PL183853B1 - Nowa pochodna benzimidazolu i środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowa pochodna benzimidazolu i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL183853B1
PL183853B1 PL96322892A PL32289296A PL183853B1 PL 183853 B1 PL183853 B1 PL 183853B1 PL 96322892 A PL96322892 A PL 96322892A PL 32289296 A PL32289296 A PL 32289296A PL 183853 B1 PL183853 B1 PL 183853B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
phenyl
mixture
benzimidazole
furanyl
Prior art date
Application number
PL96322892A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322892A1 (en
Inventor
Lene Teuber
Frank Watjen
Yoshimasa Fukuda
Osamu Ushiroda
Toshiro Sasaki
Original Assignee
Neurosearch As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch As filed Critical Neurosearch As
Publication of PL322892A1 publication Critical patent/PL322892A1/xx
Publication of PL183853B1 publication Critical patent/PL183853B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Nowa pochodna benzimidazolu o wzorze w którym R3 oznacza grupe o wzorze w którym kazdy A, B i D oznacza CH, wzglednie jeden lub dwa z A, B i D oznacza N, a pozostale oznaczaja CH; R1 1 oznacza imidazolil ewentualnie podstawiony C1-4-alkilem; pirymidyl ewentualnie podstawiony grupa aminowa mono- lub diC1 -4 -alkiloaminowa; pirolil; tiazolil ewentualnie podstawiony grupa C1 -4 -alkilowa; pirazolil; pirydyl; furanyl; i oksadiazolil podstawiony grupa C3-6-cykloalkilowa lub pirydylem, z tym, ze R 1 1 ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem 3-pirydylu; R6 oznacza atom wodoru, furanyl lub izoksazolil; R7 oznacza atom wodoru; lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego zwiazku. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna benzimidazolu i środek farmaceutyczny. Nowe związki są użyteczne w leczeniu chorób i zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, które są wrażliwe na modulowanie kompleksu receptora GABAa, takich jak na przykład lęk, zaburzenia snu, zaburzenia pamięci i epilepsja lub inne zaburzenia przebiegające z drgawkami.
Receptory kwasu γ-aminomasłowego (GABA) , receptory GABAa są najliczniejszymi receptorami hamującymi w mózgu ssaków. Receptory GABAa są strukturalnie zbudowane w postaci makromolekularnych układów heteropentamerycznych (połączenie α, β i γ/δ podjednostek białka). Kilka podtypów takich receptorów GABAa opisano technikami nowoczesnej biologii molekularnej.
Każdy kompleks receptora GABAj zawiera kanał jonowy chloru, który kontroluje przepływ chloru przez błonę neuronalną, i liczne miejsca rozpoznawania małych cząsteczek modulatorowych, takich jak benzodiazepiny, barbiturany i pewne steroidy. Gdy GABA współdziała z jego receptorem, kanał jonowy otwiera się, wpływ chloru zwiększa się, błona hiperpolaryzuje się i komórka staje się mniej wrażliwa na stymulację pobudzającą. Ten indukowany jonem GABA prąd można regulować różnorodnymi środkami, w tym środkami, które oddziAywują z receptorem benzdiazepiny lub miejscem rozpoznawczym.
Środki, które wiążą się lub oddziaływuuą z miejscami modulatorowymi na kompleksie receptora GABAa, takie jak na przykład receptor benzazepiny, mogą mieć wzmacniający efekt na działanie GABA, tj. dodatni efekt modulatorowy receptora (agoniści, częściowi agoniści), osłabiający efekt na działanie GABA, tj. ujemne modulowanie receptora (agonista odwrotny lub częściowy agonista odwrotny), względnie mogą one blokować efekt obydwu agonistów i agonistów odwrotnych przez współzawodniczy blok (antagoniści lub ligandy bez działania wewnętrznego).
Ogólnie, agoniści wywołują rozluźnienie mięśni, działanie nasenne, uspokajające, lękowe, i/lub przeciwdrgawkowe, natomiast agoniści odwrotni wywołują wzmocnienie drgawek, działanie przeciw-oszałamiające i wywołujące lęk. Częściowi agoniści chArakteryzuje się jako związki wywOłujące działanie lękowe ale bez lub ze zmniejszonym działaniem rozluźniającym mięśni, działaniem nasennym i uspokajającym, podczas gdy uważa się że, częściowi agoniści odwrotni mo^ą być użyteczni jako środku wzmacniające pojmowanie.
W ostatnich trzech dekadach zsyntezowano szereg związków należących do różnych grup związków wykazujących powinowactwo do receptorów benzazepiny. Jednakże, chociaż miejsca receptorowe benzodiazepiny nadal uważa się za bardzo atrakcyjne miejsca biologicznie interferujące z CNS do leczenia różnych chorób i zaburzeń, niż prawie wszystkie uprzednio zsyntezowane związki działające w tych miejscach receptorowych, które nie spełniły testów klinicznych, ze względu na ich niedopuszczAlne działanie uboczne.
Niniejszy wynalazek zapewnia nowe związki benzimidazolowe, które oddzialuwują wzajemnie z receptorami benzodiazepiny kompleksu receptora GABAa. Związki według wynalazku są cennymi modulatorami kompleksu receptorowego GABAa.
183 853
Celem wynalazku jest zapewnienie nowych związków benzimidazolowych i farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków, które są użyteczne w leczeniu chorób, zaburzeń lub cierpień, które są wrażliwe na modulowanie kompleksu receptorowego GABAa, a zwłaszcza pozytywne modulowanie kompleksu receptora GABAa.
Innym celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie środków farmaceutycznych zawierających nowe związki benzimidazolowe, które są użyteczne w wyżej wymienionych celach. Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w medycynie przez zapewnienie sposobu leczenia za pomocą nowych związków benzimidazolowych.
Dodatkowe cele będą oczywiste w świetle poniższego opisu, a inne będą oczywiste dla specjalisty w tej dziedzinie.
Wynalazek ten dotyczy nowej pochodnej benzimidazolu o wzorze w którym
R3 oznacza grupę o wzorze
w którym każdy A, B i D oznacza CH, względnie jeden lub dwa z A, B i D oznacza N, a pozostałe oznaczają CH;
Rn oznacza imidazolil ewentualnie podstawiony Ci-4-alkilem; pirymidyl ewentualnie podstawiony grupą aminową mono- lub diCi-t-alkiloaminową; pirolil; tiazolil ewentualnie podstawiony grupą Ci^-ąlkilową; pirazolil; pirydyl; furanyl;
i oksadiazolil podstawiony grupą C3-6-cykloalkilową lub pirydylem, z tym, że Rn ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem 3-pirydylu;
R6 oznaczą atom wodoru, furanyl lub izoksazolil;
R7 oznacza atom wodoru;
lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest 1-[3-(1-imidazoliło)fenylo]-5-(3furanylo)benzimidazol (związek 9c);
1-[3-(2-metylo-1-imidazolilo)fenylo]-5-(3-furanylo)-benzimidazol (związek 9j); lub
1-[3-(5-pirymidynylo)fenylo]-5-(3ffuranylo)benzimidazol (związek 9b); lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest 1-[3-(2-(dimetyloamino)pirymid5-ylo)fenylo}-5(('3furranylo)benz.imidazol (związek 9h);
1-[3-(1-pirolilo)fenylo]-5-(3fu.rr£mylo)benzimidazol (związek 9k);
183 853
1-[3-(2-aminopirymid-5-ylo)fenyio]-5-(2-fiiranyio)-benzimidazol (związek 91);
1-{3-[2-(dimetyloamino)pirymid-5-ylo]fenylo}-5-(2-furimylo)benziinidazol (związek 9m);
1-[3-(l-pirolilo-eenylo]-5-(2-fuaanylobbenzimidazol (związek 9n);
1-[3-(1-imidazolilo)fenylo]-5-(2-ffranylo)benzimidazol (związek 9o) ;
1-[3-(2-ammopirymid-5-ylo)fenylo]-5-(3-ffranylo)-benzimidazol (związek 9p);
1-[4-(1-imidazolilo)pirymid-6-ylo]-5-(3-ftiranyio)-benziniidazol (związek 18b);
1-[2-(l-imidazolilo)pirydyn-6-ylo]-5-(3-furanylo)-benzimidazol (związek 18c);
1-[3--2-tiazolilo)fenylo]-5-(3-furanlylo)benzimidazol (związek 9t);
1-[3--2-metylotiazol-4-ilo)fenylo]-5-(3-furanylo)-benzimidazol (związek 9N);
1-[3-(1-pirazollio)fenylol-5-(3-fUranylo)benzimidazol (związek 9M);
1-[3--2-pirydylo)fenylo]-5-(2-furjnylo)benzimidazol (związek 9f);
1-[3--3-ίuranylo)fenylo]-5-(3-furanylo)benzinidazol (związek 9q);
1-{-3-[3-(2-pirydylo)oksadiazol-5-ilo]fenylo}-5-(3-furjnylo)benzimidazol (związek 9r);
1-[3--3-cyklopropylooksadiazol-5-ilo)fenylo]-5--3-:Uιrjnylo)benzimidazol (związek 9s);
5-(3-izoksazolilo)-1-[3-(4-pirymidynylo)fenylo]-benzimidazol (związek 43a);
5-(3-izoksazolilo)-1-[3-(2-tiazolilo)fenylo]benzimidazol (związek 43b);
5-(3-izoksazolilo)-1-[3-(1-imidazolilo)fenylo]-benzimidazol (związek 43 c);
5-(3-izoksazolilo)-1-[3-(3-piiydylo)fenylo]benzimidazol (związek 43d);
5-(5-izoksazolilo)-1-[3-(4-pi]ymidynylo)fenylo]-benzimidazol (związek 45a); lub
5--5-izoksazolilo)-1-[3--2-tiazolilo)fenylo]benzimidazol (związek 45b) ; lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
Przedmiotem wynalazku jest także środek farmaceutyczny zawierający farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, który według wynalazku zawiera jako substancję czynną skuteczną ilość pochodnej benzimidazolu o wzorze (I), w którym R3, r i R7 .
Związki według wynalazku znajdiiją zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia lub choroby żywego organizmu zwierzęcego, w tym człowieka, przy czym zaburzenie lub choroba jest wrażliwa na modulowanie kompleksu receptora GABAa ośrodkowego układu nerwowego.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia lub choroby żywego organizmu zwierzęcego, w tym człowieka, przy czym zaburzenie lub choroba jest wrażliwa na pozytywne modulowanie kompleksu receptora GABAa ośrodkowego układu nerwowego.
Związki według wynalazku znajduą zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia lub choroby wybranej spośród lęku, zaburzeń snu, zaburzeń pamięci, epilepsji i innych zaburzeń przebiegających z drgawkami.
Tak więc, związki według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie leczenia: zaburzenia lub choroby żywego organizmu zwierzęcego, w tym człowieka, przy czym zaburzenie lub choroba jest wrażliwa na modulowanie kompleksu receptora GABAa ośrodkowego układu nerwowego, obejmujący podawanie temu żywemu organizmowi zwierzęcemu, w tym człowiekowi, w razie potrzeby, terapeutycznie skutecznej ilości któregokolwiek wyżej wymienionego związku;
w powyższym sposobie, przy czym leczonym zaburzeniem lub chorobą jest wrażliwa na pozytywne modulowanie kompleksu receptora GABAa;
w powyższym sposobie, którym leczy się lęk, zaburzenia snu, zaburzenia pamięci, epilepsję lub inne zaburzenia przebiegające z drgawkami; i powyższym sposobie, w którym aktywny składnik podaje się w postaci farmaceutycznego środka, w którym jest obecny razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
183 853
Alkil oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą od jednego do czterech atomów węgla lub cykliczny alkil zawierający od trzech do sześciu atomów węgla, w tym, ale bez ograniczenia, metyl, etyl, propyl, · izopropyl, butyl, izobutyl, tbutyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl; korzystnymi grupami są metyl, etyl, propyl, izopropyl i t-butyl.
Grupa aminowa oznacza -NH2 lub -NH-Ci-4-alkil, względnie -N-(Ci_4-alkil)2, w którym alkil ma wyżej podane znaczenie.
Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych obejmują sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, takie jak na przykład, chlorowodorek, bromowodorek, fosforan, azotan, nadchloran, siarczan, cytrynian, mleczan, winian, maleinian, fumaran, migdalan, benzoesan, askorbinian, cynamonian, benzenosulfonian, matanosulfonian, stearynian, bursztynian, glutaminian, glikolan, tolueno-p-sulfonian, mrówczan, jabłczan, naftaleno-2-sulfonian, salicylan i octan.
Inne kwasy, takie jak kwas szczawiowy, chociaż same nie będąc dopuszczalnymi farmaceutycznie, mogą być użyteczne w wytwarzaniu soli użytecznych jako związki pośrednie w otrzymywaniu związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Takie sole tworzy się za pomocą procedur znanych ze stanu techniki.
Ponadto, związki według wynalazku mogą istnieć w nierozpuszczalnej, jak również w rozpuszczalnej postaci, w farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach, takich jak woda, etanol, itp. Na ogół, do celów niniejszego wynalazku, rozpuszczone postacie uważane są za równoważne z nierozpuszczonymi postaciami.
Niektóre związki według wynalazku istnieją w odmianach (+) i (-), jak również w odmianach racemicznych. Racemiczne odmiany można rozdzielać na optycznie przeciwne odmiany za pomocą znanych sposobów, na przykład, przez rozdzielanie soli diastereoizomerycznych tych odmian, z optycznie czynnym kwasem i uwalnianie optycznie czynnych związków aminowych przez poddanie działaniu zasady. Inny sposób rozdzielania racematów na optycznie przeciwne odmiany polega na stosowaniu chromatograficznej lub czynnej optycznie matrycy. Racemiczne związki według wynalazku można wiec rozdzielać na ich optycznie przeciwne odmiany, np. stosując frakcjonowaną krystalizację, na przykład, soli dlub l-(winianów, migdalanów lub kamforosul-fonianów). Związki według wynalazku można także rozdzielać przez tworzenie diastereoizomerycznych amidów, za pomocą reakcji związków według wynalazku z optycznie czynnym, aktywowanym kwasem karboksylowym, takim który pochodzi od (+) lub (-)fenyloalaniny, (+) lub (-) fenyloglicyny, kwasu (+) lub (-) kamfenowego, względnie przez tworzenie diastereoizomerycznych karbaminianów przez reakcję związków według wynalazku z optycznie czynnym chloromrówczanem, itp.
