CZ292792B6 - Chinoxalindiony, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi - Google Patents

Chinoxalindiony, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ292792B6
CZ292792B6 CZ19982864A CZ286498A CZ292792B6 CZ 292792 B6 CZ292792 B6 CZ 292792B6 CZ 19982864 A CZ19982864 A CZ 19982864A CZ 286498 A CZ286498 A CZ 286498A CZ 292792 B6 CZ292792 B6 CZ 292792B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
triazol
methyl
pyridin
alkyl
methoxymethyl
Prior art date
Application number
CZ19982864A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ286498A3 (cs
Inventor
David John Bull
Christopher Lee Carr
Michael Jonathan Fray
Elisabeth Colette Louise Gautier
Charles Eric Mowbray Mowbray
Alan Stobie
Original Assignee
Pfizer Research And Development Company, N. V./S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Research And Development Company, N. V./S. filed Critical Pfizer Research And Development Company, N. V./S.
Publication of CZ286498A3 publication Critical patent/CZ286498A3/cs
Publication of CZ292792B6 publication Critical patent/CZ292792B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Abstract

Chinoxalindiony obecného vzorce I, kde R je heteroaryl s 5-členným kruhem obsahující 3 nebo 4 N atomy, který je k chinoxalindionovému kruhu připojen přes kruhový C nebo N, nebo heteroaryl se 6-členným kruhem obsahující 1 až 3 N atomy, který je k chinoxalindionovému kruhu připojen přes kruhový C, přičemž ke každé z těchto skupin je popřípadě přikondenzována benzoskupina a každá z těchto skupin, včetně přikondenzovaných benzoskupin, je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, halogenu, hydroxylu, alkoxylu, cykloalkyloxylu, -COOH, alkoxykarbonylu, -CONR.sup.3.n.R.sup.4.n., -NR.sup.3.n.R.sup.4.n., -S(O).sub.p.n.-alkyl, -SO.sub.2.n.NR.sup.3.n.R.sup.4.n., arylu, aryloxylu, arylalkoxylu a heterocyklu, přičemž alkyl nebo alkenyl je popřípadě dále substituován; R.sup.1.n. a R.sup.2.n. je každý nezávisle H, F, Cl, Br, alkyl nebo halogenalkyl; R.sup.3.n. a R.sup.4.n. je každý nezávisle H nebo alkyl, nebo brány dohromady představují alkylen; a p je 0, 1 nebo 2; a jejich farmaceuticky vhodné soli. Způsob výroby a meziprodukty pro výrobu těchto chinoxalindionů. Farmaceutické kompozice na bázi těchto sloučenin a jejich použití při léčení neurodegenerativních nebo chronických neurologických poruch, např. léčbu mrtvice.ŕ

Description

Chinoxalindiony, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
Oblast techniky'
Vynález se týká chinoxalindionů, zejména 2,3(lH,4H)-chinoxalindionů, které jsou selektivními antagonisty receptorů N-methyl-D-aspartátu. Konkrétně se vynález týká 5-heteroaryl-2,3(lH,4H)-chinoxalindionů, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutických kompozic na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
L-Glutamová kyselina je excitačním aminokyselinovým neurotransmiterem. Její fyziologická role v mozku zahrnuje interakci se čtyřmi receptory, z nichž tři jsou nazvány podle selektivních agonistů, NMDA (N-methyl-D-aspartátu), AMPA (2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izoxazolpropionové ky selině) a kainátu. Čtvrtý receptor je označován jako metabotropní receptor. Kromě vazebného místa pro glutamovou kyselinu receptor NMDA vykazuje vysokou afinitu vazebných míst pro disociativní anestetika (např. ketamin), polyaminy (např. spermin), glycin a některé ionty kovů (např. hořečnaté a zinečnaté). Jelikož absolutním předpokladem aktivace receptorů NMDA je, aby vázal glycin, mohou antagonisty glycinu účinkovat jako funkční antagonisty NMDA.
V oblasti mozkového infarktu, například anoxie vyvolá abnormálně vysokou koncentraci uvolněné glutamové kyseliny, což vede k nadměrné stimulaci receptorů NMDA. Výsledkem je degenerace a zánik neuronů. Antagonisté receptorů NMDA, u nichž bylo zjištěno, že blokují neurotoxické účinky glutamové kyseliny in vitro a in vivo, tedy mohou být užitečné při léčbě a/nebo prevenci jakýchkoliv patologických stavů, u nichž se předpokládá důležitá role aktivace receptorů NMDA. Jako příklady takových stavů je možno uvést akutní neurodegenerativní poruchy, které jsou důsledkem příhod, jako je mrtvice, transientní ischemický záchvat, perioperativní ischemie, globální ischemie (po srdeční zástavě) a traumatické poškození hlavy s následky na mozku nebo páteři. Antagonisté NMDA kromě toho také mohou být užitečné při léčbě určitých chronických neurologických poruch, jako je senilní demence, Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba. Také by mohly být užitečné u stavů, při nichž dochází k poškození funkce periferních nervů, jako je degenerace sítnice a makuly.
Dále bylo zjištěno, že antagonisté NMDA vykazují antikonvulsivní a anxiolytickou účinnost, a může se jich tedy používat při léčbě epilepsie a úzkosti. Antagonisté NMDA také mohou oslabovat následky abstinence u živočichů fyzicky závislých na alkoholu (K. A. Grant et al., J. Pharm. Exp. Ther. (1992), 260, 1017), a mohou být proto používány při léčbě alkoholové závislosti a bolesti. Antagonisty NMDA také mohou být užitečné při léčbě poruch sluchu (jako je například tinnitus), migrény a psychiatrických poruch.
V EP-A-0 572 852 jsou popsány pyrrol-l-ylsubstituované 2,3(lH,4H)-chinoxalindionové deriváty užitečné pro léčbu neurodegenerativních onemocnění a neurotoxických poruch centrálního nervového systému.
V EP-A-0 556 393 jsou popsány mj. imidazolyl- nebo triazolyl-substituované 2,3(1H,4H)chinoxalindionové deriváty, které vykazují antagonistickou účinnost na glutamátový receptor, zejména antagonistickou účinnost na receptor NMDA-glycinu a receptor AMPA. V tomto dokumentu však nejsou konkrétně popsány žádné 5-triazolylsubstituované sloučeniny.
-1 CZ 292792 B6
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými antagonisty receptorů NMDA (glycinového místa). Kromě toho jsou vysoce selektivními antagonisty receptorů NMDA (glycinového místa), na rozdíl od receptorů AMPA, k němuž vykazují pouze nízkou, pokud vůbec nějakou, afinitu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou chinoxalindiony obecného vzorce I
(I), kde
R představuje heteroarylskupinu s pětičlenným kruhem obsahující 3 nebo 4 dusíkové heteroatomy, která je k chinoxalindionovému kruhu připojena prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku, nebo heteroaiylskupinu se šestičlenným kruhem obsahujícím 1 až dusíkové heteroatomy, která je k chinoxalindionovému kruhu připojena prostřednictvím kruhového atomu uhlíku, přičemž ke každé z těchto skupin je popřípadě přikondenzována benzoskupina a každá z těchto skupin, včetně přikondenzovaných benzoskupin, je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, skupiny -COOH, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupiny -CONR3R4, -NR3R4, -S(O)p-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NR3R4, arylskupiny, aryloxyskupiny, arylalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny het, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinou s 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -CONR3R4, -NR3R4, -S(O)p-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2(aryl), -SO2NR3R4, morfolinoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupínou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupinou het, a uvedená alkenylskupina se 2 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována aiylskupinou;
R1 a R2 představuje každý nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 a R4 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo brány dohromady představují alkylenskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku;
p představuje číslo 0,1 nebo 2;
aryl v definici významů R a het představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenu, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny -NR3R4;
-2CZ 292792 B6 het v definici významů R představuje furylskupinu, thienylskupinu, pyrrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, oxazolylskupinu, izoxazolylskupinu, thiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu, z nichž ke každé je popřípadě přikondenzována benzoskupina a každá z těchto skupin, včetně přikondenzovaných benzoskupin, je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, skupiny -COOH, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, allyloxykarbonylskupiny, skupiny -CONR3R4, -NR3R4, -S(O)p-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NR'R4, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R3R4NCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupiny, arylalkylskupiny, skupiny het1 a heť-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a/nebo oxidosubstituentem na kruhovém dusíkovém heteroatomu, když het zahrnuje pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu; a het1 v definici významu het představuje furylskupinu, thienylskupinu, pyrrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, oxazolylskupinu, izoxazolylskupinu, thiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 nebo 2 alkylovými substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Ve výše uvedených definicích se pod pojmem „halogen“ rozumí fluor, chlor, brom nebo jod a alkylové, alkoxylové a alkylenové skupiny s alespoň třemi atomy uhlíku a alkenylové skupiny s alespoň 4 atomy uhlíku mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený.
Do rozsahu alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku spadají methylskupina, ethylskupina, n-propylskupina, izopropylskupina, n-butylskupina, sefc-butylskupina a terc-butylskupina. Pojem „alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ zahrnuje odpovídající alkoxyskupiny.
Když R představuje heteroarylskupinu spětičlenným kruhem, zahrnuje jeho definice 1,2,3triazolylskupinu, 1,2,4-triazolylskupinu a tetrazolylskupinu.
Když R představuje heteroarylskupinu se šestičlenným kruhem, do jeho rozsahu spadá zejména
2-, 3- a 4-pyridinylskupina, 3- nebo 4-pyridazinylskupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylskupina a 2-pyrazinylskupina.
Když zbytek het představuje heteroarylskupinu s přikondenzovanou benzoskupinou, může být ke zbytku molekuly připojen prostřednictvím své heteroarylové části nebo kní přikondenzované benzoskupiny.
R přednostně představuje triazolylskupinu nebo tetrazolylskupinu, z nichž každá je substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylskupiny a skupiny het, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -NR3R4 nebo -SO2(aryl),
-3CZ 292792 B6 morfolinoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupinou het; nebo pyridinylskupinu nebo pyrimidinylskupinu.
Výhodněji R představuje l,2,3-triazol-4-ylskupinu, l,2,4-triazol-3-ylskupinu, l,2,4-triazol-4ylskupinu nebo tetrazol-5-ylskupinu, z nichž každá je substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylskupiny a skupiny het, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -NR3R4 nebo -SO2(aryl), morfolinoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupinou het; nebo pyridin-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu, pyridin-4-ylskupinu, pyrimidin-2-ylskupinu nebo pyrimidin-5-ylskupinu.
Ještě výhodněji R představuje l,2,3-triazol-4-ylskupinu, l,2,4-triazol-3-ylskupinu, 1,2,4triazol-4-ylskupinu nebo tetrazol-5-ylskupinu, z nichž každá je substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z methyl-, ethyl-, propylallyl—, cyklopropyl- a cyklohexylskupiny, bromu, hydroxy-, ethoxykarbonyl-, 2-chlorfenyl-
3-chlorfenyl-, 4-chlorfenyl-, 4-dimethylaminofenyl-, 2-hydroxyfenyl-, 2-methoxyfenyl-,
3- methoxyfenyl-, 4-methoxyfenyl-, 2-methylfenyl-, fenyl-, 4—trifluormethylfenyl-,
2- amino-l ,3,4-oxadiazol-5-yl-, 2-karboxypyridin-5-yl-, l,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl-, lH-imidazol-l-yl-, l-methylimidazol-2-yl-, l-methylimidazol-4-yl-, l-methylimidazol-5yl-, 3-methylizothiazol-4-yl-, 4-methyl-lH-imidazol-5-yl~, 3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5yl—, l-methyl-lH-pyrazol-4-yl-, 5-methyl-lH-pyrazol-3-yl-, l-methyl-lH-pyrazol-5-yl- l-oxidopyridin-3-yl-, 2-methylpyridin-3-yl-, 2-methylpyridin-5-yl-, l-fenylimidazol-4-yl-, 5-fenylpyridin-3-yl-, 2-fenylpyridin-5-yl-, l-methylpyrrol-2-yl-, 4-methyl-l,2,3-thiadiazol5—yl—, 2-methylthiazol-4-yl-, l-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl-, 3-(prop-l-yl)-lH-pyrazol5—yl, pyrazin-2-yl-, lH-pyrazol-4-yl-, pyridazin-4-yl-, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-
4- yl~, pyrimidin-2-yl-, thien-2-yl-, lH-l,2,4-triazol-5-yl-, lH-l,2,3-triazol-5-yl-, chinolin-
3- y 1— a chinolin-6-ylskupiny, přičemž uvedená methylskupina, ethylskupina nebo propylskupina je popřípadě substituována fluorem, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, 2,2,2-trifluorethoxyskupinou, cyklohexylmethoxyskupinou, cyklopentylmethoxyskupinou, skupinou -COOH, methoxykarbonylskupinou, dimethylaminoskupinou, 4-chlorfenylsulfonylskupinou, morfolinoskupinou, fenylskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, pyridin-2ylskupinou, pyridin-3-ylskupinou nebo pyridin-4-ylskupinu; nebo pyridin-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu, pyridin-4-ylskupinu, pyrimidin-2-ylskupinu nebo pyrimidin-5-ylskupinu.
Jako příklady významů R je možno uvést l-(2-hydroxyethyl)-5-fenyl-l,2,3-triazol-4-yl,
1- (2-hydroxyethyl)-4-fenyl-l,2,3-triazol-5-yl,
2- (2-hydroxyethyl)-5-fenyl-l,2,3-triazol-4-yl,
1- methyl-5-fenyl-l,2,3-triazol-4-yl,
-methyl-4-fenyl-l ,2,3-triazol-5-yl,
2- methyl-5-fenyl-1,2,3-triazol-4-yl,
5- fenyl-l H-l ,2,3-triazol-4—yl,
1- methyl-1 H-l ,2,4-triazol-3-yl,
2- methyl-2H-l ,2,4-triazol-3-yl,
4- (2-hydroxyethyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl,
4-methyl-4H-l ,2,3-triazol-3-yI,
3- (2-amino-l ,3,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
3-benzyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
-4CZ 292792 B6
3-benzyloxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-brom-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl} 3-(3-karboxyprop-l-yl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-í,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-karboxypyridin-5-yl)-5-methoxyniethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-chlorfenyl)-5-methoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-chlorfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(3-chlorfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(4-chlorfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(4-chlorfenylsulfonylmethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol—4-yl, 3-cyklohexylmethoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-cyklopentylmethoxymethyl-5-(pyridin-3-yl}-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-cyklopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
3.5- di(methoxymethy 1)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-(N,N-dimethylaminomethyl)-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(N,N-dimethylaminomethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(4-dimethylaminofenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(l,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-methoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-( 1,5-dimethyl-l H-pyrazol-3-yl)-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
3.5- dimethyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
3.5- difenyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-ethoxyethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-ethoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-ethoxykarbonyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-ethyl-5-(2-chlorfenyl)-4H-l,2,4-triazol-4—yl, 3-ethyl-5-(2-methoxyfenyl)-4H-l,2,4-triazol—4-yl, 3-ethyl-5-( l-methylpyrazol-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-ethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4—yl, 3-ethyl-5-morfolinomethyl-4H-l,2,4~triazol-4-yl, 3-ethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-ethyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxymethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxymethyl-5-fenyl-4H-l,2,4—triazol-4-yl, 3-hydroxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxymethyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxy-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-hydroxyfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
3-( 1 H-imidazol-l-yl)-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-methoxyethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(l-methyl-lH-pyrazol-5-yl)-4H-l,2,4—triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethy 1-5-( 1 -oxidopyridin-3-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(l-fenylimidazol-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(5-fenylpyridin-3-yl}-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(2-fenylpyridin-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(3-methoxyfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(4-methoxyfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-( l-methylimidazol-2-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-( 1 -methy limidazol-4-yl)-4H-l ,2,4—triazol-4-yl, 3-methyl-5-( l-methylimidazol-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
-5CZ 292792 B6
3-(3-methylizothiazol—4-yl)-5-methyl—4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(4-methyl-lH-imidazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol—4-yl, 3-methyl-5-(3-methyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(2-methylpyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
3-methyl-5-(2-methylpyridin-5-yl}-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
3-methyl-5-( l-methylpyrazol-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(5-methyl-l H-pyrazol-3-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(2-methylfenyl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
3-methyl-5-( 1 -methylpyrrol-2-yl)-4H-l ,2,4-triazoi-4-yl,
3-methyl-5-(4—methyl-l ,2,3-thiadiazol-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
3-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-( 1-methyl-1 H-l ,2,4-triazol-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-( 1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-(3-methyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
3-methyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-[3-(prop-l-yl)-lH-pyrazol-5-yl]-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-( 1 H-pyrazol-4—y 1)—4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(pyridin-2-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
3-methyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
3-methyl-5-(pyridin-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(pyridin-2-ylmethyl}-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
3-methyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-l,2,4—triazol-4-yl,
3-methyl-5-(pyridin-4-ylmethyl}-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
3-methyl-5-(pyridazin-4-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(pyrimidin-2-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(thien-2-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4—yl,
3-methyl-5-( 1 H-l ,2,3-triazol-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
3-methyl-5-( 1 H-l ,2,4-triazol-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
3-morfolinomethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-fenoxymethyl-5-(pyridin-3-ylX4H-l,2,4-triazol^l-yl, 3-(2-fenylethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(pyridin-3-yl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)methyl-4H-l,2,4—triazol-4-yl,
3-(pyridin-3-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
3-methyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 1 -allyltetrazol-5-yl, l-benzyltetrazol-5-yl,
-karboxymethyltetrazol-5-yl, l-cyklohexyltetrazol-5-yl,
-ethyltetrazol-5-yl, l-(2-hydroxyethyl)tetrazol-5-yl, l-(3-hydroxypropyl)tetrazol-5-yl, l-methoxykarbonylmethyltetrazol-5-yl, l-(2-methoxyethyl)tetrazol-5-yl,
-methyltetrazol-5-y 1,
-(2-fenylethyl)tetrazol-5-yl, l-fenyltetrazol-5-yl,
-(prop-2-yl)tetrazol-5-yl,
1 -(2,2,2-trifluorethy l)tetrazoI-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl a pyrimidin-5-yl.
-6CZ 292792 B6
Nejvýhodněji R představuje l-(3-hydroxypropyl)tetrazol-5-yl,
4-methyl-4H-l ,2,4-triazol-3-yl,
1- (2-hydroxyethyl)-5-fenyl-l,2,3-triazol-4-yl, 3-methyl-5Ápyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazoM-yl, 3-methyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-1,2,4-triazoM-yl, 3-methoxymethyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl nebo
3-(l ,5-dimethyl-l H-pyrazol-3-yl)-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl.
R1 a R2 přednostně představuje každý nezávisle chlor nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylskupinu nebo ethylskupinu. Nejvýhodněji R1 a R2 představuje každý chlor.
R3 a R4 přednostně představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Nejvýhodněji R3 a R4 představuje každý methylskupinu.
„Aiyl“ přednostně představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z methylskupiny, methoxyskupiny, hydroxyskupiny, chloru, trifluormethylskupiny a dimethylaminoskupiny. Jako příklady významu „aryl“ je možno uvést 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-dimethylaminofenyl, 2-hydroxyfenyl,
2- methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 2-methylfenyl, fenyl a 4-trifluormethylfenyl.
„Het“ přednostně představuje thienyl-, pyrrolyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, thiazolyl-, izothiazolyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, pyridinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl- nebo pyrazinylskupinu, z nichž ke každé je popřípadě přikondenzována benzoskupina a každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -COOH a -NR3R4 a fenylskupiny a/nebo oxidosubstituentem na kruhovém dusíkovém heteroatomu uvedené pyridinyl-, pyridazinyl, pyrimidinyl- nebo pyrazinylskupiny.
Jako příklady „het“ je možno uvést thien-2-yl, l-methylpyrrol-2-yl, lH-pyrazol-4-yl, 1-methyl-lH-pyrazol-4-yl, 5-methyl-lH-pyrazol-3-yl, l-methyl-lH-pyrazol-5-yl, 1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl, 3-(prop-l-yl)-lH-pyrazol-5-yl, lH-imidazol-l-yl, 1-methylimidazol-2-yl, l-methylimidazol-4-yl, l-methylimidazol-5-yl, 4-methyl-lH-imidazol-5-yl, l-fenylimidazol-4-yl, lH-l,2,3-triazol-5-yl, lH-l,2,4-triazol-5-yl, l-methyl-lH-1,2,4triazol-5-yl, 2-methylthiazol-4-yl, 3-methylizothiazol-4-yl, 2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl,
3- methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl, 4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, 2-methylpyridin-3-yl, 2-methylpyridin-5-yl, l-oxidopyridin-3-yl, 2-karboxypyridin-5-yl, 5-fenylpyridin-3-yl, 2-fenylpyridin-5-yl, pyridazin-4-yl, pyrimidin-2-yl, pyrazin-2-yl, chinolin-3-yl a chinolin-6-yl.
Jako farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je možno uvést adiční soli těchto sloučenin s kyselinami a soli s bázemi.
Vhodné adiční soli s kyselinami vznikají s kyselinami, které tvoří netoxické soli. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, hydrogensulfáty, nitráty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, sukcináty, benzoáty, methansulfonáty, benzensulfonáty a p-toluensulfonáty.
-7CZ 292792 B6
Vhodné soli s bázemi vznikají s bázemi, které tvoří netoxické soli. Jako příklady takových solí je možno uvést soli vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku, zinku, ethanolaminové, diethanolaminové a triethanolaminové soli.
Přehled vhodných solí je možno nalézt v publikaci Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 až 19 (1977).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, a mohou se tedy vyskytovat ve dvou nebo více stereoizomemích formách, nebo se mohou vyskytovat ve formě tautomerů. Předmětem vynálezu jsou všechny individuální stereoizomery a tautomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Diastereomery je možno separovat za použití obvyklých postupů, například tak, že se stereoizomemí směs sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu podrobí frakční krystalizaci, chromatografii nebo vysokotlaké kapalinové chromatografíi. Individuální enantiomery sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravit z odpovídajícího opticky čistého meziproduktu nebo optickým štěpením, jako například vysokotlakou kapalinovou chromatografii odpovídajícího racemátu za použití vhodného chirálního nosiče, nebo frakční krystalizaci diastereomemích solí vzniklých reakcí odpovídajícího racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bází.
