PT885212E - Quinoxalinodionas - Google Patents

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PT885212E
PT885212E PT97908156T PT97908156T PT885212E PT 885212 E PT885212 E PT 885212E PT 97908156 T PT97908156 T PT 97908156T PT 97908156 T PT97908156 T PT 97908156T PT 885212 E PT885212 E PT 885212E
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alkyl
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PT97908156T
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Charles Eric Mowbray
David John Bull
Christopher Lee Carr
Michael Jonathan Fray
Elisabeth Colette Loui Gautier
Alan Stobie
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Pfizer Res & Dev
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Description

DESCRICÀO "QUINOXALINODIONAS"
Este invento está relacionado com derivados 2,3(1 H,4H)-quinoxali-nodiona que são antagonistas selectivos de receptores de N-metil-D-aspartato. Mais particularmente, este invento está relacionado com derivados 5-heteroaril--2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona e sua preparação, com composições de tais derivados, suas utilizações e intermediários usados na síntese dos mesmos derivados. O ácido L-glutâmico é um aminoácido neurotransmissor excitador cujo papel fisiológico no cérebro envolve a interacção com quatro receptores, três dos quais são designados em associação com os agonistas selectivos NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA (2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropióni-co) e cainato. O quarto receptor é designado receptor metabotrópico. Para além de um sítio de ligação ao ácido glutâmico, o receptor de NMDA possui sítios de ligação de elevada afinidade para anestésicos dissociativos (e.g. cetamina), poli-aminas (e.g. espermina), glicina e certos iões metálicos (e.g. Mg+2, Zn+2). Uma vez que o receptor de NMDA tem uma necessidade absoluta de se ligar à glicina para que ocorra activação, os antagonistas da glicina podem actuar como antagonistas funcionais do NMDA.
Na região de um enfarte cerebral, anoxia, por exemplo, provoca a libertação de concentrações anormalmente elevadas de ácido glutâmico. Isto conduz a uma sobre-estimulação dos receptores de NMDA resultando na degeneração e morte de neurónios. Assim, os antagonistas do receptor de NMDA, os quais se demonstrou bloquearem os efeitos neurotóxicos do ácido glutâmico in -2- vilro e in vivo, podem ser úteis no tratamento e/ou prevenção de qualquer condição patológica em que a activação do receptor de NMDA possa ser importante. Exemplos de tais condições incluem perturbações neurodegenerativas agudas derivadas de casos de choque, ataque isquémico transitório, isquémia peri-operativa, isquémia global (após paragem cardíaca) traumatismo do cérebro ou medula espinal. Ainda, os antagonistas de NMDA podem ser úteis no tratamento de certas perturbações neurológicas crónicas tais como demência senil, doença de Parkinson e doença de Alzheimer. Podem ter utilidade nas condições em que tenha sido impedida a função nervosa periférica como seja degeneraçção retinal e macular.
Ainda, observou-se que os antagonistas de NMDA possuem activi-dade anti-convulsiva e ansiolítica e podem portanto ser usados para tratar epilepsia e ansiedade. Os antagonistas de NMDA podem também atenuar os efeitos da remoção do álcool de animais fisicamente dependentes (K.A., Grant et al.. J. Pharm. Exp. Ther., 260. 1017 (1992)) e portanto os antagonistas de NMDA podem ser usados no tratamento de alcoolismo e dor. Os antagonistas de NMDA podem também ser úteis no tratamento de perturbações de audição (e.g. tinido), enxaqueca e perturbações psiquiátricas. EP-A-0572852 descreve derivados de 2,3-(lH,4H)-quinoxalino-diona substituídos com pirrol-l-ilo úteis no tratamento de doenças neurodegenerativas e perturbações neurotóxicas do sistema nervoso central. EP-A-0556393 descreve, inter alia, derivados de 2,3(lH,4H)-quino-xalinodiona substituídos com imidazolilo ou com triazolilo com actividade antagonista do receptor de glutamato, particularmente actividades antagonistas do receptor de NMDA-glicina e do receptor de AMPA. No entanto, não foram ali descritos especifícamente compostos substituídos com 5-triazolilo. -3-
Os presentes compostos são fortes antagonistas do receptor dc NMDA (sítio glicina). Ainda, eles são antagonistas altamente selectivos para o receptor de NMDA (sítio glicina) comparativamente ao receptor de AMPA com o qual possuem pouca ou nenhuma afinidade. O presente invento está relacionado com um composto da fórmula:
R
H ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R é um grupo heteroarilo com um anel de 5 elementos contendo 3 ou 4 heteroátomos de azoto o qual está ligado a um anel de quinoxalinodiona através de um átomo de carbono ou de azoto do anel ou é um grupo heteroarilo com um anel de 6 elementos contendo 1 a 3 heteroátomos de azoto o qual está ligado ao anel de quinoxalinodiona por um átomo de carbono do anel, sendo qualquer um dos referidos grupos facultativamente benzo-condensado e facultativamente substituído, incluindo na fracção benzo-condensada, por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo CrC4, alcenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7, halo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, cicloalquiloxilo, -COOH, alcoxicarbonilo CrC4, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)p(alquilo CnC4), -SONRR, arilo, ariloxilo, aril(Ci-C4)alcoxilo e het, sendo 0 referido alquilo C1-C4 facultativamente substituído por cicloalquilo C3-C7, halo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, halo(Ci-C4)alcoxilo, cicloalquiloxilo C3-C7, cilcoalquil(C3-C7)alcoxilo (CrC4), -COOH, alcoxicarbonilo CrC4, -CONR3R4, -NR3R4, S-(0)p(alquilo Ci-C4), -S02(arilo), -S02NR3R4, morfolino, arilo, ariloxilo, aril(Ci-C4)alcoxilo ou het e sendo o referido alcenilo C2-C4 facultativamente substituído por arilo; R1 e R2 são cada um seleccionados independentemente entre fluoro, cloro, bromo, alquilo CrC4 e haloalquilo C1-C4; R3 e R4 são cada um seleccionados independentemente entre H e alquilo C1-C4 ou, quando considerados em conjunto, são alquileno C5-C7; p é 0,1 ou 2; "arilo", usado na definição de R e "het", significa fenilo ou naftilo, cada um deles facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, hidroxilo, halo, haloalquilo C1-C4 e -NR3R4; "het", usado na definição de R, significa furilo, tienilo, pirrolilo, pirazoílo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo, sendo cada um deles facultativamente benzo-condensado e facultativamente substituído, incluindo na fracção benzo-condensada, por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alcoxilo C1-C4, halo, hidroxilo, -COOH, alcoxicarbonilo CrC4, aliloxicarbonilo, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)p(alquilo C,-C4), -S02NR3R4, haloalquilo CrC4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi(Ci-C4)alquilo C,-C4, R3R4NCOalquilo C1-C4, arilo, arilalquilo, het1 e het^alquilo C1-C4, e/ou por um substituinte óxido num heteroátomo de azoto do anel quando "het" incluir um grupo piridinilo, piridani-zilo, pirimidinilo ou pirazinilo; e "het1", usado na definição de "het", significa furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo, cada um deles facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes alquilo C1-C4.
Nas definições atrás referidas, "halo" significa fluoro, cloro, bromo ou iodo e grupos alquilo, alcoxilo e alquileno tendo três ou mais átomos de carbono e grupos alcenilo tendo 4 ou mais átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada. A definição "alquilo C1-C4" engloba grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo e tert-butilo. A definição "alcoxilo C1-C4" cobre os grupos alcoxilo correspondentes.
Sempre que R é um grupo heteroarilo com um anel de 5 membros, esta definição cobre 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo e tetrazolilo.
Sempre que R é um grupo heteroarilo com um anel de 6 membros, esta definição inclui, em particular 2-, 3- e 4-piridinilo, 3- ou 4-piridazinilo, 2-, 4-ou 5-pirimidinilo e 2-pirazinilo.
Sempre que "het" é um grupo heteroarilo benzo-condensado, este pode ser ligado à restante molécula via heteroarilo ou fracção benzo-condensada do grupo "het".
Preferencialmente, R é triazolilo ou tetrazolilo, cada um substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo Cl-C4, alcenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7, halo, hidroxilo, alcoxicarbonilo C1-C4, arilo e het, sendo o referido alquilo C1-C4 facultativamente substituído por halo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, cicloalquilo(C3-C7)(alcoxilo C1-C4), -COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, -NR3R4, -S02(arilo), morfolino, arilo, ariloxilo, aril(alcoxilo C1-C4) ou het; ou é piridinilo ou pirimidinilo.
Mais preferencialmente, R é l,2,3-triazol-4-ilo, l,2,4-triazol-3-ilo, l,2,4-triazol-4-ilo ou tetrazol-5-ilo, cada um deles substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C1-C4, -6- alcenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7, halo, hidroxilo, alcoxi(Cj-C4)carbonilo, arilo e het, sendo 0 referido alquilo C1-C4 facultativamente substituído por halo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, cicloalquil(C3-C7)(alcoxilo C1-C4), -COOH, alcoxicarbonilo Q-C4, -NR3R4, -S02(arilo), morfolino, arilo, ariloxilo, aril(Ci-C4)alcoxilo ou het; ou é piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimi-din-2-ilo ou pirimidin-5-ilo.
Ainda mais preferencialmente, R é l,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol--3-ilo, l,2,4-triazol-4-ilo ou tetrazol-5-ilo, cada um deles substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles independentemente seleccionado entre metilo, etilo, propilo, alilo, ciclopropilo, ciclo-hexilo, bromo, hidroxilo, etoxicarbonilo, 2.clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-hidroxifenilo, 2- metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, fenilo, 4-trifluoro-metilfenilo, 2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-carboxipiridin-5-ilo, 1,5-dimetil--lH-pirazol-3-ilo, lH-imidazol-l-ilo, l-metilimidazol-2-ilo, l-metilimidazol-4--ilo, l-metilimidazol-5-ilo, 3-metilisotiazol-4-ilo, 4-metil-lH-imidazol-5-ilo, 3- metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 5-metil- lH-pirazol-3 -ilo, l-metil-lH-pirazol-5-ilo, l-oxidopiridin-3-ilo, 2-metilpiridin-3-ilo, 2-metilpiri-din-5-ilo, l-fenilimidazol-4-ilo, 5-fenilpiridin-3-ilo, 2-fenilpiridin-5-ilo, 1-metil-pirrol-2-ilo, 4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 1-metil-1H-1,2,4--triazol-5-ilo, 3-(prop-l-il)-lH-pirazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, lH-pirazol-4-ilo, piridazin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, tien-2-ilo, lH-l,2,4-triazol-5-ilo, lH-l,2,3-triazol-5-ilo, quinolin-3-ilo e quinolin-6-ilo, sendo o referido metilo, etilo ou propilo facultativamente substituído por fluoro, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, ciclo-hexilmetoxilo, ciclopentilmetoxilo, -COOH, metoxicarbonilo, dimetilamino, 4-clorofenilsulfonilo, morfolino, fenilo, fenoxilo, benziloxilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo ou piridin-4-ilo; ou é piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo ou pirimidin-5-ilo.
Exemplos de R incluem: 1 -(2-hidroxietil)-5-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1 -(2-hidroxietil)-4-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1 -(2-hidroxietil)-5-fenil-1,2,3 -triazol-4-ilo, 1- metil-5-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1 -metil-4-fenil-1,2,3-triazol-5-ilo, 2- metil-5-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 5-fenil-1 Η-1,2,3-triazol-4-ilo, 1 -metil-1 Η-1,2,4-triazol-3-ilo, 2- metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilo, 4-(2-hidroxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ilo, 3- (2-amino-1,3,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-benzil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-benziloximetil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-bromo-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(3-carboxiprop-l-il)-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-carboxipiridin-5-il)-5-metoximetil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-clorofenil)-5-metoximetil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-clorofenil)-5-metil-4H-1,2,4-txiazol-4-ilo, 3 -(3 -cloro fenil)-5 -metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(4-clorofenil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(4-clorofenilsulfonilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-ciclo-hexilmetoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-ciclo-pentilmetoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3,5-di(metoximetil)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(N,N-dimetilaminometil)-5-(piridin-3-Íl)-4H-l,2,4-tiiazol-4-ilo, 3-(4-dimetilaminopentil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-5-metoximetil-4H-1,2,4-triazol-4--ilo, 3-( 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3.5- dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3.5- difetil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-etoxietil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etoxicarbonil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-(2-clorofenil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-(2-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-(l-metilpirazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-morfolinometil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3 -etil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-hidroxietil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-hidroximetil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-hidroximetil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-hidroximetil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -hidroximetil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-hidroxi-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-hidroxifenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-( lH-imidazol-1 -il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-metoxietil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metoximetil- 5-( 1 -metil-1 H-pirazol- 5-il)-4H-1,2,4-triazol-4- ilo, 3-metoximetil-5-(2-metilpiridm-5-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-( 1 -oxidopiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilu, 3 -metoximetil-5-( 1 -fenilimidazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(2-fenilpiridin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(piridin-3-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(quinolin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(quinolin-6-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-metoxifenil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(3-metoxifenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(4-metoxifenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-( 1 -metilimidazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(l-metilimidazol-4-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(l-metilimidazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(3-metilisotiazol-4-il)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(4-metil-lH-imidazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(2-metilpiridin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(l -metilpirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(2-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metil- 5 -(1 -metilpirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(2-metiltiadiazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metil-5-( 1 -metil-1 Η-1,2,4-triazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(l -metil- lH-pirazolazol-4-il)-4H-l ,2,4-triazol-4-ilo, 3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazo- 3-metil-5-feml-4H-l,2,4-Lriazul-4-ilo, 3-metil-5-(3-[prop-1-il]-lH-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-( 1 H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metil-5 -(piridin-3 -il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-3-ilmetil)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-4-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(tien-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(lH-l,2,3-triazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(lH-l ,2>4-triazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-morfolinometil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-fenoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3 -(2-feniletil- 5-(piridin-3 -il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 1 -aliltetrazol-5 -ilo, 1 -benziltetrazol-5-ilo, 1 -carboximetiltetrazol- 5-ilo, 1 -ciclo-hexiltetrazol-5-ilo, l-etiltetrazol-5-ilo, l-(2-hidroxietil)tetrazol-5-ilo, 1 -(3 -hidroxipropil)tetrazol- 5-ilo, l-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo, 1 -(2-metoxietil)tetrazol-5-ilo, 1 -metiltetrazol-5-ilo, 1 -(2-feniletil)tetrazol-5-ilo, 1 -feniltetrazol-5-ilo, 1 -(prop-2-il)tetrazol-5-ilo, l-(2,2,2-trifluoroetil)tetrazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo e pirimidin-5-ilo.
Mais preferencialmente R é 1 -(3 -hidroxipropil)tetrazol- 5-ilo, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ilo, 1 -(2-hidroxietil)-5-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-3-ilmetil)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metoximetil- 5-(quinolin-3 -il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(quinolin-6-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo ou 3-(l ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo.
Preferencialmente, R1 e R2 são cada um deles independentemente seleccionados entre cloro e alquilo Q-C4, especialmente metilo ou etilo.
Mais preferencialmente R1 e R2 são cada um deles cloro. -12-
Preferencialmente, R3 e R4 sâo cada um deles iiidependeiiLemente seleccionados entre H e alquilo C1-C4.
Mais preferencialmente R3 e R4 são cada um metilo.
Preferencialmente "arilo" significa fenilo substituído facultativamente com um ou dois substituintes cada um deles independentemente seleecio-nado entre metilo, metoxilo, hidroxilo, cloro, trifluorometilo e dimetilamino.
Exemplos de "arilo" incluem 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-cloro-fenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, fenilo e 4-trifluorometilfenilo.
Preferencialmente, "het" significa tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo, sendo cada um facultativamente benzo--condensado e facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles independentemente seleccionados entre alquilo C1-C4, -COOH, -NR3R4 e fenilo, e/ou por um substituinte óxido num heteroátomo de azoto do anel do referido grupo piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo.
