4−(トリフルオロメチル)−フェニル)−1H−ピラゾール[CAS No. 207797−05−5](2g、9.43mmol)および市販の2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから調製した。
3−(4−フルオロ−フェニル)−6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
1,2−ジメトキシエタン(2mL)中の6−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体E)(100mg、344μmol)および1−(4−フルオロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体A)(119mg、412μmol)の混合物に、1M Na2CO3(859μL、859μmol)を添加し、反応混合物を超音波浴中で10分間、アルゴンを用いてパージした。その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(39.7mg、34.4μmol)を添加し、撹拌した反応混合物を還流条件下で17時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2×20mL)。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。粗物質(190mg)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH、0〜20%)およびトリチュレーション(ジエチルエーテル)によりさらに精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(40mg、31%)として生成した。MS(ISP)m/z=373.4[(M+H)+]、融点172℃。
3−(4−クロロ−フェニル)−6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物(オフホワイトの固体(41mg、31%)、MS(ISP)m/z=405.3[(M+H)+]、融点172.5℃)を、実施例1の一般的方法に従い、6−ブロモ−3−(4−クロロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体F)(0.1g、0.325mmol)および1−(4−クロロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体B)(0.12g、0.39mmol)から調製した。
6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物(白色の固体(27mg、20%)、MS(ISP)m/z=389.4[(M+H)+]、融点147℃)を、実施例1の一般的方法に従い、6−ブロモ−3−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体E)(0.1mg、0.34mmol)および1−(4−クロロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体B)(0.13g、0.41mmol)から調製した。
3−(4−クロロ−フェニル)−6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物(オフホワイトの固体(43mg、34%)、MS(ISP)m/z=389.4[(M+H)+]、融点171℃)を、実施例1の一般的方法に従い、6−ブロモ−3−(4−クロロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体F)(0.1g、0.325mmol)および1−(4−フルオロフェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体A)(0.11mg、0.38mmol)から調製した。
3−(4−フルオロ−フェニル)−6−(2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物(白色の固体(14mg、11%)、MS(ISP)m/z=369.5[(M+H)+]、融点141℃)を、実施例1の一般的方法に従い、6−ブロモ−3−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体E)(0.1mg、0.34mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−p−トリル−1H−ピラゾール(中間体C)(0.083g、0.41mmol)から調製した。
6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物(オフホワイトの固体(49mg、38%)、MS(ISP)m/z=356.6[(M+H)+]、融点201℃)を、実施例1の一般的方法に従い、6−ブロモ−3−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体F)(0.1g、0.365mmol)および1−(4−フルオロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体A)(0.13mg、0.44mmol)から調製した。
6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物(オフホワイトの固体(37mg、27%)、MS(ISP)m/z=372.5[(M+H)+]、融点186℃)を、実施例1の一般的方法に従い、6−ブロモ−3−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体F)(0.1g、0.365mmol)および1−(4−クロロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体B)(0.13g、0.44mmol)から調製した。
3−フェニル−6−(2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物(オフホワイトの固体(48mg、39%)、MS(ISP)m/z=337.5[(M+H)+]、融点139℃)を、実施例1の一般的方法に従い、6−ブロモ−3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体G)(0.1g、0.366mmol)および1−フェニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体D)(0.12g、0.44mmol)から調製した。
3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物(白色の固体(53mg、42%)、MS(ISP)m/z=407.5[(M+H)+]、融点187℃)を、実施例1の一般的方法に従い、6−ブロモ−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体I)(0.1g、0.31mmol)および1−(4−フルオロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体A)(0.12mg、0.39mmol)から調製した。
3−フェニル−6−(2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物(オフホワイトの固体(53mg、41%)、MS(ISP)m/z=351.5[(M+H)+]、融点107℃)を、実施例1の一般的方法に従い、6−ブロモ−3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体G)(0.1g、0.366mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−p−トリル−1H−ピラゾール(中間体C)(0.125g、0.44mmol)から調製した。
3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物(白色の固体(46mg、46%)、MS(ISP)m/z=423.5[(M+H)+]、融点148℃)を、実施例1の一般的方法に従い、6−ブロモ−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体I)(0.1g、0.31mmol)および1−(4−クロロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体B)(0.11g、0.37mmol)から調製した。
6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物(白色の固体(41mg、31%)、MS(ISP)m/z=401.6[(M+H)+]、融点142℃)を、実施例1の一般的方法に従い、6−ブロモ−3−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体L)(0.1g、0.33mmol)および1−(4−クロロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体B)(0.12g、0.39mmol)から調製した。
6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物(白色の固体(56mg、44%)、MS(ISP)m/z=385.5[(M+H)+]、融点162℃)を、実施例1の一般的方法に従い、6−ブロモ−3−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体L)(0.1g、0.33mmol)および1−(4−フルオロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体A)(0.11mg、0.38mmol)から調製した。
3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物(白色の固体(56mg、44%)、MS(ISP)m/z=391.5[(M+H)+]、融点168℃)を、実施例1の一般的方法に従い、6−ブロモ−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体K)(0.1g、0.324mmol)および1−(4−フルオロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体A)(0.11mg、0.38mmol)から調製した。
6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物(白色の固体(40mg、30%)、MS(ISP)m/z=407.4[(M+H)+]、融点152℃)を、実施例1の一般的方法に従い、6−ブロモ−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体K)(0.1g、0.324mmol)および1−(4−クロロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体B)(0.12g、0.39mmol)から調製した。
3−(4−フルオロ−フェニル)−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−イミダゾール[1,2−a]ピリジン
