MX2015002398A - Benzimidazoles como agentes activos del sistema nervioso central. - Google Patents
Benzimidazoles como agentes activos del sistema nervioso central.Info
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Abstract
La presentes invención se relaciona con los compuestos de la Fórmula general en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno o halógeno; X1 es N o CH; X2 es N o CH; con la condición de que sólo uno de X1 o X2 es N; X3 es C(R) o N; y R es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi interior o SO2-alquilo inferior; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su correspondiente enantiámero y/o isómeros ópticos de los mismos. Los compuestos pueden ser utilizados para el tratamiento de esquizofrenia, trastorno de personalidad obsesiva-compulsiva, depresión grave, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, envejecimiento normal, epilepsia, degeneración de la retina, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de pánico, enfermedad de Parkinson, demencia, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, disfunción cognitiva inducida por quimioterapia, síndrome de Down, trastornos del espectro autista, pérdida de la audición, tinnitus, ataxia espinocerebelosa, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular terapia de radiación, estrés crónico, abuso de drogas neuroactivas, tales como alcohol, opiáceos, metanfetaminas, fenciclidina y cocaína.
Description
BENZIMIDAZOLES COMO AGENTES ACTIVOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general en donde R1 es alquilo halógeno o alquilo inferior sustituido por R2 es hidrógeno o X1 es N o X2 es N o con la condición de que sólo uno de X1 o X2 es X3 es o y R es alquilo alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior o alquilo o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente a una mezcla racémica o a su correspondiente enantiómero isómeros ópticos de los Ahora se ha mostrado que los presentes compuestos estimulan la neurogénesis a partir de células madre neurales Ref 253765 por sus siglas en La neurogénesis ocurre en el desarrollo y cerebro este proceso de la neurogénesis se puede dividir en cuatro proliferación de determinación del destino neuronal de la supervivencia y maduración de nuevas y la integración funcional de nuevas neuronas en la red La neurogénesis adulta es un proceso de desarrollo que se produce a lo largo de toda la vida en el cerebro adulto mediante el cual nuevas neuronas funcionales se generan de células madre neurales La neurogénesis adulta constitutiva bajo condiciones fisiológicas se produce principalmente en dos regiones del cerebro la zona por sus siglas en en el giro dentado del en donde se generan las nuevas células granulares la zona por sus siglas en de los ventrículos en donde se generan nuevas neuronas y después migran a través de la corriente migratoria rostral por sus siglas en al bulbo olfatorio para convertirse en Amplia evidencia sugiere que la neurogénesis adulta del hipocampo desempeña un papel importante en los estados cognitivos y emocionales aunque la función exacta sigue siendo difícil de Se ha argumentado que el número relativamente pequeño de neuronas granulares recién nacidas puede afectar la función cerebral global porque inervan muchos interneuronas en el giro cada una de las cuales inhibe cientos de células granulares maduras que conducen a una inhibición de la retroalimentación dependiente de la En combinación con un bajo umbral para estimular las respuestas que desencadenan las neuronas recién nacidas a cambios muy sutiles en Las alteraciones en este proceso pueden manifestar su comportamiento en los déficits en la separación patrón relacionada con las enfermedades Por la neurogénesis del hipocampo adulto se correlaciona con la capacidad cognitiva y por ejercicio exposición a un ambiente enriquecido y antidepresivos típicos que concomitantemente promueven la neurogénesis del hipocampo adulto y cognición estados mientras que el estrés la la falta de sueño y el envejecimiento disminuyen la neurogénesis adulta y se asocian con estados negativos cognitivos emocionales mayo pp 582 y pp WO los antidepresivos promueven la neurogénesis del hipocampo adulto y sus efectos sobre ciertos comportamientos requieren la estimulación de la La neurogénesis en otras regiones del SNC de adultos en general se cree que es muy limitada bajo condiciones fisiológicas pero podría ser inducida después de la lesión como un accidente y daño cerebral central y Por lo se cree que la estimulación de la neurogénesis adulta representa un objetivo terapéutico regenerativo para el envejecimiento normal en para una variedad de neurodegenerativos y enfermedades incluyendo trastorno de la personalidad depresión trastornos trastornos de envejecimiento degeneración de la lesión cerebral lesión de la médula trastorno de estrés trastorno de enfermedad de enfermedad de deterioro cognitivo disfunción cognitiva inducida por quimioterapia síndrome de trastornos del espectro pérdida de la audición 167 Nature Vol número y ataxia esclerosis lateral esclerosis enfermedad de accidente cerebrovascular y trastornos debidos a la estrés o abuso de drogas neuroactivas tal como fencielidina y cocaína Por lo la estimulación química de la neurogénesis adulta ofrece nuevas vías y oportunidades regenerativas