PT885212E - Quinoxalinodionas - Google Patents
Quinoxalinodionas Download PDFInfo
- Publication number
- PT885212E PT885212E PT97908156T PT97908156T PT885212E PT 885212 E PT885212 E PT 885212E PT 97908156 T PT97908156 T PT 97908156T PT 97908156 T PT97908156 T PT 97908156T PT 885212 E PT885212 E PT 885212E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- triazol
- methyl
- pyridin
- alkyl
- quot
- Prior art date
Links
- -1 pyrazoyl Chemical group 0.000 claims description 300
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 157
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 109
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 108
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 48
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical group C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 8
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 7
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 claims description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 3
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- QEMHFWNROZPRAQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(3-pyridin-3-yl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NOC(C=2NN=C(N=2)C=2C=NC=CC=2)=N1 QEMHFWNROZPRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 claims 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 103
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 35
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 35
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 31
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- QCXRMHQLFIXXOV-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)C(N)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 QCXRMHQLFIXXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPKYOEDDHLWORX-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxaline Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 NPKYOEDDHLWORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YDYJCQIIFXPRMI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-5-[3-(methoxymethyl)-5-pyridin-3-yl-1,2,4-triazol-4-yl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound ClC=1C(Cl)=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1N1C(COC)=NN=C1C1=CC=CN=C1 YDYJCQIIFXPRMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SOHAVULMGIITDH-ZXPSTKSJSA-N (1S,9R,14E)-14-(1H-imidazol-5-ylmethylidene)-2,11-dimethoxy-9-(2-methylbut-3-en-2-yl)-2,13,16-triazatetracyclo[7.7.0.01,13.03,8]hexadeca-3,5,7,10-tetraene-12,15-dione Chemical compound C([C@]1(C2=CC=CC=C2N([C@@]21NC1=O)OC)C(C)(C)C=C)=C(OC)C(=O)N2\C1=C\C1=CNC=N1 SOHAVULMGIITDH-ZXPSTKSJSA-N 0.000 description 3
- FWTJTHRFLDXGOV-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trichloro-7-methyl-5-nitroquinoxaline Chemical compound ClC1=C(Cl)N=C2C([N+]([O-])=O)=C(Cl)C(C)=CC2=N1 FWTJTHRFLDXGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIKGGZYZFWEFFR-UHFFFAOYSA-N 2,3,7-trichloro-6-methyl-5-nitroquinoxaline Chemical compound N1=C(Cl)C(Cl)=NC2=C([N+]([O-])=O)C(C)=C(Cl)C=C21 IIKGGZYZFWEFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSFLFNPZGIDUBV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-3-hydroxy-5-methyl-3h-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(O)N(N)O1 JSFLFNPZGIDUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDYQIZJBJKKYES-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-5-(3-pyridin-3-yl-1,2,4-triazol-4-yl)quinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1N1C=NN=C1C1=CC=CN=C1 IDYQIZJBJKKYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTALKZFSGGWCBU-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-5-pyridin-4-ylquinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1C1=CC=NC=C1 GTALKZFSGGWCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISVHMNNCELUTQD-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-n-methylquinoxaline-5-carboxamide Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(C(=O)NC)=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 ISVHMNNCELUTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TZCLYCXXYZEAKX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dimethoxy-7-methylquinoxalin-5-amine Chemical compound CC1=C(Cl)C(N)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 TZCLYCXXYZEAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOHAVULMGIITDH-UHFFFAOYSA-N Oxaline Natural products O=C1NC23N(OC)C4=CC=CC=C4C3(C(C)(C)C=C)C=C(OC)C(=O)N2C1=CC1=CN=CN1 SOHAVULMGIITDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- ZWIWUDKKPILWPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-aminophenyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(N)C=C1 ZWIWUDKKPILWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTOOSJSHTQNLKP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromopyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)N=C1 NTOOSJSHTQNLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- MVLUDXMQGFXEDH-UHFFFAOYSA-N (6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)boronic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(B(O)O)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 MVLUDXMQGFXEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(=O)NC2=C1 ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYQDMMSNDKWZLY-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrachloro-5-nitroquinoxaline Chemical compound ClC1=C(Cl)N=C2C([N+](=O)[O-])=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 GYQDMMSNDKWZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXXBFAXBSVZRKA-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrachloroquinoxalin-5-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)N=C2C(N)=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 DXXBFAXBSVZRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQWLQHHUPKCOJH-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrachloroquinoxaline Chemical compound ClC1=C(Cl)N=C2C=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 GQWLQHHUPKCOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKFOAKNOCXCUDV-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trichloro-7-methylquinoxalin-5-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)N=C2C(N)=C(Cl)C(C)=CC2=N1 PKFOAKNOCXCUDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAEMJTATWMVHPT-UHFFFAOYSA-N 2,3,7-trichloro-6-methylquinoxalin-5-amine Chemical compound N1=C(Cl)C(Cl)=NC2=C(N)C(C)=C(Cl)C=C21 AAEMJTATWMVHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRAYFGFTLBTRRS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxyquinoxaline Chemical class C1=CC=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 CRAYFGFTLBTRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1 BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVPTXVJJEWBUBA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromo-5-methyl-1,2,4-triazol-4-yl)-6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1N1C(C)=NN=C1Br IVPTXVJJEWBUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNNQDXJTVNKNDE-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-5-(2-phenylethynyl)quinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1C#CC1=CC=CC=C1 JNNQDXJTVNKNDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLFLGSYJXFGJPO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-5-iodo-2,3-dimethoxyquinoxaline Chemical compound ClC1=C(Cl)C(I)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 JLFLGSYJXFGJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPVQMZQNZMVWHA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methyl-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(C)C(Cl)=C2 OPVQMZQNZMVWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCBQDFMPTQFPEB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methyl-5-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(C)C(Cl)=C2[N+]([O-])=O ZCBQDFMPTQFPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZAVMQBWWMNZJK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dimethoxy-6-methylquinoxalin-5-amine Chemical compound ClC1=C(C)C(N)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 RZAVMQBWWMNZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNLVMOBDGJNNJY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-phenylimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=CC=C1 HNLVMOBDGJNNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBPDPFDIXXVPLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-5-phenyl-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C(Cl)=CC2=NC(OC)=C(OC)N=C2C=1N1C(C(=O)OCC)=NN=C1C1=CC=CC=C1 NBPDPFDIXXVPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRYJILLRWICEOW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-5-pyridin-3-yl-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C(Cl)=CC2=NC(OC)=C(OC)N=C2C=1N1C(C(=O)OCC)=NN=C1C1=CC=CN=C1 QRYJILLRWICEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N lithium;di(propan-2-yl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.CC(C)[N-]C(C)C YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- ZEXZHNILDWIHLO-UHFFFAOYSA-N n-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-2-methoxyacetamide Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(NC(=O)COC)=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 ZEXZHNILDWIHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBZLGSDHOFJDNS-UHFFFAOYSA-N n-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-2-methoxyethanethioamide Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(NC(=S)COC)=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 FBZLGSDHOFJDNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSJALLAEKAFVAK-UHFFFAOYSA-N n-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)ethanethioamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(NC(C)=S)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 NSJALLAEKAFVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANIDTJBKBAPVAR-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-2,3-dimethoxy-7-methylquinoxalin-5-yl)-2-methoxyacetamide Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(NC(=O)COC)=C(Cl)C(C)=CC2=N1 ANIDTJBKBAPVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKHFUDRUSRQPIE-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-2,3-dimethoxy-7-methylquinoxalin-5-yl)-2-methoxyethanethioamide Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(NC(=S)COC)=C(Cl)C(C)=CC2=N1 DKHFUDRUSRQPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CN=C1 KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- OECSGKJNSQDODP-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)CC2=C1 OECSGKJNSQDODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SKWCZPYWFRTSDD-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(azaniumyl)propanoate;chloride Chemical compound Cl.NCC(N)C(O)=O SKWCZPYWFRTSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQGFPBNYYPZPJK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-5-nitroquinoxaline Chemical compound COC=1C(=NC2=C(C=CC=C2N=1)[N+](=O)[O-])OC FQGFPBNYYPZPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INVZEQDKKDHMGO-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(6,7-dichloro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)tetrazol-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1N=NN=C1C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 INVZEQDKKDHMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZOPDJYXKJVGA-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylquinoxaline Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N=C1C1=CC=CN=C1 DEZOPDJYXKJVGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHRDZSRVSVNQRN-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 PHRDZSRVSVNQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTKCUVPIBEBMX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methylbenzene-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(N)=C(N)C=C1Cl XSTKCUVPIBEBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXVBKRFSHUECFA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromo-5-pyridin-3-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1N1C(Br)=NN=C1C1=CC=CN=C1 LXVBKRFSHUECFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYSZAJGEZDFMID-UHFFFAOYSA-N 5-iodoquinoxaline Chemical compound C1=CN=C2C(I)=CC=CC2=N1 TYSZAJGEZDFMID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHSSBTBJLMUMIE-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-5-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)quinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1C=1N=CN(C)N=1 OHSSBTBJLMUMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWLUHNMIPANSFE-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-5-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)quinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1C1=NC=NN1C UWLUHNMIPANSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHRZKHYNSCQQM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-5-(2-methyl-5-phenyltriazol-4-yl)quinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1C1=NN(C)N=C1C1=CC=CC=C1 GDHRZKHYNSCQQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITQUEVJXTNZRMH-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-5-(3-methyl-1,2,4-triazol-4-yl)quinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1N1C=NN=C1C ITQUEVJXTNZRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDVGVOAHGCJER-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-5-(3-methyl-5-phenyltriazol-4-yl)quinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1C(N(N=N1)C)=C1C1=CC=CC=C1 CXDVGVOAHGCJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFIYTVFUDAUCFJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-5-(5-phenyl-2h-triazol-4-yl)quinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1C=1N=NNC=1C1=CC=CC=C1 RFIYTVFUDAUCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGJFAJKCSKWPBN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-n-prop-2-enylquinoxaline-5-carboxamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(C(=O)NCC=C)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 OGJFAJKCSKWPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKKKCCLGZOCFAM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxaline-5-carboxamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(C(N)=O)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 SKKKCCLGZOCFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHDJUVKVSJEFOT-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxaline-5-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(C(O)=O)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 RHDJUVKVSJEFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDJBRMNTXORYEN-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)N=C1 JDJBRMNTXORYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVJBOOXNZRWAJZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-ethyl-5-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(CC)C(Cl)=C2[N+]([O-])=O DVJBOOXNZRWAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- QRSXLMSDECGEOU-UHFFFAOYSA-N 6-methoxycarbonylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=N1 QRSXLMSDECGEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYSJPOUKKAGCBT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dimethoxy-5-[3-(methoxymethyl)-5-pyridin-3-yl-1,2,4-triazol-4-yl]-6-methylquinoxaline Chemical compound CC=1C(Cl)=CC2=NC(OC)=C(OC)N=C2C=1N1C(COC)=NN=C1C1=CC=CN=C1 JYSJPOUKKAGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPHWUWVICWCAKK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-ethyl-5-[3-(methoxymethyl)-5-pyridin-3-yl-1,2,4-triazol-4-yl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound CCC1=C(Cl)C=C2NC(=O)C(=O)NC2=C1N1C(COC)=NN=C1C1=CC=CN=C1 BPHWUWVICWCAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODLITRXBIRDTG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-methyl-5-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C([N+]([O-])=O)C(C)=C(Cl)C=C21 CODLITRXBIRDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CXNNFINDELVOAL-UHFFFAOYSA-N COCC1=NN=C(N1N1C(C(NC2=CC=CC=C12)=O)=O)C=1C=NC=CC=1 Chemical compound COCC1=NN=C(N1N1C(C(NC2=CC=CC=C12)=O)=O)C=1C=NC=CC=1 CXNNFINDELVOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229940122165 Glycine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000016621 Hearing disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007125 Neurotoxicity Syndromes Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 101001041669 Oryctolagus cuniculus Corticostatin 1 Proteins 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQAQRIPXQLTME-UHFFFAOYSA-N [2-bromoethoxy(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCBr)C1=CC=CC=C1 CHQAQRIPXQLTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- ZGNIYAPHJAPRMA-UHFFFAOYSA-N chlorine azide Chemical compound ClN=[N+]=[N-] ZGNIYAPHJAPRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003372 dissociative anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNITZVVJYQTIJX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-nitrophenyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GNITZVVJYQTIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWYPRNPRNPORS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1 KLWYPRNPRNPORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHQUQSZIPLOLJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-phenylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IKHQUQSZIPLOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PYFMAAFCQDFHJX-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CC=N1 PYFMAAFCQDFHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CHFSOFHQIZKQCR-UHFFFAOYSA-N licostinel Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2[N+](=O)[O-] CHFSOFHQIZKQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BNUSGSIKVOXDAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(hydrazinecarbonyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)NN)C=N1 BNUSGSIKVOXDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIOOCCBJBPZRO-UHFFFAOYSA-N n-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)acetamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(NC(C)=O)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 DNIOOCCBJBPZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- DQEIYNHQKWEZKR-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=NC=CC=N1 DQEIYNHQKWEZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- SAAYZFAHJFPOHZ-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-5-amine Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=N1 SAAYZFAHJFPOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COHOGNZHAUOXPA-UHFFFAOYSA-N trimethyl(phenyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=CC=CC=C1 COHOGNZHAUOXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
DESCRICÀO "QUINOXALINODIONAS"
Este invento está relacionado com derivados 2,3(1 H,4H)-quinoxali-nodiona que são antagonistas selectivos de receptores de N-metil-D-aspartato. Mais particularmente, este invento está relacionado com derivados 5-heteroaril--2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona e sua preparação, com composições de tais derivados, suas utilizações e intermediários usados na síntese dos mesmos derivados. O ácido L-glutâmico é um aminoácido neurotransmissor excitador cujo papel fisiológico no cérebro envolve a interacção com quatro receptores, três dos quais são designados em associação com os agonistas selectivos NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA (2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropióni-co) e cainato. O quarto receptor é designado receptor metabotrópico. Para além de um sítio de ligação ao ácido glutâmico, o receptor de NMDA possui sítios de ligação de elevada afinidade para anestésicos dissociativos (e.g. cetamina), poli-aminas (e.g. espermina), glicina e certos iões metálicos (e.g. Mg+2, Zn+2). Uma vez que o receptor de NMDA tem uma necessidade absoluta de se ligar à glicina para que ocorra activação, os antagonistas da glicina podem actuar como antagonistas funcionais do NMDA.