Można stosować dodatkowe sposoby rozdzielania optycznych izomerów, które są znane specjalistom w tej dziedzinie nauki i będą oczywiste dla przeciętnego specjalisty w tej dziedzinie techniki. Takie sposoby omówiono w publikacji J.Jagues, A.Collet i S.Wilen „Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, Nowy Jork (1981).
Związki według wynalazku można wytwarzać wieloma sposobami. Związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne można wytwarzać jakimkolwiek znanym w tej dziedzinie techniki sposobem wytwarzania związków o analogicznej budowie i reprezentatywne przykłady przedstawiono w dalszej części opisu.
Figury 1-6 przedstawąją sposoby wytwarzania związków według wynalazku, w których R6 oznacza furanyl lub izoksazolil, a R6 oznacza atom wodoru. Związki według wynalazku, w których R7 oznacza furanyl lub izoksazolil, a R7 oznacza atom wodoru można syntezować w analogiczny sposób.
Substancje wyjściowe do sposobów opisanych w mniejszym zgłoszeniu patentowym są znane lub można je wytwarzać znanymi sposobami z dostępnych w handlu chemikaliów.
Opisane tutaj produkty reakcji wyodrębnia się znanymi środkami, takimi jak ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, chromatografia, itp.
183 853
Próba biologiczna
Kwas 4-aminomasłowy (GABA) jest głównym hamującym neuromediatorem i wykazuje działanie zarówno na ośrodkowy jak i obwodowy układ nerwowy. Obecnie znane są dwa typy receptorów GABA, receptory GABAa i GABAb. Współczesna biologia molekularna wykazała, że receptory GABAa można podzielić na liczne podreceptory zgodnie z selektywnymi lub farmakologicznymi skutkami obserwowanymi na pewnych Ugandach receptora benzodiazepiny w przeciwieństwie do nieselektywnych skutków obserwowanych dla klasycznych ligandów receptora benzdiazepiny, takich jak, na przykład, diazepam. Aktywacja receptorów GABA prowadzi do naprzemiennych zmian w potencjale błony komórkowej (hiperpolaryzacja). Receptory GABAa związane są z przepływem chloru przez związany i zintegrowany z nimi kanał chloru, podczas gdy receptor GABAb aktywuje pośrednio zmiany kanału potasowego i wapniowego, jak również modyfikuje wytwarzanie drugiego matrycowego kwasu rybonukleinowego. Rozpoznawanie miejsc GABAa można aktywować przez GABA, na przykład, środek o nazwie muscimol i izoguwacyna, ale nie przez agonistów GABAa, takich jak na przykład, środek o nazwie baklofen.
Miejsce rozpoznawania modulatorów GABAa w miejscach receptorowych benzodiazepiny można selektywnie znaczyć ^H-flunitrazepamem. Powinowactowo różnych potencjalnych ligandów dla miejsc receptorowych benzodiazepiny można więc oznaczać przez określanie zdolności testowanych związków do przemieszczenia ^-flunitrazepamu.
Wytwarzanie tkanki: Wytwarzanie prowadzono, o ile nie zaznaczono tego inaczej, w 0-4°C. Korę mózgową samców szczurów rasy Wistar (150-200 g) homogenizowano przez 5-10 sekund w 20 ml Tris-HCl (30 mM, pH 7,4) stosując homogenizator Ultra-Turrax. Zawiesinę odwirowano przy 27000 x g przez 15 minut i peletkę przemyto buforem trzy razy (wirowano przy 27000 x g przez 10 minut). Przemytą peletkę homogenizowano w 20 ml buforu i inkubowano w łaźni wodnej (37°C) przez 30 minut w celu usunięcia endogennego GABA i następnie wirowano przez 10 minut przy 27000 x g. Peletkę następnie homogenizowano w buforze i wirowano przez 10 minut przy 27000 x g. Końcową peletkę ponownie homogenizowano w 30 ml buforu i produkt zamrożono i przechowywano w -20°C.
Badanie: Wytworzoną błonę rozmrożono i wirowano w 2°C przez 10 minut przy 27000 x g. Peletkę przemyto dwa razy 20 ml 50 mM Tris-cytrynian, pH 7,1 stosując homogenizator Ultra-Turrax i wirowano przez 10 minut przy 27000 x g. Końcową peletkę ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w 50 mM Tris-cytrynian, pH 7,1 (500 ml bufora na g oryginalnej tkanki) i następnie stosowano test wiązania. Do 25 pl testowanego roztworu i 25 pl Ή-FNM (1 nM, stężenie końcowe) dodano próbki 0,5 ml tkanki, mieszano i inkubowano przez 40 minut w 2°C. Niespecyficzne wiązanie oznaczono stosując klonazepam (stężenie końcowe 1 pM) . Po inkubowaniu próbek dodano 5 ml lodowato zimnego bufora i wlano bezpośrednio na filtry próżniowe z włókna szklanego Whatman GF/C i natychmiast przemyto 5 ml lodowato zimnego buforu. Ilość radioaktywności na filtrach zmierzono za pomocą zwykłego cieczowego licznika scyntylacyjnego. Specyficzne wiązanie jest różnicą miedzy wiązaniem całkowitym i wiązaniem niespecyficznym.
Wartość testową obliczono jako IC50 (stężenie (hM) testowanej substancji, która hamuje specyficzne wiązanie 3H-FNM o 50%).
W poniższej tabeli przedstawiono wyniki testu otrzymane przez testowanie wybranych związków według niniejszego wynalazku:
Tabela
Testowany związek IC50 (nM)
1-[3-(1-imidazolilo)fenylo]-5-(3-ftiranylo)-benzimidazol 0,4
1-[3-(2-Metylo-1-imidazolilo)fenylo-5-(3-ftiranylo)benzimidazol 0,4
183 853
Chociaż jest to możliwe, że do użytku terapeutycznego, związki według wynalazku mogą być podawane jako surowe chemikalia, to jednak, korzystne jest, że niniejszy składnik czynny jest w postaci preparatu farmaceutycznego.
A więc, wynalazek ponadto zapewnia środek farmaceutyczny zawierający związek według wynalazku lub farmaceutycznie dopuszczalną sól albo pochodną tego związku, razem z jednym lub wieloma farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i, ewentualnie, innymi terapeutycznymi i profilaktycznymi składnikami. Nośnik (-ki) muszą być „dopuszczalne” w tym sensie, że są one zgodne z innymi składnikami środka i nie są szkodliwe dla biorcy tego środka.
Środki farmaceutyczne obejmują środki do podawania doustnego, donosowego, miejscowego (w tym policzkowego i podjęzykowego), dopochwowego lub pozajelitowego (w tym domięśniowego, podskórnego i dożylnego) albo w postaci odpowiedniej do podawania przez inhalację lub wdmuchiwanie.
Związki według wynalazku, razem ze znanym środkiem pomocniczym, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, mogą być umieszczane w środkach farmaceutycznych, w postaci dawki jednostkowej i w takiej postaci może być wykorzystana w formie stałej, takiej jak tabletki lub wypełnione kapsułki, względnie takie jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry lub wypełnione nimi kapsułki, wszystkie są przeznaczone do podawania doustnego; w postaci czopków do podawania doodbytniczego; lub w postaci jadowych roztworów do wstrzyknięć do stosowania pozajelitowego (w tym podskórnego). Takie środki farmaceutyczne i postacie dawek jednostkowych mogą zawierać zwykłe składniki w zwykłych proporcjach, z dodatkowym związkiem czynnym lub składnikiem czynnym lub bez tych środków, i takie postacie dawkowane mogą zawierać dowolną odpowiednią skuteczną ilość składnika czynnego współmierny z zamierzonym zakresem dawki dziennej, która ma być podana. Preparaty zawierające jeden (1) miligram substancji czynnej lub, szerzej, od 0,01 do stu (100) miligramów, na tabletkę, są. odpowiednimi, reprezentatywnymi postaciami dawek jednostkowych.
Związki według wynalazku można podawać w różnorodnych postaciach do podawania doustnego i pozajelitowego. Będzie to oczywiste dla specjalisty w tej dziedzinie, że postacie dawkowe mogą jako składnik czynny zawierać albo związek według wynalazku lub farmaceutycznie dopuszczalną sól związku według wynalazku.
Do wytwarzania środków farmaceutycznych ze związków według wynalazku, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być w postaci stałej lub ciekłej. Do preparatów w postaci ciekłej zalicza się proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, czopki i dające się zdyspergować granulki.
Nośnik w postaci stałej może być jedną lub składać się z wielu substancji, które mogą działać jako rozcieńczalniki, substancje zapachowe, środki ułatwiaaące rozpuszczanie, środki poślizgowe, środki suspendujące, środki wiążące, środki konserwujące, środki dezintegrujące tabletki lub materiał kapsułkujący.
W proszkach, nośnikiem jest dokładnie rozdrobniona substancja stałą, która jest zmieszana z dokładnie rozdrobnionym składnikiem czynnym.
W tabletkach, składnik czynny miesza się z nośnikiem mającym niezbędną zdolność wiążącą, w odpowiednich proporcjach i sprasowuje się do pożądanego kształtu i rozmiaru.
Proszki i tabletki, korzystnie, zawierają od jednego do około siedemdziesięciu procent związku czynnego. Odpowiednimi nośnikami są węglan magnezowy, stearynian magnezowy, talk, cukier, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakant, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, łatwotopliwy wosk, masło kakaowe, itp. Określeniem „preparat” obejmuje się preparaty związku czynnego z materiałem otaczającym jako nośnikiem, zapewniającym kapsułkę, w której znajduje się składnik czynny, który może być z nośnikiem lub bez nośnika, otoczony przez nośnik, który w ten sposób jest z nim związany. Podobnie, objęte są również opłatki i pastylki do ssania. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki opłatki i tabletki do ssania można stosować w postaci stałej, odpowiedniej do podawania doustnego.
183 853
W celu wytwarzania czopków, łatwotopliwy wosk, taki jak glicerydy mieszaniny kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe, najpierw topi się i homogenicznie rozprasza się w nim składnik czynny, za pomocą mieszania. Następnie stopioną, homogeniczną, mieszaninę wlewa się do form o odpowiednich wymiarach, pozwala na ich schłodzenie, i w ten sposób następuje zestaleme.
Odpowiednie do podawania dopochwowego preparaty mogą mieć postać pesarium, tamponów, kremów, żeli, past, pianek lub środków do natryskiwania zawierających dodatkowo, oprócz składnika czynnego, nośniki, które są znane w stanie techniki i odpowiednie do tych środków.
Preparaty ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny, i emulsje, na przykład, roztwory wodne lub roztwory wody i glikolu propylenowego. Przykładowo, ciekłe preparaty do wstrzykiwania pozajelitowego można sporządzać w postaci roztworu w wodnym roztworze glikolu polietylenowego.
Związki według niniejszego wynalazku można więc sporządzać w postaci do podawania pozajelitowego (np. przez wstrzykiwanie, na przykład, pojedynczej dawce do wstrzykiwania lub przeznaczonej do ciągłego wlewu) i mogą być sporządzone w postaci dawki jednostkowej w ampułce, wstępnie wypełnionych strzykawkach, małej objętości infuzyjnej lub pojemnikach zawierających wiele dawek z dodatkiem środków konserwujących. Środki farmaceutyczne mogą mieć takie postacie jak zawiesiny, roztwory, lub emulsje w oleju albo wodne nośniki i mogą zawierać środki ułatwiające formowanie, takie jak środki suspendujące, stabilizujące i/lub dysperguuące. Alternatywnie, składnik czynny może mieć postać proszku otrzymanego przez aseptyczne wyodrębnienie jałowej substancji stałej lub przez liofilizację z roztworu, w celu połączenia, przed zastosowaniem, z odpowiednim nośnikiem, np. jałową, wolną od pirogenów wodą.
Wodne roztwory, które są odpowiednie do podawania doustnego można wytwarzać przez rozpuszczenie składnika czynnego w wodzie i dodanie, jeżeli jest to pożądane, odpowiednich środków barwiących, środków zapachowo-smakowych, środków stabilizujących i środków zagęszczających.
Odpowiednie do podawania doustnego wodne zawiesiny można sporządzać przez dyspergowanie dokładnie rozdrobnionego składnika czynnego w wodzie z materiałem lepkim, takim jak naturalne lub syntetyczne żywice, żywice, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, i inne znane środki suspendujące.
Objęte są również preparaty w stałej postaci, które przeznaczone są do przekształcania, krótko przed zastosowaniem, w preparaty w postaci ciekłej do podawania doustnego. Takie ciekłe postacie obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Preparaty te mogą zawierać, oprócz składnika czynnego, środki barwiące, środki smakowo-zapachowe, stabilizatory, bufory, sztuczne lub naturalne słodziki, środki ułatwiające dyspergowanie, zagęszczacze, środki ułatwiające rozpuszczanie, itp.
Do podawania miejscowego na naskórek, związki według wynalazku można formować w maści, kremy lub płyny albo jako przezskóme plastry. Maści i kremy można, na przykład, formować w wodnym lub olejowym podłożu z dodatkiem odpowiednich środków zagęszczających i/lub żelujących. Płyny można formować w podłożu wodnym lub olejowym i będą one na ogół zawierać jeden lub wiele środków emulgujących, środków stabilizujących, środków dyspergujących, środków suspendu ących, środków zagęszczających lub środków barwiących.
Preparaty odpowiednie do podawania miejscowego w ustach obejmują tabletki do ssania zawierające składnik czynny w podłożu zapachowo-smakowym, zazwyczaj sacharozy i gumy arabskiej lub tragakantu; pastylki zawierają składnik czynny w obojętnym podłożu, takim jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska; i płyny do ust zawierające składnik czynny w odpowiednim ciekłym nośniku.