Exemplos de "het" incluem tien-2-ilo, l-metilpirrol-2-ilo, lH-pira-zol-4-ilo, l-metil-lH-pirazol-4-ilo, 5-metil-lH-pirazol-3-ilo, 1-metil-lH-pirazol--5-ilo, l,5-dimetil-lH-pirazol-3-ilo, 3-(prop-l-il)-lH-pirazol-5-ilo, lH-imidazol--1-ilo, l-metilimidazol-2-ilo, l-metilimidazol-4-ilo, l-metilimidazol-5-ilo, 4-me-til-lH-imidazol-5-ilo, l-fenilimidazol-4-ilo, lH-l,2,3-triazol-5-ilo, lH-l,2,4-tri-azol-5-ilo, l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 3-metilisotiazol-4--ilo, 2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-ilo, 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo, 4-metil-1,2,3--tiadiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-metilpiridin-3-ilo, 2-mctilpiridin-5-ilo, l-oxidopiridin-3-ilo, 2~carboxipiridia~5-ilo, 5-fcnilpiridin--3-ilo, 2-fenilpiridin-5-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, quinolin--3-ilo e quinolin-6-ilo.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem os sais de adição de ácido e de base.
Sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos e são exemplos o hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, hidrogenossulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, benzoato, metanossulfonato, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato.
Sais de bases adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos e são exemplos os sais de cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina.
Para uma revisão sobre sais adequados ver Berge et al, J. Pharm. Sei., 66, 1-19(1977).
Um composto da fórmula (I) pode conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e pode portanto existir em duas ou mais formas estereoisoméricas ou pode existir como tautómeros. O presente invento inclui os estereoisómeros e tautómeros individuais dos compostos da fórmula (1) e suas misturas. A separação dos diastereoisómeros pode ser conseguida por técnicas convencionais, e.g. por cristalização fraccionada, cromatografia ou - 14-
H.P.L.C. dc uma mistura estereoisomérica dc um composto da fórmula (I) ou um sal adequado ou seu derivado. Um enantiómero individual de um composto da fórmula (I) pode também ser preparado a partir do correspondente intermediário opticamente puro ou por resolução, como seja por HPLC, do racemato correspondente usando um suporte quiral adequado ou por cristalização fraccionada dos sais diastereoisoméricos formados por reacção do correspondente racemato com um ácido ou base opticamente activo adequado.
Certos compostos da fórmula (I) podem existir na forma de esteroisómeros particulares conhecidos como atropisómeros. Os atropisómeros são isómeros que podem ser separados apenas devido à rotação à volta de ligações simples ser evitada ou grandemente diminuida (ver "Química Orgânica Avançada", Terceira Edição, Jerry March, John Wiley and Sons (1985)). Estes compostos podem ser separados por métodos convencionais tais como os descritos no parágrafo anterior. O presente invento inclui os atropisómeros individuais dos compostos da fórmula (I) e suas misturas. São exemplos preferidos dos compostos da fórmula (I) aqueles em que (i) R é l-(3-hidroxipropil)tetrazol-5-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (ii) R é 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (iii) R é l-(2-hidroxietil)-5-fenil-l,2,3-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (iv) R é 3-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (v) R é 3-metil-5-(piridin-3-ilmetil)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (vi) R é 3-metoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (vii) R é 3-(l,5-dimelil-lH-pirdzol-3-il)-5-melil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (viii) R é 3-metoximetil-5-(piiidin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é metilo; (ix) R é 3-metoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é metilo e R2 é cloro; (x) R é 3-metoximetil-5-(qumolin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; ou (xi) R é 3-metoximetil-5-(quinolin-6-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; ou um estereoisómero ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um deles. São particularmente preferidos os compostos da fórmula (I) (i) R-(-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e (ii) sal de sódio de R-(-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]- 2,3(1 H,4H)-quinoxalinodiona.
Todos os compostos da fórmula (I) podem ser preparados por hidrólise ácida ou básica do composto da fórmula:
R
em que R, R1 e R2 são como anteriormente definidos para um composto da fórmula (I) e R3 e R°, quando considerados sozinhos ou em conjunto, representam um grupo ou grupos que podem ser clivados hidroliticamente em condições ácidas ou básicas para proporcionar uma quinoxalinodiona da fórmula (I). Tal grupo ou grupos são os convencionais e exemplos adequados são bem conhecidos dos familiarizados com a matéria.
Preferencialmente R5 e R6 são cada um deles independentemente seleccionados entre alquilo Q-C4 (preferencialmente metilo ou etilo) e benzilo, facultativamente substituídos no anel por 1 a 3 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, halo, nitro e trifluorometilo, ou quando considerados em conjunto, representam alquileno Ci-C6, CH(fenilo), CH(4-metoxifenilo) ou CH(3,4-dimetoxifenilo).
Preferencialmente a reacção é realizada por hidrólise ácida de um composto da fórmula (II).
Num processo típico, um composto da fórmula (II) é tratado com uma solução aquosa de um ácido adequado, e.g. um ácido mineral como seja o ácido clorídrico, facultativamente na presença de um solvente orgânico adequado, e.g. 1,4-dioxano. A reacção é geralmente realizada por aquecimento da mistura até à temperatura de refluxo dos solventes.
Os intermediários da fórmula (Π) podem ser preparados por uma variedade de métodos convencionais, por exemplo, como descrito abaixo. (a) Os compostos da fórmula (II) em que R é um grupo tetrazol--5-ilo substituído podem ser preparados pela via apresentada no Esquema I: -17-
Esquema I
em que Rl, R2, R5 e R6 são como anteriormente definidos para um composto da fórmula (II) e R° é um substituinte adequado conforme anteriormente definido para R para um composto da fórmula (I).
Num processo típico, um composto da fórmula (III) é primeiro desprotonado com uma base adequada, e.g. di-isopropilameto de lítio, num solvente adequado, e.g. tetra-hidrofurano e o carbanião obtido é então tratado com dióxido de carbono. O ácido carboxílico da fórmula (IV) obtido é convertido no ácido clorídrico correspondente usando cloreto de oxalilo e uma quantidade catalítica de Ν,Ν-dimetilformamida num solvente adequado,e.g. diclorometano, o qual é então convertido na amida secundária da fórmula (V) por tratamento in situ com uma amina da fórmula:
RcNH2 . A amida da fórmula (V) é primeiro tratada com pentacloreto *Λ - 18- fosforoso num solvente adequado, e.g. tolueno e o intermediário obtido reage in situ com azida de trimetilsililo para proporcionar um composto da fórmula (IIA). (b) Os compostos da fórmula (II), em que R é um grupo heteroarilo com um anel de 5 ou 6 membros benzo-condensado/substituído que está ligado ao anel quinoxalina por um átomo de carbono do anel, podem ser preparados pela via apresentada no Esquema II:
Esquema II
rd
I A f / em que R , R , R e R são como antenormente definidos para um composto da fórmula (II) c R° é um grupo heteroarilo com um anel de 5 ou 6 membros facultativamente benzo-condensado/substituído o qual está ligado ao anel quinoxalina por um átomo de carbono no anel como anteriormente definido para R para um composto da fórmula (I).
Num processo típico, um composto da fórmula (III) é primeiro - 19- desprolonado como descrito no método (a) atrás c depois tratado in situ com borato de trimetilo, seguido de hidrólise ácida, para proporcionar um ácido borónico da fórmula (VI). Este reage então com um composto da fórmula:
R°X em que X é bromo, iodo ou trifluorometilsulfoniloxilo e R° é como definido atrás, na presença de um catalisador adequado, e.g. tetraquis(trifenilfos-fina)paládio (0) e em condições adequadas para proporcionar um composto da fórmula (IIB). (c) Os compostos da fórmula (II) em que R é um grupo 4H-l,2,4-triazol-3-ilo facultativamente substituído na posição 4 podem ser preparados por tratamento de um composto da fórmula (V) primeiro com pentacloreto fosforoso num solvente adequado, e.g. tolueno, seguido de reacção do intermediário obtido in situ com formil-hidrazina na presença de uma base adequada, e.g. trietilamina. (d) Os compostos da fórmula (II) onde R é um grupo l,2,4-triazol-3-ilo substituído na posição 1 ou 2 com alquilo C1-C4 facultativamente substituído podem ser preparados por tratamento de um composto da fórmula (V) onde Rc é H com um di(alquil Ci-C4)acetal de N,N-di(alquil Ci-C4)formamida, preferencialmente dimetilacetal de N,N-dimetilformamida, reacção do intermediário formamidina obtido com hidrazina na presença de um ácido adequado, e.g. ácido acético, e depois tratamento da mistura tautomérica resultante de quinolinas substituídas com 1H- e 2H-l,2,4-triazol-3-ilo na posição 5 primeiro com uma base adequada, e.g. hidreto de sódio, num solvente adequado, e.g. Ν,Ν-dimetilformamida, seguido de um haleto adequado facultati- -20- -20-
Λ vamente substituído com alquilo C1-C4 (e.g. iodometano para preparar produtos substituídos com N-metilo). A mistura dos produtos obtidos l,2,4-triazol-3-ilo substituídos na posição 1 e 2 com alquilo C1-C4 facultativamente substituído pode ser separada por um método convencional, e.g. cromatografia. (e) Os compostos da fórmula (II) em que R é um grupo l,2,4~triazol-4-ilo facultativamente substituído podem ser preparados pela via apresentada no Esquema III:
em que R1, R2, R5 e R6 são como anteriormente definidos para um composto da fórmula (II) e RA e RB são cada um deles independentemente H ou um substituinte adequado conforme anteriormente definido para R para um composto da fórmula (I). Num processo típico, uma 5-aminoquinoxalina da fórmula (VII) reage com um composto da fórmula:
RaCOX‘ em que X1 é um grupo migrante adequado, e.g. cloro ou bromo, num solvente adequado, e.g. tolueno ou diclorometano e facultativamente na presença de um aceitador de ácido adequado, e.g. piridina, para proporcionar uma amida da fórmula (VIII). Uma amida da fórmula (VIII) pode ser convertida numa tioamida da fórmula (IX) por tratamento com 2,4-bis(4-metoxifenil)-l,3-ditia-2,4-difos-fetano-2,4-dissulfureto (reagente de Lawesson) num solvente adequado, e.g. tolueno ou tetra-hidrofurano.
Uma tioamida da fórmula (IX) pode ser convertida num composto da fórmula (IIC) por tratamento com um composto da fórmula:
RbCONHNH2 na presença de óxido de mercúrio (II), facultativamente um excicante, e.g. crivos moleculares 4A e um solvente adequado, e.g. n-butanol. (f) Os compostos da fórmula (II) em que R é um grupo heteroarilo de 5 ou 6 membros facultativamente benzo-condensado/substituído o qual está ligado ao anel de quinoxalina através de um átomo de carbono do anel podem ser preparados através do acoplamento de um composto da fórmula: i
(X) onde R, R, R c R são como anteriormente definido para um composto da fórmula (II) com um composto da fórmula: -22-
ReX2 onde X2 é Sn(alquilo Ci-C4)3, ZnCl, ZnBr, Znl ou -B(OH)2, e RE é conforme definido para este método para R, na presença de um catalisador adequado, e.g. tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), em condições adequadas. (g) Os compostos da fórmula (II) em que R é um grupo l,2,3-triazol-4-ilo facultativamente substituído, podem ser preparados pela via apresentada no Esquema IV:
Esquema IV
em que R1, R2, R5 e RG são como anteriormente definidos para um composto da fórmula (II) e RF é H ou RF e R° são cada um deles independentemente um substituinte adequado como anteriormente definido para R para um composto da fórmula (I).
Num processo típico, uma 5-iodoquinoxalina da fórmula (x) é acoplada com um acetileno da fórmula:
Rf-C=CH em condições adequadas, e.g. usando cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), iodeto de cobre e trietilamina. O composto da fórmula (XI) preparado reage então com azida de trimetilsililo para proporcionar um composto da fórmula (IID) o qual pode ser convertido num composto da fórmula (IIE) através de um método convencional, e.g. onde RG é alquilo C1-C4 fazendo primeiro desprotonação de um composto da fórmula (IID) usando uma base adequada, e.g. hidreto de sódio, seguido de reacção com um haleto de alquilo C1-C4, e.g. iodometano. Obtem-se uma mistura dos isómeros de l,2,3-triazol-4-ilo substituídos nas posições 1,2 e 3 de um composto da fórmula (IIE), estes podem ser separados por um método convencional, e.g. cromatografia.
Será compreendido que certos compostos da fórmula (I) ou (II) podem ser convertidos noutros compostos da fórmula (I) ou (II), respectivamente, por métodos convencionais, e.g. através de técnicas de interconversão de grupos funcionais.
Todas as reacções e as preparações atrás referidas dos novos materiais de partida usados nos métodos anteriores são convencionais e os reagentes e condições de reacção adequados ao seu funcionamento ou preparação assim como processos para 0 isolamento dos produtos pretendidos são do conhecimento dos familiarizados com a matéria tendo como referência artigos publicados e os Exemplos e Preparações aqui apresentados.
Um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável da -24-
fórmula (I) pode ser facilmente preparado misturando as soluções de um composto da fórmula (I) e o ácido ou base pretendido, conforme adequado. O sal pode precipitar a partir da solução e ser colhido por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. A afinidade de ligação dos compostos da fórmula (I) e dos seus sais relativamente ao sítio da glicina do receptor NMDA pode ser medida testando a sua capacidade para deslocar um ligando radioactivo selectivo para o sítio da glicina derivado das membranas do cérebro de rato conforme descrito em Brit. J. Pharm., 104, 74 (1991). Numa variação deste método, proteína de membranas exaustivamente lavadas é incubada com [3H]-L-689,560 (Mol. Pharmacol., 41, 923(1992)) durante 90 minutos usando tampão tris-acetato (pH 7,4). A deslocação do ligando radioactivo, usando uma gama de concentrações do composto a testar, foi usada para obter valores de IC50 (concentração 50% inibidora). O antagonismo funcional da glicina in vitro é demonstrado pela capacidade dos compostos em inibirem as despolarizações em cortes do córtex de rato induzidas por NMDA por um método semelhante ao descrito em J. Med. Chem., 33, 789 (1990) e Brit. J. Pharm., 84, 381 (1985).Numa variação do processo, a resposta a uma concentração padrão de NMDA é medida na presença de uma gama de concentrações do composto a testar e os resultados obtidos são usados para derivar valores de EC50 (50% da concentração eficaz).
A afinidade de ligação dos compostos do invento relativamente ao receptor de AMPA pode ser medido testando a sua capacidade para deslocar o ligando radioactivo [3H]-AMPA das membranas de cérebro de rato. O homogenato de membranas é incubado com o ligando radioactivo (10 mM) na presença ou ausência dos compostos a testar em várias concentrações a 4°C -25-
durante 45 minutos. As marcas radioactivas livre e ligada são separadas por filtração rápida e a radioactividade medida por contagem de cintilação líquida.
Os compostos da fórmula (I) e os seus sais podem ser administrados por si sós a um indivíduo a ser tratado, mas serão de uma forma geral administrados misturados com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável seleccionado relativamente à via de administração e prática farmacêutica convencional. Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente, incluindo sublingualmente, na forma de comprimidos contendo tais excipientes como sejam amido ou lactose ou em cápsulas ou óvulos sozinhos ou misturados com excipientes ou na forma de elixires, soluções ou suspensões contendo aromatizantes ou corantes. Eles podem ser injectados parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente. Para administração parentérica a melhor forma de serem usados é como uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose suficientes para tomar a solução isotónica com o sangue.
Os compostos possuem potencial de absorção através do tracto gastrointestinal e portanto a administração em formulações de libertação controlada é também possível.
Em geral, uma dose oral diária terapeuticamente eficaz dos compostos da fórmula (I) e dos seus sais será na gama de 0,1 a 100 mg/kg de peso do corpo do indivíduo a ser tratado, preferencialmente 1 a 20 mg/kg e uma dose diária intravenosa eficaz será na gama de 0,01-20 mg/kg de peso do corpo do indivíduo a ser tratado, preferencialmente 0,1-20 mg/kg. Os compostos da fórmula (I) e os seus sais podem também ser administrados por infusão intravenosa numa dose que será na gama de 0,01-10 mg/kg/h.
Os comprimidos ou cápsulas dos composlos podem ser administrados individualmente ou dois ou mais de cada vez conforme adequado. O médico determinará a dosagem que será mais adequada para um doente individual e variará com a idade, peso e resposta do doente particular. As dosagens acima são exemplos do caso médio. Pode haver certamente circunstâncias individuais em que serão consideradas gamas de dosagem superiores ou inferiores e estão dentro do âmbito deste invento.
Como alternativa, os compostos da fórmula (I) podem ser administrados por inalação ou na forma de um supositório ou pessário, ou podem ser aplicados topicamente na forma de uma loção, solução, creme, pomada ou pó. Meios alternativos de administração transdérmica é a utilização de um penso adesivo. Por exemplo, podem ser incorporados num creme consistindo numa emulsão aquosa de polietilenoglicóis ou parafina líquida. Podem também ser incorporados, numa concentração entre 1 e 10% por peso, numa pomada consistindo numa base de cêra branca ou parafina branca mole juntamente com estabilizadores e preservativos conforme necessário.