Na região de um enfarte cerebral, anoxia, por exemplo, provoca a libertação de concentrações anormalmente elevadas de ácido glutâmico. Isto conduz a uma sobre-estimulação dos receptores de NMDA resultando na degeneração e morte de neurónios. Assim, os antagonistas do receptor de NMDA, os quais se demonstrou bloquearem os efeitos neurotóxicos do ácido glutâmico in -2- vilro e in vivo, podem ser úteis no tratamento e/ou prevenção de qualquer condição patológica em que a activação do receptor de NMDA possa ser importante. Exemplos de tais condições incluem perturbações neurodegenerativas agudas derivadas de casos de choque, ataque isquémico transitório, isquémia peri-operativa, isquémia global (após paragem cardíaca) traumatismo do cérebro ou medula espinal. Ainda, os antagonistas de NMDA podem ser úteis no tratamento de certas perturbações neurológicas crónicas tais como demência senil, doença de Parkinson e doença de Alzheimer. Podem ter utilidade nas condições em que tenha sido impedida a função nervosa periférica como seja degeneraçção retinal e macular.
Ainda, observou-se que os antagonistas de NMDA possuem activi-dade anti-convulsiva e ansiolítica e podem portanto ser usados para tratar epilepsia e ansiedade. Os antagonistas de NMDA podem também atenuar os efeitos da remoção do álcool de animais fisicamente dependentes (K.A., Grant et al.. J. Pharm. Exp. Ther., 260. 1017 (1992)) e portanto os antagonistas de NMDA podem ser usados no tratamento de alcoolismo e dor. Os antagonistas de NMDA podem também ser úteis no tratamento de perturbações de audição (e.g. tinido), enxaqueca e perturbações psiquiátricas. EP-A-0572852 descreve derivados de 2,3-(lH,4H)-quinoxalino-diona substituídos com pirrol-l-ilo úteis no tratamento de doenças neurodegenerativas e perturbações neurotóxicas do sistema nervoso central. EP-A-0556393 descreve, inter alia, derivados de 2,3(lH,4H)-quino-xalinodiona substituídos com imidazolilo ou com triazolilo com actividade antagonista do receptor de glutamato, particularmente actividades antagonistas do receptor de NMDA-glicina e do receptor de AMPA. No entanto, não foram ali descritos especifícamente compostos substituídos com 5-triazolilo. -3-
Os presentes compostos são fortes antagonistas do receptor dc NMDA (sítio glicina). Ainda, eles são antagonistas altamente selectivos para o receptor de NMDA (sítio glicina) comparativamente ao receptor de AMPA com o qual possuem pouca ou nenhuma afinidade. O presente invento está relacionado com um composto da fórmula:
R
H ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R é um grupo heteroarilo com um anel de 5 elementos contendo 3 ou 4 heteroátomos de azoto o qual está ligado a um anel de quinoxalinodiona através de um átomo de carbono ou de azoto do anel ou é um grupo heteroarilo com um anel de 6 elementos contendo 1 a 3 heteroátomos de azoto o qual está ligado ao anel de quinoxalinodiona por um átomo de carbono do anel, sendo qualquer um dos referidos grupos facultativamente benzo-condensado e facultativamente substituído, incluindo na fracção benzo-condensada, por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo CrC4, alcenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7, halo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, cicloalquiloxilo, -COOH, alcoxicarbonilo CrC4, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)p(alquilo CnC4), -SONRR, arilo, ariloxilo, aril(Ci-C4)alcoxilo e het, sendo 0 referido alquilo C1-C4 facultativamente substituído por cicloalquilo C3-C7, halo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, halo(Ci-C4)alcoxilo, cicloalquiloxilo C3-C7, cilcoalquil(C3-C7)alcoxilo (CrC4), -COOH, alcoxicarbonilo CrC4, -CONR3R4, -NR3R4, S-(0)p(alquilo Ci-C4), -S02(arilo), -S02NR3R4, morfolino, arilo, ariloxilo, aril(Ci-C4)alcoxilo ou het e sendo o referido alcenilo C2-C4 facultativamente substituído por arilo; R1 e R2 são cada um seleccionados independentemente entre fluoro, cloro, bromo, alquilo CrC4 e haloalquilo C1-C4; R3 e R4 são cada um seleccionados independentemente entre H e alquilo C1-C4 ou, quando considerados em conjunto, são alquileno C5-C7; p é 0,1 ou 2; "arilo", usado na definição de R e "het", significa fenilo ou naftilo, cada um deles facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, hidroxilo, halo, haloalquilo C1-C4 e -NR3R4; "het", usado na definição de R, significa furilo, tienilo, pirrolilo, pirazoílo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo, sendo cada um deles facultativamente benzo-condensado e facultativamente substituído, incluindo na fracção benzo-condensada, por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alcoxilo C1-C4, halo, hidroxilo, -COOH, alcoxicarbonilo CrC4, aliloxicarbonilo, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)p(alquilo C,-C4), -S02NR3R4, haloalquilo CrC4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi(Ci-C4)alquilo C,-C4, R3R4NCOalquilo C1-C4, arilo, arilalquilo, het1 e het^alquilo C1-C4, e/ou por um substituinte óxido num heteroátomo de azoto do anel quando "het" incluir um grupo piridinilo, piridani-zilo, pirimidinilo ou pirazinilo; e "het1", usado na definição de "het", significa furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo, cada um deles facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes alquilo C1-C4.
Nas definições atrás referidas, "halo" significa fluoro, cloro, bromo ou iodo e grupos alquilo, alcoxilo e alquileno tendo três ou mais átomos de carbono e grupos alcenilo tendo 4 ou mais átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada. A definição "alquilo C1-C4" engloba grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo e tert-butilo. A definição "alcoxilo C1-C4" cobre os grupos alcoxilo correspondentes.
Sempre que R é um grupo heteroarilo com um anel de 5 membros, esta definição cobre 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo e tetrazolilo.
Sempre que R é um grupo heteroarilo com um anel de 6 membros, esta definição inclui, em particular 2-, 3- e 4-piridinilo, 3- ou 4-piridazinilo, 2-, 4-ou 5-pirimidinilo e 2-pirazinilo.
Sempre que "het" é um grupo heteroarilo benzo-condensado, este pode ser ligado à restante molécula via heteroarilo ou fracção benzo-condensada do grupo "het".
Preferencialmente, R é triazolilo ou tetrazolilo, cada um substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo Cl-C4, alcenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7, halo, hidroxilo, alcoxicarbonilo C1-C4, arilo e het, sendo o referido alquilo C1-C4 facultativamente substituído por halo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, cicloalquilo(C3-C7)(alcoxilo C1-C4), -COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, -NR3R4, -S02(arilo), morfolino, arilo, ariloxilo, aril(alcoxilo C1-C4) ou het; ou é piridinilo ou pirimidinilo.
Mais preferencialmente, R é l,2,3-triazol-4-ilo, l,2,4-triazol-3-ilo, l,2,4-triazol-4-ilo ou tetrazol-5-ilo, cada um deles substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C1-C4, -6- alcenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7, halo, hidroxilo, alcoxi(Cj-C4)carbonilo, arilo e het, sendo 0 referido alquilo C1-C4 facultativamente substituído por halo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, cicloalquil(C3-C7)(alcoxilo C1-C4), -COOH, alcoxicarbonilo Q-C4, -NR3R4, -S02(arilo), morfolino, arilo, ariloxilo, aril(Ci-C4)alcoxilo ou het; ou é piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimi-din-2-ilo ou pirimidin-5-ilo.
Ainda mais preferencialmente, R é l,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol--3-ilo, l,2,4-triazol-4-ilo ou tetrazol-5-ilo, cada um deles substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles independentemente seleccionado entre metilo, etilo, propilo, alilo, ciclopropilo, ciclo-hexilo, bromo, hidroxilo, etoxicarbonilo, 2.clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-hidroxifenilo, 2- metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, fenilo, 4-trifluoro-metilfenilo, 2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-carboxipiridin-5-ilo, 1,5-dimetil--lH-pirazol-3-ilo, lH-imidazol-l-ilo, l-metilimidazol-2-ilo, l-metilimidazol-4--ilo, l-metilimidazol-5-ilo, 3-metilisotiazol-4-ilo, 4-metil-lH-imidazol-5-ilo, 3- metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 5-metil- lH-pirazol-3 -ilo, l-metil-lH-pirazol-5-ilo, l-oxidopiridin-3-ilo, 2-metilpiridin-3-ilo, 2-metilpiri-din-5-ilo, l-fenilimidazol-4-ilo, 5-fenilpiridin-3-ilo, 2-fenilpiridin-5-ilo, 1-metil-pirrol-2-ilo, 4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 1-metil-1H-1,2,4--triazol-5-ilo, 3-(prop-l-il)-lH-pirazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, lH-pirazol-4-ilo, piridazin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, tien-2-ilo, lH-l,2,4-triazol-5-ilo, lH-l,2,3-triazol-5-ilo, quinolin-3-ilo e quinolin-6-ilo, sendo o referido metilo, etilo ou propilo facultativamente substituído por fluoro, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, ciclo-hexilmetoxilo, ciclopentilmetoxilo, -COOH, metoxicarbonilo, dimetilamino, 4-clorofenilsulfonilo, morfolino, fenilo, fenoxilo, benziloxilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo ou piridin-4-ilo; ou é piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo ou pirimidin-5-ilo.
Exemplos de R incluem: 1 -(2-hidroxietil)-5-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1 -(2-hidroxietil)-4-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1 -(2-hidroxietil)-5-fenil-1,2,3 -triazol-4-ilo, 1- metil-5-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1 -metil-4-fenil-1,2,3-triazol-5-ilo, 2- metil-5-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 5-fenil-1 Η-1,2,3-triazol-4-ilo, 1 -metil-1 Η-1,2,4-triazol-3-ilo, 2- metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilo, 4-(2-hidroxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ilo, 3- (2-amino-1,3,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-benzil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-benziloximetil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-bromo-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(3-carboxiprop-l-il)-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-carboxipiridin-5-il)-5-metoximetil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-clorofenil)-5-metoximetil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-clorofenil)-5-metil-4H-1,2,4-txiazol-4-ilo, 3 -(3 -cloro fenil)-5 -metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(4-clorofenil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(4-clorofenilsulfonilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-ciclo-hexilmetoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-ciclo-pentilmetoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3,5-di(metoximetil)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(N,N-dimetilaminometil)-5-(piridin-3-Íl)-4H-l,2,4-tiiazol-4-ilo, 3-(4-dimetilaminopentil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-5-metoximetil-4H-1,2,4-triazol-4--ilo, 3-( 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3.5- dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3.5- difetil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-etoxietil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etoxicarbonil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-(2-clorofenil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-(2-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-(l-metilpirazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-morfolinometil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3 -etil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-hidroxietil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-hidroximetil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-hidroximetil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-hidroximetil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -hidroximetil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-hidroxi-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-hidroxifenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-( lH-imidazol-1 -il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-metoxietil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metoximetil- 5-( 1 -metil-1 H-pirazol- 5-il)-4H-1,2,4-triazol-4- ilo, 3-metoximetil-5-(2-metilpiridm-5-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-( 1 -oxidopiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilu, 3 -metoximetil-5-( 1 -fenilimidazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(2-fenilpiridin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(piridin-3-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(quinolin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(quinolin-6-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-metoxifenil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(3-metoxifenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(4-metoxifenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-( 1 -metilimidazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(l-metilimidazol-4-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(l-metilimidazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(3-metilisotiazol-4-il)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(4-metil-lH-imidazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(2-metilpiridin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(l -metilpirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(2-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metil- 5 -(1 -metilpirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(2-metiltiadiazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metil-5-( 1 -metil-1 Η-1,2,4-triazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(l -metil- lH-pirazolazol-4-il)-4H-l ,2,4-triazol-4-ilo, 3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazo- 3-metil-5-feml-4H-l,2,4-Lriazul-4-ilo, 3-metil-5-(3-[prop-1-il]-lH-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-( 1 H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metil-5 -(piridin-3 -il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-3-ilmetil)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-4-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(tien-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(lH-l,2,3-triazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(lH-l ,2>4-triazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-morfolinometil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-fenoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3 -(2-feniletil- 5-(piridin-3 -il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 1 -aliltetrazol-5 -ilo, 1 -benziltetrazol-5-ilo, 1 -carboximetiltetrazol- 5-ilo, 1 -ciclo-hexiltetrazol-5-ilo, l-etiltetrazol-5-ilo, l-(2-hidroxietil)tetrazol-5-ilo, 1 -(3 -hidroxipropil)tetrazol- 5-ilo, l-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo, 1 -(2-metoxietil)tetrazol-5-ilo, 1 -metiltetrazol-5-ilo, 1 -(2-feniletil)tetrazol-5-ilo, 1 -feniltetrazol-5-ilo, 1 -(prop-2-il)tetrazol-5-ilo, l-(2,2,2-trifluoroetil)tetrazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo e pirimidin-5-ilo.
Mais preferencialmente R é 1 -(3 -hidroxipropil)tetrazol- 5-ilo, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ilo, 1 -(2-hidroxietil)-5-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-3-ilmetil)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metoximetil- 5-(quinolin-3 -il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(quinolin-6-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo ou 3-(l ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo.
Preferencialmente, R1 e R2 são cada um deles independentemente seleccionados entre cloro e alquilo Q-C4, especialmente metilo ou etilo.
Mais preferencialmente R1 e R2 são cada um deles cloro. -12-
Preferencialmente, R3 e R4 sâo cada um deles iiidependeiiLemente seleccionados entre H e alquilo C1-C4.
Mais preferencialmente R3 e R4 são cada um metilo.
Preferencialmente "arilo" significa fenilo substituído facultativamente com um ou dois substituintes cada um deles independentemente seleecio-nado entre metilo, metoxilo, hidroxilo, cloro, trifluorometilo e dimetilamino.
Exemplos de "arilo" incluem 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-cloro-fenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, fenilo e 4-trifluorometilfenilo.
Preferencialmente, "het" significa tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo, sendo cada um facultativamente benzo--condensado e facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles independentemente seleccionados entre alquilo C1-C4, -COOH, -NR3R4 e fenilo, e/ou por um substituinte óxido num heteroátomo de azoto do anel do referido grupo piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo.
Exemplos de "het" incluem tien-2-ilo, l-metilpirrol-2-ilo, lH-pira-zol-4-ilo, l-metil-lH-pirazol-4-ilo, 5-metil-lH-pirazol-3-ilo, 1-metil-lH-pirazol--5-ilo, l,5-dimetil-lH-pirazol-3-ilo, 3-(prop-l-il)-lH-pirazol-5-ilo, lH-imidazol--1-ilo, l-metilimidazol-2-ilo, l-metilimidazol-4-ilo, l-metilimidazol-5-ilo, 4-me-til-lH-imidazol-5-ilo, l-fenilimidazol-4-ilo, lH-l,2,3-triazol-5-ilo, lH-l,2,4-tri-azol-5-ilo, l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 3-metilisotiazol-4--ilo, 2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-ilo, 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo, 4-metil-1,2,3--tiadiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-metilpiridin-3-ilo, 2-mctilpiridin-5-ilo, l-oxidopiridin-3-ilo, 2~carboxipiridia~5-ilo, 5-fcnilpiridin--3-ilo, 2-fenilpiridin-5-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, quinolin--3-ilo e quinolin-6-ilo.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem os sais de adição de ácido e de base.
Sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos e são exemplos o hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, hidrogenossulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, benzoato, metanossulfonato, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato.
Sais de bases adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos e são exemplos os sais de cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina.
Para uma revisão sobre sais adequados ver Berge et al, J. Pharm. Sei., 66, 1-19(1977).
Um composto da fórmula (I) pode conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e pode portanto existir em duas ou mais formas estereoisoméricas ou pode existir como tautómeros. O presente invento inclui os estereoisómeros e tautómeros individuais dos compostos da fórmula (1) e suas misturas. A separação dos diastereoisómeros pode ser conseguida por técnicas convencionais, e.g. por cristalização fraccionada, cromatografia ou - 14-
H.P.L.C. dc uma mistura estereoisomérica dc um composto da fórmula (I) ou um sal adequado ou seu derivado. Um enantiómero individual de um composto da fórmula (I) pode também ser preparado a partir do correspondente intermediário opticamente puro ou por resolução, como seja por HPLC, do racemato correspondente usando um suporte quiral adequado ou por cristalização fraccionada dos sais diastereoisoméricos formados por reacção do correspondente racemato com um ácido ou base opticamente activo adequado.
Certos compostos da fórmula (I) podem existir na forma de esteroisómeros particulares conhecidos como atropisómeros. Os atropisómeros são isómeros que podem ser separados apenas devido à rotação à volta de ligações simples ser evitada ou grandemente diminuida (ver "Química Orgânica Avançada", Terceira Edição, Jerry March, John Wiley and Sons (1985)). Estes compostos podem ser separados por métodos convencionais tais como os descritos no parágrafo anterior. O presente invento inclui os atropisómeros individuais dos compostos da fórmula (I) e suas misturas. São exemplos preferidos dos compostos da fórmula (I) aqueles em que (i) R é l-(3-hidroxipropil)tetrazol-5-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (ii) R é 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (iii) R é l-(2-hidroxietil)-5-fenil-l,2,3-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (iv) R é 3-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (v) R é 3-metil-5-(piridin-3-ilmetil)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (vi) R é 3-metoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (vii) R é 3-(l,5-dimelil-lH-pirdzol-3-il)-5-melil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (viii) R é 3-metoximetil-5-(piiidin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é metilo; (ix) R é 3-metoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é metilo e R2 é cloro; (x) R é 3-metoximetil-5-(qumolin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; ou (xi) R é 3-metoximetil-5-(quinolin-6-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; ou um estereoisómero ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um deles. São particularmente preferidos os compostos da fórmula (I) (i) R-(-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e (ii) sal de sódio de R-(-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]- 2,3(1 H,4H)-quinoxalinodiona.
Todos os compostos da fórmula (I) podem ser preparados por hidrólise ácida ou básica do composto da fórmula:
R
em que R, R1 e R2 são como anteriormente definidos para um composto da fórmula (I) e R3 e R°, quando considerados sozinhos ou em conjunto, representam um grupo ou grupos que podem ser clivados hidroliticamente em condições ácidas ou básicas para proporcionar uma quinoxalinodiona da fórmula (I). Tal grupo ou grupos são os convencionais e exemplos adequados são bem conhecidos dos familiarizados com a matéria.
Preferencialmente R5 e R6 são cada um deles independentemente seleccionados entre alquilo Q-C4 (preferencialmente metilo ou etilo) e benzilo, facultativamente substituídos no anel por 1 a 3 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, halo, nitro e trifluorometilo, ou quando considerados em conjunto, representam alquileno Ci-C6, CH(fenilo), CH(4-metoxifenilo) ou CH(3,4-dimetoxifenilo).
Preferencialmente a reacção é realizada por hidrólise ácida de um composto da fórmula (II).
Num processo típico, um composto da fórmula (II) é tratado com uma solução aquosa de um ácido adequado, e.g. um ácido mineral como seja o ácido clorídrico, facultativamente na presença de um solvente orgânico adequado, e.g. 1,4-dioxano. A reacção é geralmente realizada por aquecimento da mistura até à temperatura de refluxo dos solventes.
Os intermediários da fórmula (Π) podem ser preparados por uma variedade de métodos convencionais, por exemplo, como descrito abaixo. (a) Os compostos da fórmula (II) em que R é um grupo tetrazol--5-ilo substituído podem ser preparados pela via apresentada no Esquema I: -17-
Esquema I
em que Rl, R2, R5 e R6 são como anteriormente definidos para um composto da fórmula (II) e R° é um substituinte adequado conforme anteriormente definido para R para um composto da fórmula (I).
Num processo típico, um composto da fórmula (III) é primeiro desprotonado com uma base adequada, e.g. di-isopropilameto de lítio, num solvente adequado, e.g. tetra-hidrofurano e o carbanião obtido é então tratado com dióxido de carbono. O ácido carboxílico da fórmula (IV) obtido é convertido no ácido clorídrico correspondente usando cloreto de oxalilo e uma quantidade catalítica de Ν,Ν-dimetilformamida num solvente adequado,e.g. diclorometano, o qual é então convertido na amida secundária da fórmula (V) por tratamento in situ com uma amina da fórmula:
RcNH2 . A amida da fórmula (V) é primeiro tratada com pentacloreto *Λ - 18- fosforoso num solvente adequado, e.g. tolueno e o intermediário obtido reage in situ com azida de trimetilsililo para proporcionar um composto da fórmula (IIA). (b) Os compostos da fórmula (II), em que R é um grupo heteroarilo com um anel de 5 ou 6 membros benzo-condensado/substituído que está ligado ao anel quinoxalina por um átomo de carbono do anel, podem ser preparados pela via apresentada no Esquema II:
Esquema II
rd
I A f / em que R , R , R e R são como antenormente definidos para um composto da fórmula (II) c R° é um grupo heteroarilo com um anel de 5 ou 6 membros facultativamente benzo-condensado/substituído o qual está ligado ao anel quinoxalina por um átomo de carbono no anel como anteriormente definido para R para um composto da fórmula (I).
Num processo típico, um composto da fórmula (III) é primeiro - 19- desprolonado como descrito no método (a) atrás c depois tratado in situ com borato de trimetilo, seguido de hidrólise ácida, para proporcionar um ácido borónico da fórmula (VI). Este reage então com um composto da fórmula:
R°X em que X é bromo, iodo ou trifluorometilsulfoniloxilo e R° é como definido atrás, na presença de um catalisador adequado, e.g. tetraquis(trifenilfos-fina)paládio (0) e em condições adequadas para proporcionar um composto da fórmula (IIB). (c) Os compostos da fórmula (II) em que R é um grupo 4H-l,2,4-triazol-3-ilo facultativamente substituído na posição 4 podem ser preparados por tratamento de um composto da fórmula (V) primeiro com pentacloreto fosforoso num solvente adequado, e.g. tolueno, seguido de reacção do intermediário obtido in situ com formil-hidrazina na presença de uma base adequada, e.g. trietilamina. (d) Os compostos da fórmula (II) onde R é um grupo l,2,4-triazol-3-ilo substituído na posição 1 ou 2 com alquilo C1-C4 facultativamente substituído podem ser preparados por tratamento de um composto da fórmula (V) onde Rc é H com um di(alquil Ci-C4)acetal de N,N-di(alquil Ci-C4)formamida, preferencialmente dimetilacetal de N,N-dimetilformamida, reacção do intermediário formamidina obtido com hidrazina na presença de um ácido adequado, e.g. ácido acético, e depois tratamento da mistura tautomérica resultante de quinolinas substituídas com 1H- e 2H-l,2,4-triazol-3-ilo na posição 5 primeiro com uma base adequada, e.g. hidreto de sódio, num solvente adequado, e.g. Ν,Ν-dimetilformamida, seguido de um haleto adequado facultati- -20- -20-
Λ vamente substituído com alquilo C1-C4 (e.g. iodometano para preparar produtos substituídos com N-metilo). A mistura dos produtos obtidos l,2,4-triazol-3-ilo substituídos na posição 1 e 2 com alquilo C1-C4 facultativamente substituído pode ser separada por um método convencional, e.g. cromatografia. (e) Os compostos da fórmula (II) em que R é um grupo l,2,4~triazol-4-ilo facultativamente substituído podem ser preparados pela via apresentada no Esquema III:
em que R1, R2, R5 e R6 são como anteriormente definidos para um composto da fórmula (II) e RA e RB são cada um deles independentemente H ou um substituinte adequado conforme anteriormente definido para R para um composto da fórmula (I). Num processo típico, uma 5-aminoquinoxalina da fórmula (VII) reage com um composto da fórmula:
RaCOX‘ em que X1 é um grupo migrante adequado, e.g. cloro ou bromo, num solvente adequado, e.g. tolueno ou diclorometano e facultativamente na presença de um aceitador de ácido adequado, e.g. piridina, para proporcionar uma amida da fórmula (VIII). Uma amida da fórmula (VIII) pode ser convertida numa tioamida da fórmula (IX) por tratamento com 2,4-bis(4-metoxifenil)-l,3-ditia-2,4-difos-fetano-2,4-dissulfureto (reagente de Lawesson) num solvente adequado, e.g. tolueno ou tetra-hidrofurano.
Uma tioamida da fórmula (IX) pode ser convertida num composto da fórmula (IIC) por tratamento com um composto da fórmula:
RbCONHNH2 na presença de óxido de mercúrio (II), facultativamente um excicante, e.g. crivos moleculares 4A e um solvente adequado, e.g. n-butanol. (f) Os compostos da fórmula (II) em que R é um grupo heteroarilo de 5 ou 6 membros facultativamente benzo-condensado/substituído o qual está ligado ao anel de quinoxalina através de um átomo de carbono do anel podem ser preparados através do acoplamento de um composto da fórmula: i
(X) onde R, R, R c R são como anteriormente definido para um composto da fórmula (II) com um composto da fórmula: -22-
ReX2 onde X2 é Sn(alquilo Ci-C4)3, ZnCl, ZnBr, Znl ou -B(OH)2, e RE é conforme definido para este método para R, na presença de um catalisador adequado, e.g. tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), em condições adequadas. (g) Os compostos da fórmula (II) em que R é um grupo l,2,3-triazol-4-ilo facultativamente substituído, podem ser preparados pela via apresentada no Esquema IV:
Esquema IV
em que R1, R2, R5 e RG são como anteriormente definidos para um composto da fórmula (II) e RF é H ou RF e R° são cada um deles independentemente um substituinte adequado como anteriormente definido para R para um composto da fórmula (I).
Num processo típico, uma 5-iodoquinoxalina da fórmula (x) é acoplada com um acetileno da fórmula:
Rf-C=CH em condições adequadas, e.g. usando cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), iodeto de cobre e trietilamina. O composto da fórmula (XI) preparado reage então com azida de trimetilsililo para proporcionar um composto da fórmula (IID) o qual pode ser convertido num composto da fórmula (IIE) através de um método convencional, e.g. onde RG é alquilo C1-C4 fazendo primeiro desprotonação de um composto da fórmula (IID) usando uma base adequada, e.g. hidreto de sódio, seguido de reacção com um haleto de alquilo C1-C4, e.g. iodometano. Obtem-se uma mistura dos isómeros de l,2,3-triazol-4-ilo substituídos nas posições 1,2 e 3 de um composto da fórmula (IIE), estes podem ser separados por um método convencional, e.g. cromatografia.
Será compreendido que certos compostos da fórmula (I) ou (II) podem ser convertidos noutros compostos da fórmula (I) ou (II), respectivamente, por métodos convencionais, e.g. através de técnicas de interconversão de grupos funcionais.
Todas as reacções e as preparações atrás referidas dos novos materiais de partida usados nos métodos anteriores são convencionais e os reagentes e condições de reacção adequados ao seu funcionamento ou preparação assim como processos para 0 isolamento dos produtos pretendidos são do conhecimento dos familiarizados com a matéria tendo como referência artigos publicados e os Exemplos e Preparações aqui apresentados.
Um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável da -24-
fórmula (I) pode ser facilmente preparado misturando as soluções de um composto da fórmula (I) e o ácido ou base pretendido, conforme adequado. O sal pode precipitar a partir da solução e ser colhido por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. A afinidade de ligação dos compostos da fórmula (I) e dos seus sais relativamente ao sítio da glicina do receptor NMDA pode ser medida testando a sua capacidade para deslocar um ligando radioactivo selectivo para o sítio da glicina derivado das membranas do cérebro de rato conforme descrito em Brit. J. Pharm., 104, 74 (1991). Numa variação deste método, proteína de membranas exaustivamente lavadas é incubada com [3H]-L-689,560 (Mol. Pharmacol., 41, 923(1992)) durante 90 minutos usando tampão tris-acetato (pH 7,4). A deslocação do ligando radioactivo, usando uma gama de concentrações do composto a testar, foi usada para obter valores de IC50 (concentração 50% inibidora). O antagonismo funcional da glicina in vitro é demonstrado pela capacidade dos compostos em inibirem as despolarizações em cortes do córtex de rato induzidas por NMDA por um método semelhante ao descrito em J. Med. Chem., 33, 789 (1990) e Brit. J. Pharm., 84, 381 (1985).Numa variação do processo, a resposta a uma concentração padrão de NMDA é medida na presença de uma gama de concentrações do composto a testar e os resultados obtidos são usados para derivar valores de EC50 (50% da concentração eficaz).
A afinidade de ligação dos compostos do invento relativamente ao receptor de AMPA pode ser medido testando a sua capacidade para deslocar o ligando radioactivo [3H]-AMPA das membranas de cérebro de rato. O homogenato de membranas é incubado com o ligando radioactivo (10 mM) na presença ou ausência dos compostos a testar em várias concentrações a 4°C -25-
durante 45 minutos. As marcas radioactivas livre e ligada são separadas por filtração rápida e a radioactividade medida por contagem de cintilação líquida.
Os compostos da fórmula (I) e os seus sais podem ser administrados por si sós a um indivíduo a ser tratado, mas serão de uma forma geral administrados misturados com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável seleccionado relativamente à via de administração e prática farmacêutica convencional. Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente, incluindo sublingualmente, na forma de comprimidos contendo tais excipientes como sejam amido ou lactose ou em cápsulas ou óvulos sozinhos ou misturados com excipientes ou na forma de elixires, soluções ou suspensões contendo aromatizantes ou corantes. Eles podem ser injectados parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente. Para administração parentérica a melhor forma de serem usados é como uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose suficientes para tomar a solução isotónica com o sangue.
Os compostos possuem potencial de absorção através do tracto gastrointestinal e portanto a administração em formulações de libertação controlada é também possível.