Roztwory lub zawiesiny nanosi się bezpośrednio w jamie nosowej za pomocą dostępnych środków, na przykład, wkraplacza, pipety lub natryskiwania. Preparaty mogą być do183 853 starczane w pojedynczej lub wielodawkowej postaci. W tym drugim przypadku, wkraplacz lub pipeta może zapewniać przejmującemu lek pacjentowi odpowiednie, wstępnie określone objętości roztworu lub zawiesiny. W przypadku środka do rozpylania, można to osiągnąć, na przykład, za pomt^i^ią środków z pompką odmierzającą rozproszony płyn.
Podawanie przez drogi oddechowe można osiągnąć za pomocą środków z preparatem aerozolowym, w którym składnik czynny dostarczony jest w opakowaniu ciśnieniowym z odpowiednim propelentem, takim jak chlorofluorowęglowodór (CFC), na przykład, dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan lub dichlorotetrafluoroetan, dwutlenek węgla i inny odpowiedni gaz. Aerozol może także dogodnie zawierać środek powierzchniowo czynny, taki jak lecytyna. Dawka leku może być kontrolowana przez zaopatrzenie w zawór dozujący.
Alternatywnie, składniki czynne można dostarczać w postaci suchego proszku, na przykład mieszaniny proszku składającego się ze związku w odpowiednim proszkowym podłożu, takim jak laktoza, skrobia, pochodne skrobi, takie jak hyd^<^^^;yp^<^{^p^^l^^^^;yl<^^eluloza i poliwinylopirolidon (PVP). Dogodnie, nośnik proszku będzie tworzył żel w jamie nosowej. Środki proszkowe mogą być w postaci dawki jednostkowej, na przykład, w kapsułkach lub nabojach np. opakowaniach żelatynowych lub na tablecikach, z których proszek może być podawany za pomocą środków z inhalatorem.
W preparatach przeznaczonych do podawania przez drogi oddechowe, w tym preparaty donosowe, związki będą miały na ogół cząstki o mAych rozmiarach, na przykład, o wymiarach 5 mikronów lub mniejsze. Takie wymiary cząstki można otrzymywać za pomocą, znanych w stanie techniki środków, na przykład przez mikronizację.
Gdy jest to pożądane, preparaty przystosowuje się w sposób dający przedłużone uwalnianie składnika czynnego.
Środki farmaceutyczne, korzystnie, są w postaci dawki jednostkowej. W takiej postaci, preparat jest podzielony na dawki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości składnika czynnego. Postać dawki jednostkowej może być preparatem opakowanym, pakunek zawierający oddzielne ilości preparatu, takie jak opakowane tabletki, kapsułki i proszki we fiolkach lub ampułkach. Również dawką jednostkową może być sama kapsułka, tabletka, opłatek lub tabletka do ssania, względnie odpowiednia liczba którejkolwiek z tych postaci w opAkowAniu.
Korzystnymi środkami są tabletki i kapsułki do podawania doustnego i płyny do podawania dożylnego.
Sposób leczenia
Związki według wynalazku są niezwykle użyteczne w leczeniu zaburzeń lub chorób żywego organizmu zwierzęcego ze względu na ich powinowactwo do miejsca wiązania benzodiazepiny receptora GABAa. Właściwości te czynią związki według wynalazku niezwykle użyteczne w leczeniu drgawek, lęku, zaburzeń snu, zaburzeń pamięci, jak również innych zaburzeń wrażliwych na modulowanie receptora GABAa. Związki według wynalazku można odpowiednio podawać osobnikowi, w tym człowiekowi, potrzebującemu takiego leczenia, łagodzenia lub wyeliminowania zaburzenia lub choroby związanej z receptorami GABAa. Obejmują one, zwłaszcza, drgawki, lęk, zaburzania snu lub zaburzenia pamięci.
Odpowiedni zakres dawkowania wynosi 0,01-100 miligramów dziennie 0,1-50 miligramów dziennie, a zwłaszcza 0,1-30 miligramów dziennie, w zależności, jak zwykle, od dokładnego sposobu podawnia, postaci w której jest podawany, wskazania przeciwko któremu podawanie jest skierowane, osobnika i jego wagi ciała oraz preferencji i doświadczenia lekarza lub weterynarza prowadzącego leczenie.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek; jednakże nie stanowią one ograniczenia.
W tabelach 1-2, wymieniono związki według wynalazku wytworzone w poniższych przykładach.
183 853
Przykład 1
4-Fluoro-1-jodo-3^ni^obenzene (1c): Zawiesinę 4-fuobO-3-sitborsilisy (100 g, 0,64 mola) w stężonym kwasie solnym (500 ml) ochłodzono do -20°C. Podczas mieszmia dodano roztwór azotynu sodowego (48,6 g, 0,7 mol) w 100 ml wody, utrzymując temperaturę poniżej -15°C. Po dodaniu, mieszaninę mieszano przez 45 minut w (-20)-(-15)°C. Do otrzymanego roztworu dodano roztwór jodku potasowego (132,8 g, 0,8 mol) w 260 ml wody z taką szybkością, że temperatura utrzymywała się poniżej 0°C. Mieszaninę mieszano aż do zakończenia wydzielania się azotu. Dodano wodny roztwór siarczynu sodowego (200 ml, 1 M) i mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt eterowy przemyto dwa razy lodowato zimnym wodnym roztworem 1 M wodorotlenku sodowego i dwa razy solanką. Na koniec, ekstrakt wysuszono nad siarczanem magnezowym, zatężono oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako eluent stosując mieszaninę octanu etylowego i eteru naftowego (1:9). lc wyodrębniono w postaci oleju, który wykrystalizował w lodówce. Wydajność: 132,6 g (78%).
Przykład 2
3-(5-Pirymidylo)milma (2b): Zawiesinę 5-bromopirymidyny (15 g, 94,3 mmola) , hemisirrczrnu kwasu 3-aminofenyloboronowego (19,3 g, 104 mmola), wodorowęglanu sodowego (39,6 g, 472 mmoli) i tetrakis(trifenylofosfmo)p^l^du (0) (1 g) w mieszaninie z wodą (75 ml) i z dimetoksyetmem (150 ml) ogrzewano do 80°C pod strumieniem azotu przez całą noc. Po ochłodzeniu mieszaninę wlano do lodowatej wody. Osad przesączono, przemyto wodą, wysuszono i otrzymano 2b (15 g, 93%). T.t. 164-165°C.
Analogicznie, z 2-bromotiazolu wytworzono 3-(2-tiazolilo)rnilinę (2t). Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, jako eluent stosując mieszaninę octanu etylowego i eteru naftowego (1:1). Wydajność: 25%. T.t. 43-49°C.
Przykład3
3-(1-lmidrzolilo)rnilina (2d): Mieszaninę 1-jodo-3-nitrobenzenu (90 g, 0,36 mola), imidazolu (54 g, 0,79 mola), węglanu potasowego (54 g, 0,39 mola) i dokładnie rozdrobnionego proszku miedzi (1 g) ogrzewano do 200°C. W atmosferze azotu, roztopiony materiał mieszano przez 2 godziny. Podczas reakcji parę wodną wyłapywano sitami molekularnymi, umieszczonymi między naczyniem reakcyjnym i skraplaczem. Następnie, mieszaninę reakcyjną, ochłodzono do 100°C i dodano wodę. Pozwolono na ochłodzenie się mieszaniny do temperatury pokojowej i surowy produkt przesączono i wysuszono. Rekrystalizacja z toluenu (200-250 ml) dała surowy 3-(1-imidrzolilo)nitrobenzen (54,2 g, 79%). T.t. 101-102°C.
Do 3-(liimidazoiilo)niir<:)benzenu (51,6 g, 0,27 mola) w kwasie octowym (500ml) dodano katalizator palladowy (5 g 5% Pd na węglu aktywnym) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem (Pwyjściowe 4x102 kPa) aż do zakończenia wchłaniania wodoru.
Mieszaninę przesączono przez celit, przesącz odparowano do suchości i otrzymano 2d w postaci jasnobrązowego oleju. Wydajność: 40,4 g (93%).
N-Aaetylo-3-(7-imidrzolilo)rsilisa (2e): 2d (5,88 g, 37 mmoli) mieszano w bezwodniku octowym (30 ml) w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę wlano do lodowatej wody i zanalizowano przez dodanie wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (12 M). Produkt przesączono, przemyto wodą, wysuszono i otrzymano 2e (6,34 g, 85%).
T.t. 181-183°C.
Przykład 4
3-(2-Pirydylo)milina (2f): Do roztworu 2-(3-nitrofenylo)pirydyny (wytworzonej w sposób opisany w J.Chem.Soc. 1958 str. 1759) (12,7 g, 63,5 mmola) w absolutnym etanolu dodano katalizator palladowy (1,3 g 5% Pd na węglu aktywnym) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem otoczenia aż zakończył się pobór wodoru. Mieszaninę przesączono przez celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako eluent stosując mieszaninę octanu etylowego i eteru naftowego (9:1) i otrzymano 2ff (9,5 g , 88%) w postać i Jasnobązzowego oleju.
183 853
Analogicznie, z 12r (Przykład 21) wytworzono 5-(3-furanylo)-2-(3-karboksyfenylo) aminoanilina (13r). W chromatograficznej obróbce jako eluent zastosowano octan etylowy. Wydajność: 91%. T.t. 211-212°C.
Przykład 5
2- (Dimetyloamino)pirymidyna: Roztwór 2-chloropirymidyny (5 g, 43,65 mmola) w bezwodnym THF (50 ml) nasycono gazową, dimetyloaminą. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, po czym rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono między wodę i octan etylowy. Fazę wodn;ą wyekstrahowano octanem etylowym. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym, odparowano i otrzymano produkt w postaci brązowawego oleju. Wydajność 5,07 g (94%).
5-Bromo-2-(dimetyloamino)pirymidyna. Powyższy produkt (5,07 g, 41,22 mmola) rozpuszczono w kwasie octowym lodowatym (25 ml) dodano brom (2,15 ml, 41,95 mmola). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze otoczenia i następnie wlano do lodowatej wody. Mieszaninę zalkalizowano przez dodanie 10 M wodorotlenku sodowego. Produkt przesączono, przemyto wodą, wysuszono i otrzymano 4,72 g (57%). T.t. 162-164°C.
3- (2-(Dimetylojmino)-5-pirymidylo)anilina (2h): W atmosferze azotu, mieszaninę 5bromo-2-(dimetyloamino)pirymidyny (6,76 g, 33,17 mmola), hemisiarczanu kwasu 3-aminofenyloboronowego (7,4 g, 39,78 mmola), węglanu potasowego (13,73 g, 99,49 mmola), 1,3propanodiolu (12 ml, 166 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (0,2 g) w mieszaninie wody (30 ml) z dimetoksyetanem (60 ml) ogrzewano do 80°C przez całą noc. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńczono wodą octanem etylowym i przesączono przez sączek karbowany. Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano jeden raz octanem etylowym. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano do suchości. Pozostałość roztarto z mieszaniną octanu etylowego i eteru naftowego (1:1) i otrzymano krystaliczny 2h (5,26 g, 74%). T.t. 115,5-117°C.
N-Acetylo-3-(2-metydoimidazol-1-ilo)anilina (2j): W temperaturze otoczenia, do bezwodnika octowego (100 ml) dodano porcjami 3-(2-metyloimidazolll-ilo)anilinę (11 g, 63,6 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę wlano do wody (300 ml). Otrzymany roztwór ochłodzono w łaźni lodowej i zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (12 M). Produkt przesączono, przemyto dokładnie wodą, wysuszono i otrzymano 2j (12,3 g, 97%). T.t. 238-240°C.
Przykład 6 l-(3-Nitrofenylo)pirol: Mieszaninę 3-nitroaniliny (15 g, 0,11 mol), 2,5-dimetoksytetrahydrofuranu (42 ml, 0,33 mol) i katalitycznej ilości p-TSA w bezwodnym toluenie (150 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako eluent stosując mieszaninę octanu etylowego i eteru naftowego (1:1). Wydaaność: 16 g (78%). T.t. 65-70°C.
3-(l-Pirolilo)anilina: Do zawiesiny powyższego produktu (16 g, 85,1 mmola) w kwasie octowym lodowatym (100 ml) dodano katalizator palladowy (1,5 g, 5% Pd na węglu aktywnym) i mieszaninę uwodorniano (Pwjściowe = 4x102 kPa) aż zakończyło się pobieranie wodoru. Mieszaninę przesączono przez celit i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Otrzymany surowy produkt zastosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
N-Acetylo-3-(l-pirolilo)anilina (2k): Do powyższego produktu dodano bezwodnik octowy (40 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez całą noc. Mieszaninę wlano do wody. Surowy produkt przesączono, przemyto wodą i wysuszono. Rekrystalizacja z mieszaniny wody i etanolu (3:2) dała czysty 2k. Wydajność: 9,93 g (58%). T.t. 134-136°C.
Przykład 7
3-(2-Aminopirymid-5-ylo)anilina (21): W atmosferze azotu, mieszaninę 2-(acetamino)5-bromopirymidyny (5,4 g, 25 mmoli), hemisiarczanu kwasu 3-aminofenyloboronowego (3,58 g, 30 mmoli), węglanu potasowego (10,4 g, 75 mmoli), 1,3-propanodiolu (9 ml, 0,13 mmola) i tetrakis(trifenykofosfino)-palladu(0) (0,5 g) w mieszaninie wody (25ml)
183 853 i dimetoksyetanu (50 ml) mieszano w 80°C przez całą noc. Po ochłodzeniu mieszaninę wlano do lodowatej wody. Produkt (odacetylowanego podczas reak«cji) przesączono, przemyto wodą, wysuszono i otrzymano 21 (4,19 g, 90%). T.t. 171-172°C.
