SK282425B6 - Benzimidazolové zlúčeniny, farmaceutické zmesi obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín - Google Patents

Benzimidazolové zlúčeniny, farmaceutické zmesi obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín Download PDF

Info

Publication number
SK282425B6
SK282425B6 SK1399-97A SK139997A SK282425B6 SK 282425 B6 SK282425 B6 SK 282425B6 SK 139997 A SK139997 A SK 139997A SK 282425 B6 SK282425 B6 SK 282425B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
benzimidazole
mixture
furanyl
mmol
Prior art date
Application number
SK1399-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK139997A3 (en
Inventor
Lene Teuber
Frank W�Tjen
Yoshimasa Fukuda
Osamu Ushiroda
Toshiro Sasaki
Original Assignee
Neurosearch A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch A/S filed Critical Neurosearch A/S
Publication of SK139997A3 publication Critical patent/SK139997A3/sk
Publication of SK282425B6 publication Critical patent/SK282425B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceuticky prijateľné soli, alebo oxidy, v ktorom R3 je zlúčenina vzorca (II), kde A, B a D každé je CH alebo jeden, alebo dve z A, B a D je N a ostatné sú CH; R11 je fenyl, benzimidazolyl alebo monocyklický heteroaryl, ktoré všetky môžu byť substituované jeden alebo viackrát substituentmi vybranými z alkyl, alkoxy, fenyl, halogén, CF3, amino, nitro, kyano, acyl, acylamino, fenyl skupín a monocyklického heteroarylu; jeden z R6 a R7 je hydrogén a ďalší je furanyl alebo isoxazolyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jeden alebo viackrát substituentmi vybranými z halogén, alkyl, alkoxy a fenyl skupiny. Zlúčeniny sú vhodné na liečenie rôznych porúch centrálneho nervového systému, ako je epilepsia a iné kŕčovité poruchy, stavy úzkosti, poruchy spánku a pamäti.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka benzimidazolových zlúčenín, farmaceutických zmesí obsahujúcich tieto zlúčeniny, spôsobu liečenia týmito zlúčeninami a spôsobu prípravy takýchto benzimidazolových zlúčenín. Predmetné zlúčeniny sú použiteľné na liečenie ochorení a porúch centrálneho nervového systému, ktoré sú zodpovedné za modulácie GABAa receptorového komplexu, ako sú napríklad úzkosť, poruchy spánku, poruchy pamäti a epilepsia alebo iné kŕčové poruchy.
Doterajší stav techniky
Receptory kyseliny γ-aminomaslovej (GABA), GABAa receptory sú najpočetnejšie sa vyskytujúce inhibítorové receptory v cicavčom mozgu. GABAa receptory sú štrukturálne tvorené ako makromolekuláme heteropentamerické zoskupenia (kombinácie α, β a γ/δ proteínových podjednotiek). Niektoré podtypy takýchto GABAa receptorov boli opísané technikami modernej molekulárnej biológie.
Každý GABAa receptorový komplex obsahuje chloridový iónový kanál, ktorý kontroluje tok chloridových iónov cez neurónovú membránu, mnohonásobné miesta rozpoznania malých modulátorových molekúl, ako sú benzodiazepíny, barbituráty, pikrotoxíny a niektoré steroidy. Keď GABA reaguje s receptorom, iónový kanál je otvorený, vtok chloridov je zvýšený, membrána je hyperpolarizovaná a bunky sa stávajú menej citlivými na excitačný stimul. Tento GABA navodený iónový obvyklý stav môže byť regulovaný rôznymi faktormi, vrátane faktorov, ktoré sú v iterakcii s benzodiazepínovým receptorom alebo rozpoznávacím miestom.
Činidlá, ktoré sa viažu na alebo reagujú s modulátorovými miestami GABAa receptorového komplexu, ako je napr. benzodiazepínový receptor, môžu mať buď zosilňujúci efekt (účinok) na činnosť GABA, napr. pozitívny modulátorový efekt receptora (agonisty, parciálne agonisty), zoslabujúci (zmierňujúci) efekt na činnosť GABA, napr. negatívnu moduláciu receptora (inverzné agonisty, parciálne inverzné agonisty), alebo môžu blokovať účinok oboch agonistov a inverzných agonistov kompetitívnym blokovaním (antagonisty alebo ligandy bez vlastnej aktivity).
Agonisty všeobecne spôsobujú myorelaxáciu, hypnotické, sedatívne, anxiolytické a/alebo antikonvulzívne účinky, zatiaľ čo inverzné agonisty spôsobujú prokonvulzné, antiopojné a anxiogenické účinky. Parciálne agonisty sú charakterizované ako zlúčeniny s anxiolytickým efektom, ale bez alebo s redukovanou myorelaxáciou, hypnotickým a sedatívnym účinkom, zatiaľ čo parciálne inverzné agonisty sú považované za užitočné ako poznané zosilňovače (stupňovače).
Počas posledných troch desaťročí bol syntetizovaný veľký počet zlúčenín, patriacich do rôznych skupín zlúčenín, majúcich afinitu k benzodiazepínovým receptorom. Ale, hoci benzodiazepínové receptorové miesta sú stále považované za veľmi dôležité biologické miesta interferujúce s CSN, na liečbu rôznych porúch a chorôb, skoro všetky predchádzajúce syntetizované zlúčeniny pôsobiace na týchto receptorových miestach zlyhali počas klinického výskumu kvôli neprijateľným vedľajším účinkom.
Predmetný vynález poskytuje benzimidazolové zlúčeniny, ktoré interagujú s benzodiazepínovým receptorom GABAa receptorového komplexu. Zlúčeniny predloženého vynálezu sú cennými modulátormi GABAa receptorového komplexu.
Podstata vynálezu
Podstatou predloženého vynálezu je poskytnúť nové benzimidazolové zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli kyselín, ktoré sú užitočné v liečbe porúch centrálneho nervového systému, chronických chorôb, za ktoré je zodpovedná modulácia GABAa receptorového komplexu a špeciálne na pozitívnu (nezvratnú) moduláciu GABAa receptorového komplexu.
Ďalšou podstatou predloženého vynálezu je poskytnúť farmaceutické zmesi, obsahujúce nové benzimidazolové zlúčeniny použiteľné na uvedené účely. Ešte ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové metódy liečenia s novými benzimidazolovými zlúčeninami.
Okrem toho ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy nových farmaceutických zmesí.
Ďalšie predmety budú jasné z nasledujúceho opisu, a iné budú zrejmé odborníkom v odbore.
Predložený vynález teda, okrem iného, zahrnuje nasledovné zlúčeniny, samotné alebo v kombinácii:
- zlúčeninu všeobecného vzorca
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo oxid, v ktorom R3 j e
kde
A, B a D každé je CH alebo jeden, alebo dve z A, B a D znamená N a ostatné sú CH;
R11 je fenyl, benzimidazolyl alebo monocyklický heteroaryl, ktoré všetky môžu byť substituované jeden alebo viackrát substituentmi vybranými z alkyl, alkoxy, fenyl, halogén, CF3, amino, nitro, kyano, acyl, acylamino, fenyl skupín a monocyklického heteroarylu;
jeden z R6 a R7 je hydrogén a ďalší je furanyl alebo isoxazolyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jeden alebo viackrát substituentmi vybranými z halogén, alkyl, alkoxy a fenyl skupiny,
- uvedenú zlúčeninu, ktorou je l-(3-(l-imidazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol,
-(3-(2-metyl-1 -imidazolyl)fenyl)-5 -(3 -furanyl)benzimidazol alebo l-(3-(5-pyrimidinyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol alebo ich farmaceutický použiteľnú soľ alebo oxid;
- farmaceutickú zmes, obsahujúcu účinné množstvo ktorejkoľvek z uvedených zlúčenín alebo jej farmaceutický účinnej soli, alebo oxidu, spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom;
- použitie uvedenej zlúčeniny na prípravu liečiva na liečenie poruchy alebo choroby živého živočícha, vrátane človeka, poruchy a choroby, za ktoré je zodpovedná modulácia GABAa receptorového komplexu centrálneho nervového systému;
- použitie uvedenej zlúčeniny na prípravu liečiva na liečenie poruchy alebo choroby živého živočícha, vrátane človeka, poruchy alebo choroby, ktorá je odozvou na pozitívnu moduláciu GABAa receptorového komplexu centrálneho nervového systému;
- použitie uvedenej zlúčeniny na prípravu lieku na liečenie poruchy alebo choroby, z takých ako sú stavy úzkosti (anxiozita), poruchy spánku, poruchy pamäti, epilepsia a iné konvulzívne poruchy;
- spôsob liečenia poruchy alebo choroby živého živočícha, vrátane človeka, poruchy alebo choroby, za ktorú je zodpovedná modulácia GABAa receptorového komplexu centrálneho nervového systému, obsahujúci podávanie lieku takému živočíchovi, vrátane človeka, v potrebnom terapeuticky účinnom množstve z už uvedenej zlúčeniny;
- uvedený spôsob, ktorým sa lieči porucha alebo choroba, ktorá je odozvou na moduláciu GABAa receptorového komplexu.,
- uvedený spôsob, ktorým sa liečia stavy úzkosti, poruchy spánku, poruchy pamäti, epilepsia alebo iné konvulzívne poruchy a
- uvedený spôsob, kde je účinná zložka podávaná vo forme farmaceutickej zmesi, v ktorej je prítomná spolu s farmaceutický akceptovateľným nosičom alebo riedidlom.
Halogénom je fluór, chlór, bróm alebo jód.
Alkyl znamená priamy reťazec alebo rozvetvený reťazec s jedným až ôsmimi atómami uhlíka alebo cyklický alkyl s tromi až siedmimi atómami uhlíka, vrátane, ale neobmedzujúc sa len na tieto, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl; metyl, etyl, propyl, izopropyl a t-butyl sú uprednostňované skupiny.
Alkoxy znamená -O-alkyl, kde alkyl je už definovaný.
Acyl znamená -(C=O)-H alebo -(C=O)-alkyl, kde alkyl je už definovaný.
Acylamino je acyl-NH- kde acyl má už uvedený význam.
Amino je -NH2 alebo -NH-(alkyl)2, kde alkyl je už definovaný.
Monocyklický heteroaryl je 5- alebo 6-členná heterocyklická monocyklická skupina. Takáto monocyklická heteroarylová skupina zahŕňa napr. oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, izoxazol-4-yl, izoxazol.-5-yl, tiazol-2-yl, tiazol-5-yl, izotiazol-3-yl, izotiazol-4-yl, izotiazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, l,2,4-oxadiazol-5-yl, l,2,4-tiadiazol-3-yl, l,2,4-tiadiazol-5-yl, l,2,5-oxadiazol-3-yl, 1,2,5-oxadiazol-4-yl, l,2,5-tiadiazol-3-yl, 1,2,5-tiadiazol-4-yl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrolyl, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl,
3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 3-pyridiazinyl, 4-pyridiazinyl, 2-pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl a 4-pyrazolyl.
Príklady farmaceutický prijateľných pridávaných solí zahŕňajú anorganické a organické soli kyselín, ako napríklad hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, nitrát, perchlorát, sulfát, citrát, laktát, tartrát, maleát, fumarát, mandľát,benzoát, askorbát, cinamát,benzénsulfonát, metánsulfonát, stearát, sukcinát, glutamát, glykolát, toluén-p-sulfonát, formát, malonát, naftalén-2-sulfonát, salicylát a acetát.
Iné kyseliny ako napr. kyselina oxalová, ak nie sú samé osebe farmaceutický prijateľné, môžu byť vhodné na prípravu solí, použiteľných ako medziprodukty pri získavaní zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľných solí.
Také soli sú pripravené dobre známymi postupmi.
Ďalej zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť v nesolvátovanej ako aj v solvátovanej forme s farmaceutický prijateľnými solventmi ako sú voda, etanol a podobne. Vo všeobecnosti, solvátované formy sú v zmysle tohto vynálezu považované za ekvivalentné s nesolvátovanými formami.
Niektoré zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu existujú v (+) a (-) formách (konfiguráciách) ako aj v racemickej forme. Racemická forma môže byť rozložené na optické antipódy známymi metódami, napr. separáciou diastereometrických solí s opticky aktívnou kyselinou a uvoľnením opticky aktívnej zlúčeniny aminu spracovaním s bázou. Iný spôsob rozloženia racemátov na optické antipódy je založený na chromatografii na opticky aktívnom matrixe. Racemické zlúčeniny predloženého vynálezu môžu byť teda rozložené na ich optické antipódy, napr. fŕakčnou kryštalizáciou D- alebo L-(tartrátov, mandlátov alebo gáforsulfonátov) solí. Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu môžu byť tiež rozložené vytvorením diastereomémych amidov reakciou zlúčenín predloženého vynálezu s opticky aktívnou aktivovanou karboxylovou kyselinou, takou ako je odvodená z (+) alebo (-) fenylalanínu, (+) alebo (-) fenylglycínu, (+) alebo (-) kyseliny gáfrovej, alebo tvorbou diastereomémych karabamátov reakciou zlúčenín predloženého vynálezu s opticky aktívnym chloroformom a pod.