Určité sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě zvláštních stereoizomerů známých jako atropoizomery. Atropoizomery jsou izomery, které je možno separovat pouze díky tomu, že rotaci okolo jednoduchých vazeb je zabráněno neboje tato rotace výrazně snížena (viz „Advanced Organic Chemistry“, třetí vydání, Jerry March, John Wiley and Sons (1985)). Atropoizomery lze separovat za použití obvyklých postupů, které jsou popsány v předcházejícím odstavci. Předmětem vynálezu jsou individuální atropoizomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Jako přednostní příklady sloučenin obecného vzorce I je možno uvést sloučeniny, kde (i) R představuje l-(3-hydroxypropyl)tetrazol-5-ylskupinu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor;
(ii) R představuje 4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylskupinu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor;
(iii) R představuje l-(2-hydroxyethyl)-5-fenyl-l,2,3-triazol-4-ylskupinu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor;
(iv) R představuje 3-methyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor;
(v) R představuje 3-methyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-“ylskupinu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor;
(vi) R představuje 3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor;
(vii) R představuje 3-(l,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor;
(viii) R představuje 3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor;
-8CZ 292792 B6 (ix) R představuje 3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4—triazol-4-ylskupinu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor;
(x) R představuje 3-methoxymethyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R1 5 představuje chlor a R2 představuje chlor; nebo (xi) R představuje 3-methoxymethyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor;
a individuální stereoizomery nebo farmaceuticky vhodné soli kterékoliv z těchto sloučenin.
Sloučeninami obecného vzorce I, jimž se dává zvláštní přednost jsou (i) R-(-)-6,7~dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl}-4H-l,2,4“triazol-4-yl]-2,3- (lH,4H)-chinoxalindion a jeho farmaceuticky vhodné soli a (ii) sodná sůl R-(-)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]2,3(1 H,4H)-chinoxalindionu.
Všechny sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrobit kyselou nebo bazickou hydrolýzou sloučenin obecného vzorce II
(II) kde R, R1 a R2 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a R5 a R6, brány jednotlivě nebo dohromady, představují skupinu nebo skupiny, které je za kyselých nebo bazických podmínek 25 možno hydrolyticky odštěpit za vzniku chinoxalindionu obecného vzorce I. Tato skupina nebo tyto skupiny jsou obvyklé a jejich vhodné příklady jsou odborníku v tomto oboru dobře známy.
R5 a R6 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (přednostně methylskupinu nebo ethylskupinu) nebo benzylskupinu, která je na kruhu popřípadě substituována 1 až 30 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny a trifluormethylskupiny, nebo, brány dohromady, představují alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CH(fenyl), CH(4-methoxyfenyl) nebo CH(3,4—dimethoxyfenyl).
Reakce se přednostně provádí kyselou hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce II.
Sloučenina obecného vzorce II se obvykle nechá reagovat s vodným roztokem vhodné kyseliny, například minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, popřípadě za přítomnosti vhodného organického korozpouštědla, například 1,4—dioxanu. Reakce se obvykle provádí za 40 zahřívání reakční směsi až na teplotu zpětného toku použitého rozpouštědla nebo rozpouštědel.
Meziprodukty obecného vzorce II je možno připravovat různými obvyklými postupy. Příklady takových postupů jsou uvedeny dále.
(a) Sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje substituovanou tetrazol-5-ylskupinu, je možno připravovat postupem znázorněným ve schématu I
-9CZ 292792 B6
Schéma I
ORS
ORS
ORS
OR6 kde R1, R2, R5 a R6 mají význam uvedený výše u obecného vzorce II a Rc představuje vhodný substituent definovaný pro R u obecného vzorce I.
Při tomto postupu se obvykle nejprve sloučenina obecného vzorce III deprotonuje působením vhodné báze, například lithiumdiizopropylamidu, ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, a získaný karbanion se poté nechá reagovat s oxidem uhličitým. Získaná karboxylová kyselina obecného vzorce IV se za použití oxalylchloridu a katalytického množství Ν,Ν-dimethylformamidu ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu, převede na odpovídající chlorid kyseliny. Tento chlorid se působením aminu obecného vzorce
RCNH2 in šitu převede na sekundární amin obecného vzorce V. Amid obecného vzorce V se nejprve nechá reagovat s chloridem fosforečným ve vhodném rozpouštědle, například toluenu a vzniklý meziprodukt se in šitu nechá reagovat s trimethylsilylazidem na vzniku sloučeniny obecného vzorce ΠΑ.
(b) Sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje popřípadě substituovanou heteroaiylskupinu s pěti- nebo šestičlenným kruhem, k níž je popřípadě přikondenzována benzoskupina, přičemž je tato heteroarylskupina připojena prostřednictvím kruhového uhlíku k chinoxalinovému kruhu,je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu II.
-10CZ 292792 B6
Schéma II
OR5
OR5
OR5
ORS
ORS
OR8 kde R1, R2, R5 a R6 mají význam uvedený výše u obecného vzorce II a RD představuje popřípadě substituovanou heteroaiylskupinu s pěti- nebo šestičlenným kruhem, k níž je popřípadě přikondenzována benzoskupina, přičemž tato heteroarylskupina je připojena prostřednictvím kruhového uhlíku k chinoxalinovému kruhu, jak je definována výše pro R u sloučenin obecného vzorce I.
Obvykle se sloučenina obecného vzorce III nejprve deprotonuje způsobem popsaným výše v postupu (a) a výsledný produkt se nechá in šitu reagovat s trimethylborátem. Po následné kyselé hydrolýze a zpracování reakční směsi se získá boronová kyselina obecného vzorce VI. Tato kyselina se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
RdX, kde X představuje brom, jod nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu a RD má výše uvedený význam, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například tetrakis(trifenylfosfín)palladia (0) za vhodných podmínek, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IIB.
(c) Sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje popřípadě 4-substituovanou 4H-1,2,4triazol-3-ylskupinu, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s chloridem fosforečným ve vhodném rozpouštědle, například toluenu. Vzniklý meziprodukt se poté in šitu nechá reagovat s formylhydrazidem za přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu.
(d) Sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje 1- nebo 2-(popřípadě substituovaná alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku)substituovanou l,2,4-triazol-3-ylskupinu, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce V, kde Rc představuje vodík, nechá reagovat s dialkylacetalem Ν,Ν-dialkylformamidu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé zalkylových částí, přednostně dimethylacetalem Ν,Ν-dimethylformamidu. Vzniklý intermediámí formamidin se nechá reagovat shydrazinem za přítomnosti vhodné kyseliny, například kyseliny octové. Výsledná tautomemí směs 5-(lH a 2H-l,2,4-triazol-3-yl)substituovaných chinoxalinů se nejprve nechá reagovat s vhodnou bází, například hydridem sodným, ve vhodném rozpouštědle,
-11CZ 292792 B6 například Ν,Ν-dimethylformamidu, a poté s vhodně substituovaným alkylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku (například jodmethanem pro výrobu N-methyl-substituovaných produktů).
Výslednou směs 1- a 2-(popřípadě substituovaná alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku)substituovaných l,2,4-triazol-3-ylových produktů je možno rozdělit za použití obvyklých postupů, například chromatografíe.
(e) Sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje popřípadě substituovanou 1,2,4-triazol4-ylskupinu, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu III.
Schéma III
kde R1, R2, R5 a R6 mají význam uvedený výše u obecného vzorce Π a RA a RB představuje každý nezávisle vodík nebo vhodný substituent definovaný pro R u obecného vzorce I. Obvykle se 5-aminochinoxalin obecného vzorce VII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
RaCOX’, kde X1 představuje vhodnou odstupující skupinu, například chlor nebo brom, ve vhodném rozpouštědle, například toluenu nebo dichlormethanu, a popřípadě za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například pyridinu, čímž se získá amid obecného vzorce VIII. Amid obecného vzorce VIII je reakcí s 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidem (Lawessonovo činidlo) ve vhodném rozpouštědle, například toluenu nebo tetrahydrofuranu, možno převést na thioamid obecného vzorce IX.
Thioamid obecného vzorce IX je možno převést na sloučeninu obecného vzorce IIC reakcí se sloučeninou obecného vzorce
Rb-CONHNH2 za přítomnosti oxidu rtuťnatého, popřípadě za přítomnosti sušidla, například molekulárního síta 0,4 nm a vhodného rozpouštědla, například n-butanolu.
-12CZ 292792 B6 (f) Sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje popřípadě substituovanou heteroarylskupinu s pěti- nebo šestičlenným kruhem, k níž je popřípadě přikondenzována benzoskupina, přičemž tato heteroarylskupina je připojena prostřednictvím kruhového uhlíku k chinoxalinovému kruhu, je možno připravovat za vhodných podmínek kopulací sloučeniny obecného vzorce X
kde R1, R2, R5 a R6 mají význam uvedený výše u obecného vzorce II, se sloučeninou obecného vzorce
ReX2, kde X2 představuje skupinu Sn(alkyl)3 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, ZnCl, ZnBr, Zni nebo -B(OH)2 a RE má význam definovaný v tomto odstavci pro R, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0).
(g) Sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje popřípadě substituovanou 1,2,3-triazol4-ylskupinu, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu IV.
Schéma IV
OR5
OR6
kde R1, R2, R5 a R6 mají význam uvedený výše u obecného vzorce II a RF představuje vodík, nebo Rf a RG představuje každý nezávisle vhodný substituent definovaný výše pro R u obecného vzorce I.
-13CZ 292792 B6
Obvykle se 5-jodchinoxalin obecného vzorce X kopoluje s acetylenem obecného vzorce
Rf-C=CH za vhodných podmínek, například za použití chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, jodidu měďného a triethylaminu. Získaná sloučenina obecného vzorce XI se poté nechá reagovat s trimethylsilylazidem na sloučeninu obecného vzorce IID. Tuto sloučeninu je možno obvyklým postupem převést na sloučeninu obecného vzorce IIE. Tak například, když RG představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se sloučenina obecného vzorce IID nejprve deprotonuje za použití vhodné báze, například hydridu sodného, a vzniklý produkt se nechá reagovat s alkylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku, například jodmethanem. Pokud se získá směs 1-, 2- a 3-substituovaný l,2,3-triazol-4-ylových izomerů sloučením obecného vzorce IIE, je tuto směs možno rozdělit obvyklými postupy, například chromatografií.
Určité sloučeniny obecného vzorce I nebo II je možno obvyklými postupy, například postupy vzájemného převedení funkčních skupin, převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I nebo II.
Všechny výše uvedené reakce a příprava nových výchozích látek, jichž se využívá ve výše popsaných postupech, jsou obvyklé. Rovněž vhodná reakční činidla a podmínky pro provádění nebo přípravu těchto reakcí, jakož i postupy izolace požadovaných produktů budou odborníku v tomto oboru ve světle citované literatury a následujících příkladů a preparativních postupů zřejmé.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo soli s bázemi sloučenin obecného vzorce I je možno snadno připravovat tak, že se smísí roztoky' sloučeniny obecného vzorce I a požadované kyseliny nebo báze, podle toho, jak je to vhodné. Sůl je možno z roztoku vysrážet a shromáždit filtrací nebo je ji možno izolovat odpařením rozpouštědla.
Vazebnou afinitu sloučenin obecného vzorce I a jejich solí ke glycinovému místu receptorů NMDA je možno měřit jako schopnost sloučenin vytěsnit selektivní radioligand glycinového místa z membrán mozku potkana, jak je to popsáno v Brit. J. Pharm. (1991), 104, 74. Při jedné variantě této zkoušky se důkladně promytý membránový protein 90 minut inkubuje s [3H]-L-689,560 (Mol. Pharmacol., 41, 923 (1992)) za použití tris-acetátového pufru (pH 7,4). Vytěsnění radioligandu za použití řady koncentrací zkoušených sloučenin se použije pro odvození hodnot IC50 (50% inhibiční koncentrace).
Funkční glycinový antagonismus in vitro se demonstruje jako schopnost sloučenin inhibovat depolarizace v řezech krysího kortex indukované NMDA podobným postupem, jaký je popsán v J. Med. Chem. (1990), 33, 789 a Brit. J. Pharm. (1985), 84,381. Při jedné variantě této zkoušky se měří odpověď na standardní koncentraci NMDA za přítomnosti řady koncentrací zkoušených sloučenin. Získaných výsledků se použije pro stanovení hodnot EC50 (50% účinná koncentrace).
Vazebnou afinitu sloučenin podle vynálezu k receptorů AMPA je možno stanovit zkouškou na schopnost sloučenin vytěsnit radioligand [3H]-AMPA z membrán mozku potkana. Membránový homogenát se inkubuje s radioligandem (lOnM) za přítomnosti zkoušených sloučenin v různých koncentracích nebo za jejich nepřítomnosti po dobu 45 minut při 4 °C. Volná a vázaná radioaktivní značka se oddělí rychlou filtrací a radioaktivita se stanoví kapalinovou scintilací.
Ačkoliv je sloučeniny podle vynálezu (sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli) možno podávat samotné, budou obvykle podávány ve směsi s farmaceutickým nosičem zvoleným s ohledem na zamýšlený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi. Je možno je například podávat orálně, jako sublingálně, ve formě tablet, které obsahují takové excipienty, jako škrob nebo laktózu; tobolek nebo ovulí, které obsahují sloučeninu podle vynálezu samotnou nebo ve směsi s excipienty; nebo ve formě elixírů, roztoků nebo suspenzí obsahujících aromatizační nebo barvicí činidla. Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat parenterálními,
-14CZ 292792 B6 například intravenózními, intramuskulámími nebo subkutánnímu, injekcemi, nejvýhodněji ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další látky, jako soli nebo glukózu pro izotonizaci roztoku vzhledem ke krvi.
Protože sloučeniny podle vynálezu mají schopnost být absorbovány v gastrointestinálním traktu, je také možno použít forem s pomalým uvolňováním prostředku.
Při orálním podávání sloučenin obecného vzorce I a jejich solí přichází v úvahu terapeuticky účinná denní dávka v rozmezí od 0,1 do 100, přednostně od 1 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného subjektu. Při intravenózním podávání přichází v úvahu terapeuticky účinná denní dávka v rozmezí od 0,01 do 20, přednostně od 0,1 do 20 mgkg tělesné hmotnosti léčeného subjektu. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je také možno podávat intravenózními infuzemi, pro něž přicházejí v úvahu dávky v rozmezí od 0,01 do 10 mg/kg/h.
Tablety nebo kapsle obsahující sloučeniny podle vynálezu je možno podávat po jedné, po dvou nebo více kusech současně, podle toho, jak je to vhodné.
Konkrétní dávku, která bude nejvhodnější pro každého jednotlivého pacienta, stanoví ošetřující lékař. Tato dávka bude kolísat v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Uvedené dávky je nutno chápat jako příklady dávek u průměrných případů. V individuálních případech může být vhodnější nižší nebo vyšší úroveň dávkování, aniž by to překročilo rámec tohoto vynálezu.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I možno podávat inhalačně nebo ve formě čípků nebo pesarů, nebo je možno je podávat topickv ve formě lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo zásypů. Další možností je transdermální dodávka pomocí transdermálních náplastí. Tyto sloučeniny je například možno zapracovat do krémů obsahujících vodnou emulzi polyethylenglykolů nebo kapalného parafínu. Rovněž je možno je zapracovat, v koncentracích 1 až 10 % hmotnostních, do masťových základů tvořených bílým voskem nebo bílým měkkým parafinem, popřípadě spolu se stabilizátory a konzervačními činidly.
Pod pojmem „léčení“ se rozumí rovněž profylaxe a alevace od symptomů choroby.
Předmětem vynálezu je tedy dále
i) farmaceutická kompozice, která zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem;
ii) sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo kompozice na jejich bázi pro použití jako léčivo;
iii) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo kompozice na její bázi pro výrobu léčiva pro léčbu choroby vyvoláním antagonistického účinku na receptor NMDA;
iv) použití podle odstavce iii), kde léčenou chorobou je akutní neurodegenerativní nebo chronická neurologická porucha;
v) sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo kompozice na jejich bázi pro použití jako léčiva pro vyvolání antagonistického účinku na receptor NMDA savce.
vi) sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo kompozice na jejich bázi pro použití pro léčení akutní neurodegenerativní nebo chronická neurologická porucha u savce.
-15CZ 292792 B6 vii) sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo kompozice na jejich bázi pro použití pro léčení mrtvice, transientního ischemického záchvatu, perioperativní ischemie nebo traumatického poškození hlavy u savce a viii) sloučeniny obecného vzorce Π.
Příprava sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů, jichž se při ní používá, je popsána v následujících příkladech a preparativních postupech. Tyto příklady a postupy mají výhradně 10 ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Teploty tání byly stanoveny za použití Buchiho bodotávku ve skleněné kapiláře a jsou nekorigovány. Údaje o hmotnostní spektroskopii s nízkým rozlišením (LRMS) byly naměřeny na zařízení hmotnostním spektrometru Fisons Trio 1000 (thermospray za použití octanu amonného ve vodném methanolu, jako nosiči, nebo chemická ionizace za atmosférického tlaku (APCI) za použití směsi methanolu a kyseliny octové v poměru 97,5 : 2,5 objemově a plynného dusíku, jako 20 nosiče). Data NMR byla zaznamenána na zařízení Burker AC300 a Varian Unity 300 NMR (oba 300 MHz) nebo Unity Inova-400 (400 MHz), a jsou v souladu s uvedenými strukturami. Mžiková chromatografie byla prováděna na silikagelu Keiselgel 60 (38 až 63 pm) od firmy E. Měrek, Darmstadt. Pro chromatografii na tenké vrstvě bylo použito desek Kieselgel 60 F254 od firmy E. Měrek a sloučeniny byly vizualizovány UV světlem nebo roztokem kyseliny chlor25 platičité a jodidu draselného. V případech, kdy byly sloučeniny analyzovány jak hydráty, je přítomnost vody patrná ze zvýšeného píku ve spektru protonové NMR. Čistota sloučenin byla pečlivě stanovena za použití analytické chromatografie na tenké vrstvě a protonové nukleární magnetické rezonance (300 MHz). Této protonové NMR bylo použito pro vypočtení množství rozpouštědla v solvatovaných vzorcích. V případě vícestupňových reakčních sekvencí byla čisto30 ta a struktura meziproduktů ověřena spektroskopicky protonovou NMR. Posuny v protonové NMR jsou uváděny v ppm směrem dolů od tetramethylsilanu.
V příkladech a preparativních postupech se používá určitých zkratek, které jsou běžné pro odborníky v tomto oboru.
- 16CZ 292792 B6
Příklady provedení
Příklad 1
6,7-Dichlor-5-(4-pyridyl)-2,3( 1 H,4H)-chinoxalindion
Směs 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(4-pyridyl)chinoxalinu (preparativní postup 2, 110 mg, 0,327 mmol), 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 ml) a 1,4-dioxanu (7 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se trituruje s vodou, shromáždí filtrací a promyje vodou a diethyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (17 mg, 17 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání nad 300 °C.
m/z (thermospray) 308 (MFT)
Analýza pro Ci3H7C12N3O2.0,5H2O: vypočteno: C 49,24, H 2,54, N 13, 25, nalezeno: 49,58, H 2,36, N 13,25.
Příklady 2 až 107
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití odpovídajících uvedených 2,3-dimethoxychinoxalinových derivátů, během reakční doby, která přibližně odpovídá úplnému spotřebování výchozí látky stanovenému pomocí chromatografíe na tenké vrstvě, se vyrobí sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následující tabulce. U příkladů 8, 82 a 84 dojde k současné hydrolýze esteru, zatímco u příkladů 104 až 106 se odštěpí tritylová skupina.
- 17CZ 292792 B6
Triturační rozpouštědlo K <0 A) 1 ra pozn. 1 £J ra
Výchozí látka z prep. postupu č. co T m co
Analytické údaje Analýza (%): nalezeno (vypočt.) nebo 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 (pokud není uvedeno jinak) j nebo LRMS (m/zú S ° · CD --,A oí z z — •-•v S -r X 2 A--O « S“-g V <D οθέ ν' X in n X o £ co < to co b- I oj r- t- -v- T- . Z g o X -r-Xj 'V o o X* X* co. ~ 'V w ig XT r- e, θ 11 CD O >ÍcC 03 v- δ = 7,40 (1H, s), 8,72 (2H, s), 9,28 (1H, s), 11,33 (ΪΗ, s), 12,12 (1H, s). (Ihermospray) 326 (MNH/). CD „ C0~ ,A § <0 W- _ io S ž2,gf 6^0·v - <0 CM 04 v X X í -1- .. co r uo o o tn X A 00 u.- 3 CO co- £ qč“£
Sumární vzorec <N O rt Z ot o o r* m X X $2 CO O o- CM O v z O <O ~T~ -i- in 2 04 O o CM O z CM O CD i CM O ť\l o o z , -£* t* O /7 c x m x 2 oj o O o ίο
O o +·* 4-* o o CO Λ o o CO A O O CO Λ o o co Λ
C£ 0- o \--2 n o 1 11 //-* z-/
♦ A4 >o 04 co uo
- 18CZ 292792 B6
- 19CZ 292792 B6
-20CZ 292792 B6
GJ ra f.pozn. 2 Gj co
20 CN CM CN co CM x— co <y CM E o .22
s y. OJ~£j cxi ; Z 2 *- co CO Q J I2 CO® co ϋθ CO V CD E >-'- - - CX1 ě ω _u M· — C S T- v- _TJ T CO —‘ CO b- — S E ''d - -co >, τ 7? co ra ř“ u- CN v- . q_ '-—j - v— ΠΓ OJ- - £ O E ® M- _* -r* O It CO j- X _£ vc ď ΣΖ- ΣΖ- O C, 39,77; H, 3,06; N, 19,08 (0,40,02; H. 3,08; N, 19,45) (thermospray) 342 (MH+). 0,41,00; H, 2,78; N, 21,56 (0,41,14; H. 2,51; N, 21,81) δ = 3,42 (3H,s), 7,46 (1H,s), 8,67 (1H,s), 11,33 (1H.br,s), 12,15 (1H,br,s). C, 39,76; H, 2,62; N, 21,27 (C, 40,02; H. 2,75; N, 21,21) δ = 3,67 (3H,s), 7,46 (1H,s), 8,13 (1H,s), 11,48 (1H,br,s), 12,16 (1 H.br.s).