フレームドライした反応フラスコに、室温、アルゴン雰囲気下で市販の1−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール(69.6mg、429μmol)、パラジウム(II)アセタート(9.64mg、42.9μmol)、フッ化セシウム(130mg、859μmol)、トリフェニルアルシン(26.3mg、85.9μmol)および6−ブロモ−3−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体E)(125mg、429μmol)を添加した。その後、DMF(2.15mL)を室温、アルゴン気流下でシリンジにより連続的に添加した。得られた混合物を140℃、アルゴン雰囲気下で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した(2×40mL)。合わせた有機相を水で洗浄し(2×20mL)、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH、2〜8%)および結晶化(ジクロロメタン/ヘプタン)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(50mg、31%)として生成した。MS(ISP)m/z=373.4[(M+H)+]、融点206℃。
6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物(オフホワイトの固体(72mg、56%)、MS(ISP)m/z=439.5[(M+H)+]、融点167℃)を、実施例1の一般的方法に従い、6−ブロモ−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体M)(0.1g、0.29mmol)および1−(4−クロロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体B)(0.12g、0.38mmol)から調製した。
6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物(オフホワイトの固体(87mg、70%)、MS(ISP)m/z=423.5[(M+H)+]、融点172℃)を、実施例1の一般的方法に従い、6−ブロモ−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体M)(0.1g、0.29mmol)および1−(4−フルオロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体A)(0.11mg、0.38mmol)から調製した。
4−{6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−ベンゾニトリル
標記化合物(白色の固体(88mg、69%)、MS(ISP)m/z=380.5[(M+H)+]、融点215℃)を、実施例1の一般的方法に従い、4−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−ベンゾニトリル(中間体N)(0.1g、0.335mmol)および1−(4−フルオロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体A)(0.13mg、0.44mmol)から調製した。
4−{6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−ベンゾニトリル
標記化合物(白色の固体(78mg、59%)、MS(ISP)m/z=396.5[(M+H)+]、融点208℃)を、実施例1の一般的方法に従い、4−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−ベンゾニトリル(中間体N)(0.1g、0.335mmol)および1−(4−クロロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体B)(0.13g、0.44mmol)から調製した。
6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物(白色の固体(84mg、66%)、MS(ISP)m/z=449.6[(M+H)+]、融点259℃)を、実施例1の一般的方法に従い、6−ブロモ−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体O)(0.1g、0.285mmol)および1−(4−クロロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体B)(0.11g、0.37mmol)から調製した。
6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物(白色の固体(79mg、64%)、MS(ISP)m/z=433.6[(M+H)+]、融点226℃)を、実施例1の一般的方法に従い、6−ブロモ−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体O)(0.1g、0.285mmol)および1−(4−フルオロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体A)(0.11mg、0.37mmol)から調製した。
3−(4−フルオロ−フェニル)−6−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物(白色の固体(37mg、26%)、MS(ISP)m/z=423.6[(M+H)+]、融点147℃)を、実施例1の一般的方法に従い、6−ブロモ−3−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体E)(0.1mg、0.34mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール(中間体P)(0.15g、0.45mmol)から調製した。
4−{6−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−ベンゾニトリル
標記化合物(オフホワイトの固体(59mg、41%)、MS(ISP)m/z=430.6[(M+H)+]、融点201℃)を、実施例1の一般的方法に従い、4−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−ベンゾニトリル(中間体N)(0.1g、0.335mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール(中間体P)(0.15g、0.44mmol)から調製した。
Claims (13)
- 請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物であって、前記化合物が、
3−(4−フルオロ−フェニル)−6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−(4−クロロ−フェニル)−6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−(4−クロロ−フェニル)−6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−(4−フルオロ−フェニル)−6−(2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−フェニル−6−(2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−フェニル−6−(2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
4−{6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−ベンゾニトリル、
4−{6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−ベンゾニトリル、
6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−(4−フルオロ−フェニル)−6−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、又は
4−{6−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−ベンゾニトリル
である、化合物。 - 請求項1又は4のいずれか一項に記載の化合物であって、前記化合物が、
6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、又は
6−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
である、化合物。 - 請求項1又は6のいずれか一項に記載の化合物であって、前記化合物が、3−(4−フルオロ−フェニル)−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−イミダゾール[1,2−a]ピリジンである、化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又はアジュバントを含む医薬組成物。
- 統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常な老化、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症疾患、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘導性の認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン舞踏病、脳卒中、放射線治療、慢性ストレス、又は神経活性剤(アルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインを含む)の乱用の処置で使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又はアジュバントを含む医薬組成物。
- 治療上有効な物質としての使用のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常な老化、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症疾患、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘導性の認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン舞踏病、脳卒中、放射線治療、慢性ストレス、又は神経活性剤(アルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインを含む)の乱用の処置で、治療上有効な物質としての使用のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常な老化、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症疾患、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘導性の認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン舞踏病、脳卒中、放射線治療、慢性ストレス、又は神経活性剤(アルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインを含む)の乱用を治療的及び/又は予防的に処置するための薬品の調製のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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