KR20150047614A - Cns 활성제로서 벤즈이미다졸 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이되;
X1및 X2 중 하나만이 N이고;
X3는 C(R) 또는 N이고;
R은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 SO2-저급 알킬이다.
상기 화합물은 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선 치료, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료에 사용될 수 있다.
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이되;
X1및 X2 중 하나만이 N이고;
X3는 C(R) 또는 N이고;
R은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 SO2-저급 알킬이다.
상기 화합물은 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선 치료, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이되;
X1 및 X2 중 하나만이 N이고;
X3는 C(R) 또는 N이고;
R은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 SO2-저급 알킬이다.
이제, 본 발명의 화합물은 신경 줄기 세포(NSC)로부터 신경 발생을 자극하는 것이 밝혀졌다. 신경 발생은 성장중인 뇌 및 성인 뇌에서 발생한다. 개념상으로, 신경 발생의 과정은 4단계로 나뉠 수 있다: (i) NSC의 증식; (ii) NSC의 뉴런의 운명 결정; (iii) 생존 및 새로운 뉴런의 성숙; 및 (iv) 새로운 뉴런의 뉴런 네트워크로 기능적 통합.
성인 신경 발생은 성인 뇌에서 전 생애에 걸쳐 발생하는 발달 중인 과정인 바, 새로운 기능적 뉴런이 성인 신경 줄기 세포로부터 발생된다. 구성요소인 성인 신경 발생은 생리학적 조건하에 주로 하기 2개의 "신경성" 뇌 영역에서 발생한다: 1) 새로운 치상 과립 세포가 생성되는 해마의 치상회의 과립하 지역(SGZ), 2) 새로운 뉴런이 생성된 후에 부리쪽 이동 줄기(rostral migratory stream, RMS)를 통해 후신경구로 이동하여 개재 뉴런이 되는 측뇌실의 부뇌실 지역(SVZ).
광범위한 증거는, 정확한 기능은 밝혀지지 않았지만 성인 해마의 신경 발생이 인지 및 정서 상태에 중요한 역할을 하는 것을 시사한다. 비교적 작은 수의 신생의 과립 뉴런이 치상회 내의 많은 개재 뉴런을 자극하고, 이들 각각은 수백의 성숙 미립 세포를 억제하여 신경 발생-의존적 피드백 억제를 야기하기 때문에 전반적인 뇌 기능에 영향을 미칠 수 있다는 것이 주장되었다. 점화에 대한 저역치와 결합하여, 신생 뉴런은 맥락에서 매우 미세한 변화에 대한 응답을 촉발한다. 이러한 과정에서 폐해는 정신 질환과 관련된 패턴 구분에서 결함으로 행동으로 나타날 수 있다. 예를 들어, 인지 및 정서 능력, 예를 들어 육체적 운동에 관련된 성인 해마 신경 발생은 강화된 환경에 노출시키고, 전형적 항우울제는 성인 해마 신경 발생 및 인지 및/또는 정서 상태를 부수적으로 촉진시키고, 반면에 만성 스트레스, 우울증, 수면 박탈 및 노화가 성인 신경 발생 및 관련된 음성 인지 및/또는 정서 상태를 저하시킨다(문헌[Neuron 70, May 26, 2011, pp 582 - 588 and pp 687 - 702]; WO 2008/046072). 흥미롭게, 항우울제는 성인 해마 신경 발생을 촉진시키고, 특정 행동에 대한 이의 효과는 신경 발생의 자극을 요구한다. 다른 성인 CNS 영역에서 신경 발생은 일반적으로 정상적 생리학적 조건하에 매우 제한되는 것으로 여겨지나, 손상, 예컨대 뇌졸중 및 뇌의 중심부 및 주변부의 손상 후에 유도될 수 있다.
따라서, 성인 신경 발생의 자극은 정상적 노화, 및 특히 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발 인지 기능장애("케모브레인(chemobrain)"), 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실(문헌[Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276]), 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 및 방사선요법, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용으로 인한 폐해(US 2012/0022096)를 포함하는 다양한 신경병성 질병 및 신경정신병성 질병에 대한 신경-재생 치료적 표적을 나타내는 것으로 여겨진다. 따라서, 성인 신경 발생의 화학적 자극은 재생 방안, 및 신경병성 질병 및 신경정신병성 장애에 대한 신규한 약물의 개발 기회를 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은 신경 발생을 조절하는 화합물을 확인하는 것이다. 화학식 I의 화합물이 이러한 영역에서 활성이고, 따라서 이는 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발 인지 기능장애("케모브레인"), 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 및 방사선요법, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용으로 인한 폐해의 치료에 사용될 수 있음이 발견되었다.