CD z CM o o o N τ T. 2 ώ o o <0 Z CM O CO ZZ o o o U1 z o θ -r X A O O 4PO CM _£>-r O m T v— · Cm o o to z —í? . Q O Z CM o o
303- 305 á 04 CN o o co Λ o o CO Λ o o CO Λ
-U o 'V- 2-d C s £ /Λ* 'Z tv ? o F> Z x Ó ti z
CD T~ co CD T“ o CXI
-21 CZ 292792 B6 ja
O o .o
CN m ω cn ΕΞ o ω
D04
CO
CD 04
O CO
O O CO A
+ z ΤΓ-
Z
o
xr <D
co N*
z**» CO
ra
u.
cl
tn
o
E L·. b-
Φ t
JZ
o
CN co
N CN
ID CN
-22CZ 292792 B6
ϋ
JO
JO
JO
CXI CO
CO co
CO
LO CO
T ·>»
CO
Φ
00
ω
·. Λ
n
II
cC E
z υ ω <=-r O £ ™ x £ A to
O O oT
M- Λ
CO N
CM O t4
tO co A o o co A
co hCM
CO řCM
-23CZ 292792 B6
ra CO a, b XJ ro G5
CD b- CO CD O
CO co CO co T
in - s s . CO O Q 8 8^. ID £ ΙΛ
CD£ 8 ™ ξ ^bCO + oj v- t
z'z zz- Z Z A z z δ Z z δ
co v- m CO T- ° \CO o £ S b- -co j - cb Ž fe«3
σΤ0 —CM ,—. ° . >. *. cO _ «.s:
χ T -r-x E ~ · - Q. τ’X E ~ -- CL xx.s
39; ,23 co 05 ω O ° š&§ θ’ — w Y-O Š’S8
»b- E CXI-ÍN E Ez M- <’φ Φ 2? Ě <V V - Μ XI- <— Μ- Q)
Οϋ οΈέ οθέ d£e d£=
O (0 10
z cm__; O O 2 Z Z ™ o Z CM O O O (\| X Ň. 5o θχ ~r CM £o — I Z Z CM o - o O O Ζχ?5
2 Ai -tt* 2 <Ň 2 <M to · μ- rsr 2 <ň co
O O ío O O O O o o ϋ O c
✓**»
o O o o
'T V! o o o o
?° N CD co co co
CM O p A A A Λ
s-z
A n ζ·ζΥ
y Ý ZyZ
zX zA zÁ zA zÁ
i z—> 1 z-> 1 Z-* 1 z—> _i Z—>
z% Y ΖΎ T Z ' r> X
X X o X υ
υ o υ
▼*“ CM co T LO
co CO co CO CO
-24CZ 292792 B6
C O
o
CJ _ ra . JD
CD CD
o
T“ CM co V ID
v v v v V
CO -r- C° v2 CM t“· r. co
CD z·“-. z-x. CM >—%
Lrt ° ÍU co Γ'- v> x - O E Στ _ o co vz2’ s-1 ω T - tn b- -r ~ « -L t/j 7***
z' í co. co co__ co CM X T ΣΖ* b- _r co X ,^s ▼* (Λ s 05 CO CO lO CD CM~ ω oX‘ in x. X s o o v v co v v-°0 1 v co o T
cm“X x‘ ťl· rn 00 o*u δ = 2,10 (3H, s to v' co X E _ r- -^cm •M· _- TCO^-L ιχΤΣΖ. σΓ (thermospray) C, 39,16; H, 3, (C, 39,10; H, 4 ω X co, ID T~ cm II <o oó co CM ω t— _L_ r— **—* ifi ° -T-‘ v — >> ro ι- Ο. ω O E l_ Φ £ δ = 2,17 (3H, s 7,39 (3H, m), 7 (1H, t, J=4Hz), 12,22 (1H, s). co vO. tn o g L. O
<D co O
Z Z ř** —4» Z z CM z CM
o o ° <D v T“ c O CM I o cm cm -r O co c -r O x £ cm O O 04 O o O 04
τ,ώ? v o OJ X o o X co CM J_ ID irt co CM Γ £ CM
odď o X o o O O TD ν' o o O o
CM co <> CM c ID z-s
CO to σ> —. CD rj CD co
CM CM 44 CM Λί L N CM N
O) CM o V o CO o CM
r- to £4 CO M CD ?4
CM CM \-z· CM CM \Z
fO X
0 r> r o- O ó ) X 0 7/ \ χχχ Z”\ z=7
Y z z 2r z 7 )
1 Z~* 1 z—* 1 z—> z7\
X2 \ 1 z—> zx * r» z ' r> T 0 ΖΎ r? T 0 z X 0 i z—> 0
0
co Γ- co o o
o co co co v
-25CZ 292792 B6
-26CZ 292792 B6 £1
X>
_Q
lO
CM tn co tn
-sř in to to
cm £2<n
II CD CC <O
CD CM
O CM CM co ω cn . I— Γ CL £ w G. o CD E
Φ CM £
Z
CM o X X £ t ČjLO U O co
Z
CM
O
V“
X
J2 <M O O
Z
CM
O r>
X « O O
CM o
I X o <» . _£< t— CM
O O CM
co CD CM i O CD CM
X X CM
I T X CM
CD XCN
I
CO rCM
ZÝ » rt
CD v rT
CO XT
CD T o to
-27CZ 292792 B6
Γlf>
-Q co o to tn o co
CM trt
CO m
XT L.O
LO ID
-28CZ 292792 B6
JO
JO _Q
J3 JO
JO
co co CD qCO to CD
CD CD
CD 04 o?
CD
C\T
to 04 CT? CO
O σΓ co
o
CM
T ID
S CM Γ· O O N
O CM Ol
O
Oi
X o
c\
X
O o co Λ
ID b04 l
CM o04 o o co Λ
CD to bID
C3 IO
CD O
CD CD
CD
-29CZ 292792 B6
-30CZ 292792 B6
a, h r* C3 r~ O cu O c, b
LO CD Γ- co
b- r-~ r- b- b-
co co - C5 0 o S| co w s“_
LO £ Σ ? x r- -r + X í-x
z2 z z z2 xr Σ'” to co zz'~
® s v g n ,· * co to (\| < « <O . CM <N čr £>
b- - co ix- co - r~ <0 b- «.CO
cn0^ oj-o co - Ó >* .s:
X s< -r’l 2 ΑΓ °· •o £J ω Z. <o o Jco~E * * •rj’ L·. V (D 47,11; H, , 46,81; H X « ra Si & d w Σ2 o CM c ťs-“ 36,90; H, , 36,76; H ermospra
d$í ο'·ω £ ó£ II n r ic «- JtD ϋθέ
fň <N cň 04 O m Z 04 a
o o ΙΛ OJ Z X -C-ID O >pO Z W n x Z 04 T o m Z 04
O C\ o IO_ o ’Σ O o o
Z O Ξα 2 O o ř* nj
T “7“ X •i- Z
to to 20 04 20 •'T
O X O X O X O O X o
to S' xr
£· o co _j O o
™ λ: o V V
có N CO CM S co CO
Λ S 2 Λ A
CM O CM O
^r>
ϋ 0
] o r>
1 II f 1 r·
l '1 υ^Ί X O
V^o U I I zíA
1 ? I I _. *<\ I z->
1 ζΛ Z -\ I Z—> Zi> / n
i z—> z^\ J Λ
2X o l z—► Z^/ V· z^>\ i Z—> Zis/ •_n V. u ΰ
o O
b- co O o
co co CD ř** b-
-31 CZ 292792 B6
o Q r— -Q o x>
79 O CO V“ CO 04 CO co co
z* ófg co X X ‘ - G> CXJ xr v CXJ dá jn£ z’2 • - «5 CO ° XX š-g (5 Si 5= 1,84 (3H, s), 7,38 (1H, s), 11,55 (1H,s), 12,27 (1H, s). 12,31 (1H,s). (thermospray) 345 (MNH4 +). °'°ξ - -7 2: Z Z ' Čď $9 CO Q CO co - 'T co*”* s: -r‘X 2 “ .x c*· o £ w CN ®° E -ς- L. M· (U ω u. -Q •1» ™ x i o ~ S Άο M· I- OJ . to oj > >«. ω o fc ° O 04^ φ 1' * oJΓ-c cc O- T- O
C\l o UQ Z w 9. o 1- CM X — -í- ΞΟ «o O X o OzHZ’V ΊΟΗ ’zOsNzIOuHzlO o íf> z CNi O ř*. X T· o A o hz CM o > o «ο ’Τ t- _£< X - Sš Crv- o ου ο”·ο τ- <o o trt z rt u CM X 03 O
° 2 8 g ř4 co r04 > •<r 004 o CO Λ '« d Λ tí Η >ω M £ s - s ř-l
^V”3 N-N ,P 1 z-> zx 6 O u I Z-> z<( 6 r» X χ Z zpT z^\ I Z—► Ί O rj o ť? i z—► Ί O r> o
72 cO Γ- XT Γ- LfJ r- co o-
-32CZ 292792 B6
J3 jo CD o _q u*
ΤΓ LO CD b- co
co co CO CO co
CD ~T
15,62 . 15,50) co CD < t— . CO 'tn < x' «7 co ****** •’Τ’’ χ- Ο V“ σΓ •í”* X E 'ín . u. X S—‘ ω b- X “v) CD . <7 4X
z 2 z“2 CD «τ- v- tn je^
3,79; I 3,72; co X v •sf CD - °L OT X* u. CM Z2 CM - T x' co , + tn Ξ L. CO CO -r - x *—·* B. ** X^, . - CO o co xr
X2 X* ~ co • * co X' c· co c ó m_ ΣΣ- ro co o. x CD W JO - CD X CO X ΈΓ o. CO ~ CM <0 κΩ.
co ot x co X b* cxT g o X £ co CM X \ ω ω Q
co - CM t- c\l x*» t- c tj· CM «“-
*· m to _ C *. <* JJá v.-— ω jD E
C, 39 (C, 3! ΣΣ 'sr O x -CL o u < n o II Χ- ΙΟ xr 1 Irt (D i__C JO o co II -McO b-*' CM - li co X cc -γΓΣΞ- X κω j=
rt rt
O £ o O . zO CM O uω £ o r*· z CN o *n z <M O <0 X rx
Oá íg O ÍN 2HCI. 2l· 0,4 1,4- C ra X o 73 φ > w·* Φ Ί3 O rt χ <0 O O rt V“ X TJ O o ΓΜ X <0 o ω
/-X Ό- CM
• o T“
<- co CM
Tj- N OM O co CM o CN g 1 CM ιθ 1 O v*
$4 co CM
Λ n
Z- rt ZE
u z /Ol X O
z > z=\ o-z o O ^OT
J o Z^ y
z<\ / l z —> i : z—►
I z —> z>-\ I Z—* z^/ z4 / Ί i z—► 2Ύ
/ o r» o ) o 6 / o r» O ) o rt ϋ O •-P ě
b- co CT o
b~ b- b- co co
-33CZ 292792 B6 .Q co
GJ
G5 as
CD CO
O CD
CD
OJ CD m CD
Z o 04_ &
ID CO
CO
<59.
- Oto tn co^ o to E T Φ o £
ÍO
O 04
T to 04 i CO ID 04
CD O CO Λ
ID O CO Λ
O O CO Λ
ID O CO Λ
CO
CO co •Ναό tD
CO CO
-34CZ 292792 B6
-35CZ 292792 B6
-36CZ 292792 B6
σ) íš N O &
ra
ΓG) co o o CT
I,
-37CZ 292792 B6
CO ca ca ro
CM O en o
XT o
LO G
-38CZ 292792 B6
112 isomer 3 I é N O
δ = 3,84 (2H, m). 4,33 (2H,.m), 7,36 (5H, m). 8,21 (1H, s), 10,82 (1H, brs), 11,98 (11-1, brs). , (thermospray) 418 (MH+). uý-ió* z 7. «η íg tn οΓ°ί X* 8° to Οθ
ΓΪ o z <M O Λ X co o CM O CM 9>o -7 CM 5>X žó O X
>300 I : 291-293 (rozkl.)
N Ol I N=N x/^l X υ
106 107
-39CZ 292792 B6 *Triturační rozpouštědlo:
(a) voda (b) diethylether (c) methanol (d) 1,4-dioxan (e) ethylacetát (f) diizopropylether (g) dichlormethan (h) aceton
Poznámky:
1) Reakce se provádí způsobem popsaným v příkladu 1, ale po dobu 9 hodin při 50 °C. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití nejprve směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 objemově a poté směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v poměru 80 : 20 : 1, jako elučního činidla.
2) Získaná pevná látka se rozpustí v horké vodě (4 ml), vodný roztok se ochladí na 0 °C a produkt se shromáždí filtrací.
3) Produkt se získá ve formě oranžového oleje, který se rozpustí v destilované vodě (4 ml) a lyofílizuje.
4) Výchozí látka se připraví podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 27 a hydrazidový meziprodukt se vyrobí podle preparativního postupu 117.
Příklad 108
6,7-Dichlor-5-(l-methoxykarbonylmethyltetrazol-5-yl)-2,3(lH,4H)-chinoxalindion
Roztok 6,7-dichlor-5-(l-karboxymethyltetrazol-5-yl)-2,3(lH,4H)-chinoxalindionu (příklad 8, 42 mg, 0,12 mmol) v nasyceném methanolickém chlorovodíku (5 ml) se 2 dny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu (10 ml) a dichlormethan (10 ml). Vodná fáze se oddělí a extrahuje dichlormethanem (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem a filtrací se oddělí sloučenina uvedená v nadpisu (24 mg, 55 %) ve formě světle šedé pevné látky o teplotě tání 281 až 283 °C.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 3,60 (3H, s), 5,32 (2H, m), 7,44 (1H, s), 11,60 (1H, brs), 12,12 (1H, brs) m/z (thermospray) 371 (Mď)
-40CZ 292792 B6
Příklad 109
6-Chlor-7-methyl-5-[5-methoxymethyl-3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)chinoxalindion
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití 6-chlor-2,3-dimethoxy-7-methyl-5-[5-methoxymethyl-3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4triazol-4-yl]chinoxalinu (preparativní postup 114) namísto 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(4pyridyl)chinoxalinu. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného. Hodnota pH výsledné směsi se 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové nastaví na 6 a okyselená směs se ochladí na 0 °C. Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací a promyje vodou. Získá se špinavě bílá pevná látka o teplotě tání 229 až 231 °C.
Analýza pro Ci8H15C1N6O3.0,25H2O: vypočteno: C 51,31, H 4,19, N 19,95, nalezeno: C 51,33, H 4,16, N 19,99
Příklad 110
7-Chlor-6-methyl-5-[5-methoxymethyl-3-(3-pyridyl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl]-2,3( 1 H,4H)chinoxalindion
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití 7-chlor-2,3-dimethoxy-6-methyl-5-[5-methoxymethyl-3Ý3-pyridyl)-4H-l,2,4triazol-4-yl]chinoxalinu (preparativní postup 115) namísto 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(4pyridyl)chinoxalinu. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného. Hodnota pH výsledné směsi se 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové nastaví na 6 a okyselená směs se ochladí na 0 °C. Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací a promyje vodou. Získá se světle žlutá pevná látka o teplotě tání nad 300 °C.
m/z (thermospray) 399 (MH+)
-41 CZ 292792 B6
Analýza pro Ci8H]5ClN6O3.0,75H2O: vypočteno: C 52,43, H 4,03, N 20,38, nalezeno: C 25,60, H 3,91, N 20,34
Příklad 111 (±)-, (-)- a (+)-6,7-Dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]2,3(lH,4H)-chinoxalindion
(a) Methoxyacetylchlorid (27,3 ml, 32,4 g, 0,30 mol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchané směsi 5-amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalinu (preparativní postup 26, 73,8 g, 0,27 mol) a pyridinu (26,4 ml, 25,8 g, 0,33 mol) v dichlormethanu (1,2 litru). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkon15 centruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s methanolem. Filtrací se oddělí 6,7-dichlor-2,3dimethoxy-5-methoxyacetamidochinoxalin (82,0 g, 88 %) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 171 až 173 °C.
Analýza pro C13H13CI2N3O4: vypočteno: C 45,11, H 3,79, N 12,14, nalezeno: C 44,97, H3,75, 20 N 12,03 % (b) 2,4-Bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawessonovo činidlo) (19,5 g, 48,2 mmol) se přidá k roztoku 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-methoxyacetamidochinoxalinu (27 g, 78 mmol) v tetrahydrofuranu (480 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá při 25 teplotě místnosti a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu hexan : dichlormethan 1 : 1 až 1 : 4 objemově. Získá se 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-methoxythioacetamidochinoxalin (29,1 g, >100 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 198 až 200 °C, která obsahuje menší množství nečistot.
-42CZ 292792 B6
Analýza pro C13H13CI2N3O3S: vypočteno: C 43,11, H 3,62, N 11,60, nalezeno: C 43,06, H 3,65, N 11,59% (c) Směs 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-methoxythioacetamidochinoxalinu (25,3 g, 69,9 mmol), hydrazinu kyseliny nikotinové (19,3 g, 140,8 mmol), oxidu rtuťnatého (15,1 g, 69,7 mmol) a 1,4-dioxanu (600 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje přes pomocnou filtrační látku Arbocel®. Filtrační koláč se promyje dichlormethanem. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Světle hnědý pevný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x500 ml, 4 x 100 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a methanolu. Získá se (±)-6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-methoxymethyl-5-(3pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl)]chinoxalin (11,6 g, 37 %) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 189 až 191 °C.
Analýza pro Ci9H]6Cl2N6O3.0,5H2O: vypočteno: C 50,01, H 3,76, N 18,42, nalezeno: C 50,10, H 3,57, N 18,53 (d) Směs (±)-6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l ,2,4- triazol-4-yl)]chinoxalinu (3,0 g, 6,7 mmol), 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a 1,4-dioxanu (50 ml) se 9 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 4,5, přičemž se vyloučí hustá bílá sraženina. Tato sraženina se shromáždí filtrací a promyje vodou. Získá se (±)-6,7-dichlor-5-[3methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl]-2,3( 1 H,4H)-chinoxalindion (2,0 g,
%) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 230 až 232 °C.
Analýza pro Ci7Hi2Cl2N6O3.1,25H2O: vypočteno: C 46,22, H 3,31, N 19,02, nalezeno: C 46,23, H 2,93, N 19,00% (e) (i) K míchané suspenzi (±)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalindionu (1,9 g, 4,3 mmol) v ethylacetátu (400 ml) se při teplotě místnosti přidá (-)-N-methylefedrin (0,88 g, 4,9 mmol) a poté methanol (66 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu varu a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje na 3/4 svého objemu a poté ochladí na teplotu místnosti. Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací, promyje ethylacetátem a nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a methanolu. Získá se jediný diastereomer výchozího chinoxalindionu ve formě (-)-N-methylefedrinové soli (1,28 g, 43 %) o teplotě tání 162 až 164 °C.
Analýza pro C28H29C12N7O4.CH3CO2C2H5: vypočteno: C 55,89, H 5,43, N 14,28, nalezeno: C 55,74, H 5,38, N 14,38 % [a]25 D-135° (c = 0,1, ethanol) (e) (ii) Suspenze (-)-N-methylefedrinové soli (1,2 g, 1,7 mmol) ze stupně (e) (i) ve vodě (13 ml) se při teplotě místnosti koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 5. Výsledná suspenze se 1 hodinu míchá a filtrací se shromáždí pevná látka. Tato látka se promyje vodou a nechá vykrystalovat ze směsi vody a ethanolu. Získá se (-)-6,7-dichlor-5-[3methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl]-2,3( 1 H,4H)-chinoxalindion (0,48 g,
%) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 220 až 222 °C.
Analýza pro Ci7Hi2Cl2N6O3.l,5H2O: vypočteno: C 45,76, H 3,39, N 18,83, nalezeno: C 45,49, H 3,21, N 18,72 [<x]25 D -214° (c = 0,1, ethanol)
-43CZ 292792 B6 (e) (iii) Spojené filtráty ze stupně (e) (i) se zkoncentrují do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě (20 ml) a vodný roztok se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 3. Vyloučená pevná látka se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší. K míchané suspenzi této pevné látky (0,80 g, 1,87 mmol) v ethylacetátu (170 ml) se při teplotě místnosti přidá (+)-N-methylefedrin (0,37 g, 2,06 mmol) a poté methanol (28 ml). Vzniklá směs se zahřeje na teplotu varu a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje na 3/4 svého objemu a poté ochladí na teplotu místnosti. Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací, promyje ethylacetátem a nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a methanolu. Získá se jediný diastereomer výchozího chinoxalindionu ve formě (+)-N-methylefedrinové soli (0,93 g, 32 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 165 ažl67°C.
Analýza pro C28H29C12N7O4.0,8CH3CO2C2H5: vypočteno: C 56,01, H 5,33, N 14,66, nalezeno: C 55,88, H 5,40, N 14,31 % [a]25 D +127° (c = 0,1, ethanol) (e) (iv) Suspenze (+)-N-methylefedrinové soli (0,90 g, 1,35 mmol) ze stupně (e) (iii) ve vodě (10 ml) se při teplotě místnosti koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 5 a 1 hodinu míchá. Pevná látka se oddělí filtrací a promyje vodou. Získá se (+)-6,7-dichlor-5-[3methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl]-2,3( 1 H,4H)-chinoxalindion (0,41 g,
%) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 222 až 224 °C.
Analýza pro CnHuChNeOs. 1,25^0: vypočteno: C 46,22, H 2,31, N 19,02, nalezeno: C 46,44, H 3,18, N 19,01 % [a]25D +212 (c = 0,1, ethanol)
Příklad 112
6-Chlor-7-ethyl-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)chinoxalindion
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 109 se z výchozí látky výše uvedeného vzorce (která se vyrobí za použití způsobu popsaného v preparativním postupu 113 stupni (c), (d) a (e) a preparativních postupech 114 a 115 z 6-chlor-7-ethyl-5-nitro-2,3(lH,4H)-chinoxalindionu (viz WO-A-95/12417)), vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, která se izoluje ve formě žluté pěny.