Em geral, uma dose oral diária terapeuticamente eficaz dos compostos da fórmula (I) e dos seus sais será na gama de 0,1 a 100 mg/kg de peso do corpo do indivíduo a ser tratado, preferencialmente 1 a 20 mg/kg e uma dose diária intravenosa eficaz será na gama de 0,01-20 mg/kg de peso do corpo do indivíduo a ser tratado, preferencialmente 0,1-20 mg/kg. Os compostos da fórmula (I) e os seus sais podem também ser administrados por infusão intravenosa numa dose que será na gama de 0,01-10 mg/kg/h.
Os comprimidos ou cápsulas dos composlos podem ser administrados individualmente ou dois ou mais de cada vez conforme adequado. O médico determinará a dosagem que será mais adequada para um doente individual e variará com a idade, peso e resposta do doente particular. As dosagens acima são exemplos do caso médio. Pode haver certamente circunstâncias individuais em que serão consideradas gamas de dosagem superiores ou inferiores e estão dentro do âmbito deste invento.
Como alternativa, os compostos da fórmula (I) podem ser administrados por inalação ou na forma de um supositório ou pessário, ou podem ser aplicados topicamente na forma de uma loção, solução, creme, pomada ou pó. Meios alternativos de administração transdérmica é a utilização de um penso adesivo. Por exemplo, podem ser incorporados num creme consistindo numa emulsão aquosa de polietilenoglicóis ou parafina líquida. Podem também ser incorporados, numa concentração entre 1 e 10% por peso, numa pomada consistindo numa base de cêra branca ou parafina branca mole juntamente com estabilizadores e preservativos conforme necessário.
Deve-se entender que a referência ao tratamento inclui profiláxia assim como alívio de sintomas estabelecidos da doença.
Assim o invento proporciona ainda: (i) uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável; (ii) um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceu- .{·? Λ -27- ... ticamente aceitável ou composição dele para usar como um medicamento; (iii) a utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou composição dele, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença através da produção de um efeito antagonista num receptor de NMDA; (iv) utilização como em (iii) sempre que a doença seja uma perturbação neurodegenerativa ou neurológica crónica; (v) um método de tratamento de um mamífero para tratar uma doença através da produção de um efeito antagonista num receptor de NMDA, o qual compreende o tratamento do referido mamífero com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou com um sal ou composição farmaceuticamente aceitável; (vi) um método como em (v) em que a doença é uma desordem neurodegenerativa aguda ou neurológica crónica; e
(vii) um composto da fórmula (II).
Os Exemplos e Preparações que se seguem ilustram a preparação dos compostos da fórmula (I) juntamente com intermediários usados na sua síntese.
Os pontos de fusão foram determinados usando um aparelho de Buchi em tubos capilares de vidro e não estão corrigidos. Os dados de Espectroscopia de Massa de Baixa Resolução (LRMS) foram registados num Espectrometro de Massa Fisons Trio 1000 (termopulverização usando acetado de amónia em metanol aquoso como veículo ou ionização química à pressão -28- atmosférica (APCI) usando 97,5:2,5, em volume, metanol:ácido acético e azoto gasoso como veículo). Os dados de NMR foram registados num instrumento de NMR Brucker AC300 ou numa Unidade Varian 300 (ambos 300 MHz) ou num instrumento com uma unidade Inova-400 (400 MHz) e foram consistentes com as estruturas atribuídas. A cromatografia "flash" foi conseguida num Kieselgel 60 (230-400 de malha) da E. Merck, Darmstad. Placas Kieselgel 60 F254 da E. Merck foram usadas para cromatografia em camada fina (TLC) e os compostos foram visualizados com luz UV ou com uma solução de ácido cloroplatínico/iodeto de potássio. Nos casos em que os compostos foram analisados como hidiatos, a presença de água foi evidente pelo aumento do pico devido à água nos espectros de NMR com protões. A pureza dos compostos foi cuidadosamente avaliada usando TLC analítica e NMR de protões (300 MHz) e esta última técnica foi usada para calcular a quantidade de solvente nas amostras solvatadas. Nas sequências de vários passos a pureza e estrutura dos intermediários foram verificadas por espectroscopia com NMR de protões. Os dersvios de NMR de protões são dados em partes por milhão para campos mais baixos a partir de tetrametilsilano.
Algumas abreviaturas familiares para os familiarizados com a matéria foram usadas nos Exemplos e Preparações.
Exemplo 1 6.7-Dicloro-5-(4-piridilV2.3<' 1 H,4HVquinoxalinodiona
-29-
p*'i
Uma mistura de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(4-piridil)quinoxalina (Preparação 2, 110 mg, 0,327 mmol) solução de ácido clorídrico aquoso 2M (1 ml) e 1,4-dioxano (7 ml) foi aquecido sob refluxo durante 2 horas, arrefecido e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi triturado com água, colhido por filtração e lavado com água e éter dietílico para dar o composto do título (17 mg, 17%) na forma de um sólido branco, pf >300°C. m/z (termopulverização) 308 (MH+).
Análise (%): Encontrado: C, 49,58; H, 2,36; N, 12,93. C13H7CI2N3O2.5H2O requer C, 49,24; H, 2,54; N, 13,25.
Exemplos 2-107
Os exemplos que se seguem apresentados na Tabela tendo a fórmula geral:
foram preparados por um método semelhante ao do Exemplo 1, usando os correspondentes derivados de 2,3-dimetoxiquinoxalina indicados e um período de reacção que correspondeu aproximadamente ao consumo total do material de partida por TLC. Nos exemplos 8, 82 e 84 ocorreu hidrólise concomitante do éster, enquanto que nos exemplos 104 a 106 o grupo tritilo foi clivado. -οε- < w 3 Η
-32-
-34-
Λ
A ,. ι \ -36-
-37-
-39-
¢,, {
-41 -
ί.Λ -42-
-43-
.¾. -44-
-45-
ολ νο Γθ U ΓΛ t"; «ο
ιη ^· ιη °ο r-f «ο ,, <Ν X ^ .. Ζ ο δ \δ ^} m <Ν θ' X ¾%οδκ ΗΗ 2 U u a σν & <Ν ι Ρ Ο τ—1 ο σ\ ω (Ν Ό
cd 4-» ο ο τ-4 ζ <8 «S)1 Η ω Ο U Ο Μ Ο α •8 cd Οι Ρ< δ
2 -D % Ο )* eu ΐΑη ο X σ\ ωII υ ο Ο Cd C/5 cd Ο > Ο CS Ô 00 C0 • ^4 ο Οη «2 'Ό Ο§ 4-» Οa ο§ 4-> UI 1η Ο <D Τ3 1 *ο aε ω Ο Í73 Ο 73 £ δs eu ο π3 3 δ ο ω U ο Ο 73 Ο Τ3 • Ο ,<υ <4—1 α>§ Ο Τ3 73 Ν δ ο ωε -â ‘Ό 03 τ3 C3 3> ^73 I 0J X W ο d π ο ΙΛ ω Ό οε ο ο 73 Ί3 73 Ν • Ί3s ιη ονε ο ο ο Ό d 3 ε ο ícd Ο Ο cd Ο Ιη cd ο 0) Ό <ϋ Õ0 Ο ο *α *8 • ^ υ <cd Τ“Η οI <υε ο d 73 S 3- cd 3) ^cdε ω ο Ό
Ο W W δ Ο Ό1 'ê « r-H δ 03
Ο Ο -Οεε d S-i Ο Οι ¢3 Τ3 • aI οι ω <υ 15 γ- (Ν ο {cd ο cd ¢3ι- Oh § 4 <υ Ο Τ3 £1 1/3
S w -£3 δ <υ 3- cdI ο δ δι <υ Τ3 cd δ 73 d ο Ό νβ 'ο •3 S ςχ <υ S ο W Ο ο 4-» *<υ Ε ι Ι-ι Ο Ρη ο Ό S Ο, 5Γ α δ •3 1 Ρη ω Τ3 δ ’ΠIε r- ο icd Ο cd β3 & u Ρη cd *Ό Ο cd
§ ωε U (Ν ΓΠ -47-
« ¢... I
Exemplo 108 6.7-Dicloro-5-( 1 -metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilV2.3( lH.4H)-qui-noxalinodiona
N=N
N = N
Uma solução de 6,7-dicloro-5-(l-carboximetiltetrazol-5-il)--2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona (Exemplo 8, 42 mg, 0,12 mmlol) em cloreto de hidrogénio metanólico saturado (5 ml) foi aquecido sob refluxo em atmosfera de azoto durante 2 dias. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo separado entre água (10 ml) e diclorometano (10 ml). A fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano (2 x 25 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO^ e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter dietílico e filtrado para dar o composto do título (24 mg, 55%) na forma de um sólido cinza claro, pf 281-283°C. ‘H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=3,60 (3H, s), 5,32 (2H, m), 7,44 (lH,s), 11,60 (1H, br s), 12,12 (lH,brs). m/z (termopulverização)371 (MH+). -48-
Exemplo 109 6-Cloro-7-metil-5-í5-metoximetil-3-('3-piridil')-4H-1.2.4-triazol-4--ill-2,3( 1 H.4HV quinoxalinodiona
Preparou-se o composto do título por um método semelhante ao do Exemplo 1 usando 6-cloro-2,3-dimetoxi-7-metil-5-[5-metoximetil-3-(3-piridil)--4H-l,2,4-triazol-4-il]quinoxalina (Preparação 114) em vez de 6,7-dicloro-2,3--dimetoxi-5-(4-piridil)quinoxalina. O resíduo obtido quando da concentração da mistura de reacção foi dissolvido numa solução aquosa de hidróxido de sódio, a mistura foi ajustada a pH 6 com ácido clorídrico aquoso 2M e arrefecida até 0°C. O sólido formado foi colhido por filtração e lavado com água para dar um sólido branco, pf 229-231 °C.
Análise (%): Encontrado C, 51,33; H, 4,16; N, 19,99. C18Hi5CIN6O3.0,25H2O requenC, 51,31; H, 4,19; N, 19,95.
Exemplu 110 7-Cloro-6-metil-5-r5-metoximetil-3-í3-piridil)-4H-1.2.4-tríazol-4- -il12.3(lH.4HVquinoxalinodiona
Preparou-se o composto do título pelo método do Exemplo 1 usando 7-cloro-2,3-dimetoxi-6-metil-5-[5-metoximetil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-tri-azol-4-il]quinoxalina (Preparação 115) em vez de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(4--pirdil)quinoxalina. O resíduo obtido na concentração da mistura de reacção foi dissolvido em solução aquosa de hidróxido de sódio 1M, a solução foi ajustada a pH 6 com solução aquosa de ácido clorídrico 2M e arrefecida até 0°C. O sólido formado foi colhido por filtração e lavado com água para dar um sólido amarelo claro, pf>300°C. m/z (termopulverização)399 (MH+).
Análise (%): Encontrado C, 52,60; H 3,91; N, 20,34. Ci8Hi5CIN6O3.0,75H2O requer: C, 52,43; H, 4,03; N, 20,38. -50- -50-
Α gxemplo 111 (+)-,(-)- e (+)-6,T-Dicloro-S-P-®^"1^-'3^®'411·1'2’4' triazol-4-il]-2,3-(1H»4H)-quinoxalinodiona
(a) Metoxiacetilcloreto (27,3 ml, 32,4 g, 0,30 mol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 5-amino-6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquinoxalina (Preparação 26, 73,8 g, 0,27 mol) e piridina (26,4 ml, 25,8 g, 0,33 mol) em diclorometano (1,2 1) à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. Após 18 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura foi lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico seguido de água salgada, depois seca (MgSC^) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com metanol e filtrado para dar 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-metoxiacetamidoquinoxalina (82,0 g, 88%) na forma de um sólido branco, pfl71-173°C.
Análise (%): Encontrado; C, 44,97; H, 3,75; N, 12,03. C13H13CI2N3O4 requer C, 45,11; H, 3,79,12,14. (b) 2,4-Bis(4-metoxifenil)-1,3 -ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissul-fiireto (reagente de Lawesson) (19,5 g, 48,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-metoxiacetamidoquinoxalina (27g, 78 mmol) em tetra-hidrofurano (480 ml) e a mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, depois evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía "flash" em gel de silica, por eluição de gradiente usando hexano:diclorometano (1:1 mudando para 1:4, em volume) como eluente, para dar 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-metoxitioacetamidoquinoxalina (29,1 g, >100%) na forma de um sólido branco, pf 198-200°C, contendo um grau de impureza muito baixo.
Análise (%): Encontrado: C, 43,06; H, 3,65; N, 11,59. C13H0CI2N3O3S requer C, 43,11; H, 3,62; N, 11,60. (c) Uma mistura de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-metoxitioace-tamidoquinoxalina (25,3 g, 69,9 mmol), hidrazida do ácido nicotínico (19,3 g, 140,8 mmol), óxido de mercúrio (II) (15,1 g, 69,7 mmol) e 1,4-dioxano (600 ml) foi aquecido sob refluxo durante 18 horas. Após arrefecimento, a mistura foi filtrada através de um auxiliar de filtração ARBOCEL (marca registada) e o resíduo lavado com diclorometano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um sólido castanho claro que foi separado entre acetato de etilo e uma solução aquosa de ácido clorídrico 2M. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x500 ml, 4 x 100 ml). Os extractos combinados de diclorometano foram secos (MgSO^ e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo/metanol para dar ( ±)-6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-l,2,4-triazol-il)]-quinoxalina (11,6 g, 37%) na forma de um sólido amarelo, pf 189-191°C.
Análise (%): Encontrado: C, 50,10; H, 3,57; N, 18,53. C19H16Cl2N6O3.0,5H2O requer: C, 50,01; H, 3,76; N, 18,42. (d) Uma mistura de (±)-6,7>dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-metoxi-metil-5-(3-piridil)-4H-l,2,4-triíizol-4-il]quinoxalina (3,0 g, 6,7 mmol), solução aquosa de ácido clorídrico 2M (10 ml) e 1,4-dioxano (50 ml) foi aquecido sob refluxo durante 9 horas, arrefecido e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido numa solução aquosa de hidróxido de sódio 1M e acidificado a pH 4,5 com ácido clorídrico concentrado para dar um precipitado espesso branco. Este foi colhido por filtração e lavado com água para dar (+)-6,7--dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3'piridil)-4H-l,2,4-triazol-4-il]-2,3(lH,4H)-quino-xalinodiona (2,0 g, 68%) na forma de um sólido branco, p.f. 320-232°C.
Análise (%): Encontrado: C, 46,23; H, 2,93; N, 19,00. C17H12C12N603. 1,25 HO requer: C, 46,22; H, 3,31; N, 19,02. (e) (i) (-)-N-Metilefedrina (0,88 g, 4,9 mmol) e depois metanol (66 ml) foram adicionados a uma suspensão em agitação de (±)-6,7-dicloro--5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)'4H-l,2,4-triazol-4-il]-2,3(lH,4H)-quinoxalinodi-ona (1,9 g, 4,3 mmol) em acetato de etilo (400 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até ao seu ponto de ebulição. Filtrou-se a mistura, o filtrado foi concentrado até três quartos do seu volume e depois arrefecida até à temperatura ambiente. O sólido obtido foi colhido por filtração e lavado com acetato de etilo. O sólido foi cristalizado a partir de acetato de etilo/metanol para dar um diastereoisómero do material de partida quinoxalinodiona na forma de um sal de (-)-N-metilefedrina (1,2$ g, 43%), pf 162-164°C.