화학식 I의 화합물에 대한 가장 바람직한 적응증은 알츠하이머병, 우울증, 불안 장애 및 뇌졸중이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적용되는 경우 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 이의 순수한 거울상이성질체 형태 또는 순수한 부분입체이성질체 형태; 약학적 활성 물질로서 상기 화합물; 이의 제조 방법; 신경 발생과 관련된 장애, 예컨대 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선요법, 만성 스트레스, 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료 또는 예방에서의 용도; 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본원에 사용된 일반적 용어의 하기 정의를 해당 용어가 단독으로 나타나든 또는 조합으로 나타나든 상관없이 적용한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자의 탄소 직쇄 또는 탄소 분지쇄를 포함하는 포화, 즉 지방족 탄화수소 기를 의미한다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다.
용어 "저급 알콕시"는 R'이 상기에 정의된 저급 알킬인, 기 O-R'을 의미한다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기에 정의된 저급 알킬 기를 의미한다.
용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약학적으로 허용되는 산부가 염"은 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 가지는 염을 포괄한다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체이다:
[화학식 IA]
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
X3는 C(R) 또는 N이고;
R은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 SO2-저급 알킬이고,
이의 예는
1-p-톨릴-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
1-페닐-6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-페닐-1H-벤조이미다졸;
1-페닐-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1-p-톨릴-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-p-톨릴-1H-벤조이미다졸;
1-(4-플루오로-페닐)-6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
1-(4-플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
1-(4-플루오로-페닐)-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
1-(4-플루오로-페닐)-6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-벤조이미다졸;
1-(2,4-다이플루오로-페닐)-6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸;
1-(2,4-다이플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메탄설폰일-페닐)-1H-벤조이미다졸; 또는
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메탄설폰일-페닐)-1H-벤조이미다졸이다.
본 발명의 한 추가적 실시양태는 하기 화학식 IA-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체이다:
[화학식 IA-1]
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 SO2-저급 알킬이고,
이의 예는
1-p-톨릴-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
1-페닐-6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-페닐-1H-벤조이미다졸;
1-페닐-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1-p-톨릴-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-p-톨릴-1H-벤조이미다졸;
1-(4-플루오로-페닐)-6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
1-(4-플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
1-(4-플루오로-페닐)-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
1-(4-플루오로-페닐)-6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-벤조이미다졸;
1-(2,4-다이플루오로-페닐)-6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸;
1-(2,4-다이플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메탄설폰일-페닐)-1H-벤조이미다졸; 또는
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메탄설폰일-페닐)-1H-벤조이미다졸이다.
본 발명의 한 추가적 실시양태는 하기 화학식 IA-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체이다:
[화학식 IA-2]
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고,
이의 예는
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸; 또는
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸이다.
본 발명의 한 추가적 실시양태는 하기 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체이다:
[화학식 IB]
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
X3는 C(R) 또는 N이고;
R은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 SO2-저급 알킬이고,
이의 예는
1-(4-플루오로-페닐)-6-(3-페닐-3H-이미다졸-4-일)-1H-벤조이미다졸;
6-[3-(4-클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸; 또는
1-(4-플루오로-페닐)-6-[3-(4-플루오로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-1H-벤조이미다졸이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있고, 이는
하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
필요에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산부가 염으로 전환시키는 단계
를 포함한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 I]
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식 1에 나타냈다. 반응의 수행 및 생성된 생성물의 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 방법의 설명에 사용된 치환기 및 지수는 달리 지시하지 않는 한 본원에 주어진 의미를 가진다.
보다 상세히, 화학식 I의 화합물은 하기에 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적 반응에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 하기 반응식 1에 나타낸 것에 제한되지 않으나, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나 하기에 주어진 방법과 유사한 방법, 설명 또는 실시예에 인용된 참고 문헌에 개시된 방법 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
화학식 IA의 화합물을 브로모-벤즈이미다졸(2)과 보론산(1)의 팔라듐 촉매 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다(반응식 1).
보론산(1)은 상업적으로 입수할 수 있거나, 상응하는 페닐-이미다졸(6)로부터 -78 ℃에서 n-부틸리튬 및 트라이이소프로필 보레이트로 처리함으로써 제조될 수 있다. 상업적으로 입수할 수 없는 경우, 페닐-이미다졸(6)을 상응하는 페닐-하이드라진(5)으로부터 제조할 수 있다.
