KR100297445B1 - 벤즈이미다졸화합물및감마-아미노부틸산수용체복합체의조절인자로서의그들의용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 산화물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure kpo00010
상기에서, R3는 하기의 화학식 2이고:
[화학식 2]
Figure kpo00011
여기서, A,B 및 D 는 각각 CH 이거나, A,B 및 D 중 하나 또는 둘은 N 이고 나머지는 CH 이다, R11은 페닐, 벤즈이미다졸릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 모두는 알킬, 알콕시, 페닐, 할로겐, CF3, 아미노, 니트로, 시아노, 아실, 아실아미노, 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로 부터 선택된 치환체로 한번 또는 그 이상 치환될 수 있다; R6와 R7중 하나는 수소이고 나머지는 할로겐, 알킬, 알콕시 및 페닐 중에서 선택된 치환체로 한 번이상 치환되는 퓨라닐 또는 이속사졸릴이다. 이 화합물은 간질 및 다른 경련성 장애, 불안증, 수면장애, 기억장애와 같은 다양한 중추 신경계 장애의 치료에 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
벤즈이미다졸 화합물 및 GABAA수용체 복합체의 조절인자로서의 그것의 용도
[기술분야]
본 발명은 신규한 벤즈이미다졸 화합물, 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물, 이들을 이용한 치료방법, 및 이러한 벤즈이미다졸 화합물의 제조방법에 관 한 것이다. 이들 신규한 화합물은 예를들면 불안증, 수면장애, 기억장애, 및 간질 또는 다른 경련성 장애와 같은 GABAA수용체 복합체의 조절에 응답하는(responsive) 중추신경계 질병 및 장애 치료에 유용하다.
[배경기술]
γ-아미노부티르산(GABA)응 수용체 즉, GABAA수용체는 포유류의 뇌안에 가장 풍부한 억제수용체이다. 상기 GABAA수용체는 구조적으로 거대분자 헤테로펜타메릭 집합들(α, β및 γ/δ단백질 소단위의 조합)로 구성된다. 이와 같은 GABAA수용체의 몇가지 아형이 현대 분자생물학의 기술에 의해 설명된다.
각각의 GABAA수용체는 뉴런막을 가로질러 염화물의 흐름을 조절하는 염화이온 채널과 벤조디아제핀, 바비튜레이트, 피크로톡신, 및 어떤 스테로이드 같은 작은 조절 분자들을 위한 다중 인식부위로 이루어진다. GABA가 이것의 수용체와 상호작용하는 경우, 이온 채널이 열리고, 염화물의 유입이 늘어나며 , 막이 과분극하고, 세포가 흥분성 자극에 덜 민감해진다. 상기 이온흐름이 유도된 GABA는 벤조디아제핀 수용체 또는 인식부위와 상호작용하는 약물을 포함한 다양한 약물에 의해 조절될 수 있다.
예를들면 벤조디아제핀 수용체와 같은 GABAA수용체 복합체 위의 조절부위와 결합하거나 상호작용하는 약물은 GABA의 활동에 영향을 강화 즉, 수용체의 양성조절효과(작용제(agonist), 부분 작용제)를 갖거나, GABA의 활동에 대한 약화효과 즉, 수용체의 음성조절효과(역-작용제, 부분 역-작용제)를 갖을 수 있고, 또는 경쟁적인 차단(내적 활성이 없는 길항제 또는 리간드)에 의해서 작용제과 역-작용제의 효과를 차단할 수 있다.
일반적으로 작용제는 근육이완, 최면, 진정, 안시올리틱(anxiolytic) 및/또는 항경련 효과를 만들언는 반면, 역-작용제는 경련촉진, 항-마취, 및 불안효과를 만들어 낸다. 부분 작용제는 아안시올리틱 효과를 갖지만 감소된 근육이완, 최면 및 진정효과는 갖거나 갖지 않는 화합물의 특성을 나타내는데 반해, 부분 역-작용제는 인식 강화제로서 유용하게 여겨진다.
벤조디아제핀 수용체에 대한 친화력을 갖는 다른 일련의 화합물에 속하는 수많은 화합물이 최근 30년간 합성되어 왔다. 그러나, 벤조디아제핀 수용체 부위가 여러가지 장애 및 질병을 치료하기 위해 중추신경계(CNS)를 간섭하기 위한 매우 매력적인 생물학적 부위로 간주되지만, 이어서 이들 수용체 부위에 작용하는 이전에 미리 합성된 거의 모든 화합물은 허용할 수 없는 부작용 때문에 임상학적인 개발내내 실패해 왔다.
본 발명은 GABAA수용체 복합체의 벤조디아제핀 수용체와 상호작용하는 신규한 벤즈이미다졸 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 GABAA수용체 복합체의 중요한 조절인자이다.
[발명의 목적]
본 발명은 중추신경계 장애, 질병 및 불안정를 치료하는데-사용되고, GABAA수용체 복합체의 조절, 특히 GABAA수용체 복합체의 양성조절에 민감한 신규한 벤즈이미다졸 화합물 및 그들의 제약학적으로 허용가능한 산부가염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 목적을 위해 사용되는 신규한 벤즈이미다졸 화합물로 이루어진 제약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 제약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 다음의 설명으로부터 명백해지고, 다른 것은 본 기술의 숙련가들에게 명백해질 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 다음의 화학식 1을 갖는 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 산화물 단독 또는 이들의 조합으로 이루어진다:
[화학식 1]
Figure kpo00001
여기서 R3은 하기의 화학식2 이고,
[화학식 2]
Figure kpo00002
여기퍼, A, B 및 D는 각각 CH이거나, A, B 및 D 중 하나 또는 둘은 N이고 나머지는 CH이고;
R11은 페닐, 벤즈이미다졸릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고, 이들 모두가 알킬, 알콕시, 페닐, 할로겐, CF3, 아미노, 니트로, 시아노, 아실, 아실아미노, 페닐 및 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체로 한번 이상 치환될 수 있고;
R6와 R7중 하나는 수소이고 나머지는 푸라닐 또는 이속사졸릴이고, 그 각각은 할로겐, 알킬, 알콕시 및 페닐 중에서 선택되는 치환체로 한번 이상 치환 될 수 있다;
상기와 같은 화합물로는 다음과 같은 것들이 있다.
1-(3-(1-이미다졸릴)페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸),
1-(3-(2-메틸-1-이미다졸릴)페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸, 또는
1-(3-(5-피리미디닐)페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸, 또는 이들의 제약학적으로 허용할 수 있는 염 또는 이들의 산화물;
상기와 같은 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 부가염 또는 이들의 산화물과 적어도 하나의 제약학적으로 허용할 수 있는 담체 또는 희석제로 이루어진 제약학적 조성물;
인간을 포함한 살아 있는 동물의 신체의 중추신경계의 GABAA수용체 복합체의 조덜에 민감한 장애나 질병을 치료하기 위한 약물의 제조를 위해 상기와 같은 화합물의 용도;
인간을 포함한 살아있는 동물의 신체의 중추신경계의 GABAA수용체 복합체의 양성조절에 민감한 장애나 질병을 치료하기 위한 약물의 제조를 위해 상기와 같은 화합물의 용도;
불안, 수면장애, 기억장애, 간질 및 다른 경련성 장애로부터 선택된 장애나 질병의 치료를 위한 약물의 제조를 위해 상기와 같은 화합물의 용도;
상기와 같이 화합물의 치료학적 유효량을 이들을 필요로 하는 인간을 포함한 살아있는 동물의 신체에 투여하는 것으로 이루어진 인간을 포함한 살아있는 동물 신체의 중추신경계의 GABAA수용체 복합체의 조절에 민감한 질병 또는 장애를 치료하는 방법;
GABAA수용체 복합체의 양성조절에 민감한 질병이나 장애를 치료하는 상기와 같은 방법;
불안, 수면장애, 기억장애, 간질 또는 다른 경련성 장애를 치료하는데 있어서 상기와 같은 방법; 및
제약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제와 함께 존재하는 이들의 제약학적 조성을 형성하는데 기여하는 활성 성분에 있어서 상기와 같은 방법.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드이다.
알킬은 1 내지 8개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄이거나 3 내지 7 개의 탄소원자의 시클릭알킬을 나타낸다.
이것으로 제한하지는 않지만 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 1-부틸, 페닐, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 포함하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 바람한 기이다.
알콕시는 -0-알킬을 나타내고, 여기서 알킬은 상기에 정의한 바와 같다.
아실은 -(C=0)-H 또는 -(C=0)-알킬을 나타내고, 여기서 알킬은 상기에 정의한 바와 같다.
아실아미노는 아실-NH-이고, 여기서 아실은 상기에 정의한 바와 같다.
아미노는 -NH2또는 -NH-알킬 또는 -N-(알킬)2이고, 여기서 알킬은 상기에 정의한 바와 같다.
모노시클릭 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 모노시클릭 기이다. 이러한 모노시클릭 헤테로아릴기는 예를들면, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일 , 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,2,5-티아디아졸-4-일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 및 4-피라졸릴을 포함한다.
제약학적으로 허용가능한 부가염의 예는 염산염, 브롬산염, 인산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 구연산염(citrate), 유산염(lactate), 주석산염(tartrate), 말레산염(maleate), 푸말산염(fumarate), 만델산염(mandelate), 벤조산염, 아스코르브산염(ascorbate), 신남산염(cinnamate), 벤젠술폰산염, 메탄술폰산염, 스테아르산염, 숙신산염, 글루탐산염(glutamate), 글리콜산염, 톨루엔-p-술폰산염, 포름산염, 말론산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 살리실산염 및 아세트산염과 같은 무기 및 유기산 부가염을 포함한다.
옥살산과 같은 다른산은 그들 자체만으로 제약학적으로 허용가능하지 않지만, 본 발명의 얻어진 화합물과 그들의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염중 중간체로 사용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 이와 같은 염은 본 기술에서 잘 알려진 과정에 의해 제조된다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 및 그 유사물과 같은 제약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 형태뿐만 아니라, 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위한 비용매화된 형태와 동등하게 간주된다.
본 발명의 일부 화합물은 라세믹 형태뿐만 아니라 (+) 및 (-) 형태로 존재한다. 라세믹 형태는 공지된 방법, 예를 들면 광학적으로 활성산에 의한 이들의 디아스테레오머성 염의 분리에 의한 방법, 및 염기처리에 의한 광학적으로 활성 아민 화합물을 유리하는 방법에 의해 광학이성질체로 분리된다.
라세미체를 광학거울상 이성질체로 분리하기 위한 다른 방법은 광학 활성 기질에서 크로마토그래피하는 것에 기초한다. 따라서, 본 발명의 라세믹 화합물은 예를들면, d- 또는 1-(주석산, 만델산 또는 캄포술폰산)염의 분별결정에 의해 그들의 광학 이성질체로 분리시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 (+) 또는 (-) 페닐알라닌, (+) 또는 (-)페닐글리신, (+) 또는 (-) 캄판산으로부터 유도되는 것과 같은 광학적으로 활성화된 카르복실산에 의한 본 발명의 화합물의 반응으로 디아스테레오머성 아미드의 형성에 의해, 또는 광학적으로 활성 클로로포름탄염 또는 그 유사물과 본 발명의 화합물의 반응에 의한 디아스테레오머성 카르바메이트(carbamate)의 형성에 의해 본 발명의 화합물이 분리될 수 있다.