Análise (%): Encontrado: C, 55,74; H, 5,38; N, 14,38. C2gH29Cl2N704. CH3C02C2H5 requer: C, 55,98; H, 5,43; N, 14,28.
[α]ο25-1350 (c=0,1, etanol). (ii) Uma suspensão do sal (-)-N-metilcfcdrina (1,2 g, 1,7 mniol) da parte (e)(i) em água (13 ml) à temperatura ambiente foi acidificado a pH 5 com ácido clorídrico concentrado e a suspensão foi agitada durante 1 hora. O sólido obtido foi colhido por filtração, lavado com água e cristalizado a partir de água/etanol para dar (-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-l,2,4-tri-azol-4-il]-2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona (0,48 g, 62%) na forma de um sólido branco, pf 220-222°C.
Análise (%): Encontrado: C, 45,49; H, 3,21; N, 18,72. C17HI2C12N603. 1,5H20 requer C, 45,76; H, 3,39; N, 18,83.
[a]25D -214° (00,1, etanol). (iii) Os filtrados combinados derivados da parte (e)(i) foram concentrados até secagem, o resíduo dissolvido em água (20 ml), acidificado até pH 3 com ácido clorídrico concentrado e o sólido obtido foi colhido por filtração, lavado com água e seco. (+)-N-Metilefedrina (0,37 g, 2,06 mmol) e depois adicionou-se metanol (28 ml) a uma suspensão emagitação deste sólido (0,080g, 1,87 mmol) em acetato de etilo (170 ml) à temperatura ambiente e a mistura foi aquecida até ao ponto de ebulição. Filtrou-se a mistura, concentrou-se até três quartos do seu volume e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. O sólido obtido foi colhido or filtração e lavado com acetato de etilo. O sólido foi cristalizado a partir de acetato de etilo/metanol para dar um único diasteroisómero do material de partida quinoxalinodiona (0,93 g, 32%) na forma de um sólido branco, pf 165-167°C.
Análise (%): Encontrado: C, 55,88; H, 5,40; N, 14,31. C28H29C12N704. 0,8 CH3C02C2H5 requer: C, 56,01; H, 5,33; N, 14,66.
[a]25D +127° (C=0,1, etanol). (iv) Uma suspensão do sal (+)-N-metilefenedrina (0,90 g, 1,35 mmol) da parte (e) (iii) em água (10 ml) à temperatura ambiente foi acidificada a -54- -54-
(-.. ..... ρΗ 5 com ácido clorídrico concentrado e a suspensão foi agitada durante 1 liora. 0 sólido foi colhido por filtração e lavado com água para dar (+)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-priridil)-4H-l,2,4-triazol-4-il]-2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona (0,41 g, 69%) na forma de um sólido branco, pf 222-224°C. Análise (%): Encontrado; C, 46,44; H, 3,18; N, 19,01. Ci7H12C12N603.1,25H0 requer C, 46,22; H, 3,31; N, 19,02.
[cc]25d +212° (0=0,1, etanol).
Exemplo 112 6-Cloro-7-etil- 5-Γ 3-metoximetil- 5 -f 3 -piridiP)-4H-1.2.4-triazol-4-in--2.3('lH.4H')-quinoxalinodiona
O composto do título foi preparado a partir do material de partida mostrado (que foi preparado por métodos semelhantes aos descritos na Preparação 113, passos (c), (d) e (e), Preparação 114 e Preparação 115 a partir de 6-cloro-7-etil-5-nitro-2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona (ver WO-A-95/12417)) por um método semelhante ao do Exemplo 109. Isolou-se na forma de uma espuma amarela.
Análise (%): Encontrado C, 48,68; H, 4,18; N, 17,60. C19H17N603C1. HC1.H20 requer: C, 48,83; H, 4,31; N, 17,98. m/z (termopulverização) 413.0 (MH*). -55-
Exemplo 113 7-Cloro-6-etil-5-r3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1.2,4-triazol-4-il1--2.3(1 H.4HVquinoxalinodiona
Preparou-se o composto do título a partir do material de partida mostrado (o qual foi preparado por métodos semelhantes aos descritos na Preparação 113, passos (c), (d) e (e), Preparação 114 e Preparação 115 a partir de 7-cloro-6-etil-5-nitro-2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona (ver WO-A-95/12417)) por um método semelhante ao do Exemplo 109. Isolou-se na forma de uma espuma amarela. ® Análise(%): Encontrado C, 46,28; H, 4,17; N, 16,70. C19HI7N603C1.2HC1. 1/3 H20 requer: C, 46,41; H, 4,03; N, 17,09. m/z (termopulverização)413.0 (MH+).
Exemplo 114 (-V6.7-Dicloro-5-r3-metoximetil-5-r 1 -oxidopiridin-3-ilV4H-1.2.4--triazol-4-il1-2.3(lH.4HVquinoxalinodiona
O
Uma solução de ácido 3-cloroperoxibenzóico (0,85 g, 4,93 mmol) em acetona (20 ml) foi adicionado de uma só vez a uma suspensão de (-)-6,7--dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-l,2,4-triazol-4-il]-2,3(lH,4H)-quino-xalinodiona (ver Exemplo 111) (1,0 g, 2,24 mmol) em acetona (40 ml) que provocou a dissolução de todo o sólido. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos após o que se começou a formar um sólido branco. A mistura de reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 3 dias. O sólido branco foi colhido por filtração e purificado por cromatografia "flash" num gel de sílica usando diclorometano:metanol:ácido acético glacial (90:10:1, em volume) como eluente, para dar apóscombinação e concentração das fracções adequadas, o composto do título (0,16 g, 17%) na forma de um sólido branco, pf >310°C.
[oc]25d -235° (01,0, ctanol).
-57- A •3 r* $ A,J. *·
Exemplos 115 a 129
Os Exemplos que se seguem apresentados na tabela e com a fórmula geral:
R I H .U l) / H foram preparados por um método semelhante ao do Exemplo 1 usando os correspondents derivados de 2,3-dimetoxiquinoxalina e um período de reacção que correspondeu aproximadamente ao consumo completo do material de partida por TLC.
.^S TABELA 2
-59-
tΛ. -60-
Exemplo 130
Sal de sódio de (-V6.7-Dicloro-5-r3-metoximetil-5-í3-piridil)-4H--1.2.4-triazol-4-ill-2.3-(lH.4HVquinoxalinodiona
Adicionou-se hidróxido de sódio (0,959 ml de uma solução aquosa 1 molar, 0,959 mmol) a uma suspensão em agitação de (-)-6,7-dicloro-5-[3-me-toximetil-5-(3-piridil)-4H-l,2,4-triazol-4-il]-2,3-quinoxalinodiona (Ver Exemplo 111) (0,428 g, 0,959 mmol) em água (10 ml) e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. A solução resultante foi filtrada e o filtrado liofilizado para dar o composto (0,43 g, 94%) na forma de um sólido branco, pf 260°C (dec).
Análise (%): Encontrado: C, 42,90; H, 2,89; N, 17,76. C,7HnCl2NóNa03. 1,5H20 requer: C, 42,78; H, 3,17; N, 17,61.
[cc]25d -228° (01,0, H20).
Exemplo 131
Formulação intravenosa do sal de sódio de f-V6.7-dicloro-5-r3--metoximetil-5-('3-piridilV4H-1.2.4-triazol-4-ill-2.3( lH.4HVQuinoxalinodiona
Fez-se uma formulação adequada para administração de uma dose de 20 mg/ml do componente activo por injecção intravenosa usando o sal de sódio de (-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]- -2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona, 1,5 H20 (ver Exemplo 130) (22,4 mg por unidade de dosagem), cloreto de sódio (9,0 mg por unidade de dosagem) e água para injecção (até 1,0 ml). -62-
Para preparar a formulação, dissolveu-se cloreto de sódio em 75% do volume total de água num recipiente adequado com agitação. O sal de sódio de (-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-l,2,4-triazol-4-il]-2,3(lH,4H)--quinoxalinodiona, 1,5 H20 foi então adicionado e dissolvido por agitação. O volume da solução foi então ajustado com água e filtrado através de um filtro de clarificação de 0,2 micron. O filtrado foi introduzido em ampolas de vidro de 10 ml estéreis em condições de assépsia usando um filtro de clarificação terminal e as ampolas fechadas.
As preparações que se seguem ilustram as sínteses de certos intermediários usados nos Exemplos anteriores.
Preparação 1 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxiquinoxalÍna
Uma solução de metóxido de sódio (25% p/v em metanol, 190 ml, 880 mmol) foi adicionada gota a gota a uma suspensão em agitação de 2,3,6,7-tetracloroquinoxalina (106 g, 400 mmol) em metanol (1400 ml) à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. Após 3 dias, adicionou-se uma solução de metóxido de sódio (25% p/v em metanol, 40 mim 190 mmol), seguido de tetra-hidrofurano (300 ml). A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 5 minutos, arrefecida, concentrada para um pequeno volume sob pressão reduzida e vertida sobre água (500 ml). O precipitado foi colhido por filtração e lavado com água para dar o composto do título (97 g, 95%) como um sólido rosa, pf 144-146°C. ^-NMR (300 MHz, CDC13): 5=4,14 (6H,s), 7,88 (2H, s). m/z (termopulverização) 259 (MH+).
Preparação 2 6.7-Dicloro-2,3 -dimetoxi-5-( 4-piridillauinoxalina
(a) Di-isopropilameto de lítio mono(tetra-hidrofurano) (1,5M em ciclo-hexano, 6,18 ml, 9,26 mmol) foi adicionado a uma suspensão em agitação de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquinoxalina (preparação 1, 2,0g, 7,72 mmol) em tetra-hidrofurano seco (150 ml) a -78°C em atmosfera de azoto. A solução foi agitada durante 1 hora e depois deixada atingir a temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se água (50 ml), a solução foi acidificada até pH 1 com uma solução aquosa de ácido clorídrico 2M e extraída com diclorometano (3 x 150 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com um gradiente usando como eluente diclorometa-no:metanol (100:0 mudando para 99:1, em volume) para dar o ácido 6,7-dicloro--2,3-dimetoxiquinoxalina-5-borónico (0,610 g, 26%) na fornia de um sólido -64- castanho claro. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ = 3,97 (3H, s), 4,02 (3H, s), 7,88 (1H, s), 8,50 (2H, s). m/z (termovaporização) 303 (MH+). (b) Uma mistura de ácido 6,7-diclorometoxiquinoxalino-5-boró-nico (0,27 g, 0,89 mmol), 4-bromopiridina (0,14 g, 0,89 mmol) e tetraquis(tri-fenilfosfina)paládio (0) (0,031 g, 0,026 mmol) numa mistura de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2M (1 ml), etanol (0,5 ml) e tolueno (10 ml) foi aquecido em atmosfera de azoto sob refluxo durante 24 horas. Após arrefecimento a mistura foi separada entre água (20 ml) e diclorometano (20 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraídacom diclorometano (3 x 50 ml). Os extractos orgâncios combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida para dar um sólido castanho que foi purificado pro cromatografia "flash" em gel de silica, eluindo com hexano:acetato de etilo (3:1, em volume) para dar o composto do título (0,113 g, 38%) como um sólido bege. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,80 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,30 (2H, d, J = 5Hz), 7,97 (1H, s), 8,73 (2H, d, J = 5Hz). m/z (termopulverização) 336 (MH+).
Preparações 3-5
Prepararam-se os compostos que se seguem, apresentados na tabela, por um método semelhante ao da Preparação 2, parte b, usando o ácido 6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquinoxalina-5-borónico e os brometos heterocíclicos adequados (R-Br) em vez de 4-bromopiridina. -65- 1 Cl
N N OCHj
Cl OCH,
Prep. No. R 'H NMR (300 MHz, CDCi3) e m/z 3 ( 1 δ = 3,77 (3H, s), 4,14 (3H, s), 7,35 (2H, m), 7,80 (1H, m), 7,97 (lH,s), 8,77 (1H, d, J = 5 Hz), (termopulverização) 336 (MH*) 4 A N^N δ = 3,77 (3H, s), 4,15 (3H, s), 7,38 (1H, t, J = 3 Hz), 8,00 (1H, s), 7,97 (lH,s), 8,95 (2H, d, J = 3 Hz), (termopulverização) 337 (MH+) 5 K ' p ’ δ = 3,89 (3H, s), 4,19 (3H, s), 7,38 (1H, s) 8,83 (2H, s), 9,26 (lH,s). (termopulverização) 337 (MH*)
Preparação 6 Ácido 6J-dicloro-2.3-dimetoxiquinoxalino-5-carboxílico
<V°H
Cl *
Cl Cl
och3 och3
Di-isopropilameto de lítio mono(tetra-hidrofurano) (1,5M em ciclo-hexano, 15,5 ml, 23,3 mmol) foi adicionado a uma suspensão em agitação de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxquinoxalina (Preparação 1, 5,0 g, 19,3 mmol) em tetra-hidrofurano seco (150 ml) a -78°C durante 1 hora. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (80 ml) e a mistura resultante foi deixada atingir a temperatura ambiente, acidificada até pH 1 usando uma solução aquosa de ácido clorídrico 2M e extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram então extraídos com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M. A solução aquosa foi acidificada até pH 1 usando uma solução aquosa de ácido clorídrico 2M e extraída com diclorometano (3 x 150 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos (MgSO^ e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (4,0 g, 68%) na forma de um sólido castanho claro, pf 230-232°C. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dé): δ = 3,98 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,04 (3H, s), 8,02 (1H, s), 13,85 (1H, br s).
Preparação 7 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-fN-metilcarbamoiDquinoxa1ina
H
A uma solução de ácido 6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquinoxalina-5--carboxílico (Preparação 6, 2,93 mmol) em diclorometano (25 ml) à temperatura ambiente cm atmosfera de azoto adicionou-se Ν,Ν-dimetilfomianiida seca (50 μΐ, 47,2 mg, 0,64 mmol) seguido de cloreto de oxalilo (0,338 ml, 3,8 mmol). Após 0,5 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se diclorometano (10 ml) ao resido à temperatura ambiente em atmosfera de azoto, seguido de metilamina (solução a 33% p/p em etanol, 10 ml, 80,3 mol). Após 10 minutos, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo separado entre diclorometano (20 ml) e uma solução aquosa de ácido clorídrico 1M. O extracto orgânico foi seco (MgS04) e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, com um gradiente de eluição usando diclorometano.etanol (100:0 mudando para 99:1, em volume) como eluente para dar um sólido que foi recristalizado a partir de tolueno para dar o composto do título (0,570 g, 61%) na forma de um sólido branco. Ή-NMR (300 MHz, CDC13): 0 = 3,11 (3H, d, J = 3Hz), 4,10 (3H, s), 4,05 (3H, s), 5,87 (1H, br, J = 3Hz), 7,87 (1H, s). m/z (termopulverização) 316 (MH*).