Analýza pro C19H17N6O5Cl.HCl.H2O: vypočteno: C 48,83, H 4,31, N 17,98, nalezeno: C 48,68, H 4,18, N 17,60% m/z (thermospray) 413,0 (MH+)
-44CZ 292792 B6
Příklad 113
7-Chlor-6-ethyl-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl]-2,3( 1 H,4H)~ chinoxalindion
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 109 se z výchozí látky výše uvedeného vzorce (která se vyrobí za použití způsobu popsaného v preparativním postupu 113 stupni (c), (d) a (e) a preparativních postupech 114 a 115 ze 7-chlor-6-ethyl-5-nitro-2,3(lH,4H)-chinoxalindionu (viz WO-A-95/12417), vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, která se izoluje ve formě žluté pěny.
Analýza pro C19H17N6O3CI.2HCI.I/3H2O: vypočteno: C 46,41, H 4,03, N 17,09, nalezeno: C 46,28, H 4,17, N 16,70% m/z (thermospray) 413,0 (MH+)
Příklad 114 (-)-6,7-Dichlor-5-[3-methoxymethyI-5-(l-oxidopyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,3(1 H,4H)-chinoxalindion
Roztok 3-chlorperoxobenzoové kyseliny (0,85 g, 4,93 mmol) v acetonu (20 ml) se v jedné dávce přidá k suspenzi (-)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]2,3(lH,4H)-chinoxalindionu (viz příklad 111) (1,0 g, 2,24 mmol) v acetonu (40 ml), čímž se dosáhne rozpuštění veškeré pevné látky. Reakční směs se 40 minut míchá při teplotě místnosti. Po této době se začne tvořit bílá pevná látka. V míchání reakční směsi se pokračuje 3 dny při teplotě místnosti. Vyloučená bílá pevná látka se shromáždí filtrací a přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a ledové kyseliny octové v poměru 90 : 10 : 1 (objemově), jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a zkoncentrují. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,16 g, 17 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání >310°C.
[a]25 D -235 (c = 0,1, ethanol)
-45CZ 292792 B6
Příklady 115 až 129
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití odpovídajících 2,3-dimethoxychinoxalinových derivátů vyrobí sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následujících tabulkách. Reakční doba přibližně odpovídá době, během níž dojde ke spotřebování výchozí látky podle chromatografie na tenké vrstvě.
*Triturační rozpouštědlo:
(a) voda (b) diethylether (c) methanol (d) 1,4-dioxan (e) ethylacetát (f) diizopropylether (g) dichlormethan (h) aceton
-46CZ 292792 B6 cd *
Triturační rozpouštěd- lo X 20 re
Výchozí látka z prep. postupu * c. 135 co CO v-
Analytické údaje: Analýza (%): nalezeno, (vypočteno) nebo ’NMR (300 MHz, DMSOdg (pokud není uvedeno jinak nebo LRMS (m/z) CM CD £ V - X” v z 2 4r- to CM <O 2-£ T. Čí v O 03 co' co v v - CM 03 trf 2 2 O “ v o £2 S‘8 <59.
Sumární vzorec O O _rcxj T O O O (O z CM o o CM £ 2 CM ή O O O X
O O 4-» 226-229 co CM CM t O CM CM
Oí a I Z—> π Ck/\VQ N-N
fU >o 115 I i <O v-
-47CZ 292792 B6
-48CZ 292792 B6
£ Δ £ 0 £
CM cO xf ID CD
xf XT V V xf
T~
N <—>
P σ> Γ- K 5 O) CO 5. Γ- coS CM - CO CM xt
CD £ ·* ťH co “ IO~£ v Ý to“ in
T“ r- T““
z2 z‘2 z‘2 z2 z' Z
«Ο ? <Q_ ys gS xr - CM ID xt co co'
co co'^ co~° <0 M CO
X2 τ'π: X2 X2 X X
tD CO * • - O “ τ— s£ 8” ID O xr oo_
^tD Íd 10 £- co 81° !?? CM XJ” V ΤΓ
οθ υθ o£ οθ o‘ 0
CM 0 CM 0 <D Z íM ČS 0 O co _ ΓΪ O H CO 0
<0 z 5 0 Z cm O <pO z 1 <0 Z O
<0 ♦>· ňO CM —- ťM O 0 X Z X X CD O O v- Z c -£ 0 ro £ — x 2 AO O U O -1- Ό CM X r* »» T“ O X CM K-JŇX O O CM <0 X 0 0 0 j)x O CM CM U- T
CM
0 CM ó 0 O O co Λ tuhá pěna tuhá pěna 0 0 co Λ
CM
£ u jo
ΛΑ /=^
\ // > υ o
/ ' y f/ 0 li /
X y > s
Ζ.'Ζ'Χ SK<\ J
1 ,z— z<
1 ✓ ’ * z^**^ \ \
| z- ' »- I z---»-
Z^-V 1 / * 2X Ζ-Ϊ
/λ za Γ o> ( X
\ f \ . _ f ' 1·----- ΓΪ /
Z=J' z---' Z----' o Z- =/
CM co xf ID co
CM CM CM CM CM
T~ t—
-49CZ 292792 B6
-50CZ 292792 B6
Příklad 130
Sodná sůl (-)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl]-2,3(1 H,4H)-chinoxalindionu
Hydroxid sodný (0,959 ml 1M vodného roztoku, 0,959 mmol) se přidá k míchané suspenzi (-)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l ,2,4—triazol—4—y 1J—2,3( 1 H,4H)chinoxalindionu (viz příklad 111) (0,428 g, 0,959 mmol) ve vodě (10 ml). Reakční směs se 0,5 hodiny míchá. Výsledný roztok se přefiltruje a filtrát se lyofilizuje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,43 g, 94 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 260 °C (za rozkladu).
Analýza pro Ci7HnCl2N6NaO3.1,5H2O: vypočteno: C 42,78, H 3,17, N 17,61, nalezeno: C 42,90, H 2,89, N 17,76% [a]25 D -228 (c = 0,1, voda)
Příklad 131
Prostředek pro intravenózní podávání sodné soli (-)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3pyridyl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl]-2,3( 1 H,4H)-chinoxalindionu
Prostředek vhodný pro podávání intravenózními injekcemi o koncentraci účinné složky 20 mg/ml se vyrobí za použití sodné soli (-)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalindionu. 1,5H2O (viz příklad 130) (22,4 mg na jednotkovou dávku), chloridu sodného (9,0 mg na jednotkovou dávku) a vody pro injekce (do 1,0 ml).
Za účelem přípravy takového prostředku se za míchání ve vhodné nádobě rozpustí chlorid sodný v 75 % celkového objemu vody. Ke vzniklému roztoku se přidá sodná sůl (—)—6,7—dichlor—5—[3— methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4~yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalindionu.l,5H2O a za míchání rozpustí. Výsledný roztok se doplní vodou do požadovaného objemu a přefiltruje přes čiřící filtr 0,2 pm. Filtrátem se za aseptických podmínek za použití čiřícího koncového filtru naplní sterilní lOml skleněné ampulky a ampulky se uzavřou.
V následujících preparativních postupech je ilustrována syntéza určitých meziproduktů, jichž se používá při způsobech podle předcházejících příkladů.
Preparativní postup 1
6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin
Roztok methoxidu sodného (o koncentraci 250 g/litr methanolu, 190 ml, 880 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchané suspenzi 2,3,6,7-tetrachlorchinoxalinu (106 g, 400 mmol) v methanolu (1400 ml). Po 3 dnech se ke vzniklé směsi přidá roztok methoxidu sodného (o koncentraci 250 g/litr methanolu, 40 ml, 190 mmol) a poté tetrahydrofuran (300 ml). Reakční směs se 5 minut zahřívá na malý objem a nalije do vody (500 ml). Vyloučená
-51 CZ 292792 B6 sraženina se shromáždí filtrací a promyje vodou. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (97 g, 95 %) ve formě růžové pevné látky o teplotě tání 144 až 146 °C.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,14 (6H, s), 7,88 (2H, s) m/z (thermospray) 259 (MH1-)
Preparativní postup 2
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(4-pyridyl)chinoxalin
(a) Lithiumdiizopropylamid.ITHF (1,5M v cyklohexanu, 6,18 ml, 9,26 mmol) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchané suspenzi 6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalinu (prepa- rativní postup 1, 2,0 g, 7,72 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml). Po 1 hodině při
-78 °C se ke vzniklé směsi přidá trimethylborát (1,47 ml, 2,0 g, 19,3 mmol). Výsledný roztok se další 1 hodinu míchá, během 18 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k němu voda (50 ml). Vodný roztok se 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 1 a extrahuje dichlormethanem (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem 20 hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 99 : 1 objemově. Získá se 6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-boronová kyselina (0,610 g, 26 %) ve formě světle hnědé pevné látky.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,97 (3H, s), 4,02 (3H, s), 7,88 (1H, s), 8,50 (2H, s) m/z (thermospray) 303 (MH+) (b) Směs 6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-boronové kyseliny (0,27 g, 0,89 mmol), 30 4-dimethoxychinoxalin-5-boronové kyseliny (0,27 g, 0,89 mmol), 4-brompyridinu (0,14 g,
0,89 mmol) a tetrakis(trífenylfosfm)palladia(0), (0,031 g, 0,026 mmol) ve směsi 2M roztoku uhličitanu sodného (1 ml), ethanolu (0,5 ml) a toluenu (10 ml) se 24 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a rozdělí mezi vodu (20 ml) a dichlormethan (20 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se 35 vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Hnědý pevný zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,113 g, 38 %) ve formě béžové pevné látky.
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,80 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,30 (2H, d, J = 5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,73 (2H, d, J = 5 Hz) m/z (thermospray) 336 (MH+)
-52CZ 292792 B6
Preparativní postupy 3 až 5
Sloučeniny uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 2 odstavci (b) za použití óJ-dichlor-^-dimethoxychinoTíalin-ó5 boronové kyseliny a vhodného heterocyklického bromidu obecného vzorce R-Br namísto 4-brompyridinu.
Prep. R 1H NMR (300 MHz, €DCI3) a m/z
3 9 v δ = 3,77 (3H, s), 4,14 (3H, s), 7,35 (2H, m), 7,80 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8,77 (1H, d, J=5Hz). (thermospray) 336 (MH+)
4 z=> 4 4 # z--' δ = 3,77 (3H, s), 4,15 (3H, s), 7,38 (1H, t, J=3Hz), 8,00 (1H, s), 8,95 (2H, d, J=3Hz). (thermospray) 337 (MH*)
5 N^N Y ▼ δ = 3,89 (3H,s), 4,19 (3H,s), 8,02 (1H,s), 8,83 (2H,s), 9,26 (1H.s). (thermospray) 337 (MH+)
Preparativní postup 6
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-karboxylová kyselina
Lithiumdiizopropylamid.mono(tetrahydrofuran) (1,5M v cyklohexanu, 15,5 ml, 23,3 mmol) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchané suspenzi 6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalinu (preparativní postup 1, 5,0 g, 19,3 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml). Reakční směs se při této teplotě 1 hodinu míchá, další 1 hodinu sejí při -78 °C nechá probublávat bezvodý oxid uhličitý, načež se k ní přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (80 ml).
-53CZ 292792 B6
Výsledná směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, okyselí 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se poté extrahují 1M vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodný roztok se 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 1 a extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,0 g, 68 %) ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 230 až 232 °C.
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,98 (3H, s), 4,04 (3H, s), 8,02 (1H, s), 13,85 (1H, brs)
Preparativní postup 7
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-methylkarbamoyl)chinoxalin
K roztoku 6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-karboxylové kyseliny (preparativní postup 6, 0,890 g, 2,93 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá suchý N,N-dimethylformamid (50 μΐ, 47,2 mg, 0,64 mmol) a poté oxalylchlorid (0,338 ml, 3,8 mmol). Po 0,5 hodiny se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se při teplotě místnosti přidá dichlormethan a poté methylamin (33% roztok (hmotnostně) v ethanolu, 10 ml, 80,3 mol). Po 10 minutách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (20 ml) a 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu 100:0 až 99 : 1 (objemově), jako elučního činidla. Získaná pevná látka se překrystaluje z toluenu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,570 g, 61 %) ve formě bílé pevné látky.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,11 (3H, d, J = 3 Hz), 4,10 (3H, s), 4,05 (3H, s), 5,87 (1H, brd, J = 3 Hz), 7,87 (1H, s) m/z (thermospray) 316 (Mď)
-54CZ 292792 B6
Preparativní postup 8
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)chinoxalin
Chlorid fosforečný (0,136 g, 0,65 mmol) se přidá k roztoku 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(Nmethylkarbamoyl)chinoxalinu (preparativní postup 7, 0,197 g, 0,62 mmol) v toluenu (7 ml). Reakční směs se 1 hodinu pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní trimethylsilylazid (123 μΐ, 0,107 g, 0,93 mmol). Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se kní zředěný vodný roztok amoniaku (20 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,080 g, 38 %) ve formě bílé pevné látky.
'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,84 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,14 (3H, s), 8,15 (1H, s) m/z (thermospray) 341 (MH*)
Preparativní postupy 9 až 17
Sloučeniny uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v preparativních postupech 7 a 8, za použití 6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-karboxylové kyseliny a vhodného primárního aminu obecného vzorce R-NH2 namísto methylaminu.
-55CZ 292792 B6
Odlišnost od preparativního postupu 8 bez mžikové chromatografie triturace s ethylacetátem 1 1 1 1
N E co n O 0 O N X .2 o o CO X s z X X t CM —- £ <0 E° . -v ΣΣ- w t_ o X 5 m ^co ω.σ> e X ^3-1 -r- 00 « co X - O E -r φ •i i = cC v- o co CO X E CO ' -J- <P co,^ Zfox « >· x’ 1?co co, 'V co X ”> r- cm ro CO fsj o. <=·· ο_ o E ω E X’ *ř 1 cm c 5 ® χ’ΐ © o »i «o V N* « X - CO X τη 11 -J CO —* v- TO V X —C T— - O x X ~ CO, ΙΩ X © -K? 2 © £ ~ ©E g > « i. t” w © U· Σ3- P © Zr cn | 11 ©LT-c co -ν’ CO O *ω X co, co T— v ω čo o x^ ©K.C- ě· «θ' xf o> ^r- (0 E co © _- >< J_ c w © . CL ω X g to ·>- X - L CO £ 1' co V O co v Ti? «5 CO £ <O (0 — N CO X JL. - 2 o Y £ in o v © — co - CM — X o W ©2-s. coXg v- «· E T— . k- li X Jc eO SÉ
CH 0 1 ▼ ▼ r) o re O o ( T n 6 λθ X ϋ CM u
CL X φ o C- o o -T— CM co
-56CZ 292792 B6
! J Izolace preparativní HPLC s obrácenými fázemi na sloupci SpherisorbíR) S50DS2 za použití směsi vody a methanolu v poměru 70 : 30 (objemově) Chromatografie: elučni gradient hexan : dichlormethan 1 : 1 až 3 : 7 (objemově)
ε τΓ τ’ τΤ- Ν’ 03 ιη 57 -X- « 00 Τ ΙΓ ω'-Γ' co ο _-1 —' - -Jτφ Ό τ— Ύ*— “ - Τ CO 'Τ τ— Ο <Λ -Ν' . -Τ' Τ νη Ε s co . a : τ w •Ν’ Ν J5 ° co Τ G- £ co ® C4 £ « onÉ CN σΓ co χ ? CO c ο Τ οο ™ ο Ν Ε < ς <ο J- Ζ> co y\ r*T »Λ ° V 00 CN CO « V - - >» Τ χ< π <2 w. a z . g 'L 2. tň Ε CO - hr Π x- X y tc v G· o £ kň CO co r-“ 'ΰί g V CN Ξ v- 8 ω - I CQ « w. a o X o E Λ co φ II o ¥ CO CO O fi = 3,82 (3H, s), 4,16 (3H, s), 4,88 (2H, q, J=8l-lz), 8,18 (1H, s). (thermospray) 409 (MH+)
C3 τ rt O o ) 1 ▼ 0 1 T n LL Q Γ4 O 1
Ν’ τ— tn Φ Ύ* r- T~
-57CZ 292792 B6
Preparativní postup 18
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-allylkarbamoyl)chinoxalin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 7, za použití allylaminu namísto methylaminu.
’H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 4,10 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,19 (2H, m), 5,20 (1H, d, J = 10 Hz), 5,38 (1H, d, J = 2,10 Hz), 5,85 (1H, brs), 6,00 (1H, m), 7,88 (1H, s) m/z (thermospray) 342 (MlT)
Preparativní postup 19
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-( 1-allyl-l H-tetrazol-5-yl)chinoxalin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 8, za použití 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-allylkarbamoyl)chinoxalinu (z preparativního postupu 18) namísto 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-methylkarbamoyl)chinoxalinu.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,80 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,80 (2H, m), 5,02 (1H, m), 5,16 (1H, m), 5,80 (1H, m), 8,10 (1H, s) m/z (thermospray) 367 (MH*)
-58CZ 292792 B6
Preparativní postup 20
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[l-(3-hydroxypropyl)-lH-tetrazol-5-yl]chinoxalin
Cl
Cl
9-Borabicyklo[3.3.1]nonan (0,5M v tetrahydrofuranu, 9,1 ml, 4,55 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchané suspenzi 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(l-allyl-lHtetrazol-5-yl)chinoxalinu (preparativní postup 19, 0,67 g, 1,82 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a po částech se k ní přidá trimethylaminu-N-oxid (1,03 g, 13,7 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu 100 : 0 až 99,5 : 0,5 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,510 g, 73 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 188 až 189 °C.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,04 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,16 (3H, s), 4,30 (2H, m), 8,12 (lH,s) m/z (thermospray) 769 (2MH+)
Preparativní postup 21
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[l-(2-hydroxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl]chinoxalin
Diizobutylaluminiumhydrid (1M v tetrahydrofuranu, 0,7 ml, 0,7 mmol) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(l-methoxykarbonylmethyl-lH-tetrazol-5-yl)chinoxalinu (preparativní postup 11, 0,126 g, 0,32 mmol) v dichlormethanu (15 ml). Po 1 hodině se reakční směs nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k ní diizobutylaluminiumhydrid (1M v tetrahydrofuranu, 0,7 ml, 0,7 mmol) a po 30 minutách další dávka diizobutylaluminiumhydridu (1M v tetrahydrofuranu, 0,7 ml, 0,7 mmol). Po 0,25 hodiny se ke vzniklé směsi přidá nasycený roztok chloridu amonného (20 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (93 mg, 79 %) ve formě bílé pevné látky.
-59CZ 292792 B6 'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,84 (3H, s), 4,08 (2H, m), 4,18 (3H, s), 4,28 (2H, m), 8,14 (1H, s) m/z (thermospray) 371 (MFT)
Preparativní postup 22
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]chinoxalin
(a) Chlorid fosforečný (0,67 g, 3,22 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchané suspenzi
6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-allylkarbamoyí)chinoxalinu (preparativní postup 18, 1,0 g, 2,93 mmol) v toluenu (40 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přidá se kní formylhydrazin (0,585 g, 8,79 mmol) a triethylamin (0,592 g, 8,79 mmol). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát (60 ml) a 10% (hmotnostně) vodný roztok uhličitanu draselného (60 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 40 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití gradientu směsi toluenu a ethylacetátu 1 : 0 až 1 : 1 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)chinoxalin (0,112 g, 10 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 206 až 208 °C.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,88 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 3 Hz), 5,16 (2H, m), 5,79 (1H, m), 8,06 (1H, s), 8,34 (1H, s) m/z (thermospray) 366 (MFT) (b) Roztok 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)chinoxalinu (0,1 g, 0,273 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se ochladí na -70 °C a 0,5 hodiny se jím vede směs ozonu a kyslíku a poté 0,25 hodiny proud dusíku, načež se kněmu přidá methanol (3 ml) atetrahydroboritan sodný (0,026 g, 0,683 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a rozdělí mezi dichlormethan (10 ml) a vodný roztok chloridu sodného (10 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 10 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na
-60CZ 292792 B6 silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu a methanolu 100 : 0 až 95 : 5 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,042 g, 40 %) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 212 až 214 °C.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,78 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,92 (2H, m), 4,18 (3H, s), 8,07 (1H, s), 8,63 (1H, s) m/z (thermospray) 370 (MH+)
Preparativní postup 23
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)chinoxalin
N .OCH.
A
N OCH.
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativní postupu 22 (a), se za použití 6,7-dichlor-
2,3-dimethoxy-5-(N-methylkarbamoyl)chinoxalinu (preparativní postup 7) namísto 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-allylkarbamoyl)chinoxalinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Po mžikové chromatografíi na silikagelu za použití gradientově eluce směsí toluenu a ethylacetátu 1 : 1 až 0 : 1 (objemově) se získá špinavě bílá pevná látka.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,52 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,17 (3H), 8,07 (1H, s), 8,37 (1H, s) m/z (thermospray) 340 (MlT)
Preparativní postup 24
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-karboxamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 7, se za použití plynného amoniaku namísto methylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (při zpracování není třeba použít chromatografie).
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4,00 (3H, s), 4,06 (3H, s), 7,80 (1H, brs), 7,92 (1H, brs), 8,00 (IHs)
-61 CZ 292792 B6 m/z (thermospray) 302 (MH+)
Preparativní postup 25
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(2-methyl-2H-l ,2,4-triazol-3-yl)chinoxalin (izomer 1) a 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(l-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)chinoxalin (izomer 2)
1SOMER1 ISOMER2 (a) 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-karboxamid (preparativní postup 24, 1,96 g, 6,49 mmol) v dimethylacetalu N,N-dimethylformamidu (25 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem. Získá se N^l^-dimethyl-Np-fóJ-dichlor-ž^-dimethoxychinoxalin-S-ylkarbonyljformamidin (2,14 g, 92 %) ve formě světle žluté pevné látky.
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,18 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,15 (3H, s), 7,88 (1H, s), 8,62 (1H, s) m/z (thermospray) 357 (MtT) (b) Směs Nl,NI-dimethyl-N2-[6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylkarbonyl]formamidinu (2,14 g, 5,99 mmol) a hydrátu hydrazinu (0,599 g, 11,98 mmol) v ledové kyselině octové (80 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a ochladí. Pevná látka se shromáždí filtrací a promyje diethyletherem. Část této pevné látky (1,108 g) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku suspenduje v suchém N,N-dimethylformamidu (80 ml). Ke vzniklé suspenzi se přidá hydrid sodný (80% hmotnostně disperze voleji, 0,122 g, 4,08 mmol). Vzniklá směs se 0,25 hodiny míchá a přidá se k ní jodmethan (0,579 g, 4,08 mmol). Reakční směs se 6 hodin zahřívá na 50 °C, ochladí, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (80 ml) a vodný roztok chloridu sodného (80 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 80 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu toluen : ethylacetát 4 : 1 až 1 : 1 (objemově). Jako první se eluuje izomer 1, předběžně označený jako 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(2methyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)chinoxalin (0,18 g, 10 %), ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 208 až 210 °C.