Môžu byť použité aj ďalšie metódy rozloženia optických izomérov, ktoré sú známe a budú zrejmé odborníkom v odbore. Týmito sú metódy, uvedené v práci: J. Jaques, A. Collet a S. Wilen v „Enantiomers, Racemates, and Resolutions“, John Wiley and Sons, New York (1981).
Zlúčeniny vynálezu môžu byť pripravené viacerými spôsobmi.
Zlúčeniny vynálezu a ich farmaceutický prijateľné deriváty môžu byť teda pripravené akýmkoľvek spôsobom, známym pri príprave zlúčenín analogickej štruktúry a ako je uvedené v príkladoch, ktoré nasledujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Schémy 1 až 6 predstavujú spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu, kde R6 je furanyl alebo izoxazolyl a R7 je hydrogén. Zlúčeniny podľa vynálezu, kde R7 je furanyl alebo izoxazolyl a Rs je vodík, môžu byť syntetizované analogicky.
Východiskové materiály pre postupy, opísané v predloženej patentovej prihláške, sú známe alebo môžu byť pripravené známymi procesmi z komerčne dostupných chemikálií.
Produkty tu opísaných reakcií sú izolované bežnými prostriedkami, ako sú extrakcia, kryštalizácia, destilácia, chromatografia a pod.
Biológia
Kyselina 4-aminomaslová (GABA) je hlavným inhibičným neurotransmiterom a bolo preukázané, že účinkuje cez centrálny aj periférny nervový systém. Dva prítomné typy GABA receptorov sú známe ako GABAa a GABAB receptory. Moderná molekulárna biológia ukázala, žc GABAa receptory môžu byť rozdelené do niekoľkých subreceptorov, v súlade so selektívnymi alebo čiastočnými farmakologickými účinkami, zistenými pri určitých benzodiazepínových receptorových ligandoch proti neseíektívnym účinkom pozorovaným pri klasických benzodiazepínových receptorových ligandoch, ako je napr. diazepam. Aktivácia GABA receptorov vedie k alternáciám v membránovom potenciále (hyperpolarizácia). GABAa receptory sú spojené s prívodom chloridov prostredníctvom ich spojeného a integrovaného chloridového kanála (iónový kanál), zatiaľ čo aktivácia GABAb receptorov nepriamo mení draselné a vápenaté kanály ako aj modifikuje produkciu druhotného prenášača. GABAa rozpoznávacie miesta môžu byť aktivované napr. GABA muscimolom a izoguvací nom, ale nie GABAb agonistami, ako je napr. baklofén. Modulačné GABAa rozpoznávacie miesto na benzodiazepínových receptorových miestach môže byť selektívne rádioaktívne značené 3H-flunitrazepamom. Afinita rôznych potenciálnych ligandov na benzodiazepínové receptorové miesta tak môže byť zhodnotená odhadom schopnosti testovaných zlúčenín nahradiť 3H-ílunitrazepam.
Metóda
Príprava tkaniva: Príprava sa uskutočňuje pri 0 - 4 °C, pokiaľ nie je inak uvedené. Mozgová kôra zo samčích potkanov druhu Wistar (150 - 200 g) sa homogenizuje 5-10 sekúnd v 20 ml Tris-HCl (30 mM, pH 7,4) s použitím Ultra-Turrax homogenizátora. Suspenzia sa centrifuguje pri 27 000 x g 15 min. a vzniknutá peleta sa trikrát premyje pufrom (centrifugované pri 27 000 x g 10 min.). Premytá peleta sa homogenizuje v 20 ml tlmivého roztoku a inkubuje vo vodnom kúpeli pri 37 °C 30 min. kvôli odstráneniu endogénnej GABA a potom sa centrifuguje 10 min. pri 27 000 x g. Peleta sa potom homogenizuje v pufri a centrifuguje 10 min. pri 27 000 x g. Výsledná peleta sa resuspenduje v 30 ml pufra a preparát sa zmrazí a uskladní pri -20 °C.
Test: Membránový preparát je rozmrazený a centrifugovaný pri 2 °C 10 min. pri 27 000 x g. Vzniknutá peleta sa dvakrát opláchne 20 ml 50 mM Tris-citrátového roztoku, pH 7,1, s použitím Ultra-Turrax homogenizátora a centrifuguje sa 10 min. pri 27 000 x g. Výsledná peleta sa resuspenduje v 50 mM Tris-citrátového roztoku, pH 7,1 (500 ml pufra na g pôvodného tkaniva), a potom sa použije vo viazacích pokusoch. Alikvotné časti 0,5 ml tkaniva sa pridajú k 25 μΐ testovacieho roztoku a 25 μΐ 3H-FNM (1 μΜ, konečná koncentrácia), zamieša sa a inkubuje 40 min. pri 2 °C. Nešpecifické viazanie je stanovené s použitím klonazepamu (1 μΜ, konečná koncentrácia). Po inkubácii vzoriek sa pridá 5 ml ľadovo schladeného pufra a priamo sa vyleje na Whatman GF/C odsávací lievik s fritou za stáleho odsávania a ihneď sa opláchne 5 ml ľadovo schladeného pufra. Množstvo rádioaktivity na filtroch je určené počítaním konvenčnej scintilačnej tekutiny. Špecifické viazanie je úplné viazanie mínus nešpecifické viazanie.
Testovaná hodnota je vypočítaná ako IC50 (koncentácia (nM) testovanej substancie, ktorá inhibuje 50 % špecifického viazania 3H-FNM).
Výsledky pokusu získané testovaním vybraných zlúčenín predloženého vynálezu sú ukázané v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Testovaná zlúčenina ICso (nM)
-(3-(1 -imidazolyl)-fcnyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol 0,4
1-(3-(2-metyl-1 -imidazolyl)-fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol 0,4
Farmaceutické zmesi
Pokiaľ je to možné, pri použití na liečenie, zlúčenina vynálezu môže byť aplikovaná ako surová chemikália, potom je uprednostňované podať aktívnu zložku ako farmaceutickú zmes s presným zložením.
Vynález tak ďalej poskytuje farmaceutickú aplikačnú formu obsahujúcu zlúčeninu podľa vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ, alebo derivát spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi a, voliteľne, s ďalšími terapeutickými a/alebo profylaktickými zložkami. Nosič(e) musia byť „prijateľné“ v zmysle kompatibility s inými zložkami zmesi s presným zložením a takisto nesmú byť škodlivé pre príjemcu.
Farmaceutická aplikačná forma obsahuje tieto vhodné aplikácie: orálnu, rektálnu, nazálnu, povrchovú (vrátane bukálnej a sublingválnej), vaginálnu alebo parenterálnu (vrátane intramuskulámej, subkutánnej a intravenóznej), alebo vo vhodnej forme na aplikáciu inhalačnú alebo insuflačnú.
Zlúčeniny vynálezu, spolu s konvenčnými prísadami, nosičmi alebo rozpúšťadlami, tak môžu byť vpravené do farmaceutických zmesí a ich dávkových aplikačných jednotiek, a v takejto forme môžu vystupovať ako roztoky, tablety, plnené kapsuly alebo tekutiny ako roztoky, suspenzie, emulzie, elixíry alebo kapsuly plnené tým istým, na 0rálne použitie, vo forme čapfkov na rektálnu aplikáciu, alebo vo forme sterilného injekčného roztoku na parenterálnu aplikáciu (vrátane subkutánnej). Takéto farmaceutické zmesi a dávkované aplikačné jednotky môžu obsahovať konvenčné zložky v konvenčnom zastúpení, s alebo bez pridaných aktívnych zlúčenín alebo zložiek, a takéto dávkové jednotky môžu obsahovať akékoľvek vhodné účinné množstvo aktívnej zložky zodpovedajúce zamýšľanému rozsahu dennej dávky. Aplikačné formy obsahujú jeden (1) miligram aktívnej zložky alebo širšie, 0,01 až sto (100) miligramov, na tabletku, sú preto vhodné reprezentačné dávkované aplikačné formy.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť aplikované v rozmanitých orálnych a parenterálnych dávkovacích formách. Odborníkom v odbore bude zrejmé, že nasledujúce dávkovacie formy môžu obsahovať tak aktívnu zložku, ako aj inú zložku vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny podľa vynálezu.
Na prípravu farmaceutických zmesí zo zlúčenín predloženého vynálezu sa môžu použiť farmaceutický prijateľná tuhá látka alebo tekutina. Prípravky tuhej formy zahŕňajú púdre, tablety, pilulky, kapsuly, tobolky, čapíky a disperzné granuly.
Tuhým nosičom môže byť jedna alebo viacej substancií, ktoré môžu tiež vystupovať ako riedidlá, korigenciá chuti, rozpúšťadlá, lubrikačná látky, suspenzné činidlá, spojivá, konzervanciá, prostriedky na rozpadávanie tabliet alebo materiál na kapsulovanie.
V púdroch je nosičom jemne rozptýlená tuhá látka, ktorá je v zmesi s jemne rozptýlenou aktívnou zložkou.
V tabletách je aktívna zložka zmiešaná s nosičom, ktorý má potrebnú spájaciu kapacitu vo vhodných pomeroch a stlačená na požadovaný tvar a veľkosť.
Púdre a tablety obsahujú jeden až približne sedemdesiat percent aktívnej zlúčeniny. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, talok, cukor, laktóza, pektíny, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, vosk, topiaci sa pri nízkej teplote, kakaový olej (maslo) a pod. Odborným názvom „prípravok“ sa myslí zmes (aplikačná forma) s presným zložením aktívnej zlúčeniny s obalovým materiálom kapsúl ako nosičom, poskytujúcim kapsuly, v ktorých je aktívna zlúčenina, s nosičom alebo bez nosiča, obklopená nosičom, s ktorým je takto asociovaná. Rovnako sú sem zahrnuté tobolky a pastilky. Tablety, prášky, kapsuly, pilulky, tobolky a pastilky sa môžu použiť ako tuhá forma, ktorá je vhodná na 0rálnu aplikáciu.
Na prípravu čapíkov sa používa nízkotaviteľný vosk, ako je zmes mastnej kyseliny glycerovej alebo kakaový olej (maslo), ktorý je najskôr roztopený a aktívna zlúčenina je v ňom homogénne dispergovaná miešaním. Roztopená homogénna zmes sa potom vyleje do formy konvenčnej veľkosti, nechá sa vychladnúť a tým stuhnúť.
Aplikačné formy s presným zložením, vhodné na vaginálnu aplikáciu, môžu byť zastúpené pesarmi, tampónmi, krémami, gélmi, pastami, penami alebo sprejmi obsahujúcimi, okrem aktívnych zložiek, vhodné nosiče ako sú známe zo stavu techniky.
Prípravky v tekutej forme zahŕňajú napr. roztoky, suspenzie a emulzie, vodu, vodné roztoky propylénglykolu. Napríklad, injekčné tekuté prípravky na parenterálnu aplikáciu môžu byť upravené ako roztoky vo vodnom roztoku polyetylénglykolu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť teda upravené na parenterálnu aplikáciu (t. j. injekčné, napr. bolus injekciou alebo nepretržitou infúziou) a môžu byť predstavované ako dávkovacia forma v ampulách, predplnené striekačky, nízko objemné infúzie alebo viacdávkové obaly s prídavkom konzervancií. Zmesi môžu mať formu ako suspenzie, roztoky alebo olejové, alebo vodné emulzie, a môžu obsahovať pomocné látky ako suspenzné, stabilizačné a disperzné prostriedky. Alternatívne, aktívna zložka môže byť vo forme púdru získaného aseptickou izoláciou sterilnej tuhej látky alebo lyofilizáciou z roztoku, zloženým s vhodným nosičom, napr. sterilnou, apyrogénnou vodou pred použitím.
Vodné roztoky vhodné na orálne použitie môžu byť pripravené rozpúšťaním aktívnej zlúčeniny vo vode a prídavkom vhodných korigcncií farby, chuti, stabilizátorov, zahusťujúcich prostriedkov, podľa želania.
Vodné suspenzie vhodné na orálnu aplikáciu môžu byť vyrobené dispergovanim jemne rozptýlenej aktívnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, ako sú prírodné alebo syntetické gumy, živice, metylcelulóza, sodná soľ metylcelulózy a iné dobre známe suspenzné prípravky.
Taktiež sú tu zahrnuté tuhé prípravky, ktoré sa krátko pred použitím premieňajú na tekuté formy na orálnu aplikáciu. Takéto tekuté prípravky zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prípravky môžu obsahovať okrem aktívnej zložky farbivá, korigeniá chuti, stabilizátory, pufŕe, umelé a prírodné sladidlá, disperzné prípravky, zahusťovadlá, solubilizačné prípravky a pod.
Na povrchovú aplikáciu na pokožku môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu pripravené ako masti, krémy alebo krémové emulzie, alebo ako transdermálne náplasti. Masti a krémy môžu byť napr. pripravené s vodným alebo olejovým základom s prídavkom vhodných zahusťovadiel a/alebo gélových prípravkov. Krémové emulzie môžu byť pripravené s vodným alebo olejovým základom a vo všeobecnosti tiež obsahujú jeden alebo viac emulzných prípravkov, stabilizujúcich, disperzných suspenzných prípravkov, zahusťovadiel a korigencií farby.
Prípravky vhodné na povrchovú aplikáciu v ústach sú pastilky, ktoré sú zložené z aktívneho prípravku v ochutenom základe, obyčajne v sacharóze a arabskej gume alebo tragante; pastilky, obsahujúce aktívnu zložku v inertnom základe, ako sú želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma; a ústne vody obsahujúce aktívnu zložku vo vhodnom tekutom nosiči.