본 기술의 숙련가들에게 공지된 광학이성질체의 분리를 위한 추가적인 방법이 사용될 수 있고, 본기술에 통상적인 기술로 나타나게 된다. 이러한 방법은 제이.쟈퀴스(J.Jaques), 에이.콜넷(A.Collet) 및 에스.윌렌(S.Wilen)에 의한 "거울상체, 라세미체 및 분리(Enantiomers, Racemates, and Resolution; John Wiley and Sons 출판, 뉴욕, 1981)'에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 여러 방법으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 유도체는 유사한 구조의 화합물 제조 기술에 있어서 공지된 방법 및 다음의 대표적인 실시예에 나타난 바와 같이 공지된 방법에 의해 제조될수 있다.
[도면의 간단한 설명]
제 1 도 내지 제 6 도는 R6이 푸라닐기 또는 이속사졸릴기이고 R7이 수소인 본 발명의 화합물 제조방법을 나타낸다. R7이 푸라닐기 또는 이속사졸릴기이고 R6이 수소인 본 발명의 화합물은 유사하게 합성될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법을 위한 출발물질은 공지되어 있거나, 상업적으로 유용한 화학제품으로부터 제조될 수 있다.
여기에 기재된 반응 생성물은 추출, 결정, 증류, 크로마토그래피 및 그 유사한 것과 같은 통상적인 수단에 의해 분리된다.
[생물학]
4-아미노부티르산(GABA)은 주요한 신경전달 억제물질이고, 중추 및 말초신경계 모두를 통해 작용하는 것으로 나타났다. 현재 GABA 수용체의 두가지 타입은 GABAA및 GABAB수용체로 공지되어 있다. 최근 분자생물학은 GABAA수용체가 예를 들면, 디아제팜과 같은 고전적인 벤조디아제핀 수용체 리간드를 위해 관측되는 비선택적인 효과에 상반되는 것과 같은 확실한 벤조디아제핀 수용체 리간드로 관측되는 비선택적이고 부분적인 약리학적인 효과와 일치하는 다수의 하위 수용체로 하위 분할될 수 있는 것으로 설명되어 왔다. GABA 수용체의 활성은 막전위(초편극)로 교대화를 유발한다. GABAA수용체는 그것의 회합된 및 통합된 염화물 채널을 통해 염화물 유입과 관련되는 반면에 GABAB수용체는 두번째 전령(mesenger) 생산을 변형시킬 뿐만 아니라 칼륨과 칼슘 채널을 간접적으로 변경한다. GABAA인식부위는 예를들면 바클로펜(baclofen)과 같은 GABAB길항제에 의해서가 아니라, 예를들면 GABA, 머시몰(muscimol), 및 이소구바신(isogiivacine)에 의해 활성화될 수 있다. 벤조디아제핀 수용체에서 조절 GABAA인식부위는3H-프루니트라제팜(3H-flunitrazepam)에 의해 선택적으로 방사성 표식할 수 있다. 벤조디아제핀 수용체 부위를 위한 여러가지 전위 리간드의 친화성은3H-프루니트라제팜을 치환하기 위하여 시험화합물의 능력을 측정함에 의해서 평가될 수 있다.
[방법]
조직제조 : 제조는 별도의 언급이 없는 경우 0 내지 4℃에서 실행하였다. 수컷 위스타 랫트(Winter rats;150-2OOg)로부터 얻은 뇌피질을 울트라-튜락스(Ultra-Turrax) 균질기를 사용하여 20㎖ 트리스-HCl(30mM, pH 7.4)에서 5 내지 10초 동안 균질화하였다. 얻어진 현탁액을 15 분간 27,000 x g에서 원심분리하였고, 펠렛을 완충용액(27,000 x g에서 10분간 원심분비한)으로 세번 세척하였다. 세척된 펠렛을 20㎖ 완충용액에서 균질화하고, 내인성의 GABA를 제거하기 위해 30분간 37℃의 수조에서 항온처리하고, 27,OOOx g에서 10분간 원심분리하였다. 최종 펠렛을 30㎖ 완충용액에서 재현탁하고, 조제물을 -20℃에서 냉동하고 저장하였다.
분석 : 막 조제물을 녹이고, 27,000 ×g에서 10분동안 2℃에서 원심분리하였다. 펠렛을 울트라-튜랙스 균질기를 사용하여 pH 7.1, 20㎖의 50mM 트리스-시트로산염으로 두번 세척하고, 27,000 x g에서 10분간 원심분리하였다. 최종 펠렛을 50mM 트리스-시트르산염 , pH 7.1(오리지날 조직의 g당 500㎖ 완충용액)에서 재현탁하고, 이어서 결합 분석을 위해 사용하였다. 0.5㎖ 조직의 부분표본을 25㎕의 시험용액 및 25㎕의3H-FNM(1nM, 최종 농도)에 첨가하고, 혼합하고, 2℃에서 40분간 항온처리하였다. 비특이성 결합은 클로나제팜(1μM, 최종 농도)을 사용하여 결정하였다. 항온처리후, 샘플에 5㎖의 얼음-냉각 완충액을 첨가하고, 와츠만(Whatman) GF/C 유리섬유 필터상에 흡입하에서 직접 붓고, 즉시 5㎖의 얼음-냉각 완충액으로 세척하였다. 필터상에 방사능의 양은 통상적인 액체 신틸레이션 카운팅(liqllid scintillation counting)에 의해 결정되었다. 특이성 결합은 전체 결합에서 비특이성 결합을 뺀 것이다.
시험값은 IC50(3H-FNM의 특이성 결합을 억제하는 테스트 기칠의 50%농도)으로서 계산하였다.
테스트 결과는 다음의 표로 나타낸 본 발명의 선택적인 화합물을 테스트하는 것으로 얻어질 수 있다.
[표 1]
Figure kpo00003
[제약학적 조성물]
시료에 사용하는 것이 가능하다면, 본 발명의 화합물은 가공하지 않은 화학 제로서 투여될 수 있지만, 이 경우 제약학적 조성물로서 활성성분을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
따라서, 본 발명은 본 발명와 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 유도체와 함께 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용가능한 단체 및 선택적으로 다른 치료학적 및/또는 예방학적인 성분들로 이루어지는 제약학적 조성물을 추가로 제공한다. 담체는 조성물의 다른 성분과 혼화한다는 의미에서 "허용가능"해야 하고, 이들의 수용인에게 해롭지 않아야 한다.
제약학적 조성물은 경구내, 직장내, 코로, 국소적으로(입안 및 설하(舌下)포함), 질내로 또는 비경구적(근육내, 피하내 및 정맥내를 포함) 투여에 적합한 또는 흡입 또는 통기법에 의한 투여에 적한한 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 통상적인 보조제, 담체, 또는 희석제와 함께 제약학적 조성물의 형태와 이들의 단위 투여량으로 배치할 수 있고, 이런 형태로는 경구적인 사용을 위한 모든 정제 ㄸㅎ는 충전된 캡슐과 같은 고형물 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 또는 이와 같은 것으로 충전된 캡슐과 같은 액체, 직장내 투여를 위한 좌약의 형태, 또는 비경구적(피하의) 사용을 위한 무균의 주사용 용액의 형태가 제공될 수 있다. 이런 제약학적 조성물과 이들의 단위투여량 형태는 통상적인 성분들을 통상적인 비율로, 추가의 활성 화합물 또는 성분들를 포함하거나 또는 포함하지 않는 것으로 이루어질 수 있고, 이런 단위 투여량 형태는 제공되어지도록 의도된 매일의 투여량 범위에 비례하여 활성 성분의 적합한 유효량을 포함할 수 있다. 따라서, 정제당 1mg의 활성성분, 또는 0.01 내지 100mg의 활성성분을 포함한 조성물이 적합한 대표적인 단위 투여량 형태이다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 및 비경구 투여량 형태로 투여될 수 있고, 본 기술의 숙련가에게 다음의 투여량 형태는 활성성분으로서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진다는 것이 명백해질 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약학적 조성물을 제조하기 위해, 제약학적으로 허용가능한 담체가 고형물 또는 액체일 수 있다. 고형물 형태의 조성물로는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세, 좌약 및 분산성 과립이 있다.
고형물 담체는 희석제, 향미제, 가용제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 재료로서 작용할 수 있는 하나 또는 그 히상의 물질이 될수 있다.
분말에서, 담체는 미세하게 분쇄된 활성성분을 갖는 혼합물로 미세하게 분쇄된 고형물이다.
정제에서, 활성성분은 적합한 비율로 필요한 결합능을 갖는 담체와 혼합되고, 요구되는 형태와 크기로 압착된다.
분말과 정제는 활성 화합물을 1 내지 70% 포함하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소디움 카르복시메틸셀룰로스, 저융해왁스, 코코아버터, 및 그 유사물이 있다. "조제물"의 용어는 담체가 있거나 또는 없이 활성성분이 담체에 의해 둘러싸여지는 캡슐을 제공하기 위해 담체로서 캡슐화 재료와 함께 활성 화합물의 조성물을 포함하게 되고, 따라서 그것과 회합된다. 유사하게 카세 및 라진즈 정제도 포함된다. 정제, 분말 캡슐, 환제, 카세 및 라진즈는 경구 투여를 위한 적합한 고형물 형태로 사용될 수 있다.
좌약의 제조를 위해서는 저용해 왁스가, 예를들면 지방산 글리세리드 또는 코코나버터가 우선 용융되고, 활성성분이 거기서 교반하는 것으로 균질하게 분산된다. 용융된 균질의 혼합물은 이어서 알맞은 크기의 성형틀로 부어지고, 냉각되어 고형화된다.
질내 투여를 위한 적합한 조성물은 본 기술에서 적합하게 공지되어 있는 담체와 같은 활성성분을 첨가하여 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 거품 또는 스프레이로 제공될 수 있다.
액체 형태 조제물은 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들면 물 또는 프로필렌 글리콜 수용액을 포함한다. 예를들면, 비경구의 주사용 액체 조제물은 폴리에틸렌 글리콜 수용액에서 용액으로 제형될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 비경구적 투여(예를 들면, 거환(bouls) 주입 또는 연속 주입등과 같은 주입)을 위해 제형화될 수 있고, 앰플, 선충전(prefilled) 주사기, 작은 용적 주입등과 같은 단일투여 형태로 또는 부가된 방부제를 갖는 다중 투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액 또는 유중 에멀젼 또는 수성 기초제와 같은 형태로 나타낼 수 있고, 현탁화, 안정화 및/또는 분산화제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 선택적으로, 사용하기 이전에 살균, 발열물질이 제거된 물과 같은 적합한 기초제와 구성을 위해 살균 고형물의 무균 단리 또는 동결건조에 의해 분말 형태로 얻어질 수 있다.