Deve-se entender que a referência ao tratamento inclui profiláxia assim como alívio de sintomas estabelecidos da doença.
Assim o invento proporciona ainda: (i) uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável; (ii) um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceu- .{·? Λ -27- ... ticamente aceitável ou composição dele para usar como um medicamento; (iii) a utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou composição dele, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença através da produção de um efeito antagonista num receptor de NMDA; (iv) utilização como em (iii) sempre que a doença seja uma perturbação neurodegenerativa ou neurológica crónica; (v) um método de tratamento de um mamífero para tratar uma doença através da produção de um efeito antagonista num receptor de NMDA, o qual compreende o tratamento do referido mamífero com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou com um sal ou composição farmaceuticamente aceitável; (vi) um método como em (v) em que a doença é uma desordem neurodegenerativa aguda ou neurológica crónica; e
(vii) um composto da fórmula (II).
Os Exemplos e Preparações que se seguem ilustram a preparação dos compostos da fórmula (I) juntamente com intermediários usados na sua síntese.
Os pontos de fusão foram determinados usando um aparelho de Buchi em tubos capilares de vidro e não estão corrigidos. Os dados de Espectroscopia de Massa de Baixa Resolução (LRMS) foram registados num Espectrometro de Massa Fisons Trio 1000 (termopulverização usando acetado de amónia em metanol aquoso como veículo ou ionização química à pressão -28- atmosférica (APCI) usando 97,5:2,5, em volume, metanol:ácido acético e azoto gasoso como veículo). Os dados de NMR foram registados num instrumento de NMR Brucker AC300 ou numa Unidade Varian 300 (ambos 300 MHz) ou num instrumento com uma unidade Inova-400 (400 MHz) e foram consistentes com as estruturas atribuídas. A cromatografia "flash" foi conseguida num Kieselgel 60 (230-400 de malha) da E. Merck, Darmstad. Placas Kieselgel 60 F254 da E. Merck foram usadas para cromatografia em camada fina (TLC) e os compostos foram visualizados com luz UV ou com uma solução de ácido cloroplatínico/iodeto de potássio. Nos casos em que os compostos foram analisados como hidiatos, a presença de água foi evidente pelo aumento do pico devido à água nos espectros de NMR com protões. A pureza dos compostos foi cuidadosamente avaliada usando TLC analítica e NMR de protões (300 MHz) e esta última técnica foi usada para calcular a quantidade de solvente nas amostras solvatadas. Nas sequências de vários passos a pureza e estrutura dos intermediários foram verificadas por espectroscopia com NMR de protões. Os dersvios de NMR de protões são dados em partes por milhão para campos mais baixos a partir de tetrametilsilano.
Algumas abreviaturas familiares para os familiarizados com a matéria foram usadas nos Exemplos e Preparações.
Exemplo 1 6.7-Dicloro-5-(4-piridilV2.3<' 1 H,4HVquinoxalinodiona
-29-
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Uma mistura de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(4-piridil)quinoxalina (Preparação 2, 110 mg, 0,327 mmol) solução de ácido clorídrico aquoso 2M (1 ml) e 1,4-dioxano (7 ml) foi aquecido sob refluxo durante 2 horas, arrefecido e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi triturado com água, colhido por filtração e lavado com água e éter dietílico para dar o composto do título (17 mg, 17%) na forma de um sólido branco, pf >300°C. m/z (termopulverização) 308 (MH+).
Análise (%): Encontrado: C, 49,58; H, 2,36; N, 12,93. C13H7CI2N3O2.5H2O requer C, 49,24; H, 2,54; N, 13,25.
Exemplos 2-107
Os exemplos que se seguem apresentados na Tabela tendo a fórmula geral:
foram preparados por um método semelhante ao do Exemplo 1, usando os correspondentes derivados de 2,3-dimetoxiquinoxalina indicados e um período de reacção que correspondeu aproximadamente ao consumo total do material de partida por TLC. Nos exemplos 8, 82 e 84 ocorreu hidrólise concomitante do éster, enquanto que nos exemplos 104 a 106 o grupo tritilo foi clivado. -οε- < w 3 Η
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Exemplo 108 6.7-Dicloro-5-( 1 -metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilV2.3( lH.4H)-qui-noxalinodiona
N=N
N = N
Uma solução de 6,7-dicloro-5-(l-carboximetiltetrazol-5-il)--2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona (Exemplo 8, 42 mg, 0,12 mmlol) em cloreto de hidrogénio metanólico saturado (5 ml) foi aquecido sob refluxo em atmosfera de azoto durante 2 dias. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo separado entre água (10 ml) e diclorometano (10 ml). A fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano (2 x 25 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO^ e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter dietílico e filtrado para dar o composto do título (24 mg, 55%) na forma de um sólido cinza claro, pf 281-283°C. ‘H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3,60 (3H, s), 5,32 (2H, m), 7,44 (lH,s), 11,60 (1H, br s), 12,12 (lH,brs). m/z (termopulverização)371 (MH+). -48-
Exemplo 109 6-Cloro-7-metil-5-í5-metoximetil-3-('3-piridil')-4H-1.2.4-triazol-4--ill-2,3( 1 H.4HV quinoxalinodiona
Preparou-se o composto do título por um método semelhante ao do Exemplo 1 usando 6-cloro-2,3-dimetoxi-7-metil-5-[5-metoximetil-3-(3-piridil)--4H-l,2,4-triazol-4-il]quinoxalina (Preparação 114) em vez de 6,7-dicloro-2,3--dimetoxi-5-(4-piridil)quinoxalina. O resíduo obtido quando da concentração da mistura de reacção foi dissolvido numa solução aquosa de hidróxido de sódio, a mistura foi ajustada a pH 6 com ácido clorídrico aquoso 2M e arrefecida até 0°C. O sólido formado foi colhido por filtração e lavado com água para dar um sólido branco, pf 229-231 °C.
Análise (%): Encontrado C, 51,33; H, 4,16; N, 19,99. C18Hi5CIN6O3.0,25H2O requenC, 51,31; H, 4,19; N, 19,95.
Exemplu 110 7-Cloro-6-metil-5-r5-metoximetil-3-í3-piridil)-4H-1.2.4-tríazol-4- -il12.3(lH.4HVquinoxalinodiona
Preparou-se o composto do título pelo método do Exemplo 1 usando 7-cloro-2,3-dimetoxi-6-metil-5-[5-metoximetil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-tri-azol-4-il]quinoxalina (Preparação 115) em vez de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(4--pirdil)quinoxalina. O resíduo obtido na concentração da mistura de reacção foi dissolvido em solução aquosa de hidróxido de sódio 1M, a solução foi ajustada a pH 6 com solução aquosa de ácido clorídrico 2M e arrefecida até 0°C. O sólido formado foi colhido por filtração e lavado com água para dar um sólido amarelo claro, pf>300°C. m/z (termopulverização)399 (MH+).
Análise (%): Encontrado C, 52,60; H 3,91; N, 20,34. Ci8Hi5CIN6O3.0,75H2O requer: C, 52,43; H, 4,03; N, 20,38. -50- -50-
Α gxemplo 111 (+)-,(-)- e (+)-6,T-Dicloro-S-P-®^"1^-'3^®'411·1'2’4' triazol-4-il]-2,3-(1H»4H)-quinoxalinodiona
(a) Metoxiacetilcloreto (27,3 ml, 32,4 g, 0,30 mol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 5-amino-6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquinoxalina (Preparação 26, 73,8 g, 0,27 mol) e piridina (26,4 ml, 25,8 g, 0,33 mol) em diclorometano (1,2 1) à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. Após 18 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura foi lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico seguido de água salgada, depois seca (MgSC^) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com metanol e filtrado para dar 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-metoxiacetamidoquinoxalina (82,0 g, 88%) na forma de um sólido branco, pfl71-173°C.
Análise (%): Encontrado; C, 44,97; H, 3,75; N, 12,03. C13H13CI2N3O4 requer C, 45,11; H, 3,79,12,14. (b) 2,4-Bis(4-metoxifenil)-1,3 -ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissul-fiireto (reagente de Lawesson) (19,5 g, 48,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-metoxiacetamidoquinoxalina (27g, 78 mmol) em tetra-hidrofurano (480 ml) e a mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, depois evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía "flash" em gel de silica, por eluição de gradiente usando hexano:diclorometano (1:1 mudando para 1:4, em volume) como eluente, para dar 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-metoxitioacetamidoquinoxalina (29,1 g, >100%) na forma de um sólido branco, pf 198-200°C, contendo um grau de impureza muito baixo.
Análise (%): Encontrado: C, 43,06; H, 3,65; N, 11,59. C13H0CI2N3O3S requer C, 43,11; H, 3,62; N, 11,60. (c) Uma mistura de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-metoxitioace-tamidoquinoxalina (25,3 g, 69,9 mmol), hidrazida do ácido nicotínico (19,3 g, 140,8 mmol), óxido de mercúrio (II) (15,1 g, 69,7 mmol) e 1,4-dioxano (600 ml) foi aquecido sob refluxo durante 18 horas. Após arrefecimento, a mistura foi filtrada através de um auxiliar de filtração ARBOCEL (marca registada) e o resíduo lavado com diclorometano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um sólido castanho claro que foi separado entre acetato de etilo e uma solução aquosa de ácido clorídrico 2M. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x500 ml, 4 x 100 ml). Os extractos combinados de diclorometano foram secos (MgSO^ e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo/metanol para dar ( ±)-6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-l,2,4-triazol-il)]-quinoxalina (11,6 g, 37%) na forma de um sólido amarelo, pf 189-191°C.
Análise (%): Encontrado: C, 50,10; H, 3,57; N, 18,53. C19H16Cl2N6O3.0,5H2O requer: C, 50,01; H, 3,76; N, 18,42. (d) Uma mistura de (±)-6,7>dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-metoxi-metil-5-(3-piridil)-4H-l,2,4-triíizol-4-il]quinoxalina (3,0 g, 6,7 mmol), solução aquosa de ácido clorídrico 2M (10 ml) e 1,4-dioxano (50 ml) foi aquecido sob refluxo durante 9 horas, arrefecido e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido numa solução aquosa de hidróxido de sódio 1M e acidificado a pH 4,5 com ácido clorídrico concentrado para dar um precipitado espesso branco. Este foi colhido por filtração e lavado com água para dar (+)-6,7--dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3'piridil)-4H-l,2,4-triazol-4-il]-2,3(lH,4H)-quino-xalinodiona (2,0 g, 68%) na forma de um sólido branco, p.f. 320-232°C.
Análise (%): Encontrado: C, 46,23; H, 2,93; N, 19,00. C17H12C12N603. 1,25 HO requer: C, 46,22; H, 3,31; N, 19,02. (e) (i) (-)-N-Metilefedrina (0,88 g, 4,9 mmol) e depois metanol (66 ml) foram adicionados a uma suspensão em agitação de (±)-6,7-dicloro--5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)'4H-l,2,4-triazol-4-il]-2,3(lH,4H)-quinoxalinodi-ona (1,9 g, 4,3 mmol) em acetato de etilo (400 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até ao seu ponto de ebulição. Filtrou-se a mistura, o filtrado foi concentrado até três quartos do seu volume e depois arrefecida até à temperatura ambiente. O sólido obtido foi colhido por filtração e lavado com acetato de etilo. O sólido foi cristalizado a partir de acetato de etilo/metanol para dar um diastereoisómero do material de partida quinoxalinodiona na forma de um sal de (-)-N-metilefedrina (1,2$ g, 43%), pf 162-164°C.
Análise (%): Encontrado: C, 55,74; H, 5,38; N, 14,38. C2gH29Cl2N704. CH3C02C2H5 requer: C, 55,98; H, 5,43; N, 14,28.
[α]ο25-1350 (c=0,1, etanol). (ii) Uma suspensão do sal (-)-N-metilcfcdrina (1,2 g, 1,7 mniol) da parte (e)(i) em água (13 ml) à temperatura ambiente foi acidificado a pH 5 com ácido clorídrico concentrado e a suspensão foi agitada durante 1 hora. O sólido obtido foi colhido por filtração, lavado com água e cristalizado a partir de água/etanol para dar (-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-l,2,4-tri-azol-4-il]-2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona (0,48 g, 62%) na forma de um sólido branco, pf 220-222°C.
Análise (%): Encontrado: C, 45,49; H, 3,21; N, 18,72. C17HI2C12N603. 1,5H20 requer C, 45,76; H, 3,39; N, 18,83.
[a]25D -214° (00,1, etanol). (iii) Os filtrados combinados derivados da parte (e)(i) foram concentrados até secagem, o resíduo dissolvido em água (20 ml), acidificado até pH 3 com ácido clorídrico concentrado e o sólido obtido foi colhido por filtração, lavado com água e seco. (+)-N-Metilefedrina (0,37 g, 2,06 mmol) e depois adicionou-se metanol (28 ml) a uma suspensão emagitação deste sólido (0,080g, 1,87 mmol) em acetato de etilo (170 ml) à temperatura ambiente e a mistura foi aquecida até ao ponto de ebulição. Filtrou-se a mistura, concentrou-se até três quartos do seu volume e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. O sólido obtido foi colhido or filtração e lavado com acetato de etilo. O sólido foi cristalizado a partir de acetato de etilo/metanol para dar um único diasteroisómero do material de partida quinoxalinodiona (0,93 g, 32%) na forma de um sólido branco, pf 165-167°C.
Análise (%): Encontrado: C, 55,88; H, 5,40; N, 14,31. C28H29C12N704. 0,8 CH3C02C2H5 requer: C, 56,01; H, 5,33; N, 14,66.
[a]25D +127° (C=0,1, etanol). (iv) Uma suspensão do sal (+)-N-metilefenedrina (0,90 g, 1,35 mmol) da parte (e) (iii) em água (10 ml) à temperatura ambiente foi acidificada a -54- -54-
(-.. ..... ρΗ 5 com ácido clorídrico concentrado e a suspensão foi agitada durante 1 liora. 0 sólido foi colhido por filtração e lavado com água para dar (+)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-priridil)-4H-l,2,4-triazol-4-il]-2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona (0,41 g, 69%) na forma de um sólido branco, pf 222-224°C. Análise (%): Encontrado; C, 46,44; H, 3,18; N, 19,01. Ci7H12C12N603.1,25H0 requer C, 46,22; H, 3,31; N, 19,02.
[cc]25d +212° (0=0,1, etanol).
Exemplo 112 6-Cloro-7-etil- 5-Γ 3-metoximetil- 5 -f 3 -piridiP)-4H-1.2.4-triazol-4-in--2.3('lH.4H')-quinoxalinodiona
O composto do título foi preparado a partir do material de partida mostrado (que foi preparado por métodos semelhantes aos descritos na Preparação 113, passos (c), (d) e (e), Preparação 114 e Preparação 115 a partir de 6-cloro-7-etil-5-nitro-2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona (ver WO-A-95/12417)) por um método semelhante ao do Exemplo 109. Isolou-se na forma de uma espuma amarela.
Análise (%): Encontrado C, 48,68; H, 4,18; N, 17,60. C19H17N603C1. HC1.H20 requer: C, 48,83; H, 4,31; N, 17,98. m/z (termopulverização) 413.0 (MH*). -55-
Exemplo 113 7-Cloro-6-etil-5-r3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1.2,4-triazol-4-il1--2.3(1 H.4HVquinoxalinodiona
Preparou-se o composto do título a partir do material de partida mostrado (o qual foi preparado por métodos semelhantes aos descritos na Preparação 113, passos (c), (d) e (e), Preparação 114 e Preparação 115 a partir de 7-cloro-6-etil-5-nitro-2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona (ver WO-A-95/12417)) por um método semelhante ao do Exemplo 109. Isolou-se na forma de uma espuma amarela. ® Análise(%): Encontrado C, 46,28; H, 4,17; N, 16,70. C19HI7N603C1.2HC1. 1/3 H20 requer: C, 46,41; H, 4,03; N, 17,09. m/z (termopulverização)413.0 (MH+).