Roztoky a suspenzie sú priamo aplikované do nosnej dutiny konvenčnými metódami, napr. s kvapkadlom, pipetkou alebo ako sprej. Prípravky môžu byť v jednorazovej alebo viacdávkovej aplikačnej forme. V inom prípade môže byť kvapkadlo alebo pipetka poskytnutá pacientovi na aplikáciu podaním vhodného, vopred určeného objemu roztoku alebo suspenzie. V prípade spreja to môže byť dosiahnuté napr. dávkovacou rozprašovacou sprejovou pumpičkou.
Aplikácia do respiračného traktu sa dosiahne aerosólovým aplikačnými formami, v ktorých je aktívna zlúčenina v pretlakovom vrecku s vhodnou hnacou látkou ako napr. chlórfluórkarbón (CFC), dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iné vhodné plyny. Aerosól môže tiež bežne obsahovať povrchovo aktívnu láku ako napr. lecitín. Dávkovanie liečiva môže byť regulované vybavením meracím ventilom.
Alternatívne môžu byť aktívne zložky poskytované vo forme suchého púdru napr. púdrovej zmesi vo vhodnom púdrovom základe, ako sú laktóza, škrob, deriváty škrobu ako hydroxypropylmetylcelulóza a polyvinylpyrolidín (PVP). Púdrový nosič bude výhodne tvoriť gél v dutine nosnej. Zloženie púdru môže byť ukázané na dávkovacej jednotke napríklad v kapsulách alebo patrónoch želatínových alebo blistrových balení, z ktorých môže byť púder aplikovaný inhalátorom.
V prípravkoch určených na aplikáciu do respiračného traktu, vrátane intranazálnych prípravkov, má zlúčenina vo všeobecnosti častice s malými veľkosťami, napr. 5 mikrónov alebo menšími. Častice s takýmito veľkosťami sa získajú spôsobmi známymi v stave techniky, napr. mikronizáciou.
Ak sa požaduje prípravky prispôsobiť nepretržitému uvoľňovaniu aktívnej zložky, aj to je možné.
Farmaceutické prípravky sú prednostne vo forme dávkových jednotiek. V týchto formách je prípravok prerozdelený do dávkových jednotiek, ktoré obsahujú požadované množstvo aktívnej zložky. Formou dávkovej jednotky môže byť balený prípravok, balenie obsahujúce malé množstvo prípravku ako sú balené tablety, kapsuly a púdre v liekovkách alebo ampulách. Aplikačnými formami môžu byť tiež samotné kapsuly, tablety, tobolky, pastilky alebo môžu byť vo vhodnom počte v niektorej z týchto balených foriem.
Výhodnými zmesami sú tablety alebo kapsuly na orálnu aplikáciu a tekutiny na intravenóznu aplikáciu.
Spôsoby liečenia
Zlúčeniny podľa vynálezu sú veľmi užitočné v liečbe porúch alebo chorôb živých živočíchov na základe ich afinity k benzodiazepínovým spájajúcim miestam GABAa receptora. Tieto vlastnosti robia zlúčeniny tohto vynálezu mimoriadne užitočnými pri liečbe konvulzií (kŕčov), stavov úzkosti, porúch spánku a pamäti ako aj iných chorôb vnímavých na modulácie GABAa receptora. Zlúčeniny tohto vynálezu preto môžu byť aplikované subjektu, vrátane človeka, pri potrebách liečenia, utlmenia alebo eliminácie poruchy alebo choroby spojenej s GABAa receptormi. Toto špeciálne zahŕňa kŕče, stavy úzkosti, poruchy sánku a pamäti.
Vhodným dávkovacím rozmedzím je 0,01 - 100 miligramov denne, výhodne 0,1-50 miligramov denne a najmä 0,1 - 30 miligramov denne, v závislosti od použitia presného spôsobu aplikácie, aplikačnej formy, od určenia, kde má aplikácia smerovať, od zúčastneného subjektu a jeho hmotnosti a od ďalších predností a očakávaní fyzického alebo veterinárneho charakteru.
Nasledujúce príklady ďalej ilustrujú vynález, ale nie sú zostavené ako obmedzenia. Zlúčeniny podľa vynálezu pripravené v nasledujúcich príkladoch sú uvedené v tabuľkách 1 - 2 na stranách 41 - 43.
Príklad 1
4-Fluór-l-jód-3-nitrobenzén (lc):
Suspenzia 4-fluór-3-nitroanilínu (100 g, 0,64 mol) v kone, kyseline chlorovodíkovej (500 ml) sa schladí na
-20 °C. Pridá sa za stáleho miešania roztok dusitanu sodného (48,6 g, 0,7 mol) v 100 ml vody a teplota sa udržuje pod
-15 °C. Postupným pridávaním sa zmes mieša 45 min. pri
-20 - (-15) °C. Do výsledného roztoku sa pridá roztok jodidu draselného (132,8 g, 0,8 mol) v 260 ml vody takým spô5
SK 282425 Β6 sobom, že teplota neprekročí 0 °C. Zmes sa mieša pokiaľ nie je uvoľňovanie dusíka ukončené. Pridá sa vodný sulfid sodný (200 ml, IM) a zmes sa extrahuje s dietyléterom. Éterový extrakt sa dvakrát opláchne ľadovo studeným vodným hydroxidom sodným a dvakrát so soľankou. Výsledný extrakt sa suší síranom horečnatým, zahustí a purifikuje sa kolónovou chromatografiou na silikagéli, s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru (1 : 9) ako eluentu. lc sa izoluje ako olej, ktorý kryštalizuje v chladničke.
Výťažok: 132,6 g (78 %).
Príklad 2
3-(5-Pyrimidyl)anilín (2b):
Suspenzia 5-brómpyrimidínu (15 g, 94,3 mmol), hemisulfátu 3-aminofenylbórovej kyseliny (19,3 g, 104 mmol), bikarbonátu sodného (39,6 g, 472 mmol) a tetrakis 3-(2-tiazolyl)anilín (2t) bol analogicky pripravený z 2-brómtiazolu. Produkt bol čistený kolónovou chromatografiou s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru (1 : 1) ako elučnej zmesi. Výťažok: 25 %. Teplota topenia 43 - 49 °C.
Príklad 3
3-(l-lmidazolyl)anilin (2c):
Zmes l-jód-3-nitrobenzénu (90 g, 0,36 mol), imidazolu (54 g, 0,79 mol), uhličitanu draselného (54 g, 0,36 mol) a jemne rozptýlená práškovaná meď (1 g) sa zohrieva na 200 °C. Tavenina sa mieša 2 hodiny pod prúdom dusíka. Počas reakcie sa vodná para zachytáva molekulovými filtrami (sitami), umiestnenými medzi reakčnou nádobou a chladičom. Po reakcii sa zmes schladí na 100 °C a pridá sa voda. Zmes sa nechá vychladnúť pri izbovej teplote a surový produkt sa odfiltruje a vysuší. Rekrištalizáciou z toluénu sa získa čistý 3-(l-imidazolyl)nitrobenzén (54,2 g, 79 %). Teplota topenia 101 -102 °C.
K 3-(l-imidazolyl)nitrobenzénu (51,6 g, 0,27 mol) v kyseline octovej (500 ml) sa pridá paládium ako katalyzátor (5g 5% Pd na aktívnom uhlí) a zmes sa hydrogenuje pod tlakom (P aart: 4 bar), pokiaľ nie je absorpcia vodíka ukončená. Zmes sa filtruje cez celit a filtrát sa odparí do sucha, pričom zostane 2d ako svetlohnedý olej. Výťažok: 40,4 g (93%).
N-Acetyl 3-(l-imidazolyl)anilínu (2e):
2d (5,88 g, 37 mmol) sa mieša v anhydride kys. octovej (30 ml) jednu hodinu pri teplote prostredia. Zmes sa vyleje do ľadovej vody a prevedie na zásaditú pridaním vodného hydroxidu sodného (12 M). Produkt sa odfiltruje, opláchne vodou a vysuší sa, čím sa získa 2e (6,34 g, 85 %). Teplota topenia 181 -183 °C.
Príklad 4
3-(2-Pyridyl)anilín (2f):
K roztoku 2-(3-nitrofenyl)pyridínu (pripraveného podľa J.Chem. Soc. 1958 p. 1759) (12,7 g, 63,5 mmol) v čistom etanole sa pridá paládium ako katalyzátor (1,3 g 5 % Pd na aktívnom uhlíku) a zmes sa hydrogenizuje za tlaku okolia, pokiaľ nie je absorcia vodíka ukončená. Zmes sa filtruje cez celit a filtrát sa zahusťuje za zníženého tlaku. Zrazenina sa čistí kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím etylacetátu a petroléteru (9 : 1) ako elučnej zmesi, čím sa získa 2f (9,5 g, 88 %) ako svetlohnedý olej.
5-(3-Furanyl)-2-(3-karboxyfenyl)aminoanilín (13r) bol analogicky pripravený z 12r (príklad 21). Ako elučné činidlo na chromatografiu bol použitý etylacetát. Výťažok: 91 %. Teplota topenia 211 - 212 °C.
Príklad 5
2- (Dimetylamino)pyrímidín:
Roztok 2-chlórpyrimidínu (5 g, 43,65 mmol) v suchej THF (50 ml) je nasýtený plynným dimetylamínom. Zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu, zatiaľ čo sa vyparuje rozpúšťadlo. Zrazenina sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa sušia síranom sodným a nechajú sa vyparovať, až kým nevznikne do hneda sfarbený olej ako produkt.
Výťažok: 5,07 g (94%). 5-Bróm-2-(dimetylamino)pyrimidin
Už uvedený produkt (5,07 g, 41,22 mmol) sa rozpustí v kryštalickej (ľadovej) kyseline octovej (25 ml) a pridá sa bróm (2,15 ml, 41,95 mmol). Zmes sa mieša 30 min. pri teplote prostredia a potom sa vyleje do ľadovej vody. Zmes sa zalkalizuje pridaním 10 ml hydroxidu sodného. Produkt sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší, čím sa získa 4,72 g (57 %). Teplota topenia 162 164 °C.
3- (2-(Dimetylamino)-5-pyrimidyl)anilín (2h)
Zmes 5-bróm-2-(dimetylamino)pyrirnidínu (6,76 g, 33,17 mmol), hemisulfátu kyseliny 3-aminofenylbórovej (7,4 g, 39,78 mmol), uhličitanu draselného (13,73 g, 99,49 mmol), 1,3-propándiolu (12 ml, 166 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paládia (0) (0,2 g) v zmesi vody (30 ml) a dimetoxyetánu (60 ml) sa zohrieva na 80 °C pod prúdom dusíka cez noc. Zmes sa po ochladení riedi vodou a etylacetátom a filtruje cez skladaný filtračný papier. Usadeniny sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje jedenkrát s etylacetátom. Spojené organické fázy sa sušia cez síran sodný a nechajú odparovať do sucha. Zrazenina sa rozpustí v zmesi etylacetátu a petroléteru (1:1) a nechá sa kryštalizovať 2h (5,26 g, 74 %). Teplota topenia 115,5 -117 °C.
N-Acetyl 3-(2-metylimidazol-l-yl)anilín (2j)
3-(2-Metylimidazol-l-yl)anilín (11 g, 63,6 mmol) sa po častiach pridáva do anhyridu kys. octovej (100 ml) pri teplote okolia. Po hodine miešania sa zmes vyleje do ľadovej vody (300 ml). Výsledný roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a zalkalizuje sa vodným roztokom hydroxidu sodného (12M). Produkt sa odfiltruje, dôkladne opláchne vodou a suší sa za získania 2j (12,3 g, 97 %). Teplota topenia 238 - 240 °C.
Príklad 6 l-(3-Nitrofenyl)pyrol
Zmes 3-nitroanilínu (15 g, 0,11 mol), 2,5-dimetoxytetrahydrofurán (42 ml, 0,33 mol) a pTSA v množstve ako katalyzátora sa v suchom toluéne zohrieva k spätnému toku 2 hodiny. Ochladená zmes sa zahusti za zníženého tlaku a zrazenina sa čistí kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím etylacetátu a petroléteru (1:1) ako elučnej zmesi. Výťažok: 16 g (78 %). Teplota topenia 65 - 70 °C. 3-(l-Pyrolyl)anilin
K suspenzie už uvedeného produktu (16 g, 85,1 mmol) v ľadovej kyseline octovej (100 ml) sa pridá paládium ako katalyzátor (1,5 g 5 % Pd na aktívnom uhlí) a zmes sa hydrogenizuje (P «Λ = 4 bar) pokiaľ sa vodík neabsorboval. Zmes sa filtruje cez celit a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Výsledný surový produkt sa použije v nasledujúcom kroku bez čistenia.
N-Acetyl 3-(l -pyrolyl) anilín (2k)
K uvedenému produktu sa pridá anhydrid kys. octovej (40 ml) a zmes sa mieša cez noc pri teplote prostredia.
Zmes sa vyleje do vody. Surový produkt sa odfiltruje, prepláchne vodou a usuší. Rekryštalizácia zo zmesi vody a etanolu (3 : 2) poskytne čistý 2k. Výťažok: 9,93 g (58 %).