-62CZ 292792 B6 *H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,73 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,18 (3H, s), 8,10 (1H, s), 8,13 (1H, s) m/z (thermospray) 340 (MH+)
Jako druhý eluovaný produkt, se získá izomer 2, který byl předběžně označen jako 6,7-dichlor-
2,3-dimethoxy-5-(l-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)chinoxalin (0,11 g, 6 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 184 až 186 °C.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,90 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,16 (3H, s), 8,02 (1H, s), 8,28 (1H, s) m/z (thermospray) 340 (ΜΗ*)
Preparativní postup 26
5-Amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin
(a) Směs 6,7-dichlor-5-nitro-2,3-(lH,4H)chinoxalindionu (příklad 1 z WO-A-94/00124, 84 g, 0,34 mol), thionylchloridu (840 ml) a dimethylformamidu (0,5 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (300 m) a vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, načež se k ní přidá petrolether (o teplotě varu 100 až 120 °C) a postup se opakuje. Pevný zbytek se překrystaluje z petroletheru (o teplotě varu 100 až 120 °C), čímž se získá 2,3,6,7-tetrachlor-5-nitrochinoxalin (78 g, 73 %) ve formě světle žluté pevné látky.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,6 (1H, s) (b) Dihydrát chloridu cínatého (346,3 g, 1,54 mol) se přidá k roztoku 2,3,6,7-tetrachlor-5nitrochinoxalinu (96,2 g, 0,31 mol) v ethylacetátu (1,8 litru). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a opatrně nalije do přebytku nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se přefiltruje přes celit a důkladně promyje ethylacetátem. Filtrační koláč se extrahuje dalším ethylacetátem a pevná látka se odfiltruje. Spojené ethylacetátové roztoky se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 5-amino-2,3,6,7-tetrachlorchinoxalin (73,4 g, 84 %) ve formě žluté pevné látky.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 5,45 (2H, brs), 7,47 (1H, s);
m/z (thermospray) 385 (MH+)
-63CZ 292792 B6 (Při alternativní přípravě se tento redukční stupeň provádí za použití železných pilin ve vodné kyselině octové.) (c) Roztok methoxidu sodného (25% (hmotnostně) roztok v methanolu, 274 ml, 1,28 mol) se přidá k suspenzi 5-amino-2,3,6,7-tetrachlorchinoxalinu (72,4 g, 0,256 mol) v suchém methanolu (1 litr). Výsledná směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát (celkem 8 litrů). Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí triturací s methanolem, rozpustí v dichlormethanu (2 litry) a roztok se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (55,0 g, 79 %).
’H NMR (300 MHz, CDClj): δ 4,13 (3H, s), 4,14 (3H, s), 5,07 (2H, brs), 7,26 (1H, s);
m/z (thermospray) 274 (Mff)
Preparativní postup 27
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(3-chlorfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin
O
(a) Acetylchlorid (5,71 ml, 6,30 g, 80,3 mmol) se přidá k intenzivně míchané suspenzi 5-amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalinu (preparativní postup 26, 20,49 g, 64,8 mmol) v toluenu (500 ml). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a ochladí. Produkt se shromáždí filtrací, promyje toluenem a 15 hodin suší odsáváním. Získá se 5-acetamido-6,7-dich!or-2,3-dimethoxychinoxalin (20,49 g, 89 %) ve formě béžové pevné látky.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,05 (3H, s), 7,91 (1H, s), 9,80 (1H, s) m/z (thermospray) 316 (MH+) (b) 5-Acetamido-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin (20,49 g, 64,8 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchané suspenzi 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-
2,4-difosfetan-2,4-disulfidu (Lawessonovo činidlo) (15,7 g, 38,9 mmol) v toluenu (432 ml). Reakční směs se během 25 minut zahřeje ke zpětnému toku a při této teplotě udržuje dalších 90 minut, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního Činidla. Získá se 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-thioacetamidochinoxalin (17,54 g, 81 %) ve formě žluté pěny.
-64CZ 292792 B6 ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,70 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,05 (3H, s), 8,05 (1H, s). 11,74 (1H, s) m/z (thermospray) 332 (MH+) (c) Směs 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-thioacetamidochinoxalinu (250 mg, 0,753 mmol), 3-chlorbenzhydrazidu (167 mg, 0,987 mmol), oxidu rtuťnatého (163 mg, 0,753 mmol), práškového molekulárního síta 0,4 nm (175 mg) a n-butanolu (7 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje přes pomocnou filtrační látku Arbocel®. Filtrační koláč se promyje dichlormethanem. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zelený pevný zbjtek se rozpustí v dichlormethanu, výsledný roztok se promyje dvakrát 2M vodným roztokem ky seliny chlorovodíkové a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (120 mg, 35 %) ve formě světle žluté pevné látky.
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,21 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,14 (3H, s), 7,13 (2H, s), 7,25 (1H, zastřený), 7,49 (1H, s), 8,08 (1H, s) m/z (thermospray) 450 (MFT)
Preparativní postupy 28 až 95
Sloučeniny uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 27 za použití 5-amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalinu a vhodného chloridu kyseliny vzorce RACOC1 a hydrazidu vzorce RBCONHNH2-65CZ 292792 B6
Odkaz na hydrazid 1 1 k
Odlišnosti při zpracování a chromatografii ve stupni (c) bez promytí kyselinou bez promytí kyselinou 1 1 1
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) nebo m/z nebo analýza (%) Ό x τ co X - co c-10 - -q- -a - E X -g· « c. x‘ ~ n -t o Sr X X « °-in ” co v- —CO CO CO o > S v P i <0 —“ *P. £ T- £ _- <N T _- «l· « G7· **- CO O G. ΞΓ ω. ~ E x- X co w φ cm 00 CO « £ £ - £ o» _ r II T7 CO J- -ΰ ce A σΓ E C. E 5 = 1,18 (3H, t, J=8Hz), 2,12 (3H, s), 2,36-2,50 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,18 (3H, s). 8,09 (1H. s). m/z (thermospray) 368 (MH+). - nT « S . σ X —- — ~ •σ čo — ° - - co u — I LO- - - V T— O rjl* . Ji co £ v C v. i -J· CT -A CD >- S Cn o t/j CO _- —' N I 1 10 . S á II CO Cl X 4; T > -j co co 0 2 i 2 CM CO JI S — c. —* . - - Tf w — x _- r- E 0 co i X -- - ω CM . CO T- r- <7· r- 1 tri— — a ě. T- co co co š M II (J CO_ CO_ CM_ -ΰ IC —) CO* CD bJ -J E
O 0 •M -ú 1 » t
1 •A* ¢8 N Ό 3 P CÝÍO o T co X o t β -? ▼ u
RA z chloridu kyseliny 1 CM T o T o OJ X o r> z o 1 CM X 0 rt Z 0
Prep. co CM o CM 0 co
-66CZ 292792 B6
N r co
co
II
“3 —X
ω
w
X X
co co
00
CXI o
v co“
II Λ
Xj E
-67CZ 292792 B6
σ>
Ό-
ω Η CO ω ο
ιη co ο
X C0
ΙΟ •V ίη χ* co ιη cd Τ/Γ ι
CO rCM CN
II CO
CD co^ co“
x ss v £
ú)
X co, l·r\ cd 'ω' X £0 hCM CM
II co
-68CZ 292792 B6
co É É CO
m φ co Clí
CO] co . in -i tn JO ID
rol já CD T“ r*^ ! sg r co s σ> φ[ OJ O . E ID b-i g, co
in CM < °iá tÍCDI co o < CJ C co σ>
<1 Cí TI ω! OJ Ti ωι
'r< 1
4-* 4-» 4-»
E 3 h í*» E o ÍH 0 o 42 4-» ω stát 1 : bjemově) E g o 2 L< £ E | 2 c
λo N to N •w r-H Φ to c a X CL « Φ N ω CLW Φ N CO
Φ řh Φ >1 Φ o o Φ >> Φ P *)
35 24 XI 34 Λ 03 33 24 33 24
co o to co CO O_
co CO I'· w CD O) ΙΌ co O <fí 00 co ,< co to CM ·» -k-J OJ xr
co —“ - JTω + T CO ω fc X írí Tř ω* x' T— + ΞΕ · oó~_. _L. 'tň 4* X v <X*s ω _-r- r' X . x 77*
_- σ> X CO s o- > co. ID - 05 _l co co w εο -J-- co X O CO —— co s r- X co v* β . G3 φ —* C0 (O 4-i T- O
OJ ,< CO co oT -p· vŤG co ^4* CO lf> _ « V J
< co i— CL co co, co” 10 ^E.X X* ~ ro' C.— o. E rX co - ''t ” X ω to G° <3 Ν- cO x vTG, 't *s ro u_ Q. —- -T-* O- >» - J_ -L 03 ra w G.^-^ Q.
X* « tn o ZE LO tfí oj co o a- tn e O CN E £ X m w o x’ o- CD g ru ΣΕ O
CO T* E Cr 5 <2 É co £2, 'T -^r E U- co ε
t~ . 0) o _ φ CD .X Φ r- - . Φ CO . . - T <u
™ w* OJ . .*-*» r“ ω 23 **·✓ 04 O? Glo OJ - <Υ-ω OJ . ω £ G. 1? N = oj - X .
)| — ± N |) π—r N II J- O 11 ± X -ΰ it X ΤΓ -r N 4ce
ρτ\ to ZL E VO S É K) Gcí E *> G G E «Ο
> 1 1 1 1
u S-C O o- a)
Z r Y 1
T 1 T ▼ ▼ 5
CO 1 r> 1 r> 1 _fp I <n
O o o o o
CM co sr LO
v V •n vr
-69CZ 292792 B6
<W co
~1 ta
Ol o
*
* Q_ El : co
tu o <4 ΰ co
> CN 1 o CD
-il
*r-< *r4
4-5
b.
ε-ΰ E § o Q 1 i ,
s h C
fttal
Φ <D
N 01 n tn
ω ř>> Φ řó
ta ,M ta Λ!
Ό -< tn
N N O τ”
X i X cd CM
CO ta * o *ta o v ta -r-
«*·» CO -J '— 'cn'' o CO X + X CO x «$ 11 CO -i ν' χ .<? LO c?X ® ta CO - * X CO, co” lo* x‘x X* ID -£! ™šo XN II + X
ω τΐ b- ZL s ω O <Λ ý~- 2 ω ω s
x x* co 7L cSco E CO x'X co y X 05 CO 3. o co co ÍX CD X* Z O* CO m n “ CN,
- CD ó O--- - 11 T- v CD o *·—* tri b- χ 11 Ξ: o ό y V*
to ta X - co CD X j CO CN . CN co co ta
b- o. co” ω* ν' . X X co — ν' hř CD -T-- X σ^ζ- ta to ·—* i· -CD ω °°.σ - xr >z 2 o. ω o b- o_ -r ž* - ^<b- X 2 ω N -CN α • i. CO T in xoj ο CN. ^x . ω co ~ x £x xr~ZD Xt sz ra ιΟ. ω O H, s), 3,0 _r >. X 2 Sa „ cn °2 O __~ co -1- b-” tn 33 . x' s £ xr SZ ro CL . <n —* o
ÍSV E CO *“ <> II tn cn c - co” - Γ C co. - E xr t co °_ a '-'b- o w E
to X - X <1) b- O X . Φ C> - rty Φ co . a> CD . £ X o
X Ό* ta — - CO ta -.O —- tn s= r* CN 'tn £ «
CN . II ZE £ o £ N CN - f^. - II X £ X ™ _-co” II -± - N CN 11 Ί- N I! — . o7
v— co ΣΞ. E CO ZDE co L> c/) E co Σ2 E co SS E ra E
1 1 1 1
X F» X o _^Z ? X Ί
Is. Jj ' Π ta
r Xz
l Λ 1
\ ▼ Λ * ω
1 m r> I <o O 1 rj
_1_ • 1 O 1 . *
O o O o
<0 b- co CD o
XT XT v XT ta
-70CZ 292792 B6
a) o cul J— CL £ CD
k, γ— x:
CL T- ~i Ol
-71 CZ 292792 B6
O σ> σ>
m ’Μ
sU
4<υ
O cd >> Λ
4->
<υ *
Λ +-* α>
ÍS
C0 ιο_
Ν X 00 ιι
X M CO to
CM o
'-Xf αΓ cď
O - ΤΓ
«1 « co -cr
CM - X ω* x’ v- (0 vCL
ν co CM ι CM CO CM •FH Φ •H O ι Π
t
ΓΟ i δ
<0 tn bto
CO in
C7> in o co
-72CZ 292792 B6
-73CZ 292792 B6
1 •5Č g CL τΟ É φ r~ o 431 (1915). uoi . 3 á“ q oico “I Ol CM Prep. 125 Prep. 128
eluční gradient ethylacetát: : hexan 95:5 až 100:0 objemově < 1 bez promytí kyselinou bez promytí kyselinou; eluční gradient hexan: ethylacetát 1:1 až 1:3 až 0:1 objemově
co x; V - X ^X 5 co ω cm .CO O — $2 17 CM 05 CM <Ο^ _ U5 ™ «o T >: x: co χΧ TL ro (Λ — N hr . x co S· τ - O ·*~ o CO W 00 g co X ~ 17 ω 2 2-JX £ ™ o _- θ ~ vo xr E v x; +_ CM N txf co X S, 17? A Π x - m- b- « cr II - - > -> x X ra — CO CM o. X* CM xf - o co 2.17 E v CO Xt -r* *xt - _ — <L> w “co £ 7 x‘ X o £ co S2-S2- co E ® JM c1 V F. X x- Φ = CM V G5_ >jL . -Ž 77 V co g © X 717 co ό X crC-X T f Č I g g X- .11 CM R _- 7Γ 00 ω Čo *Λ Ό ®17 ρ ~ CO -J-- CO < u. - 7?C.^2-£ 11 X CD X x- -tj cc SSrtíZxr E CO O í^ ω r7 x T‘^U5 2 ío « o. - co O X- X . CM ® e. 17 CD - > X- X ra « xf C- o. X* O co w 2. c '-'τ-- r- £ co X . . Φ ™.G-i717 £ CM ΛΙ ' - - ' II - X X £ co xT^ c. E co w b- X x’ 2 co ω co x .CM co - CO X g w xf C- c. £ OÍ O n w O c -co t b- X .o? 2.27? £ ll ? X N ic χ7 ΣΣ. E
1 222-225 00 05 1 co 05 τ- o f-J O ID xr CM 1 CM V CM 05 XT CM 1 CO xr CM
r> X ω M X ϋ M O o 1 r» X u «Μ no «Μ O υ ς ^2_δ z z” ¢- z_o K
i F2 X o 1 r> X o 1 Cl Τ ο 1 <n X ω 'n X O
99 b~ CO co co 05 CO O b-
-74CZ 292792 B6
Prep. 122 Prep. 127 1 1 1
bez promytí kyselinou; ethylacetát bez promytí kyselinou; eluční gradient ethylacetát :methanol 1:0 až 95:5 objemově bez promytí kyselinou; eluční . gradient hexan: ethylacetát 70:30 až 25:75 objemově bez promytí kyselinou; eluční gradient hexan.: ethylacetát 90:10 až 3:1 objemově bez promytí kyselinou; eluční gradient hexan: ethylacetát 2:3 až 1:4 objemově
1λ a V _ tn a Tu. a ΪΟ -O - - CO o X oj 03 CM T «. ° co >· A cm g ω tn“ a - . . ω X o ω 40 E co X X Q) °í.£2-C.£ b-α 'F 11 « t“ có~ E to 'L V _ co i X - g, Q « co cm — P CO CM. V « o £ a v 2 ω b- o. - - w X O co « £ *T“ v I . φ <\G «·£ cm tn -0 n 2 X £ cC M 0 E X' A w uZL Έ~ ω - U > A co ΓΓ P « CO“ a - _ “ - tn X A -CO o <n w 13 a E r T x‘ £ Φ cm G C. in £ b· CM 2Í, ~ |l r- O _ <í CO xt“ co” TJ E νΓ T- X Έ* f''' S co c 't- A K CM b- X A CO b- CM A tn τ CM — I > A M- CO A· E ” co“ — a _- _ ~ co tn — O A t- O G co“ E co X X A Φ e £ 04 co' co - ΤΓ II t-_ o X tc msF-E ν’ x CM X IO CO. CM, -o M· 00 CM -Γ-* “A a b a E o -J- -a o G 'n' G £ ÍN co u CC t “3 O t
1 171-173 1 1
'V n. 7 r λ° HN 1^2 0 o i» OH o Φ T
n t δ 7“ o t n 1 o t o I δ
Ύ— r- CM b- co b- τ b- tn b-
-75CZ 292792 B6
1 i 1
bez promytí kyselinou; i eluční gradient hexan: ethylacetát 3:7 až 0:1 objemově bez promytí kyselinou; eluční gradient ethylacetát: methanol 1:0 až 95:5 objemově bez promytí kyselinou; eluční gradient ethylacetát: methanol 1:0 až 94:5 objemově . J bez promytí kyselinou; eluční gradient ethylacetát: methanol 1:0 až 95:5 objemově
v Λ <o -o x x‘ -p- S co w --- - CX! CO CO X v ω n“ o- -Γ-- - X b- ω S w *f? E >— - ii oo E °íG.-a cm m . jl ·—' η » X W N X“O4 11 C tO CO E X co x m co i- co co co >, T— CU w co CL _· _ <n X -cj· o e “ ε X Φ Λ <o,.c ^co 77 11 to •v E δ = 2,25 (3H, s), 3,86 (3H, s)t 4,15 (3H, s), 8,07 (1H, s), 8,12 (1H,s). m/z (fhermospray) 340 (MH+). co co u> ”x> w“ iz-V igS S2<o o J -<CO Cxf * >, . X ru p Q. ΙΛ W . *n o — E to v E . <D ° £ 7 x to C E
1 1 1 1
1 -O-H. <o I o t X Ϋ ▼
t cn o 1 n Ό t r> í1 o lo ΰ
CD hx bb~ co b- o b-
-76CZ 292792 B6
o co
CM CO
co co co
-77CZ 292792 B6
ο. φ co
1— ΤΟ- -τ-
ο co CM co X
b-” X 00
CD
fc T
x
X X >» CD 1—
V“ v-
CL
o M- tn
X“ o O
b^ CD E
<D
E E E £
X ~r x -y
CM zs e
ΙΟ C0 <0
C0 bco €0 CO σ> co
-78CZ 292792 B6
_
E 5 h. § o >a> o o w E ς > F * . ζ! C .. O
tí ,2 £ co S
Φ E>N £
£> Μ Φ ό ·· cd o
-79CZ 292792 B6
1
bez promytí kyselinou; dichlormethan : : methanol 99:1 objemově hexan: ethy 1acetót 3:1 objemově
co o p °- V S x S s π xf rs E £ ά 2 ° e X 0 2* s) - θ' X _ _ X ro —7 £2 7? oo C. o. X o X b-Ur- g CO p II x' X~ w X X* *} co £2 <2- 5 Χ,Σ? E o o co“ cn . X X E 2 ~x* CO -t 00 - CO W Q. - - ω X f? ° co, c E Tt X . Φ oo.Sl? = co <c. E
1 l
Q ▼ 0 1 T
_<p o n o o o 1 ό
v o in o
-80CZ 292792 B6
Poznámky:
1) Připravený za použití ethylkarbazátu jako výchozího „hydrazidu“. Závěrečná cyklizace se provádí za zahřívání v xylenu.
2) Tento produkt je neočekávaným produktem reakce hydrazidu z preparativního postupu 118.
Preparativní postup 96
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4triazol-4-yl] chinoxalin
K míchané suspenzi 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-ethoxykarbonyl-5-(3-pyridyl)-4H1,2,4-triazoM—yljchinoxalinu (preparativní postup 94, 250 mg, 0,53 mmol) v suchém toluenu (15 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá acetamidoxim (120 mg, 1,62 mmol) a poté hydrid sodný (80% hmotnostně disperze v oleji, 8 mg, 0,27 mmol). Reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a výsledný roztok se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok chloridu sodného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientově eluce směsi hexanu a ethylacetátu 7 : 3 až 1 : 1 objemově. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (210 mg, 82 %) ve formě bílé pevné látky.
’H NMR (300 MHz, CDC13): 5 2,25 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,14 (3H, s), 7,28 (1H, m, zastřený), 7,93 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,58 (2H, m) m/z (thermospray) 485 (MH+)
Preparativní postup 97
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-methyl-3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4H-l,2,4triazol-4-yl]chinoxalin
N-N ch3-^n^co2ch2ch3
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 96, za použití 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-ethoxykarbonyl-5-methyl-4H-l,2,4-81 CZ 292792 B6 triazol-4-yl)chinoxalinu (preparativní postup 67) namísto 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3ethoxykarbonyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalinu. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 1 : 0 až 95 : 5 (objemově) se získá bílá pevná látka.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,26 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,20 (3H, s), 8,15 (1H, s) m/z (thermospray) 422 (MH-)
Preparativní postup 98
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin
1M vodný roztok hydroxidu sodného (17,25 ml, 17,25 mmol) se při 10 °C přikape k míchanému roztoku 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-ethoxykarbonyl-5-(3-pyridyl)-4H-l ,2,4triazol-4-yl]chinoxalinu (preparativní postup 94, 8,2 g, 17,25 mmol) v 1,4-dioxanu (68 ml) a vodě (50 ml). Výsledný roztok se zahřeje na teplotu místnosti, 20 hodin míchá a zředí vodou (50 ml). Vodná směs se okyselí ledovou kyselinou octovou a extrahuje ethylacetátem (1 x 100 ml, 2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu směsi dichlormethanu a methanolu 1 : 0 až 9 : 1 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,82 g, 84 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 206 až 207 °C.