Exemplo 114 (-V6.7-Dicloro-5-r3-metoximetil-5-r 1 -oxidopiridin-3-ilV4H-1.2.4--triazol-4-il1-2.3(lH.4HVquinoxalinodiona
O
Uma solução de ácido 3-cloroperoxibenzóico (0,85 g, 4,93 mmol) em acetona (20 ml) foi adicionado de uma só vez a uma suspensão de (-)-6,7--dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-l,2,4-triazol-4-il]-2,3(lH,4H)-quino-xalinodiona (ver Exemplo 111) (1,0 g, 2,24 mmol) em acetona (40 ml) que provocou a dissolução de todo o sólido. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos após o que se começou a formar um sólido branco. A mistura de reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 3 dias. O sólido branco foi colhido por filtração e purificado por cromatografia "flash" num gel de sílica usando diclorometano:metanol:ácido acético glacial (90:10:1, em volume) como eluente, para dar apóscombinação e concentração das fracções adequadas, o composto do título (0,16 g, 17%) na forma de um sólido branco, pf >310°C.
[oc]25d -235° (01,0, ctanol).
-57- A •3 r* $ A,J. *·
Exemplos 115 a 129
Os Exemplos que se seguem apresentados na tabela e com a fórmula geral:
R I H .U l) / H foram preparados por um método semelhante ao do Exemplo 1 usando os correspondents derivados de 2,3-dimetoxiquinoxalina e um período de reacção que correspondeu aproximadamente ao consumo completo do material de partida por TLC.
.^S TABELA 2
-59-
tΛ. -60-
Exemplo 130
Sal de sódio de (-V6.7-Dicloro-5-r3-metoximetil-5-í3-piridil)-4H--1.2.4-triazol-4-ill-2.3-(lH.4HVquinoxalinodiona
Adicionou-se hidróxido de sódio (0,959 ml de uma solução aquosa 1 molar, 0,959 mmol) a uma suspensão em agitação de (-)-6,7-dicloro-5-[3-me-toximetil-5-(3-piridil)-4H-l,2,4-triazol-4-il]-2,3-quinoxalinodiona (Ver Exemplo 111) (0,428 g, 0,959 mmol) em água (10 ml) e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. A solução resultante foi filtrada e o filtrado liofilizado para dar o composto (0,43 g, 94%) na forma de um sólido branco, pf 260°C (dec).
Análise (%): Encontrado: C, 42,90; H, 2,89; N, 17,76. C,7HnCl2NóNa03. 1,5H20 requer: C, 42,78; H, 3,17; N, 17,61.
[cc]25d -228° (01,0, H20).
Exemplo 131
Formulação intravenosa do sal de sódio de f-V6.7-dicloro-5-r3--metoximetil-5-('3-piridilV4H-1.2.4-triazol-4-ill-2.3( lH.4HVQuinoxalinodiona
Fez-se uma formulação adequada para administração de uma dose de 20 mg/ml do componente activo por injecção intravenosa usando o sal de sódio de (-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]- -2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona, 1,5 H20 (ver Exemplo 130) (22,4 mg por unidade de dosagem), cloreto de sódio (9,0 mg por unidade de dosagem) e água para injecção (até 1,0 ml). -62-
Para preparar a formulação, dissolveu-se cloreto de sódio em 75% do volume total de água num recipiente adequado com agitação. O sal de sódio de (-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-l,2,4-triazol-4-il]-2,3(lH,4H)--quinoxalinodiona, 1,5 H20 foi então adicionado e dissolvido por agitação. O volume da solução foi então ajustado com água e filtrado através de um filtro de clarificação de 0,2 micron. O filtrado foi introduzido em ampolas de vidro de 10 ml estéreis em condições de assépsia usando um filtro de clarificação terminal e as ampolas fechadas.
As preparações que se seguem ilustram as sínteses de certos intermediários usados nos Exemplos anteriores.
Preparação 1 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxiquinoxalÍna
Uma solução de metóxido de sódio (25% p/v em metanol, 190 ml, 880 mmol) foi adicionada gota a gota a uma suspensão em agitação de 2,3,6,7-tetracloroquinoxalina (106 g, 400 mmol) em metanol (1400 ml) à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. Após 3 dias, adicionou-se uma solução de metóxido de sódio (25% p/v em metanol, 40 mim 190 mmol), seguido de tetra-hidrofurano (300 ml). A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 5 minutos, arrefecida, concentrada para um pequeno volume sob pressão reduzida e vertida sobre água (500 ml). O precipitado foi colhido por filtração e lavado com água para dar o composto do título (97 g, 95%) como um sólido rosa, pf 144-146°C. ^-NMR (300 MHz, CDC13): 5=4,14 (6H,s), 7,88 (2H, s). m/z (termopulverização) 259 (MH+).
Preparação 2 6.7-Dicloro-2,3 -dimetoxi-5-( 4-piridillauinoxalina
(a) Di-isopropilameto de lítio mono(tetra-hidrofurano) (1,5M em ciclo-hexano, 6,18 ml, 9,26 mmol) foi adicionado a uma suspensão em agitação de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquinoxalina (preparação 1, 2,0g, 7,72 mmol) em tetra-hidrofurano seco (150 ml) a -78°C em atmosfera de azoto. A solução foi agitada durante 1 hora e depois deixada atingir a temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se água (50 ml), a solução foi acidificada até pH 1 com uma solução aquosa de ácido clorídrico 2M e extraída com diclorometano (3 x 150 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com um gradiente usando como eluente diclorometa-no:metanol (100:0 mudando para 99:1, em volume) para dar o ácido 6,7-dicloro--2,3-dimetoxiquinoxalina-5-borónico (0,610 g, 26%) na fornia de um sólido -64- castanho claro. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ = 3,97 (3H, s), 4,02 (3H, s), 7,88 (1H, s), 8,50 (2H, s). m/z (termovaporização) 303 (MH+). (b) Uma mistura de ácido 6,7-diclorometoxiquinoxalino-5-boró-nico (0,27 g, 0,89 mmol), 4-bromopiridina (0,14 g, 0,89 mmol) e tetraquis(tri-fenilfosfina)paládio (0) (0,031 g, 0,026 mmol) numa mistura de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2M (1 ml), etanol (0,5 ml) e tolueno (10 ml) foi aquecido em atmosfera de azoto sob refluxo durante 24 horas. Após arrefecimento a mistura foi separada entre água (20 ml) e diclorometano (20 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraídacom diclorometano (3 x 50 ml). Os extractos orgâncios combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida para dar um sólido castanho que foi purificado pro cromatografia "flash" em gel de silica, eluindo com hexano:acetato de etilo (3:1, em volume) para dar o composto do título (0,113 g, 38%) como um sólido bege. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,80 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,30 (2H, d, J = 5Hz), 7,97 (1H, s), 8,73 (2H, d, J = 5Hz). m/z (termopulverização) 336 (MH+).
Preparações 3-5
Prepararam-se os compostos que se seguem, apresentados na tabela, por um método semelhante ao da Preparação 2, parte b, usando o ácido 6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquinoxalina-5-borónico e os brometos heterocíclicos adequados (R-Br) em vez de 4-bromopiridina. -65- 1 Cl
N N OCHj
Cl OCH,
Prep. No. R 'H NMR (300 MHz, CDCi3) e m/z 3 ( 1 δ = 3,77 (3H, s), 4,14 (3H, s), 7,35 (2H, m), 7,80 (1H, m), 7,97 (lH,s), 8,77 (1H, d, J = 5 Hz), (termopulverização) 336 (MH*) 4 A N^N δ = 3,77 (3H, s), 4,15 (3H, s), 7,38 (1H, t, J = 3 Hz), 8,00 (1H, s), 7,97 (lH,s), 8,95 (2H, d, J = 3 Hz), (termopulverização) 337 (MH+) 5 K ' p ’ δ = 3,89 (3H, s), 4,19 (3H, s), 7,38 (1H, s) 8,83 (2H, s), 9,26 (lH,s). (termopulverização) 337 (MH*)
Preparação 6 Ácido 6J-dicloro-2.3-dimetoxiquinoxalino-5-carboxílico
<V°H
Cl *
Cl Cl
och3 och3
Di-isopropilameto de lítio mono(tetra-hidrofurano) (1,5M em ciclo-hexano, 15,5 ml, 23,3 mmol) foi adicionado a uma suspensão em agitação de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxquinoxalina (Preparação 1, 5,0 g, 19,3 mmol) em tetra-hidrofurano seco (150 ml) a -78°C durante 1 hora. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (80 ml) e a mistura resultante foi deixada atingir a temperatura ambiente, acidificada até pH 1 usando uma solução aquosa de ácido clorídrico 2M e extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram então extraídos com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M. A solução aquosa foi acidificada até pH 1 usando uma solução aquosa de ácido clorídrico 2M e extraída com diclorometano (3 x 150 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos (MgSO^ e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (4,0 g, 68%) na forma de um sólido castanho claro, pf 230-232°C. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dé): δ = 3,98 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,04 (3H, s), 8,02 (1H, s), 13,85 (1H, br s).
Preparação 7 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-fN-metilcarbamoiDquinoxa1ina
H
A uma solução de ácido 6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquinoxalina-5--carboxílico (Preparação 6, 2,93 mmol) em diclorometano (25 ml) à temperatura ambiente cm atmosfera de azoto adicionou-se Ν,Ν-dimetilfomianiida seca (50 μΐ, 47,2 mg, 0,64 mmol) seguido de cloreto de oxalilo (0,338 ml, 3,8 mmol). Após 0,5 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se diclorometano (10 ml) ao resido à temperatura ambiente em atmosfera de azoto, seguido de metilamina (solução a 33% p/p em etanol, 10 ml, 80,3 mol). Após 10 minutos, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo separado entre diclorometano (20 ml) e uma solução aquosa de ácido clorídrico 1M. O extracto orgânico foi seco (MgS04) e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, com um gradiente de eluição usando diclorometano.etanol (100:0 mudando para 99:1, em volume) como eluente para dar um sólido que foi recristalizado a partir de tolueno para dar o composto do título (0,570 g, 61%) na forma de um sólido branco. Ή-NMR (300 MHz, CDC13): 0 = 3,11 (3H, d, J = 3Hz), 4,10 (3H, s), 4,05 (3H, s), 5,87 (1H, br, J = 3Hz), 7,87 (1H, s). m/z (termopulverização) 316 (MH*).
Preparação 8 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-(l-metil-lH-tetrazol-5-il’)quinoxalina
N=N H
Adicionou-se pentacloreto fosforoso (0,136 g, 0,65 mmol) a uma solução de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(N-metilcarbamoil)quinoxalina (Preparação 7, 0,197 g, 0,62 mmol) em tolueno (7 ml) e a mistura foi aqecida sob refluxo em atmosfera de azoto durante 1 hora. A reaeyão foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionada azida de trimetilsililo (123 μΐ, 0,107 g, 0,93 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, adicionou-se solução aquosa de amónia diluida (20 ml) e a mistura foi extraída com diclorometano (3x150 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía "flash" em gel de silica, eluindo com diclorometano para dar o composto do título (0,080 g, 38%) na forma de um sólido branco. ^-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,84 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,14 (3H, s), 8,15 (1H, s). m/z (termopulverização) 341 (MH+).
Preparações 9-17
Os compostos que se seguem, apresentados na tabela, foram preparados por métodos semelhantes aos das Preparações 7 e 8 usando ácido 6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquinoxalina-5-caroxílico e a amina primária adequada (R-NH2) em vez de metilamina. -69-
-70-
-71 -
Preparação 18 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-(N-alquilcarbamoillauinoxalina
Preparou-se o composto do título por um método semelhante ao da Preparação 7, usando alilamina em vez de metilamina. ^-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 4,10 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,19 (2H, m), 5,20 (1H, d, J = 10 Hz), 5,38 (1H, dd, J = 2,10 Hz), 5,85 (1H, br s), 6,00 (1H, m), 7,88 (1H, s). m/z (termopulverização) 324 (MH+).
Preparação 19 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-f l-alil-lH-tetrazol-5-illquinoxalina
H
CHj OCH,
N=N
O composto do título foi preparado por um método semelhante ao -72- da Preparação 8, usando 6,7-dicloro-2,3-dimctoxi-5-(N-alquilcarbamoil)quino-xalina (Preparação 18) em vez de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(N-metilcarba-moil)quinoxalina). *H-NMR (300 MHz, CDC13):ô = 3,80 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,80 (2H, m), 5,02 (1H, m), 5,16 (1H, m), 5,80 (1H, m), 8,10 (1H, s). m/z (termopulverização) 367 (MH4).
Preparação 20
6 7-Dip1oro-2.3-dimetoxi-5-ri-f3-hidroipropiiyiH-tetrazol-5-iH- quinoxalina
9-Borabiciclo[3,3,l]nonano (0,5 M em tetra-hidrofurano, 9,1 ml,
4,55 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão em agitação de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(l-alil-lH-tetrazol-5-il)quinoxalina (Preparação 19, 0,67 g, 1,82 mmol) em tetra-hidrofurano seco 815 ml) à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 18 horas, adicionou-se aos poucos trimetilamina-N-óxido (l,03g, 13,7 mmol) à mistura de reacção arrefecida e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando diclorometano:metanol (100:0 mudando para 99,5:0,5, em volume) para dar o composto do título (0,510 g, 73%) na forma de um sólido branco, pf 188-189°C. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,04 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,16 -73- (3Η, s), 4,30 (2H, m), 8,12 (1H, s). m/z (termopulverização)769 (2MH+).
Preparação 21 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-ri-r2-hidroxietin^ííí:^^-zo^ ^ ~^U^~ oxalina
Adicionou-se gota a gota hidreto de diisobutilalumínio (1M em tetra-hidrofurano, 0,7 ml, 0,7 mmol) a uma solução de 6,7-dicloro-2,3-dime-oxi-5-(l-metoxicarbonilmetil-lH-tetrazol-5-il)quinoxalina (Preparação 11, 0,126 g, 0,32 mmol) em diclorometano (15 ml) a -78°C em atmosfera de azoto. Após 1 hora, a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e adicionado hidreto de diisobutilalumínio (1M em tetra-hidrofurano, 0,7 ml, 0,7 mmol), seguido de 30 minutos mais tarde de mais hidreto de diisobutilalumínio (1M em tetra-hidrofurano, 0,7 ml, 0,7 mmol). Após mais 0,25 hora adicionou-se à mistura uma solução saturada de cloreto de amónio (20 ml) e a fase aquosa foi extraída com diclorometano ( 2 x 25 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavadus com água salgada (50 ml), secos (MgSO^ e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, eluindo com diclorometano:metanol (99:1, em volume) para dar o composto do título (93 mg, 79%) na forma de um sólido branco. ]H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,84 (3H, s), 4,08 (2H, m), 4,18 (3H, s), 4,28
-74- (2Η, m), 8,14 (1H, 5). m/z/termopulverização) 371 (MH+).
Preparação 22 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-r4-(2.hidroxietilV4H-1.2.4-triazol-3ill- uinoxalina
(a) Adicionou-se pentacloreto fosforoso (0,67 g, 3,22 mmol) a uma suspensão em agitação de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(Nalquilarbaoil)qui-oxalina (Preparação 18, 1,0 g, 2,93 mmol) em tolueno (40 ml) à temperatura ambiente e depois aqueceu-se sob refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, adicionon-se formil-hidra7.ina (0,5R5g, 8,79 mmol) e trietilamina (0,592 g, 8,79 mmol) e a mistura aquecida sob refluxo durante 1 hora. Após ser arrefecida a mistura foi separada entre acetato e etilo (60 ml) e 10% p/p de solução aquosa de carbonato de potássio (60 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com acetato de etilo. (2 x 40 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos -75- (MgSC>4) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, eluição com um gradiente de tolueno: acetato de etilo (1:0 mudando para 1:1, em volume) para dar 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(4-alil-4H-l,2,4-triazol-3-il)quinoxalina (0,112 g, 10%) como um sólido branco, pf 206-208°C. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,88 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 3Hz), 5,16 (2H, m), 5,79 (1H, m), 8,06 (1H, s), 8,34 (1H, s). m/z (terovaporizador) 366 (MH+). (b) Uma solução de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(4-alil-4H-l,2,4--triazol-3-il)quinoxalina (0,1 g, 0,273 mmol) em diclorometano (3 ml) foi arrefecida a -70°C e uma corrente de ozono/oxigénio passada através dela durante 0,5 hora. Fez-se passar então uma corrente de azoto através da solução durante 0,25 hora e depois adicionou-se metanol (3 ml) e boro-hidreto de sódio (0,026 g, 0,683 mmol). Após aquecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi separada entre diclorometano (10 ml) e água salgada (10 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 10 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" num gel de silica, por eluição com um gradiente usando acetato de etilo:metanol (100:0 mudando para 95:5, em volume) para dar o composto do título (0,042g, 40%) na forma de um sólido branco pf 212-214°C. 'HNMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,78 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,92 (2H, m), 4,18 (3H, s), 8,07(1H, s), 8,63 (1H, s). m/z (termopulverização) 370 (MH*).