Preparação 8 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-(l-metil-lH-tetrazol-5-il’)quinoxalina
N=N H
Adicionou-se pentacloreto fosforoso (0,136 g, 0,65 mmol) a uma solução de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(N-metilcarbamoil)quinoxalina (Preparação 7, 0,197 g, 0,62 mmol) em tolueno (7 ml) e a mistura foi aqecida sob refluxo em atmosfera de azoto durante 1 hora. A reaeyão foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionada azida de trimetilsililo (123 μΐ, 0,107 g, 0,93 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, adicionou-se solução aquosa de amónia diluida (20 ml) e a mistura foi extraída com diclorometano (3x150 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía "flash" em gel de silica, eluindo com diclorometano para dar o composto do título (0,080 g, 38%) na forma de um sólido branco. ^-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,84 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,14 (3H, s), 8,15 (1H, s). m/z (termopulverização) 341 (MH+).
Preparações 9-17
Os compostos que se seguem, apresentados na tabela, foram preparados por métodos semelhantes aos das Preparações 7 e 8 usando ácido 6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquinoxalina-5-caroxílico e a amina primária adequada (R-NH2) em vez de metilamina. -69-
-70-
-71 -
Preparação 18 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-(N-alquilcarbamoillauinoxalina
Preparou-se o composto do título por um método semelhante ao da Preparação 7, usando alilamina em vez de metilamina. ^-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 4,10 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,19 (2H, m), 5,20 (1H, d, J = 10 Hz), 5,38 (1H, dd, J = 2,10 Hz), 5,85 (1H, br s), 6,00 (1H, m), 7,88 (1H, s). m/z (termopulverização) 324 (MH+).
Preparação 19 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-f l-alil-lH-tetrazol-5-illquinoxalina
H
CHj OCH,
N=N
O composto do título foi preparado por um método semelhante ao -72- da Preparação 8, usando 6,7-dicloro-2,3-dimctoxi-5-(N-alquilcarbamoil)quino-xalina (Preparação 18) em vez de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(N-metilcarba-moil)quinoxalina). *H-NMR (300 MHz, CDC13):ô = 3,80 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,80 (2H, m), 5,02 (1H, m), 5,16 (1H, m), 5,80 (1H, m), 8,10 (1H, s). m/z (termopulverização) 367 (MH4).
Preparação 20
6 7-Dip1oro-2.3-dimetoxi-5-ri-f3-hidroipropiiyiH-tetrazol-5-iH- quinoxalina
9-Borabiciclo[3,3,l]nonano (0,5 M em tetra-hidrofurano, 9,1 ml,
4,55 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão em agitação de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(l-alil-lH-tetrazol-5-il)quinoxalina (Preparação 19, 0,67 g, 1,82 mmol) em tetra-hidrofurano seco 815 ml) à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 18 horas, adicionou-se aos poucos trimetilamina-N-óxido (l,03g, 13,7 mmol) à mistura de reacção arrefecida e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando diclorometano:metanol (100:0 mudando para 99,5:0,5, em volume) para dar o composto do título (0,510 g, 73%) na forma de um sólido branco, pf 188-189°C. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,04 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,16 -73- (3Η, s), 4,30 (2H, m), 8,12 (1H, s). m/z (termopulverização)769 (2MH+).
Preparação 21 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-ri-r2-hidroxietin^ííí:^^-zo^ ^ ~^U^~ oxalina
Adicionou-se gota a gota hidreto de diisobutilalumínio (1M em tetra-hidrofurano, 0,7 ml, 0,7 mmol) a uma solução de 6,7-dicloro-2,3-dime-oxi-5-(l-metoxicarbonilmetil-lH-tetrazol-5-il)quinoxalina (Preparação 11, 0,126 g, 0,32 mmol) em diclorometano (15 ml) a -78°C em atmosfera de azoto. Após 1 hora, a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e adicionado hidreto de diisobutilalumínio (1M em tetra-hidrofurano, 0,7 ml, 0,7 mmol), seguido de 30 minutos mais tarde de mais hidreto de diisobutilalumínio (1M em tetra-hidrofurano, 0,7 ml, 0,7 mmol). Após mais 0,25 hora adicionou-se à mistura uma solução saturada de cloreto de amónio (20 ml) e a fase aquosa foi extraída com diclorometano ( 2 x 25 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavadus com água salgada (50 ml), secos (MgSO^ e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, eluindo com diclorometano:metanol (99:1, em volume) para dar o composto do título (93 mg, 79%) na forma de um sólido branco. ]H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,84 (3H, s), 4,08 (2H, m), 4,18 (3H, s), 4,28
-74- (2Η, m), 8,14 (1H, 5). m/z/termopulverização) 371 (MH+).
Preparação 22 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-r4-(2.hidroxietilV4H-1.2.4-triazol-3ill- uinoxalina
(a) Adicionou-se pentacloreto fosforoso (0,67 g, 3,22 mmol) a uma suspensão em agitação de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(Nalquilarbaoil)qui-oxalina (Preparação 18, 1,0 g, 2,93 mmol) em tolueno (40 ml) à temperatura ambiente e depois aqueceu-se sob refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, adicionon-se formil-hidra7.ina (0,5R5g, 8,79 mmol) e trietilamina (0,592 g, 8,79 mmol) e a mistura aquecida sob refluxo durante 1 hora. Após ser arrefecida a mistura foi separada entre acetato e etilo (60 ml) e 10% p/p de solução aquosa de carbonato de potássio (60 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com acetato de etilo. (2 x 40 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos -75- (MgSC>4) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, eluição com um gradiente de tolueno: acetato de etilo (1:0 mudando para 1:1, em volume) para dar 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(4-alil-4H-l,2,4-triazol-3-il)quinoxalina (0,112 g, 10%) como um sólido branco, pf 206-208°C. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,88 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 3Hz), 5,16 (2H, m), 5,79 (1H, m), 8,06 (1H, s), 8,34 (1H, s). m/z (terovaporizador) 366 (MH+). (b) Uma solução de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(4-alil-4H-l,2,4--triazol-3-il)quinoxalina (0,1 g, 0,273 mmol) em diclorometano (3 ml) foi arrefecida a -70°C e uma corrente de ozono/oxigénio passada através dela durante 0,5 hora. Fez-se passar então uma corrente de azoto através da solução durante 0,25 hora e depois adicionou-se metanol (3 ml) e boro-hidreto de sódio (0,026 g, 0,683 mmol). Após aquecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi separada entre diclorometano (10 ml) e água salgada (10 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 10 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" num gel de silica, por eluição com um gradiente usando acetato de etilo:metanol (100:0 mudando para 95:5, em volume) para dar o composto do título (0,042g, 40%) na forma de um sólido branco pf 212-214°C. 'HNMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,78 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,92 (2H, m), 4,18 (3H, s), 8,07(1H, s), 8,63 (1H, s). m/z (termopulverização) 370 (MH*).
Preparação 23 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-f4-metil-4H-1.2.4-triazol-3-il)quinoxa-
Preparou-se o composto do título por um método semelhante ao da Preparação 22, passo (a), usando 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(N-metilcarbamoil)-quinoxalina (Preparação 7) em vez de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(N-alilcar-bamoil)quinoxalina. A purificação por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com um gradiente de toluenoracetato de etilo (1:1 mudando para 0:1, em volume) deu um sólido branco. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,52 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,17 (3H), 8,07 (1H, s), 8,37 (1H, s). m/z (termopulverização9 340 (MH+)
Preparação 24 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxiquinoxalina-5-carboxamida
Preparou-se o composto do título por um método semelhante ao da Preparação 7, usando amónia gasosa em vez de metilamina, para dar um sólido amarelo claro (não foi necessário posterior processamento por cromatografia). -77- Â
I /'3 &·.! ’Η-ΝΜΚ (300 MHz, DMSO-dô): Ô = 4,00 (3H, s), 4,06 (3H, s), 7,8o (1H, br.s), 7,92 (1H, br.s), 8,00 (1H, s). m/z (termopulverização) 302 (MH+).
Preparação 25 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-í2-metil-2H-1.2.4-triazol-3-il)quinoxa-lina íisómero 1) e 6.7-dicloro-2.3-dimetoxi-5-(l-metil-lH-1.2.4-triazol-3-il)qui-noxalina (isómero 2)
(a) 6,7-Dicloro-2,3-dimetoxiquinoxalina-5-carboxamida (Preparação 24,1,96 g, 6,49 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida dimetilacetal (25 ml) foi aquecido a refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo triturado com éter dietílico para dar Ν',Ν1- dimetil-N2-[6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquinoxalin-5-ilcarbonil]formamidina (2,14 g, 92%) na forma de um sólido amarelo pálido. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): Ô = 3,18 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,15 (3H, s), 7,88 (1H, s), 8,62 (1H, s). m/z (termopulverização) 357 (MH+). -78-
<^X (b) Uma mistura de N1 ,Ν1 -dimetil-N2-[ó,7-dicloro-2,3 -dimetoxi- qumoxalin-5-ilcarbonil]formamidina (2,14 g, 5,99 mmol) e hidrato de hidrazina (0,599 g, 11,98 mmol) em ácido acético glacial (80 ml) foi aquecido sob refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento o sólido foi colhido por filtração e lavado com éter dietílico. Uma porção deste sólido (1,108 g) foi suspenso em Ν,Ν-dimetilformaida seca (80 ml) à temperatura ambiente em atmosfera de azoto e tratado com hidreto de sódio (80% p/p dispersão em óleo, 0,122 g, 4,08 mmol). Após agitação durante 0,25 hora, adicionou-se iodometano (0,579g, 4,08 mmol) e a mistura foi aquecida a 50°C durante 6 horas. A mistura foi arrefecida, filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi separado entre diclorometano (80 ml) e água salgada (80 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com diclorometano (2 x 80 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente de toluenoracetato de etilo (4:1 mudando para 1:1 em volume) para dar como primeiro produto eluido, o isómero 1, ao qual foi sugerida a designação 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)quinoxalina (0,18 g, 10%) como um sólido branco, pf 208-210°C. Ή-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,73 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,18 (3H, s), 8,10 (1H, s), 8,13 (lH,s). m/z (termopulverização) 340 (MH+) O segundo produto eluido, isómero 2, recebeu a designação 6,7-di-cloro-2,3-dimetoxi-5-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il)quinoxalina, (0,11 g, 6%), foi obtido como um sólido branco, pf 184-186°C. ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,90 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,16 (3H, s), 8,02 (1H, s), 8,28 (1H, s). m/z (termopulverização) 340 (MH+). -79-
Preparacão 26 5-Amino-6.7-dicloro-2.3-dimetoxiqumoxalina
(a) Uma mistura de 6,7-dicloro-5-nitro-2,3(lH,4H)-quinoxali-nodiona (Exemplo 1 de WO-A-94/00124, 84 g, 0,34 mol), cloreto de tionilo (840 ml) e dimetilformamida (0,5 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etilo (300 ml) e removeu-se por evaporação sob pressão reduzida e este processo foi então repetido com éter de petróleo (pe 100-120°C). O resíduo sólido foi recristalizado a partir de éter de petróleo (p.e. 100-120°C) para dar 2,3,6,7-tetracloro-5--nitroquinoxalina (78 g, 73%) na forma de um sólido amarelo claro. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 8,6 (1H, s).
(b) Adicionou-se cloreto de estanho (II) di-hidratado (346,3 g, 1,54 mol) a uma solução de 2,3,6,7-tetracloro-5-nitroquinoxalina (96,2 g, 0,31 mol) em acetato de etilo (1,8 1). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas, arrefecida e vertida cuidadosamente sobre um excesso de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi filtrada através de CELITE (marca registada), bem lavada com acetato de etilo. O bolo de filtração foi macerado com mais acetato de etilo e o material sólidoremovido por filtração. As fases de acetato de etilo combinadas foram secas (MgS04) e concentradas sob pressão reduzida para dar 5-amino-2,3,6,7-tetracloroquinoxalina (73,4 g, 84%) na forma de um sólido amarelo. ‘HNMR (300 MHz, CDC13): δ = 5,45 (2H, br, s), 7,47 (1H, s). m/z /termopulverização) 385 (MH+). (Numa preparação alternativa, este passo de redução foi realizado usando limalha de ferro em ácido acético aquoso). (c) Adicionou-se uma solução de metóxido de sódio (solução a 25% p/p em metanol a uma suspensão de 5-amino-2,3,6,7-tetracloroquinoxalina (72,4 g, 0,256 mol) em metanol seco (1 1) e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo separado entre água e acetato de etilo (total de 8 1). Os extractos orgânicos foram secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi triturado com metanol, depois dissolvido em diclorometano (2 1) e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido amarelo (55,0 g, 79%). ^H=NMS_(300 MHz, CDC13): δ = 4,13 (3H, s) 4,14 (3H, s), 5,07 (2H, br, s), 7,26 (1H, s). m/z /termopulverização) 274 (MH+).
Preparação 27 6.7-Dicloro-2.3-Himetoxi-5-r3-(3-clorofenil)-5-metil-4H-1.2.4--triazol-4-ill quinoxalina -81 - -81 -
(a) Adicionou-se cloreto de acetilo (5,71 ml, 6,30 g, 80,3 mmol) a uma suspensão em agitação forte de 5-amino-6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-quinoxalina (Preparação 26, 2049 g, 64,8 mmol) em tolueno (500 ml) e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Após ser arrefecido, o produto foi colhido por filtração, lavado com tolueno e seco por sucção durante 15 horas para dar 5-acetamido-6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquinoxalina (20,49 g, 89%) na forma de um sólido bege. 'H-NMR Í300 MHz, CDC13): δ = 2,11 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,05 (3H, s), 7,91 (1H, s), 9,80 (1H, s). m/z (termopulverização) 316 (MH+). (b) Adicionou-se 5-acetamido-6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquino-xalina (20,49 g, 64,8 mmol) a uma suspensão em agitação de 2,4-bis(4--metoxifenil)-l,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfureto (reagente de Lawesson) (15,7 g, 38,9 mmol) em tolueno (432 ml) àtemperatura ambiente sob atmosfera de azoto. A mistura foi aquecida até à temperatura de refluxo 25 minutos e foi mantida àquela temperatura durante mais 90 minutos. Após arrefecimento a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por -82- cromalografia "flash" em gel de siliea, eluindo com dielorometano. Obteve-se 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-tioacetamidoquinoxalina (17,54 g, 81%) como uma espuma amarela. *H-NMR (300 MHz, DMSO -de): δ = 2,70 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,05 (3H, s), 8,05 (1H, s), 11,74 (1H, s). m/z (termopulverização) 332 (MH+). (c) Uma mistura de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-tioacetamido-quinoxalina (250 mg, 0,753 mmol), 3-clorobenzidrazida (167 mg, 0,978 mmol), óxido de mercúrio (II) (163 mg, 0,753 mmol), crivos moleculares de 4Â em pó (175 mg) e n-butanol (7 ml) foi aquecido sob refluxo durante 18 horas. Após ser arrefecida, a mistura foi filtrada através do auxiliar de filtração ARBOCEL (marca registada) e o resíduo lavado com dielorometano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um sólido verde que foi dissolvido em dielorometano, lavado duas vezes com ácido clorídrico aquoso 2M seguido de água salgada, depois seco (MgSO^e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía "flash" em gel de siliea, eluição com diclorometano:metanol (98:2, em volume) para dar o composto do título (120 mg, 35%) na forma de um sólido amarelo claro. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,21 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,14 (3H, s), 7,13 (2H, s), 7,25 (1H, obscurecido) 7,49 (1H, s), 8,08 (1H, s). m/z (termopulverização) 450 (MH+).