para desarrollar nuevos fármacos para tratar enfermedades neurológicas y trastornos Por lo el objeto de la presente invención es identificar compuestos que modulan la Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I son activos en esta área y por lo tanto pueden ser utilizados para el tratamiento de trastorno de personalidad depresión trastornos trastornos de envejecimiento degeneración de la lesión cerebral lesión de la médula trastorno de estrés trastorno de enfermedad de enfermedad de deterioro cognitivo disfunción cognitiva inducida por quimioterapia síndrome de trastornos del espectro pérdida de la ataxia esclerosis lateral esclerosis enfermedad de accidente cerebrovascular y trastornos debidos a la estrés o abuso de drogas tal como fencielidina y Las indicaciones más preferidas para los compuestos de la fórmula I son enfermedad de trastornos de ansiedad y accidente La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I y a sus sales farmacéuticamente en los casos en que estos se aplican a mezclas de enantiómeros o diastereómeros o sus formas enantioméricamente o diastereoméricamente a estos compuestos como sustancias farmacéuticamente a los procesos para su así como para el uso en el tratamiento o prevención de relativos a trastorno de la personalidad depresión trastornos trastornos de envejecimiento degeneración de la lesión cerebral lesión de la médula trastorno de estrés trastorno de enfermedad de enfermedad de deterioro cognitivo disfunción cognitiva inducida por quimioterapia síndrome de trastornos del espectro pérdida de la ataxia esclerosis lateral esclerosis enfermedad de accidente cerebrovascular y trastornos debidos a la estrés o abuso de drogas tal como fencielidina y y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula Las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen Tal como se utiliza el término indica en este caso un grupo hidrocarburo alifático saturado que incluye una cadena de carbono lineal o ramificada con 1 4 átomos de Ejemplos de son e El término indica un grupo en donde es alquilo inferior como se definió El término inferior sustituido por indica un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente y en donde por lo menos un átomo de hidrógeno se sustituye por El término indica flúor o El término farmacéuticamente o de adición de ácido farmacéuticamente abarca sales con ácidos inorgánicos y tales como ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido acético ácido ácido ácido ácido y Una modalidad de la invención son compuestos de la fórmula R1 es alquilo halógeno o alquilo inferior sustituido por R2 es hidrógeno o X3 es o y R es alquilo alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior o alquilo o una sal de adición de ácido farmacéuticamente una mezcla racémica o su correspondiente enantiómero isómeros ópticos de los por ejemplo benzoimidazol benzoimidazol benzoimidazol benzoimidazol o Una modalidad adicional de la invención son los compuestos de la fórmula en donde es alquilo halógeno alquilo inferior sustituido por R2 es hidrógeno o R es alquilo alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior o alquilo o una sal de adición de ácido farmacéuticamente una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente isómeros ópticos de los por ejemplo benzoimidazol f enil benzoimidazol trif luoromet il f enil f enil trif luoromet 3 o Una modalidad adicional de la invención son los compuestos de la fórmula en donde R1 es alquilo halógeno o alquilo inferior sustituido por R2 es hidrógeno o o una sal de adición de ácido farmaceuticamente una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente isómeros ópticos de los por ej emplo o Una modalidad adicional de la invención son los compuestos de la fórmula en donde es alquilo halógeno o alquilo inferior sustituido por R2 es hidrógeno o X 3 es C o y R es alquilo alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior o alquilo o una sal de adición de ácido farmacéuticamente una mezcla o su correspondiente enantiómero isómeros ópticos de los mismos por ej emplo o Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por métodos conocidos en el arte por por procesos descritos a cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula a un compuesto de la fórmula si se convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede llevarse a cabo en rutas sintéticas secuenciales o Las síntesis de los compuestos de la invención se muestran en el siguiente esquema de reacción Los conocimientos requeridos para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes son conocidos por las personas experimentadas en la Los sustituyentes e índices utilizados en la siguiente descripción de los procesos tienen el significado dado aquí anteriormente a menos que se indique lo En más los compuestos de la fórmula I pueden ser fabricados por los métodos dados a por los métodos dados en los ejemplos o por métodos Las condiciones de reacción apropiadas para los pasos de reacción individuales son conocidas para una persona experimentada en la La secuencia de reacción no está limitada a la que se muestra en el esquema de reacción sin dependiendo de los materiales de partida y su respectiva reactividad la secuencia de pasos de reacción puede ser libremente Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se pueden preparar por métodos