Preparação 23 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-f4-metil-4H-1.2.4-triazol-3-il)quinoxa-
Preparou-se o composto do título por um método semelhante ao da Preparação 22, passo (a), usando 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(N-metilcarbamoil)-quinoxalina (Preparação 7) em vez de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(N-alilcar-bamoil)quinoxalina. A purificação por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com um gradiente de toluenoracetato de etilo (1:1 mudando para 0:1, em volume) deu um sólido branco. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,52 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,17 (3H), 8,07 (1H, s), 8,37 (1H, s). m/z (termopulverização9 340 (MH+)
Preparação 24 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxiquinoxalina-5-carboxamida
Preparou-se o composto do título por um método semelhante ao da Preparação 7, usando amónia gasosa em vez de metilamina, para dar um sólido amarelo claro (não foi necessário posterior processamento por cromatografia). -77- Â
I /'3 &·.! ’Η-ΝΜΚ (300 MHz, DMSO-dô): Ô = 4,00 (3H, s), 4,06 (3H, s), 7,8o (1H, br.s), 7,92 (1H, br.s), 8,00 (1H, s). m/z (termopulverização) 302 (MH+).
Preparação 25 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-í2-metil-2H-1.2.4-triazol-3-il)quinoxa-lina íisómero 1) e 6.7-dicloro-2.3-dimetoxi-5-(l-metil-lH-1.2.4-triazol-3-il)qui-noxalina (isómero 2)
(a) 6,7-Dicloro-2,3-dimetoxiquinoxalina-5-carboxamida (Preparação 24,1,96 g, 6,49 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida dimetilacetal (25 ml) foi aquecido a refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo triturado com éter dietílico para dar Ν',Ν1- dimetil-N2-[6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquinoxalin-5-ilcarbonil]formamidina (2,14 g, 92%) na forma de um sólido amarelo pálido. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): Ô = 3,18 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,15 (3H, s), 7,88 (1H, s), 8,62 (1H, s). m/z (termopulverização) 357 (MH+). -78-
<^X (b) Uma mistura de N1 ,Ν1 -dimetil-N2-[ó,7-dicloro-2,3 -dimetoxi- qumoxalin-5-ilcarbonil]formamidina (2,14 g, 5,99 mmol) e hidrato de hidrazina (0,599 g, 11,98 mmol) em ácido acético glacial (80 ml) foi aquecido sob refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento o sólido foi colhido por filtração e lavado com éter dietílico. Uma porção deste sólido (1,108 g) foi suspenso em Ν,Ν-dimetilformaida seca (80 ml) à temperatura ambiente em atmosfera de azoto e tratado com hidreto de sódio (80% p/p dispersão em óleo, 0,122 g, 4,08 mmol). Após agitação durante 0,25 hora, adicionou-se iodometano (0,579g, 4,08 mmol) e a mistura foi aquecida a 50°C durante 6 horas. A mistura foi arrefecida, filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi separado entre diclorometano (80 ml) e água salgada (80 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com diclorometano (2 x 80 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente de toluenoracetato de etilo (4:1 mudando para 1:1 em volume) para dar como primeiro produto eluido, o isómero 1, ao qual foi sugerida a designação 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)quinoxalina (0,18 g, 10%) como um sólido branco, pf 208-210°C. Ή-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,73 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,18 (3H, s), 8,10 (1H, s), 8,13 (lH,s). m/z (termopulverização) 340 (MH+) O segundo produto eluido, isómero 2, recebeu a designação 6,7-di-cloro-2,3-dimetoxi-5-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il)quinoxalina, (0,11 g, 6%), foi obtido como um sólido branco, pf 184-186°C. ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,90 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,16 (3H, s), 8,02 (1H, s), 8,28 (1H, s). m/z (termopulverização) 340 (MH+). -79-
Preparacão 26 5-Amino-6.7-dicloro-2.3-dimetoxiqumoxalina
(a) Uma mistura de 6,7-dicloro-5-nitro-2,3(lH,4H)-quinoxali-nodiona (Exemplo 1 de WO-A-94/00124, 84 g, 0,34 mol), cloreto de tionilo (840 ml) e dimetilformamida (0,5 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etilo (300 ml) e removeu-se por evaporação sob pressão reduzida e este processo foi então repetido com éter de petróleo (pe 100-120°C). O resíduo sólido foi recristalizado a partir de éter de petróleo (p.e. 100-120°C) para dar 2,3,6,7-tetracloro-5--nitroquinoxalina (78 g, 73%) na forma de um sólido amarelo claro. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 8,6 (1H, s).
(b) Adicionou-se cloreto de estanho (II) di-hidratado (346,3 g, 1,54 mol) a uma solução de 2,3,6,7-tetracloro-5-nitroquinoxalina (96,2 g, 0,31 mol) em acetato de etilo (1,8 1). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas, arrefecida e vertida cuidadosamente sobre um excesso de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi filtrada através de CELITE (marca registada), bem lavada com acetato de etilo. O bolo de filtração foi macerado com mais acetato de etilo e o material sólidoremovido por filtração. As fases de acetato de etilo combinadas foram secas (MgS04) e concentradas sob pressão reduzida para dar 5-amino-2,3,6,7-tetracloroquinoxalina (73,4 g, 84%) na forma de um sólido amarelo. ‘HNMR (300 MHz, CDC13): δ = 5,45 (2H, br, s), 7,47 (1H, s). m/z /termopulverização) 385 (MH+). (Numa preparação alternativa, este passo de redução foi realizado usando limalha de ferro em ácido acético aquoso). (c) Adicionou-se uma solução de metóxido de sódio (solução a 25% p/p em metanol a uma suspensão de 5-amino-2,3,6,7-tetracloroquinoxalina (72,4 g, 0,256 mol) em metanol seco (1 1) e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo separado entre água e acetato de etilo (total de 8 1). Os extractos orgânicos foram secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi triturado com metanol, depois dissolvido em diclorometano (2 1) e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido amarelo (55,0 g, 79%). ^H=NMS_(300 MHz, CDC13): δ = 4,13 (3H, s) 4,14 (3H, s), 5,07 (2H, br, s), 7,26 (1H, s). m/z /termopulverização) 274 (MH+).
Preparação 27 6.7-Dicloro-2.3-Himetoxi-5-r3-(3-clorofenil)-5-metil-4H-1.2.4--triazol-4-ill quinoxalina -81 - -81 -
(a) Adicionou-se cloreto de acetilo (5,71 ml, 6,30 g, 80,3 mmol) a uma suspensão em agitação forte de 5-amino-6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-quinoxalina (Preparação 26, 2049 g, 64,8 mmol) em tolueno (500 ml) e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Após ser arrefecido, o produto foi colhido por filtração, lavado com tolueno e seco por sucção durante 15 horas para dar 5-acetamido-6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquinoxalina (20,49 g, 89%) na forma de um sólido bege. 'H-NMR Í300 MHz, CDC13): δ = 2,11 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,05 (3H, s), 7,91 (1H, s), 9,80 (1H, s). m/z (termopulverização) 316 (MH+). (b) Adicionou-se 5-acetamido-6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquino-xalina (20,49 g, 64,8 mmol) a uma suspensão em agitação de 2,4-bis(4--metoxifenil)-l,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfureto (reagente de Lawesson) (15,7 g, 38,9 mmol) em tolueno (432 ml) àtemperatura ambiente sob atmosfera de azoto. A mistura foi aquecida até à temperatura de refluxo 25 minutos e foi mantida àquela temperatura durante mais 90 minutos. Após arrefecimento a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por -82- cromalografia "flash" em gel de siliea, eluindo com dielorometano. Obteve-se 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-tioacetamidoquinoxalina (17,54 g, 81%) como uma espuma amarela. *H-NMR (300 MHz, DMSO -de): δ = 2,70 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,05 (3H, s), 8,05 (1H, s), 11,74 (1H, s). m/z (termopulverização) 332 (MH+). (c) Uma mistura de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-tioacetamido-quinoxalina (250 mg, 0,753 mmol), 3-clorobenzidrazida (167 mg, 0,978 mmol), óxido de mercúrio (II) (163 mg, 0,753 mmol), crivos moleculares de 4Â em pó (175 mg) e n-butanol (7 ml) foi aquecido sob refluxo durante 18 horas. Após ser arrefecida, a mistura foi filtrada através do auxiliar de filtração ARBOCEL (marca registada) e o resíduo lavado com dielorometano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um sólido verde que foi dissolvido em dielorometano, lavado duas vezes com ácido clorídrico aquoso 2M seguido de água salgada, depois seco (MgSO^e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía "flash" em gel de siliea, eluição com diclorometano:metanol (98:2, em volume) para dar o composto do título (120 mg, 35%) na forma de um sólido amarelo claro. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,21 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,14 (3H, s), 7,13 (2H, s), 7,25 (1H, obscurecido) 7,49 (1H, s), 8,08 (1H, s). m/z (termopulverização) 450 (MH+).
Preparações 28-95
Os compostos apresentados na Tabela foram preparados por um método semelhante ao da Preparação 27 usando 5-amino-6,7-dicloro-2,3-dimeto-xiquinoxalina e o cloreto ácido adequado (RaCOC1) e hidrazida (RBCONHNH2). -83-
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Preparação 96 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-[3-f3-metil-l,2.4-oxadiazol-5-il)-5-(3--piridilV4H-1.2.4-triazol-4-inguinoxalina
Acetamida oxima (120 mg, 1,62 mmol) seguido de hidreto de sódio (80% p/p dispersão em óleo, 8 mg, 0,27 mmol) foram adicionados a uma suspensão em agitação de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-etoxicarbonil-5-(3-piri-dil)-4H-l,2,4-triazol-4-il]quinoxalina (Preparação 94, 250 mg, 0,53 mmol) em tolueno seco (15 ml) à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 3,5 horas, arrefecida e a solução separada entre acetato de etilo e água salgada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 20 ml), os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO^ e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografla "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando hexano:acetato de etilo (7: mudando para 1:1, em volume) para dar o composto do título (210 mg, 82%) na forma de um sólido branco. ^-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,25 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,14 (3H, s), 7,28 (1H, m, obscurecido), 7,93 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,58 (2H, m). m/z (termopulverização) 485 (MH"1).
Preparação 97 6.7-Dicloro-2.3 -dimetoxi- 5- Γ 5-metil-3 -(3 -metil-12.4-oxadiazol- 5 --Í1V4H-1.2.4-triazol-4-illquinoxalina -100 - OCH, O composto do título foi preparado por um método semelhante ao
da Preparação 96 usando 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(3-etoxicarbonil-5-metil--4H-l,2,4-triazol-4-il]quinoxalina (Preparação 67) em vez de 6,7-dicloro-2,3--dimetoxi-5-[3-etoxicarbonil-5-(3-piridil)-4H-1 ,2,4-triazol-4-il]quinoxalina. A purificação por cromatografía "flash" em gel de sílica, por eluição com gradiente usando diclorometano:metanol (1:0 mudando para 95:5, em volume) deu um sólido branco. ^-NMR (300 MHz, CDC13): Ô = 2,26 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,20 (3H, s), 8,15 (1H, s). m/z (termopulverização) 422 (MH*).
CH, OCH, OCH, Cl N
Preparação 98 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-r3-(mridill-4H-1.2.4-triazol-4-illquino- xalina
N —IM N-N
OCH, OCH 'j
Adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de hidróxido de -101 - sódio 1M (17,25 ml, 17,25 mmol) a uma solução em agitação de 6,7-dicloro--2,3-dimetoxi-5-[3-etoxicarbonil-5-(3-piridil)-4H-l,2,4-triazol-4-il]quinoxalina (Preparação 94, 8,2 g, 17,25 mmol) em 1,4-dioxano (68 ml) e água (50 ml) a 10° C. A solução foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 20 horas, diluida com água (50 ml), acidificada com ácido acético glacial e extraída com acetato de etilo (1 x 100 ml, 2 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água salgada, secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando diclorometano:metanol (1:0 mudando para 9:1, em volume) para dar o composto do título (5,82 g, 84%) como um sólido branco, p.f. 206-207°C.
Análise (%): Encontrado C, 50,49; H, 3,06; N, 20,44. requer: C, 50,63; H, 3,00; N, 20,84.
Preparação 99 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-r 5-bromo-3-(3-piridil')-4H-1.2.4-tri-azol-4-ill quinoxalina
N-N
N-N
OCH3 och3
Adicionou-se N-bromo-succinimida (58 mg, 0,33 mmol) a uma suspensão em agitação de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-(3-piridil)-4H-l,2,4-tri-azol-4-il]quinoxalina (Preparação 98, 102 mg, 0,25 mmol) em 1,1,1-tricloroetano (6 ml) à temperatura ambiente em atmosfera de azoto e a mistura foi aquecida -102- SOb refluxo durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida c o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando hexano: acetato de etilo (7:3 mudando para 1:1, em volume) para dar o composto do título (87 mg, 71%) na forma de um sólido branco. *H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,86 (3H, s), 4,16 (3H, s), 7,28 (1H, m, obscurecido)), 7,88 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,49 (1H, m), 8,58 (1H, m). m/z (termopulverização) 481 (MH^.
Preparação 100 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-r3-( 1 -imidazolil V 5 -metil-4H-1.2.4-tri-azol-4-inquinoxalina
N-N N-N
(a) Preparou-se 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(3-bromo-5-metil--4H-l,2,4-triazo1-4-i1)quinoxalina por um método semelhante ao da Preparação 99 usando 67-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(3-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il)quinoxalina (Preparação 78, 50 mg, 0,147 mmol) em vez de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-(3--piridil)-4H-l,2,4-triazol-4-il]qumoxalina. Obteve-se um sólido castanho claro (53 mg, 86%). -103- 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dô): δ = 2,27 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,19 (3H, s), 8,16 (1H, s). m/z(termopulverização) 419 (MH+). (b) Uma mistura de imidazole (78 mg, 1,15 mmol) e 6,7-di-cloro-2,3-dimetoxi-5-(3-bromo-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)quinoxalina (48 mg, 0,115 mmol) foi aquecida a 100°C durante 1 hora, depois a 120°C durante 3 horas. Após ser arrefecida a mistura foi separada entre água (15 ml) e diclorometano (2 x 15 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO^, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando diclorometano.metanol (98:2 mudando para 95:5, em volume) para dar o composto do título (15 mg, 32%) na forma de um sólido castanho. ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ = 2,27 (3H, s), 4,11 (6H, s), 7,16 (2H, br, s), 7,79 (1H, br, s), 7,95 (1H, s). m/z (termopulverização) 406 (MH+).
Preparação 101 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-r3-hidroximetil-5-(3-piridilV4H-1.2.4- -tríazol-4-illauinoxalina
Uma suspensão de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-(3-piridil)-4H- -104- -l,2,4-triazol-4-il]quinoxalina (Preparação 98, 1,008 g, 2,5 mmol) e paraformaldeído (0,75 g, 25 mmol) em ácido acético (14 ml) foi aquecido a 125° C durante 3 horas num recipiente fechado. Após arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando diclorometano.metanol (1:0 mudando para 95:5, em volume) para dar o composto do título (0,60 g, 56%) na forma de um sólido branco, pf 209-210°C.
Análise (%): Encontrado: C, 49,86; H, 3,31; N, 19,18. CigH^C^NéOs requer: C, 49,90; H, 3,26; N, 19,39.
Preparação 102 6.7-Dicloro-2,3-dimetoxi-5-r3-hidroximetil-5-metil-4H-l,2.4-tri- azol-4-illquinoxalina
N-N
Preparou-se o composto do título na forma de um sólido branco por um método semelhante ao da Preparação 101 usando 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5--(3-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il)quinoxalina (Preparação 78) em vez de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-(3-piridil)-4H-l,2,4-triazol-4-il]quinoxalina. ‘H-NMR Γ300 MHz, DMSO-de): δ = 2,20 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,18 (3H, s), 4,54 (2H, s), 8,11 (1H, s). m/z (termopulverização)370 (MH+).