Teplota topenia 134 - 136 °C.
Príklad 7
3-(2-Aminopyrimid-5-yl)anilín (21)
Zmes 2-(acetamino)-5-brómpyrimidínu (5,4 g, 25 mmol), hemisulfätu kyseliny 3-aminofenylbórovej (5,58 g, 30 mmol), uhličitanu draselného (10,4 g, 75 mmol), 1,3-propándiolu (9 ml, 0,13 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (0,5 g) v zmesi vody (25 ml) a dimetoxyetánu (50 ml) sa mieša na 80 °C pod prúdom dusíka cez noc. Ochladená zmes sa vyleje do ľadovej vody. Produkt (deacetylovaný počas reakcie) sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší, čím sa získa 21 (4,19 g, 90 %). Teplota topenia 171 -172 °C.
Príklad 8
N-Acetyl N-(3-(l-imidazolyl)fenyl)-2-nitro-4-jódanilin (6c)
Roztok 2e z príkladu 3 (30 g, 0,15 mol) v suchom DMF (200 ml) sa ochladí na 0 °C pod dusíkom. Hydrid sodný (7,2 g 60% disperzie v minerálnom oleji) sa pridáva po častiach. Keď sa skončí vyvíjanie vodíka, pridá sa roztok lc z príkladu 1 (52 g, 0,19 mol) v 50 ml DMF. Zmes sa mieša pri 120 °C 5 hodín a nechá sa stáť pri teplote prostredia cez noc. Reakčná zmes sa vyleje do štyroch objemov vody a surový produkt sa odfiltruje. Čistí sa na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru (3 : 17) ako elučnej zmesi, za získania čistého 6c ako oleja (17 g, 25 %).
Príklad 9 N-(3-(2-Metyl-l-imidazolyl)fenyl)-2-nitro-4-jódanilín (6j)
Do roztoku 2j z príkladu 5 (2 g, 9,3 mmol) v suchom N-metyl-2-pyrolidóne (20 ml) sa po častiach pridá hydrid sodný (0,37 g 60% disperzie v minerálnom oleji) pri 0 °C pod dusíkom. Zmes sa mieša 1 hodinu a nechá stáť 30 min. pri izbovej teplote. Pridá sa lc z príkladu 1 (2,67 g, 10 mmol) a teplota sa zvýši na 40 - 50 °C cez noc. Po ochladení sa zmes naleje do vody (100 ml) a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa extrahuje so 4M kyselinou chlorovodíkovou. Kyslý extrakt sa ochladí v ľade, zalkalizuje pridaním hydroxidu sodného (12M) a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa suší síranom horečnatým a nechá sa odpariť do sucha. Zrazenina sa extrahuje zmesou dichlórmetánu a dietyléteru (1 : 1). Tento extrakt sa zhustí za zníženého tlaku a zrazenina sa rozpustí v dimetoxyetáne (60 ml). Pridá sa vodný hydroxid sodný (28 ml, IM) a zmes sa mieša pri teplote okolia cez noc. Zmes sa potom vleje do vody (200 ml) a počas miešania sa pridá malý objem etanolu. Produkt sa odfiltruje, opláchne vodou a suší za získania 6j (2 g, 51 %). Teplota topenia 135 -136 °C. N-(3-(l-Pyrofyl)fenyl)-2-nitro-4-nitroanilín (6k) bol analogicky pripravený z lc (príklad 1) a 2k (príklad 6).
Výťažok: 30 %. Teplota topenia 116 -118 °C.
Príklad 10 N-(3-(2-(Dimetylamino)pyrimid-5-yl)fenyl-2-nitro-4-jódanilín hydrofluorid (6h)
Zmes zlez príkladu 1 (3 g, 11,2 mmol) a 2h z príkladu 5 (2,4 g, 11,2 mmol) v suchom N-metyl-2-pyrolidóne (10 ml) sa mieša pod prúdom dusíka pri 120 - 135 °C 6 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť pri izbovej teplote a cez noc sa stále mieša. Do výslednej suspenzie sa pridá voda. Produkt sa odfiltruje, vysuší a opláchne etylacetátom, pričom sa získa 6h (3,46 g, 64 %). Teplota topenia 202 - 203 °C.
N-(3-(2-Aminopyrimid-5.yl)fenyl)-2-nitro-4-jódanilín hydrofluorid (61) bol analogicky pripravený zle (príklad 1) a 21 (príklad 7).
Výťažok: 79 %. Teplota topenia 236-238 °C.
N-(3-(l-Pyrazolyl)-4-jód-2-nitroanilín (6m) bol analogicky pripravený z lc (príklad 1) a 2m (príklad 16). Báza bola uvoľnená pôsobením vodného uhličitanu sodného.
Výťažok: 23 %. Teplota topenia 165 - 166 °C. N-(3-(2-Metyltiazol-4-yl)fenyl)-4-jód-2-nitroanilín (6n) bol analogicky pripravený z lc (príklad 1) a 2n (príklad 17).
Výťažok: 32 %. Teplota topenia 137-138 °C. N-(3-(5-Pyrimidyl)fenyl)-4-jód-2-nitroanilín(flti) bol analogicky pripravený zle (príklad 1) a 2b (príklad 2)·
Výťažok: 79 %. Teplota topenia 214-217 °C. N-(3-(2-Pyridyl)fenyl)-4-jód-2-nitroanilin (6f) bol analogicky pripravený zle (príklad 1) a 2f (príklad 4).
Výťažok: 40 %. Teplota topenia 195- 196 °C.
Príklad 11 N-(3-(l-Imidazolyl)fenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilín (7c)
Zmes 6c z príkladu 8 (17 g, 38 mmol), kyseliny 3-fenylbórovej (5,6 g, 50 mmol), 1,3-propándiolu (14 ml, 0,17 mol), uhličitanu draselného (15,7 g, 0,11 mol) a tetrakis-(trifenylfosfín)paládia(0) (0,5 g) v zmesi vody (60 ml) a dimetoxyetánu (120 ml) sa refluxuje pod dusíkom 4 hodiny. Ochladená zmes sa vyleje do vody (800 ml) a mieša sa pri 0 °C pokiaľ neskončí precipitácia olejovitých kryštálov. Tento surový produkt (zmes acetylovaného a deacetylovaného produktu) sa odfiltruje a rozpustí v dimetoxyetáne (200 ml). Pridá sa vodný hydroxid sodný (114 ml, 1 M) a zmes sa mieša pri teplote prostredia cez noc. Zmes sa vyleje do vody (500 ml) a produkt sa odfiltruje, opláchne vodou a usuší.
Výťažok: 13,1 g (100%). Teplota topenia 129-131 °C. N-(3-(l-Imidazolyl)fenyl)-4-(2-juranyl)-2-nitroanilín (7o) bol analogicky pripravený zo 6c (príklad 8) a kyseliny
2-fúranylboritej.
Výťažok: 77 %. Teplota topenia 147 - 149 °C.
Príklad 12 N-(3-(2-Metylimidazol-l-yl)fenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilín (7j)
Zmes 6j z príkladu 9 (1 g, 2,38 mmol), kyseliny 3-fenylboritej (0,4 g, 3,57 mmol), uhličitanu draselného (1 g, 7,25 mmol), 1,3-propándiolu (0,9 ml, 11,2 mmol) a tetrakis(trifenylfosfínu)paládia(0) (50 mg) v zmesi dimetoxyetánu (7 ml) a vody (3,5 ml) sa zohrieva na reflux pod dusíkom 4 hodiny. Po ochladení sa zmes vyleje do vody (30 ml) a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa suší síranom horečnatým a zahusťuje pod zníženým tlakom. Zvyšok sa čistí kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etanolu a etylacetátu ako elučného činidla.
Výťažok: 0,8 g (93 %). Produkt bol izolovaný ako olej. N-(3-(2-(Dimetylamino)pyrimid-5-yl)fenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (7h) bol analogicky pripravený zo 6h (príklad 10), pričom sa získa 87 %. Teplota topenia 181 -182 °C. N-(3-(2-(Dimetylamino)pyrimid-5-yl)fenyl)-4-(2-furanyl)-2-nitroanilín (7m) bol analogicky pripravený zo 6h (príklad 10) a kyseliny
2- furanylbórovej, pričom sa získa 89 %. Teplota topenia 160-161 °C.
N-(3-(l-Pyrolyl)fenyl)-4-(3-fiiranyl)-2-nitroanilin (7k) bol analogicky pripravený zo 6k (príklad 9) a kyseliny
3- fúranylboritej.
Výťažok: 86 %. Teplota topenia 129-131 °C.
N-(3-(l-Pyrolyl)fenyl)-4-(2-furanyl)-2-nitroanilin (7n) bol analogicky pripravený zo 6k (príklad 9) a kyseliny
2-furanylboritej.
Výťažok: 83 %. Izolovaný ako hnedočervený olej. N-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)fenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (71) bol analogicky pripravený zo 61 (príklad 10) a kyseliny
3-fiiranylboritej v kvantitatívnom výťažku. Teplota topenia 185- 186 °C.
N-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)fenyl)-4-(2-furanyl)-2-nitroanibol analogicky pripravený zo 61 (príklad 10) a kyseliny
2- fúranylboritej v kvantitatívnom výťažku. Teplota topenia 178-180 °C.
l-(3-(5-Pyrimidyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9b) bol analogicky pripravený z 11b (príklad 15) a kyseliny
3- furanylboritej. Zmes dichlórmetánu a metanolu (19 : 1) bola použitá ako elučná zmes na chromatografické čistenie. Výťažok: 48 %. Teplota topenia 216 - 218 °C.
l-(3-(2-Metyltiazol-4-yl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9N) bol analogicky pripravený z lín (príklad 15) a kyseliny 3-furanylboritej. Zmes etylacetátu a petroléteru bola použitá ako elučná zmes na chromatografické čistenie. Výťažok: 73 %. Teplota topenia 136 - 138 °C.
l-(3-(l-Pyrazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9M) bol analogicky pripravený z 11m (príklad 15) a kyseliny 3-furanylboritej.
Výťažok: 64 %. Teplota topenia 170 - 173 °C.
1- (3-(2-Pyridyl)fenyl)-5-(2-furanyl)benzimidazol (9f) bol analogicky pripravený z llf (príklad 15) a kyseliny
2- furanylboritej. Surový produkt bol čistený spracovaním etanolického roztoku s aktívnym uhlíkom.
Výťažok: 42 %. Teplota topenia 135 - 136 °C. l-(3-(3-Furanyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9q) bol analogicky pripravený zo 14q (príklad 15).
Výťažok: ~ 15 %. Teplota topenia 149 - 150 °C. N-(2-(l-Imidazolyl)pyridin-6-yl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilín (16c) bol analogicky pripravený zo 16a (príklad 25). Chromatografia sa vynechala. Produkt kryštalizuje kvantitatívne s prídavkom vody. Teplota topenia 173 - 174 °C.
Príklad 13
N-(3-(1-Imidazolyl)fenyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilín (8c)
K roztoku 7c z príkladu 11 (13 g, 37,6 mmol) v etanole (25 ml) sa pridal chlorid amónny (6,03 g, 113 mmol) a nonahydrát sulfldu sodného (27,05 g, 113 mmol). Zmes sa zohrieva na reflux 1 hodinu. Po ochladnutí sa zmes vyleje do 700 ml vody. Produkt sa odfiltruje, umyje vodou a suší na vzduchu, pričom sa získa 8c (8,7 g, 73 %). Teplota topenia 188 - 189 °C. N-(3-(2-Metylimidazol-l-yl)fenyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilín (8j) bol analogicky pripravený zo 7j (príklad 12) s kvantitatívnym výťažkom. Teplota topenia 98 - 99 °C. N-(3-(l-Pyrolyl)fenyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilín (8k) bol analogicky pripravený zo 7k (príklad 12).
Výťažok: 80 %. Teplota topenia 194 - 195 °C. N-(3-(l-Imidazolyl)fenyl)-2-amino-4-(2-furanyl)anilin (8o) bol analogicky pripravený zo 7o (príklad 11).
Výťažok: 94 %. Teplota topenia 191 - 194 °C. N-(3-(l-Pyrolyl)fenyl)-2-amino-4-C2-furanyl)anilín (8n) bol analogicky pripravený zo 7n (príklad 12).
Výťažok: 77 %. Teplota topenia 163- 164 °C. N-(3-(2-Dimetylamino)pyrimid-5-yl)fenyl)-2-amino-4-(3-furanyl) anilín (8h) bol analogicky pripravený zo 7h (príklad 12). Izolovaný bol ako olej. N-(3-(2-Dimetylamino)pyrimid-5-yl)fenyl)-2-amino-4-(2-furanyl)anilín (8m) bol analogicky pripravený zo 7m (príklad 12). Izolovaný bol ako olej.
N-(3-(l-Pyrazolyl)fenyl-2-amino-4-jódanilín (10m) bol analogicky pripravený zo 6m (príklad 10).
Výťažok: 75 %. Teplota topenia 134 - 135 °C. N-(3-(5-Pyrimidyl)fenyl)-2-amino-4-jódanilín (10b) bol analogicky pripravený zo 6b (príklad 10).