Analýza pro C17H12CI2N6O2: vypočteno: C 50,63, H 3,00, N 20,84, nalezeno: C 50,49, H 3,06, N 20,44%
Preparativní postup 99
6,7-Dichlor-2,3-<iimethoxy-5-[5-brom-3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin
N-N
N-N
N-Bromsukcinimid (58 mg, 0,33 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchané suspenzi 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4~triazol-4-yl]chinoxalinu (preparativní postup 98,102 mg, 0,25 mmol) v 1,1,1-trichlorethanu (6 ml). Reakční
-82CZ 292792 B6 směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití elučního gradientu hexanu a ethylacetátu 7 : 3 až 1 : 1 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (87 mg, 71 %) ve formě bílé pevné látky.
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,86 (3H, s), 4,16 (3H, s), 7,28 (1H, m, zastřený), 7,88 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,49 (1H, m), 8,58 (1H, m) m/z (thermospray) 481 (MH+)
Preparativní postup 100
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(l-imÍdazolyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yljchinoxalin
N-N
N-N
(a) Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 99, se za použití 6,7-dichlor2,3-dimethoxy-5-(3-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)chinoxalinu (preparativní postup 78, 50 mg, 0,147 mmol) namísto 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4—triazol-4-yl]chinoxalinu vyrobí 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-brom-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl)chinoxalin ve formě světle hnědé pevné látky (53 mg, 86 %).
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,27 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,19 (3H, s), 8,16 (1H, s) m/z (thermospray) 419 (ΜΡΓ) (b) Směs imidazolu (78 mg, 1,15 mmol) a 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-brom-5-methyl4H-l,2,4-triazol-4-yl)chinoxalinu (48 mg, 0,115 mmol) se 1 hodinu zahřívá na 100 °C, poté 3 hodiny na 120 °C, ochladí a rozdělí mezi vodu (15 ml) a dichlormethan (2x15 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 98 : 2 až 95 : 5 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (15 mg, 32 %) ve formě hnědé pevné látky.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,27 (3H, s), 4,11 (6H, s), 7,16 (2H, brs), 7,79 (1H, brs), 7,95 (lH,s) m/z (thermospray) 406 (MH+)
-83CZ 292792 B6
Preparativní postup 101
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-hydroxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin
N-N N-N
Suspenze 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalinu (preparativní postup 98, 1,008 g, 2,5 mmol) a paraformaldehydu (0,75 g, 25 mmol) v kyselině octové (14 ml) se v uzavřené nádobě 3 hodiny zahřívá na 125 °C. Vzniklá směs se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití elučniho gradientu dichlormethan : methanol 1 : 0 až 95 : 5 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,60 g, 56 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 209 až 210 °C.
Analýza pro C18H14CI2N6O3: vypočteno: C 49,90, H 3,26, N 19,39, nalezeno: C 49,86, H 3,31, N 19,18%
Preparativní postup 102
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-hydroxymethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin
OCH3 och3
Podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 101, se za použití 6,7-dichlor-2,3dimethoxy-5-(3-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)chinoxalinu (preparativní postup 78) namísto
6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(3-pyridyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl]chinoxalinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,20 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,18 (3H, s), 4,54 (2H, s), 8,11 (lH,s) m/z (thermospray) 370 (MHf)
-84CZ 292792 B6
Preparativní postup 103
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-dimethylaminomethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4yl]chinoxalin
N-N
Cl v N UCH,
N-N
Směs 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalinu (preparativní postup 98, 101 mg, 0,25 mmol), paraformaldehydu (15 mg, 0,5 mmol) ahydrochloridu dimethylaminu (22 mg, 0,27 mmol) v kyselině octové (5 ml) se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (20 ml) a výsledný roztok se zalkalizuje vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 1 : 0 až 95 : 5 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (75 mg, 65 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 192 až 194 °C.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,0 (6H, s), 3,48 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,15 (3H, s), 7,2 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,5 (2H, m) m/z (thermospray) 460 (MH+)
Preparativní postup 104
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-morfolinomethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]- chinoxalin
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 103, se za použití hydrochloridu morfolinu namísto hydrochloridu dimethylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 178 až 179 °C.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,10 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,65 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,18 (3H, s), 7,21 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,55 (2H, m) m/z (thermospray) 502 (MH+)
-85CZ 292792 B6
Preparativní postup 105
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-hydroxymethyl-5-fenyl-4H-l,2,4—triazol-4-yl)chinoxalin
N-N N-N
Diizobutylaluminiumhydrid (1M v tetrahydrofuranu, 2,5 ml, 2,5 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k roztoku 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-ethoxykarbonyl-5fenyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)chinoxalinu (preparativní postup 93, 237 mg, 0,5 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Po 1 hodině se ke vzniklé směsi přidá další dávka diizobutylaluminiumhydridu ίο (1M v tetrahydrofuranu, 1 ml, 1 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá a přidá se kní nasycený vodný roztok chloridu amonného (10 ml) a poté dichlormethan (50 ml) a voda (50 ml). Reakční směs se přefiltruje přes pomocnou filtrační látku Arbocel® a filtrační koláč se promyje teplou směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1 (objemově, 100 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou 15 chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu hexan : ethylacetát: methanol 1:1:0 ažO: 1 : 0 až 0 : 95 : 5 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (70 mg, 79 %) ve formě špinavě bílé pevné látky.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,78 (1H, s), 3,85 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,6 (2H, m), 7,25 (2H, m), 20 7,32 (2H, m), 7,38 (1H, m), 8,08 (1H, s) m/z (thermospray) 432 (ΜΗ*)
Preparativní postup 106
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-hydroxymethyl-4H-l,2,4~triazol-4-yl)chinoxalin
N-N
COjCHjCH,
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 105, se za použití 6,7-dichlor30 2,3-dimethoxy-5-(3-ethoxykarbonyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)chinoxalinu (preparativní postup 92) namísto 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-ethoxykarbonyl-5-fenyl-4H-l ,2,4-triazol-4yl)chinoxalinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky.
’H NMR (300 MHz, CDC13): 5 3,89 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,64 (2H, m), 8,08 (1H, s), 8,16 (1H, s) 35
-86CZ 292792 B6 m/z (thermospray) 356 (Mhf)
Preparativní postup 107
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 105, se za použití
6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-ethoxykarbonylmethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)chinoxalinu (preparativní postup 68) namísto 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-ethoxykarbonyl5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)chinoxalinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Reakce se provádí v toluenu namísto dichlormethanu a pro přečištění mžikovou chromatografii na silikagelu se použije elučního gradientu dichlormethan : methanol 1 : 0 až 95 : 5 (objemově). Po kiystalizaci z diizopropyletheru se získá špinavě bílá pevná látka.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,1 (3H, s), 2,5 (2H, m), 3,5 (2H, m), 3,9 (3H, s), 4,18 (3H, s), 8,1 (lH,s) m/z (thermospray) 384 (MÍ)
Preparativní postup 108
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-jodchinoxalin
K mechanicky míchanému roztoku 5-amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychínoxalinu (preparativní postup 26, 38,12 g, 0,14 mol) v acetonu se při 0 °C přidá 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (396 ml, 0,79 mol) a poté po kapkách 1M vodný roztok dusitanu sodného (208 ml, 0,28 mol). Ke vzniklé směsi se po 0,25 hodiny při 0 °C přidá 5M vodný roztok jodidu draselného (278 ml, 1,39 mol), přičemž se reakční teplotě udržuje pod 5 °C. Reakční směs se poté během 0,5 hodiny na 10 °C a za sníženého tlaku se z ní odstraní aceton. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organický extrakt se promyje 10% vodným roztokem disiřiČitanu sodného a poté nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (16,9 g, 32%)
-87CZ 292792 B6 ‘H NMR (300 MHz, CDClj): δ 4,17 (3H, s), 4,24 (3H, s), 7,91 (1H, s)
Preparativní postup 109
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-pyridyl)chinoxalin
Směs 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-jodchinoxalinu (preparativní postup 108, 0,2 g,
0,519 mmol), 3-pyridylboronové kyseliny (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas., 84,439,1965) (0,077 g, 0,623 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,03 g, 0,026 mmol) a uhličitanu draselného (0,143 g, 1,038 mmol) v 1,4-dioxanu (12 ml) a vodě (4 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (20 ml) a vodu (20 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 40 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 1 : 0 až 99 : 1 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,051 g, 29 %) ve formě žluté pevné látky.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,84 (3H, s), 4,18 (3H, s), 7,42 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,99 (1H, s), 8,63 (2H, m) m/z (thermospray) 336 (MH)
Preparativní postup 110
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-fenyl-lH-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin
(a) Směs 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-jodchinoxalinu (preparativní postup 108, 5,0 g, 13 mmol), fenylacetylenu (3,98 g, 39 mmol), chloridu bis(trifenylfosfm)palladnatého (0,913 g, 1,3 mmol) a jodidu měďného (0,248 g, 1,3 mmol) v triethylaminu (100 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (200 ml) a vodný roztok chloridu sodného (200 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu hexan : dichlormethan 1 : 0 až 1 : 1 (objemově). Získá se
-88CZ 292792 B6
6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(2-fenylethinyl)chinoxalin (3,60 g, 77 %) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 170 až 172 °C.
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,14 (3H, s), 4,26 (3H, s), 7,39 (3H, m), 7,67 (2H, m), 7,87 (1H, s) m/z (thermospray) 359 (MH+) (b) Směs 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-(2-fenylethinyl)chinoxalinu (2,0 g, 5,57 mmol) a trimethylsilylazidu (20 ml) se v uzavřené nádobě 18 hodin zahřívá na 170 °C, poté ochladí a přidá se kní voda (20 ml) a poté nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 1 : 0 až 98:2 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,3 g, 58 %) ve formě hnědé pěny.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,67 (3H, s), 4,13 (3H, s), 7,23 (3H, m), 7,40 (2H, m), 8,02 (1H, s) m/z (thermospray) 402 (M1T)
Preparativní postup 111
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[2-methyl-5-fenyl-2H-l,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (izomer 1), 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[ l-methyl-5-fenyl-l H-l ,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (izomer 2) a 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[l-methyl-4-fenyl-lH-l,2,3-triazol-5-yI]chinoxalin (izomer 3)
1SOMER1
Hydrid sodný (80% (hmotnostně) disperze voleji, 0,041 g, 1,37 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-fenyl-lH- l,2,3-triazol-4-yl]chinoxalinu (preparativní postup 110, 0,5 g, 1,24 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (20 ml). Ke vzniklé směsi se po 0,5 hodiny při 0 °C přidá jodmethan (0,194 g, 1,37 mmol). Reakční směs se 0,5 hodiny míchá při 0 °C a poté 0,5 hodiny při teplotě místnosti, načež se kní přidá vodný roztok chloridu sodného (50 ml). Výsledná směs se extrahuje
-89CZ 292792 B6 dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu toluen : ethylacetát 1 : 0 až 9 : 1 (objemově). Jako první eluovaný produkt se získá izomer 1, který byl předběžně označen jako 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[2methyl-5-fenyl-2H-l,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (0,19 g, 37 %) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 233 až 235 °C.
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,67 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,38 (3H, s), 7.23 (3H, m), 7,38 (2H, m), 8,05 (1H, s) m/z (thermospray) 416 (MH+)
Jako druhý eluovaný produkt se získá izomer 2, který byl předběžně označen jako 6,7-dichlor-
2,3-dimethoxy-5-[l-methyl-5-fenyl-lH-l,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (0,135 g, 26 %), ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 189 až 190 °C.
‘H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,75 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,26 (3H, m), 7,48 (2H, m), 8,13 (1H, s) m/z (thermospray) 416 (MH+)
Jako třetí eluovaný produkt se získá izomer 3, který byl předběžně označen jako 6,7-dichlor-2,3dimethoxy-5-[l-methyl-4-fenyl-lH-l,2,3-triazol-5-yl]chinoxalin. (0,046 g, 9 %) ve formě oranžového oleje.
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,84 (3H, s), 4,11 (3H, s), 4,16 (3H, s), 7,20 (3H, m), 7,33 (2H, m), 7,96 (1H, s) m/z (thermospray) 416 (MH*)
Preparativní postup 112
6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-fenyl-(2-(2-trifenylmethoxy)ethyl)-2H-l,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (izomer 1), 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-fenyl-l-(2-(trifenylmethoxy)ethyl)lH-l,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (izomer 2) a 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[4-fenyl-l-(2(trifenylmethoxy)ethyl)-lH-l,2,3-triazol-5-yl]chinoxalin (izomer 3)
-90CZ 292792 B6
1SOMER2 ISOMER3
Sloučeniny uvedené v nadpisu se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 111, za použití 2-(trifenylmethoxy)ethylbromídu (Liebigs Ann., 635, 3 (1960)) namísto jodmethanu. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu toluen : diethylether 1 : 0 až 9 : 1 (objemově) se jako první eluovaný produkt získá izomer 1, který byl předběžně označen jako 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-fenyl-(2-(2-trifenylmethoxy)ethyl)-2H-l,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (0,336 g, 45 %) ve formě bílé pevné látky.
’H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,32 (3H, s), 3,73 (2H, m), 4,11 (3H, s), 4,73 (2H, m), 7,22 (12H, m), 7,40 (6H, m), 7,47 (2H, m), 8,02 (1H, s) m/z (thermospray) 688 (MH+)
Jako druhý eluovaný produkt se získá izomer 2, který byl předběžně označen jako 6,7-dichlor-
2,3-dimethoxy-5-[5-fenyl-l-(2-(trifenylmethoxy)ethyl)-lH-l,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin, (0,104 g, 14 %) ve formě bílé pevné látky.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,40 (2H, m), 3,44 (3H, s), 4,17 (3H, s), 4,25 (2H, m), 7,22 (18H, m), 7,39 (2H, m), 8,02 (1H, s) m/z (thermospray) 688 (MH+)
Jako třetí eluovaný produkt se získá izomer 3, který byl předběžně označen jako 6,7-dichlor-2,3dimethoxy-5-[4-fenyl-l-(2-trifenylmethoxy)ethyl)-lH-12,3-triazol-5-yl]chinoxalin, (0,037 g, 5 %) ve formě špinavě bílé pevné látky.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,47 (3H, s), 3,73 (2H, m), 4,10 (3H, s), 4,58 (2H, m), 7,24 (20H, m), 7,94 (1H, s) m/z (thermospray) 688 (MHf)
-91 CZ 292792 B6
Preparativní postup 113
5-Amino-6-chlor-2,3-dimethoxy-7-methylchinoxalin a 5-amino-7-chlor-2,3-dimethoxy-6methylchinoxalin
(a) Směs hydrochloridu l,2-diamino-4-chlor-5-methylbenzenu (1,90 g, 9,84 mmol), kyseliny šťavelové (1,24 g, 13,8 mmol) a 4M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (49 ml) se 4,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací, důkladně promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku při 80 °C. Získá se 6-chlor-7-methyl2,3(lH,4H)-chinoxalindion (1,68 g, 81 %) ve formě tmavě šedé pevné látky o teplotě tání nad 330 °C.
Analýza pro C9H7C1N2O2: vypočteno: C 51,32, H 3,35, N 13,30, nalezeno: C 51,58, H 2,98, N 13,27 % (b) 6-Chlor-7-methyl-2,3(lH,4H)chinoxalindion (1,26 g, 5,98 mmol) se při teplotě místnosti přidá po částech během 3 minut k intenzivně míchané koncentrované kyselině dusičné (10 ml, o hustotě 1,42 g.cm-3). Výsledná heterogenní směs se zahřeje na 40 °C a 12 hodin míchá. Po ochlazení se tato žlutá směs nalije do ledové vody (100 ml). Vzniklá směs se 30 minut míchá. Vyloučená žlutá sraženina se shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku.
-92CZ 292792 B6
Získá se směs 6-chlor-7-methyl-5-nitro-2,3(lH,4H)chinoxalindionu a 7-chlor-6-methyl-5nitro-2,3(lH,4H)chinoxaíindionu (molámí poměr 1 : 2, 1,35 g, 88 %) ve formě žluté pevné látky.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,23 (2H, s), 2,35 (1H, s), 7,19 (0,3H, s), 7,30 (0,7H, s), 11,9-12,25 (2H, brm) (c) Směs 6-chlor-7-methyl-5-nitro-2,3(lH,4H)chinoxalindionu a 7-chlor-6-methyl-5-nitro2,3(1 H,4H)chinoxalindionu (1,35 g, 5,73 mmol) získaná podle předchozího odstavce, thionylchlorid (12,5 ml, 20,4 g, 0,172 mol) a dimethylformamid (44 μΐ, 42 mg, 0,573 mmol) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a opatrně přidá do intenzivně míchané ledové vody (300 ml). Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší za odsávání. Získá se směs
2,3,7-trichlor-6-methyl-5-nitrochinoxalinu a 2,3,6-trichlor-7-methyl-5-nitrochinoxalinu (v molámím poměru 2 : 1, 1,45 g, 87 %) ve formě slámově zbarveného prášku. Pro účely charakterizace je tuto směs možno obtížně rozdělit chromatografíí na silikagelu za použití elučního gradientu hexan : dichlormethan 9 : 1 až 3 : 1 (objemově). Jako první eluovaný produkt se získá první izomer, 2,3,7-trichlor-6-methyl-5-nitrochinoxalin ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 164 až 165 °C.
Analýza pro C9H4C13N3O2: vypočteno: C 36,96, H 1,38, N 14,37, nalezeno: C 36,76, H 1,37, N 14,43 %
Jako druhý eluovaný izomer se získá 2,3,6-trichlor-7-methyl-5-nitrochinoxalin ve formě slámově zbarvené pevné látky o teplotě tání 121 až 122 °C.
Analýza pro C9H4Cl3N3O2.0,22hexan: vypočteno: C 39,80, H 2,29, N 13,49, nalezeno: C 39,78, H2,02,N 13,23% (d) Směs 2,3,7-trichlor-6-methyl-5-nitrochinoxalinu a 2,3,6-trichlor-7-methyl-5-nitrochinoxalinu získaná podle předchozího odstavce (250 mg, 0,855 mmol) a dihydrátu chloridu cínatého (1,35 g, 5,98 mmol) v ethylacetátu (8,5 ml) se 3 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zředí ethylacetátem (50 ml). Ethylacetátová směs se promyje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného (2 x 25 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se směs 5-amino-2,3,7-trichlor-6-methylchinoxalinu a 5-amino-2,3,6-trichlor-7-methylchinoxalinu (v molámím poměru 2 : 1,217 mg, 97 %) ve formě oranžové pevné látky.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,41 (2H, s), 2,55 (1H, s), 5,03 (1,3H, brs), 5,08 (0,7H, brs), 7,23 (0,3H, s), 7,44 (0,7H, 3) m/z (thermospray) 262 (MfT) (e) 25% (hmotnostně) roztok methoxidu sodného v methanolu (433 μΐ, 1,89 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přikape k roztoku směsi 5-amino-2,3,7-trichlor-6-methylchinoxalinu a 5-amino-2,3,6-trichlor-7-methylchinoxalinu (200 mg, 0,788 mol) v suchém tetrahydrofuranu (7,9 ml). Výsledná směs se 3 hodiny míchá a zředí ethylacetátem (30 ml). Výsledná směs se 3 hodiny míchá a zředí ethylacetátem (30 ml). Zředěná směs se promyje vodou (2x10 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití elučního gradientu hexan : ethylacetát 95 : 5 až 1 : 1 (objemově). Jako první eluovaný izomer se získá 5-amino-6-chlor-2,3-dimethoxy-7-methylchinoxalin (48 mg, 25 %) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 169 až 170 °C.
Analýza pro CiiHi2C1N3O2.0,15 hexan: vypočteno: C 53,61, H 5,33, N 15,76, nalezeno: C 53,80, Η 5,16, N 16,18%
-93CZ 292792 B6
Druhý eluovaný izomer, 5-amino-7-chlor-2,3-dimethoxy-6-methylchinoxalin (85 mg, 44 %), se získá ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 181 až 182 °C.
Analýza pro ChHi2C1N302.0,05 hexan: vypočteno: C 52,61, H 4,96, N 16,29, nalezeno: C 52,55, 5 H 4,72, N 16,61%
Preparativní postup 114
6-Chlor-2,3-dimethoxy-7-methyl-5-[5-methoxymethyl-3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4— yl]chinoxalin
(a) Methoxyacetylchlorid (2,16 ml, 2,57 g, 23,66 mmol) se při 0 °C přidá k roztoku 5-amino-
6- chlor-2,3-dimethoxy~7-methylchinoxalinu (preparativní postup 113,5g, 19,72 mmol) 15 a pyridinu (1,91 ml, 1,89 g, 23,66 mmol) v dichlormethanu (80 ml). Po 1 hodině při této teplotě se reakční směs promyje 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diizopropyletherem a filtrací se oddělí 6-chlor-2,3-dimethoxy-5-methoxyacetamido-
7- methylchinoxalin (6,06 g, 98 %) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 170 až
171 °C.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,55 (3H, s), 3,6 (3H, s), 4,1 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,18 (2H, s),
7,61 (1H, s), 8,47 (1H, brs) m/z (thermospray) 326 (Mff) (b) 2,4-bis(4-Methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawessonovo činidlo) (4,47 g, 11,06 mmol) se přidá k 6-chlor-2,3-dimethoxy-5-methoxyacetamido-7-methylchinoxalinu (6 g, 18,43 mmol) v tetrahydrofuranu (120 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu hexan: dichlormethan 1 : 1 až 1 : 4 až 0 : 1 (objemově). Získá se 6-chlor-2,3-dimethoxy-5-methoxythioacetamido-7-methyIchinoxalin (5,48 g, 87 %) ve formě žluté pěny o teplotě tání 174 až 176 °C.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,55 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,55 (2H, s), 7,7 (1H, s), 9,65 (1H, brs) m/z (thermospray) 342 (Ml-f)
-94CZ 292792 B6 (c) Směs 6-chlor_2,3-dimethoxy-5-methoxythioacetamido-7-methylchinoxalinu (1,45 g, 4,25 mmol), hydrazidu ky seliny nikotinové (1,16 g, 8,5 mmol), oxidu rtuťnatého (1,84 g, 8,5 mmol), práškového molekulárního síta 0,4 nm (1,06 g) a n-butanolu (60 ml) se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje přes pomocnou filtrační látku Arbocel®. Zbytek se promyje dichlormethanem. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Světle hnědý pevný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4 x 50 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vykiystalovat ze směsi diizopropyletheru a methanolu, čímž se získá pevná látka (394 mg). Matečné krystalizační louhy se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Po trituraci s diizopropyletherem se získá další množství pevné látky (364 mg). Pevné látky se spojí. Získá se 740 mg (41 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 183 až 184 °C.