4-브로모-2-플루오로-니트로벤젠(7)을 상응하는 아닐린(8)과 반응시킨 후에, 니트로 기를 1,2-다이아미노-벤젠 유도체(9)로 환원시킨 후에, 이를 트라이메틸 오쏘포르미에이트 및 포름산으로 처리하여 벤즈이미다졸(2)로 변형시켜, 브로모-벤즈이미다졸(2)을 제조할 수 있다.
[반응식 2]
화학식 IB의 관련된 이미다졸 유도체를 브로모-벤즈이미다졸(3)과 상업적으로 입수가능한 페닐-이미다졸(4)의 팔라듐 촉매 커플링 반응에 의해 용이하게 제조할 수 있다(반응식 2).
화합물의 단리 및 정제
본원에 개시된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 필요에 따라 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 분취 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피, 또는 이들 절차의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 구체적 예시는 하기 제조 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 절차도 당연히 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미체 혼합물을 키랄 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고, 상응하는 산부가 염으로 전환될 수 있다. 전환은 적어도 화학량론적 양의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 벤조산, 시남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔 설폰산, 살리실산 등으로 처리하여 수행된다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등, 유사한 용매에 첨가된 산에 용해된다. 온도는 0 내지 50 ℃로 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나 덜 극성인 용매를 가지는 용액으로부터 석출될 수 있다.
염기성의 화학식 I의 화합물의 산부가 염은 적어도 화학량론적 당량의 적합한 염기, 예컨대 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등으로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 부가염은 가치있는 약리학적 특성을 보유한다. 특히, 본 발명의 화합물은 신경성 제제로서 활성을 가짐이 발견되었다.
화합물은 하기에 주어진 시험에 따라 연구되었다.
신경 발생 분석
신경 줄기 세포 증식 분석
소분자의 신경성 특성을 이전에 개시된 바와 같이(문헌[Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80.]) 이중 소량 억제로부터 유도된 신경 줄기 세포(NSC)로부터 유도된 인간 배아 줄기 세포를 기반으로 측정하였다.
화합물 응답을 4일 동안 항온처리한 후에, ATP 수준에 기반한 세포 증가에 의해 측정하였다(프로메가:셀티터글로(Promega:CellTiterGlo, 등록상표)). NSC를 해동하고 3가지 경로를 통해 확장하였다. 제14일에, NSC를 38 μL의 배지 부피에서 21,000개의 세포/cm2의 세포 밀도에서 폴리오르니틴/라미닌 코팅된 384 웰 플레이트에 시딩하였다.
세포 시딩 4시간 후에, 화합물 용액을 2 μl의 부피로 첨가하였다. 화합물의 모액(물, 5 % DMSO)을 희석하여 8 μM 내지 8 nM 범위의 투여량 응답(11점, 희석 계수 2)을 수득한다. 세포의 신경성 특성을 일관적으로 측정하기 위해 대조군을 수행하였다:
음성(중성) 대조군은 세포 배양 배지(최종 DMSO 농도: 0.25 %)이었다.
양성 대조군은 하기와 같았다:
1. 세포 배양 배지 + 100 ng/ml FGF2(최종 DMSO 농도: 0.1 %)
2. 세포 배양 배지 + 20 ng/ml EGF(최종 DMSO 농도: 0.1 %)
3. 세포 배양 배지 + 100 ng/ml Wnt3a (최종 DMSO 농도: 0.1 %)
37 ℃, 5 % CO2에서 항온처리 4일 후에, 웰 당 ATP의 양을 정량한다. ATP 농도는 세포 수에 비례한다. ATP는 프로메가 셀티터글로(등록상표) 키트를 사용함으로써 정량화된다. 셀티터글로(등록상표) 시약은 세포 용해 완충제, 열안정성 루시페라제(울트라글로(UltraGlo, 상표명) 재조합형 루시페라제), 마그네슘 및 루시페린을 함유한다. 루시페린은 ATP와 반응하여 옥시루시페린, AMP 및 광을 생성한다. 발광 신호는 ATP 함량에 비례한다.
음성(중성) 대조군의 값은 16개의 음성 대조군 웰을 평균내어 각각의 분석 플레이트에 대해 측정된다. 신경성 화합물 응답은 (화합물/음성 대조군)*100으로 각각의 화합물에 대해 계산된다.
투여량 응답 곡선으로부터 EC150 값을 각각의 시험 화합물에 대해 측정한다. EC150은 대조군(100 %)의 활성이 150 %에 도달될 때의 화합물 농도이다. 하기 표에 나타낸 바와 같이, 바람직한 화합물은 2.8 μM 미만 범위의 EC150(μM)을 나타낸다.