Výťažok: 82 %. Teplota topenia 166 - 169 °C. N-(3-(2-Pyridyl)fenyl)-2-amino-4-jódanilín (lOf) bol analogicky pripravený zo 6f (príklad 10). Produkt bol priamo použitý v ďalšom kroku. Pozri príklad 15. N-(3-(2-Metyltiazol-4-yl)fenyl-2-amino-4-jódanilín (10η) bol analogicky pripravený zo 6n (príklad 10).
Výťažok: 73 %. Teplota topenia 151-152 °C. N-(3-Brómfenyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anlín v zmesi s N-(3-jódfenyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilín(13<ý) bol analogicky pripravený z 12q (príklad 20). Zmes produktu bola izolovaná ako olej. Výťažok: ~ 76 %. N-(3-(2-Tiazolyl)fenyl)-2-amino-4-nitroanilín(20t) bol analogicky pripravený z 19t (príklad 27).
Výťažok: 96 %. Teplota topenia 146 - 159 °C.
Príklad 14 N-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)fenyl)-2-amino-4-(2-furanyl)anilín (81)
K suspenzii 7p z príkladu 12 (0,87 g, 2,33 mmol) v etanole (10 ml) sa pridá 0,1 g paládia ako katalyzátor (5 % Pd na aktívnom uhlí) a zmes sa hydrogenuje pri tlaku okolia, pokiaľ sa absorpcia vodíka neskončí. Zmes sa filtruje cez celit, ktorý sa opláchol postupne etanolom a DMF. Filtrát sa odparuje za zníženého tlaku a usadenina sa trituruje s vodou. Produkt sa odfiltruje, premyje vodou a nechá vysušiť na vzduchu za získania 81 (0,5 g, 63 %). Teplota topenia 211-212 °C. N-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)fenyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (8p) (príklad 12) sa hydrogenizuje ako bolo opísané za získania 8p (43 %).Teplota topenia 208 - 209 °C.
Príklad 15
1-(3-(1-Imidazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9c)
Roztok 8c z príkladu 13 (8,7 g, 27,5 mmol) v kyseline mravčej (100 ml) sa zohrieva na reflux 30 min. Po ochladnutí sa zmes vyleje do vody (500 ml) a zalkalizuje pridaním vodného hydroxidu sodného (12M). Surový produkt sa odfiltruje, opláchne vodou a nechá uschnúť na vzduchu. Roztok tohto surového produktu sa v zmesi etanolu (200 ml) a dichlórmetánu (400 ml) nechá reagovať s aktívnym uhlím pri refluxe na 15 min. Zmes sa filtruje cez celit a filtrát sa zahusťuje za zníženého tlaku pokiaľ nezačne precipitovať. Precipitácia je úplná po ochladení v ľadovom kúpeli. Produkt sa odfiltruje a usuší. Výťažok: 7,5 g (84 %). Teplota topenia 203 - 204 °C. l-(3-(2-(Dimetylamino)pyrimid-5-yl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9h) bol analogicky pripravený z 8h (príklad 13). Čistenie sa robilo kolónovou chromatografiou na silikagéli, s použitím zmesi dichlórmetánu a acetónu (9:1) ako elučného činidla. Výťažok: 32 %(zo 7h). Teplota topenia 183 -184 °C. l-(3-(2-Metylimidazol-I-yl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazo/(9j) bol analogicky pripravený z 8j (príklad 13). Čistenie sa robilo kolónovou chromatografiou na silikagéli, s použitím zmesi etylacetátu a metanolu (9:1) ako elečného činidla.
Výťažok: 71 %. Teplota topenia 105 - 107 °C.
1-(3-(1-Pyrolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol(9k)
SK 282425 Β6 bol analogicky pripravený z 8k (príklad 13). Čistenie sa robilo kolónovou chromatografiou na silikagéli, s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru (1:1) ako elučného činidla. Výťažok: 42 %. Teplota topenia 144 - 145 °C. l-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)fenyl)-5-(2-furanyl)imidazol (91) bol analogicky pripravený z 81 (príklad 14). Čistenie sa robilo kolónovou chromatografiou na silikagéli, s použitím zmesi etylacetátu a metanolu (9:1) ako elučného činidla. Výťažok: 11 %. Teplota topenia 220 - 222 °C. I-(3-(2-(Dimetylamino)pyrimid-5-yl)-5-(2-júranyl)benzimidazol (9m) bol analogicky pripravený z 8m (príklad 13). Čistenie sa robilo kolónovou chromatografiou na silikagéli, s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru (1:1) ako elučného činidla. Výťažok: 42 %. Teplota topenia 170- 172 °C.
-(3-(1 -Pyrolyl)fenyl)-5-(2-furanyl)benzimidazol (9n) bol analogicky pripravený z 8n (príklad 13) a čistený tak, ako bolo uvedené pri 9m. Výťažok: 53 %. Teplota topenia 137- 139 °C. l-(3-(l-Imidazolyl)fenyl)-5-(2-furanyl)benzimidazol (9o) bol analogicky pripravený z 8o (príklad 13) a čistený tak, ako bolo uvedené pri 9c. Výťažok: 46 %. Teplota topenia 175 - 177 °C. l-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9p) bol analogicky pripravený z 8p (príklad 14) a čistený tak, ako bolo uvedené pri 91. Výťažok: 5 %. Teplota topenia 222-223 °C.
l-(3-(5-Pyrimidyl)fenyl)-5-jódbenzimidazol (11b) bol analogicky pripravený z 10b (príklad 13). Surový produkt bol použitý bez ďalšieho čistenia. Výťažok: 91 %. Teplota topenia 197 - 199 °C. l-(3-(2-Metyltiazol-4-yl)fenyl)-5-jódbenzimidazol (lln) bol analogicky pripravený z 10η (príklad 13). Výťažok; 98 %. Teplota topenia 163 - 164 °C. l-(3-(l-Pyrazolyl)fenyl)-5-jódbenzimidazol (11m) bol analogicky pripravený z 10m (príklad 13). Výťažok: 86 %. Teplota topenia 209 - 211 °C. l-(3-(2-Pyridyl)fenyl)-5-jódbenzimidazol (1 lf) bol analogicky pripravený z 10í (príklad 13). Výťažok: 53 %. Teplota topenia 157 - 158 DC. l-(3-Brómfenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol v zmesi s l-(3-jódfenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (14q) bol analogicky pripravený z 13q (príklad 13). Surový produkt bol použitý bez čistenia (príklad 12). Výťažok: 47 %. l-(4-(l-Imidazolyl)pyrímid-6-yl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (18b) bol analogicky pripravený zo 17b (príklad 26). Výťažok: 27 % (zo 16b). Teplota topenia 294 - 296 °C. l-(2-(l-Imidazolyl)pyridin-6-yl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (18c) bol analogicky pripravený zo 17c (príklad 26). Produkt bol izolovaný extrakciou a kryštalizáciou z etylacetátu. Výťažok: 29 %. Teplota topenia 170 - 173 °C. l-(3-(2-Tiazolyl)fenyl)-5-nitrobenzimidazol (21t) bol analogicky pripravený z 20t (príklad 13) s kvantitatívnym výťažkom. Teplota topenia 251 - 260 °C.
Príklad 16
1-(3 -Nitrofenyl)pyrazol
Zmes l-jód-3-nitrobenzénu (18,7 g, 75 mmol), pyrazolu (7,66 g, 113 mmol), uhličitanu draselného (11,2 g, 81 mmol) a katalytického množstva jodidu meďného a medeného pigmentu (bronzu) v suchom N-metyl-2-pyrolidóne (50 ml) sa zahrieva na 180 °C 4,5 hodiny. Po ochladení sa zmes filtruje cez celit. Fíltrát sa vyleje do ľadovej vody (700 ml) a produkt sa odfiltruje, opláchne vodou a vysuší za získania 13,57 g. Výťažok: 96 %. Teplota topenia 85 - 87 °C.
3-(l-Pyrazolyl)anilin (2m)
Suspenzia 3-(l-pyrazolyl)-l-nitrobenzénu (5,5 g, 34,6 mmol) v kone, kyseline chlorovodíkovej (50 ml) sa zohrieva na reflux. Pridáva sa po častiach dihydrát chloridu cínatého (24,2 g, 0,11 mol) a reflux sa udržiava ešte pol hodinu. Po ochladnutí sa usadenina odfiltruje a rozpustí v 200 ml vody. Výsledný roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli, zalkalizuje pridaním 12M vodného hydroxidu sodného a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje soľankou, suší sa cez síran sodný a nechá sa odpariť za získania hnedého oleja ako produktu. Výťažok: 3,9 g (71 %). l-(3-(2-Tiazolyl)fenyl-5-aminobenzimidazol (22t) bol analogicky pripravený z 21t (príklad 15). Izolovaný ako olej. Výťažok: 65 %.
Príklad 17
3- (2-Metyltiazol-4-yl)anilín (2n)
Zmes 2-bróm-3’-nitroacetofenón (5 g, 20,5 mmol) a tioacetamid (1,4 g, 18,6 mmol) v kryštalickej kyseline octovej (50 ml) sú zahrievané na reflux počas noci. Po ochladnutí sa usadenina odfiltruje, premyje vodou a suší, pričom sa získa 2-metyl-4-(3-nitrofenyl)tiazolu (3,47 g, 85 %). Teplota topenia 87 - 88 °C. Tento produkt sa hydrogenuje ako je opísané v príklade 4 s kvantitatívnym výťažkom 2n. Teplota topenia 80-81 °C.
Príklad 18
N-Acetyl 4-bróm-2-nitroanilín (ld)
Roztok 4-brómacetanilidu (20 g, 93,4 mmol) v kyseline metánsulfónovej sa ochladí na 10 °C. Pridá sa kone, kyselina dusičná (12,6 ml) a zmes sa mieša pri 40 °C 2 hodiny. Zmes sa vyleje do ľadovej vody. Produkt sa odfiltruje, premyje vodou a suší. Výťažok: 23,59 g (97 %). Teplota topenia 99- 100 °C.
4- Bróm-2-nitroanilín (lf)
Zmes ld (3,5 g, 13,5 mmol), dimetoxyetánu (100 ml) a vodného roztoku hydroxidu sodného (50 ml, IM) sa zohrieva na 80 °C 1 hodinu. Zmes sa po ochladnutí vyleje do ľadovej vody. Produkt sa odfiltruje, premyje vodou a suší. Výťažok 2,77 g (94 %). Teplota topenia 109 -110 °C.
Príklad 19
N-Acetyl 4-(3-fwanylj-2-nitroamlin (le)
Zmes ld z príkladu 18 (8,5 g, 32,8 mmol), kyseliny 3-furanylboritej (3,67 g, 32,8 mmol), hydrouhličitanu sodného (sódy bikarbóny) (13,8 g, 0,16 mol) a tetrakis(trifenylfosfln)paládia(0) (0,5 g) v zmesi vody (40 ml) a dimetoxyetánu (80 ml) sa zohrieva na 80 °C pod prúdom dusíka cez noc. Po ochladnutí sa zmes vyleje do vody a extrahuje sa s etylacetátom. Organická fáza sa premyje soľankou, vysuší cez síran sodný a zahusťuje za zníženého tlaku.(*). Zvyšok sa rozpustí v 40 ml dimetoxyetánu. Pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného (78 ml, IM) a zmes sa mieša pri teplote okolia cez noc. Zmes sa vyleje do vody a okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší, pričom sa získa le (5,09 g, 76 %). Teplota topenia 152 · 154 °C.
-(3-(2-Tiazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9t) bol analogicky pripravený z 23 t (príklad 28) po (*).
Zrazenina bola eluovaná cez silikagél zmesou etylacetátu a petroléteru (1 : 1).
Výťažok: 9 %. Teplota topenia 102 - 105 °C.
SK 282425 Β6
Príklad 20
N-(3-Brómfenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilín v zmesi s N-(3-jódfenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilín (12q)
Zmes l-bróm-3-jódbenzénu (2,65 ml, 20,8 mmol), le z príkladu 19 (4 g, 19,6 mmol), uhličitanu draselného (2,93 g, 21,2 mmol) a katalytického množstva medeného bronzu v suchom N-metyl-2-pyrolidóne sa zahrieva na 180 ’C cez noc. Zmes sa po ochladnutí vyleje do vody. Pridá sa etylacetát a zmes sa filtruje cez celit. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Spojené oraganické extrakty sa sušia cez síran sodný a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru (1 : 9) ako elučného činidla. Produkt-zmes (12q) sa izoluje ako červený olej (1,44 g), ktorý sa priamo použije v ďalšom kroku (pozri príklad 13).
Príklad 21
N-(3-Karboxyfenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilín (12r)
Zmes le z príkladu 19 (5 g, 24,5 mmol), kyseliny 3-jódbenzoovej (6,69 g, 27 mmol), uhličitanu draselného (3,79 g, 27,5 mmol) a katalytického množstva medeného pigmentu v 30 ml suchého N-metyl-2-pyrolidónu sa zahrieva na 180 ’C cez noc. Po ochladnutí sa pridá voda a zmes sa dvakrát premyje etylacetátom. Vodná fáza sa prevedie na kyslú pridaním zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a olejová zrazenina sa odfiltruje. Táto zrazenina sa extrahuje s etylacetátom a extrakt sa čistí kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru (1 : 1) ako elučného činidla. Výťažok: 2,56 g, (32 %). Teplota topenia 203 - 205 °C.