경구적인 사용에 적합한 수성 용액은 물에서 활성성분을 용해하는 것으로 및 원하는 바에 따라 적합한 색소, 향료, 안정화 및 농축화제를 첨가하는 것으로 제조될 수 있다.
경구적인 사용에 적합한 수성 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 및 다른 공지된 현탁화제와 같은 점성 물질과 물중 미세하게 분할된 활성 성분을 분산시킴에 의해 제조될 수 있다.
또한, 경구 투여를 위해 액체 형태 조제물에 사용하기 이전에 잠시, 전환시키게 되는 고형물 형태 조제물을 포함한다. 이런 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 이들 조제물은 활성성분에 추가적으로, 색소, 향료, 안정화제, 완충용액, 가공의 및 천연의 감미료, 분산제, 농축화제, 가용화제 및 그 유사물 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 외피에 국소적으로 투여하기 위해, 연고, 크림 또는 로션으로 또는 경피성 첩제(patch)로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를들면 수성 또는 유성 염기로 적합한 농축화제 및/또는 겔화제를 첨가하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 염기로 제형화되고 일반적으로 하나 또는 그 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 농축화제 또는 색소제를 포함한다.
구강으로의 국소적인 투여에 적합한 제형물은 향미된 염기, 일반적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에서 활성제로 이루어진 라진즈; 불활성 염기, 예를 들면 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 활성성분으로 이루어진 향정(pastillies); 및 적합한 액체 담체에 활성 성분으로 이루어진 구강청청제를 포함한다.
용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들면 드롭퍼, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 적응된다. 조성물은 단일 또는 다중 투여량 형태로 제공될 수 있다. 후자에서, 드롭퍼 또는 피펫인 경우, 이것은 용액 또는 현탁액의 적당한, 예지측정된 부피를 환자에게 투여함으로써 성취시킬 수 있다. 스프레이의 경우에서, 이것은 예를들면 계수화 살포 스프레이 펌프의 수단으로 성취시킬 수 있다.
기도에 투여는 활성성분이 적합한 추진제, 특히 클로로플루오로카본(CFC), 예를들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스로 압축화된 팩에서 제공되는 에어로졸 제형물로서 성취될 수 있다. 에어로졸은 렉시틴과 같은 계면활성제를 알맞게 포함할 수 있다. 약제의 투여량은 측정된 값의 양식으로 조절될 수 있다.
선택적으로, 활성성분은 건조 분말, 예를 들면 락토즈, 전분, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 전분 유도체와 같은 적합한 분말 기초제에서 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 통상적으로 분말 담체는 비강에서 겔의 형태일 것이다. 분말 조성물은 분말이 흡입에 의해 투여될 수 있는 젤라틴 또는 기포팩과 같은 캡슐 또는 카트리지의 단위 투여량 형태로 제공될 수 있다.
기도에 투여하기 위해 고려된 제형물(코안의 제형물 포함)에서, 화합물은 일반적으로 5미크론 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이런 입자 크기는 공지된 기술, 예를들면 미분화에 의해 얻어질 수 있다.
필요하다면, 활성성분의 지속적인 방출을 제공하기 위해 적합한 조성물이 제공될 수 있다.
제약학적 조제물은 단위 투여량 형태인 것이 바람직하다. 이런 형태에서, 조제물은 적합한 양의 활성 성분을 포함한 단위 투여량으로 하위 분할된다. 단위 투여량 형태는 포장된 조제물일 수 있고, 조제물의 별개의 양을 함유하는 포장, 특히 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 및 앰플중 분말과 같은 것일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 카세 또는 라진즈 자체일 수 있거나 또는 포장된 형태로 적절한 개수의 이들 모두일 수 있다.
경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐 및 정맥내 투여를 위한 액체는 조성물인 것이 바람직하다.
[치료의 방법]
본 발명의 화합물은 GABAA수용체의 벤조디아제핀 결합 부위를 위한 이들의 친화력에 기인하여 살아있는 동물체의 장애 또는 질병의 치료에 매우 유용하다. 이들 특성은 본 발명의 화합물이 경련, 불안, 수면장애, 가억장애와 GABAA수용체의 조절에 민감한 다른 질병의 치료에 매우 유용하게 한다. 본 발명의 화합물은 사람을 포함한 대상에 GABAA수용체와 관련된 장애 또는 질환의 치료, 경감 또는 제거의 필요에 따라 투여될 수 있다. 이것은 특히, 경련, 불안, 수면장애 및 기억장애를 포함한다.
적합한 투여량 범위는 투여의 정확한 방식에 의존하는, 투여되는 형태, 직접적인 투여 지시방향, 포함된 피대상자 및 피대상자의 몸무게 및 담당 의사 또는 수의사의 선택 및 경험을 추가하여 매일 0.01 내키 100mg이고, 바람직하게는 매일 0.1 내지 50mg이고, 특히 바람직하게는 매일 0.1 내지 30mg이다.
[실시예]
[실시예 1]
4-플루오로-1-이오도-3-니트로벤젠(1c):
진한염산(500㎖)중 4-플루오로-3-니트로아닐린 현탁액(100g, 0.64몰)을 -20℃로 냉각시켰다. 물 100㎖중 아질산나트륨(48.6g, 0.7mol)을 -15℃ 이하의 온도로 유지하는 속도에서 교반하면서 첨가하였고, 이어서 상기 혼합물을 45분동안 -20 내지 -15℃ 에서 교반하였다. 얻어진 용액에 0℃이하의 온도를 유지하는 속도에서 물 260㎖중 요오드화 칼륨(132.8g, 0.8mol)용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 방출이 끝날때까지 교반하였다. 수성 아황산나트륨(200ml, 1M)을 첨가하고 그 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 얼음으로 냉각한 1M의 수성 수산화나트륨으로 두번 및 염수로 두번 세척한다. 마지막으로 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여, 용리액으로 에틸아세테이트/페트롤름 에테르(1:9)를 사용하여 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피하여 정제하였다. 1c는 오일로 분리하였고, 냉각기 안에서 결정화하였다. 수율:132.6g (78%).
[실시예 2]
3-(5-피리미딜)아닐린(2b):
물(75ml)과 디메톡시에탄(150ml)의 혼합물 중 5-브로모비리미딘(15g, 94.3mmol), 3-아미노페닐보론산 헤미술페이트(19.3g, 104mmol), 탄산수소나트륨(39.6g, 472mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0)(1g)의 현탁액을 하룻밤 동안 질소흐름하에서 80℃까지 가열하였다. 냉각후에 상기 혼합물을 얼음물에 부었다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 건조하여 2b(15g, 93%)를 얻었다.
융점 : 164-165℃.
3-(2-티아졸릴)아닐린(2t)을 2-브로모티아졸로부터 유사하게 제조하였다. 용리액으로 에틸아세테이트/페트롤륨 에테르(1:1) 혼합물을 사용하여 칼럼크로마토그래피에 의해 상기 생성물을 정제하였다. 수율 : 25%. 융점 : 43-49℃.
[실시예 3]
3-(1-이미다졸릴)아닐린(2d).
1-이오도-3-니트로벤젠(90g, 0.36mol), 이미다졸(54g, 0,79 mol), 탄산칼륨(54g, 0.39mol) 및 곱게 분리된 구리가루(1g)를 200℃까지 가열하였다. 융해된 금속을 2시간 동안 질소하에서 교반시켰다. 반응하는 동안 반응용기와 콘덴서 사이에 놓인 분자체에 의해 수증기를 내보내었다. 이어서 상기 혼합물을 100℃까지 냉각시키고 물을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온으로 식히고 미가공의 생성물을 여과하여 건조시켰다. 톨루엔으로부터 재결정화(200-250㎖)시켜 순수한 3-(1-이미다졸릴)니트로벤젠(54.2g, 79%)을 얻었다. 융점 : 101-102℃.
아라세트산(500㎖)중의 3-(1-이미다졸릴)니트로벤젠(51.6g, 0.27mol)에 팔라디움 촉매(활성탄위에 5g 5% Pd)를 첨가하고, 그 혼합물을 수소의 빨아올림(uptake)이 중지될때까지 압력(Pstart:4bar)하에서 수소화하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 증발시켜 건조하여 옅은 갈색의 오일상태로 2d를 얻었다.
수율 : 40.4g(93%).
N-아세틸-3-(1-이미다졸릴)아닐린(2e):
2d(5.88g, 37mmol)를 무수아세트산(30㎖)내에서 주위온도로 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음물에 붓고 수성 수산화나트름(12M)을 첨가시켜 알카리화하였다. 생성물을 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켜 2e(6.34g, 85%)를 얻었다. 융점 : 181-183℃.
[실시예 4]
3-(2-피리딜)아닐린(2f):
순수한 에탄올중에 2-(3-니트로페닐)피리딘(J.Chem.Soc.1958 p.1759)에 기술된 방법에 따라 제조)에 팔라디움 촉매를 첨가하고 그 혼합물을 주위압력에서 수소의 빨아올림이 중지될때까지 수소화하였다. 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 용리액으로 에틸아세티이트/페트롤륨에테르(9:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피로 정제시켜 밝은 갈색의 오일상태로 2f(9.5g, 88%)를 얻었다.
5-(3-푸라닐)-2-(3-카르복시페닐)아미노아닐린(13r)을 12r(실시예 21)로부터 유사하게 제조하였다. 에틸아세테이트를 크로마토그래피 진단을 위해 용리액으로 사용하였다. 수율 : 91%. 융점 : 211-212℃.
[실시예 5]
2-(디메틸아미노)피리미딘:
건조 THF(50ml)중 2-클로로피리미딘(5g, 43.65mmol) 용액을 가스형태의 디메틸아민으로 포화시켰다. 상기 혼합물을 주위온도에서 1 시간동안 교반시키고 이어서 용매를 증발시켰다. 잔여물을 물과 에틸아세테이트로 분배하였다. 수성상은 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기상은 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 갈색의 오일형태로 생성물을 얻었다. 수율 5.07g(94%).
5-브로모-2-(디메틸아미노)피리미딘:
상기 생성물(5.07g, 41.22mmol)을 글라시알 아세트산(25ml)에 용해시키고 브롬(2.15㎖, 41.95mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위온도에저 30 분동안 교반시키고 이어서 얼음물에 부었다. 상기 혼합물은 10M의 수산화나트륨을 첨가하여 알카리화하였다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 4.72g(57%)을 얻었다. 융점 162-164℃.
3-(2-(디메틸아미노)-5-피리미딜)아닐린(2h):
물(30㎖)과 디메톡시에탄(60㎖)중의 5-브로모-2-(디메틸아미노)피리미딘(6.76g, 33.17mmol), 3-아미노페닐보론산 헤미설페이트(7.4g, 39.48mmol), 탄산칼륨(13.73g, 99.49mmo1), 1,3-프로판디올(12ml, 166mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0)(0.2g)을 밤새도록 질소하에서 80℃까지 가열하였다. 식힌 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 희석한 후, 홈이 파인 거름종이를 통해 여과하였다. 층을 분리하고 수성상을 에틸아세테이트로 한번 추출하였다. 결합된 유기상은 황산나트륨으로 건조되도록 증발시켰다. 잔여물을 에틸아세테이트/페트롤륨 에테르(1:1)의 혼합물과 함께 분쇄하여 결정상태의 2h(5.26g, 74%)를 얻었다. 융점 115.5-117℃.