análogos a los métodos dados a por métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los o por métodos conocidos en el arte Esquema de reacción 1 Los compuestos de llaa ffóórrmmuullaa IA pueden ser preparados por la reacción de acoplamiento catalizada por paladio de 2 y ácidos bóricos 1 de reacción Los ácidos borónicos 1 están disponibles en el mercado o se pueden preparar de los correspondientes 6 por tratamiento con y borato de triisopropilo a Si no está disponible en el los imidazoles 6 se pueden preparar de las correspondientes Los 2 se pueden preparar por reacción de 7 con las anilinas correspondientes seguido por reducción del grupo nitro a los derivados de que posteriormente se transforman en los benzimidazoles 2 por tratamiento con ortoformiato de trimetilo y ácido Esquema de reacción 2 Los derivados de imidazol relacionados de la fórmula IB pueden ser preparados fácilmente por reacción de acoplamiento catalizada por paladio de los 3 con disponibles en el mercado 4 de reacción Aislamiento y purificación de los compuestos El aislamiento y purificación de los compuestos y productos intermediarios descritos en el presente documento pueden si se mediante cualquier proceso de separación o purificación apropiado tal por cromatografía en cromatografía de capa cromatografía de capa preparativa cromatografía líquida de alta o baja presión o una combinación de estos Las ilustraciones específicas de procedimientos de separación y aislamiento adecuados pueden ser por referencia a las preparaciones y ejemplos que Sin por también se pueden utilizar otros procedimientos de separación o aislamiento Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la fórmula I se pueden separar usando HPLC Sales de los compuestos de la fórmula Los compuestos de la fórmula I son básicos y pueden convertirse en una sal de adición de ácido La conversión se realiza por tratamiento con por lo menos una cantidad estequiométrica de un ácido tal como ácido ácido ácido ácido ácido fosfórico y y ácidos orgánicos tales como ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido salicílico y la base libre se disuelve en un solvente orgánico inerte tal como dietil acetato de etanol o metanol y y el ácido agregado en un solvente La temperatura se mantiene entre y La sal resultante precipita espontáneamente o puede sacarse de la solución con un disolvente menos Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes bases libres por tratamiento con por lo menos un equivalente estequiométrico de una base apropiada tal como hidróxido de sodio o carbonato de bicarbonato de y Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas se ha encontrado que los compuestos de la presente invención tienen una actividad como agentes Los compuestos se investigaron de acuerdo con la prueba dada a Ensayo de neurogénesis Ensayo de proliferación de células madre neurales Las propiedades neurogénicas de moléculas pequeñas se determinan con base en la proliferación de células madre embrionarias humanas derivadas de células madre neurales que se derivan a través de una inhibición smad dual como se describió previamente et conversión neuronal altamente eficiente de ES humanos y células iPS por doble inhibición de la señalización Nature p La respuesta de los compuestos se mide por el aumento de las células sobre la base de los niveles de ATP después de un periodo de incubación de 4 NSCs se descongelaron y se expandieron sobre 3 En el día NSCs se siembran en placas de 384 pozos recubiertas con a una densidad celular de 2 en un volumen medio de 38 4 horas después de la siembra de se agregan soluciones de compuesto en un volumen de 2 Las soluciones madre de los compuestos de se diluyen para obtener una respuesta a la dosis factor de dilución es que van desde 8 mM hasta 8 Los controles se corren para determinar sistemáticamente las propiedades neurogénicas de las El control negativo es el Medio de Cultivo Celular final de Los controles positivos Medios de cultivo celular 100 de FGF2 final de Medios de cultivo celular 20 de EGF final de Medios de cultivo celular 100 de Wnt3a final de Después de 4 días de incubación a de se cuantifica la cantidad de ATP por La concentración de ATP es proporcional al número de ATP se cuantifica usando el kit de Promega Los reactivos contienen una solución amortiguadora de lisis una luciferasa termoestable recombinante magnesio y La luciferina reacciona con que produce AMP y La señal de luminiscencia es proporcional al contenido de El valor de control negativo se determina para cada placa de ensayo tomando el promedio de 16 pozos de control La respuesta del compuesto neurogénico se calcula para cada compuesto como Los valores de ECiso de la curva de respuesta a la dosis se determinan para cada compuesto de La ECiso es la concentración de compuesto a la que se alcanza la actividad de control de Los compuestos preferidos muestran una EC150 en el intervalo de mM como se muestra en la siguiente Lista de ejemplos y datos EC150 Intermediarios Intermediario Ácido ilborónico OH A una solución agitada de disponible en el mercado No en THF se agregó gota a gota a bajo atmósfera de nitrógeno N en Después la mezcla se dejó en agitación a durante 1 se agregó borato de triisopropilo a La mezcla se dejó en agitación a durante 1 se calentó gradualmente a temperatura y el pH de la mezcla se