Príklad 22 l-(3-Karboxyfenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (14r)
K 13r z príkladu 4 (2,4 g, 8,16 mmol) sa pridá kyselina mravčia (25 ml) a zmes sa mieša pri 80 ’C 1,5-hodiny. Po ochladnutí sa zmes vyleje do ľadovej vody. Zrazenina sa odfiltruje, premyje metanolom a vysuší, pričom sa získa 14r (0,89 g, 40 %). Teplota topenia 272 - 274 ’C. l-(3-(3-(2-Pyridyl)oxadiazol-5-yl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9r)
Roztok 14r (0,43 g, 1,41 mmol) v suchom THF (10 ml) sa zohrieva na reflux pod dusíkom. Pridá sa karbonyldiimidazol (0,4 g, 2,48 mmol) a reflux pokračuje ďalšie 3 hodiny. Pridá sa 2-(oxímimido)pyridín (0,48 g, 3,54 mmol) a výsledná zmes sa nechá refluxovať cez noc. Po ochladnutí sa rozpúšťadlo odstráni odparením a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa suší cez síran sodný a nechá odpariť do sucha. Zvyšok sa rozpustí v toluéne (15 ml), pridá sa katalytické množstvo pTSA a zmes sa refluxuje cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zrazenina sa čistí kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím etylacetátu a petroléteru (1:1) ako elučného činidla. Výťažok 9r: 0,16 g (28 %). Teplota topenia 183- 186 ’C.
1- (3-(3-Cyldopropyloxadiazol-5-yl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9s) sa analogicky pripraví zo 14r a cyklopropyloxímimidu. Výťažok: 19 %. Teplota topenia 144 - 146 ’C.
Príklad 23
2- Chlór-6-(l-imidazolytypyridín (15a)
Zmes 2,6-dichlórpyridínu (5 g, 33,78 mmol), imidazolu (23 g, 33,78 mmol) a uhličitanu draselného (4,66 g, 33,78 mmol) v DMF (50 ml) sa zohrieva na 85 °C cez noc. Vychladnutá zmes sa vyleje do ľadovej vody a ešte nezreagovaný materiál sa odfiltruje. Filtrát sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a jedenkrát sa extrahuje etylacetátom. Vodná fáza sa prevedie na alkalickú pridaním vodného hydroxidu sodného (10M) a extrahuje sa etylacetátom. Organický extrakt sa suší cez síran sodný, zahustí sa za zníženého tlaku a eluuje cez silikagél so zmesou etylacetátu a metanolu (9 : 1). Odparením rozpúšťadla zostane 15a. Výťažok: 2,37 g (39 %). Teplota topenia 71 - 73 ’C.
Príklad 24
4-Chlór-6-(l-imidazolyl)pyrímidín (15b)
Zmes 4,6-dichlórpyrimidínu (5 g, 33,56 mmol), imidazolu (2,28 g, 33,56 mmol) a uhličitanu draselného (4,63 g, 33,56 mmol) v DMF (50 ml) sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Zmes sa riedi so štyrmi časťami vody a extrahuje s dichlórmetánom. Organický extrakt sa zahustí za zníženého tlaku a eluuje cez silikagél so zmesou etylacetátu a metanolu (9 : 1). Odparením rozpúšťadla a trituráciou usadeniny so zmesou dietyléteru a petroléteru (1:1) sa získa 15b (4,07 g, 67 %).
Teplota topenia 198 - 200 ’C.
Príklad 25 N-(2-(l-[midazolyl)pyridin-6-yl)-4-bróm-2-nitroanilin (16a)
K roztoku lf z príkladu 18 (2,7 g, 12,5 mmol) v suchom DMF (25 ml) sa pridá hydrid sodný (0,5 g 60 % disperzie v minerálnom oleji) a zmes sa mieša 30 min. Pridá sa 15a (príklad 23) (2,25 g, 12,5 mmol) a zmes sa zohrieva na 100 ’C cez noc. Po ochladnutí sa zmes vyleje do ľadovej vody. Zrazenina sa odfiltruje, vysuší a opäť rozpustí v etylacetáte. Filtrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené roztoky produktov sa zahustia a čistia kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a metanolu (9 : 1) ako elučného činidla. Odparením rozpúšťadla a trituráciou zrazeniny so zmesou petroléteru a dietyléteru (1 : 1) sa získa 16a (0,93 g, 21 %). Teplota topenia 194 -195 ’C.
N-(4-(l-Imidazolyl)yprimid-6-yl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilín (16b) bol analogicky pripravený z 15b (príklad 24) a le (príklad 19). Ako elučné činidlo na chromatografiu bol použitý etylacetát.
Výťažok: 23 %. Teplota topenia 198 - 200 ’C. N-(4-(l-Imidazolyl)pyrimíd-6-yl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (17b)
Suspenzia 16b (príklad 25) (0,38 g, 1,1 mmol) v zmesi etanolu a dichlórmetánu sa hydrogenuje pri teplote okolia s použitím Raney Nikel (50% kašovitá zmes vo vode) ako katalyzátora. Po skončení absorpcie vodíka sa zmes filtruje cez celit a filtrát sa odparuje za získania 17b ako oleja, ktorý sa použije bez čistenia.
N-(2-(1-Imidazolyl)pyrid-6-yl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilín (17c)
K suspenzii 16c z (príkladu 12) (0,9 g, 2,6 mmol) v 50 ml zmesi etanolu a dichlórmetánu (4 : 1) sa pridá Pd katalyzátor (0,15 g, 5 % na aktívnom uhlíku) a hydrogenuje sa pri teplote okolia pokiaľ sa neskončí absorpcia vodíka. Zmes sa filtruje cez celit a filtrát sa odparuje za získania 17c ako oleja, ktorý sa použije bez čistenia.
Príklad 27
N-(3-(2-Tiazolyl)fenyl)-2,4-dinitroanilin (19t)
Zmes 2,4-dinitrofluórbenzénu (1,14 ml, 9,1 mmol), 2t z príkladu 2 (1,6 g, 9,1 mmol) a uhličitanu draselného (1,51 g, 10,9 mmol) v suchom N-metyl-2-pyrolidóne (10 ml) sa zahrieva na 80 °C 2 hodiny. Ochladená zmes sa vyleje do ľadovej vody. Zrazenina sa odfiltruje, premyje
SK 282425 Β6 vodou a vysuší, pričom sa získa 3,05 g (98 %). Teplota topenia 197 203 °C.
Príklad 28
1- (3-(2-Tiazolyl)fenyl)-5-jódbenzimidazol (23t)
Suspenzia 22t z príkladu 16 (0,85 g, 2,91 mmol) v kyseline chlorovodíkovej sa ochladí na -5 °C. Po kvapkách sa pridá roztok dusitanu sodného v 3 ml vody a teplota sa stále udržuje pod 0 °C. Počas pridávania a následne po pridaní roztoku sa zmes mieša pri (-5)-0 °C ešte 20 min. Pridá sa roztok jodidu draselného (0,6 g, 3,64 mmol) v 3 ml vody a zmes sa mieša pri teplote okolia cez noc. K reagujúcej zmesi sa pridáva vodný roztok sulfidu sodného, pokiaľ jódová farba nezmizne. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodným uhličitanom sodným, suší cez síran sodný a filtruje cez silikagél. Filtrát sa nechá odpariť do sucha, pričom sa získa 23t. Výťažok: 23 %. Topí sa s rozkladom od 175 °C.
Príklad 29
N-(3-Jódfenyl)-4-kyano-2-nitroanilín (29)
K roztoku 4-chlór-3-nitrobenzonitrilu (1,82 g, 10 mmol) v suchom DMF (25 ml) sa pridá trietylamín (1,54 ml, 11 mmol) a 3-jódanilín (1,2 ml, 10 mmol) a zmes sa zahrievy na 80 - 100 °C cez noc. Zmes sa po ochladnutí vyleje do štyroch dielov ľadovej vody. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Tento surový produkt sa premyje horúcim etanolom, pričom sa získa 2,1 g (58 %) titulnej zlúčeniny. Teplota topenia 211-212 °C.
Príklad 30
2- Amino-(N-(3-jódfenyl))-4-kyanoanilín (30)
K suspenzii (29) (2,1 g, 5,75 mmol) v metanole (50 ml) sa pridá chlorid amónny (0,92 g, 17,25 mmol) a nonahydrát sulfidu sodného (4,14 g, 17,25 mmol) a zmes sa zohrieva na reflux 1,5-hodiny. Zmes sa po ochladnutí vyleje do ľadovej vody (200 ml) a produkt sa odfiltruje, premyje vodou a nechá vysušiť, pričom sa získa 1,8 g (93 %) titulnej zlúčeniny. Teplota topenia 170- 172 °C.
Príklad 31
5-Kyano- l-(3-jódfenyl)benzimidazol (31)
Suspenzia (30) (1,8 g, 5,36 mmol) v kyseline mravčej (20 ml) sa zohrieva na 80 - 100 °C 1,5-hodiny. Horúca reagujúca zmes sa filtruje cez vatový tampón do ľadovej vody (100 ml). Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Tento surový produkt sa rozpustí v dichlórmetáne a pridaním petroléteru sa vyzráža. Produkt sa odfiltruje a vysuší. Výťažok: 1,38 g (75 %) titulnej zlúčeniny. Teplota topenia 177 - 179 °C.
Príklad 32
5-Kyano-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol (32a)
Zmes (31) (4 g, 11,6 mmol), dietyl 3-pyridylbóranu (2,04 g, 13,9 mmol), uhličitanu draselného (4,8 g, 34,8 mmol) a tetrakis(trifenylfosfln)paládia(0) (0,2 g) v zmesi vody (20 ml) a dimetoxyetánu sa mieša pri 80 °C v atmosfére dusíka cez noc. Po ochladnutí sa výsledná suspenzia vyleje do vody a surový produkt sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Čistenie sa robí kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a metanolu (9: 1) ako elučného činidla.
Výťažok: 2,46 g (72 %) titulnej zlúčeniny. Teplota topenia 191 -193 °C.
5-Kyano-l-(3-(1 -imidazolyl)fenyl)benzimidazol (32b) bol pripravený analogicky.
Príklad 33
2-Tributylstanyl(tiazol) (33)
K roztoku tiazolu (0,71 ml, 10 mmol) v suchom THF (20 ml) sa pridával po kvapkách l,6M-BuLi v hexáne (6,9 ml, 11 mmol) pod argónom pri -78 °C. Reakčná zmes sa miešala pri -78 °C 0,5-hodiny a po kvapkách sa pridával Bu3SnCl (3,1 ml, 11 mmol). Po hodine miešania pri -78 °C a po hodine miešania pri izbovej teplote sa zmes zahustila, triturovala s vodou (50 ml) a extrahovala dietyléterom (100 ml x 3). Extrakt sa premyl soľankou, vysušil a zahustil za zníženého tlaku, pričom sa získa (33) ako farebný olej. (3,7 g, kvánt.).
Príklad 34 5-Acetyl-l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)benzimidazol (34)
K roztoku (33) (3,6 g, 9,7 mmol) v suchom THF (20 ml) sa pridal 5-acetyl-l-(3-brómfenyl)benzimidazol (1,5 g, 4,8 mmol) a (PPh3)2PdCl2 (340 mg, 0,48 mmol) pod argónom. Reakčná zmes sa miešala pri 80 °C 24 hodín v 50 ml utesnenej trubici. Po ochladnutí sa zmes zahustila, triturovala s vodou (100 ml) a extrahovala s CH2C12 (200 ml x 3). Extrakt sa premyl soľankou, vysušil a zahustil za zníženého tlaku. Zrazenina sa premyla éterom za začatia kryštalizácie (34) (1,5 g, 89 %). 5-Acetyl-l-(3-brómfenyl)benzimidazol bol pripravený nasledovne:
4- Acetyl-2-nitroanilín
N-(4-Acetyl-2-nitrofenyl)acetamid (26,5 g, 11,94 mmol) sa pridal do zmesi vody a koncentrovanej kyseliny sírovej, 150 ml (1:2). Po 15 minútach sa zmes vyliala do vody. Produkt sa odfiltroval, premyl vodou a vysušil. N-(3-Brómfenyl)-4-acetyl-2-nitroanilín
Zmes 4-acetyl-2-nitroanilínu (3,41 g, 18,94 mmol), 1,3-dibrómbenzénu (4,6 ml, 38,06 mmol), uhličitanu draselného (2,62 g, 19 mmol) a katalytického množstva medeného pigmentu (bronzu) sa zohrieva za stáleho miešania na 180 °C pod prúdom dusíka 2 dni. Po ochladnutí sa tuhý reakčný koláč extrahuje so zmesou dichlórmetánu a metanolu (9 :1). Zmes sa zahusťuje za zníženého tlaku. Usadenina sa extrahuje etaylacetátom. Tento extrakt sa zahusťuje za zníženého tíaku a zvyšok sa eluuje cez silikagél so zmesou petroléteru a etylacetátu (4 : 1) za získania čistého produktu. Výťažok: 0,67 g (10,6 %). Teplota topenia 142 - 144 °C.