실시예
및
EC
150
데이터의 목록
중간체
중간체 A: 1-(4-
플루오로페닐
)-1H-
피라졸
-5-
일보론산
-78 ℃에서 질소 대기하에 THF(39.5 ml) 중의 상업적으로 입수가능한 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸(CAS 번호 81329-32-0, 1.6 g, 9.87 mmol)의 교반된 용액에 N-부틸리튬(헥산 중 1.6 N, 6.47 ml, 10.4 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 트라이이소프로필 보레이트(7.65 g, 9.35 ml, 39.5 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고 점진적으로 실온으로 가온하고, 혼합물의 pH를 HCl 용액(1 M)을 사용하여 5로 조절하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 미가공 생성물을 실리카겔 상에 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/MeOH) 및 마쇄(다이에틸 에테르/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(479 mg, 24 %)로 수득하였다, MS (ISN) m/z = 205.0 [(M-H)-], mp 115 ℃.
중간체 B: 1-(p-
톨릴
)-1H-
피라졸
-5-
일보론산
상업적으로 입수가능한 1-(p-톨릴)-1H-피라졸(CAS 번호 20518-17-6, 1.35 g, 8.53 mmol) 및 트라이이소프로필 보레이트로부터 중간체 A의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 황백색 고체(629 mg, 37 %)로 제조하였다, MS (ISN) m/z = 201.2 [(M-H)-], mp 111 ℃.
중간체 C: 1-(4-(
트라이플루오로메틸
)-
페닐
)-1H-
피라졸
-5-
일보론산
상업적으로 입수가능한 1-(4-(트라이플루오로메틸)-페닐)-1H-피라졸(CAS 번호 207797-05-5, 3 g, 14.1 mmol) 및 트라이이소프로필 보레이트로부터 중간체 A의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(2.26 g, 62 %)로 제조하였다, MS (ISN) m/z = 255.5 [(M-H)-], mp 306 ℃ .
중간체 D: 1-(4-
클로로페닐
)-1H-
피라졸
-5-
일보론산
상업적으로 입수가능한 1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸(CAS 번호 25419-86-7, 1.87 g, 10.5 mmol) 및 트라이이소프로필 보레이트로부터 중간체 A의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(400 mg, 17 %)로 제조하였다, MS (ISN) m/z = 221.2 [(M-H)-],
중간체 E: 6-
브로모
-1-
페닐
-1H-
벤조[d]이미다졸
단계 A
DMSO(17.9 ml) 중의 상업적으로 입수가능한 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠(1 g, 4.47 mmol) 및 탄산 칼륨(680 mg, 4.92 mmol)의 교반된 혼합물에 아닐린(419 mg, 410 μl, 4.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 70 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1 x 50 ml)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 미가공 생성물(주황색 고체, 1.32 g)을 실리카겔 상에 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트(0 내지 10 %))로 정제하여 주황색 고체(1.06 g, 3.62 mmol)를 수득한 후에, 메탄올(50.0 ml)에 용해시켰다. 교반된 용액에 염산(37 %, 50 ml) 및 염화 주석(II) 이수화물(4.9 g, 21.7 mmol)을 실온에서 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 얼음 및 수산화 나트륨 용액(3 N, 50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ml)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 미가공 생성물(0.94 g)을 실리카겔 상에 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 4-브로모-N2-페닐-벤젠-1,2-다이아민을 옅은 갈색 고체(429 mg, 36 %)로 수득하였다, MS (ISN) m/z = 261.0 [(M-H)-], mp 103 ℃.
단계 B
4-브로모-N2-페닐-벤젠-1,2-다이아민(단계 A, 420 mg, 1.6 mmol) 및 트라이메틸 오쏘포르미에이트(4.8 g, 5 ml, 45.2 mmol)의 교반된 혼합물에 포름산(1.2 g, 1 ml, 26.1 mmol)을 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 환류 조건하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 증발시키고 에틸 아세테이트(2 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산 나트륨 용액(20 ml) 및 염수(20 ml)으로 세척하고 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 미가공 생성물(400 mg)을 실리카겔 상에 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 3:2)로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체(358 mg, 82 %)로 수득하였다, MS (ISP) m/z = 275.0 [(M+H)+].
중간체 F: 6-
브로모
-1-p-
톨릴
-1H-
벤조[d]이미다졸
단계 A
상업적으로 입수가능한 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠(1 g, 4.47 mmol) 및 p-톨루이딘(484 mg, 4.47 mmol)으로부터 중간체 E(단계 A)의 일반적 방법에 따라 4-브로모-N2-p-톨릴-벤젠-1,2-다이아민을 주황색 오일(0.95 g, 76 %)로 제조하였다, MS (ISN) m/z = 275.1 [(M-H)-].