Przykład 8
N-Acetylo-N-[3-(1-imidazolilo)fenylo]-2-nitro-4-jodoanilina (6c): W atmosferze azotu, roztwór 2e z przykładu 3 (30 g, 0,15 mola) w bezwodnym DMF (200 ml) ochłodzono do 0°C. Porcjami dodano wodorek sodowy (7,2 g, 60% dyspersji w oleju mineralnym) . Gdy zakończyło się wydzielanie wodoru dodano roztwór 1c z przykładu 1 (52 g, 0,19 mola) w 50ml DMF. Mieszaninę mieszano w 120°C przez 5 godzin i pozostawiono w temperaturze otoczenia przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do czterech objętości wody i przesączono surowy produkt. Oczyszczono na żelu krzemionkowym, jako eluent stosując mieszaninę octanu etylowego i eteru naftowego (3:17) i otrzymano czysty 6c w postaci oleju (17 g, 25%).
Przykład 9
N-[3-(2-Metylo-1-imidazolilo)fenylo]-2-mtro-4-jodoanilina (6j): W atmosferze azotu i w 0°C, do roztworu 2j z przykładu 5 (2 g, 9,3 mmola) w bezwodnym N-metylo-2pirolidonie (20 ml) dodano porcjami wodorek sodowy (0,37 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, przy czym ostatnie 30 minut w temperaturze pokojowej. Dodano 1c z przykładu 1 (2,67 g, 10 mmoli) i przez całą noc temperaturę podniesiono do 40-50°C. Po ochłodzeniu mieszaninę wlano do wody (100 ml) i wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wyekstrahowano 4 M kwasem solnym. Kwaśny ekstrakt ochłodzono w lodzie, zalkalizowano przez dodanie wodorotlenku sodowego (12 M) i wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do suchości. Pozostałość wyekstrahowano mieszaniną dichlorometanu i eteru dietylowego (1:1). Ekstrakt ten zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w dimetoksyetanie (60 ml). Dodano wodny roztwór wodorotlenku sodowego (28 ml, 1 M) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez całą noc. Mieszaninę wlano do wody (200 ml) i podczas mieszania dodano małą objętość etanolu. Produkt przesączono, przemyto wodą, wysuszono i otrzymano 6j (2 g, 51%). T.t. 135-136°C.
Analogicznie, z lc (Przykład 1) i 2k (Przykład 6) wytworzono N-[3-(l-pirolilo)fenylo]2-nitro-4-nitroanilinę (6k). Wydajność: 30%. T.t. 116-118°C.
Przykład 10
FluorowodorekN-[3-(2-(dimetyloamino)pnymid-5-ylo]fenylo-2-nitro-4-jodoaniliny (6h):
W atmosferze azotu, mieszaninę 1c z przykładu 1(3 g, 11,2 mmola) i 2Si z przykładu 5 (2/4 g, 11,2 mmola) w bezwodnym N-metylo-2-pirolido-nie (10 ml) mieszano w 120-135°C przez 6 godzin. Dopuszczono do ochłodzenia się mieszaniny do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez całą noc. Do otrzymanej zawiesiny dodano wodę. Produkt przesączono, wysuszono i przemyto octanem etylowym i otrzymano 6h (3,46 g, 64%).
T.t. 202- 203°C.
Analogicznie, z lc (Przykład 1) i 2l (Przykład 7) wytworzono fluorowodorek N-[3-(2aminopiirymid-5-ylo)fenylo]-2-nitro-4-jodoaniliny (61). Wydajność: 79%. T.t. 236-238°C.
Analogicznie, z lc (Przykład 1) i 2m (Przykład 16) wytworzono N-[3-(1pirazolilo)fenylo]-4-jodo-2-nitroanilinę (6m). Poddając działaniu wodnego roztworu węglanu sodowego uwolniono zasadę. Wyd^aność: 23%. T.t. 165-166°C.
Analogicznie, z 1c (Przykład 1) i 2m (Przykład 17) wytworzono N-[3-(2-metylotiazol-4ilo)fenylo]-4-jodo-2-nitroanilinę (6n). Wydajność: 32%. T.t. 137-138°C.
Analogicznie, z 1c (Przykład 1) i 2b (Przykład 2) wytworzono N-[3-(5pirymidylo)fenylo]-4-jodo-2-nitroanilinę (6b). Wydajność 79%. T.t. 214-217°C.
Analogicznie, z 1c (Przykład 1) i 2f (Pzzkldad 4) wytwozzooo N-[3-(2-pirddyloffeyylo]4-jodo-2-nitroanilinę (6f). Wydajność: 40%. T.t. 195-196°C.
183 853
Przykład 11
N-(3-(1-Imidazolilo)fenylo)-4-(3--franylo)-2-nitroanilma (7c): W atmosferze azotu, mieszaninę 6c z przykładu 8 (17 g, 38 mmoli), kwasu 3--franyloboronowego (5,6 g, 50 mmola), 1,3-propanodiolu (14 ml, 0,17 mola), węglanu potasowego (15,7 g, 0,11 mola) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (0,5 g) w mieszaninie wody (60 ml) i dimetoksyetanu (120 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wlano do wody (800 ml) i mieszano w 0°C aż zakończyło się wytrącanie oleistych kryształów. Surowy produkt (mieszanina acetylowanego i odacetylowanego produktu) przesączono i rozpuszczono w dimetoksyetanie (200 ml). Dodano wodny roztwór wodorotlenku sodowego (114 ml, 1M) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez całą noc. Mieszaninę wlano do wody (500 ml) i produkt przesączono, przemyto wodą i wysuszono. Wydajność: 13,1 g(100%). T.t. 129-131°C.
Analogicznie, z 6c (Przykład 8) i kwasu 2-^anyloboronowego wytworzono N-[3-(1lmidazoCllo)fenylo]-4-(2-Uranylo)-2-mtroanlllnę (7o). Wydajność: 77%. T.t. 147-149°C.
P r z y.k ł a d 12
N-[3-(2-Metyloimidazol-1-ilo)fenylo]-4-(3-flranylo)-2-nitroanilma (7j): W atmosferze azotu, mieszaninę 6j z przykładu 9 (1 g, 2,38 mmola), kwasu 3--franyloboronowego (0,4 g, 3,57 mmola), węglanu potasowego (1 g, 7,25 mmola), 1,3-propa-nodiolu (0,9 ml, 11,2 mmola) i tetrakis(trifenylofosfmo)palladu(O) (50 mg) w mieszaninie z dimetoksyetanem (7 ml) i wodą (3,5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wlano do wody (30 ml) i wyekstrahowano octanem etylowym. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako eluent stosując mieszaninę etanolu i octan etylowy (1:4). Wydajność: 0,8 g (93%). Produkt wyodrębniono w postaci oleju.
Analogicznie, z 6h (Przykład 10), wytworzono N-{3-2-(dim^(tylk^imin^o)piirymid5-ylo]fenylo}-4-(3furramylo)-2-nitroanilinę (7h) z 87% wydajnością. T.t. 181-182°C.
Analogicznie wytworzono N-{3-[2((dimetyloamino)pirymid-5-yloCfenylo}-4-(2-ffranylo)-2-nitroanilinę (7m) z 6ła (Przykład 10) i kwasu 2--franyloboronowego z 89% wydajnością. T.t. 160-161 °C.
Analogicznie wytworzono N-[3-(1-plrolilo)fenylo]-4-(3--franylo)-2-nltroamlinę (7k) z 6k (Przykład 9) i kwasu 3--franyloboronowego. Wydajność: 86%. T.t. 129-131°C.
Analogicznie wytworzono N-[3-(1-pirolilo)fenylo]-4-(2--franylo)-2-mtroanilmę (7n) z 6k (Przykład 9) i kwasu 2--franyloboronowego. Wydajność: 83%. wyodrębniono w postaci brązowawo-czerwonego oleju.
Analogicznie, z 61 (Przykład 10) i kwasu 3--franyloboronowego wytworzono N-[3-(2aminoplrymid-5~ylo).-enylo]-4-(3-ffranylo)-2-nitroamlinę (71) w ilościowej wydajności.
T.t. 185-186°C.
Analogicznie, z 6l (Przykład 10) i kwasu 2--franyloboronowego wytworzono N-[3-(2aminopiir/mid-5-ylo)--:nyloC-4-(2-ffranylo)-2·-nitroamllnę (7p) w ilościowej wydajności.
T.t. 178-180°C.
Analogicznie, z Ub (Przykład 15) i kwasu 3--franyloboronowego wytworzono 1-[3-(5pirymidylo)-enylo]-5-(3-flranylo)benzimidazol (9b). W chromatograficznym oczyszczaniu, jako eluent zastosowano mieszaninę dichlorometanu i metanolu (19:1). Wydąiność: 48%.
T.t. 216-218°C.
Analogicznie, z lim (Przykład 15) i kwasu 3--franyloboronowego wytworzono 1-[3-(2metylotiazol-4-ilo]-5-(3f:uuamylo)benzimidazol (9N). W chromatograficznym oczyszczaniu, jako eluent zastosowano mieszaninę octanu etylowego i eteru naftowego (1:1). Wydajność: 73%. T.t. 136-138°C.
Analogicznie, z 11m (Przykład 15) i kwasu 3--franyloboronowego wytworzo 1 [3- (1pirίazoClioC fenylo] -5- (3-fuannyCo)benzimidazol (9M). Wydajność: 64% . T.t. 170173^.
183 853
Analogicznie, z llf (Przykład 15) i 2-furJnyloboronowego wytworzono 1-[3-(2pirydylo)fenylo]-5-(2-furanylo)benzimidaz,ol (91). Surowy produkt oczyszczono poddając działaniu etanolowy roztwór węglem aktywnym. Wydajność: 42%. T.t. 135-136°C.
Analogicznie, z 14q (Przykład 15) wytworzono 7-[3-(3-furanylo)fenylo]-5-(3furanylo)benzimidazol (9q). Wydajność: -15%. T.t. 149-150°C.
Analogicznie, z 16a (Przykład 25) wytworzono N-p-O-imidazolikUpirydyn^-yloLt(3-furanylo)-2-mtroanilinę (16c). Obróbkę chromatograficzną pominięto. Produkt wykrystalizował w ilościowo po dodaniu wody. T.t. 173-174°C.
Przykład 13
N-[3-(1-imidazolilo)fenylo]-2-Jmino-4-(3--urJΏylo)anilina (8c): Do roztworu 7c z przykładu 11 (13 g, 37,6 mmola) w etanolu (25 ml) dodano chlorek amonowy (6,03 g, 113 mmola) i dzięwięciowodziJn siarczynu sodowego (27,05 g, 113 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaninę wlano do 700 ml wody. Produkt przesączono, przemyto wodą, wysuszono powietrzem i otrzymano 8c (8,7 g, 73%). T.t. 188-189°C.
Analogicznie, z 7j (Przykład 12) wytworzono N-[3-(2-metyloimidazol-1-ilo) fenylo] 22amino-4- (3-furanylo) anilinę (8j ; w ilościowej wydajności. T.t. 98-99°C.
Analogicznie, z 7k (Przykład 12) wytworzono N-[3-(1-pirolilo)fenylo]-2-amino-4-(3-uranylo)Jnilinę (8k). Wydajność: 80%. T.t. 194-195°C.
Analogicznie, z 7o (Przykład 11) wytworzono N-[3-(1-imidazohlo)fenylo]-2-amino-4(2-furanylo)anilinę (8o). Wydajność: 94%. T.t. 191-194°C.
Analogicznie, z (Przykład 12) wytworzono N-[3-(1-p.irolilo)fenylo]-2-amino-4-(2furanylojanihnę (8m). Wydajność; 77%. T.t. 163-164°C.
Analogicznie, z 7h (Przykład 12) wytworzono N-{3^2-’dim^etty'k^£^n^^r^^^)pirymid-5ylo]fenylo}-2-amino-4-(3ffuranylo)anihnę (8h). Wyodrębniono w postaci oleju.
Analogicznie, z 7m (Przykład 12) wytworzono N-^p^dimeydoimiinojpirymid^ylo]fenylo}-2-amino-4-(2-furanylo)anihn^ (8m). Wyodrębniono w postaci oleju.
Analogicznie, z 6m (Przykład 10) wytworzono N-[3-(1-pirazolilo)fenylo]-2-amino-4jodoanilinę (10m). Wydajność: 75%. T.t. 134-1350C.
Analogicznie, z 6b (Przykład 10) wytworzono N-[3-(5-piiymidylo)fenylo]-2-amino-4jodoanilinę (10b). Wydajność 82%. T.t. 166-169°C.
Analogicznie, z 6f (Pzyyldad 10) wytovoroono -{^ir^a^^O^ffm^doj-^-mr^ioo--JodoJnilina (10f). Produkt użyto bezpośrednio w następnym etapie. Patrz przykład 15.
Analogicznie, z 6ffl (Przykład 10) wytworzono N-[33(2-mftylntrJznl-43ilo)feoyln]-2Jmino-4-JndoJoilmę (In). Wydajnnść: 73%. T.t. 151-152°C.
Analogicznie, z 12q (Przykład 20) wytworzono N3(3-bromofeoyln)323amioo-4-(3-franylo)amlmę w mieszaninie z N3(3-jodofenylo)2(3amino-4-(33-ifraoylo);aOimą(13q0. Mieszaninę produktów wyodrębniono w postaci oleju. Wydąjoość: ~76%.
Analogicznie, z 194 (Przykład 27) wytworzono N--3-(23tiaznhln)fenylo]323ammo-4nitroanilinę (20t). Wydajność: 96%. T.t. 146-159°C.
Przykład 14
N3-33(2^A^mmnpirymia-5-ylo)ffoylo]-23amion-4-(2^^fraoyln)aoilinJ (81): Do zawiesiny 7p z przykładu 12 (0,87 g, 2,33 mmola) w etanolu (10 ml) dodano 0,1 g katalizatora palladowego (5% Pd na węglu aktywnym) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem otoczenia, aż do zakończenia pobierania wodoru. Mieszaninę przesączono przez celit, który kolejno przemyto etanolem i DMF. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z wodą. Produkt przesączono, przemyto wodą, wysuszono powietrzem i otrzymano 81 (0,5 g, 63%). T.t. 211-212°C.