!H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,5 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,8 (3H, s), 4,16 (3H, s), 4,45 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,86 (1H, s), 8,35 (1H, m), 8,45 (1H, m), 8,65 (1H, m) m/z (thermospray) 427 (MH4)
Preparativní postup 115
7-Chlor-2,3-dimethoxy-6-methyl-5-[5-methoxymethyl-3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol--4yljchinoxalin
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 114, se za použití 5-amino-7chlor-2,3-dimethoxy-6-methylchinoxalinu (preparativní postup 113) namísto 5-amino-6chlor-2,3-dimethoxy-7-methyIchinoxaIinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 166 až 168 °C.
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,25 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,35 (2H, m), 7,2 (1H, m), 7,82 (1H, m), 8,0 (1H, s), 8,45 (1H, m), 8,55 (1H, m) m/z (thermospray) 427 (MH1-)
-95CZ 292792 B6
Preparativní postup 116
Hydrazid 2-methoxykarbonylpyridin-5-karboxylové kyseliny
Směs 2-methoxykarbonylpyridin-5-karboxylové kyselin} (Chem. Abstr., 68, 68840H (1968)) (0,40 g, 2,2 mmol) a N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu (0,60 g, 2,4 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se 0,75 hodiny míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti, načež se kní přidá hydrát hydrazinu (0,110 ml, 2,2 mmol). Po 5 minutách se filtrací shromáždí vyloučená sraženina, která se promyje dichlormethanem a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,349 g, 81 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 177 až 180 °C.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,90 (3H, s), 5,00 (2H, brs). 8,10 (1H, d, J = 10 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 2 a 10 Hz), 9,05 (1H, d, J = 2 Hz), 10,05 (1H, brs) m/z (thermospray) 196 (MH+)
Preparativní postup 117
Hydrazid pyrimidin-2-karboxylové kyseliny
Směs ethylesteru pyrimidin-2-karboxylové kyseliny (Ann. Chim., 5 351 (1960)) (0,866 g, 5,7 mmol) a hydrátu hydrazinu (0,332 ml, 6,8 mmol) v ethanolu (20 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem, shromáždí filtrací a promyje ethylacetátem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,542 g, 69 %) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 173 až 175 °C.
!H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 4,20 (2H, brs), 7,50 (1H, t, J = 4 Hz), 8,83 (2H, d, J = 4 Hz), 9,93 (1H, brs) m/z (thermospray) 139 (MH+)
Preparativní postupy 118 až 132
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 117 se za použití hydrátu hydrazinu a vhodného ethylesteru vzorce RBCO2C2H5 vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce.
-96CZ 292792 Β6
ΗΝΗΝ
řM
Φ
4-»·
m
α>·
XI
Φ 1 »
Λ
£
Ν
cd
λ:
Ό
Ο
M-
xř
Ol OJ cF <? m)
r-' P T X
k-* v T—
V) - **fcX co
_Λ 'Jn u. X o
xj T~ -c co « σΓ
τ»*>> X CO o- l·-
Ο g ω § Ol *»wX o < CO u. 'v? k. E x’
S ? v .o x>
N X^s *- _r«
Xř Γ X ♦ -k X_ t- * I
ν ε 00 η 1 OJ, OJ, ''t s
300 ΜΙ; nebo ti Φ >í-l 4-> ca « ~D Ό* x’ h-^ ΥΙΟ O Ol -V co o v r— o OJ xr co *N* X 00 o oF ID V
tt 1 N T V 04 >: 05 U) x ra CO I II “3 CQ
5 ω co, m co r~P ospr CO, σ> . Ol X g OJ, CD ’Ό x’ ω* L_ Q. CO o
JE C v Ίο ”íT P CO *» — E CO Ύ— X) E
oi II X X u. Φ x: Ol 11 S_2 CO* 11 *r co X* l_ Φ f“
tc T“ to co zz 60 O-“ •í-z . V—*
Ol
Ο Ο o o t~ CM
1 ά
+-» 00 o o Ol
Η»
rt r» 4 / 7
T | 1
O' □ /
η CL ň r\= >1
1 l|
co G) O
• T— OJ
Cl t— ▼—
Φ
cZ
-97CZ 292792 B6
-98CZ 292792 B6
-99CZ 292792 B6
-100CZ 292792 B6
Preparativní postup 133
Ethylester 2-fenylpyridin-5-karboxylové kyseliny
(i) Ethylester 2-brompyridin-5-karboxylové kyseliny
Směs 2-brompyridin-5-karboxylové kyseliny (J. Org. Chem., 12, 456 (1947)) (2,32 g, 11,49 mmol) a N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu (3,12 g, 12,64 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se 1 hodinu pod atmosférou dusíku míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá absolutní ethanol (5 ml). Výsledná směs se 30 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (40 ml) a 10% (hmotnostně) vodný roztok uhličitanu draselného (40 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (25 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se ethylester 2-brompyridin-5-karboxylové kyseliny (2,18 g, 83 %) ve formě bezbarvého oleje.
Analýza pro CgHsNChBr: vypočteno: C 41,77, H 3,50, N 6,09, nalezeno: C 41,57, H 3,45, N 5,98 % (ii) Ethylester 2-fenylpyridin-5-karboxylové kyseliny
Směs ethylesteru 2-brompyridin-5-karboxylové kyseliny (ze stupně i) (1,855 g, 8,065 mmol), fenyltrimethylcínu (3,89 g, 16,13 mmol), chloridu bis(trifenylfosfín)palladnatého (371 mg) a chloridu lithného (1,03 g, 24,195 mmol) v suchém dimethylformamidu (40 ml) se 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na 100 °C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,843 g, 46 %) ve formě bílé pevné látky.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,43 (3H, t, J = 8 Hz), 4,42 (2H, q, J = 8 Hz), 7,49 (3H, m), 7,80 (1H, m), 8,07 (2H, m), 8,36 (1H, m), 9,29 (1H, m) m/z (thermospray) 228 (MET)
-101 CZ 292792 B6
Preparativní postup 134
Ethylester l-fenylimidazol-4-karboxylové kyseliny
(i)
CO2CaH5 (i) Ethylester l-(4-nitrofenyl)imidazol-4-karboxylové kyseliny
Směs ethylesteru lH-imidazol-4-karboxylové kyseliny (J. Het. Chem., 19, 253 (1982)) (584 mg, 4,17 mmol), 4-fluomitrobenzenu (487 mg, 4,59 mmol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) se 24 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 50 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a nalije do ledově chladné vody (60 ml). Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku při 60 °C. Získá se ethylester l-(4-nitrofenyl)imidazol-4-karboxylové kyseliny (980 mg, 90 %) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 198 až 200 °C.
Analýza pro Ci2HnN3O4: vypočteno: C 55,17, H 4,24, N 16,08, nalezeno: C 55,06, H 4,21, N 15,99% (ii) Ethylester l-(4-aminofenyl)imidazol-4-karboxylové kyseliny
Směs ethylesteru l-(4-nitrofenyl)imidazol-4-karboxylové kyseliny (ze stupně (i)) (950 mg, 3,64 mmol) a chloridu cínatého (4,11 g, 18,2 mmol) v absolutním ethanolu (30 ml) se 30 minut pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (30 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (30 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se ethylester l-(4-aminofenyl)imidazol-4-karboxylové kyseliny (810 mg, 96 %) ve formě žlutého oleje.
'H NMR (300 MHz, CDC13): 8 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,86 (2H, brs), 4,39 (2H, q, J = 7 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9 Hz), 7,72 (1H, s), 7,83 (1H, s) m/z (thermospray) 232 (MH+) (iii) Ethylester l-fenylimidazol-4-karboxylové kyseliny terc-Butylnitrit (535 mg, 5,19 mmol) v suchém dimethylformamidu (15 ml) se pod atmosférou dusíku zahřeje na 65 °C a poté se k němu během 10 minut přidá ethylester l-(4-aminofenyl)imidazol-4-karboxylové kyseliny (ze stupně (ii)) (800 mg, 3,463 mmol) v suchém dimethyl
-102CZ 292792 B6 formamidu (5 ml). Reakční směs se dalších 20 minut zahřívá na 65 °C. poté ochladí na teplotu místnosti a nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (50 ml) a extrahuje dichlormethanem (3 x 20 mol). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za 5 použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (520 mg,
%) ve formě Špinavě bílé pevné látky
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 7,45 (3H, m), 7,54 (2H, m), 7,88 (1H, s), 7,98 (1H, s) to m/z (thermospray) 217 (MH*)
Preparativní postupy 135 až 149
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 27 se za použití 5-amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalinu a vhodného chloridu kyseliny vzorce RACOC1 a hydrazidu vzorce RBCONHNH2 vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce.
-103CZ 292792 B6
O O
Odkaz na hydrazid 1
Odlišnosti při zpracování a chromatografii ve stupni (c) bez promytí kyselinou bez promytí kyselinou
Ή-NMR (300 MHz, CDCI3) nebo m/z nebo analýza (%) * E d 17 ~ X - -X X U . t_ « Ό-° v « § J £ V xr ~ 2, L- “5 O N- .CD ° N T 'ť ČM 10 & »WO« Og.fi - x m ji o co X ta <N o O —3 N X - -*- <U co -1 S17 3 r cd £ xr p4 X Tj- « to s_x—; <o -2 CO C δ = 3,74 (3H,s), 4,08 (3H,s), 4,32 (2H,m), 4,60 (2H,m), 6,82 (2H,m), 7,18 (3H,m), 7,20 (1H,m). 7,86 (1H,m), 8,00 (1 H.s), 8,50 (2H,m). I m/z (thermospray) 523 (MH*).
• 0 * 1
RB z hydrazidu 0 1 Z';í:'Sv>
2 < 2 « 2 ® o « N Λ4 1 o o ó 1 *· o o ΰ ó
d £ 135 I j co co
-104CZ 292792 B6
CD cxl CL Φ u. £L 1
1 1
—E r- 2 « co rd” ~Γ~* S· *T* CM «®Jr-X £ V *7 x“ *- 5r « v ω co £ \ co . r- $2 £2- w. £ A co- E o X 77 X o 04 £0 £ x-N-„<£ <0 03 jj- Tj η <τ— ’Γ· o co 2C Ί ti - ii ς: > cC V ~i CO ~a ~—· t ,i ό . X 5> 7> x* Q t4 s - E z: uo τ 0 5— _r CO —' co CO 03 ^CCO X 00 5f CD II ™ E τ-^CO ^CO -w ^-Í2. 5“· CO (O ω_ L- -7-' > ν-ΛΕι x S ^^‘t-TON—'t-Q. tf> -to £ '-'X m K -< E - x- χ— -to F ? - x- CO - j[ 00 m = o X . o -o> -00 <u ^—'E^vŤ o ° I ® I I ® I> i £SA rs E
1
C/ v# o
m o o ΓΜ O » q —f o c w O 1
0co 5— co CO 5—
-105CZ 292792 B6
1 t & O o Í4 CO Ch
eluce směsí dichtormethanu a methanolu 99:1 (objemově) i 1 > bez promytí kyselinou; eluce směsí ethylacetátu a methanolu 98:2 (objemově)
b- J, X.o co — v«Σ®- T o Ό Μ X Í E tn Ό co -i- »o . χ 32 -x 04 ΣΞ- co ^2 ζίελδ n o . «5 c- ” I Φ x-s XXCOfOrdcnřJ'-rw->' -tí c5 s<“S - !? 5 Xv A 7? xzl °- Oq?.?“ θ°-ιοΕ v 4 X X v «3 X ” co“ Φ S°x^x^^ÉxN Xcó-SSO γ-Λ 33 E in Ϊ4 Xr tč - +-· w z: v t cr ,2 ·£ ^ 11 =Ξ X CD Ξ °- LD e aWS-?!2 <2 X1CQ tn - 7 uo «Ί < cmn--X __- <-X co ro w £S <S li co 2* X CO cd X - X 2 CSco0-™ w- ε CO - v X X o to 77 .X n X3 C. ~ T-“X « X co — II ® X bj· V -Ú ec A^AhúCO E Z 1Λ 04 J Ol «' o g * 5 * v ° £ V O co o o x z ·· Ó> • ' Sk] <N g CD X O CO « CD - £ /Z N O p O
1 1 4 CD cm £} CM <N
\ θ b Z^\ I 7z xz^Ý
? o o «Μ O 1 n L·. o «w X o o ?·* I o 1 n o
C5 co c v T— q-
-106CZ 292792 B6
co E -X <D O s ?!
Eluce směsí ethylacetátu a methanolu 98:2 objemově 1-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Eluce směsí ethylacetátu a methanolu 98:2 objemově Eluce ethylacetátem Eluce ethylacetátem
▼— 1 S CM h- . ζ £ co — X 2 ™ 4? σ> 4? co ~ r- x X (η I CO O oj co . - X. m χτ <o « Τ' ω μ Λ > N £ o x - r-_ g> ε s I^-rocoNSmT0· S r-> · — '. . co X <n ^ CO 9 τ- C~ X Γ. ° ° tsf °- ▼-. E tn E 2 i CO r- - _- CO t V cn - _ X X v <d 2 01 -r- -r· -r‘ ° M M ťj ]| I I X t\ O Μ ΰ S- «3 ΣΧ £l· £S r—’ co co E - 1 TJ T- Τ°0.χ< - 31° E_F +2 Ό S3 ? x” x i τ 04 - c c e. ΣΧ S 05 co txi a σ> £ *. co Γγ’ < X 7 I (O ra > -S3<o - E E E w- ° S 'X X X £ T . v- v- O « xr co £ '-'-'e - - _- O) <N E <o Γ4 n 5 ® co X X $2-h- co £ CO w co co c6 r< — « cO —J “3 CD t— CO C - ω ^.TJ -rC ω_ - a. cn -r — C«CD *-< ° El·'—co co x CO jk, o - *5 bř^ 4~x‘ 5 XxnE-C “ M. X X „ Ai?c8 s ~ El· π o co o. χΌ-ΊΟ^ g F5 ®-ď < E c η-Γ T T CO - — KJ -í- . fl> “?Sx ° Tf ™ CO 5 ~ II -O 'T.X π- J- JN «o ES -v A CO C- E CN co fl· v- CO L *- « ^17?— X X J x o ? co τ- Czco _-r~ u ,ο . x o co - . E X {qTJ b- __7 CO >\ _ τ - — r— <a W r- N CcO a —- X £-> - « X b- i— q 7? O co v v- - E E -r ii co -τ-- t o> v —, _ X <D τ- . Έ“C“ — co* « V £ txj =7 n X X X co ϋ co scaořE
1 1 1 ó cm 04 CŇ
cý v fz \=z cý O o
V# \ ZA \ o ? ΰ o n Q
CM M- co ’Τ T— < v m
- 107CZ 292792 B6
-108CZ 292792 B6
Preparativní postup 150
5-Amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin
(a) 25% (hmotnostně) roztok methoxidu sodného vmethanolu (700 ml, 5,15 mmol) se přidá k suspenzi 2,3,6,7-tetrachlorchinoxalinu (175 g, 0,653 mol) v methanolu (1,4 litru) udržované při teplotě zpětného toku. Výsledná směs se 4 hodiny udržuje při teplotě zpětného toku, poté ochladí a přidá se k ní voda (2,1 litru). Vodná suspenze se přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje vodou (0,35 litru) a izopropylalkoholem (0,175 litru). Získá se 6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin (159 g, 94 %) ve formě béžové pevné látky o teplotě tání 146 až 148 °C.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,13 (6H, s), 7,83 (2H, s) (b) 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin (25 g, 0,096 mol) se po částech přidá kdýmavé kyselině dusičné (0,113 litru) předem ochlazené na -5 °C. Výsledný roztok se nechá zahřát na 10 °C a v míchání se pokračuje po dobu 2 hodin. Poté se roztok nalije do směsi ledu a vody (0,5 litru). Vzniklá suspenze se přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje vodou a izopropylalkoholem (0,05 litru). Získá se 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-nitrochinoxalin (27 g, 92 %) ve formě béžové pevné látky o teplotě tání 184 až 186 °C.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,12 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,98 (1H, s) (c) 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-nitrochinoxalin (20 g, 0,066 mol) a 5% (hmotnostně) palladium na uhlíku (vlhkost 50 %) (1,2 g) se suspenduje ve směsi tetrahydrofuranu (0,12 litru) a ethylacetátu (0,12 litru). Reakční směs se 22 hodin hydrogenuje při 60 °C za tlaku 414 kPa, ochladí a zředí dichlormethanem (0,48 1). Katalyzátor se odstraní filtrací přes pomocnou filtrační látku Celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku za současného postupného přidávání toluenu. Výsledná směs se přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje toluenem (20 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědé pevné látky (14,2 g, 78 %) o teplotě tání 182 až 184 °C.