Preparação 103 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-S-[3-dimetilaminometil-5-(3-piridilV4H--1.2.4-triazol-4-il1 quinoxalina
N-N
N-N
Uma mistura de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-(3-piridil)-4H-l,2,4--triazol-4-il]quinoxalina (Preparação 98, 101, 0,25 mmol), paraformaldeído (15 mg, 0,5 mmol) e hidrocloreto de dimetilamina (22 mg, 0,27 mmol) em ácido acético (5 ml) foi aquecido sob refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se água (20 ml), a solução foi tomada básica com uma solução aquosa de carbonato de potássio e extraída com acetato de etilo (3 x 20 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando diclorometano:metanol (1:0 mudando para 95:5, em volume) para dar o composto do título (75 mg, 65%) na forma de um sólido branco, pf 192-194°C. ^-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,0 (6H, s), 3,48 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,15 (3H, s), 7,2 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,5 (2H, m). m/z (termopulverização) 460 (MH4)
Preparação 104 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-[3-morfolinometil-5-(3-r)iridil)-4H--1.2.4-triazol-4-il1quinoxalina -106-
Preparou-se o composto do título por um método semelhante ao da Preparação 103, usando hidrocloreto de morfolina em vez de hidrocloreto de dimetilamina. Obteve-se um sólido branco, pf 178-179°C. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,10 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,56 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,18 (3H, s), 7,21 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,55 (2H, m). m/z (termopulverização) 502 (MH+).
Preparação 105 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-f3-hidrometil-5-fenil-4H-1.2.4-triazol- -4-il)quinoxalina
Adicionou-se hidreto de di-isobutilalumínio (1M em tetra-hidro-furano, 2,5 ml, 2,5 mmol) a uma solução de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(3-etoxi-carbonil-5-fenil-4H-l,2,4-triazol-4-il)quinoxalina (Preparação 93, 237 mg, 0,5 mmol) em diclorometano (10 ml) à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. Após 1 hora, adicionou-se mais uma quantidade de hidreto de diisobutilalumínio -107 - (1Μ cm tctra-hidrofurano, 1 ml, 1 mmol), a mistura foi agitada durante mais 1 hora, depois adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 ml). Adicionou-se diclorometano (50 ml) e água (50 ml) e a mistura foi filtrada através de ARBOCEL (marca registada) e lavou-se o resíduo com diclorometa-no:metanol (9:1, em volume, 100 ml). A fase orgânica foiseparada, seca (MgSU4) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando hexano:acetato de etilo:metanol (1:1:0 mudando para 0:1:0 mudando para 0:95:5, em volume) para dar o composto do título (70 mg, 79%) na forma de um sólido branco. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,78 (1H, s), 3,85 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,6 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,32 (2H m), 7,38 (lHm), 8,08 (1H, s). m/z (termopulverização) 432 (MH+).
Preparação 106 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-('3-hidroximetil-4H-1.2.4-triazol-4- -iliquinoxalina
Preparou-se 0 composto do título na forma de um sólido branco por um método semelhante ao da Preparação 105 usando6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(3-toxicarbonil-4Hl,2,4-triaol-4-il)quinoxalina (Preparação 92) em vez de 6,7-di-loo-,3-dimetoxi-5-(3-etoxicarbonil-5-fenil-4H-l,2,4-triazol-4-il)quinoxalina. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,89 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,64 (2H, m), 8,08 (1H, s), 8,16 (lH,s). m/z (termopulverização) 356 (MH*).
V - 108 -
A
Preparação 107 617-nic1nro-213-dimetoxi-5-r3-(2-hidroxietilV5-metil-4H-1.2.4-tri-ζοΙ-4-il Iquinoxalina
Preparou-se o composto do título por um método semelhante ao da Preparação 105 usando 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-etoxicarbonilmetil5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]quinoxalina (Preparação 68) em vez de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(3-etoxicarbonil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-4-il)quinoxalina. A reacção foi realizada em tolueno em vez de diclorometano e a purificação foi por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com um gradiente usando diclorometanometanol (1:0 mudando para 95:5, em volume). A cristalização a partir de éter diisopropílico deu um sólido branco. te-NMR (300 MHz, CDC13): Ô = 2,1 (3H, s), 2,5 (2H, m), 3,5 (2H, m), 3,9 (3H, s), 4,18 (3H, s), 8,1 (1H, s). m/z (termopulverização) 384 (MH*).
Preparação 108 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-iodoquinoxalina
I
I
- 109- A uma solução agitada mecanicamente de 5-amino-6,7-dicloro-2,3--dimetoxiuinoxalina (Preparação 26, 38,12 g, 0,14 mol) em acetona a 0°C foi adicionada uma solução aquosa de ácido clorídrico 2M (396 ml, 0,79 mol), seguido da adição gota a gota de uma solução aquosa de nitrito de sódio 1M (208 ml, 0,28 mol). Após 0,25 hora a 0°C, adicionou-se uma solução aquosa de iodeto de potássio 5M (278 ml, 1,39 mol) mantendo a temperatura da reacção abaixo de 5°C. A mistura foi então aquecida a 10°C durante 0,5 hora, a acetona foi removida sob pressão reduzida e o resíduo separado entre água e acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com uma solução aquosa de bissulfito de sódio a 10%, depois com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seco (MgSC>4) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, eluindo com tolueno para dar o composto do título (16,9 g, 32%). ^-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 4,17 (3H, s), 4,24 (3H, s), 7,91 (1H, s).
Preparação 109 6.7-Dicloro-23-dimetoxi-5-f3-piridillquinoxalina
Uma mistura de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-iodoquinoxalina (Preparação 108, 0,2 g, 0,519 mmol), ácido 3-piridilborónico (Rec. Trav. Chim. Pavs-Bas, 84, 439 (1965)) (0,077g, 0,623 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio -110- (0) (0,03 g, 0,026 mmol) c carbonato dc potássio (0,143, 1,038 mmol) em 1,4-dioxano (12 ml) e água (4 ml) foi aquecido sob refluxo durante 16 horas. Após ser arrefecida, amistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo separado entre acetato de etilo (20 ml) e água (20 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 40 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando diclorometano:metanol (1:0 mudando para 99:1, em volume) para dar o composto do título (0,051 g, 29%) na forma de um sólido amarelo. lH-NMR (300 MHz), CDC13): δ = 3,84 (3H, s), 4,18 (3H, s), 7,42 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,99 (1H, s), 8,63 (2H, m). m/z (termopulverização) 336 (MH*).
Preparação 110 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-r 5-fenil- 1H-1.2.3-triazol-4-illquinoxa- lina v> CY^’
(a) Uma mistura de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-iodoquinoxalina (Preparação 108, 5,0 g, 13 mmol), fenilacetileno (3,98 g, 39 mmol), cloreto de* bis(trifenilfosfma)paládio (II) (0,913 g, 1,3 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,248 g, 1,3 mmol) emtrietilamina (100 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. Após ser arrefecida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo separado entre diclorometano (200 ml) e água salgada (200 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa extraída extraída com diclorometano (2 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO^ c concentrados sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando hexano:diclorometano (1:0 mudando para 1:1, em volume) para dar 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(2-feniletinil)quinoxalina (3,60 g, 77%) como um sólido amarelo, pf 170-172°C. 1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ = 4,14 (3H, s), 4,26 (3H, s), 7,39 (3H, m), 7,67 (2H, m), 7,87 (1H, s). m/z (termopulverização) 359 (MH4). (b) Uma mistura de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(2-feniletinil)-quinoxalina (2,0 g, 5,57 mmol) e azida de trimetilsililo (20 ml) foi aquecido a 170 °C num recipiente fechado durante 18 horas. Após arrefecimento, adicionou-se água (20 ml) seguido de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica usando um gradiente de eluição com diclorometano:metanol (1:0 mudando para 98:2, em volume) para dar o composto do título (1,3 g, 58%) na forma d euma espuma castanha. *HNMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,67 (3H, s), 4,13 (3H, s), 7,23 (3H, m), 7,40 (2H, m), 8,02 (1H, s). m/z (termopulverização) 402 (MH4).
Preparação 111 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-r2-metil-5-fenil-2H-1.2.3-triazol-4-ill-quinoxalina (isómero 1), 6.7-dicloro-213-dimetoxi-5-ri-metil-5-fenil-lH-1.2.3--triazol-4-il1quinoxalina (isómero 2) e 6.7-dicloro-2.3-dimetoxi-5-ri-metil-4--fenil-lH-1.2.3-triazol-5-illquinoxalina (isómero 31
Ρ -112 - Ν-ΝΗ Cl Cl
ISÓMERO 1 ISÓMERO 2 ISOMERO 3
Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão em óleo a 80% p/p, 0,041 g, 1,37 mmol) a uma solução em agitação de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi--5-[5-fenil-lH-l,2,3-triazol-4-il]quinoxalina (Preparação 110, 0,5 g, 1,24 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida seca (20 ml) a 0°C em atmosfera de azoto. Após 0,5 horas a 0°C, adicionou-se iodometano (0,194 g, 1,37 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 0,5 hora e depois à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Adicionou-se água salgada (50 ml) e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentraddos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" num gel de silica, eluindo com um gradiente usando tolueno:acetato de etilo (1:0 mudando para 9:1, em volume) para dar o primeiro produto eluido, isómero 1, tentativamente identificado 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[2-metil-5--fenil-2H~l,2,3-triazol-4-il]quinoxalina (0,19 g, 37%) na forma de um sólido amarelo claro, pf 233-235°C. 'HNMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,67 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,38 (3H, m), 7,23 (3H, m), 7,38(2H, m), 8,05 (1H, s). m/z (termopulverização) 416 (MH+). O segundo produto eluido, isómero 2, teutativamente identificado como 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[ 1 -metil-5-fenil- 1H-1,2,3-triazol-4-il]-quinoxa-lina (0,135 g, 26%) foi obtido como um sólido amarelo claro, pf 189-1 90°C 1HNMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,75 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,26 (3H, m), 7,48(2H, m), 8,13 (1H, s). m/z (termopulverização) 416 (MH+). O terceiro produto eluido, o isómero 3, foi tentativamente identificado como 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[l-metil-4-fenil-lH-l,2,3-triazol--5-il]quinoxalina (0,046 g, 9%) foi obtido como um óleo laranja. 1HNMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,84 (3H, s), 4,11 (3H, s), 4,16 (3H, s), 7,20 (3H, m), 7,33 (2H, m), 7,96 (1H, s). m/z (termopulverização) 416 (MH+).
Preparação 112 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-r5-fenil-2-f2-(trifenilmetoxis)etilV2H--1.2.3-triazol-4-illquinoxalina (isómero 11. 6.7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(5-fenil--l-(2-(trifenilmetoxiVlH-1.2.3-triazol-4-inquinoxalina (isómero 2) e 6.7-dicloro--2.3-dimetoxi-5-r4-fenil-l-(2-(trifenilmetoxiletil)-lH-1.2'3-triazol-5-illquinoxali na (isómero 3).
Ph,CO
ISÓMERO 1 - 114-
Prepararam-se os compostos do título por um método semelhante ao da Preparação 111 usando brometo de 2-(trifenilmetoxi)etilo (Liebigs Ann., 635, 3 (1960)) em vez de iodometano e foram purificados por cromatografia "flash" em gel de sílica, por gradiente de eluição usando tolueno:éter dietílico (1:0 mudando para 9:1, em volume) para dar como primeiro produto eluido, isómero, tentativamente identificado como 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[5-fenil-2--(2-trifenilmetoxi)etil)-2H-l,2,3-triazol-4-il]quinoxalina (0,336 g, 45%) como um sólido branco. 1HNMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,32 (3H, s), 3,73 (2H, m), 4,11 (3H, s), 4,73 (2H, m), 7,22 (2H, m), 7,40 (6H, m), 7,47 (2H, m), 8,02 (1H, s). m/z (termopulverização) 688 (MH*). O segundo produto eluido, isómero 2, tentativamente identificado como 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[5-fenil-l-(2-trifenilmetoxi)etil)-lH-l,2,3-tria-zol-4-il]quinoxalina (0,104 g, 14%), foi obtido como um sólido branco. ‘HNMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,40 (2H, m), 3,44 (3H, s), 4,17 (3H, s), 4,25 (2H, m), 7,22 (18H, m), 7,39 (2H, m), 8,02 (1H, s) m/z (termopulverização) 688 (MH+). O terceiro produto eluido, isómero 3, tentativamente identificado como 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[4-fenil-l-(2-trifenilmetoxi)etil-lH-l,2,3-tri-azol-5-il]quinoxalina (0,037g, 5%), foi obtido como um sólido branco. ‘HNMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,47 (3H, s), 3,73 (2H, m), 4,10 (3H, s), 4,58
ií,,. i. I - 115- (211, m), 7,24 (20H, m), 7,94 (1H, s) m/z (termopulverização) 688 (MH+).
Preparação 113 5-Amino-6-cloro-2.3-dimetoxi-7-metilquinoxalina e 5-amino-7-clo-ro-2.3-dimetoxi-6-metilqumoxalina
(a) Uma mistura de hidrocloreto de l,2-diamino-4-cloro-5-me-tilbenzeno(l,90 g, 9,84 mmol), ácido oxálico (1,24 g, 13,8 mmol) e solução aquosa de ácido clorídrico 4M (49 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4,5 horas. -116 -
Após arrefecimento, o precipitado sólido foi colhido por filtração, lavado bem com água e seco sob pressão reduzida a 80°C para dar 6-cloro-7-metil-2,3-(lH, 4H)-quinoxalinodiona (1,68 g, 81%) na forma de um sólido cinzento escuro, pf > 330°C.
Análise (%): Econtrado: C, 51,58; H, 2,98; N, 13,27. C9H7CIN2O2 requer C, 51,32; H, 3,35; N, 13,30. (b) Adicionou-se aos poucos 6-cloro-7-metil-2,3(lH, 4H)-qui-noxalinodiona (1,26 g, 5,98 mmol) durante 3 minutos a ácido nítrico concentrado em agitação forte (10 ml, d = 1,42) à temperatura ambiente. A mistura heterogénea resultante foi então aquecida até 40°C e agitada durante 12 horas. Após ser arrefecida a mistura amarela foi vertida sobre água com gelo (100 ml) e agitada durante 30 minutos. O precipitado amarelo resultante foi colhido por filtração, lavado com água e seco sob sucção para dar uma mistura de 6-cloro-7-metil-5-nitro-2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona e 7-cloro-6-metil-5-nitro--2,3(1 H,4H)-quinoxalinodiona (proporção molar 1:2, 1,35 g, 88%) como um sólido amarelo. 'H NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,23 (2H, s), 2,35 (1H, s), 7,19 (0,3 H, s), 7,30 (0,7H, s), 11,9-12,25 (2H, br m). (c) A mistura referida atrás de 6-cloro-7-metil-5-nitro-2,3(lH, 4H)-quinoxalinodiona e 7-cloro-6-metil-5-nitro-2,3(lH, 4H)-quinoxalinodiona (1,35 g, 5,73 mmol), cloreto de tionilo (12,5 ml, 20,4 g, 0,172 mol) e dimetil-formamida (44 μΐ, 42 mg, 0,573 mmol) foi aquecido sob refluxo durante 4 horas. Após ser arrefecida, a mistura foi cuidadosamente adicionada a água com gelo fortemente agitada (300 ml). O precipitado resultante foi colhido por filtração, lavado com água e seco por sucção para dar uma mistura de 2,3,7-tricloro-6--metil-5-nitroquinoxalina e 2,3,6-tricloro-7-metil-5-nitroquinoxalina (proporção molar de 2:1, 1,45 g, 87%) como um pó cor de palha. Esta mistura foi separada com dificuldade para caracterização por cromatografia "flash" em gel de silica, -117 - <f"i eluindo com um gradiente usando hexano:diclorometano (9:1 mudando para 3:1, em volume) para dar, como primeiro isómero eluido, 2,3,7-tricloro-6-metil-5--nitroquinoxalina como um sólido branco, pf 164-165°C.
Análise (%): Encontrado: C, 36,76; H, 1,37; N, 14,43. C9H4CI3N3O2 requer: C, 39,96; H, 1,38; JSI, 14,37. 0 segundo isómero eluido 2,3,6-tricloro-7-metil-5-nitroquinoxali-na, foi obtido como um sólido cor de palha, pf 121-122°C.