단계 B
4-브로모-N2-p-톨릴-벤젠-1,2-다이아민(단계 A, 0.94 g, 3.39 mmol)로부터 중간체 E(단계 B)의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 갈색 오일(854 mg, 88 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 289.0 [(M+H)+].
중간체 G: 6-
브로모
-1-(4-
플루오로
-
페닐
)-1H-
벤조[d]이미다졸
단계 A
상업적으로 입수가능한 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠(2 g, 8.94 mmol) 및 4-플루오로-아닐린(1.02 g, 8.94 mmol)으로부터 중간체 E(단계 A)의 일반적 방법에 따라 4-브로모-N2-(4-플루오로-페닐)-벤젠-1,2-다이아민을 갈색 오일(0.83 g, 33 %)로 제조하였다, MS (ISN) m/z = 281.1 [(M-H)-].
단계 B
4-브로모-N2-(4-플루오로-페닐)-벤젠-1,2-다이아민(단계 A, 0.82 g, 2.92 mmol)으로부터 중간체 E(단계 B)의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 황백색 고체(751 mg, 88 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 293.0 [(M+H)+], mp 111.5 ℃.
중간체 H: 6-
브로모
-1-(4-
클로로
-
페닐
)-1H-
벤조[d]이미다졸
단계 A
상업적으로 입수가능한 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠(1.5 g, 6.71 mmol) 및 4-클로로-아닐린(0.97 g, 7.38 mmol)으로부터 중간체 E(단계 A)의 일반적 방법에 따라 4-브로모-N2-(4-클로로-페닐)-벤젠-1,2-다이아민을 옅은 갈색 오일(0.9 g, 41 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 299.3 [(M+H)+].
단계 B
4-브로모-N2-(4-클로로-페닐)-벤젠-1,2-다이아민(단계 A, 0.9 g, 3.02 mmol)으로부터 중간체 E(단계 B)의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(492 mg, 53 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 309.3 [(M+H)+], mp 131 ℃.
중간체 I: 6-
브로모
-1-(4-
트라이플루오로메틸
-
페닐
)-1H-
벤조[d]이미다졸
단계 A
상업적으로 입수가능한 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠(1.5 g, 6.71 mmol) 및 4-트라이플루오로메틸-아닐린(1.23 g, 7.38 mmol)으로부터 중간체 E(단계 A)의 일반적 방법에 따라 4-브로모-N2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠-1,2-다이아민을 옅은 갈색 고체(0.46 g, 21 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 331.3 [(M+H)+], mp 84 ℃.
단계 B
4-브로모-N2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠-1,2-다이아민(단계 A, 0.46 g, 1.39 mmol)으로부터 중간체 E(단계 B)의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(461 mg, 97 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 341.3 [(M+H)+], mp 84.5 ℃.
중간체 K: 6-
브로모
-1-(2,4-
다이플루오로
-
페닐
)-1H-
벤조[d]이미다졸
단계 A
상업적으로 입수가능한 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠(2 g, 9.09 mmol) 및 2,4-다이플루오로-아닐린(2.35 g, 18.2 mmol)으로부터 중간체 E(단계 A)의 일반적 방법에 따라 4-브로모-N2-(2,4-다이플루오로-페닐)-벤젠-1,2-다이아민을 갈색 고체(1.98 g, 73 %)로 수득하였다, MS (ISP) m/z = 299.3 [(M+H)+], mp 77 ℃.
단계 B
4-브로모-N2-(2,4-다이플루오로-페닐)-벤젠-1,2-다이아민(단계 A)(1.98 g, 6.62 mmol)으로부터 중간체 E(단계 B)의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(2.0 g, 98 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 309.3 [(M+H)+], mp 84 ℃.
중간체 L: 6-
브로모
-1-피리딘-4-일-1H-
벤조이미다졸
단계 A
상업적으로 입수가능한 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠(0.865 g, 3.93 mmol) 및 4-아미노-피리딘(0.37 g, 3.93 mmol)으로부터 중간체 E(단계 A)의 일반적 방법에 따라 4-브로모-N2-피리딘-4-일-벤젠-1,2-다이아민을 백색 고체(0.31 g, 30 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 266.3 [(M+H)+], mp 137.5 ℃.
단계 B
4-브로모-N2-피리딘-4-일-벤젠-1,2-다이아민(단계 A, 0.3 g, 1.14 mmol)으로부터 중간체 E(단계 B)의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(207 mg, 67 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 274.3 [(M+H)+], mp 132 ℃.