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,13 (3H, s), 4,14 (3H, s), 5,07 (2H, brs), 7,26 (1H, s)
Farmakologické údaje
Vazebná afinita určitých sloučenin vyrobených podle předcházejících příkladů pro glycinové místo NMDA receptorů se stanoví zkouškou za použití [3H]-L-689 560 popsanou výše v tomto textu. Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Claims (27)

1. Chinoxalindiony obecného vzorce I (I), kde
R představuje heteroarylskupinu spětičlenným kruhem obsahující 3 nebo 4 dusíkové heteroatomy, která je k chinoxalindionovému kruhu připojena prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku, nebo heteroarylskupinu se šestičlenným kruhem obsahujícím 1 až 3 dusíkové heteroatomy, která je k chinoxalindionovému kruhu připojena prostřednictvím kruhového atomu uhlíku, přičemž ke každé z těchto skupin je popřípadě přikondenzována benzoskupina a každá z těchto skupin, včetně přikondenzovaných benzoskupin, je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, skupiny -COOH, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku valkoxylové části, skupiny -CONR3R4, -NR3R4, -S(O)p-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NR3R4, arylskupiny, aryloxyskupiny, arylalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny het, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinou s 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -COOH, alkoxvkarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -CONR3R4, -NR3R, -S(O)P-alky 1 s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2(aryl), -SO2NR3R4, morfolinoskupinou, arylskupinou, aiyloxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku valkoxylové části nebo skupinou het, a uvedená alkenylskupina se 2 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována arylskupinou;
R1 a R2 představuje každý nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 a R4 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo brány dohromady představují alkylenskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku;
p představuje číslo 0,1 nebo 2;
-110CZ 292792 B6 aryl v definici významů R a het představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenu, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny -NR3R4;
het v definici významů R představuje furylskupinu, thienylskupinu, pyrrolylskupinu, pyrazolylskupinu, ímidazolylskupinu, triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, oxazolylskupinu, izoxazolylskupinu, thiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu, z nichž ke každé je popřípadě přikondenzována benzoskupina a každá z těchto skupin, včetně přikondenzovaných benzoskupin, je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, skupiny -COOH, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, allyloxykarbonylskupiny, skupiny -CONR3R4, -NR3R4, -S(O)p-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NR3R4, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny RJR4NCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupiny, arylalkylskupiny, skupiny het1 a heť-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a/nebo oxidosubstituentem na kruhovém dusíkovém heteroatomu, když het zahrnuje pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu; a het1 v definici významu het představuje furylskupinu, thienylskupinu, pyrrolylskupinu, pyrazolylskupinu, ímidazolylskupinu, triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, oxazolylskupinu, izoxazolylskupinu, thiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 nebo 2 alkylovými substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Chinoxalindiony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R triazolylskupinu nebo tetrazolylskupinu, z nichž každá je substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylskupiny a skupiny het, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -NR3R4 nebo -SO2(aryl), morfolinoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupinou het; nebo pyridinylskupinu nebo pyrimidinylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Chinoxalindiony podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R představuje 1,2,3-triazol4-ylskupinu, l,2,4-triazol-3-ylskupinu, l,2,4-triazol-4-ylskupinu nebo tetrazol-5-ylskupinu, z nichž každá je substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylskupiny a skupiny het, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou
-111 CZ 292792 B6
-NR3R4 nebo -SO2(aryl), morfolinoskupinou, arylskupinou, aiyloxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupinou het; nebo pyridin-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu, pyridin-4-ylskupinu, pyrimidin-2-ylskupinu nebo pyrimidin-5-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. Chinoxalindiony podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R3 a R4 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. Chinoxalindiony podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde „aryl“ představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z methylskupiny, methoxyskupiny, hydroxyskupiny, chloru, trifluormethylskupiny a dimethylaminoskupiny; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
6. Chinoxalindiony podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde „het“ představuje thienyl-, pyrrolyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, thiazolyl-, izothiazolyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, pyridinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl- nebo pyrazinylskupinu, z nichž ke každé je popřípadě přikondenzována benzoskupina a každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -COOH a -NR3R4 a fenylskupiny a/nebo oxidosubstituentem na kruhovém dusíkovém heteroatomu uvedené pyridinyl-, pyridazinyl, pyrimidinyl- nebo pyrazinylskupiny; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. Chinoxalindiony podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R představuje l,2,3-triazol-4-ylskupinu, l,2,4-triazol-3-ylskupinu, l,2,4-triazol-4—ylskupinu nebo tetrazol-5-ylskupinu, z nichž každá je substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z methyl-, ethyl-, propyl-, allyl—, cyklopropyl- a cyklohexylskupiny, bromu, hydroxy-, ethoxykarbonyl-, 2-chlorfenyl-, 3-chlorfenyl-, 4-chlorfenyl-, 4-dimethylaminofenyl-, 2-hydroxyfenyl-, 2-methoxyfenyl-, 3-methoxyfenyl-, 4-methoxyfenyl-, 2-methylfenyl- fenyl-, 4-trifluormethylfenyl-, 2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl-,
2-karboxypyridin-5-yl-, 1,5—dimethyl-lH-pyrazol-3-yl-, lH-imidazol-l-yl-, 1-methylimidazol-2-yl- l-methylimidazol-4-yl-, l-methylimidazol-5-yl-, 3-methylizothiazol-4-yl-
4- methyl-lH-imidazol-5-yl-, 3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl-, l-methyl-lH-pyrazol-4-yl-
5- methyl-lH-pyrazol-3-yl-, l-methyl-lH-pyrazol-5-yl-, l-oxidopyridin-3-yl-, 2-methylpyridin-3-yl-, 2-methylpyridin-5-yl-, l-fenylimidazol-4-yl-, 5-fenylpyridin-3-yl-,
2-fenylpyridin-5-yl-, l-methylpyrrol-2-yl-, 4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-yl-, 2-methylthiazol-4-yl-, l-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl-, 3-(prop-l-yl)-lH-pyrazol-5-yl, pyrazin-2yl- lH-pyrazol-4-yl-, pyridazin-4-yl-, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl- pyrimidin-
2- yl-, thien-2-yl-, lH-l,2,4-triazol-5-yl-, lH-l,2,3-triazol-5-yl-, chinolin-3-yl-a chinolin-
6- ylskupiny, přičemž uvedená methylskupina, ethylskupina nebo propylskupina je popřípadě substituována fluorem, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, 2,2,2-trifluorethoxyskupinou, cyklohexylmethoxyskupinou, cyklopentylmethoxyskupinou, skupinou -COOH, methoxykarbonylskupinou, dimethylaminoskupinou, 4-chlorfenylsulfonylskupinou, morfolinoskupinou, fenylskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, pyridin-2-ylskupinou, pyridin-
3- ylskupinou nebo pyridin-4-ylskupinu; nebo pyridin-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu, pyridin-4-ylskupinu, pyrimidin-2-ylskupinu nebo pyrimidin-5-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
8. Chinoxalindiony podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R představuje l-(2-hydroxyethyl)-5-fenyl-l,2,3-triazol-4-yl,
1- (2-hydroxyethyl)-4~fenyl-l,2,3-triazol-5-yl,
2- (2-hydroxyethyl)-5-fenyl-l,2,3-triazol-4-yl, l-methyl-5-fenyl-l,2,3-triazol-4-yI,
-112CZ 292792 B6
1- methyl-4-fenyl-l,2,3-triazol-5-yl,
2- methyl-5-fenyl-l,2,3-triazol-4-yl, 5-fenyl-l H-l ,2,3-triazol-4-yl,
1- methyl-1 H-l ,2,4-triazol-3-yl,
2- methyl-2H-l ,2,4-triazol-3-yl,
4-(2-hydroxyethyI>-4H-l,2,4-triazol-3-yl,
4-methyl-4H-l ,2,3-triazol-3-yl,
3- (2-amino-l ,3,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-benzyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
3-benzyloxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
3-brom-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
3-(3-karboxyprop-l-yl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-karboxypyridin-5-yl)-5-methoxymethyl-4H-1,2,4-triazol—4—y 1, 3-(2-chlorfenyl)-5-methoxymethyl-4H-l,2,4—triazol-4-yl, 3-(2-chlorfenyl}-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4—yl, 3-(3-chlorfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(4-chlorfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(4-chlorfenylsulfonylmethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4—yl, 3-cyklohexyImethoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-cyklopentylmethoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-cyklopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
3.5- di(methoxymethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(N,N-dimethylammomethyl)-5-ethyI-4H-l,2,4—triazol-4-yl, 3-{N,N-dimethylaminomethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4—yl, 3-(4-dimethylaminofenyl)-5-methy 1-4H-1,2,4-triazol-4-y 1,
3-( 1,5-dimethyl-l H-pyrazol-3-yl)-5-methoxymethyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-( 1,5-dimethyl-l H-pyrazol-3-yl)-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
3.5- dimethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
3.5- difenyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-ethoxyethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-ethoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
3-ethoxykarbony 1-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-ethyl-5-(2-clilorfenyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-ethyl-5-(2-methoxyfenyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-ethyl-5-( l-methylpyrazol-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4—yl, 3-ethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-ethyl-5-morfblinomethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-ethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-ethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxymethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxymethyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxymethyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxy-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-hydroxyfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-( 1 H-imidazol-1 -yl)-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-methoxyethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(l-methyl-lH-pyrazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(l-methylpyridin-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(2-methylthiazoI-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-( l-oxidopyridin-3-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-( l-fenylimidazol-4-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(5-fenylpyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methoxymethyl-5-(2-fenylpyridin-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
-113CZ 292792 B6
3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl}-4H-l,2,4-triazoM-yl,
3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
3-methoxymethyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
3-methoxymethyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-l,2,4-triazol--4-yl,
5 3-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
3-(3-methoxyfenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-(4-methoxyfenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyI-5-( l-methylimidazol-2-yl)-4H-l ,2,4-triazoM-vl, 3-methyl-5-( l-methylimidazol-4-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
10 3-methyl-5-(l-methylimidazol-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-(3-methylizothiazol-4-yl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(4-methyl-lH-imidazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(3-methyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(2-methylpyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
15 3-methyl-5-(2-methylpyridin-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
3-methyl-5-(l-methylpyrazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(2-methylfenyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-( 1 -methylpyrrol-2-yl)-4H-l ,2,4—triazol-4-yl,
20 3-methyl-5-(4-methyl-l ,2,3-thiadiazol-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
3-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-( 1-methyl-1 H-l ,2,4-triazol-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-( 1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-(3-methyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-l ,2,4-triazol™4-yl,
25 3-methyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-methyl-5-[3-(prop-l-yl)-lH-pyrazol-5-yl]-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-( 1 H-pyrazol-4-yl}-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(pyridin-2-yl)-4H-l,2,4-4riazol-4-yl,
30 3-methyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(pyridin-4-yl)-4H-l,2,4-triazol—4-yl, 3-methyl-5-(pyridin-2-ylmethyl)--4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(pyridin-4-ylmethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
35 3-methyl-5-(pyridazin-4-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
3-methyl-5-(pyrimidin-2-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-5-(thien-2-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
3-methyl-5-(l H-l ,2,3-triazol-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
40 3-methyl-5-( 1 H-l ,2,4-triazol-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4~yl,
3-morfolinomethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-fenoxymethyl-5-(pyridÍn-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
3-(2-fenylethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(pyridin-3-yl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
45 3-(pyridin-3-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,
3-methyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, l-allyltetrazol-5-yI, l-benzyltetrazol-5-yl, l-karboxymethyltetrazol-5-yl,
50 l-cyklohexyltetrazol-5-yl, l-ethyltetrazol-5-yl, l-(2-hydroxyethyl)tetrazol-5-yl,
1 -(3-hydroxypropyl)tetrazol-5-yl, l-methoxykarbonylmethyItetrazol-5-yl,
55 l-(2-methoxyethyl)tetrazol-5-yl,
-114CZ 292792 B6 l-methyltetrazol-5-yl,
1 -(2-fenylethyl)tetrazol-5-yl, l-fenyltetrazol-5-yl, l-(prop-2-yl)tetrazol-5-yl, l-(2,2,2-trifluorethyl)tetrazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl a pyrimidin-5-yl a jejich farmaceuticky vhodné soli,
9. Chinoxalindiony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R představuje
1 -(3-hydroxypropyl)tetrazol-5-yl,
4-methyl-4H-l ,2,4-triazol-3-yl, l-(2-hydroxyethyl)-5-fenyl-l,2,3-triazol-4-yl,
3-methyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
3-methyl-5-(pyridin-3-ylmethyl}-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,
3-methoxymethyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4—yl,
3-methoxymethyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl nebo
3-( 1,5-dimethyl-l H-pyrazol-3-yl)-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
10. Chinoxalindiony podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R1 a R2 každý nezávisle představuje chlor nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
11. Chinoxalindiony podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R1 a R2 každý představuje chlor; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
12. Chinoxalindiony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde (i) R představuje l-(3-hydroxypropyl)tetrazol-5-ylskupinu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor;
(ii) R představuje 4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylskupinu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor;
(iii) R představuje l-(2-hydroxyethyl}-5-fenyl-l,2,3-triazol-4-ylskupinu, Rl představuje chlor a R2 představuje chlor;
(iv) R představuje 3-methyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor;
(v) R představuje 3-methyl-5-(pyridin-3-ylmethyl}-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor;
-115CZ 292792 B6 (vi) R představuje 3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupÍnu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor;
(vii) R představuje 3-(l,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor;
(viii) R představuje 3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor;
(ix) R představuje 3-methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor;
(x) R představuje 3-methoxymethyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor; nebo (xi) R představuje 3-methoxymethyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-l,2,4—triazol-4-ylskupinu, R1 představuje chlor a R2 představuje chlor;
a individuální stereoizomery nebo farmaceuticky vhodné soli kterékoliv z těchto sloučenin.
13. Chinoxalindion podle nároku 1, kterým je R-(-)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalindion nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
14. Chinoxalindion podle nároku 1, kterým je sodná sůl R-(-)-6,7-dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalindionu.
15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje chinoxalindion obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl podle některého z nároků 1 až 14 spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
16. Chinoxalindion obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo kompozice na jejich bázi podle některého z nároků 1 až 14 a 15 pro použití jako léčivo.
17. Použití chinoxalindionu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo kompozice na jejich bázi podle některého z nároků 1 až 14 a 15 pro výrobu léčiva pro léčbu choroby vyvoláním antagonistického účinku na receptor NMDA.
18. Použití podle nároku 17, kde léčenou chorobou je akutní neurodegenerativní nebo chronická neurologická porucha.
19. Použití chinoxalindionu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo kompozice na jejich bázi podle některého z nároků 1 až 14 a 15 pro výrobu léčiva pro léčbu mrtvice, transientního ischemického záchvatu, perioperativní ischemie nebo traumatického poškození hlavy.
20. Chinoxalindiony podle některého z nároků 1 až 14 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo kompozice na jejich bázi podle nároku 15 pro použití jako léčiva pro vyvolání antagonistického účinku na receptor NMDA savce.
21. Chinoxalindiony podle některého z nároků 1 až 14 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo kompozice na jejich bázi podle nároku 15 pro použití pro léčení akutní neurodegenerativní nebo chronické neurologické poruchy u savce.
-116CZ 292792 B6
22. Chinoxalindiony podle některého z nároků 1 až 14 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo kompozice na jejich bázi podle nároku 15 pro použití pro léčení mrtvice, transientního ischemického záchvatu, perioperativní ischemie nebo traumatického poškození hlavy u savce.
23. Sloučeniny obecného vzorce II (II), kde R, R1 a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce I v nároku 1 a
R5 a R6 představují každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu, která je popřípadě substituována v kruhu 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny nebo trifluormethylskupiny nebo
R5 a R6 brány dohromady, představují alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CH(fenyl), CH(4-methoxyfenyl) nebo CH(3,4-dimethoxyfenyl).
24. Způsob výroby chinoxalindionů obecného vzorce I podle nároku 1, kde R, R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že za kyselých nebo bazických podmínek hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II
R 1 r’ ,ORS ΓΪΙ (II), N OR kde R, R1 a R2 mají význam výše uvedený a R5 a R6, brány jednotlivě nebo dohromady,
představují skupinu nebo skupiny, které je za kyselých nebo bazických podmínek možno hydrolyticky odštěpit za vzniku chinoxalindionů obecného vzorce I, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že R5 a R6 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu, která je na kruhu popřípadě substituována 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny a trifluormethylskupinu, nebo, brány dohromady, představují alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CH(fenyl), CH(4—methoxyfenyl) nebo CH(3,4-dimethoxyfenyl).
26. Způsob podle nároku 24 nebo 25, v y z n a č u j í c í se t í m , že se reakce provádí kyselou hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce II.
27. Chinoxalindiony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
R představuje heteroarylskupinu s pětičlenným kruhem obsahující 3 nebo 4 dusíkové heteroatomy, která je k chinoxalindionovému kruhu připojena prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku, nebo heteroarylskupinu se šestičlenným kruhem obsahujícím 1 až 3 dusíkové heteroatomy, která je k chinoxalindionovému kruhu připojena prostřednictvím kruhového atomu uhlíku, přičemž ke každé z těchto skupin je popřípadě přikondenzována
-117CZ 292792 B6 benzoskupina a každá z těchto skupin, včetně přikondenzovaných benzoskupin, je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 5 4 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, skupiny -COOH, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupiny -CONR3R4, -NR3R4, -S(O)p-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NR3R4, arylskupiny, aryloxyskupiny, arylalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny het, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 10 7 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinou s 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -COOH, alkoxvkarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinou -CONR3R4, -NR3R, -S(O)p-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, 15 -SO2(aryl), -SO2NR3R4, morfolinoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupinou het, a uvedená alkenylskupina se 2 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována arylskupinou;
R a R představuje každý nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku 20 nebo halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 a R4 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo brány dohromady představují alkylenskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku;
25 p představuje číslo 0,1 nebo 2;
aryl v definici významů R a het představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, 30 hydroxyskupiny, halogenu, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny -NR3R4;
het v definici významů R představuje furylskupinu, thienylskupinu, pyrrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, oxazolylskupinu, izoxazolylskupinu, thiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, thiadiazolyl35 skupinu, pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu, z nichž ke každé je popřípadě přikondenzována benzoskupina a každá z těchto skupin, včetně přikondenzovaných benzoskupin, je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, 40 hydroxyskupiny, skupiny -COOH, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, allyloxykarbonylskupiny, skupiny -CONR3R4, -NR3R4, -S(O)p-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NR3R4, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alky love části, skupiny R3R4NCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku 45 v alkylové části, arylskupiny, arylalkylskupiny, skupiny het1 a heť-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a/nebo oxidosubstituentem na kruhovém dusíkovém heteroatomu, když het zahrnuje pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu; a
-118CZ 292792 B6 het1 v definici významu het představuje furylskupinu. thienylskupinu, pyrrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, triazolylskupinu. tetrazolylskupinu, oxazolylskupinu, izoxazolylskupinu, thiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu, 5 z nichž každá je popřípadě substituována 1 nebo 2 alkylovými substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
CZ19982864A 1996-03-09 1997-02-27 Chinoxalindiony, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi CZ292792B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9605027.3A GB9605027D0 (en) 1996-03-09 1996-03-09 Quinoxalinediones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ286498A3 CZ286498A3 (cs) 1999-07-14
CZ292792B6 true CZ292792B6 (cs) 2003-12-17

Family

ID=10790134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982864A CZ292792B6 (cs) 1996-03-09 1997-02-27 Chinoxalindiony, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Country Status (42)

Country Link
US (1) US6376490B1 (cs)
EP (1) EP0885212B1 (cs)
JP (1) JP3110467B2 (cs)
KR (1) KR100288099B1 (cs)
CN (1) CN1103770C (cs)
AP (1) AP767A (cs)
AR (1) AR006119A1 (cs)
AT (1) ATE208773T1 (cs)
AU (1) AU717972B2 (cs)
BG (1) BG63340B1 (cs)
BR (1) BR9707851A (cs)
CA (1) CA2248366C (cs)
CO (1) CO4770976A1 (cs)
CZ (1) CZ292792B6 (cs)
DE (1) DE69708269T2 (cs)
DK (1) DK0885212T3 (cs)
DZ (1) DZ2188A1 (cs)
EA (1) EA001730B1 (cs)
ES (1) ES2163742T3 (cs)
GB (1) GB9605027D0 (cs)
HN (1) HN1998000034A (cs)
HR (1) HRP970132A2 (cs)
HU (1) HUP9900975A3 (cs)
ID (1) ID18112A (cs)
IL (1) IL125491A (cs)
IS (1) IS4811A (cs)
MA (1) MA26422A1 (cs)
NO (1) NO984058L (cs)
NZ (1) NZ331060A (cs)
OA (1) OA10850A (cs)
PE (2) PE43398A1 (cs)
PL (1) PL329032A1 (cs)
PT (1) PT885212E (cs)
SI (1) SI0885212T1 (cs)
SK (1) SK283467B6 (cs)
TN (1) TNSN97044A1 (cs)
TR (1) TR199801782T2 (cs)
TW (1) TW454004B (cs)
UY (1) UY24482A1 (cs)
WO (1) WO1997032873A1 (cs)
YU (2) YU39698A (cs)
ZA (1) ZA971987B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP982A (en) * 1997-02-27 2001-07-16 Pfizer Quinoxalinediones.
HUP0003612A3 (en) * 1997-02-27 2003-04-28 Pfizer Quinoxalinediones and pharmaceutical compositions containing them
US6340758B1 (en) * 1997-05-16 2002-01-22 Warner-Lambert Company Conformationally semi-constrained quinoxaline 2,3-diones as neuroprotective agents
DE10005150A1 (de) 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
CA2409819C (en) * 2000-05-19 2009-09-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Triazole derivatives
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
WO2005006945A2 (en) * 2003-07-03 2005-01-27 The Salk Institute For Biological Studies Methods for treating neural disorders and compounds useful therefor
MY145368A (en) * 2004-01-13 2012-01-31 Nissan Chemical Ind Ltd Aminoquinoxaline compounds and polyaminoquinoxaline compounds, and use thereof
JP4827173B2 (ja) 2004-02-06 2011-11-30 国立大学法人山口大学 電気二重層キャパシタ用電極及びその製造方法
JP2007223901A (ja) * 2004-03-24 2007-09-06 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその用途
US20060211739A1 (en) * 2005-02-08 2006-09-21 Arturo Perez-Medrano Use of selective P2X7 receptor antagonists
WO2007112347A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
CA2686816A1 (en) 2007-01-16 2008-07-24 The Johns Hopkins University Use of various glutamate receptor antagonists for delaying or preventing platelet activity or for treating or preventing a thrombotic disease or disorder
NZ579310A (en) 2007-03-01 2012-03-30 Probiodrug Ag Use of glutaminyl cyclase inhibitors for the treatment of mild cognitive impairment and diagnostic purposes thereof
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
WO2008143019A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Triazole derivative, and light-emitting element, light-emitting device, and electronic device with the use of triazole derivative
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
BR112012022478B1 (pt) 2010-03-10 2021-09-21 Probiodrug Ag Inibidores heterocíclicos de glutaminil ciclase (qc, ec 2.3.2.5), seu processo de preparação, e composição farmacêutica
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
JP2016507537A (ja) * 2013-02-07 2016-03-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 置換アセチレン誘導体およびｍＧｌｕＲ４の正のアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN111548320B (zh) * 2019-10-09 2023-03-24 贵州大学 一类1，3，4-噁二唑酰肼类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5283244A (en) * 1990-11-06 1994-02-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrazine derivatives
DE4217952A1 (de) * 1992-05-30 1993-12-02 Basf Ag Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione
GB9418443D0 (en) 1994-09-13 1994-11-02 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE4439492A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
HUP0003612A3 (en) * 1997-02-27 2003-04-28 Pfizer Quinoxalinediones and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
PE43398A1 (es) 1998-08-29
KR19990087614A (ko) 1999-12-27
TNSN97044A1 (fr) 2005-03-15
NZ331060A (en) 2000-01-28
YU39698A (sh) 1999-03-04
AP9700947A0 (en) 1997-04-30
IL125491A0 (en) 1999-03-12
KR100288099B1 (ko) 2001-05-02
HUP9900975A2 (hu) 1999-07-28
UY24482A1 (es) 2000-09-29
PE58199A1 (es) 1999-06-11
CA2248366C (en) 2002-06-04
AR006119A1 (es) 1999-08-11
BG102760A (en) 1999-09-30
AP767A (en) 1999-09-29
IS4811A (is) 1998-07-27
ZA971987B (en) 1998-09-07
ATE208773T1 (de) 2001-11-15
ID18112A (id) 1998-03-05
HRP970132A2 (en) 1998-06-30
CN1103770C (zh) 2003-03-26
AU717972B2 (en) 2000-04-06
EP0885212B1 (en) 2001-11-14
EA199800702A1 (ru) 1999-04-29
PT885212E (pt) 2002-02-28
JPH11506123A (ja) 1999-06-02
WO1997032873A1 (en) 1997-09-12
DE69708269D1 (de) 2001-12-20
EA001730B1 (ru) 2001-08-27
ES2163742T3 (es) 2002-02-01
IL125491A (en) 2003-07-06
TR199801782T2 (xx) 1998-12-21
YU41199A (sh) 2001-09-28
NO984058L (no) 1998-11-06
GB9605027D0 (en) 1996-05-08
MA26422A1 (fr) 2004-12-20
DZ2188A1 (fr) 2002-12-02
DK0885212T3 (da) 2002-03-25
JP3110467B2 (ja) 2000-11-20
US6376490B1 (en) 2002-04-23
EP0885212A1 (en) 1998-12-23
CN1213369A (zh) 1999-04-07
CO4770976A1 (es) 1999-04-30
BG63340B1 (bg) 2001-10-31
AU2023197A (en) 1997-09-22
SK121498A3 (en) 2000-10-09
CZ286498A3 (cs) 1999-07-14
CA2248366A1 (en) 1997-09-12
BR9707851A (pt) 1999-07-27
OA10850A (en) 2001-08-16
SI0885212T1 (en) 2002-02-28
TW454004B (en) 2001-09-11
DE69708269T2 (de) 2002-07-25
HN1998000034A (es) 1999-02-09
NO984058D0 (no) 1998-09-03
SK283467B6 (sk) 2003-08-05
HUP9900975A3 (en) 2001-12-28
PL329032A1 (en) 1999-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292792B6 (cs) Chinoxalindiony, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
AU2005323794B2 (en) Heteroaromatic quinoline compounds and their use as PDE10 inhibitors
US6825189B1 (en) Certain heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
JP4672820B2 (ja) ＧＡＢＡα５リガンドとしての置換１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン誘導体
DE60318697T2 (de) Triazolderivate als tachykininrezeptor-antagonisten
US20030100554A1 (en) Pyrazole derivatives
EP1663211A1 (en) Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
PL183853B1 (pl) Nowa pochodna benzimidazolu i środek farmaceutyczny
JP2008539185A (ja) プロスタグランジン受容体リガンドとしてのピラゾール化合物
CN102482227A (zh) 作为γ分泌酶调节剂的取代的三唑和咪唑衍生物
SK9399A3 (en) Substituted triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
CA3175429A1 (en) Gpr52 modulator compounds
KR19990028390A (ko) 트리아졸 항진균제
CA2060945A1 (en) Pyridine compounds
US6248768B1 (en) Benzimidazole derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof
JP2003516994A (ja) 認知能力を向上させるための置換１，２，３−トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン
IL297551B1 (en) Compounds useful for inhibiting RET kinase
US20040058970A1 (en) Cognition enhancing derivatives of isoxazole triazoloindane GABA-A alpha 5 receptor subunit ligands

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19970227