N--3-(2-Aminopirymid-53yln)feoyloO-2-amion-4-(3-ffrJnyln)aoihoa (8p): 71 (Przykład 12) uwodorniono w sposób opisany powyżej i otrzymano 8p (43%). T.t. 208-209°C.
183 853
Przykład 15
1-f3-(1-Imid;a<ollio)feny]o]-5-(3ffuranylo)benzimidazol (9c): Roztwór 8c z przykładu 13 (8,7 g, 27,5 mmola) w kwasie mrówkowym (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Po ochłodzeniu mieszaninę wlano do wody (500 ml) i zalkalizowano przez dodanie wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (12 m). Surowy produkt przesączono, przemyto wod^. i wysuszono powietrzem. Roztwór tego surowego produktu w mieszaninie etanolu (200 ml) i dichlorometanu (400 ml) poddano działaniu węgla aktywnego i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut. Mieszaninę przesączono przez celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem aż do wytrącenia się osadu. Wytrącanie osadu zakończono przez ochłodzenie w łaźni lodowej. Produkt przesączono i wysuszono. Wydajność: 7,5 g (84%) T.t. 203-204 °C.
Analogicznie, z 8h (Przykład 13) wytworzono 1-[3--2-(dimetyloamino)pirymid5-ylo)fenylo]-5-(3-ffr:·anylo)benzimidazol (9h). Oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako eluent stosując mieszaninę dichlorometanu i acetonu (9:1). Wydajność: 32% (z 7h). T.t. 183-184°C.
Analogicznie, z 6j (Przykład 13) wytworzono 1-[3-(2-metyloimida:^<^1^^1-ilo)fenylo]5-('3-furjnylo)benzinidazol (9j).
Oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako eluent stosując mieszaninę octanu etylowego i metanolu (9:1). Wydąaność: 71%. T.t. 105-107°C.
Analogicznie, z 8k (Przykład 13) wytworzono 1-[3-(1-pirolilo)fenyio]-5D-furanylo^enzimidazol (9k). Oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako eluent stosując mieszaninę octanu etylowego i eteru naftowego (1:1). Wydajność: 42%. T.t. 144-145°C.
Analogicznie, z 81 (Przykład 14) wytworzono 1-[3-(2-aminopirymid-5-yio)fenylo]-5(2-furanylo)benzimidazol (91). Oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako eluent stosując mieszaninę octanu etylowego i metanolu (9:1). Wydajność: 11%. T.t. 220-222°C.
Analogicznie, z 8m (Przykład 13) wytworzono 1-[3-(2-(dimetyloamino)piiymid5-yio)fenylo]-5-(2-ftιranylo)benzimidjzol (9m). Oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako elunet stosując mieszaninę octanu etylowego i eteru naftowego (1:1). Wydajność: 42% (z 7m). T.t. 170-172°C.
Analogicznie, z 8n (Przykład 13) wytworzono 1-[3-(1-pirolilo)fenyio]-5^-furanylo^enzimidazol (9n) i oczyszczono w sposób opisany dla 9m. Wydajność: 53%.
T.t. 137-139°C.
Analogicznie, z 8o (Przykład 13) wytworzono 1-[3-(1-imidazolilo)fenylo]-5(2--uranylo)benzimidazol (9o) i oczyszczono w sposób opisany dla 9c. Wydajność: 46%.
T.t. 175-177°C.
Analogicznie, z 8p (Przykład 14) wytworzono 1-[3-(2-aminopirymid-5-vlo)fenylo]-5P-furanylo^enzimidazol (9p) i oczyszczono w sposób opisany dla 91. Wydajność: 5%.
T.t. 222-223°C.
Analogicznie, z 10b (Przykład 13) wytworzono 1-[3-(5-pirymidylo)fenylo]-5jodobenzimidazol (11b). Surowy produkt użyto bez dalszego oczyszczania. Wydajność: 91%.
T.t. 197-199°C.
Analogicznie, z 10n (Przykład 13) wytworzono 1-[3-(2-metylotiazol-4-ilo)fenylo]-5jodobenzimidazol (lin). Wydajność: 98%. T.t. 163-164°C.
Analogicznie, z 10m (Przykład 1 3) wyoworzono l-[3-(l-pirazoHlo)fenylo]-5jodobenzimidazol (11m). Wydąjzość: 86%. T.t. 209-2110C.
Analogicznie, z 10f (Pikykład 1 3) λ^^ο^ησ l-[3-(2-ei(ydylo)fenylol-5-adobezrlmidazal (llf). Wyd^aność: 53% (z 6f). T.t. 157-158°C.
Analogicznie, z 13q (Przykład 13) wytwo-zoza ll(3-b-onalozela)-5(3--Urazeia)bonzimidazol w mieszaninie z 1-(3ljodOlfozylo)-5-(3- frjzeolo)bznzimldazol (14q). Surowy produkt użyto bez dalszego oczyszczania (Przykład 12). Wydąjność: 47%.
183 853
Analogicznie, z 17b (Przykład 26) wytworzono 1-[4-(1-imidazolilo)pirymid-6-ylo)-5(3-furAnylo)benzimidazol (18b). Wydajność: 27% (z 16b). T.t. 294-296°C.
Analogicznie, z 17c (Przykład 26) wytworzono 1-[2-(1-imidazolilo)pirydyn-6-ylo]-5(3-furjnylo)benzimidazol (18c). Produkt wyodrębniono przez ekstrakcję i krystalizację z octanu etylowego. Wydajność: 29%. T.t. 170-173°C.
Analogicznie, z 20t (Przykład 13) wytworzono 1-[3-(2-tiazolilo)fenylo]-5-nitrobenz,imidazol (21t) z ilościową wydajnością. T.t. 251-260°C.
Przykład 16
1-(3-Nitrofenylo)pirazol. Mieszaninę 1-jodo-3-nitrobenzenu (18,7 g, 75 mmoli), pirazolu (7,66 g, 113 mmoli), węglanu potasowego (11,2 g, 81 mmoli) i katalitycznej ilości jodku miedziawego i miedzi-brązu w bezwodnym N-metylo-2-pirolidonie (50 ml) ogrzewano do 180°C przez 4,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono przez celit. Przesącz wlano do lodowatej wody (700 ml) i produkt przesączono, przemyto wodą, wysuszono i otrzymano 13,57 g. Wydajność: 96%. T.t. 85-87°C.
3-(1-Pirazolilo) anilina (2m): Zawiesinę 3-(1-pirAz)liio)-1-nitrobenzenu (5,5g, 34,6 mmoli) w stężonym kwasie solnym (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Porcjami dodano dihydrat chlorku cynawego (24,2g, 0,11 mola) i ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin kontynuowano przez pół godziny. Po ochłodzeniu osad przesączono i rozpuszczono w 200 ml wody. Otrzymany roztwór ochłodzono w łaźni lodowej, zalkalizowano przez dodanie 12 M wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano octanem etylowym. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym odparowano i otrzymano produkt w postaci brązowawego oleju. Wydajność: 3,9 g (71 %).
Analogicznie, z 214 (Przykład 15) wytworzono l-[3-(2-tiAzolilo)fenylo]-5Aminobenzimidazol (22i). Wyodrębniono w postaci oleju. Wydajność: 65%.
Przykład 17
3- (2-MetylotiAzoi-4-ilo)Anilinα (2u): Mieszaninę 2-bromo-3'-nitroacetofenonu (5 g,
20,5 mmola) i tioacetamidu (1,4 g, 18,6 mmola) w kwasie octowym lodowatym (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Po ochłodzeniu osad przesączono, przemyto wodą, wysuszono i otrzymano 2-metylo-4-(3nitrofenylo)tijzol (3,47 g, 85%). T.t. 87-88°C. Produkt uwodorniano w sposób opisany w przykładzie 4 i ilościowo otrzymano 2m T.t. 80-81°C.
Przykład 18
N-Acetylo-4-bromo-2-nitrojnilina (Id): Roztwór 4-bromoacetαniiidu (20 g, 93,4 mmola) w kwasie metanosulfonowym ochłodzono do 10°C. Dodano kwas azotawy (12,6 ml) i mieszaninę mieszano w 40°C przez 2 godziny. Mieszaninę wlano do lodowatej wody. Produkt przesączono, przemyto wodą i wysuszono. Wydajność: 23,59 g (97%). T.t. 99-100°C.
4- Bromo-2-nitroanilina (1f): MieszAninę 1d (3,5 g, 13,5 mmola) z dimetoksyetanem (100 ml) i wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (50 ml, 1 M) ogreewnoo do 80°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaninę wlano do lodowatej wody. Produkt przesączono, przemyto wodą i wysuszono. Wydajność 2,77 g (94%). T.t. 109-110°C.
Przykład 19
N-Acetylo-4-(3-furanylo)-2-nitroanilina (1e): Mieszaninę 1d z przykładu 18 (8,5 g, 32,8 mmola), kwasu 3-furanyiobogonowego (3,67 g, 32,8 mmola), wodorowęglanu sodowego (13,8 g, 0,16 mola) i tetrakis(trifenyiofosfmo)palladu(0) (0,5 g) w mieszaninie wody (40 ml) i dimetoksyetanu (80 ml) ogrzewano do 80°C pod strumieniem azotu przez całą noc.
Po ochłodzeniu mieszaninę wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylowym. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.(*). Pozostałość rozpuszczono w 40 ml dimetoksyetanu. Dodano wodny roztwór wodorotlenku sodowego (78 ml, 1 M) i mic^^jmn^ę meszAn^o w ΐεπ^α^^ζβ otocęe183 853 nia przez całą noc. Mieszaninę wlano do wody i zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym. Osad przesączono, przemyto wodą, wysuszono i otrzymano 1e (5,09 g, 76%). T.t. 152-154°C.
Analogicznie, z 23t (Przykład 28) wytworzono 1-[3-(2-tiazolilo)fenyln]-5-(3furmylo^enzimidazol (9t) (*). Pozostałość wyelunwrnn na żelu krzemionkowym mieszaniną octanu etylowego i eteru naftowego (1:1). Wydajność: 9%. T.t. 102-105°C.
Przykład 20
N-(3-Bbomn-esyln)-4-(3-furrsyln)-2-siSroanilina w mieszaninie z N-^-jodofenylo)4-(3--urrsylg)-2-niSroaniliną (12q): Mieszaninę 1-0rnmo-3-jodnbenzenu (2,65 ml, 20,8 mmola), 1e z przykładu 19 (4 g, 19,6 mmola), węglanu potasowego (2,93 g, 21,2 mmola) i katalityczna ilość miedzi-brązu w bezwodnym N-meSyln-2-plrolldnnle ogrzewano do 180°C przez całą noc. Po ochłodzeniu mieszaninę wlano do wody. Dodano octan etylowy i mieszaninę przesączono przez celit. Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dwa razy octanem etylowym. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako eluent stosując mieszaninę octanu etylowego i eteru nr-Snwegn (1:9). Mieszaninę produktu (12q) wyodrębniono w postaci czerwonego oleju (1,44 g), który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie (patrz Przykład 13).
Przykład 21
N-(3-Karboksyfesyln)-4-(3-furrsylo)-2-sltrornilisa (12r): Mieszaninę 1e z przykładu 19 (5 g, 24,5 mmola), kwasu 3-jodnbenzoesowego (6,69 g, 27 mmoli), węglanu potasowego (3,79 g, 27,5 mmola) i katalitycznej ilości miedzi-brązu w 30 ml bezwodnego N-metylo-2pirolidonu ogrzewano do 180°C przez całą noc. Po ochłodzeniu dodano wodę i mieszaninę przemyto dwa razy octanem etylowym. Fazę wodnią zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym i oleisty osad przesączono. Osad ten wyekstrahowano octanem etylowym i ekstrakt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako eluent stosując mieszaninę octanu etylowego i eteru naftowego (1:1). Wydajność: 2,56 g (32%).
T.t. 203-205°C.
Przykład 22
1-(3-Karboksyfesyln)-5-(3-furasylo)0eszlmldrz,nl (14r): Do 13r z przykładu 4 (2,4 g, 8,1 mmola) dodano kwas mrówkowy (25ml) i mieszaninę mieszano w 80°C przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wlano do lodowatej wody. Osad przesączono, przemyto metanolem, wysuszono i otrzymano 14r (0,89 g, 40%). T.t. 272-274°C.
1- {-3-[3-(2-Pirydylo)oksadirzol-5-ilo]fenylo}-5-(3-U.rrtslylo)beszimldrznl (9r): W atmosferze azotu, roztwór 14r (0,43 g, 1,41 mmola) w bezwodnym THF (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano karOonylo-diimidaznl (0,4 g,
2,48 mmola) i ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin kontynuowano przez 3 godziny. Dodano 2-(oksymimido)pirydynę (0,48 g, 3,54 mmola) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i pozostałość rozdzielono między wodę i gaStn etylowy. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano do suchości. Pozostałość rozpuszczono w toluenie (15 ml), dodano katalityczną ilość p-TSA i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc.
Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako eluent stosując mieszaninę octanu etylowego i eteru naftowego (1:1). Wydajność 9r: 0,16 g (28%). T.t. 183-186°C.
Analogicznie, z 14r i cyklopropylooksymimidu wytworzono i-[3-(3-Cykloprnpyigoksrdi;m>l·5-ilo)fenylo]-5-(3-ftlranyln)benzlmidrzol (9s). Wydajność: 19%. T.t. 144-146°C.