Análise (%): Encontrado: C, 39,78; H, 2,02; N, 13,23. C9H4CI3N3O2 . 0,22 hexano requer: C, 39,80; H, 2,29; N, 13,49. (d) A mistura atrás de 2,3,7-tricloro-6-metil-5-nitroquinoxalina e 2,3,6-tricloro-7-metil-5-nitroquinoxalina (250 mg, 0,855 mmol) e cloreto estanhoso di-hidratado (1,35 g, 5,98 mmol) em acetato de etilo (8,5 ml) foi aquecido sob refluxo durante 3 horas em atmosfera de azoto. Após ser arrefecida a mistura foi diluida com acetato de etilo (50 ml) e lavada com solução aquosa de carbonato de sódio 10% (2 x 25 ml), água salgada (25 ml), seca (MgSC>4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar uma mistura de 5-amino-2,3,7--tricloro-6-metilquinoxalina e 5-amino-2,3,6-tricloro-7-metilquinoxalina (proporção molar de 2:1,217 mg, 97%) como uma sólido laranja. 1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,41 (2H, s), 2,55 (1H, m), 5,03 (1,3H, br s), 5,08 (0,7H, br s), 7,23 (0,3H, s), 7,44 (0,7H, s) m/z (termopulverização) 262 (MH+). (e) Uma solução de metóxido de sódio em metanol a 25% p/p (433 μΐ, 1,89 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução da mistura atrás referida de 5-amino-2,3,7-tricloro-6-metilquinoxalina e 5-amino-2,3,6-tricloro-7--metilquinoxalina (200 mg, 0,788 mol) em tetra-hidrofurano seco (7,9 ml) a 0°C ematmosfera de azoto. A mistura foi agitada durante 3 horas, diluida com acetato -118- de ctilo (30 ml), lavada com água (2 x 10 ml), scca (MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando hexano:acetato de etilo (95:5 mudando para 1:1, em volume) para dar como primeiro isómero eluido, 5-amino-6-cloro-2,3-dimetoxi-7-metilquinoxalina (48 mg, 25%) como um sólido branco, pf 169-170°C.
Análise (%): Encontrado: C, 53,80; H, 5,16; N, 16,18. CnHuCINsOi. 0,15 hexano requer: C, 53,61; H, 5,33; N, 15,76.. O segundo isómero eluido, 5-amino-7-cloro-2,3-dimetoxi-6-metil-quinoxalina (85 mg, 44%) foi obtido como um sólido laranja, pf 181-182°C.
Análise (%) Encontrado: C, 52,55; H, 4,72; N, 16,61. C11H12CIN3O2. 0,05 hexano requer: C, 52,61; H, 4,96; N, 16,29.
PrenaracãO-lH 6-Cloro-2,:báÍBl?tox*~7-mgtíl-5:d^-metoximetil-3-(3-piridil)-4H- 1.2.4-triazol-4-il1auinQ2taíÍSã
(b) i -119-
/"ΐ 1 (a) Adicionou-sc mctoxiacctilclorcto (2,16 ml, 2,57 g, 23,66 mmol) a uma solução de 5-amino-6-cloro-2,3-dimetoxi-7-metilquinoxalina (Preparação 113, 5 g, 19,72 mmol) e piridina (1,91 ml, 1,89 g, 23,66 mmol) em diclorometano (80 ml) a 0°C. Após mais 1 hora a esta temperatura, a mistura foi lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico 2M, água salgada, seca (MgSC>4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter diisopropílico e filtrada para dar 6-cloro-2,3-dimetoxi-5-metoxiacetamido-7--metilquinoxalina (6,06 g, 98%) como um sólido branco, pf 170-171°C. 'HNMR (300 MHz, CDCI3): Ô = 2,55 (3H, s), 3,6 (3H, s), 4,1 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,18 (2H, s), 7,61 (1H, s), 8,47 (1H, br s). m/z (termopulverização) 362 (MH+). (b) Adicionou-se 2,4-bis(-4-metoxifenil)-l,3-ditia-2,4-difosfeta-no-2,4-dissulfureto (reagente de Lawesson) (4,47 g, 11,06 mmol) a 6-cloro-2,3--dimetoxi-5-metoxiacetamido-7-metilquinoxalina (6 g, 18,43 mmol) em tetra--hidrofurano (120 ml) e a mistura foi agitada durante 18 hors, depois evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica, por eluição com um gradiente usando hexano:diclorometano (1:1 mudando para 1:4 mudando para 0:1, em volume) para dar 6-cloro-2,3--dimetoxi-5-metoxitioacetamido-7-metilquinoxalina (5,48 g, 87%) como uma espuma amarela, pf 174-176°. 1HNMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,55 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,55 (2H, s), 7,7 (1H, s), 9,65 (1H, br s). m/z (termopulverização) 342 (MH*). (c) Uma mistura de 6-cloro-2,3-dimetoxi-5-metoxitioacetamido--7-metilquinoxalina (1,45, 4,25 mmol), hidrazida do ácido nicotínico (1,16 g, 8,5 mmol), óxido de mercúrio (II) (1,84 g, 8,5 mmol), crivos moleculares em pó de 4A (1,06 g) e n-butanol (60 ml) foi aquecida sob refluxo durante 8 horas. Após ser arrefecida, a mistura foi filtrada através de auxiliadores de filtração -120- -120- â /> ι I «-λ ARBOCEL (marca registada) e o resíduo foi lavado com dicloromctano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um sólido castanho claro que foi separado entre acetato de etilo e uma solução aquosa de ácido clorídrico. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (4 x 50 ml), os extractos de diclorometano combinados secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de éter diisopropílico/metanol para dar um sólido (394 mg). Os licores mãe derivados da cristalização foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo para dar, após trituração com éterdiisopropílico, mais uma quantidade de sólido (364 mg). Os dois sólidos foram combinados para dar o composto do título (740 mg, 41%) como um sólido amarelo claro, p 183-184°C. ]HNMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,5 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,8 (3H, s), 4,16 (3H, s), 4,45 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,86 (1H, s), 8,35 (1H, m), 8,45 (1H, m), 8,65 (1H, m). m/z (termopulverização) 427 (MH+).
Preparação 115 7-cloro-2.3 -dimetoxi-6-metil- 5- Γ5-metoximetil-3 -(3 -piridil)-4H-
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Preparou-se o composto do título por um método semelhante ao da Preparação 114 usando 5-amino-7-cloro-2,3-dimetoxi-6-metilquinoxalina (Preparação 113) em vez de 5-amino~6-cloro-2,3-dimetoxi-7-metilquinoxalina. Obteve--se um sólido branco, pf 166-168°C. 1HNMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,25 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,35 (2H, m), 7,2 (1H, m), 7,82 (1H, m), 8,0 (1H, s), 8,45 (1H, m), 8,55 (1H, m). m/z (termopulverização) 427 (MH*).
Preparação 116
Hidrazida do ácido 2-metoxicarbonilpiridina-5-carboxílico
Uma mistura do ácido 2-metoxicarbonilpiridino-5-carboxílico (Chem. Abstr., 68, 68840h (1968))(0,40 g, 2,2 mmol) e N-etoxicarbonil-2-etoxi--1,2-di-hidroquinolina (0,60 g, 2,4 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitado à temperatura ambiente em atmosfera de azoto durante 0,75 horas. O hidrato de hidrazina (0,110 ml, 2,2 mmol) foi então adicionado e após mais 5 minutos o precipitado formado foi colhido por filtração, lavado com diclorometano e seco para dar o composto do título (0,394 g, 81%) na forma de uma sólido branco, pf 177-180°C. -122-
Preparação 117 fíidrazida do ácido pirimidina-2-carboxílico
2
Uma mistura do éster etílico do ácido pirimidino-2-carboxílico (Ann. Chim.,_5, 351 (1960)) (0,866 g, 5,7 mmol) e hidrato de hidrazina (0,332 ml, 6,8 mmol) em etanol (20 ml) foi aquecido sob refluxo durante 3 horas, depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter dietílico, colhido por filtração e lavado com acetato de etilo para dar o composto do título (0,542,69%) como um sólido amarelo, pf 173-175°C. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4,20 (2H, br s), 7,50 (1H, t, J = 4Hz), 8,83 (2H, d, J = 4 Hz), 9,93 (1H, br s). m/z (termopulverização) 139 (MH+).
Preparações 118-132
Os compostos que estão apresentados na tabela foram preparados por um método semelhante ao da Preparação 117 usando hidrato de hidrazina e o éster etílico adequado (RBC02C2H5).
- 123 -
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Preparação 133 Éster etílico do ácido 2-fenilpiridino-5-carboxílico
(i) Éster etílico do ácido 2-bromopiridino-5-carboxílico
Uma mistura do ácido 2-bromopiridino-5-carboxílico (J. Org. Chem., 12, 456 (1947)) (2,32 g, 11,49 mmol) e N-etoxicarbonil-2-etoxi--1,2-di-hidroquinolina (3,12, 12,64 mmol) em diclorometano (30 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 1 horas em atmosfera de azoto. Adicionou-se etanol absoluto (5 ml) e a mistura foi agitada durante 30 minutos e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado entre diclorometano (40 ml) e 10% p/p de uma solução aquosa de carbonato de potássio (40 ml). A fase aquosafoi extraída com diclorometano (25 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia "flash" em gel de silica, eluição com diclorometano deu o éster etílico do ácido 2-bromopiridino-5-carboxílico (2,18g, 83%) na forma de um óleo incolor.
Análise (%): Encontrado: C 41,57; H, 3,45; N, 5,98. CgHgNOiBr requer: C, 41,77; H, 3,50; N, 6,09. - 128 - (ii) éster etílico do ácido 2-fenilpiiidino-5-carboxílico
Uma mistura de éster etílico do ácido 2-bromopiridino-5-carboxí-lico (ver parte (i)) (1,855, 8,065 mmol), feniltrimetilo estanho (3,89g, 16,13 mmol), cloreto bis(trifenilfosfina)paládio (II) (371 mg) e cloreto de lítio (1,03 g, 24,195 mmol) em dimetilformaida seca (40 ml) foi aquecido a 100°C durante 1,5 horas em atmosfera de azoto. Após arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado porcromatografia "flash" em gel de silica eluindo com hexano:acetato de etilo (10:1, em volume) para dar o composto do título (0,843g, 46%) como um sólido branco. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,43 (3H, t, J = 8Hz), 4,42 (2H, q, J = 8Hz), 7,49 (3H, m), 7,80 (1H, m), 8,07 (2H, m), 8,36 (1H, m) 9,29 (1H, m). m/z (termopulverização) 228 (MH+).
Preparação 134 Éster etílico do ácido l-fenilimidazole-4-carboxílico
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HN^NK (Ϊ)
N^N <H> co2c2h5
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-129 - (i) Éster etílico do ácido l-(4-nitrofcnil)imidazole-4-carboxílico
Uma mistura do éster etílico do ácido lH-imidazole-4-carboxílico
(J. Het. Chem., 19, 253 (1982)) (584 mg, 4,17 mmol), 4-fluoronitrobenzeno (588 mg, 4,17 mmol) e carbonato de sódio anidro (487 mg, 4,59 mmol) em dimetilformamida seca (10 ml) foi aquecido a 50°C durante 24 horas em atmosfera de azoto. Após arrefecimento até à temperatura ambiente , a mistura foi vertida sobre água com gelo (60 ml) e o sólido resultante foi colhido por filtração, lavado com águae seco sob pressãoreduzida a 60°C para dar o éster etílico do ácido l-(4-mtrofenil)imidazole-4-carboxílico (980 mg, 90%) como um sólido branco, pf 198-200°C.
Análise (%): encontrado: C, 55,06; H, 4,21; N, 15,99. Ci2HnN304 requer: C, 55,17; H, 4,24; N, 16,08.
xílico
Uma mistura do éster etílico do ácido l-(4-aminofenil)imidazole- -4-carboxílico (ver parte (i)) (950 mg, 3,64 mmol) e cloreto de estanho (II) (4,11 g, 18,2 mmol) em etanol absoluto (30 ml) foi aquecido sob refluxo durante 30 minutos em atmosfera de azoto. Após arrefecimento à temperatura ambiente a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e depois separada entre acetato de etilo (30 ml) e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (30 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas sob pressão reduzida para dar o éster etílico do ácido l-(4-aminofenil)imidazole-4-carboxílico (810 mg, 96%) como um óleo amarelo. H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,86 (2H, s largo), 4,39 - 130 - (2Η, q, J = 7Hz), 6,76 (2H, d, J = 9 Hz), 7,72 (1H, s), 7,83 (1H, s). m/z (termopulverização) 232 (MH+). (iii) Éster etílico do ácido l-fenilimidazole-4-carboxílico
Nitrito de tert-butilo (535 mg, 5,19 mmol) em dimetilformamida seca (15 ml) foi aquecido a 65°C em atmosfera de azoto e depois adicionou-se éster etílico do ácido l-(4-aminofenil)imidazole-4-carboxílico (ver parte (ii)) (800 mg, 3,463 mmol) em dimetilformamida seca (5 ml) ao longo de 10 minutos. A mistura foi aquecida a 65°C durante mais 20 minutos e depois arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi vertida sobre água salgada saturada (50 ml) e extraida com diclorometano (3 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia "flash" em gel de silica eluindo com diclorometano deu o composto do título (520 mg, 70%) na forma de um sólido branco. ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 7,54 (2H, m), 7,88(1H, s), 7,98 (1H, s). m/z (termopulverização) 217 (MH+).
Preparações 135 a 149
Os compostos apresentados na tabela foram preparados por um método semelhante ao da Preparação 27 usando 5-amino-6,7-dicloro-2,3-dime-toxiquinoxalina e o cloreto de ácido adequado (RaCOC1) e hidrazida (RBCONHNH2). - 131 -
• I - 132-
133 -
-136-
Preparacão 150 5-Ammo-6.7-dicloro-2.3-dimetoxiauinoxalina
(a) Uma solução a 25% p/p de metóxido de sódio em metanol (700 ml, 5,15 mol foi adicionada a uma suspensão de 2,3,6,7-tetracloro-quinoxalina (175 g, 0,653 mol) em metanol (1,4 1) à temperatura de refluxo e a mistura foi mantida à temperatura de refluxo durante 4 horas. A mistura foi arrefecida e adicionada água (2,11). A pasta foi filtrada , o sólido foi lavado com água (0,35 1) e isopropanol (0,175 1) para dar 6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquino-xalina (159 g, 94%) como um sólido bege, pf 146-148°C. *H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 4,13 (6H, s), 7,83 (2H, s). (b) Adicionou-se de uma só vez 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-quinoxalina (25 g, 0,096 mol) a ácido nítrico fumegante (0,113 1) o qual tinha sido previamente arrefecido a -5°C. A solução foi deixada a aquecer até 10°C e a agitação continuou durante 2 horas. A solução foi então vertida sobre uma mistura dc gclo/água (0,5 1). A pasta foi filtrada e o sólido lavado com água e isopropanol (0,05 1) para dar 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-nitro-quinoxalina (27 g, 92%) como um sólido bege, pf 184-186°C. *H-NMR (300 MHz, CDC13): δ - 4,12 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,98 (1H, s). (c) 6,7-0101010-2,3-dimctoxi-5-nitroquinoxalina (20 g, 0,066 mol) e 5% p/p de paládio em carbono (50% molhado) (1,2 g) foram suspensos numa mistura de tetra-hidrofurano (0,12 1) e acetato de etilo (0,12 1). A mistura foi hidrogenada a 60°C e 414KPa (60 psi) durante 22 horas, arrefecida, diluida com diclorometano (0,48 1) e o catalisador removido por filtração através do auxiliar de filtração celite (marca registada). A solução foi concentrada sob pressão reduzida com a adição gradual de tolueno. A mistura foi então filtrada e o sólido foi lavado com tolueno (20 ml) para dar o composto do título como um sólido castanho (14,2 g, 78%), pf 182-4°C. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 4,13 (3H, s), 4,14 (3H, s), 5,07 (2H, br s), 7,26 (1H, s).
Dados Farmacológicos
Mediram-se as afinidades de ligação de uma selecção dos compostos dos Exemplos relativamente ao sítio glicina do receptor de NMDA usando o método [3H]-L 689,560 descrito na página 20 da descrição. Os resultados obtidos estão apresentados na tabela abaixo.