ajustó a 5 con solución de HCl 1 La mezcla se evaporó y la capa acuosa restante se extrajo con acetato de etilo x 30 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre y se El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y trituración para producir el compuesto del título como un sólido blanco MS pf Intermediario Ácido El compuesto del sólido blanco mate MS pf se preparó de acuerdo con el método general del intermediario A de disponible comercialmente y borato de Intermediario Ácido El compuesto del sólido marrón claro MS pf se preparó de acuerdo con el método general de un intermediario A de disponible en el mercado y borato de Intermediario Ácido Cl El compuesto del sólido marrón claro MS se preparó de acuerdo con el método general de un intermediario A de disponible en el mercado CAS y borato de Intermediario Paso A A una mezcla agitada de disponible en el mercado se añadió nitrobenceno y carbonato de potasio en DMSO se agregó anilina 410 y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 65 h a temperatura La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo x 70 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua x 50 se secaron y se El producto crudo de color se purificó por cromatografía flash en gel de sílice de etilo para dar un sólido naranja que se disolvió posteriormente en metanol A la solución agitada de ácido clorhídrico 50 y cloruro de estaño dihidratado se añadió a temperatura y después la mezcla de reacción se dejó en agitación a durante 1 La mezcla de reacción se se agregaron solución de hidróxido de sodio 3N y hielo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo x 100 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron y se El producto crudo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice de etilo para producir en forma de un sólido marrón claro MS pf Paso B A una mezcla agitada de diamina y ortoformiato de trimetilo 5 ácido fórmico 1 se añadió a temperatura y después la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 h bajo condiciones de La mezcla de reacción se enfrió a temperatura se evaporó y se extrajo con acetato de etilo x 40 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera se secaron y se El producto crudo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco MS Intermediario imidazol Paso A aceite naranja MS se preparó de acuerdo con el método general del intermediario E de disponible en el mercado y Paso B El compuesto del aceite marrón claro MS se preparó de acuerdo con el método general del intermediario E de 94 3 Intermediario Paso A aceite de color marrón MS se preparó de acuerdo con el general del intermediario E de disponible en el mercado y Paso B El compuesto del sólido blanco mate MS pf se preparó de acuerdo con el método general del compuesto intermediario E de Intermediario ímidazol Paso A aceite marrón claro MS se preparó de acuerdo con el método general del intermediario E de disponible en el mercado y Paso B El compuesto del sólido marrón claro MS pf se preparó de acuerdo con el método general del intermediario E de Intermediario Paso A sólido marrón claro MS pf se preparó de acuerdo con el método general del intermediario E de nitrobenceno disponible en el mercado y Paso B El compuesto del sólido marrón claro MS pf se preparó de acuerdo con el método general del intermediario E de Intermediario benzo imidazol Paso A sólido marrón MS pf se preparó de acuerdo con el método general del intermediario E de disponible en el mercado y anilina Paso B El compuesto del sólido marrón claro MS pf se preparó de acuerdo con el método general del intermediario E de Intermediario Paso A 4 il 1 sólido blanco MS mz pf se preparó de acuerdo con el método general del intermediario E de disponible en el mercado y piridina Paso B El compuesto del sólido blanco pf se preparó de acuerdo con el método general del intermediario E de Intermediario Paso A aceite marrón claro MS se preparó de acuerdo con el método general del intermediario E de disponible en el mercado y anilina Paso B El compuesto del sólido blanco mate MS pf se preparó de acuerdo con el método general del intermediario E de Intermediario Paso A 4 1 2 sólido rojo oscuro MS mz pf se preparó de acuerdo con el método general del intermediario E de disponible en el mercado y anilina Paso B El compuesto del sólido rosa claro MS pf se preparó de acuerdo con el método general del intermediario E de 4 1 2 8 mmol Intermediario benzo Paso A sólido marrón claro 10 MS pf se preparó de acuerdo con el método general del intermediario E de disponible en el mercado y Paso B El compuesto del espuma blanca mate se preparó de acuerdo con el método general del intermediario E de Ejemplo 1 A una mezcla de 348 y ácido 453 en se agregó una solución de carbonato de sodio 2M y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 10 min en un baño A la mezcla agitada de se añadió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se dejó en agitación bajo condiciones de reflujo durante 15 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo x 20 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera x 20 se secaron y se El material crudo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice de etilo y trituración de dietil para producir el compuesto del título como un sólido blanco mate MS pf Ej emplo 2 El compuesto del sólido