Przykład 23
2- Chloro-6-(7-^^^id^oi^i]^o)p^^ry^dyna (15a): Mieszaninę 2,6-di^hlo^r^opiry'’dyny (5 g, 33,78 mmola), imidrzoiu (2,3 g, 33,78 mmola) i węglanu potasowego (4,66 g, 33,78 mmola) w DMF (50 ml) ogrzewano do 85°C przez całą noc. Ochłodzoną mieszaninę wlano do lodo20
183 853 watej wody i nieprzereagowany materiał wyjściowy przesączono. Przesącz zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym i wyekstrahowano jeden raz octanem etylowym. Fazę wodną zalkalizowano przez dodanie wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (10 M) i wyekstrahowano octanem etylowym. Organiczny ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wyeluowano na żelu krzemionkowym mieszaniną octanu etylowego i metanolu (9:1). Odparowanie rozpuszczalnika dało ISa. Wydajność: 2,37 g (39%).
T.t. 71-73°C.
Przykład 24
4-Chloro-6-(1-imidazolilo)pirymidyna (15b): Mieszaninę 4,6-dichloropiiy'midyny (5 g, 33,56 mmola), imidazolu (2,28 g, 33,56 mmola) i węglanu potasowego (4,63 g, 33,56 mmola) w DMF (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Mieszaninę rozcieńczono czterema objętościami wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt organiczny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wyeluowano na żelu krzemionkowym mieszaniną octanu etylowego i metanolu (9:1). Odparowanie rozpuszczalnika i roztarcie pozostałości z mieszaniną eteru dietylowego i eteru naftowego (1:1) dało 15b (4,07 g, 67%).
T.t. 198-200°C.
Przykład 25
N-[2-(1-Imidazolilo)pirydyn-6-ylo]-4-bromo-2-mtroanilina (16a): Do roztworu 1f z przykładu 18 (2,7 g, 12,5 mmola; w bezwodnym DMF (25 ml) dodano wodorek sodowy (0,5 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Dodano 15a (Przykład 23) (2,25 g, 12,5 mmola) i mieszaninę ogrzewano do 100°C przez całą noc. Po chłodzeniu mieszaninę wlano do lodowatej wody. Osad przesączono, wysuszono i ponownie rozpuszczono w octanie etylowym. Przesącz wyekstrahowano octanem etylowym. Połączone roztwory produktów zatężono oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako eluent stosując mieszaninę octanu etylowego i metanolu (9:1). Odparowanie rozpuszczalnika i roztarcie pozostałości z mieszaniną, eteru naftowego i eteru dietylowego (1:1) dało 16a (0,93 g, 21%). T.t. 194-195°C.
Analogicznie, z 15b (Przykład 24) i le (Przykład 19) wytworzono N-[4-(1imidazolilo)pirymid-6-ylo)-4-(3-furanylo)-2-nitroanilinę (16b). W obróbce chromatograficznej jako eluent zastosowano octan etylowy. Wydajność: 23%. T.t. 198-200°C.
Przykład 26
N-[4-(1-Imidazolilo)pirymid^^-ylo]-2-amino-4-(3-^^jranylo)anilina (17b)
Zawiesinę 16b (Przykład 25) (0,38 q, 1,1 mmola) w mieszaninie etanolu i dichlorometanu uwodorniono w temperaturze otoczenia, jako katalizator stosując nikiel Raney'a (50% zawiesina w wodzie). Gdy zakończyła się absorpcja wodoru mieszaninę przesączono przez celit, przesącz odparowano i otrzymano 17b w postaci oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
N-[2-(1-Imidazolilo)piryd-6-ylo)-2-ammo-4-(3--uranylo)anilina (17c)
Zawiesinę 16c z przykładu 12 (0,9 g, 2,6 mmola) w 50 ml mieszaniny etanolu i dichlorometanu (4:1) dodano katalizator Pd (0,15 g, 5% na węglu aktywnym) i uwodorniono w temperaturze otoczenia aż zakończyła się absorpcja wodoru. Mieszaninę przesączono przez celit, przesącz odparowano i otrzymano 17c w postaci oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Przykład 27
N- [3-(2-Tiazolilo)fenylo]-2!/--t^ir^-^t^r^o^ilina (19t): Mieszaninę 2,4-dinitrofluorobenzenu (1,14 ml, 9,1 mmola), 2t z przykładu 2 (1,6 g, 9,1 mmola) i węglan potasowy (1,51 g, 10,9 mmola) w bezwodnym N-metylo-2-pirolidonie (10 ml) ogrzewano do 80°C przez 2 godziny. Ochłodzoną, mieszaninę wlano do lodowatej wody. Osad przesączono, przemyto wodą, wysuszono i otrzymano: 3,05 g (98%). T.t.l97-203°C.
183 853
Przykład 28
1- [3-(2-Tiazolilo)feeylo]--5-jodobeezimidazol (234): Zawiesinę 224 z przykładu 16 (0,85 g, 2,91 mmola) w kwasie solnym ochłodzono do -5°C. Kroplami dodano mieszaninę azotyn sodowego (0,22 g, 3,2 mmola) w 3 ml wody utrzymując 'temperaturę poniżej 0°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w (-5)-0°C przez 20 minut. Dodano mieszaninę jodku potasowego (0,6 g, 3,64 mmola) w 3 ml wody i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez całą noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodny roztwór siarczynu sodowego aż zniknął kolor jodu. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodnym roztworem węglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym i przesączono przez żel krzemionkowy. Przesącz odparowano do suchości i otrzymano 23t. Wydajność: 23%. Topi się z rozkładem od 175°C.
Przykład 29
N-(3-Jodofeeylo)-4]Cyjano-2-eitroaeiliea (29): Do roztworu 4]Chloro-3nitrobenzonitrdlu (1,82 g, 10 mmoli) w bezwodnym DMF (25 ml) dodano trietyloaminę (1/54 ml, 11 mmoli) i 3]jodoaeilinę (1,2 ml, 10 mmoli) i mieszaninę ogrzewano do 80-100°C przez całą noc. Po ochłodzeniu mieszaninę wlano do czterech objętości lodowatej wody. Osad przesączono, przemyto wodą i wysuszono. Ten surowy produkt przemyto gorącym etanolem i otrzymano 2.1 g (58%) tytułowego związku. T.t. 211-212°C.
Przykład 30
2]Amieo--N-(3-jodofenylo)]-4-cyjanoaeiliea (30):
Do zawiesiny (29): (2,1 g, 5,75 mmola) w metanolu (50 ml) dodano chlorek amonowy (0,92 g, 17,25 mmola) i dziewięciowodzian siarczynu sodowego (4,14 g, 17,25 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wlano do lodowatej wody (200 ml), produkt przesączono, przemyto wodą, wysuszono i otrzymano 1,8 g (93%) tytułowego związku. T.t. 170-172°C.
Przykład 31
5-Cdjaeo-1](3]jodofenylo)benzimidazol (31): Zawiesinę (30) (1,8 g, 5,36 mmola) w kwasie mrówkowym (20 ml) ogrzewano do 80-100°C przez 1,5 godziny. Gorącą mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę bawełny do lodowatej wody (100 ml). Osad przesączono, przemyło wodą, i wysuszono. Ten surowy produkt rozpuszczono w dichlorometanie i doprowadzono do wytrącenia się osadu przez dodanie eteru naftowego. Produkt przesączono i wysuszono. Wddajność: 1,38 g (75%) tytułowego związku. T.t. 177-179°C.
Przykład 32
5]Cyjano-l-[3-(3-pirddylo)fenylo]benzimidazol (32a): W atmosferze azotu, mieszaninę (31) (4 g, 11,6 mmola), 3]piryddloboranu dietylowego (2,04 g, 13,9 mmola), węglanu potasowego (4,8 g, 34,8 mmola) i tetrakis(trifeeylofosfieo)palladu(0) (0,2 g) w mieszaninie wody (20 ml) i dlmetoksdetaeu mieszano w 80°C przez całą noc. Po ochłodzeniu otrzymaną zawiesinę wlano do wody i surowy produkt przesączono, przemyto wodą i wysuszono. Oczyszczanie przeprowadzono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym jako eluent stosując mieszaninę octanu etylowego i metanolu (9:1). Wydajność: 2,46 g (72%) tytułowego związku. T.t. 191-193°C.
Analogicznie wytworzono 5]CzjaeO]1]-3](1]imidazolilo)-feeylo] benzimidazol (32b).
Przykład 33
2- Tributylostaenylo(tiazol) (33): W atmosferze azotu, do mieszaniny tiazolu (0,71 ml, mmoli) w bezwodnym THF (20 ml) kroplami dodano 1,6 M-BuLi w heksanie (6,9ml, mmoli) w -78°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 0,5 godziny i kroplami dodano BmSnCl (3,1 ml, 11 mmoli). Po mieszaniu przez 1 godzinę w -78°C i przez 1 godzinę w pokojowej temperaturze, mieszaninę zatężono, roztarto z wodą (50 ml) i wyekstrahowano eterem dietylowym (100 ml x 3). Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem 'i otrzymano (33) w postaci bezbarwnego oleju. (3,7 g, ilościowo o .
183 853
Przykład 34
53Acetyln-73[3-(2tijirzorllo-fenylo]b<oz’;imidjιznl (34): W atmosferze argonu, do mieszaniny (33) (3,6 g, 9,7 mmola) w bezwodnym tHF (20 ml) dodano 5-acetylo-l-(3bromofeoylo)-bfnrrmrdaznl (1,5 g, 4,8 mmola) i (PPh3)2PdCl2 (340 mg, 0,48 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 80°C przez 24 godziny w 50 ml szczelnie zamkniętej rurze. Po ochłodzeniu mieszaninę zatężono, roztarto z wodą (100 ml) i wyekstrahowano CH2Cl2 (200 ml x 3). Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem i otrzymano substancję krystaicmą (34) (1,5 g, 89%).
53Acftyln3l-(3-bromo-erlyln)benz:imrdJznl wytworzono w następujący sposób:
4- Acetyln32-nitrnaoilioa: Do mieszaniny wody i stężonego kwasu siarkowego 150 ml (1:2) dodano N-(4-acetylo-2-nitrnffoylo)acftamid (26,5 g, 11,94 mmola). Po 15 minutach mieszaninę wlano do wody. Produkt przesączono, przemyto wodą i wysuszono .
N-(33brnmnffoylo)34-acetylo-2-nifrnjoιrlma: Pnddając mieszaniu w atmosferze azotu, mieszaninę 4-acetrln-2^o^t^roaoiliny (3,41 g, 18,94 mmola), 1,3-dibrnmnbeoz;fou (4,6 ml, 38,06 mmola), węglanu potasowego (2,62 g, 19 mmoli) i katalityczną ilość brązu miedzi ogrzewano do 180°C przez 2 dni. Po ochłodzeniu placek reakcyjny w postaci stałej wyekstrahowano mieszaniną dichlorometanu i metanolu (9:1). Ekstrakt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt ten zatężono pod mmiejszonym ciśnieniem i pozostałość wyelf0WJon na żelu krzemionkowym mieszaniną eteru naftowego i octanu etylu (4:1) i otrzymano czysty produkt. Wydajność: 0,67 g (10,6%).
T.t. 142-144°C.
53Acetyln3l3(33bromnfenyln0benzimiaazznl: N-(3-bromofenylo)-4-acetylo-2-nitroanilmę (9,0 g, 26,63 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w 99% etanolu (100 ml). Dodano nikiel Raney^ i mieszaninę uwodorniono pod ciśnieniem atmosferycznym przez 20 godzin. Dodano chloroform. Mieszaninę przesączono przez celit, odparowano pod próżnią i otrzymano 8,03 g oleju. Do tego oleju dodano 80 ml kwasu mrówkowego i mieszaninę ogrzewano do 80°C przez 1,5 godziny. Nadmiar kwasu mrówkowego usunięto pod próżnią. Pozostałość mieszano w wodzie i zanalizowano za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Produkt przesączono, przemyto wodą i wysuszono.
Przykład 35
5- CyjJoo3l--3-(2-tiJrolilo)feoylo]benzimiaJrnl (35): 5-Cyjano-l3[3-(2-tijmliln)ffoylo]benz3 imidarnl zsyntezowano w sposób opisany w przykładzie 34 stosując (31) (2,0 g, 5,9 mmola) zamiast 5-acetylo-l3(3-brnmofenylo)benzimrdjrolu, (PPh3)2PdCl2 (100 mg, 0,14 mmola) i 2 (tributylostaonylo)tiaznl (3,6 g, 9,7 mmola). Reakcja dała 53cyjaoo-1-[3-(2-tiazoli]o) fenylo]benrimidaznl (1,5 g, 86 %).
Przykład 36
4-(3-Nrtrnfenyln)prrymrdyoa (36): W 0°C, do mieszaniny stężonego H2SO4 (22 ml) i stężonego HNO3 (16 ml) dodano mieszaninę 4-fenylopirymidyoy (10 g, 64 mmoli) i stężonego H2SO4 (33 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godziny, wylano na pokruszony lód i wyekstrahowano CH2O2. Ekstrakt przemyto 5% wodnym roztworem NaHC03, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z izoprnpaonlfm, osad przesączono, wysuszono pod rmorfjsznoym ciśnieniem i otrzymano (36) (6.4 g, 50%).
Przykład 37
4-(3-Aminofenyln)pirymidyoa (37): Do zawiesiny (36) (6,3 g, 31 mmoli) w mieszaninie z MeOH (60 ml) i THF (30 ml) dodano 5% palladu na węglu aktywnym (300 mg) i mieszaninę uwodorniono pod ciśnieniem atmosferycznym przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako eluent stosując mieszaninę heksan i octan etylowy (3:1) i otrzymano (37) (5,1 g, 96%).
183 853
Przykład 38
N-[3-(4-Pirymidylo)fenylo]-4-cyjano-2-nitroanilina (38): Do mieszaniny (37) (5,5 g, 30 mmoli) i 4-chloro-3-nitrObenzonitryl (5,1 g, 30 mmoli) w THF (120 ml) dodano wodorek sodowy (2,3 g, 50% zawiesina w oleju mineralnym). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 dni, mieszaninę wlano do wody i wyekstrahowano CH2O2. Ekstrakt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztarto z eterem dietylowym i otrzymano substancję krystaliczną (38) (9,2 g, 96%).