Preparações 28-95
Os compostos apresentados na Tabela foram preparados por um método semelhante ao da Preparação 27 usando 5-amino-6,7-dicloro-2,3-dimeto-xiquinoxalina e o cloreto ácido adequado (RaCOC1) e hidrazida (RBCONHNH2). -83-
tf U « - tf S
o a <0> U & «4-H PS N 2Ό 8 o í. Pm O •4-í fl o> tf ítf J3 tf w o 4J OC M o e ΪΛ Ό 13 tf α <8 a o *e W" tf s o Λ U tf a *c tf υ τί ►
cd T3 • »Ha (Da»a 1 W
QH w T3 mM oo 'd-
γί M •3 1aOtf 53 'W3 £ I s
<j O 4ÍΌh « ·« "H «M£ 8« 2 a ai a«e 2 fc
II c? W Ό p N W Ό ti; ώ -η ' Tf 00 a\ uo w . w a λO,® oo ^ • IO' p oo" £ a
<sP^a" i-H N fO l-M HH '—' ΓΠ H-l W ^ 00 ^j. 00, 00 CN «Λ coa' ^ II II ''n CQ η B to 00_K" l-HX)•a ΓΛ Tf 'o Itf o tf N *fi O>tf ^22K ^ ro ,-c; '—' w (N „p a <N «o'ν' Tfa “o oo
a o m a u
00 CN
K ro oo" - a a R ro w o oo un i—H f» Λ fS| »“H IΌ11 p CO <n"
/""stu 'w' 00 Vô CP'"tf' o ttf . o /—\ tf w N* 1 i-M > £TI ©„ o] oo “ a" -N CE a υ ΓΊ a o ίΛ a u
<N
-PS-
i
-86-
t, \ -87-
-88-
jjTí - 89- Μ
ma/z (tam^pulverização) 407
l -92-
-93 - T) ϋ Í bO ω ¢3 T3£ ο ο J2 icd ό Ο tí '3 « Λ ÇO ω 3 τί §> 3 ω 3 ω ο cdο§X ω Λ co cd _ 3 2 ο -§ σ\ S ''—' cd Ο Ό •3 § <u ρ «3 η ^ ω '3 3 3 cd 3 è υ ω ί> Ο <υ ο .Ϊη C 3 3 χ O e „ (l> o g cd -w (υ T3 s Ο 1 3 F—1 O > -cá 1 'Ο 1 Ό 1 a o a (D W) feb (U cd N-J 0) o ?! ε a ο co (S *d· cd ?5 T3 O O cd 0 rv rõ •V υ T“H icd g ο a o cd c o • ^ g cd ο cd 3 !d S <u 00 «υ cd d o a CO (D ?! Λ ω a > cd 3 -cá Η ω bo ω cd jS a <υ w «υ .!·§ &S Ο cdΟ ο ι& ο g *3 Λ 00 α> 3 UO ο ίθ i-η Ον ^ aο 3 ,S λ 2!-§ 6 Ο Ό > rpj 3 _ <u c ο a ςτ o,a V£3 ΙΠ Γ 3κ af m ι—ι r~~ co c- o co" t"^ λ _r\ ” ? r> MH HH ^55« α«5 CS co Tf VJ —^ H-Γ O X icd X o* o° .g 00 > 3 & '8' &
a j· co *ϋ W' * r- X i-Ha ^ CO N ooro II ç oO co si
C/5 __Γ· Λ ^3 X ® <N o to Tj- /—Nâ . O^ a a S i-H > co SIa Ό a a· c-a <r> co °°- II cO 'w' T3 a"« c, <nR.S cO vo" trSí»£ vo5 fC CO 00 r—< a
coa“ CO CO co aco cn JQ rf -II „ cd
oo O λ ccd /—> ΟΝ cda .a g11 j: ►—> 3 Π3 %<a" Ê CN <D „ CN'-N ^ - CO t~-
N aco
Tf ir>co O §0 !£ °°- «e CO N „ c /—N Όco /^v >. •S C0 r-Hts | t ^ c «-η oo δ CN " CO co N1
coX o ao au rO au au ^j· o IO Γ~ Ό C- r~ i> -94-
-96-
I !
-98-
ο β ω Ρη *—\ χ CN a ω § ε ο ω §· cd (Η Ο Λ cd Ό cd _Ν 'cd
ω <S α «ΰ ο ícd ο Λ Ν «w Ο • ^ ο (β ‘ν ed £ cd t3 1
PH
-S •Π 1 ε ο ο ε ο ο 03 Ν cd 1 Ο -8 § ο Τ3 cd & & £ 00 ο icd ς>
S Οπ «Γ £ •3 cd
"Ο 'S 2 cd Ό Ο icd Ο Ο cd 4> Η •3 !
PW cd Ο Τ3 cd δ & ω β -3 ο cl ε ’c2 ο +-> a
CU
Preparação 96 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-[3-f3-metil-l,2.4-oxadiazol-5-il)-5-(3--piridilV4H-1.2.4-triazol-4-inguinoxalina
Acetamida oxima (120 mg, 1,62 mmol) seguido de hidreto de sódio (80% p/p dispersão em óleo, 8 mg, 0,27 mmol) foram adicionados a uma suspensão em agitação de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-etoxicarbonil-5-(3-piri-dil)-4H-l,2,4-triazol-4-il]quinoxalina (Preparação 94, 250 mg, 0,53 mmol) em tolueno seco (15 ml) à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 3,5 horas, arrefecida e a solução separada entre acetato de etilo e água salgada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 20 ml), os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO^ e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografla "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando hexano:acetato de etilo (7: mudando para 1:1, em volume) para dar o composto do título (210 mg, 82%) na forma de um sólido branco. ^-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,25 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,14 (3H, s), 7,28 (1H, m, obscurecido), 7,93 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,58 (2H, m). m/z (termopulverização) 485 (MH"1).
Preparação 97 6.7-Dicloro-2.3 -dimetoxi- 5- Γ 5-metil-3 -(3 -metil-12.4-oxadiazol- 5 --Í1V4H-1.2.4-triazol-4-illquinoxalina -100 - OCH, O composto do título foi preparado por um método semelhante ao
da Preparação 96 usando 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(3-etoxicarbonil-5-metil--4H-l,2,4-triazol-4-il]quinoxalina (Preparação 67) em vez de 6,7-dicloro-2,3--dimetoxi-5-[3-etoxicarbonil-5-(3-piridil)-4H-1 ,2,4-triazol-4-il]quinoxalina. A purificação por cromatografía "flash" em gel de sílica, por eluição com gradiente usando diclorometano:metanol (1:0 mudando para 95:5, em volume) deu um sólido branco. ^-NMR (300 MHz, CDC13): Ô = 2,26 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,20 (3H, s), 8,15 (1H, s). m/z (termopulverização) 422 (MH*).
CH, OCH, OCH, Cl N
Preparação 98 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-r3-(mridill-4H-1.2.4-triazol-4-illquino- xalina
N —IM N-N
OCH, OCH 'j
Adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de hidróxido de -101 - sódio 1M (17,25 ml, 17,25 mmol) a uma solução em agitação de 6,7-dicloro--2,3-dimetoxi-5-[3-etoxicarbonil-5-(3-piridil)-4H-l,2,4-triazol-4-il]quinoxalina (Preparação 94, 8,2 g, 17,25 mmol) em 1,4-dioxano (68 ml) e água (50 ml) a 10° C. A solução foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 20 horas, diluida com água (50 ml), acidificada com ácido acético glacial e extraída com acetato de etilo (1 x 100 ml, 2 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água salgada, secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando diclorometano:metanol (1:0 mudando para 9:1, em volume) para dar o composto do título (5,82 g, 84%) como um sólido branco, p.f. 206-207°C.
Análise (%): Encontrado C, 50,49; H, 3,06; N, 20,44. requer: C, 50,63; H, 3,00; N, 20,84.
Preparação 99 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-r 5-bromo-3-(3-piridil')-4H-1.2.4-tri-azol-4-ill quinoxalina
N-N
N-N
OCH3 och3
Adicionou-se N-bromo-succinimida (58 mg, 0,33 mmol) a uma suspensão em agitação de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-(3-piridil)-4H-l,2,4-tri-azol-4-il]quinoxalina (Preparação 98, 102 mg, 0,25 mmol) em 1,1,1-tricloroetano (6 ml) à temperatura ambiente em atmosfera de azoto e a mistura foi aquecida -102- SOb refluxo durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida c o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando hexano: acetato de etilo (7:3 mudando para 1:1, em volume) para dar o composto do título (87 mg, 71%) na forma de um sólido branco. *H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,86 (3H, s), 4,16 (3H, s), 7,28 (1H, m, obscurecido)), 7,88 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,49 (1H, m), 8,58 (1H, m). m/z (termopulverização) 481 (MH^.
Preparação 100 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-r3-( 1 -imidazolil V 5 -metil-4H-1.2.4-tri-azol-4-inquinoxalina
N-N N-N
(a) Preparou-se 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(3-bromo-5-metil--4H-l,2,4-triazo1-4-i1)quinoxalina por um método semelhante ao da Preparação 99 usando 67-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(3-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il)quinoxalina (Preparação 78, 50 mg, 0,147 mmol) em vez de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-(3--piridil)-4H-l,2,4-triazol-4-il]qumoxalina. Obteve-se um sólido castanho claro (53 mg, 86%). -103- 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dô): δ = 2,27 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,19 (3H, s), 8,16 (1H, s). m/z(termopulverização) 419 (MH+). (b) Uma mistura de imidazole (78 mg, 1,15 mmol) e 6,7-di-cloro-2,3-dimetoxi-5-(3-bromo-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)quinoxalina (48 mg, 0,115 mmol) foi aquecida a 100°C durante 1 hora, depois a 120°C durante 3 horas. Após ser arrefecida a mistura foi separada entre água (15 ml) e diclorometano (2 x 15 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO^, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando diclorometano.metanol (98:2 mudando para 95:5, em volume) para dar o composto do título (15 mg, 32%) na forma de um sólido castanho. ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ = 2,27 (3H, s), 4,11 (6H, s), 7,16 (2H, br, s), 7,79 (1H, br, s), 7,95 (1H, s). m/z (termopulverização) 406 (MH+).
Preparação 101 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-r3-hidroximetil-5-(3-piridilV4H-1.2.4- -tríazol-4-illauinoxalina
Uma suspensão de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-(3-piridil)-4H- -104- -l,2,4-triazol-4-il]quinoxalina (Preparação 98, 1,008 g, 2,5 mmol) e paraformaldeído (0,75 g, 25 mmol) em ácido acético (14 ml) foi aquecido a 125° C durante 3 horas num recipiente fechado. Após arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando diclorometano.metanol (1:0 mudando para 95:5, em volume) para dar o composto do título (0,60 g, 56%) na forma de um sólido branco, pf 209-210°C.
Análise (%): Encontrado: C, 49,86; H, 3,31; N, 19,18. CigH^C^NéOs requer: C, 49,90; H, 3,26; N, 19,39.
Preparação 102 6.7-Dicloro-2,3-dimetoxi-5-r3-hidroximetil-5-metil-4H-l,2.4-tri- azol-4-illquinoxalina
N-N
Preparou-se o composto do título na forma de um sólido branco por um método semelhante ao da Preparação 101 usando 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5--(3-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il)quinoxalina (Preparação 78) em vez de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-(3-piridil)-4H-l,2,4-triazol-4-il]quinoxalina. ‘H-NMR Γ300 MHz, DMSO-de): δ = 2,20 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,18 (3H, s), 4,54 (2H, s), 8,11 (1H, s). m/z (termopulverização)370 (MH+).
Preparação 103 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-S-[3-dimetilaminometil-5-(3-piridilV4H--1.2.4-triazol-4-il1 quinoxalina
N-N
N-N
Uma mistura de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-(3-piridil)-4H-l,2,4--triazol-4-il]quinoxalina (Preparação 98, 101, 0,25 mmol), paraformaldeído (15 mg, 0,5 mmol) e hidrocloreto de dimetilamina (22 mg, 0,27 mmol) em ácido acético (5 ml) foi aquecido sob refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se água (20 ml), a solução foi tomada básica com uma solução aquosa de carbonato de potássio e extraída com acetato de etilo (3 x 20 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando diclorometano:metanol (1:0 mudando para 95:5, em volume) para dar o composto do título (75 mg, 65%) na forma de um sólido branco, pf 192-194°C. ^-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,0 (6H, s), 3,48 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,15 (3H, s), 7,2 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,5 (2H, m). m/z (termopulverização) 460 (MH4)
Preparação 104 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-[3-morfolinometil-5-(3-r)iridil)-4H--1.2.4-triazol-4-il1quinoxalina -106-
Preparou-se o composto do título por um método semelhante ao da Preparação 103, usando hidrocloreto de morfolina em vez de hidrocloreto de dimetilamina. Obteve-se um sólido branco, pf 178-179°C. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,10 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,56 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,18 (3H, s), 7,21 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,55 (2H, m). m/z (termopulverização) 502 (MH+).
Preparação 105 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-f3-hidrometil-5-fenil-4H-1.2.4-triazol- -4-il)quinoxalina
Adicionou-se hidreto de di-isobutilalumínio (1M em tetra-hidro-furano, 2,5 ml, 2,5 mmol) a uma solução de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(3-etoxi-carbonil-5-fenil-4H-l,2,4-triazol-4-il)quinoxalina (Preparação 93, 237 mg, 0,5 mmol) em diclorometano (10 ml) à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. Após 1 hora, adicionou-se mais uma quantidade de hidreto de diisobutilalumínio -107 - (1Μ cm tctra-hidrofurano, 1 ml, 1 mmol), a mistura foi agitada durante mais 1 hora, depois adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 ml). Adicionou-se diclorometano (50 ml) e água (50 ml) e a mistura foi filtrada através de ARBOCEL (marca registada) e lavou-se o resíduo com diclorometa-no:metanol (9:1, em volume, 100 ml). A fase orgânica foiseparada, seca (MgSU4) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando hexano:acetato de etilo:metanol (1:1:0 mudando para 0:1:0 mudando para 0:95:5, em volume) para dar o composto do título (70 mg, 79%) na forma de um sólido branco. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,78 (1H, s), 3,85 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,6 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,32 (2H m), 7,38 (lHm), 8,08 (1H, s). m/z (termopulverização) 432 (MH+).