N-아세틸-3-(2-메틸이미다졸-1-일)아닐린(2j):
3-(2-메틸이미다졸-1-일)아닐린(11g, 63.3mmol)을 주위 온도에서 무수아세트산(100㎖)에 일부분 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물(300㎖)에 부었다. 얻어진 용액을 얼음탕에 넣어 식히고 수성 수산화나트륨(12M)으로 알카리화하였다. 생성물을 걸러내고, 물로 완전하게 세척하고 건조시켜 21(12.3g, 97%)를 얻었다. 융점 238-240"C.
[실시예 6]
1-(3-니트로페닐)피롤:
건조한 톨루엔중의 3-니트로아닐린(15g, 0.11mol), 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란(42㎖, 0.33 mol) 및 pTSA의 촉매량의 혼합물을 2 시간동안 환류하면서 가열하였다. 식힌 혼합물을 감압하에서 농축한 후에 잔류물을 용리액으로 에틸아세테이트/페트롤륨 에테르(1:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 위에서 컬럼크로마토그래피로 정제시켰다. 수율: 16g(75%). 융점 65-70℃.
3-(1-피롤일)아닐린:
그라시알 아세트산(100㎖)중의 상기 혼합물(16g, 55.1mmol)의 현탁액에 팔라디움 촉매(활성탄 위에 1.5g 5%Pd)를 첨가하고 그 혼합물을 수소의 빨아올리기가 중지될때까지 수소화하였다(Pstart=4bar). 상기 혼합물을 셀라이트로 걸러내고 증발시켜서 용매를 제거하였다. 얻어진 미가공의 생성물을 정제하지 않은 상태로 다음단계를 위해 사용하였다.
N-아세틸-3-(1-피롤일)아닐린(2k):
상기 화합물에 무수아세트산(40㎖)을 첨가하고 그 혼합둘을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합들을 물에 부었다. 상기 미가공의 생성물을 걸러내고, 물로 세척하고 건조하였다. 물/에탄올(3:2)의 혼합물로부터 재결정화하여 순수한 2k를 얻었다. 수율 : 9.93g(58%). 융점 : 134-136℃.
[실시예 7]
3-(2-아미노피리미드-5-일)아닐린(21):
물(25ml)과 디메톡시에탄(50ml)의 혼합물중 2-(아세트아미노)-5-브로모피리미딘(5.4g, 25mmol), 3-아미노페닐보론산 헤미술페이트(5.58g, 30mmol), 탄산칼륨(10.4g, 75mmol), 1,3-프로판디올(9㎖, 0.13 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(O)(0.5g)의 혼합물을 밤새 질소흐름하에 80℃에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 식힌 뒤 얼음물에 부었다. 생성물(반응하는 동안 탈아세틸기 반응한)을 걸러내고, 물로 세척하고 건조시켜 2l(4.19g, 90%)을 얻었다. 융점 171-172℃.
[실시예 8]
N-아세틸 N-(3-(1-이미다졸릴)페닐)-2-니트로-4-이오도아닐린(6c):
건조 DMF(200㎖)중 실시예 3의 2e 용액을 0℃까지 식히고 나트륨 수소화물(미네날 오일중 60% 분산의 7.2g)을 나누어서 첨가시켰다. 수소 발생이 끝났을 때 50㎖의 DMF 내에서 실시예 1의 1c 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 5시간동안 교반시키고 밤새 주위온도로 놔두었다. 상기 반응 혼합물을 4 부피의 물에 붓고, 미가공의 생성물을 걸러내었다. 용리액으로 에틸아세테이트/페트롤륨 에테르(3:17)의 혼합물을 사용하여 실리카겔에서 정제시켜 오일 형태로 순순한 6c를 얻었다(17g, 25%).
[실시예 9]
N-(3-(2-메틸-1-이미다졸릴)페닐)-2-니트로-4-이오도아닐린(6j):
건조한 N-메틸-2-피롤리딘(20㎖) 중 실시예 5의 2j 용액(2g, 9.3mmol)에 나트륨 수소화물(미네랄 오일중 60% 분산의 0.37g)을 0℃ 질소하에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간동안 교반시켰고, 마지막 30분 동안은 실온에서 교반시켰다. 실시예 1의 1c(2.67g, 10mmol)를 첨가하고 온도를 밤새 40-50℃까지 올렸다. 식힌 혼합물을 물(100㎖)에 부은 후에 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상은 4M의 염산으로 추출하였다. 산성 추출물을 얼음에서 식히고, 수산화나트륨(12M)을 첨가하여 알카리화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄/디에틸에테르(1:1)의 혼합물로 추출하였다. 이 추출물을 감압하에 농축하였고, 그 잔류물을 디메톡시에탄(60㎖)에 녹였다. 수성의 수산화나트륨(28㎖, 1M)을 첨가시키고, 그 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반시켰다. 그 혼합물을 물(200㎖)속에 붓고, 적은 부피의 에탄올을 교반시키면서 첨가시켰다. 생성물을 걸러내고, 물로 세척하고 건조시켜 6j(2g,51%)를 얻었다. 융점 135-136℃.
N-(3-(1-피롤일)페닐)-2-니트로-4-니트로아닐린(6k)을 1c(실시예 1) 및 2k(실시예6)로부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 30%. 융점 : 116-118℃.
[실시예 10]
N-(3-(2-(디메틸아미노)피리미드-5-일)페닐-2-니트로-4-이오도아닐린 히드로 플루오라이드(6h):
건조한 N-메틸-2-피롤리돈(10㎖)중 실시예 1(3g, 11.2mmol)의 1c 와 실시예 5(2.4g, 11.2mmol)의 2h의 혼합물을 질소하에서 120-135℃ 에서 6시간동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 식히고 밤새 계속 교반시켰다. 얻어진 현탁액에 물을 첨가시켰다. 생성물을 걸러내고, 에틸아세테이트로 세척하여 6h(3.46g, 64%)를 얻었다. 융점 202-203℃.
N-(3-(2-아미노피리미드-5-일)페닐)-2-니트로-4-이오도아닐 히드로플루오라이드(6l)를 1c(실시예 1) 및 2l(실시예 7)로부터 유사하게 제조하였다. 수율:79%. 융점 236-238℃.
N-(3-(1-피라졸릴)페닐)-4-이오도-2-니트로아닐린(6m)을 1c(실시예 1) 및 2m(실시예 16)로부터 유사하게 제조하였다. 염기는 수성 탄산나트륨으로 처리하여 유리시켰다. 수율 : 23%. 융점 : 165-166℃.
N-(3-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)-4-이오도-2-니트로아닐린(6n)을 1c(실시예 1) 및 2n(실시예 17)로부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 32%. 융점 : 137-130℃.
N-(3-(5-피리미딜)페닐)-4-이오도-2-니트로아닐린(6b)을 1c(실시예 1) 및 2b(실시예 2)로부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 79%. 융점 : 214-217℃.
N-(3-(2-피리딜)페닐)-4-이오도-2-니트로아닐린(61)을 1c(실시예 1)및 21(실시예 4)로부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 40%. 융점 195-196℃.
[실시예 11]
N-(3-(1-이미다졸릴)페닐)-4-(3-푸라닐)-2-니트로아닐린(7c):
물(60ml)과 디메톡시에탄(120ml)의 혼합물중 실시예 8의 6c(17g, 38mmol), 3-푸라닐보론산(5.6g, 50mmol), 1,3-프로판디올(14㎖, 0.17mol), 탄산칼륨(15.7g, 0.11mol) 및 테트라키스(프리페닐포스핀)팔라디움(O)(0.5g)의 혼합물을 질소하에서 4시간동안 환류시켰다. 식힌후에 상기 혼합물을 물(800ml)에 붓고 오일성 결정의 침전이 완료될 때까지 0℃에서 교반시켰다. 미가공의 생성물(아세틸화되고 탈아세 틸화된 혼합물이 생성)을 걸러내고 디메톡시에탄(200㎖)에 녹였다. 수성의 수산화나트륨(114㎖, 1M)을 첨가시키고 그 혼합물을 밤새 주위온도에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 물(500㎖)에 붓고 그 생성물을 걸러내고, 물로 세척하여 건조시켰다. 수율 : 13.1g(100%). 녹는점 129-131℃.
N-(3-(1-이미다졸릴)페닐)-4-(2-푸라닐)-2-니트로아닐린(7o)을 6c(실시예 8) 및 2-푸라닐보론산으로부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 77%. 융점 147-149℃.
[실시예 12]
N-(3-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐)-4-(3-푸라닐)-2-니트로아닐린(7j):
디메톡시에탄(7㎖)과 물(3.5㎖)의 혼합물중 실시예 9의 6j(1g, 2.38mmol), 3-푸라실보론산(0.4g, 3.57mmol), 탄산칼륨(1g, 7.25mmol), 1,3-프로판리올(0.9㎖, 11,2mmol) 및 테트라키스(프리페닐포스핀)팔라디움(0)(50mg)의 혼합물을 질소하에서 4시간동안 환류하면서 가열하였다. 냉각시킨후 상기 혼합물을 물(30㎖)에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물은 용리액으로 물/에틸아세테이트(1:4)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 위에서 컬럼크로마토그래피로 정제시켰다. 수율 : 0.8g(93%).
N-(3-(2-디메틸아미노)피리미드-5-일)페닐)-4-(3-푸라닐)-2-니트로아닐린(7h)을 87%의 수율에서 6h(실시예 10)로부터 유사하게 제조하였다. 융점 181-182℃.
N-(3-(2-디메틸아미노)피리미드-5-일)페닐)-4-(2-푸라닐)-2-니트로아닐린(7m)을 6h(실시예 10) 및 2-푸라닐보론산으로부터 89%의 수율로 유사하게 제조하였다. 융점 160-161℃.
N-(3-(1-피롤일)페닐)-4-(3-푸라닐)-2-니트로아닐린(7k)을 6k(실시예 9) 및 3-푸라닐보론산으로부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 86%. 융점 129-131℃.
N-(3-(1-피롤일)페닐)-4-(2-푸라닐)-2-니트로아닐린(7n)을 6k(실시예 9) 및 2-푸라닐보론산으로부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 83% 갈색을 띤 붉은 오일 형 태로 분리시켰다.
N-(3-(2-아미노피리미드-5-일)페닐)-4-(3-푸라닐)-2-니트로아닐린(7l)을 6l(실시예 10) 및 3-푸라닐보론산으로부터 동량의 수율로 유사하게 제조하였다. 융점 185-186℃.
N-(3-(2-아미노피리미드-5-일)페닐)-4-(2-푸라닐)-2-니트로아닐린(7p)을 6l(실시예 10) 및 2-푸라닐보론산으로부터 동량의 수율로 유사하게 제조하였다. 융점 178-180℃.