중간체 M: 6-
브로모
-1-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-1H-
벤조[d]이미다졸
단계 A
상업적으로 입수가능한 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠(2 g, 9.09 mmol) 및 4-클로로-2-플루오로-아닐린(2.65 g, 18.2 mmol)으로부터 중간체 E(단계 A)의 일반적 방법에 따라 4-브로모-N2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-벤젠-1,2-다이아민을 옅은 갈색 오일(1.4 g, 49 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 317.3 [(M+H)+].
단계 B
4-브로모-N2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-벤젠-1,2-다이아민(단계 A, 1.4 g, 4.44 mmol)으로부터 중간체 E(단계 B)의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 황백색 고체(1.33 g, 92 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 327.3 [(M+H)+], mp 154 ℃.
중간체 N: 6-
브로모
-1-(4-
메톡시
-
페닐
)-1H-
벤조[d]이미다졸
단계 A
상업적으로 입수가능한 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠(2.0 g, 9.09 mmol) 및 4-메톡시-아닐린(2.24 g, 18.2 mmol)으로부터 중간체 E(단계 A)의 일반적 방법에 따라 4-브로모-N2-(4-메톡시-페닐)-벤젠-1,2-다이아민을 짙은 적색 고체(2.48 g, 93 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 293.4 [(M+H)+], mp 96 ℃.
단계 B
4-브로모-N2-(4-메톡시-페닐)-벤젠-1,2-다이아민(단계 A, 2.47 g, 8.43 mmol)으로부터 중간체 E(단계 B)의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 분홍색 고체(2.3 g, 90 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 305.4 [(M+H)+], mp 122 ℃.
중간체 O: 6-
브로모
-1-(4-
메틸설폰일
-
페닐
)-1H-
벤조[d]이미다졸
단계 A
상업적으로 입수가능한 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠(1.21 g, 5.49 mmol) 및 4-메틸설폰일-아닐린(0.94 g, 5.49 mmol)으로부터 중간체 E(단계 A)의 일반적 방법에 따라 4-브로모-N2-(4-메틸설폰일-페닐)-벤젠-1,2-다이아민을 옅은 갈색 고체(186 mg, 10 %)로 수득하였다, MS (ISN) m/z = 339.5 [(M-H)-], mp 179 ℃,
단계 B
4-브로모-N2-(4-메틸설폰일-페닐)-벤젠-1,2-다이아민(단계 A, 0.18 g, 0.53 mmol)으로부터 중간체 E(단계 B)의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 황백색 포말(147 mg, 79 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 353.3 [(M+H)+].
실시예
1
1-p-톨릴-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸
1,2-다이메톡시에탄(3 ml) 중의 6-브로모-1-p-톨릴-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 F, 100 mg, 348 μmol) 및 1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 B, 91.5 mg, 453 μmol)의 혼합물에 탄산 나트륨 용액(2 M, 696 μl, 1.39 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 초음파 배쓰에서 퍼징하였다. 교반된 혼합물에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(80.5 mg, 69.6 μmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 조건하에 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(20 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 합한 유기층을 염수(1 x 20 ml)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 미가공 물질(200 mg)을 실리카겔 상에 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1:1) 및 다이에틸 에테르/헵탄으로부터 마쇄에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체(55 mg, 43 %)로 수득하였다, MS (ISP) m/z = 365.2 [(M+H)+], mp 165 ℃.
실시예
2
1-페닐-6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 E, 100 mg, 366 μmol) 및 상업적으로 입수가능한 1-페닐-1H-피라졸-5-일보론산(CAS 번호 1238702-56-1, 89.5 mg, 476 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 황백색 고체(36 mg, 29 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 337.3 [(M+H)+], mp 194 ℃.
실시예
3
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-페닐-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 E, 100 mg, 366 μmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 A, 98.0 mg, 476 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 황백색 고체(39 mg, 30 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 355.2 [(M+H)+], mp 201 ℃.
실시예
4
1-페닐-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 E, 100 mg, 366 μmol) 및 1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 B, 96.2 mg, 476 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 황백색 포말(36 mg, 28 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 351.3 [(M+H)+].
실시예
5
6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1-p-톨릴-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-p-톨릴-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 F, 100 mg, 348 μmol) 및 상업적으로 입수가능한 1-페닐-1H-피라졸-5-일보론산(CAS 번호 1238702-56-1, 85.1 mg, 453 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 황백색 고체(27 mg, 22 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 351.3 [(M+H)+], mp 146 ℃.
실시예
6
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-p-톨릴-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-p-톨릴-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 F, 100 mg, 348 μmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 A, 93.3 mg, 453 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 황백색 고체(22 mg, 17 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 369.2 [(M+H)+], mp 149 ℃.