Przykład 39
N-[3-(4-pirymidylo)fenylo]-4-cy'ano-2-ammoanilina (39): Zsyntezowano w sposób opisany w przykładzie 37 stosując (38) (9,2 g, 29 mmoli) zamiast 4-(3nitrofenylo)pirymidyny i 600 g katalizatora. Reakcja dała (39) (8,3 g, ilościowo).
Przykład 40
5-Cyjano-1-[3-(4-pirymidynylo)fenylo]benzimidazol (40): Mieszaninę (39) (3,0g, 10 mmoli) i HCO2H (20 ml) mieszano w 110°C przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono pod próżnią. Pozostałość rozdzielono między 5% wodny roztwór NaHCO3 i CityCl 2 Fazę organiczną wysuszono nad MgSOą i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z octanem etylowym i otrzymano substancję krystaliczną (40). (2,6 g, 85%).
Przykład 41
5-Formylo-1-[3-(4-pirymidynylo)fenylo]benzimidazol (41a): Do mieszaniny (40) (3,9 g) w mieszaninie HCO2H (48 ml) i wody (18 ml) dodano Ni Raney’a (2,2 g). Mieszaninę mieszano w atmosferze argonu i w 100°C przez 0,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono. Przesącz zatężono, rozdzielono między 1 M roztwór NaHCO2 i octan etylowy. Ekstrakt octanu etylowego przemyto solanką, wysuszono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano (41a) (2!,7 g, 69%).
Analogicznie wytworzono 5-formylo-1-[3-(2-tiazolilo)-fenyle] benzimidazol (41b) z (35), analogicznie wytworzono 5-formylo-1-[3-(1-imidazoblo)-fenylo]benzimidazol (41c) z (32b), i analogicznie wytworzono 5-formylo-1-[3-(3-pirydylo)-fenylo]benzimidazol (41d) z (32a). Przykład 42
Oksym 5-formylo-1-[3-(4-pirymldynylo)-enylo]benzlmldazolf (42a): Do mieszaniny etanolu (100 ml), NH2OH, HCl (1,9 g, 3 równoważniki) i trietyloaminy (1,3 ml, 1 równoważnik) dodano 41a (2,7 g) i mieszaninę mieszano w 60°C przez jedną godzinę. Mieszaninę oziębiono do 0°C i osad przesączono, przemyto wodą, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano (42a) (2,2 g, 77%).
Analogicznie wytworzono oksym 5-formylo-1-[3-(2-tiazolllo)fenylo]benzimidazolf (42b) z (41b), analogicznie wytworzono oksym 5-formylo-1-[3-(1-imid&iolilo)-enylo]benzimldazolf (42c) z (41c), i analogicznie wytworzono oksym 5-formylo-1-[3-(3-pl.rydylo)--enylo]benzlmidazolf (42d) z (41d). .
Przykład 43
5-(3-Izoksazolilo)-1-[3-(4-pirymidynylo)fenylo]-benzimidazol (43a): W atmosferze argonu, mieszaninę 42a (2,1 g) i N-chlorosukcynimid (1,1 g, 1,2 równoważnika) w DMF (100 ml) mieszano w 60°C przez 0,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej chłodzonej lodem dodano bromek winylu (25 ml), a następnie w ciągu jednej godziny dodano kroplami trietyloaminę (4,8 ml, 5 równoważników) w 15 ml DMF. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 3 godziny i w temperaturze pokojowej przez cala. noc. Mieszaninę wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylowym. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako eluent stosując mieszaninę CH2CI2 i metanolu (30:1) i otrzymano 5-(3izoksazolilo)-1-[3-(4-pirymidynylo)fenylo]benzimidazol (1,5 g, 64%). T.t.214-215°C.
183 853
Analogicznie wytworzono 5e(3eizoksAc;oiiio)-1e[3-(2etiazolilo)fenyio]bencimidAzol (43b), t.t. 157-158 °C z (42b), analogicznie wytworzono 5-(3eizoksacoiiio)-1-[3-(1eimidα.coliio)fenyio]bencimidαc.oi (43c) z (42c), t.t. 230-234°C,
Analogicznie wytworzono 5e(3eizoksArolilo)-l·[3e(3-pirydylo)fenylo]bencimidACol (43d) z (42d), t.t. 208-210°C.
Przykład 44
5eAcetylo-i-[3- (3-pirydylo) fenylojbenzimidazol (44a): 4-Fljoroe3enitroacetolenon: Stężony kwas siarkowy (200 ml) ochłodzono do 5°C. Dodano 4-fluoroacetofenon (20 ml, 164,76 mmola) w ten sposób, że temperatura nie wzrosła powyżej 10°C. MieszAninę ochłodzono do 0-5°C i porcjami, w ciągu 2 godzin, dodano azotan potasowy (25 g, 247,14 mmola) utrzymując' temperaturę 0-5°C. Następnie, po dodaniu, mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę tę wylano na lód (600 g) i surowy produkt przesączono. Oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako eluent stosując mieszaninę octanu etylowego i eteru naftowego (1:9), i otrzymano 18,19 g czystego 4fliioro-3-mtro-acetofenonu (60%).
3-(3-Plgydyio)nitrobenzen: Do 3-bromopirydyny (8,53 g, 54 mmole) w eterze dimetylowym glikolu etylenowego (180 ml) dodano kwas 3-nitrofenyloboronow^ (10 g, 59,95 mmola), wodny roztwór węglanu potasowego (90 ml, 2 M) i tetrakis(trifenylofosfmo)-pallad (0,5 g, 0,43 mol). W Atmosferze argonu, mieszaninę łagodnie ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono i do przesączu dodano wodę (600 ml). Osad przesączono i przemyto wodą. Ten surowy produkt rozpuszczono w gorącej wodzie (400 ml) z dodatkiem kwasu solnego (25 ml, 4 M). Mieszaninę przesączono gdy była jeszcze gorąca. Przesącz ochłodzono w łaźni lodowej i po dodaniu 12 M NaOH wygrącił się surowy' 3-(3-^i^:^iy^dylo)-^ni^ir^obenzen. Wydajność 9,14 g (85%).
3- (3-Pirydyio)Aniiina: 3-(3epirydyio)-nitrobenzen (9,1 g, 45,5 mmola) w etanolu (125 ml) uwodorniono pod ciśnieniem atmosferycznym przez 1,75 godziny, jako katalizator stosując nikiel Rjney'a. Po przesączeniu otrzymanego roztworu przez celit i następnie odparowaniu rozpuszczalnika ilościowo otrzymano 3e(3-pirydylo)Aniiinę.
4- Acetyioe2-nitgo-N-[3-(3-pilydylo)fenyio]anilmA: Mieszaninę 4efluoro-3-nitroAeetofenonu (5 g, 27,3 mmola) i 3-(3-^pi^rydylo)Aniliny (4,62 g, 27,2 mmola) w bezwodnym |emetylo-2epirolidonie (10 ml) mieszano w 40-50°C przez całą noc. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną w postaci stałej przeprowadzono w stan zawiesiny w lodowatej wodzie (50 ml) i zAlkAlizowAno przez dodanie 1M NaHCO3.
Produkt przesączono, przemyto wodą, wysuszono i otrzymano 7,68 g 4-acetylo-2-^nitroN-[3e(3-pirydylo)fenylo]Anilmę (85%).
5- Acetylo-2e[3-(3-pilydyloffenyto£miino]αnilinα: 4eAcetyloe2-nitroeN-[3-(3-pigydyio)fenylo]anilinę (2 g, 6 mmoli) przeprowadzono w stan zawiesiny w mieszaninie z etanolem (50 ml) i dichlorometanem (10 ml) i uwodorniono pod ciśnieniem atmosferycznym, jako katalizator stosując pallad (5% na węglu aktywnym). Przesączenie otrzymanego roztworu przez celit, a następnie odparowanie rozpuszczalnika dało olej, a po roztarciu z mieszaniną eteru dietylowego i eteru naftowego (1:1) otrzymano 1,46 g surowego 5-Acetylo-2-[3e(3pirydyjo)fenyioamino] aniliny (80%).
5-Acetyioe1-[3e(3-pirydylo)fenyio]benzimidAzol: 5eAcetyioe2e[3-(3-pirydylo)fenyloamino]anilinę (5 g, 16,5 mmola) w kwasie mrówkowym (50 ml) mieszano w 90°C przez 1,5 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zalkalizowAno przez dodanie 12 M NaOH. 5acetyio-l-13-(3-piry’dylo)fenyleibenz.imidazoi przesączono, przemyto wodą i wysuszono. Wydajność ilościowa. T.t. 195-197°C.
Analogicznie wytworzono następujący związek:
5-Acetylo-1-[3-(4-pirymidynyio)fenylo]benzimidArol (44b).
183 853
Przykład 45
5- (5-lznksrzolilo)-1-[3-(4-pirymidynyln)fenyln]benzimCdrzol (45a) wytworzono w następujący sposób:
5-(3-dimetylorminn-1-nkso-2-prnpen-i-yln)-i-[3-(4-phymCdynyln)fenyln]benzimidrzol: W atmosferze argonu, (44b) (314 mg) w DMF (3 ml) poddano reakcji z DMFdimetylgraetrlem (1,5 ml) w 120°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaninę wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylowym. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako eluent stosując mieszaninę CH2CI2 i metanolu (30:1) i otrzymano 5-(3-dimeSylnrmmn-i-oksn-2-propen-1-ylo)-i-[3-(4-pπymlidynyln)fenylo] benzimldrzol (320 mg, 87%).
5-(5-lzgksazolilo)-i-(3-(4-pirymidynyln)fenylo]benzimldrznl: Mieszaninę 5-(3dimeSyinamino-1-nksn-2-prnpes-1-yin)-1-[3 -(4-p^ymldynylo)fenyln]benzimidrznl (307 mg)
NH2OH, HCl (135 mg, 2,5 równoważnika) w metanolu (14 ml) mieszano w 80°C przez godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylowym. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ahrnmatngrrfnwrso (CH^Cf-metanol 40:1 (gbjęSnściown/nbjętośaiowg)) i otrzymano 5-(5-izoksrznliln)-l-[3-(4-piIymlidynyln)fenylo]benzimidrznl (226 mg, 80%).
Analogicznie wytworzono następujące związki:
5-(5-lzoksrzoliin)-1-[3-(2-tiazoilln)fenylobeszimldrzoi (45b) analogicznie wytworzono z (34), S.S.I86-188oC.
5-(5-lzgkarzoliio)-i-[3-(3-plrydyin)fesyio]0enzimldazoi (45c) analogicznie wytworzono z (44a), t.t.218-219°C. W poniższych tabelach 1 i 2 wymieniono związki wytworzone w powyższych przykładach.
Tabela 1
0'
Zw. nr Ar D A B Miejsce podst. fUranu T.t. Prz
1 2 3 4 5 6 7 8
9c 1-imidazolil CH CH CH 3 203 - 204 15
9h 2- (dimetyloamino) -5-pirymidynyl CH CH CH 3 183 - 184 15
9j 2-metylo-1-imidazolil CH CH CH 3 105 - 107 15
9k 1-pirolil CH CH CH 3 144-145 15
91 2-amini-5-pirymidylo CH CH CH 2 202 - 2.2.2 15
183 853 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3 4 5 6 7 8
9m 2-(dimetyloamino)-5-pirymidyl CH CH CH 2 170-172 15
9n 1-pirolil CH CH CH 2 137-139 15
9o 1-imidazolil CH CH CH 2 175 - 177 15
9P 2-amino-5-pirymidyl CH CH CH 3 222 - 223 15
9b 5-pirymidyl CH CH CH 3 216-218 12
9N 2-metylo-4-tiazolil CH CH CH 3 136-138 12
9M 1-pirazolil CH CH CH 3 170-173 12
9f 2-pirydyl CH CH CH 2 135-136 12
9q 3-furanyl CH CH CH 3 149-150 12
9r 3(2-pirydylo)-oksadiazol-5-il CH CH CH 3 183-186 22
9s 3-cyklopropylo-oksadiazol-5-il CH CH CH 3 144 - 146 22
9t 2-tiazolil CH CH CH 3 102 - 10)5 19
18b 1-imidazolil CH N N 3 294 - 296 15
18c 1-imidazolil N CH CH 3 170- 173 15
Tabela 2
Ar Miejsce podst. Izoksazolu T.t. (°C) Przykład
4-pirymidyl 3 214-215 43
3-pirydyl 3 208-210 43
2-tiazolil 3 157-158 43
1-imidazolil 3 230 - 234 43
2-tiazolil 5 186-188 45
183 853
Fig. 1
ΝΗΧ
X oznacza atom wodoru lub grupę acetylowa, A, B, D i R11 mają zdefiniowane w zastrzeżeniach znaczenia, a Kat. oznacza tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0).
183 853
Fig. 2
N
N
kwas mrówkowy ---
D x A
D
A, B, D i R11 mają zdefiniowane w zastrzeżeniach znaczenia, a Kat. oznacza tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0).
183 853
Hal
NHAc
R°
A, B i R11 mają zdefiniowane w zastrzeżeniach znaczenia, Hal oznacza atom chlorowca, Y oznacza atom chlorowca lub grupę karboksylową, R° oznacza alkil, fenyl lub heteroaryl, a Kat. oznacza tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0).
183 853
Fig. 4
kwas mrówkowy
NH
Ν°2γ©νΝ
W
A
AJ
Red.
->
N \\
+ azotyn sodowy, H | κι > \ΛνΖ
kwas furanyloboronowy -->
N
Hal oznacza atom chlorowca, D, A, B, R11 mają zdefiniowane w zastrzeżeniach znaczenia, a Kat. oznacza tetrakis(trifenylofosfino)palladu(O).