5- Acetyl-l-(3-brómfenyl)benzimidazol
N-(3-Brómfenyl)-4-acetyl-2-nitroanilín (9,0 g, 26,63 mmol) sa suspendoval v 99 % etanole (100 ml). Pridal sa Raneyho nikel a zmes sa hydrogenovala pri tlaku okolia 20 hodín. Pridal sa chloroform. Zmes sa filtrovala cez celit a odparovala vo vákuu za získania 8,03 g oleja. K tomuto oleju sa pridalo 80 ml kyseliny mravčej a zmes sa zahrievala na 80 °C 1,5-hodiny. Prebytok kyseliny mravčej sa odstránil vo vákuu. Zrazenina sa vmiešala do vody a previedla na alkalickú pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného. Produkt sa odfiltroval, premyl vodou a vysušil.
Príklad 35 5-Kyano-l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)benzimidazol (35) 5-Kyano-l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)benzimidazol bol syntetizovaný ako bolo opísané v príklade 34 použitím (31) (2,0 g, 5,9 mmol) namiesto 5-acetyl-l-(3-brómfenyl)-benzimidazolu, (PPh3)2PdCl2 (100 mg, 0,14 mmol) a 2-(tributylcín)tiazolu (3,6 g, 9,7 mmol). Reakcia poskytla 5-kyano-l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)benzimidazol (1,5 g, 86 %).
Príklad 36
4-(3-Nitrofenyl)pyrimidín (36)
Zmes 4-fenylpyrimidínu (10 g, 64 mmol) a kone. H2SO4 (33 ml) sa pridala do zmesi kone. H2SO4 (22 ml) a kone. HNO3 (16 ml) pri 0 °C. Výsledná zmes sa miešala pri 0 °C 2 hodiny, vyliala sa na rozdrvený ľad a extrahovala s CH2C12. Extrakt sa premyl s 5 % vodným roztokom NaHCO3, sušil cez MgSO4 a zahustil za zníženého tlaku. Zrazenina sa triturovala s izopropanolom a precipitát sa odfiltroval a sušil pod zníženým tlakom so ziskom (36) (6,4 g, 50 %).
Príklad 37
4- (3-Aminofenyl)pyrimidln (37)
K suspenzii (36) (6,3 g, 31 mmol) v zmesi MeOH (60 ml) a THF (30 ml) sa pridalo 5 % paládium na aktívnom uhlí (300 ml) a zmes sa hydrogenovala pri tlaku okolia 1 hodinu. Zmes sa filtrovala a zahusťovala za zníženého tlaku. Usadenina sa čistila kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu (3 : 1) ako elučného činidla za získania (37) (5,1 g, 96 %).
Príklad 38 N-(3-(4-Pyrimidyl)fenyl)-4-kyano-2-nitroanilín (38)
K zmesi (37) (5,5 g, 30 mmol) a 4-chlór-3-nitrobenzonitrilu (5,1 g, 30 mmol) v THF (120 ml) sa pridal hydrid sodný (2,3 g, 50 % suspenzia v minerálnom oleji). Po dvoch dňoch miešania pri izbovej teplote sa zmes vyliala do vody a extrahovala s CfyCI;. Extrakt sa zahustil za zníženého tlaku a zrazenina sa triturovala s dietyléterom pričom sa získal kryštalický produkt (38) (9,2 g, 96 %).
Príklad 39 N-(3-(4-Pyrimidyl)fenyl)-4-kyano-2-aminoanilín(39) bol syntetizovaný ako je opísané v príklade 37 s použitím (38) (9,2 g, 29 mmol) namiesto 4-(3-nitrofenyDpyrimidínu a 600 g katalyzátora. Reakcia poskytla (39) (8,3 g, kvánt.).
Príklad 40
5- Kyano-l-(3-(4-pyrimidinyl)fenyl)benzimidazol (40)
Zmes (39) (3,0 g, 10 mmol) a HCO2H (20 ml) sa miešala pri 110 °C 1 hodinu. Zmes sa zahustila vo vákuu. Zrazenina sa rozdelila medzi 5 % vodný roztok NaHCO3 a CH2C12. Organická fáza sa sušila cez MgSO4 a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením. Zrazenina sa triturovala s etylacetátom za získania kryštalického (40). (2,6 g, 85 %).
Príklad 41
5-Formyl-l-(3-(4-pyrimidinyl)fenyl)benzimidazol (41a)
Raney Ni (2,2 g) sa pridal k roztoku (40) (3,9 g) v zmesi HCO2H (48 ml) a vody (18 ml). Zmes sa 5 hodín miešala pod argónom pri 100 °C. Po ochladnutí sa zmes filtrovala. Filtrát sa zahustil rozdelením medzi IM NaHCO2 a etylacetát. Etylacetátový extrakt sa premyl soľankou, sušil a zahustil za zníženého tlaku, pričom sa získal (41a) (2,7 g, 69 %). 5-Formyl-l-(3-(2-tiazolyl)-fenyl)benzimidazol (41b) bol analogicky pripravený z (35), 5-formyl-l-(3-(l-imidazolyl)-fenyl)benzimidazol (41c) bol analogicky pripravený z (32b) a 5-formyl-l-(3-(3-pyridyl)-fenyl)benzimidazol (41d) bol analogicky pripravený z (32a).
Príklad 42 5-Formyl-l-(3-(4-pyrimidiriyl)fenyl)benzimidazol oxím (42a)
41a (2,7 g) sa pridal do zmesi etanolu (100 ml), NH2OH, HC1 (1,9 g, 3 ekvivalenty) a trietylamínu (1,3 ml, ekvivalent) a zmes sa miešala 1 hodinu pri 60 “C. Zmes sa ochladila na 0 °C a zrazenina sa odfiltrovala, premyla vodou a vysušila za zníženého tlaku, pričom sa získal (42a) (2,2 g, 77%).
5-Formyl-l-(3-(2-tiazolyl)-fenyl)benzimidazol oxím (42b) bol analogicky pripavený zo (41b),
5-formyl-1-(3-(1-imidazolyl)-fenyl)benzimidazol oxím (42c) bol analogicky pripravený zo (41c) a
5-formyl-I-(3-(3-pyridyl)-fenyl)benzimidazol oxím (42d) bol analogicky pripravený zo (41d).
Príklad 43 5-(3-Izoxazolyl)-l-(3-(4-pyrimidinyl)fenyl)benzimidazol (43a)
Zmes 42a (2,1 g) a N-chlórsukcínimidu (1,1 g, 1,2 ekvivalentov) v DMF (100 ml) sa miešala 0,5-hodiny pod argónom pri 60 °C. Do reakčnej zmesi chladenej ľadom sa pridal vinylbromid (25 ml) a potom sa po kvapkách pridával trietylamín (4,8 ml, 5 ekvivalentov) v 15 ml DMF dlhšie ako hodinu. Zmes sa miešala pri 0 °C 3 hodiny a pri izbovej teplote cez noc. Zmes sa vyliala do vody a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila a zahustila za zníženého tlaku. Zrazenina sa čistila kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi CH2C12 a metanolu (30 : 1) ako elučného činidla, za poskytnutia 5-(3-izoxazolyl)-l-(3-(4-pyrimidmyl)fenyl)benzimidazolu (1,5 g, 64 %). Teplota topenia 214 - 215 °C. 5-(3-Izoxazolyl)-l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)benzimidazol (43b) s teplotou topenia 157 - 158 °C bol analogicky pripravený zo (42b).
5-(3-Izoxazolyl)-l-(3-(1 -imidazolyl)fenyl)benzimidazol (43c) bol analogicky pripravený zo (42c). Teplota topenia 230 - 234 °C. 5-(3-Izoxazolyl)-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benztmidazol (43d) bol analogicky pripravený zo (42d). Teplota topenia 208 - 210 °C.
Príklad 44
5-Acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol (44a)
4-Fluóro-3-nitroacetofenón
Koncentrovaná kyselina sírová (200 ml) sa ochladí na 5 °C. Pridá sa 4-fluóracetofenón (20 ml, 164,76 mmol) tak, aby teplota neprekročila 10 °C. Zmes sa ochladí na 0 - 5 °C, po častiach sa pridáva dusičnan draselný (25 g, 247,14 mmol) počas 2 hodín a teplota sa udržuje na 0 - 5 °C. Počas pridávania aj po pridaní sa zmes mieša ešte hodiny pri tejto teplote. Zmes sa vyleje na ľad (600 g) a surový produkt sa odfiltruje. Čistením kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru (1:9) ako elučného činidla sa získae 18,19 g čistého 4-fluór-3-nitroacetofenónu (60 %).
3-(3-Pyridyl)nitrobenzén
K 3-brómpyridínu (8,53 g, 54 mmol) v etylénglykoldimetyléteri (180 ml) sa pridá kyselina 3-nitrofenylbórová (10 g, 59,95 mmol), vodný roztok uhličitanu draselného (90 ml, 2M) a tetrakis(trifenylfosfln)paládia (0,5 g, 0,43 mmol). Zmes sa opatrne refluxuje v atmesfére dusíka cez noc. Ochladnutá reakčná zmes sa filtruje a k filtrátu sa pridá voda (600 ml). Zrazenina sa odfiltruje a premyje vodou. Surový produkt sa rozpustí v horúcej vode (400 ml) s prídavkom kyseliny chlorovodíkovej (25 ml, 4M). Zmes sa filtruje za horúca. Filtrát sa ochladí v ľadovom kúpeli a čistý 3-(3-pyridyl)-nitrobenzén sa vyzráža pridaním 12M NaOH. Výťažok 9,14 g (85 %).
3-(3-Pyridyl)anilín
3- (3-Pyridyl)-nitrobenzén (9,1 g, 45,5 mmol) v etanole (125 ml) sa hydrogenuje pri tlaku okolia 1,75 hodiny s použitím Raney niklu ako katalyzátora. Filtrácia výsledného roztoku cez celit a následné odparenie rozpúšťadla poskytnú kvantitatívny výťažok 3-(3-pyridyl)anilínu.
4- Acetyl-2-nitro-N-(3-(3-pyridyl)fenyl)anilín
Zmes 4-fluór-3-nitoracetofenónu (5 g, 27,3 mmol) a 3-(3-pyridyl)anilínu (4,62 g, 27,2 mmol) v suchom 1-metyl-2-pyrolidóne (10 ml) sa mieša pri 40 - 50 °C cez noc. Výsledná tuhá reakčná zmes sa suspenduje v ľadovej vode (50 ml) a prevedie na alkalickú pridaním IM NaHCO3. Produkt sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší, pričom sa získa 7,68 g 4-acetyl-2-nitro-N-(3-(3-pyridyl)fenyl)anilínu (85 %).
5- Acetyl-2-(3-(3-pyridyl)fenylamino)anilin
4- Acetyl-2-nitro-N-(3^3-pyridyl)fenyl)anilín (2 g 6 mmol) sa suspenduje v zmesi etanolu (50 ml) a dichlórmetánu (10 ml) a hydrogenizuje sa pri tlaku okolia s použitím paládia (5 % na aktívnom uhlí) ako katalyzátora. Filtrácia výsledného roztoku cez celit a následné odparenie rozpúšťadla poskytnú olej, ktorý trituráciou so zmesou dietyléteru a petroléteru (1 : 1) poskytne 1,46 g čistého 5-acetyl-2-(3-(3-pyridyl)fenylamino)anilínu (80 %).
5-Acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol
5- Acetyi-2-(3-(3-pyridyl)fenylammo)amlln (5 g, 16,5 mmol) v kyseline mravčej (50 ml) sa mieša pri 90 °C 1,5-hodiny. Vychladená reakčná zmes sa prevedie na alkalickú pridaním 12M NaOH. 5-Acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Kvantitatívny výťažok, teplota topenia 195- 197 °C.
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené analogicky: 5-acetyl-l-(3-(4-pyrimidinyl)fenyl)benzimidazol (44b).
Príklad 45 5-(5-Izoxazolyl)-l-(3-(4-pyrimidinyl)fenyl)benzimidazol (45a) bol pripravený nasledovne: 5-(3-Dimetylamino-I-oxo-2-propen-l-yl)-l-(3-(4-pyrimidinyl)fenyl)benzimidazol (44b) (314 mg) reagoval s DMF-dimetylacetálom (1,5 ml) pod argónom v DMF (3 ml) pri 120 °C 5 hodín. Po ochladnutí sa zmes vyliala do vody a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa premyla soľankou, vysušila a zahustila za zníženého tlaku. Usadenina sa čistila kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi CH2C12 a metanolu (30 : 1) ako elučného činidla za poskytnutia 5-(3 -dimetylamino-1 -oxo-2-propen-1 -yl)-1 -(3 -(4-pyrimidinyl)fenyl)benzimidazolu (320 mg, 87 %). 5-(5-Izoxazolyl)-l-(3-(4-pyrimidinyl)fenyl)benzimidazol
Zmes 5-(3-dimetylamino-1 -oxo-2-propen-1 -yl)-1 -(3-(4-pyrimidinyl)fenyl)benzimidazolu (307 mg) a NH2OH, HC1 (135 mg, 2,5 ekvivalentov) v metanole (14 ml) sa mieša pri 80 °C 2 hodiny. Po ochladnutí sa zmes vyleje do vody a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje soľankou, vysuší a zahustí za znížaného tlaku. Usadenina sa čistí chromatograficky (CH2Cl2-metanol 40 : 1 (v/v)) za poskytnutia 5-(5-izoxazolyl)-l -(3-(4-pyrimidinyl)fenyl)benzimidazolu (226 mg, 80 %).