실시예
7
1-(4-플루오로-페닐)-6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 G, 100 mg, 344 μmol) 및 상업적으로 입수가능한 1-페닐-1H-피라졸-5-일보론산(CAS 번호 1238702-56-1, 83.9 mg, 447 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(26 mg, 21 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 355.2 [(M+H)+], mp 194 ℃.
실시예
8
1-(4-플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 G, 100 mg, 344 μmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 A, 92.0 mg, 447 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(40 mg, 31 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 373.1 [(M+H)+], mp 173 ℃.
실시예
9
1-(4-플루오로-페닐)-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 G, 100 mg, 344 μmol) 및 1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 B, 90.2 mg, 447 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 갈색 포말(78 mg, 61 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 369.2 [(M+H)+].
실시예
10
1-(4-플루오로-페닐)-6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 G, 100 mg, 344 μmol) 및 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 C, 96.7 mg, 378 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 황색 고체(45 mg, 31 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 423.5 [(M+H)+], mp 167 ℃.
실시예
11
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 G, 100 mg, 344 μmol) 및 1-(4-클로로-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 D, 84.0 mg, 378 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 황백색 고체(28 mg, 21 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 389.4 [(M+H)+], mp 180 ℃.
실시예
12
1-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(4-클로로-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 H, 100 mg, 325 μmol) 및 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 C, 91.6 mg, 358 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(56 mg, 39 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 439.4 [(M+H)+], mp 198 ℃.
실시예
13
1-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(4-클로로-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 H, 100 mg, 325 μmol) 및 1-(4-클로로-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 D, 79.6 mg, 358 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(29 mg, 22 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 405.4 [(M+H)+], mp 182 ℃.
실시예
14
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 I, 100 mg, 293 μmol) 및 1-(4-클로로-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 D, 71.7 mg, 322 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(37 mg, 29 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 439.4 [(M+H)+], mp 196 ℃.
실시예
15
1-(2,4-다이플루오로-페닐)-6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 K, 100 mg, 324 μmol) 및 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 C, 91.1 mg, 356 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 황백색 고체(48 mg, 34 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 441.4 [(M+H)+], mp 129 ℃.
실시예
16
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 K, 100 mg, 324 μmol) 및 1-(4-클로로-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 D, 79.2 mg, 356 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 황백색 고체(29 mg, 22 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 407.4 [(M+H)+], mp 133 ℃.
실시예
17
1-(2,4-다이플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 K, 100 mg, 324 μmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 A, 79.9 mg, 388 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(69 mg, 55 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 391.5 [(M+H)+], mp 152 ℃.
실시예
18
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 I, 100 mg, 293 μmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 A, 72.5 mg, 352 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(67 mg, 54 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 423.3 [(M+H)+], mp 204 ℃.
실시예
19
1-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(4-클로로-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 H, 100 mg, 325 μmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 A, 80.3 mg, 390 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 황백색 고체(44 mg, 35 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 389.4 [(M+H)+], mp 173 ℃.
실시예
20
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸(중간체 L, 100 mg, 365 μmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 A, 90.2 mg, 438 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 황백색 고체(62 mg, 48 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 356.4 [(M+H)+], mp 199 ℃.
실시예
21
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸(중간체 L, 100 mg, 365 μmol) 및 1-(4-클로로-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 D, 97.4 mg, 438 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(50 mg, 37 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 372.4 [(M+H)+], mp 203 ℃.
실시예
22
1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 M, 100 mg, 307 μmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 A, 76.0 mg, 369 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(46 mg, 37 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 407.5 [(M+H)+], mp 153 ℃.
실시예
23
1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 M, 100 mg, 307 μmol) 및 1-(4-클로로-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 D, 82.1 mg, 369 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(23 mg, 18 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 423.4 [(M+H)+], mp 158 ℃.
실시예
24
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 N, 100 mg, 330 μmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 A, 81.6 mg, 396 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 황백색 고체(34 mg, 27 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 385.5 [(M+H)+], mp 143 ℃.
실시예
25
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 N, 100 mg, 330 μmol) 및 1-(4-클로로-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 D, 88.1 mg, 396 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 황백색 고체(16 mg, 12 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 401.5 [(M+H)+], mp 163 ℃.
실시예
26
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메탄설폰일-페닐)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(4-메틸설폰일-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 O, 70 mg, 199 μmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 A, 49.2 mg, 239 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(12 mg, 14 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 433.4 [(M+H)+], mp 247 ℃.
실시예
27
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메탄설폰일-페닐)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(4-메틸설폰일-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 O, 70 mg, 199 μmol) 및 1-(4-클로로-페닐)-1H-피라졸-5-일보론산(중간체 D, 53.2 mg, 239 μmol)으로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(13 mg, 15 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 449.4 [(M+H)+], mp 280 ℃.