1-(3-(5-피리미딜)페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸(9b)을 11b(실시예 15) 및 3-푸라닐보론산으로부터 유사하게 제조하였다. 디클로로메탄/메탄올(19:1)의 혼합물을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피 정제하였다. 수율 : 48%. 융점 215-218℃.
1-(3-(2-메틸티아졸-4-일)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸(9N)을 11n(실시예 15)및 3-푸라닐보론산으로부터 유사하게 제조하였다. 에틸아세테이트/페트롤륨 에테르(1.1)의 혼합물을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피 정제하였다. 수율 : 73%. 융점 136-138℃.
1-(3-(1-피라졸릴)페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸(9M)을 11m(실시예 15) 및 3-푸라닐보론산으로부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 64%. 융점 170-173℃.
1-(3-(2-피리딜)페닐)-5-(2-푸라닐)벤즈이미다졸(9f)을 11f(실시예 15) 및 2-푸라닐보론산으로부터 유사하게 제조하였다. 미가공의 생성물을 활성탄으로 에탄올성 용액으로 처리하여 정제하였다. 수율 : 42%. 융점 135-136℃.
1-(3-(3-푸라닐)페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸(9q)을 14q(실시예 15)로 부터 유사하게 제조하였다. 수율 : ~15%. 융점 149-150℃.
N-(2-(1-이미다졸릴)피리딘-6-일)-4-(3-푸라닐)-2-니트로아닐린(16c)를 163(실시예 25)로부터 유사하게 제조하였다. 크로마토그래피 작업은 생략한다. 생성물을 물첨가하에서 동량으로 결정화시킨다. 융점 173-174℃.
[실시예 13]
N-(3-(1-이미다졸릴)페닐)-2-아미노-4-(3-푸라닐)아닐린(8c):
에탄올(25㎖)중 실시예 11로부터 얻어진 7c 용액(13g, 37.6mmol)에 염화암모듐(6.03g, 113mmol) 및 황화나트륨 노나하이드레이트(27.05g, 113mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 1시간동안 환류하면서 가열하였다. 식힌후 혼합물을 700㎖의 물에 부었다. 생성물을 걸러내고, 물로 세척하고 공기로 건조시켜 8c(8.7g, 73%)를 얻었다. 융점 188-189℃.
N-(3-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐)-2-아미노-4-(3-푸라닐)아닐린(8j)을 7j(실시예 12)로부터 동량의 수율로 유사하게 제조하였다. 융점 98-99℃.
N-(3-(1-피롤릴)페닐)-2-아미노-4-(3-푸라닐)아닐린(8k)을 7k(실시예 12)로부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 80%, 융점 194-195℃.
N-(3-(1-이미다졸릴)페닐)-2-아미노-4-(2-푸라닐)아닐린(8o)을 7o(실시예 11)로부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 94%. 융점 191-194℃.
N-(3-(1-피롤일)페닐)-2-아미노-4-(2-푸라닐)아닐린(8n)을 7n(실시예 12)으로 부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 77%. 융점 163-164℃.
N-(3-(2-디메틸아미노)피리미드-5-일)페닐)-2-아미노-4-(3-푸라닐)아닐린(8h)을 7h(실시예 12)로부터 유사하게 제조하였다. 오일형태로 분리시켰다.
N-(3-(2-디메틸아미노)피리미드-5-일)페닐)-2-아미노-4-(2-푸라닐)아닐린(8m)을 7m(실시예 12)로부터 유사하게 제조하였다. 오일형태로 분리시켰다.
N-(3-(1-피라졸릴)페닐)-2-아미노-4-이오도아닐린(10m)을 6m(실시예 10)으로 부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 75%. 융점 134-135℃.
N-(3-(5-피리미딜)페닐)-2-아미노-4-이오도아닐린(1Ob)을 6b(실시예 10)로부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 82%. 융점 166-169℃.
N-(3-(2-피리딜)페닐)-2-아미노-4-이오도아닐린(10f)을 6f(실시예 10)로부터 유사하게 제조하였다. 생성물을 다음 단계를 위해서 직접 사용하였다. 실시예 15 참조.
N-(3-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)-2-아미노-4-이오도아닐린(10n)을 6n(실시예 10)으로부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 73%. 융점 151-152℃.
N-(3-이오도페닐)-2-아미노-4-(3-푸라닐)아닐린과의 혼합물중 N-(3-브로모페닐)-2-아미노-4-(3-푸라닐)아닐린(13q)을 120(실시예 20)로부터 유사하게 제조하였다. 생성 혼합물을 오일형태로 분리시켰다. 수율 : ~76%.
N-(3-(2-티아졸릴)페닐)-2-아미노-4-니트로아닐린(20t)을 19t(실시예27)로부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 96%. 융점 146-159℃.
[실시예 14]
N-(3-(2-아미노피리미드-5-일)페닐)-2-아미노-4-(2-푸라닐)아닐린 (8l).
에탄올(10㎖)중 실시예 12의 7p(0.87g, 2.33mmol)의 현탁액에 0.1g의 팔라디움 촉매(5%)(활성탄 위에 5%Pd)를 첨가하고 그 혼합물을 셀라이트를 통해 걸러내고, 에탄올 및 DMF로 연속적으로 세척하였다. 거른액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물과 함께 분쇄하였다. 생성물을 걸러내고, 물로 세척하고 공기로 건조시켜 8l(0.5g, 63%)을 얻었다. 융점 211-212℃.
N-(3-(2-아미노피리미드-5-일)페닐)-2-아미노-4-(3-푸라닐)아닐린(8p):
7l(실시예 12)를 상기에 기재된 바와 같이 수소화시켜 8p(43%)를 얻었다. 융점 208-209℃.
[실시예 15]
1-(3-(1-이미다졸릴)페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸(9c):
포름산(100㎖)중 실시예 13(8.7g, 27.5mmol)으로부터 8c 용액을 30분동안 환류하면서 가열하였다. 냉각시킨 후 혼합물을 물(500㎖)에 붓고 수성 수산화나트륨(12M)을 첨가시켜 알킬화하였다. 미가공의 생성물을 걸러내고, 물로 세척하고 공기로 건조시켰다. 에탄올(200㎖) 및 디클로로메탄(400㎖) 혼합물중 상기 미가공 생성물의 용액을 15분동안 환류상태에서 활성탄으로 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해서 걸러내고 거른액을 감압하에서 침전이 시작될 때까지 농축하였다. 얼음통에서 냉각시켜 침전을 완성하였다. 생성물을 걸러내고 건조하였다. 수율 : 7.5g(84%). 융점 203-204℃.
1-(3-(2-(디메틸아미노)피리미드-5-일)페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸(9h)을 8h(실시예 13)로부터 유사하게 제조하였다. 디클로로메탄/아세톤(9:1)의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 : 32%(7h 로부터), 융점 183-184℃.
1-(3-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸(9j)을 8j(실시예 13)로부터 유사하게 제조하였다. 에틸아세테이트/에탄올(9:1)의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 : 71%. 융점 105-107℃.
1-(3-(1-피롤일)페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸(9k)을 8k(실시예 13)로부터 유사하게 제조하였다. 에틸아세테이트/페트롤륨에테르(1:1)의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 : 42%. 융점 144-145℃.
1-(3-(2-아미노피리미드-5-일)페닐)-5-(2-푸라닐)벤즈이미다졸(9l)을 8l(실시예 14)로부터 유사하게 제조하였다. 에틸아세테이트/메탄올(9:1)의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 : 11%. 융점 220-222℃.
1-(3-(2-(디메틸아미노)피리미드-5-일)페닐)-5-(2-푸라닐)벤즈이미다졸(9m)을 8m(실시예 13)로부터 유사하게 제조하였다. 에틸아세테이트/페트롤륨 에테르(1:1)의 혼합물을 용리액으로 사응하여 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 : 42%(7m으로부터). 응점 170-172℃.
1-(3-(1-피롤일)페닐)-5-(2-푸라닐)벤즈이미다졸(9n)을 8n(실시예 13)로부터 유사하게 제조하고 9m을 위해 설명한바와 같이 정제하였다. 수율 : 53%. 융점 137-139℃.
1-(3-(1-이미다졸릴)페닐)-5-(2-푸라닐)벤즈이미다졸(9o)을 8o(실시예 13)로 부터 유사하게 제조하여 9c에 대해 설명한 바와 같이 정제하였다. 수율 : 46%. 융점 175-177℃.
1-(3-(2-아미노피리미드-5-일)페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸(9p)을 8p(실시예 14)로부터 유사하게 제조하여 9l을 위해 설명한 바와 같이 정제하였다. 수율: 5%. 융점 222-223℃.
1-(3-(5-피리미딜)페닐)-5-이오도벤즈이미다졸(11b)을 10b(실시예 13)로부터 유사하게 제조하였다. 미가공 생성물을 추가로 정제하지 않았다. 수율 : 91%. 융점 197-199℃.
1-(3-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)-5-이오도벤즈이미다졸(11n)을 10n(실시예 13)로부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 98%, 융점 163-164℃.
1-(3-(1-피라졸릴)페닐)-5-이오도벤즈이미다졸(11m)을 1Om(실시예 13)으로부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 86%. 융점 209-211℃.
1-(3-(2-피리미딜)페닐)-5-이오도벤즈이미다졸(11f)을 101 (실시예 13)로부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 53%(6f 로부터). 융점 157-158℃.
1-(3-이오도페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸 혼합물중 1-(3-브로모페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸(14q)을 130(실시예 13)로부터 유사하게 제조하였다. 미가공의 생성물을 정제하지 않고 사용하였다(실시예 12). 수율 : 47%.
1-(4-(1-이미다졸일)피리미드-6-일)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸(18b)을 17b(실시예 26)로부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 27%(16b로부터). 융점 294-296℃.
1-(2-(1-이미다졸일)피리딘-6-일)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸(18c)을 17c(실시예 26)로부터 유사하게 제조하였다. 수율 : 29%. 융점 170-173℃.
1-(3-(2-티아졸릴)페닐)-5-니트로벤즈이미다졸(21t)을 20t(실시예 13)로부터 유사하게 동량의 수율로 제조하였다. 융점 251-260℃.
[실시예 16]
1-(3-니트로페닐)피라졸:
건조한 N-메틸-2-피롤리돈(50ml)중의 1-이오도-3-니트로벤젠(18.7g, 75mmol), 피라졸(7.66g, 113 mmol), 탄산칼륨(11,2g, 81mmol) 및 요오드화 제1구리와 구리-청동의 촉매량을 180℃까지 4,5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨후 혼합물을 셀라이트를 통해 걸렀다. 거른액을 얼음물(700㎖)에 붓고 그 생성물을 걸러내고, 물로 세척하고 건조시켜 13.579을 얻었다. 수율 96%, 융점 85-87℃.
3-(1-피라졸릴)아닐린(2m):
진한 황산(50㎖)중 3-(1-피라졸릴)-1-니트로벤젠(5.5g, 34.6mmol)을 환류하면서 가열하였다. 염화 제1주석 이수산화물(24.2g, 0.11mol)을 부분적으로 첨가하고 한시간 반동안 계속 환류하였다. 냉각시킨 뒤 침전물을 걸러내고 200㎖의 물에 용해시켰다. 얻어진 용액을 얼음통에서 식히고, 12M의 수성 수산화나트륨을 첨가하여 알카리화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 갈색빛의 오일로서 생성물을 얻었다. 수율 : 3.9g(71%).