blanco mate pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 366 y ácido disponible en el mercado 476 Ejemplo 3 benzoimidazol El compuesto del sólido blanco mate MS pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 366 y ácido 476 Ejemplo 4 El compuesto del espuma blanca mate MS se preparó de acuerdo con el general del ejemplo 1 de imidazol 366 y ácido ilborónico intermediario 96 476 Ejemplo 5 El compuesto del sólido blanco mate MS pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 348 y ácido disponible en el mercado 453 j e plo 6 benzoimidazol El compuesto del sólido blanco mate MS pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 348 y ácido 453 Ejemplo 7 benzoi idazol El compuesto del sólido marrón claro pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 344 y ácido disponible en el mercado No 83 9 447 Ejemplo 8 benzoimidazol El compuesto del sólido blanco pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 344 y ácido 447 Ejemplo 9 benzoimidazol El compuesto del espuma de color marrón claro MS se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 344 y ácido 447 Ejemplo 10 El compuesto del sólido amarillo MS pf se preparó de acuerdo con el general del ej emplo 1 de f luorof enil imidazol intermediario 100 344 y ácido ilborónico 7 378 mtho? Ejemplo 11 benzoimidazol El conpuesto del sólido blanco MS pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de imidazol 344 y ácido f 378 Ejemplo 12 El compuesto del sólido marrón claro pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 325 y ácido 358 Ejemplo 13 benzoimidazol El compuesto del sólido marrón claro MS pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 325 y ácido ilborónico 358 Ejemplo 14 El compuesto del sólido marrón claro MS pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 293 y ácido ilborónico 322 Ejemplo 15 El compuesto del sólido blanco mate MS pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 324 y ácido 356 Ejemplo 16 El compuesto del sólido blanco mate mg pf se preparó de acuerdo con el metodo general del ejemplo 1 de 2 4 di f luoro f eni 1 benzo imidazol 324 y ácido f enil 356 Ejemplo 17 El compuesto del sólido marrón claro MS pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 324 y ácido ilborónico 388 Ejemplo 18 El compuesto del sólido marrón claro MS pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 293 y ácido 352 Ejemplo 19 benzoimidazol El compuesto del sólido blanco mate MS pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 325 y ácido ilborónico 390 Ejemplo 20 benzoimidazol El compuesto del sólido blanco mate MS pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 365 y ácido 438 Ejemplo 21 benzoimidazol i El del sólido blanco MS pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 365 y ácido 438 Ej emplo 22 El compuesto del sólido blanco MS pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 6 307 y ácido 369 Ejemplo 23 El compuesto del sólido blanco pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 307 y ácido 369 Ejemplo 24 benzoi idazol El compuesto del sólido blanco mate MS m z pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 330 y ácido 396 Ejemplo 25 benzoimidazol El compuesto del sólido blanco mate MS m z pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de benzo imidazol 330 y ácido 396 Ej emplo 26 El compuesto del sólido blanco MS pf se preparó de acuerdo con el general del ejemplo 1 de benzo imidazol 199 y ácido intermediario 239 Ejemplo 27 El compuesto del sólido blanco MS pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 de 199 y ácido ilborónico 239 Ej emplo 28 benzoimidazol A un matraz de reacción secado a la flama se agregaron imidazol disponible en el mercado 5 0 mmol acetato de paladio 86 35 0 fluoruro de cesio 106 trifenilarsina y imidazol El matraz de reacción se evacuó y se rellenó con y esta secuencia se repitió dos Despues se agregó DMF sucesivamente bajo una corriente de argón mediante una jeringa a temperatura La mezcla resultante se dejó en agitación a bajo una atmósfera de argón durante 48 h Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente se vertió en agua mi se extraj o con acetato de etilo x 30 mi y se lavó con salmuera Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron El producto crudo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice y cristalización de para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco MS pf Ejemplo 29 benzoimidazol l El compuesto del sólido blanco mate m z pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 28 de y disponible en el mercado Ejemplo 30 benzoimidazol El compuesto del sólido marrón claro pf se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 28 de y disponible en el mercado Se hace constar que con relación a esta el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada es el que resulta claro de la presente descripción de la insufficientOCRQuality
Claims (18)
1. Los compuestos de la fórmula I caracterizados porque R1 es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno o halógeno; X1 es N o CH; X2 es N o CH; con la condición de que sólo uno de X1 o X2 es N; X3 es C(R) o N; y R es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o SO2-alquilo inferior; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su correspondiente enantiómero y/o isómeros ópticos de los mismos.