183 853
Fig. 5
NOj
ΝΗ2
Hal
Hal oznacza atom chlorowca, D, A, B, R11 mają zdefiniowane w zastrzeżeniach znaczenia, R oznacza atom chlorowca lub furanyl, a Kat. oznacza tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0)
183 853
Fig. 6
D, A, B, R11 mają zdefiniowane w zastrzeżeniach znaczenia
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zl.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowa p^c^i^loc^tlna benzmridizojlu o wzorze w którym
    R3 oznacza grupę o wzorze
    D^A
    ΕηΛΒ/ w którym każdy A, B i D oznacza CH, względnie jeden lub dwa z A, B i D oznacza N, a pozostałe oznaczają CH;
    R '1 oznacza imidazolil ewentualnie podstawiony Ci-4-alkilem; pirymidyl ewentualnie podstawiony grupą aminową mono- lub diCi-4-alkiloaminową; pirolil; tiazolil ewentualnie podstawiony grupą Ci-t-alkilową; pirazolil; pirydyl; furanyl; i oksadiazolil podstawiony grupą C3-6-cykloalkilową lub pirydylem, z tym, że R n ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem 3-pirydylu;
    r6 oznacza atom wodoru, furanyl lub izoksazolil;
    R7 oznacza atom wodoru;
    lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
  2. 2. Związek według ząstrz. 1, którym jest
    1-[3-(1-imidazolilo)fenylo]-5-(3ffuranylo)benzimidazol (związek 9c);
    1-[3-(2-metylo-1-imidazolilo)fenylo]-5-(3-ftiranylo)-benzimidazol (związek 9j); lub
    1-[3-(5-pirymidynylo)fenylo]-5-(3-furanylo)benzimidazol (związek 9b); lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
  3. 3. Związek według ząstrz. 1, którym jest
    1-[3-(2-(dimetyloamino)pirymid-5-ylo)fenylo} -5-(3-u.iraniylo)benzimidazol (związek 9h);
    1-[3-(1-pirolilo)fenylo]-5-(3-furanylo)benzimidazol (związek 9k);
    1-[3-(2-Aminopirymid-5-ylo)fenylo]-5-(2^^ft^i^a^nylo)-^l^e^n^^imidazol (związek 91);
    1- {3-[2-(dimetyloamino)pirymid-5-ylo]fenylo} -5-(2-furanlylo)benzimidazol (związek 9m);
    1-[3-(1-pirolilo)fenylo]-5-(2-furanylo)benzimldazol (związek 9n);
    1-[3-(1-imidazolilo)fenylo]-5-(2-uiranylo)benzimidazol (związek 9o);
    183 853
    1-[3-(2-aminopirymid-5-ylo)fenylo]-5-(3-ftu-anylo)-benzimidazol (związek 9p);
    1-[4-(1-imidazolilo)pirymid-6-ylo]-5-(3-faranylo)-benzimidazol (związek 18b);
    1-[2-(l-imidaz.olilo)piiydlyn-6-ylo]-5-(3-furanylo)-benzimidazol (związek 18c);
    1-[3-(2-tiazolilo)-enylo]-5-(3-furanylo)benzimidazol (związek 9t);
    1-[3-(^^m^e^tyl^o^ti^ol-4^^i^;^o-^^r^y^]^o]-^^-^(^^-f^]^^)^:^o)^l^€^rz^im^dazol (związek 9N);
    1-[3-(1-pi.razolilo)fenylo]-5-(3-ffranylo)benz.imidazol (związek 9m);
    1-[3-(2-pirydylo)fenylo]-5-(2-furanylo)benzimidazol (związek 9-);
    1-[3-(3-furanylo)fenylo]-5-(3-furrnylo)benzimidrzol (związek 9q);
    1 {-3-[3-(2-pirydylo)oksrdirzol-5-ilo]fenylo}-5-(3-furanylo)benzimidazol (związek 9r);
    1-[3-(3-cyklopropylooksadiazol-5-ilo)fenylo]-5-(3-ftlrrnylo)benzimidrzol (związek 9s);
    5-(3-izoksazolilo)-1-[3-(4-pirymidynylo)fenylo]-benzimidrzol (związek 43a);
    5-(3-izoksazolilo)-1-[3-(2^-^^^ol^)^^)^£^^yfi^^]^e^^'imidazol (związek 43b);
    5-(3-izoksazołilo)-1-[3-(1-imidrzolilo)fenylo]-benzimidrzol (związek 43c);
    5 -(3 -izoksazolilo)-1-[3-(3 -pirydylo)fenylo]benzimidazol (związek 43 d);
    5-(5-izoksazolilo)-1-[3-(4-pirymidynylo)fenylo]-benzimidrzol (związek 45a); lub
    5-(5-izoksrzolilo)-l-[3-(2-tiazolilo)fenylo]benzimidrzol (związek 45b);
    lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
  4. 4. Środek farmaceutyczny zawierający -armaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, zmarnemmy tym, że zawiera jako substancję czynną skuteczną ilość pochodnej benzimidazolu o wzorze w którym
    R3 oznacza grupę o wzorze w którym każdy A, B i D oznacza CH, względnie jeden lub dwa z A, B i D oznacza N, a pozostałe oznaczają CH;
    183 853
    Rtl oznacza imidazolil ewentualnie podstawiony Ci-4-alkilem; pirymidyl ewentualnie podstawiony grupą aminową mono- lub diCi ^-alkiloaminową; pirolil; tiazolil ewentualnie podstawiony grupą Ci^-alkilową; pirazolil; pirydyl; furanyl;
    i oksadiazolil podstawiony grupą C3_6-cykloalkilową lub pirydylem, z tym, że Rn ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem 3-pirydylu;
    R6 oznacza atom wodoru, furanyl lub izoksazolil;
    R7 oznacza atom wodoru;
    lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku.
PL96322892A 1995-04-21 1996-04-17 Nowa pochodna benzimidazolu i środek farmaceutyczny PL183853B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK46095 1995-04-21
PCT/EP1996/001606 WO1996033194A1 (en) 1995-04-21 1996-04-17 Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gaba a receptor complex

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322892A1 PL322892A1 (en) 1998-03-02
PL183853B1 true PL183853B1 (pl) 2002-07-31

Family

ID=8093808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322892A PL183853B1 (pl) 1995-04-21 1996-04-17 Nowa pochodna benzimidazolu i środek farmaceutyczny

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5922724A (pl)
EP (3) EP0821684B1 (pl)
JP (2) JP3342874B2 (pl)
KR (2) KR100297445B1 (pl)
CN (2) CN1072669C (pl)
AT (2) ATE210132T1 (pl)
AU (2) AU695957B2 (pl)
BR (1) BR9608048A (pl)
CA (2) CA2218493C (pl)
CZ (1) CZ287545B6 (pl)
DE (2) DE69617665T2 (pl)
EE (1) EE04310B1 (pl)
HK (1) HK1015674A1 (pl)
HU (1) HUP9801692A3 (pl)
IS (1) IS1959B (pl)
NO (1) NO314504B1 (pl)
NZ (1) NZ307521A (pl)
PL (1) PL183853B1 (pl)
RU (1) RU2135493C1 (pl)
SK (1) SK282425B6 (pl)
TR (1) TR199701218T2 (pl)
UA (1) UA54393C2 (pl)
WO (2) WO1996033194A1 (pl)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0934281B1 (en) 1996-10-21 2010-01-06 Neurosearch A/S 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as baga- a? receptor modulators
GB9622370D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9702524D0 (en) * 1997-02-07 1997-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
JP2002528499A (ja) * 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビターであるアミノ核誘導化合物
EP1132087A4 (en) 1998-11-13 2002-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co MEDICINE AGAINST POLYCYSTIC OVARY SYNDROME
US6358949B1 (en) 1999-04-02 2002-03-19 Neurogen Corporation Aryl and hetroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of bradykinin B2 receptors
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
BR0009539A (pt) * 1999-04-02 2006-06-06 Neurogen Corp composto, composição farmacêutica, método para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio associado com agonismo patogênico, agonismo inverso ou antagonismo do receptor gaba a, uso de um composto, método para localizar receptores gaba a em uma amostra de tecido, método para alterar a atividade transdutora de sinal de receptores gaba a, método para o tratamento ou prevenção de distúrbios psicológicos associados com modulação do complexo receptor gaba a, e, processo para a preparação de um composto
US6281237B1 (en) 1999-04-02 2001-08-28 Neurogen Corporation N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives
US6627624B1 (en) 1999-04-02 2003-09-30 Neurogen Corporation Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6380210B1 (en) 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
EP1194410B1 (en) * 1999-06-22 2006-01-18 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
AU5636900A (en) * 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
CA2376957A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
WO2001000214A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
AU780191B2 (en) * 1999-08-19 2005-03-03 Astrazeneca Ab Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US6660753B2 (en) * 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
PA8535601A1 (es) 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
GB0208394D0 (en) * 2002-04-11 2002-05-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1590339A4 (en) * 2003-01-28 2007-07-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
JP2006522070A (ja) 2003-04-03 2006-09-28 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ベンズイミダゾール誘導体及びこれをｇａｂａａ受容体複合体をモジュレートするために使用する方法
US7335777B2 (en) 2003-04-03 2008-02-26 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
WO2005040131A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 Akzo Nobel N.V. 1,5,7-trisubstituted benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
EP1877052B1 (en) 2005-04-13 2009-07-22 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
PL1996556T3 (pl) 2005-12-05 2010-05-31 Neurosearch As Pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie do modulowania kompleksu receptorowego GAEAA
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
TWI391381B (zh) * 2006-03-24 2013-04-01 Neurosearch As 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
EP2532240A3 (en) * 2007-04-03 2013-03-13 E. I. du Pont de Nemours and Company Substituted benzene fungicides
US20100190826A1 (en) 2007-07-24 2010-07-29 Akio Kakefuda Benzimidazole derivative
KR20090024998A (ko) * 2007-09-05 2009-03-10 제일모직주식회사 분자 내에 정공수송기와 전자수송기를 동시에 가지는바이폴라 유기화합물을 포함하는 유기광전소자용 재료 및이를 이용한 유기광전소자
WO2010055126A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
WO2010087319A1 (ja) 2009-01-27 2010-08-05 アステラス製薬株式会社 前立腺癌治療剤として有効な物質のスクリーニング方法
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
NZ594776A (en) * 2009-02-26 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors
US8278460B2 (en) 2009-10-15 2012-10-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazoles
EP2903980B1 (en) * 2012-10-01 2017-07-19 F. Hoffmann-La Roche AG Benzimidazoles as cns active agents
EP2935253B1 (en) 2012-12-21 2018-08-01 Zenith Epigenetics Ltd. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
TWI606048B (zh) * 2013-01-31 2017-11-21 帝人製藥股份有限公司 唑苯衍生物
JP6599852B2 (ja) 2013-06-21 2019-10-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッド ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
ES2806135T3 (es) 2013-06-21 2021-02-16 Zenith Epigenetics Ltd Nuevos inhibidores de bromodominios bicíclicos
CN105593224B (zh) 2013-07-31 2021-05-25 恒元生物医药科技(苏州)有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型喹唑啉酮类化合物
CA2966298A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
US10179125B2 (en) 2014-12-01 2019-01-15 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
JP2017537946A (ja) 2014-12-11 2017-12-21 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての置換複素環
CA2966450A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Olesya KHARENKO Inhibitors of bromodomains
WO2018130537A1 (en) * 2017-01-10 2018-07-19 ETH Zürich Cell-protective compounds and their use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554630A (en) * 1993-03-24 1996-09-10 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990007941A (ko) 1999-01-25
JP3342874B2 (ja) 2002-11-11
CN1182426A (zh) 1998-05-20
EP0821684B1 (en) 2001-12-05
RU2135493C1 (ru) 1999-08-27
DE69617665D1 (de) 2002-01-17
SK139997A3 (en) 1998-05-06
CA2218493A1 (en) 1996-10-24
DE69636670D1 (de) 2006-12-14
CN1072669C (zh) 2001-10-10
WO1996033194A1 (en) 1996-10-24
EP0821683A1 (en) 1998-02-04
CZ329297A3 (cs) 1998-03-18
IS4588A (is) 1997-10-13
EP0821684A1 (en) 1998-02-04
PL322892A1 (en) 1998-03-02
HK1015674A1 (en) 1999-10-22
EE9700283A (et) 1998-06-15
SK282425B6 (sk) 2002-01-07
CA2217601A1 (en) 1996-10-24
EE04310B1 (et) 2004-06-15
CA2217601C (en) 2002-04-16
JPH11501320A (ja) 1999-02-02
UA54393C2 (uk) 2003-03-17
JP3040485B2 (ja) 2000-05-15
HUP9801692A2 (hu) 1999-03-29
TR199701218T2 (xx) 1998-08-21
EP1164134A1 (en) 2001-12-19
AU695957B2 (en) 1998-08-27
IS1959B (is) 2004-11-15
CZ287545B6 (en) 2000-12-13
JPH11501321A (ja) 1999-02-02
EP0821683B1 (en) 2006-11-02
DE69617665T2 (de) 2002-05-08
HUP9801692A3 (en) 2001-11-28
DE69636670T2 (de) 2007-02-08
NO974844L (no) 1997-12-16
BR9608048A (pt) 1999-11-30
AU5501496A (en) 1996-11-07
ATE210132T1 (de) 2001-12-15
KR19990007942A (ko) 1999-01-25
KR100297445B1 (ko) 2001-10-25
NO974844D0 (no) 1997-10-20
NO314504B1 (no) 2003-03-31
US5902813A (en) 1999-05-11
WO1996033192A1 (en) 1996-10-24
CA2218493C (en) 2005-02-22
NZ307521A (en) 1999-04-29
CN1182427A (zh) 1998-05-20
ATE344257T1 (de) 2006-11-15
US5922724A (en) 1999-07-13
AU5689196A (en) 1996-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL183853B1 (pl) Nowa pochodna benzimidazolu i środek farmaceutyczny
CA2218552C (en) Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gabaa receptor complex
CZ283018B6 (cs) Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
CZ292792B6 (cs) Chinoxalindiony, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
JP2006522070A (ja) ベンズイミダゾール誘導体及びこれをｇａｂａａ受容体複合体をモジュレートするために使用する方法
JP2006522069A (ja) ベンズイミダゾール誘導体及びこれをｇａｂａａ受容体複合体をモジュレートするために使用する方法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070417