1-(3-(2-티아졸릴)페닐-5-아미노벤즈이미다졸(22t)을 21t(실시예 15)로부터 유사하게 제조하였다. 오일형태로 분리하였다. 수율 : 65%.
[실시예 17]
3-(2-메틸티아졸-4-일)아닐린(2n):
글라시알 아세트산(50ml) 중 2-브로모-3'-니트로아세토페논(5g, 20.5mmol)과 티오아세트아미드(1.4g, 18.6 mmol)의 혼합물을 밤새도록 환류하면서 가열하였다. 냉각시킨후 침전물을 걸러내고, 물로 세척하여 건조시켜 2-메틸-4-(3-니트로페닐)티아졸(3.47g, 85%)을 얻었다. 융점 87-88℃. 이 생성물을 실시예 4에 설명된바와 같이 수소화시켜 동량으로 2n 을 얻었다. 융점 80-81℃.
[실시예 18]
N-아세틸기-브로모-2-니트로아닐린(1d):
메탄황산중 4-브로모아세트아닐리드(20g, 93.4mmol)용액을 10℃ 까지 냉각시켰다. 진한 질산(12.6㎖)을 첨가하고 그 혼합물을 40℃ 에서 2 시간동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음통에 부었다. 그 생성물을 걸러내고, 물로 세척하여 건조시켰다. 수율 : 23.59g(97%). 융점 99-100℃.
4-브로모-2-니트로아닐린(1f):
16(3.5g, 13.5mmol), 디메톡시에탄(100㎖), 및 수성 수산화나트륨(50㎖, 1M)을 80℃까지 1시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후 상기 혼합물을 얼음통에 부었다. 그 생성물을 걸러내고, 물로 세척하여 건조시켰다. 수율 : 2.77g(94%). 융점 109-110℃.
[실시예 19]
N-아세틸 4-(3-푸라닐)-2-니트로아닐린(1e):
물(40㎖)과 디메톡시에탄(80㎖)의 혼합물중 실시예 18(8.5g, 32.8mmol)로 부터의 1d, 3-푸라닐보론산(3.67g, 32.8mmol), 중탄산나트륨(13.8g, 0.16mol ) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0)(0.5g)의 혼합물을 80℃까지 밤새도록 질소 흐름하에서 가열하였다. 냉각시킨 후에 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상은 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하였다(*). 잔류물을 40㎖의 디메톡시에탄에 용해시켰다. 수성 수산화나트름(78㎖, 1M)을 첨가하고 그 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물속에 붓고 묽은 염산으로 산성화시켰다. 침전을 걸러내고, 물로 세척하여 1e(5.09g, 76%)를 얻었다. 융점 152-154℃.
1-(3-(2-티아졸릴)페닐-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸(9t)을 (*)까지 23t(실시예 28)로부터 유사하게 제조하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/페트롤륨 에테르(1:1)의 혼합물로 실리카겔을 통해서 용리시켰다. 수율 : 9%, 융점 102-105℃.
[실시예 20]
N-(3-이오도페닐)-4-(3-푸라닐)-2-니트로아닐린와의 혼합물중 N-(3-브로모페닐)-4-(3-푸라닐)-2-니트로아닐린(12q):
건조 N-메틸-2-피롤리돈 중 1-브로모슬-이오도벤젠(2,65㎖, 20.8mmol), 실시예 19(4g, 19,6mmol)로부터의 1e, 탄산칼륨(2.93g, 21.2mmol) 및 구리-청동 촉매량의 혼합물을 180℃까지 밤새 가열하였다. 냉각시킨후 혼합물을 물속에 부었다. 에틸아세테이트를 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해서 걸러내었다. 상을 분리하고 수성상을 에틸아세테이트로 두번 추출하였다. 결합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로 에틸아세테이트/페트롤륨 에테르(1:9)의 혼잡물을 사용하여 실리카겔에서 칼럼-크로마토그래피로 정제시켰다. 생성된 혼합물(12q)을 다음 단계에서 직접 사용하는 붉은 오일(1.44g) 형태로 분리시켰다(실시예 13 참조).
[실시예 21]
N-(3-카르복시페닐)-4-(3-푸라닐)-2-니트로아닐린(12r):
30㎖의 N-메틸-2-피롤리돈중 실시예 19(5g, 24.5mmol)로부터의 1e, 3-이오도벤조산(6.69g, 27mmol), 탄산칼륨(3.79g, 27.5mmol) 및 구리-청동 촉매량의 혼합물을 180℃까지 밤새 가열하였다. 냉각시킨후 물을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 두번 추출하였다. 수성상을 묽은 염산으로 산성화시키고 오일성 침전을 걸러 내었다. 이 침전물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출액을 용리액으로 에틸아세테이트/페트롤륨 에테르(1:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔에서 칼럼-크로마토그래피조 정제시켰다. 수율 : 2.5g(32%), 융점 203-205℃.
[실시예 22]
1-(3-카르복시페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸(14r):
실시예 4(2.4g, 8.16mmol)로부터의 13r에 포름산을 첨가하고 그 혼합물을 80℃에서 1.5 시간동안 교반시켰다. 냉각시킨후 혼합물을 얼음통에 부었다. 침전물을 걸러내고, 메탄올로 세척하고 건조시켜 14r(0.89g, 40%)을 얻었다. 융점 272-274℃.
1-(3-(3-(2-피리딜)옥사디아졸-5-일)페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸(9r):
건조 THF(10㎖)중 14r(0.43g, 1.41mmol) 용액을 질소하에 환류하면서 가열하였다. 카르보닐디이미다졸(0.4g, 2.48mmol)을 첨가하고 환류를 3 시간동안 계속하였다. 2-(옥심이미도)피리딘(0.48g, 3.54mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 밤새 환류하였다. 냉각시킨후 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 물과 에틸아세테이트로 분류하였다. 잔류물을 톨루엔(15㎖)에 용해시키고, pTSA의 촉매량을 첨가하고 그 혼합물을 밤새 환류하였다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 용리액으로 에틸아세테이트/페트롤륨 에테르(1:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔에서 칼럼-크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 9r의 수율 : 0.16g(28%). 융점 193-186℃.
1-(3-(3-시클로프로필옥사디아졸-5-일)페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸(9s)를 14r과 시클로프로필옥심이미드오부터 유사하게 제조하였다. 수율 19%. 융점 144-146℃.
[실시예 23]
2-클로로-6-(1-이미다졸릴)피리딘(15a):
DMF(50㎖)중 2,6-디클로로피리딘(5g, 33.78mmol), 이미다졸(2.3g, 33.78mmol) 및 탄산칼륨(4.66g, 33.78mmol)의 혼합물을 85℃까지 밤새 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 얼음물에 붓고 반응하지 않은 출발물질을 걸러내었다. 거른액을 묽은 염산으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 한번 추출하였다. 수성상을 수성 수산화나트륨(10M)의 첨가로 알카리성으로 만들었다.
유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하고 에틸아세테이트/메탄올(9:1)의 혼합물로 실리카겔을 통해서 용리시켰다. 용매를 증발시켜 15a를 얻었다. 수율 : 2.37g(39%). 용점 71-73℃.
[실시예 24]
4-클로로-6-(1-이미다졸릴)피리미딘(15b):
DMF(50㎖)중 4,6-디클로로피리미딘(95g, 33.56mmol), 이미다졸(2.28g, 33.56mmol) 및 탄산칼륨(4.63g, 33.56mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물은 4부피의 물로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출액을 감압하에 농축하고 에틸아세테이트/메탄올(9:1)의 혼합물로 실리카겔을 통해 용리시켰다. 용매를 증발시키고 디에틸에테르/페트롤륨에테르(1:1)의 혼합물과 함께 잔류물을 분쇄하여 15b(4.07g, 67%)를 얻었다. 융점 198-200℃.
[실시예 25]
N-(2-(1-이미다졸릴)피리딘-6-일)-4-브로모-2-니트로아닐린(16a):
건조 DMF중 실시예 18로부터의 1f의 용액에 나트륨수소화물(미네랄 오일중 60% 분산의 0.5g)을 첨가하고 혼합물을 30분동안 교반시켰다. 15a(실시예 23)(2.25g, 12.5mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 100℃까지 밤새 가열하였다. 냉각시킨후 혼합물을 얼음통에 부었다. 침전물을 걸러내고, 건조시켜 에틸아세테이트에 재용해시켰다. 거른액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 생성물 용액을 농축하고 용리액으로 에틸아세테이트/메탄올(9:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔에서 칼럼-크로마토그래피하여 정제시켰다. 용매를 증발시키고 페트롤륨 에테르/디에틸에테르(1:1)의 혼합물과 함께 잔류물을 분쇄하여 16a(0.93g, 21%)를 얻었다. 융점 194-195℃.
N-(4-(1-이미다졸릴)피리미드-6-일)-4-(3-푸라닐)2-니프로아닐린(16b)를 15b(실시예 24)와 1e(실시예 19)로뷰터 유사하게 제조하였다. 에틸아세테이트를 크로마토그래피 작업을 위해 용리액으로 사용하였다. 수율 : 23%. 융점 198-200℃.
[실시예 26]
N-(4-(1-이미다졸릴)피리미드-6-일)-2-아미노-4-(3-푸라닐)아닐린(17b):
에탄올과 디클로로메탄의 혼합물 중 16b(실시예 25)(0.38g, 1.1,ol)의 현탁액을 촉매로 라네이 니켈(Kaney Nickel)을 사용하여 주위온도에서 수소화시켰다. 수소 빨아올리기(uptake)가 중지될 때 혼합물을 셀라이트를 통해 걸러내고 거른액을 증발시켜 정제과정 없이 사용되는 17b를 오일 형태로 얻었다.
N-(2-(1-이미다졸릴)피리드-6-일)-2-아미노-4-(3-푸라닐)아닐린(17c).
50㎖의 에탄올과 디클로로메탄의 혼합물(4:1)중 실시예 12로부터의 16c(0.9g, 2.6mmol)의 현탁액에 Pd 촉매(0.15g, 활성탄에 지지된 5%)를 첨가하고 수소의 빨아올지기가 중지될 때까지 주위온도에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 걸러내고 거른액을 증발시켜 정제과정 없이 사용되는 17c를 오일 형태로 얻었다.
[실시예 27]
N-(3-(2-티아졸릴)페닐)-2,4-디니트로아닐린(19t):
건조 N-메틸-2-피롤리딘(10㎖)중 2,4-디니트로플루오로벤젠(1.14㎖, 9.1mmol), 실시예 2로부터 2t(1.6g, 9.1 mmol) 및 탄산칼륨(1.51g, 10.9mmol)의 혼합물을 2 시간동안 80℃까지 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 얼음물에 부었다. 침전물을 걸러내고, 물로 세척하여 건조시켜 3.05g(98%)의 수율을 얻었다. 융점 197-203℃.