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené analogicky: 5-(5-izoxazolyl)-l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)benzimidazol (45b) bol analogicky pripravený z (34), teplota topenia 186 -188 °C, 5-(5-izoxazolyl)-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol (45c) bol analogicky pripravený zo (44a). Teplota topenia 218 - 219 °C. Zlúčeniny pripravené v uvedených príkladoch sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1 a 2.
Tabuľka 1
Zlúče- Aryl D A B Miesto Teplota Prí-
nina í. 9c 1-imida-zolyl CH CH CH substitúcie furánu 3 topenia TO 203-204 klad 15
9h 2-(dimrtyl-amino)- CH CH CH 3 183-184 15
9j -5-pyrimidyl 2-metyl-l- CH CH CH 3 105-107 15
9k imidazolyl 1-pyrolyl CH CH CH 3 144-145 15
91 2-amino-5- CH CH CH 2 220-222 15
9m pyrimidyl 2-(dimetyl-amino)- CH CH CH 2 170-172 15
9n -5-pyrimidyl 1-pyrolyl CH CH CH 2 137-139 15
9o 1-imida-zolyl CH CH CH 2 175-177 15
9p 2-amino-5- CH CH CH 3 222-223 15
9b pyrimidyl 5-pyrímidyl CH CH CH 3 216-218 12
9N 2-mctyl-4-tiazolyl CH CH CH 3 136-138 12
9M 1-pyrazolyl CH CH CH 3 170-173 12
9f 2-pyridyl CH CH CH 2 135-136 12
9q 3-fiiranyl CH CH CH 3 149-150 12
9r 3-42-pyri-dyl)- CH CH CH 3 183-186 22
9s -oxadi-azol-5-yl 3-cyklo-propyl- CH CH CH 3 144-146 22
9t -oxadiazol 2-tiazolyl CH CH CH 3 102-105 19
18b 1-imida-zolyl CH N N 3 294-296 15
18c 1-imida-zolyl N CH CH 3 170-173 15
Tabuľka 2
Aryl Substitučné miesto izoxazolu Teplota topenia (°C) Príklad
4-pyrimidyl 3 214-215 43
3-pyridyl 3 208-210 43
2-tiazolyl 3 157-158 43
1-imidazolyl 3 230-234 43
2-tiazolyl 5 186-188 45
3-pyridyl 5 218-219 45
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzimidazolová zlúčenina všeobecného vzorca:
    r' alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo oxid, v ktorom R3 jc kde
    SK 282425 Β6
    A, B a D každé je CH alebo jeden, alebo dve z A, B a D je N a ostatné sú CI I;
    R11 je 2-pyridazinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidil, 5-pyrimidyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl alebo 4-pyrazolyl, ktoré všetky môžu byť substituované jeden alebo viackrát substituentmi vybranými z alkyl, alkoxy, fenyl, halogén, CF3, amino, nitro, kyano, acyl a acylamino; jeden z R6 a R7 je hydrogén a ďalší je furanyl alebo izoxazolyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jeden alebo viackrát substituentmi vybranými z halogén, alkyl, alkoxy a fenyl skupiny alebo benzimidazolové zlúčeniny zvolené zo súboru zahrnujúceho:
    1 -(3-(l-imidazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol alebo l-(3-(2-metyl-l-imidazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol, alebo l-(3-(2-metyltiazol-4-yl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol, alebo l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol, alebo ich farmaceutický použiteľné soli, alebo oxidy.
  2. 2. Benzimidazolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je
    1 -(3-(5-pyrimidmyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol alebo
    1 -(3 -(2-aminopyrimid-5 -yl)fenyl)-5 -(2-furanyl)benzimidazol, alebo l-(3-(2-aminopyrimid-5-yl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol, alebo
    1 -(3-(1 -pyrazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol, alebo ich farmaceutický použiteľné soli, alebo oxidy.
  3. 3. Farmaceutická zmes, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2 alebo ich farmaceutický účinných solí, alebo oxidov, spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
  4. 4. Benzimidazolová zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 na použitie na liečenie poruchy alebo choroby živého živočícha, vrátane človeka, za ktorú je zodpovedná modulácia GABAa receptorového komplexu centrálneho nervového systému.
  5. 5. Benzimidazolová zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 na použitie na liečenie poruchy alebo choroby živého živočícha, vrátane človeka, za ktorú je zodpovedná pozitívna modulácia GABAa receptorového komplexu centrálneho nervového systému.
  6. 6. Benzimidazolová zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 na použitie na liečenie poruchy alebo choroby ako sú stavy úzkosti (anxiozita), poruchy spánku, poruchy pamäti, epilepsia a iné konvulzívne (kŕčovité) poruchy.
SK1399-97A 1995-04-21 1996-04-17 Benzimidazolové zlúčeniny, farmaceutické zmesi obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín SK282425B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK46095 1995-04-21
PCT/EP1996/001606 WO1996033194A1 (en) 1995-04-21 1996-04-17 Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gaba a receptor complex

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK139997A3 SK139997A3 (en) 1998-05-06
SK282425B6 true SK282425B6 (sk) 2002-01-07

Family

ID=8093808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1399-97A SK282425B6 (sk) 1995-04-21 1996-04-17 Benzimidazolové zlúčeniny, farmaceutické zmesi obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5922724A (sk)
EP (3) EP1164134A1 (sk)
JP (2) JP3342874B2 (sk)
KR (2) KR100297445B1 (sk)
CN (2) CN1072669C (sk)
AT (2) ATE210132T1 (sk)
AU (2) AU695957B2 (sk)
BR (1) BR9608048A (sk)
CA (2) CA2218493C (sk)
CZ (1) CZ287545B6 (sk)
DE (2) DE69617665T2 (sk)
EE (1) EE04310B1 (sk)
HK (1) HK1015674A1 (sk)
HU (1) HUP9801692A3 (sk)
IS (1) IS1959B (sk)
NO (1) NO314504B1 (sk)
NZ (1) NZ307521A (sk)
PL (1) PL183853B1 (sk)
RU (1) RU2135493C1 (sk)
SK (1) SK282425B6 (sk)
TR (1) TR199701218T2 (sk)
UA (1) UA54393C2 (sk)
WO (2) WO1996033194A1 (sk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ334868A (en) 1996-10-21 2001-02-23 Neurosearch As 1-Phenyl-benzimidazole compounds and their use as BAGA-a receptor modulators
GB9622370D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9702524D0 (en) * 1997-02-07 1997-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU764479B2 (en) * 1998-10-29 2003-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of IMPDH enzyme
EP1132087A4 (en) 1998-11-13 2002-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co MEDICINE AGAINST POLYCYSTIC OVARY SYNDROME
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
US6358949B1 (en) 1999-04-02 2002-03-19 Neurogen Corporation Aryl and hetroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of bradykinin B2 receptors
US6627624B1 (en) 1999-04-02 2003-09-30 Neurogen Corporation Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6281237B1 (en) 1999-04-02 2001-08-28 Neurogen Corporation N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives
US6380210B1 (en) 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
AU4058000A (en) * 1999-04-02 2000-10-23 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulatorsof gabaa receptors
CN1167686C (zh) * 1999-06-22 2004-09-22 神经研究公司 苯并咪唑衍生物和包括这些化合物的药物组合物
JP2003503351A (ja) * 1999-06-30 2003-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害化合物
US6498165B1 (en) 1999-06-30 2002-12-24 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
WO2001000214A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
MXPA02001764A (es) * 1999-08-19 2004-03-19 Nps Pharma Inc Compuestos heteropoliciclicos y su uso como antagonistas de receptor de glutamato metabotropico.
US6660753B2 (en) * 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
PA8535601A1 (es) * 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
GB0208394D0 (en) * 2002-04-11 2002-05-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1590339A4 (en) * 2003-01-28 2007-07-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
US7335777B2 (en) 2003-04-03 2008-02-26 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
US20060069135A1 (en) 2003-04-03 2006-03-30 Lene Teuber Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gaba-a receptor complex
US7700638B2 (en) * 2003-10-23 2010-04-20 N. V. Organon 1,5,7-trisubstituted benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
CA2604516A1 (en) 2005-04-13 2006-10-19 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
WO2007025177A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
JP2009518292A (ja) 2005-12-05 2009-05-07 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ベンズイミダゾール誘導体及びｇａｂａａ受容体複合体を調節するためのそれらの使用
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
TWI391381B (zh) 2006-03-24 2013-04-01 Neurosearch As 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
HUE036908T2 (hu) * 2007-04-03 2018-08-28 Du Pont Szubsztituált benzol fungicidek
CN101835747A (zh) 2007-07-24 2010-09-15 安斯泰来制药有限公司 苯并咪唑衍生物
KR20090024998A (ko) * 2007-09-05 2009-03-10 제일모직주식회사 분자 내에 정공수송기와 전자수송기를 동시에 가지는바이폴라 유기화합물을 포함하는 유기광전소자용 재료 및이를 이용한 유기광전소자
WO2010055126A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
EP2383573A4 (en) 2009-01-27 2012-10-24 Astellas Pharma Inc METHOD OF SCREENING USEFUL SUBSTANCE AS AGENT FOR PROSTATE CANCER
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
JP2012519152A (ja) * 2009-02-26 2012-08-23 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 含窒素縮合複素環化合物及びベータアミロイド産生阻害剤としてのその使用
US8278460B2 (en) 2009-10-15 2012-10-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazoles
MX2015002398A (es) * 2012-10-01 2015-06-05 Hoffmann La Roche Benzimidazoles como agentes activos del sistema nervioso central.
CN105073744B (zh) 2012-12-21 2019-11-08 齐尼思表观遗传学有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物
TWI606048B (zh) * 2013-01-31 2017-11-21 帝人製藥股份有限公司 唑苯衍生物
ES2661437T3 (es) 2013-06-21 2018-04-02 Zenith Epigenetics Corp. Nuevos compuestos bicíclicos sustituidos como inhibidores de bromodominio
JP6461121B2 (ja) 2013-06-21 2019-01-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． 新規の二環式ブロモドメイン阻害剤
WO2015015318A2 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Zenith Epigenetics Corp. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
CA2966303A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
WO2016087936A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
JP2017537946A (ja) 2014-12-11 2017-12-21 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての置換複素環
WO2016097863A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Zenith Epigenetics Corp. Inhibitors of bromodomains
JP6928096B2 (ja) * 2017-01-10 2021-09-01 イーティーエイチ・チューリッヒ 細胞保護化合物及びそれらの使用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554630A (en) * 1993-03-24 1996-09-10 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CN1182427A (zh) 1998-05-20
PL322892A1 (en) 1998-03-02
SK139997A3 (en) 1998-05-06
AU5689196A (en) 1996-11-07
AU5501496A (en) 1996-11-07
BR9608048A (pt) 1999-11-30
DE69636670D1 (de) 2006-12-14
IS4588A (is) 1997-10-13
CA2218493A1 (en) 1996-10-24
CN1072669C (zh) 2001-10-10
EE04310B1 (et) 2004-06-15
CA2217601A1 (en) 1996-10-24
EP1164134A1 (en) 2001-12-19
US5922724A (en) 1999-07-13
NO974844D0 (no) 1997-10-20
CA2217601C (en) 2002-04-16
HK1015674A1 (en) 1999-10-22
RU2135493C1 (ru) 1999-08-27
EE9700283A (et) 1998-06-15
DE69636670T2 (de) 2007-02-08
HUP9801692A3 (en) 2001-11-28
KR19990007941A (ko) 1999-01-25
UA54393C2 (uk) 2003-03-17
JPH11501321A (ja) 1999-02-02
EP0821684A1 (en) 1998-02-04
EP0821683B1 (en) 2006-11-02
AU695957B2 (en) 1998-08-27
KR19990007942A (ko) 1999-01-25
NZ307521A (en) 1999-04-29
CA2218493C (en) 2005-02-22
KR100297445B1 (ko) 2001-10-25
ATE210132T1 (de) 2001-12-15
DE69617665T2 (de) 2002-05-08
IS1959B (is) 2004-11-15
ATE344257T1 (de) 2006-11-15
HUP9801692A2 (hu) 1999-03-29
WO1996033192A1 (en) 1996-10-24
TR199701218T2 (xx) 1998-08-21
JPH11501320A (ja) 1999-02-02
EP0821683A1 (en) 1998-02-04
NO974844L (no) 1997-12-16
CZ287545B6 (en) 2000-12-13
DE69617665D1 (de) 2002-01-17
CZ329297A3 (cs) 1998-03-18
JP3040485B2 (ja) 2000-05-15
NO314504B1 (no) 2003-03-31
EP0821684B1 (en) 2001-12-05
WO1996033194A1 (en) 1996-10-24
JP3342874B2 (ja) 2002-11-11
CN1182426A (zh) 1998-05-20
US5902813A (en) 1999-05-11
PL183853B1 (pl) 2002-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282425B6 (sk) Benzimidazolové zlúčeniny, farmaceutické zmesi obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín
DE69830403T2 (de) Inhibitoren des faktors xa mit einer neutralen gruppe mit p1-spezifität
CA2218552C (en) Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gabaa receptor complex
CA2267114A1 (en) 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as gaba-a receptor modulators
MXPA05010449A (es) Derivados del bencimidazol y su uso para modular el complejo del receptor de gabaa.