2. Un compuesto de la fórmula IA de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno o halógeno; X3 es C(R) o N; y R es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o SO2-alquilo inferior; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racé ica o su correspondiente enantiómero y/o isómeros ópticos del mismo.
3. Un compuesto de la fórmula IA de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque los compuestos son l-p-Tolil-6-(2-p-Tolil-2H-pirazol-3-il)-1H-benzoimidazol l-fenil-6-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-lH-benzoimidazol 6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-fenil-lH-benzoimidazol l-fenil-6-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-lH-benzoimidazol 6-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-1-p-tolil-lH-benzoimidazol 6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-p-tolil-lH- benzoimidazol 1-(4-fluoro-fenil)-6-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-1H-benzoimidazol 1-(4-fluoro-fenil)-6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1H-benzoimidazol 1-(4-fluoro-fenil)-6-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il-lH-benzoimidazol 1-(4-fluoro-fenil)-6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-lH-benzoimidazol 6-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-(4-fluoro-fenillH-benzoimidazol 1-(4-cloro-fenil)-6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-lH-benzoimidazol 1-(4-cloro-fenil)-6-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il] lH-benzoimidazol 6-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-benzoimidazol 1-(2,4-difluoro-fenil)-6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-2H pirazol-3-il]-lH-benzoimidazol 6-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-(2,4-difluoro-fenil)-lH-benzoimidazol 1-(2,4-difluoro-fenil)-6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol 3-il]-lH-benzoimidazol 6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-benzoimidazol 1-(4-cloro-fenil)-6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1H-benzoimidazol 6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-l-piridin-4-il-lH-benzoimid zol 6-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-piridin-4-il-lH-benzoimidazol 1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-lH-benzoimidazol 1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-6-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-lH-benzoimidazol 6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-(4-metoxi-fenil)-lH-benzoimidazol 6-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-(4-metoxi-fenil)-lH-benzoimidazol 6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-(4-metanosulfonil-fenil)-lH-benzoimidazol o 6-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-(4-metanosulfonil-fenil)-lH-benzoimidazol.
4. Un compuesto de la Fórmula IA-1 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R1 es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno o halógeno; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente y/o isómeros ópticos del mismo.
5. Un compuesto de la Fórmula IA-1 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque los compuestos son l-p-tolil-6-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-1H-benzoimidazol l-fenil-6-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-lH-benzoimidazol 6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-fenil-lH-benzoimidazol l-fenil-6-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-lH-benzoimidazol 6-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-1-p-tolil-lH-benzoimidazol 6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-p-tolil-lH-benzoimidazol 1-(4-fluoro-fenil)-6-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-1H-benzoimidazol 1-(4-fluoro-fenil)-6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-lH-benzoimidazol 1- (4-f luoro-fenil) -6- (2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -lH-benzoimidazol 1- (4-f luoro-fenil) -6- [2 - (4-trif luorometil-fenil) -2H-pirazol-3 - il] - lH-benzoimidazol 6-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-(4-fluoro-fenil- IH-benzoimidazol 1-(4-cloro-fenil)-6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1H-benzoimidazol 1-(4-cloro-fenil)-6-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il] lH-benzoimidazol 6-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-benzoimidazol 1-(2,4-difluoro-fenil)-6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-2H pirazol-3il]-lH-benzoimidazol 6- [2- (4-cloro-fenil) -2H-pirazol-3-il] -1- (2 , 4 -difluoro-fenil) -lH-benzoimidazol 1-(2,4-difluoro-fenil)-6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol 3-il]-lH-benzoimidazol 6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-benzoimidazol 1-(4-cloro-fenil)-6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-lH-benzoimidazol 1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-lH-benzoimidazol 1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-6-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-lH-benzoimidazol 6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-(4-metoxi-fenil)-lH-benzoimidazol 6-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-(4-metoxi-fenil)-lH-benzoimidazol 6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazol o 6-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-(4-metanosulfonil-fenil)-lH-benzoimidazol.