[실시예 28]
1-(3-(2-티아졸릴)페닐)-5-이오도벤즈이미다졸(23t):
염산중 실시예 16으로부터의 22t(0.85g, 2.91mmol)의 현탁액을 -5℃까지 냉각시켰다. 3㎖물중 질산나트름 용액을 0㎖이하의 온도로 유지하면서 방울로 첨가하였다. 첨가에 이어서 혼합물을 20분동안 (-5)-0℃에서 교반시켰다. 3㎖ 물의 요오드화 칼륨용액을 첨가하고, 그 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하였다. 요오드 색깔이 나타날때까지 반응혼합물에 수성 아황산나트륨을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수성 탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하여 실리카겔을 통해 걸러내었다. 거른액을 건조할때까지 증발시켜 23t를 얻었다. 수율 : 23%. 175℃부터 분해하면서 녹았다.
[실시예 29]
N-(3-이오도페닐)-4-시아노-2-니트로아닐린(29):
건조 DMF(25㎖)중 4-클로로-3-니트로벤조니트릴(1.82g, 10mmol)용액에 트리에틸아민(1.54㎖, 11mmol)과 3-이오도아닐린(1.2㎖, 10mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 밤새 80-100℃까지 가열하였다. 냉각시킨후 혼합물을 4 부피의 얼음물에 부었다. 침전물을 걸러내고, 물로 세척하여 건조시켰다. 이 미가공의 생성물을 뜨거운 에탄올로 세척하여 2.1g(58%)의 제목 화합물을 얻었다. 융점 211-212℃.
[실시예 30]
2-아미 노-(N-(3-이오도페닐)-4-시아노아닐린(30):
메탄올(50㎖)중 (29)(2.1g, 5.75mmol)의 현탁액에 염화암모늄과 황화나트륨 노나히드레이트(4.14g, 17.25mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 1.5 시간동안 환류하면서 가열하였다. 냉각시킨후 혼합물을 얼음물(200㎖)에 붓고 생성물을 걸러내고, 물로 세척하고 건조시켜 1.8g(93%)의 제목 화합물을 얻었다. 융점 170-172℃.
[실시예 31]
5-시아노-1-(3-이오도페닐 )벤즈이미다졸(31):
포름산(20㎖)중 (30)(1.8g, 5.36mmol)의 웅액을 1.5 시간동안 80-100℃ 까지 가열하였다. 뜨거운 반응혼합물을 얼음물(100㎖)속으로 면패드를 통해 걸렀다. 침전물을 걸러내고, 물로 세척하여 건조하였다. 미가공의 생성물을 디클로로메탄 속에 용해시키고 페트롤륨 에테르를 첨가하여 침전을 일으켰다. 생성물을 걸러내고 건조시켰다. 수율: 제목 화합물 1.38g(75%). 융점 177-179℃.
[실시예 32]
5-시아노-1-(3-(3-피리딜)페닐)벤즈이미다졸(32a) :
물(20㎖)과 디메톡시에탄의 혼합물중 (31)(4g, 11.6mmol), 디에틸 3-피리딜보레인(2.04g, 13.9mmol), 탄산칼륨(4.8g, 34.8mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0)(0.2g)의 혼합물을 밤새 질소하에 80℃ 에서 교반시켰다. 냉각시킨후 얻어진 현탁액을 물속에 붓고 미가공의 생성물을 걸러내고, 물로 세척하여 건조시켰다. 정제는 용리액으로 에틸아세테이트/메탄올(9:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔에서 칼럼-크로마토그래피에 의해 수행하였다. 제목 화합물을 2.46g(72%) 얻었다. 융점 191-193℃.
5-시아노-1-(3-(1-이미다졸릴)페닐)벤즈이미다졸(32b)을 유사하게 제조하였다.
[실시예 33]
2-트리부틸스타닐(티아졸)(33):
건조 THF중 티아졸(0.71㎖, 10mmol) 용액에 -78℃에서 아르곤하에 헥산중 1.6M-BuLi을 방울로 첨가하였다. 반응혼합물을 -78℃에서 0.5 시간동안 교반시키고 Bu3SnCl(3.1㎖, 11mmol)을 방울로 첨가하였다. 1 시간동안 -78℃에서 교반 및 실온에서 1 시간동안 교반후, 상기 혼합물을 농축하고, 물과 함께 분쇄하고 디에틸에테르(100㎖ x 3)로 추출하였다. 추출액을 염수로 세척하고, 건조시켜 감압하에 농축하여 무색의 오일 형태로(33)을 얻었다. (3.7g, quant.).
[실시예 34]
5-아세틸-1-(3-(2-티아졸릴)페닐)벤즈이미다졸(34):
건조 THF(20㎖)중 (33)(3.6g, 9.7mmol)용액에 5-아세틸-1-(3-브로모페닐)벤즈이미다졸(1.5g, 4.8mmol) 및 (PPh3)2PdCl2(340mg, 0.48mmol)를 아르곤하에 첨가하였다. 반응혼합물을 50㎖의 밀봉된 관내에서 24시간동안 80℃에서 교반시켰다. 냉각시킨후 혼합물을 농축시키고, 불과 함께 분쇄하고 CH2Cl2(200㎖x3)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에테르로 세척하여 결정(34)을 얻었다. (1.4g, 89%).
5-아세틸-1-(3-브로모페닐)벤즈이미다졸을 다음과 같이 제조하였다.
4-아세틸-2-니트로아닐린:
N-(4-아세틸-2-니트로페닐)아세트아미드(26.5g, 11.94mmol)을 150㎖의 물/농축된 황산(1:4)의 혼합물에 첨가하였다. 15분후에 혼합물을 물에 부었다. 생성물을 걸러내고 물로 세척하여 건조하였다.
N-(3-브로모페닐)-4-아세틸-2-니트로아닐린:
4-아세틸-2-니트로아닐린(3.41g, 18.94mmol), 1,3-디브로모벤젠, 탄산칼륨(2.62g, 19mmol) 및 구리-청동의 촉매량의 혼합물을 2일동안 질소 흐름하에 180℃로 교반시키면서 가열하였다. 냉각시킨후 고체 반응 케이크를 디클로로메탄/메칸올(9.1)의 혼합물로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 이 추출물을 감압하에 농축시키고 그 잔류물을 페트롤륨/에틸아세테이트(4:1)의 혼합물로 실리카겔을 통해서 용리시켜 순수한 생성물을 얻었다. 수율 0.67g(10.6%). 융점 142-144℃.
5-아세틸-1-(3-브로모페닐)벤즈이미다졸:
N-(3-브로모페닐)-4-아세틸-2-니트로아닐린(9.Og, 26.63mmol)을 99%의 에탄올(100㎖)중에 현탁시켰다. 라네이 니켈을 첨가하고 그 혼합물을 20 시간동안 주위온도에서 수소화하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 걸러내고 진공에서 증발시켜 8.03g 오일을 얻었다. 이 오일에 80㎖의 포름산을 첨가하고 그 혼합물을 1.5 시간동안 80㎖에서 가열하였다. 과량의 포름산을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물속에서 교반시키고 수성 수산화나트륨으로 알카리화시켰다. 생성물을 걸러내고 물로 세척하고 건조하였다.
[실시예 35]
5-시아노-1-(3-(2-티아졸릴)페닐)벤즈이미다졸(35):
5-시아노-1-(3-(2-티아졸릴)페닐)벤즈이미다졸은 5-아세틸-1-(3-브로모페닐) 벤즈이미다졸, (PPh3)2PdCl2(100mg, 0.14mmol) 및 2-(트리부틸스타닐)티아졸(3.6g, 9.7mmol) 대신 (31)(2.Og, 5.9mmol)을 사용하여 실시예 34에서 설명된 바와 같이 합성하였다. 반응으로 5-시아노-1-(3-(2-티아졸릴)페닐)벤즈이미다졸(1.5g, 865)을 얻었다.
[실시예 36]
4-(3-니트로페닐)피리미딘(36): 4-페닐피리미딘(10g, 64mmol) 및 진한황산(33㎖)의 혼합물을 0℃에서 진한황산(22㎖)과 진한질산(16㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간동안 0℃에서 교반시키고, 잘게 부순 얼음에 붓고, CH2Cl2로 추출했다. 추출물을 5%의 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 이소프로판올과 함게 잘게 부수고 침전물을 걸러내고 감압하에 건조시켜 (36)을 얻었다.(6.4g, 50%).
[실시예 37]
4-(3-아미노페닐)피리미딘(37):
MeOH(60㎖) 및 THF(36)(30㎖)의 혼합물중 (36)(6.39, 31mmol)의 현탁액에 활성탄(300mg)에 지지된 5% 팔라디움을 첨가하고 그 혼합물을 1시간동안 주위온도에서 수소화하였다. 상기 혼합물을 걸러내고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로 헥산/에틸아세테이트(3:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 위에서 칼럼-크로마토그래피에 의해 정제하여 (37)(5.1g, 96%)을 얻었다.
[실시예 38]
N-(3-(4-피리미딜)페닐)-4-시아노-2-니트로아닐린(38):
THF(120㎖)중 (37)(5.5g, 30mmol) 및 4-클로로-3-니트로-벤조니트릴(5.1g, 30mmol)의 혼합물에 나트륨 수소화물(2.3g, 미네랄 오일중의 50% 현탁액)을 첨가하였다. 2 시간동안 실온에서 교반시킨후, 혼합물을 물에 붓고 CH2Cl2로 추출했다. 추출물을 감압하에 농축하고 디에틸에테르로 분쇄하여 결정상태의 (38)을 얻었다.(9.2g, 96%).
[실시예 39]
N-(3-(4-피리미딜)페닐)-4-시아노-2-아미노아닐린(39)을 4-(3-니트로페닐)피리미딘과 600g 촉매 대신 (38)(9.2g, 29mmol)을 사용하여 실시예 37에 기재한 바와 같이 합성하였다. 반응결과 (39)(8.3g, quant.)를 얻었다.
[실시예 40]
5-시아노-1-(3-(4-피리미디닐)페닐)벤즈이미다졸(40) : (39)(3.Og, 10mmol)과 HCO2H(20㎖)의 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 5% 수용성 NaHCO3용액과 CH2Cl2간에 분배하였다. 유기층을 MgS04로 건조하고 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 분쇄하여 결정40)을 얻었다(2.6g, 85%).
[실시예 41]
5-포르밀-1-(3-(4-피리미디닐)페닐)벤즈이미다졸(41a) : HC02H(48㎖)와 물(18㎖)의 혼합물 내의 (40)(3.9g)의 용액에 라네이 Ni(2,2g)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 100℃에서 아르곤 하에서 교반하였다. 냉각한 후 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하고 1M NaHCO2용액과 에틸아세테이트 간에 분배하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 감압하에 농축하여(41a)(2.7g, 69%)를 얻었다.
5-포르밀-1-(3-(2-티아졸릴)-페닐)벤즈이미다졸(41b)을 (35)로부터 유사하게 제조하였고,
5-포르밀-1-(3-(1-이미다졸릴)-페닐)벤즈이미다졸(41c)를 (32b)로부터 유사하게 제조하고, 및
5-포르밀-1-(3-(3-피리딜)-페닐)벤즈이미다졸(41d)를 (32a)로부터 유사하게 제조하였다.