Exemplo N° IC50 (nM) 5 3 20 19 73 4
Lisboa, 26 de Novembro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON. 14 ίολλ í icdoa

Claims (24)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R é uni grupo heteroarilo com um anel de 5 elementos contendo 3 ou 4 heteroátomos de azoto o qual está ligado a um anel de quinoxalinodiona através de um átomo de carbono ou de azoto do anel ou é um grupo heteroarilo com um anel de 6 elementos contendo 1 a 3 heteroátomos de azoto o qual está ligado ao anel de quinoxalinodiona por um átomo de carbono do anel, sendo qualquer um dos referidos grupos facultativamente benzo-condensado e facultativamente substituído, incluindo na fracção benzo-condensada, por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7, halo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, cicloalquiloxilo, -COOH, alcoxicarbonilo CrC4, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)p(alquilo CrC4), -SONRR, arilo, ariloxilo, aril(Ci-C4)alcoxilo e het, sendo o referido alquilo Q-C4 facultativamente substituído por cicloalquilo C3-C7, halo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, halo(Ci-C4)alcoxilo, cicloalquiloxilo C3-C7, cilcoalquil(C3-C7)alcoxilo (CrC4), -COOH, alcoxicarbonilo CrC4, -CONR3R4, -NR3R4, S-(0)p(alquilo C1-C4), -S02(arilo), -S02NR3R4, morfolino, arilo, ariloxilo, aril(Ci-C4)alcoxilo ou het e sendo o referido alcenilo C2-C4 facultativamente substituído por arilo; R1 e R2 são cada um seleccionados independentemente entre fluoro, cloro, bromo, alquilo C1-C4 e haloalquilo Ci-C4; R1 2 e R3 são cada um seleccionados independentemente entre H e alquilo C1-C4 ou, quando considerados em conjunto, são alquileno C5-C7; p é 0,1 ou 2; "arilo", usado na definição de R e "het", significa fenilo ou naftilo, cada um deles facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo CrC4, alcoxilo CrC4, hidroxilo, halo, haloalquilo CrC4 e -NR2R3; "het", usado na definição de R, significa furilo, tienilo, pirrolilo, pirazoilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo, sendo cada um deles facultativamente benzo-condensado e facultativamente substituído, incluindo na fracção benzo-condensada, por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alcoxilo C1-C4, halo, hidroxilo, -COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, aliloxicarbonilo, -CONR2R3, -NR2R3, -S(0)p(alquilo C,-C4), -S02NR2R3, haloalquilo C,-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi(Ci-C4)alquilo C1-C4, R2R3NCOalquilo C1-C4, arilo, arilalquilo, het1 e het'-alquilo C1-C4, e/ou por um substituinte oxido num heteroátomo de azoto do anel quando "het" incluir um grupo piridinilo, piridanizilo, pirimidinilo ou pirazinilo; e "het1", usado na definição de "het", significa furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo, cada um deles facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes alquilo C1-C4. 1 Um composto conforme reivindicado na reivindicação 1, em 2 que R é triazolilo ou tetrazolilo, cada um deles substituído por 1 ou 2 3 substituintes cada um deles independentemente seleccionado entre alquilo CI-C4, alcenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7, halo, hidroxilo, alcoxicarbonilo C1-C4, arilo e het, sendo o referido alquilo C1-C4 facultativamente substituído por halo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, cicloalquilo(C3-C7)(alcoxilo C1-C4), -COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, -NR3R4, -S02(arilo), morfolino, arilo, ariloxilo, aril(alcoxilo C]-C4) ou het; ou é piridinilo ou pirimidinilo.
  2. 3. Um composto conforme reivindicado, em qualquer uma das reivindicações 1 ou 2 em que R é l,2,3-triazol-4-ilo, l,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4--triazol-4-ilo ou tetrazol-5-ilo, cada um deles substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7, halo, hidroxilo, alcoxi(Ci-C4)carbonilo, arilo e het, sendo o referido alquilo C1-C4 facultativamente substituído por halo, hidroxilo, alcoxilo C,-C4, haloalcoxilo C1-C4, cicloalquil(C3-C7)(alcoxilo C1-C4), -COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, -NR3R4, -S02(arilo), morfolino, arilo, ariloxilo, aril-(Ci-C4)alcoxilo ou het; ou é piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo ou pirimidin-5-ilo.
  3. 4. Um composto conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R3 e R4 são seleccionados independentemente entre H e alquilo C1-C4.
  4. 5. Um composto conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que "arilo" significa fenilo facultativamente substituído por 2 ou 2 substituintes seleccionados independentemente entre metilo, metoxilo, hidroxilo, cloro, trifluorometilo e dimetilamino.
  5. 6. Um composto conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que "het" significa tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazi-nilo, pirimidinilo ou pirazinilo, sendo cada um deles facultativamente benzo-condensado e facultativamente substituído por 1 ou 2 subsiituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C,-C4, -COOH, -NR3R4 e fenilo, e/ou por um substituinte óxido num heteroátomo de azoto do anel do referido grupo piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo.
  6. 7. Um composto conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores em que R é l,2,3-triazol-4-ilo, l,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4--triazol-4-ilo ou tetrazol-5-ilo, cada um deles substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles independentemente seleccionado entre metilo, etilo, propilo, alilo, ciclopropilo, ciclo-hexilo, bromo, hidroxilo, etoxicarbonilo, 2.clorofenilo, 3-clo-rofenilo, 4-clorofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3- metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2- amino-l,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-carboxipiridin-5-ilo, l,5-dimetil-lH-pirazol-3--ilo, lH-imidazol-l-ilo, l-metilimidazol-2-ilo, l-metilimidazol-4-ilo, 1-metil-imidazol-5-ilo, 3-metilisotiazol-4-ilo, 4-metil-lH-imidazol-5-ilo, 3-metil-l,2,4--oxadiazol-5-ilo, l-metil-lH-pirazol-4-ilo, 5-metil-lH-pirazol-3-ilo, 1-metiI-lH--pirazol-5-ilo, l-oxidopiridin-3-ilo, 2-metilpiridin-3-ilo, 2-metilpiridin-5-ilo, l-fenilimidazol-4-ilo, 5-fenilpiridin-3-ilo, 2-fenilpiridin-5-ilo, l-metilpirrol-2-ilo, 4- metil-1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 2-metiltiazol-4-iIo, 1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-iIo, 3- (prop-l-il)-lH-pirazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, lH-pirazol-4-ilo, piridazin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, tien-2-ilo, 1H-1,2,4--triazol-5-ilo, lH-l,2,3-triazol-5-ilo, quinolin-3-ilo e quinolin-6-ilo, sendo o referido metilo, etilo ou propilo facultativamente substituído por fluoro, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, ciclo-hexilmetoxilo, ciclopentil-metoxilo, -COOH, metoxicarbonilo, dimetilamino, 4-clorofenilsulfonilo, morfo-lino, fenilo, fenoxilo, benziloxilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo ou piridin-4-ilo; ou é piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo ou pirimidin-5-ilo.
  7. 8. Um composto conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R é 1 -(2-hidroxietil)-5-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1 -(2-hidroxietil)-4-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1 -(2-hidroxietil)-5-fenil-l ,2,3-triazol-4-ilo, 1 -metil-5-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1 -metil-4-fenil-1,2,3-triazol-5-ilo, 2-metil-5-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 5-fenil- 1H-1,2,3-triazol-4-ilo, 1 -metil-1 Η-1,2,4-triazol-3 -ilo, 2- metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilo, 4-(2-hidroxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo, 4-metil-4H-1,2,4-tríazol-3-ilo, 3- (2-amino-1,3,4-oxadiazol-5-il)-5 -metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-benzil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-benziloximetil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-bromo-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(3-carboxiprop-1 -il)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-carboxipiridin-5-il)-5-metoximetil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-clorofenil)-5-metoximetil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -(2-clorofenil)-5 -metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -(3 -clorofenil)- 5 -metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(4-clorofenil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(4-clorofenilsulfonilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-ciclo-hexilmetoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-ciclo-pentilmetoximetil-5-(piridm-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3,5-di(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(N,N-dimetilaminometil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(4-dimetilaminopentil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-( 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-5-metoximetil-4H-1,2,4-triazol-4--ilo, 3-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3.5- dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3.5- difenil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-etoxietil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-etoxicarbonil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-(2-clorofenil)-4H-1,2,4-tríazol-4-ilo, 3-etil-5-(2-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-(l-metilpirazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-morfolinometil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-hidroxietil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -hidroximetil- 5 -metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -hidroximetil- 5 -fenil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-hidroximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-hidroximetil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-hidroxi-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-hidroxifenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -(1 H-imidazol-1 -il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-metoxietil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metoximetil-5 -(1 -metil-1 H-pirazol-5 -il)-4H-1,2,4-triazol-4- ilo, 3 -metoximetil-5 -(2-metilpiridin- 5 -il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(l-oxidopiridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-( 1 -fenilimidazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilu, 3-metoximetil-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(2-fenilpiridm-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(piridin-3-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(quinolin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(quinolin-6-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-metoxifenil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(3-metoxifenil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(4-metoxifenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-( l-metilimidazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-( 1 -metilimidazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(l-metilimidazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(3-metilisotiazol-4-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(4-metil-lH-imidazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(2-metilpiridin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(l -metilpirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(5-metil-1 H-pirazo]-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(2-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(l-metilpirrol-2-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(4-metil- l,2,3-tiadiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(2-metiltiadiazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(l -metil-1 Η-1,2,4-triazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-( 1 -metil- lH-pirazolazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazo-lilo, 3-metil-5-fenil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, -8- 3-metil-5-(3-[prop-1 -il]- lH-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-lriazol-4-ilo, 3-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metil- 5-( 1 H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metil-5-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metil- 5-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-3-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-4-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(tien-2-il)-4H-1,2,4-tríazol-4-ilo, 3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(lH-l,2,3-triazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(lH-l,2,4-triazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3 -morfolinometil-5-(piridm-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-fenoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-feniletil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metil-5-(4-trifluorometilfenil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 1 -aliltetrazol-5-ilo, 1 -benziltetrazol-5-ilo, 1 -carboximetiltetrazol-5-ilo, 1 -ciclo-hexiltetrazol-5-ilo, l-etiltetrazol-5-ilo, 1 -(2-hidroxietil)tetrazol-5-ilo, 1 -(3 -hidroxipropil)tetrazol- 5 -ilo, l-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo, 1 -(2-metoxietil)tetrazol-5-ilo, 1 -meliltelrazol-5-ilo, 1 -(2-feniletil)tetrazol-5-ilo, 1 -feniltetrazol-5-ilo, 1 -(prop-2-il)tetrazol-5-ilo, l-(2,2,2-trifluoroetil)tetrazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo e pirimidin-5-ilo.
  8. 9. Um composto conforme reivindicado na reivindicação 1, em que R é l-(3-hidroxipropil)tetrazol-5-ilo, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ilo, 1 -(2-hidroxietil)-5-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-3-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(quinolin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(quinolin-6-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo ou 3-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo.
  9. 10. Um composto conforme reivindicado em qulaquer uma das reivindicações anteriores, em que R1 e R2 são seleccionados independentemente entre cloro e alquilo C1-C4.
  10. 11. Um composto conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores em que R1 e R2 são cloro.
  11. 12. Um composto conforme reivindicado na reivindicação 1 cm que i "y (i) Ré l-(3-hidroxipropil)tetrazol-5-ilo, R é cloro eR écloro; (ii) R é 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (iii) R é l-(2-hidroxietil)-5-fenil-l,2,3-triazol-4-ilo, R é cloro eR é cloro; (iv) R é 3-metil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (v) R é 3-metil-5-(piridin-3-ilmetil)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (vi) R é 3-metoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (vii) R é 3-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R é cloro; (viii) R é 3-metoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é metilo; (ix) R é 3-metoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é metilo e R2 é cloro; (x) R é 3-metoximetil-5-(qumolin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; ou (xi) R é 3-metoximetil-5-(quinolin-6-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; ou um estereoisómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um deles.
  12. 13. Um composto conforme reivindicado na reivindicação 1, que é R-(-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]- -2,3(1 H,4H)-quinoxalinodiona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  13. 14. Um composto conforme reivindicado na reivindicação 1, que é o sal de sódio de R-(-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H--l,2,4-triazol-4-il]-2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona.
  14. 15. Uma composição farmacêutica, compreendendo um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
  15. 16. Um composto da fórmula (I) ou um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e 15, respectivamente, para usar como medicamento.
  16. 17. A utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e 15, respectivamente, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença através da produção de um efeito antagonista num receptor de NMDA.
  17. 18. Utilização conforme reivindicado na reivindicação 17, em que a doença é uma perturbação neurodegenerativa aguda ou uma perturbação neurológica crónica.
  18. 19. A utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e 15 respectivamente, para a produção de um medicamento para o tratamento de choque, ataque isquémico transitótio, isquémia peri-operativa ou danificação traumática da cabeça.
  19. 20. Um composto da fórmula:
    em que R, R1 e R2 são conforme definido para para um composto da fórmula (I) na reivindicação 1 e R5 e R6, quando considerados em conjunto ou separadamente, representam um grupo ou grupos que podem ser clivados por hidrólise em condições ácidas ou básicas para proporcionar um composto da fórmula (I) conforme reivindicado na reivindicação 1.
  20. 21. Um composto conforme reivindicado na reivindicação 20, em que R e R são independentemente seleccionados entre alquilo C1-C4 e benzilo, facultativamente substituído no anel por 1 a 3 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, halo, nitro e trifluorometilo ou quando considerados em conjunto, representam alquileno CrC6, CH(fenil), CH(4-metoxifenil) ou CH(3,4-dimetoxifenil).
  21. 22. Um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) conforme reivindicado na reivindicação 1, em que R, R1 e R2 são como definido na reivindicação 1, que compreende a hidrólise ácida ou básica de um composto da fórmula: R I yS rN*r ^ORs (II) 'or‘ em que R, R1 e R2 são como definido para um composto da fórmula (I) nesta -13 - reivindicação e R5 e R6, quando considerados em conjunio ou sozinhos, representam um grupo ou grupos que podem ser clivados por hidrólise em condições ácidas ou básicas para proporcionar um composto da fórmulA (I): sendo o referido processo seguido facultativamente pela conversão de um composto da fórmula (I) num seu sal farmaceuticamente aceitável.
  22. 23. Um processo conforme reivindicado na reivindicação 22, em que R5 e R6 são seleccionados independentemente entre alquilo C1-C4 e benzilo, facultativamente substituído no anel por 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre alquilo Q-C4, alcoxilo C1-C4, halo, nitro e trifluoro-metilo ou, quando considerados em conjunto, representam alquileno Ci-C6, CH(fenil), CH(4-metoxifenil) ou CH(3,4-dimetoxifenil).
  23. 24. Um processo conforme reivindicado na reivindicação 22 ou 23, em que a reacção é realizada por hidrólise ácida de um composto da fórmula (II).
  24. 25. Um composto como reivindicado na reivindicação 1, em que R é um grupo heteroarilo com um anel de 5 membros contendo 3 ou 4 heteroátomos de azoto que está ligado ao anel quinoxalinodiona por um átomo de carbono ou azoto do anel ou é um grupo heteroarilo com um anel de 6 membros contendo entre 1 e 3 heteroátomos de azoto o qual está ligado ao anel quinoxalinodiona por um átomo de carbono do anel, sendo qualquer um dos referidos grupos facultativamente benzo-condensado e facultativamente substituído, incluindo na fracção benzo-condensada, por 1 ou 2 substituintes cada um deles independentemente seleccionado entre alquilo Q-C4, alcenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7,, halo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, cicloalquiloxilo C3-C7, -COOH, alcoxicarbonilo CrC4, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)p(alquil C,-C4), -S02NR3R4, arilo, ariloxilo, aril(C)-C4)aIcoxilo e het, sendo o referido alquilo C1-C4 facultativamente substituído por cicloalquilo C3-C7, halo, hidroxilo, alcoxilo C3-C4, -14- cicloalquiloxilo C3-C7, -COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, -CONR3R4, -S(0)(al-quilCi-C^, -S02(aril), -S02NR3R4, morfolino, arilo, ariloxilo, aril(Ci-C4)alcoxilo ou het, e sendo o referido alcenilo C2-C4 facultativamente substituído por arilo; R1 e R2 são seleccionados independentemente entre fluoro, cloro, bromo e alquilo C1-C4; R3 e R4 são seleccionados independentemente entre H e alquilo C1-C4 ou quando considerados em conjunto são alcileno C5-C7; p é 0,1 ou 2; "arilo", usado na definição de R e "het", significa fenilo ou naftilo, cada um deles facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C1-C4, alcoxilo Q-C4, hidroxilo, halo, halo(C 1 -C4)alquilo e -NR3R4; "het", usado na definição de R, significa furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo cada um deles facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente entre alquilo C1-C4, cicloaqluilo C3-C7, alcoxilo C1-C4, halo, hidroxilo, -COOH, alco-xicarbonilo C1-C4, aliloxicarbonilo, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)p(alquilCrC4), -S02NR3R4, haloalquilo CrC4, hidroxialquilo Ci-C4,alcoxi(Ci-C4)alquilo(Ci-C4), R3R4NCOalquil(Ci-C4), arilo, arilalquilo, het1 e he^-alquiloCC-C); e "het1" usado na definição de "het" significa furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo, cada um deles facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes alquilo C1-C4. Lisboa, 26 de Novembro de 2001 <--* ^ ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA ViCTOR CCRDON, 14 •f ίπλ i iann4
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