실시예
28
1-(4-플루오로-페닐)-6-(3-페닐-3H-이미다졸-4-일)-1H-벤조이미다졸
불꽃-건조된 반응 플라스크에 상업적으로 입수가능한 1-페닐-1H-이미다졸(50.5 mg, 0.35 mmol), 아세트산 팔라듐(II)(7.86 mg, 35.0 μmol), 불화 세슘(106 mg, 0.7 mmol), 트라이페닐아르신(21.4 mg, 70.0 μmol) 및 6-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 G, 204 mg, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 비우고 아르곤으로 재충전하고, 상기 순서를 2회 반복하였다. 이후, DMF(1.75 ml)를 아르곤 스트림하에 주사기로 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140 ℃에서 아르곤 대기하에 48시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(20 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 30 ml)로 추출하고 염수(20 ml)로 세척하였다. 합한 유기층을 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 미가공 생성물을 실리카겔 상에 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄/MeOH(0 내지 3 %))로 정제하고 다이클로로메탄/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 황백색 고체(23 mg, 19 %)로 수득하였다, MS (ISP) m/z = 355.1 [(M+H)+], mp 216 ℃.
실시예
29
6-[3-(4-클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 G, 204 mg, 0.7 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다졸(62.5 mg, 0.35 mmol)로부터 실시예 28의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 황백색 고체(20 mg, 15 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 389.5 [(M+H)+], mp 254 ℃.
실시예
30
1-(4-플루오로-페닐)-6-[3-(4-플루오로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-1H-벤조이미다졸
6-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(중간체 G, 204 mg, 0.7 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 1-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸(56.8 mg, 0.35 mmol)로부터 실시예 28의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(26 mg, 20 %)로 제조하였다, MS (ISP) m/z = 373.5 [(M+H)+], mp 247 ℃.
Claims (19)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이되;
X1및 X2 중 하나만이 N이고;
X3는 C(R) 또는 N이고;
R은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 SO2-저급 알킬이다. - 제1항에 있어서,
하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체:
[화학식 IA]
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
X3는 C(R) 또는 N이고;
R은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 SO2-저급 알킬이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
1-p-톨릴-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
1-페닐-6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-페닐-1H-벤조이미다졸;
1-페닐-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1-p-톨릴-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-p-톨릴-1H-벤조이미다졸;
1-(4-플루오로-페닐)-6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
1-(4-플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
1-(4-플루오로-페닐)-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
1-(4-플루오로-페닐)-6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-벤조이미다졸;
1-(2,4-다이플루오로-페닐)-6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸;
1-(2,4-다이플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메탄설폰일-페닐)-1H-벤조이미다졸; 또는
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메탄설폰일-페닐)-1H-벤조이미다졸
인 화학식 IA의 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 IA-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체:
[화학식 IA-1]
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 SO2-저급 알킬이다. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
1-p-톨릴-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
1-페닐-6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-페닐-1H-벤조이미다졸;
1-페닐-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1-p-톨릴-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-p-톨릴-1H-벤조이미다졸;
1-(4-플루오로-페닐)-6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
1-(4-플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
1-(4-플루오로-페닐)-6-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1H-벤조이미다졸;
1-(4-플루오로-페닐)-6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-벤조이미다졸;
1-(2,4-다이플루오로-페닐)-6-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸;
1-(2,4-다이플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메탄설폰일-페닐)-1H-벤조이미다졸; 또는
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(4-메탄설폰일-페닐)-1H-벤조이미다졸
인 화학식 IA-1의 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 IA-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체:
[화학식 IA-2]
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이다. - 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
6-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸; 또는
6-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸
인 화학식 IA-2의 화합물. - 제1항에 있어서,
하기 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체:
[화학식 IB]
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
X3는 C(R) 또는 N이고;
R은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 SO2-저급 알킬이다. - 제1항 또는 제8항에 있어서,
1-(4-플루오로-페닐)-6-(3-페닐-3H-이미다졸-4-일)-1H-벤조이미다졸;
6-[3-(4-클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-1H-벤조이미다졸; 또는
1-(4-플루오로-페닐)-6-[3-(4-플루오로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-1H-벤조이미다졸
인, 화합물. - 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;및
필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산부가 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는,
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 I]
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
제10항에 따른 방법으로 제조되는 화합물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학적 조성물.
- 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선 치료, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선 치료, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료에서 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물. - 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선 치료, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료적 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선 치료, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료 또는 예방 방법.
- 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선 치료, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 상기에 개시된 바와 같은 발명.
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