[실시예 42]
5-포르밀-1-(3-(4-피리미디닐)페닐)벤즈이미다졸 옥심(42a) : 41a(2.7g)을 에탄올(100㎖), NH2OH, HCl(1.9g, 3당량) 및 트리에틸아민(1.3㎖, 1당량)의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 식히고 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압하에서 건조하여 (42a)를 얻었다(2.2g, 77%).
5-포르밀-1-(3-(2-티아졸릴)-페닐)벤즈이미다졸 옥심(42b)를 (41b)로부터 유사하게 제조하고,
5-포르밀-1-(3-(1-이미다졸릴)-페닐)벤즈이미다졸 옥심(42c)을 (41c)로부터 유사하게 제조하고, 및
5-포르밀-1-(3-(3-피리딜)-페닐)벤즈이미다졸 옥심(42d)를 (41d)로부터 유사하게 제조하였다.
[실시예 43]
5-(3-이속사졸릴)-1-(3-(4-피리미디닐)페닐)벤즈이미다졸(43a):
DMF(100㎖) 내의 423(2.1g)와 N-클로르숙신이미드(1.1g, 1.2당량) 혼합물을 0.5시간 동안 60℃에서 아르곤하에서 교반하였다. 비닐 브로마이드(25㎖)를 얼음 냉각하에서 반응 혼합물에 첨가하고, 여기에 15㎖ DMF 내의 트리에틸아민(4.8㎖, 5당량)를 1시간 동안 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하고 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로 CH2Cl2와 메탄올(30:1)의 혼합물을 사용한 실리카겔의 칼럼 크로마토그래피로 정 제하여 5-(3-이속사졸릴)-1-(3-(4-피리미디닐)페닐)벤즈이미다졸(1.5g, 64%)을 얻었다. 융점 214-215℃.
5-(3-이속사졸릴)-1-(3-(2-티아졸릴)페닐)벤즈이미다졸(43b)(융점 157-150℃)을 (42b)로부터 유사하게 제조하였다.
5-(3-이속사졸릴)-1-(3-(1-이미다졸릴)페닐)벤즈이미다졸(43c)을 (42c)로부터 유사하게 제조하였다. 융점 230-234℃.
5-(3-이속사졸릴)-1-(3-(3-피리딜)페닐)벤즈이미다졸(430)를 (42d)로부터 유사하게 제조하였다. 융점 208-210℃.
[실시예 44]
5-아세틸-1-(3-(3-피리딜)페닐)벤즈이미다졸(44a):
4-플루오로-3-니트로아세토페논: 농축된 황산(200㎖)를 5℃로 냉각하고, 4-플루오로아세토페논(20㎖, 164.76mmol)을 첨가하여 온도가 10℃ 이상으로 올라가지 않도록 하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, 질산칼륨(25g, 247.14mmol)을 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 2시간에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 첨가에 이어서, 혼합물을 이 온도에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음(600g)에 붓고, 미가공 혼합물을 여과해냈다. 용리액으로 에틸아세테이트와 페르롤륨 에테르(1:9)를 사용하여 실리카겔에서 칼럼-크로마토그래피 정제하여 순수한 4-플루오로-3-니트로아세토페논(60%)가 마련되었다.
3-(3-피리딜)니트로벤젠:
에틸렌글리콜 디메틸에테르(180㎖)중 3-브로모피리딘(8.53g, 54mmol)에 3-니트로페닐보론산(10g, 59.95mmol), 수성 탄산칼륨(90㎖, 2M) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0.5g, 0.43mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 질소 분위기하에서 조용히 환류시켰다. 냉각된 반응혼합물을 여과하고, 물(600㎖)을 여과액에 첨가하였다. 침전물을 여과해내고, 물로 세척하였다. 이 미가공 생성물을 염산(25㎖, 4M)의 첨가로 뜨거운 물(400㎖)에서 용해하였다. 혼합물을 뜨거운 상태에서 여과하였다. 여과액을 얼음통에서 냉각하고, 순수한 3-(3-피리딜)-니트로벤젠을 12M NaOH의 첨가로 침전시켰다. 수율 9.14g(85%)
3-(3-피리딜)아닐린:
에탄올(125㎖)중 3-(3-피리딜)-니트로벤젠(9.1g, 45.5mmol)을 촉매로서 라네이 니켈을 사용하여 1.75시간 동안 주변압력에서 수소화하였다. 얻어진 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 이어서 용매를 제거하여 정량적으로 3-(3-피리딜)아닐린을 얻었다.
4-아세틸-2-니트로-N-(3-(3-피리딜)페닐)아닐린:
건조 1-메틸-2-피롤리돈(10㎖)중 4-플루오로-3-니트로아세토페논(5g, 27.3mmol) 및 3-(3-피리딜)아닐린(4.62g, 27.2mmol)의 혼합물을 밤새 40 내지 50℃에서 교반하였다. 얻어진 고형 반응 혼합물을 얼음물(50㎖)에서 현탁시키고, 1M NaHCO3를 첨가하여 알카리성으로 만들었다. 생성물을 여과해내고, 물로 세척하고 건조하여 4-아세틸-2-니트로-N-(3-(3-피리딜)페닐)아닐린을 7.68g(85%) 얻었다.
5-아세틸-2-(3-(3-피리딜)페닐아미노)아닐린:
4-아세틸-2-니트로-N-(3-(3-피리딜)-페닐)아닐린(2g, 6mmol)을 에탄올(50㎖)및 디클로로메탄(10㎖)의 혼합물에서 현탁시키고, 촉매로서 팔라디움(활성탄에 지지된 5%)을 사용하여 주변압력하에서 수소화하였다. 얻어진 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 이어서 용매를 제거하여 오일을 얻었고, 이것을 디에틸에테르와 페트롤륨 에테르(1:1)의 혼합물로 연화하여 순수한 5-아세틸-2-(3-(3-피리딜)페닐아미노)아닐린 1.46g(80%)을 얻었다.
5-아세틸-1-(3-(3-피리딜)페닐)벤즈이미다졸:
포름산(50㎖)중 5-아세틸-2-(3-(3-피리딜)페닐아미노)아닐린(5g, 16.5mmol)을 1.5시간동안 90℃에서 교반하였다. 냉각된 반응혼합물을 12M NaOH를 첨가하여 알카리성으로 만들었다. 5-아세틸-1-(3-(3-피리딜)페닐)벤즈이미다졸을 여과하고 물로 세척하고, 건조하여 정량적으로 얻었다. 융점 195-197℃.
다음의 화합물을 유사하게 제조하였다.
5-아세틸-1-(3-(4-피리미디닐)페닐)벤즈이미다졸(44b).
[실시예 45]
5-(5-이속사졸릴)-1-(3-(4-피리미디닐)페닐)벤즈이미다졸(45a)은 다음과 같이 제조하였다.
5-(3-디메틸아미노-1-옥소-2-프로펜-1-일)-1-(3-(4-피리미디닐)페닐)벤즈이미다졸: (44b)(314mg)을 DMF(3㎖)중 아르곤하 DMF-디메틸아세탈(1.5㎖)로 5시간 동안 120℃에서 반응시켰다. 냉각후 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2와 메탄올(30:1)을 사용하여 실리카겔에서 칼럼-크로마토그래피하여 정제하여 5-(3-디메틸아미노-1-옥소-2-프로펜-1-일)-1-(3-(4-피리미디닐)페닐)벤즈이미다졸(320mg, 87%)을 얻었다.
5-(5-이속사졸릴)-1-(3-(4-피리미딜)페닐)벤즈이미다졸:
메탄올(14㎖)중, 5-(3-디메틸아미노-1-옥소-2-프로펜-1-일)-1-(3-(4-피리미디닐)페닐)벤즈이미다졸(307mg) 및 NH2OH, HCl(135mg, 2.5당량)의 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(CH2Cl2-메탄올(40:1)(v/v))하여 5-(5-이속사졸릴)1-(3-(4-피리미디닐)페닐)벤즈이미다졸(226mg, 809%)을 얻었다.
다음의 화합물을 유사하게 제조하였다:
5-(5-이속사졸릴)-1-(3-(2-티아졸릴)페닐)벤즈이미다졸릴(45b)를 (34)로부터 유사하게 제조하였다. 융점 186-188℃.
5-(5-이속사졸릴)-1-(3-(3-피리딜)페닐)벤즈이미다졸릴(45c)를 (44a)로부터 유사하게 제조하였다. 융점 218-219℃. 상기 실시예에서 제조된 화합물들을 다음의 표 1 및 표 2에 나타냈다.
[표 1]
Figure kpo00004
Figure kpo00005
[표 2]
Figure kpo00006
본 발명의 화합물은 하기 표 3과 같이 매우 낮은 독성을 갖는다:
[표 3]
Figure kpo00007

Claims (4)

  1. 하기의 화학식 1을 갖는 벤즈이미다졸 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염 :
    [화학식 1]
    Figure kpo00008
    상기에서, R3는 하기의 화학식 2이고:
    [화학식 2]
    Figure kpo00009
    상기에서 A, B 및 D는 각각 CH이거나, A, B 및 D중의 하나 또는 둘은 N이고 나머지는 CH이고;
    R11은 직쇄 또는 분지쇄 C1- ∼C8- 또는 시클릭 C3- ∼C7- 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1- ∼C8- 또는 시클릭 C3- ∼C7- 알콕시, 페닐, 할로겐, CF3, 아미노, 니트로, 시아노, 페닐, 아실 및 아실-NH- 로부터 선택되는 치환체들로 한번 이상 치환될 수 있는 2-피리다지닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴 또는 4-피라졸릴이고, 여기서 아실은 -(C=0)-H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1- ∼C8- 또는 시클릭 C3- ∼C7- 알킬을 갖는 (C=0)-알킬이고; 그리고
    R6및 R7중의 하나는 수소이고 나머지는 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 C1- ∼C5- 또는 시클릭 C3- ∼C7- 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1- ∼C8- 또는 시클릭 C3- ∼C7- 알콕시 및 페닐로부터 선택되는 치환체로 한번 이상 치환될 수 있는 푸라닐 또는 이속사졸릴이다.
  2. 하기 화합물인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염:
    1-(3-(1-이미다졸릴)페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸,
    1-(3-(2-메틸-1-이미다졸릴)페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸,
    1-(3-(2-메틸티아졸-4-일)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸, 또는
    1-(3-(2-티아졸릴)페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은
    1-(3-(2-아미노피리미드-5-일)페닐)-5-(2-푸라닐)벤즈이미다졸,
    1-(3-(2-아미노피리미드-5-일)페닐)-5-(3-푸라닐)벤즈이미다졸, 또는
    1-(3-(5-피리미디닐)페닐)-5-(2-푸라닐)벤즈이미다졸인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염.
  4. 불안증, 수면장애, 기억장애, 간질 또는 다른 경련장애로부터 선택되는 장애 또는 질병을 치료하기 위한, 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 제약학적인 조성물.
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