6. Un compuesto de la Fórmula IA-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R1 es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno o halógeno; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente y/o isómeros ópticos del mismo.
7. Un compuesto de la Fórmula IA-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque los compuestos son 6-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-piridin-4-il-lH-benzoimidazol o 6-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-piridin-4-il-lH-benzoimidazol.
8. Un compuesto la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno o halógeno; X 3 es C (R) o N; y R es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o SO2-alquilo inferior; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su correspondiente enantiómero y/o isómeros ópticos del mismo.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 u 8, caracterizado porque los compuestos son 1-(4-fluoro-fenil)-6-(3-fenil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzoimidazol 6-[3-(4-cloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-(4-fluoro-fenil)-IH-benzoimidazol o 1-(4-fluoro-fenil)-6-[3-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-lH-benzoimidazol.
10. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula a un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se fabrica por un proceso de conformidad con la reivindicación 10.
12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable
13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de esquizofrenia, trastorno de personalidad obsesiva-compulsiva, depresión grave, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, envejecimiento normal, epilepsia, degeneración de la retina, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de pánico, enfermedad de Parkinson, demencia, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, disfunción cognitiva inducida por quimioterapia, síndrome de Down, trastornos del espectro autista, pérdida de la audición, tinnitus, ataxia espinocerebelosa, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular terapia de radiación, estrés crónico, abuso de drogas neuroactivas, tales como alcohol, opiáceos, metanfetaminas, fencielidina y cocaína.
14. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usarse como sustancias terapéuticas activas.
15. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usarse como sustancias terapéuticas activas en el tratamiento de esquizofrenia, trastorno de personalidad obsesiva-compulsiva, depresión grave, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, envejecimiento normal, epilepsia, degeneración de la retina, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de pánico, enfermedad de Parkinson, demencia, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, disfunción cognitiva inducida por quimioterapia, síndrome de Down, trastornos del espectro autista, pérdida de la audición, tinnitus, ataxia espinocerebelosa, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular terapia de radiación, estrés crónico, abuso de drogas neuroactivas, tales como alcohol, opiáceos, metanfetaminas, fencielidina y cocaína.
16. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de esquizofrenia, trastorno de personalidad obsesiva-compulsiva, depresión grave, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, enve ecimiento normal, epilepsia, degeneración de la retina, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de pánico, enfermedad de Parkinson, demencia, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, disfunción cognitiva inducida por quimioterapia, síndrome de Down, trastornos del espectro autista, pérdida de la audición, tinnitus, ataxia espinocerebelosa, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular terapia de radiación, estrés crónico, abuso de drogas neuroactivas, tales como alcohol, opiáceos, metanfetaminas, fencielidina y cocaína.
17. Un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de esquizofrenia, trastorno de personalidad obsesiva-compulsiva, depresión grave, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, envejecimiento normal, epilepsia, degeneración de la retina, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de pánico, enfermedad de Parkinson, demencia, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, disfunción cognitiva inducida por quimioterapia, síndrome de Down, trastornos del espectro autista, pérdida de la audición, tinnitus, ataxia espinocerebelosa, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular terapia de radiación, estrés crónico, abuso de drogas neuroactivas, tales como alcohol, opiáceos, metanfetaminas, fenciclidina y cocaína, caracterizado porque comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
18. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para el tratamiento o profilaxis de esquizofrenia, trastorno de personalidad obsesiva-compulsiva, depresión grave, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, envejecimiento normal, epilepsia, degeneración de la retina, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de pánico, enfermedad de Parkinson, demencia, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, disfunción cognitiva inducida por quimioterapia, síndrome de Down, trastornos del espectro autista, pérdida de la audición, tinnitus, ataxia espinocerebelosa, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular terapia de radiación, estrés crónico, abuso de drogas neuroactivas, tales como alcohol, opiáceos, metanfetaminas, fencielidina y cocaína.
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