Preparação 106 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-('3-hidroximetil-4H-1.2.4-triazol-4- -iliquinoxalina
Preparou-se 0 composto do título na forma de um sólido branco por um método semelhante ao da Preparação 105 usando6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(3-toxicarbonil-4Hl,2,4-triaol-4-il)quinoxalina (Preparação 92) em vez de 6,7-di-loo-,3-dimetoxi-5-(3-etoxicarbonil-5-fenil-4H-l,2,4-triazol-4-il)quinoxalina. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,89 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,64 (2H, m), 8,08 (1H, s), 8,16 (lH,s). m/z (termopulverização) 356 (MH*).
V - 108 -
A
Preparação 107 617-nic1nro-213-dimetoxi-5-r3-(2-hidroxietilV5-metil-4H-1.2.4-tri-ζοΙ-4-il Iquinoxalina
Preparou-se o composto do título por um método semelhante ao da Preparação 105 usando 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-etoxicarbonilmetil5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]quinoxalina (Preparação 68) em vez de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(3-etoxicarbonil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-4-il)quinoxalina. A reacção foi realizada em tolueno em vez de diclorometano e a purificação foi por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com um gradiente usando diclorometanometanol (1:0 mudando para 95:5, em volume). A cristalização a partir de éter diisopropílico deu um sólido branco. te-NMR (300 MHz, CDC13): Ô = 2,1 (3H, s), 2,5 (2H, m), 3,5 (2H, m), 3,9 (3H, s), 4,18 (3H, s), 8,1 (1H, s). m/z (termopulverização) 384 (MH*).
Preparação 108 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-iodoquinoxalina
I
I
- 109- A uma solução agitada mecanicamente de 5-amino-6,7-dicloro-2,3--dimetoxiuinoxalina (Preparação 26, 38,12 g, 0,14 mol) em acetona a 0°C foi adicionada uma solução aquosa de ácido clorídrico 2M (396 ml, 0,79 mol), seguido da adição gota a gota de uma solução aquosa de nitrito de sódio 1M (208 ml, 0,28 mol). Após 0,25 hora a 0°C, adicionou-se uma solução aquosa de iodeto de potássio 5M (278 ml, 1,39 mol) mantendo a temperatura da reacção abaixo de 5°C. A mistura foi então aquecida a 10°C durante 0,5 hora, a acetona foi removida sob pressão reduzida e o resíduo separado entre água e acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com uma solução aquosa de bissulfito de sódio a 10%, depois com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seco (MgSC>4) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, eluindo com tolueno para dar o composto do título (16,9 g, 32%). ^-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 4,17 (3H, s), 4,24 (3H, s), 7,91 (1H, s).
Preparação 109 6.7-Dicloro-23-dimetoxi-5-f3-piridillquinoxalina
Uma mistura de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-iodoquinoxalina (Preparação 108, 0,2 g, 0,519 mmol), ácido 3-piridilborónico (Rec. Trav. Chim. Pavs-Bas, 84, 439 (1965)) (0,077g, 0,623 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio -110- (0) (0,03 g, 0,026 mmol) c carbonato dc potássio (0,143, 1,038 mmol) em 1,4-dioxano (12 ml) e água (4 ml) foi aquecido sob refluxo durante 16 horas. Após ser arrefecida, amistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo separado entre acetato de etilo (20 ml) e água (20 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 40 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando diclorometano:metanol (1:0 mudando para 99:1, em volume) para dar o composto do título (0,051 g, 29%) na forma de um sólido amarelo. lH-NMR (300 MHz), CDC13): δ = 3,84 (3H, s), 4,18 (3H, s), 7,42 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,99 (1H, s), 8,63 (2H, m). m/z (termopulverização) 336 (MH*).
Preparação 110 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-r 5-fenil- 1H-1.2.3-triazol-4-illquinoxa- lina v> CY^’
(a) Uma mistura de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-iodoquinoxalina (Preparação 108, 5,0 g, 13 mmol), fenilacetileno (3,98 g, 39 mmol), cloreto de* bis(trifenilfosfma)paládio (II) (0,913 g, 1,3 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,248 g, 1,3 mmol) emtrietilamina (100 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. Após ser arrefecida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo separado entre diclorometano (200 ml) e água salgada (200 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa extraída extraída com diclorometano (2 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO^ c concentrados sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando hexano:diclorometano (1:0 mudando para 1:1, em volume) para dar 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(2-feniletinil)quinoxalina (3,60 g, 77%) como um sólido amarelo, pf 170-172°C. 1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ = 4,14 (3H, s), 4,26 (3H, s), 7,39 (3H, m), 7,67 (2H, m), 7,87 (1H, s). m/z (termopulverização) 359 (MH4). (b) Uma mistura de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(2-feniletinil)-quinoxalina (2,0 g, 5,57 mmol) e azida de trimetilsililo (20 ml) foi aquecido a 170 °C num recipiente fechado durante 18 horas. Após arrefecimento, adicionou-se água (20 ml) seguido de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica usando um gradiente de eluição com diclorometano:metanol (1:0 mudando para 98:2, em volume) para dar o composto do título (1,3 g, 58%) na forma d euma espuma castanha. *HNMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,67 (3H, s), 4,13 (3H, s), 7,23 (3H, m), 7,40 (2H, m), 8,02 (1H, s). m/z (termopulverização) 402 (MH4).
Preparação 111 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-r2-metil-5-fenil-2H-1.2.3-triazol-4-ill-quinoxalina (isómero 1), 6.7-dicloro-213-dimetoxi-5-ri-metil-5-fenil-lH-1.2.3--triazol-4-il1quinoxalina (isómero 2) e 6.7-dicloro-2.3-dimetoxi-5-ri-metil-4--fenil-lH-1.2.3-triazol-5-illquinoxalina (isómero 31
Ρ -112 - Ν-ΝΗ Cl Cl
ISÓMERO 1 ISÓMERO 2 ISOMERO 3
Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão em óleo a 80% p/p, 0,041 g, 1,37 mmol) a uma solução em agitação de 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi--5-[5-fenil-lH-l,2,3-triazol-4-il]quinoxalina (Preparação 110, 0,5 g, 1,24 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida seca (20 ml) a 0°C em atmosfera de azoto. Após 0,5 horas a 0°C, adicionou-se iodometano (0,194 g, 1,37 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 0,5 hora e depois à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Adicionou-se água salgada (50 ml) e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentraddos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" num gel de silica, eluindo com um gradiente usando tolueno:acetato de etilo (1:0 mudando para 9:1, em volume) para dar o primeiro produto eluido, isómero 1, tentativamente identificado 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[2-metil-5--fenil-2H~l,2,3-triazol-4-il]quinoxalina (0,19 g, 37%) na forma de um sólido amarelo claro, pf 233-235°C. 'HNMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,67 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,38 (3H, m), 7,23 (3H, m), 7,38(2H, m), 8,05 (1H, s). m/z (termopulverização) 416 (MH+). O segundo produto eluido, isómero 2, teutativamente identificado como 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[ 1 -metil-5-fenil- 1H-1,2,3-triazol-4-il]-quinoxa-lina (0,135 g, 26%) foi obtido como um sólido amarelo claro, pf 189-1 90°C 1HNMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,75 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,26 (3H, m), 7,48(2H, m), 8,13 (1H, s). m/z (termopulverização) 416 (MH+). O terceiro produto eluido, o isómero 3, foi tentativamente identificado como 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[l-metil-4-fenil-lH-l,2,3-triazol--5-il]quinoxalina (0,046 g, 9%) foi obtido como um óleo laranja. 1HNMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,84 (3H, s), 4,11 (3H, s), 4,16 (3H, s), 7,20 (3H, m), 7,33 (2H, m), 7,96 (1H, s). m/z (termopulverização) 416 (MH+).
Preparação 112 6.7-Dicloro-2.3-dimetoxi-5-r5-fenil-2-f2-(trifenilmetoxis)etilV2H--1.2.3-triazol-4-illquinoxalina (isómero 11. 6.7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-(5-fenil--l-(2-(trifenilmetoxiVlH-1.2.3-triazol-4-inquinoxalina (isómero 2) e 6.7-dicloro--2.3-dimetoxi-5-r4-fenil-l-(2-(trifenilmetoxiletil)-lH-1.2'3-triazol-5-illquinoxali na (isómero 3).
Ph,CO
ISÓMERO 1 - 114-
Prepararam-se os compostos do título por um método semelhante ao da Preparação 111 usando brometo de 2-(trifenilmetoxi)etilo (Liebigs Ann., 635, 3 (1960)) em vez de iodometano e foram purificados por cromatografia "flash" em gel de sílica, por gradiente de eluição usando tolueno:éter dietílico (1:0 mudando para 9:1, em volume) para dar como primeiro produto eluido, isómero, tentativamente identificado como 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[5-fenil-2--(2-trifenilmetoxi)etil)-2H-l,2,3-triazol-4-il]quinoxalina (0,336 g, 45%) como um sólido branco. 1HNMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,32 (3H, s), 3,73 (2H, m), 4,11 (3H, s), 4,73 (2H, m), 7,22 (2H, m), 7,40 (6H, m), 7,47 (2H, m), 8,02 (1H, s). m/z (termopulverização) 688 (MH*). O segundo produto eluido, isómero 2, tentativamente identificado como 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[5-fenil-l-(2-trifenilmetoxi)etil)-lH-l,2,3-tria-zol-4-il]quinoxalina (0,104 g, 14%), foi obtido como um sólido branco. ‘HNMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,40 (2H, m), 3,44 (3H, s), 4,17 (3H, s), 4,25 (2H, m), 7,22 (18H, m), 7,39 (2H, m), 8,02 (1H, s) m/z (termopulverização) 688 (MH+). O terceiro produto eluido, isómero 3, tentativamente identificado como 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[4-fenil-l-(2-trifenilmetoxi)etil-lH-l,2,3-tri-azol-5-il]quinoxalina (0,037g, 5%), foi obtido como um sólido branco. ‘HNMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,47 (3H, s), 3,73 (2H, m), 4,10 (3H, s), 4,58
ií,,. i. I - 115- (211, m), 7,24 (20H, m), 7,94 (1H, s) m/z (termopulverização) 688 (MH+).
Preparação 113 5-Amino-6-cloro-2.3-dimetoxi-7-metilquinoxalina e 5-amino-7-clo-ro-2.3-dimetoxi-6-metilqumoxalina
(a) Uma mistura de hidrocloreto de l,2-diamino-4-cloro-5-me-tilbenzeno(l,90 g, 9,84 mmol), ácido oxálico (1,24 g, 13,8 mmol) e solução aquosa de ácido clorídrico 4M (49 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4,5 horas. -116 -
Após arrefecimento, o precipitado sólido foi colhido por filtração, lavado bem com água e seco sob pressão reduzida a 80°C para dar 6-cloro-7-metil-2,3-(lH, 4H)-quinoxalinodiona (1,68 g, 81%) na forma de um sólido cinzento escuro, pf > 330°C.
Análise (%): Econtrado: C, 51,58; H, 2,98; N, 13,27. C9H7CIN2O2 requer C, 51,32; H, 3,35; N, 13,30. (b) Adicionou-se aos poucos 6-cloro-7-metil-2,3(lH, 4H)-qui-noxalinodiona (1,26 g, 5,98 mmol) durante 3 minutos a ácido nítrico concentrado em agitação forte (10 ml, d = 1,42) à temperatura ambiente. A mistura heterogénea resultante foi então aquecida até 40°C e agitada durante 12 horas. Após ser arrefecida a mistura amarela foi vertida sobre água com gelo (100 ml) e agitada durante 30 minutos. O precipitado amarelo resultante foi colhido por filtração, lavado com água e seco sob sucção para dar uma mistura de 6-cloro-7-metil-5-nitro-2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona e 7-cloro-6-metil-5-nitro--2,3(1 H,4H)-quinoxalinodiona (proporção molar 1:2, 1,35 g, 88%) como um sólido amarelo. 'H NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,23 (2H, s), 2,35 (1H, s), 7,19 (0,3 H, s), 7,30 (0,7H, s), 11,9-12,25 (2H, br m). (c) A mistura referida atrás de 6-cloro-7-metil-5-nitro-2,3(lH, 4H)-quinoxalinodiona e 7-cloro-6-metil-5-nitro-2,3(lH, 4H)-quinoxalinodiona (1,35 g, 5,73 mmol), cloreto de tionilo (12,5 ml, 20,4 g, 0,172 mol) e dimetil-formamida (44 μΐ, 42 mg, 0,573 mmol) foi aquecido sob refluxo durante 4 horas. Após ser arrefecida, a mistura foi cuidadosamente adicionada a água com gelo fortemente agitada (300 ml). O precipitado resultante foi colhido por filtração, lavado com água e seco por sucção para dar uma mistura de 2,3,7-tricloro-6--metil-5-nitroquinoxalina e 2,3,6-tricloro-7-metil-5-nitroquinoxalina (proporção molar de 2:1, 1,45 g, 87%) como um pó cor de palha. Esta mistura foi separada com dificuldade para caracterização por cromatografia "flash" em gel de silica, -117 - <f"i eluindo com um gradiente usando hexano:diclorometano (9:1 mudando para 3:1, em volume) para dar, como primeiro isómero eluido, 2,3,7-tricloro-6-metil-5--nitroquinoxalina como um sólido branco, pf 164-165°C.
Análise (%): Encontrado: C, 36,76; H, 1,37; N, 14,43. C9H4CI3N3O2 requer: C, 39,96; H, 1,38; JSI, 14,37. 0 segundo isómero eluido 2,3,6-tricloro-7-metil-5-nitroquinoxali-na, foi obtido como um sólido cor de palha, pf 121-122°C.
Análise (%): Encontrado: C, 39,78; H, 2,02; N, 13,23. C9H4CI3N3O2 . 0,22 hexano requer: C, 39,80; H, 2,29; N, 13,49. (d) A mistura atrás de 2,3,7-tricloro-6-metil-5-nitroquinoxalina e 2,3,6-tricloro-7-metil-5-nitroquinoxalina (250 mg, 0,855 mmol) e cloreto estanhoso di-hidratado (1,35 g, 5,98 mmol) em acetato de etilo (8,5 ml) foi aquecido sob refluxo durante 3 horas em atmosfera de azoto. Após ser arrefecida a mistura foi diluida com acetato de etilo (50 ml) e lavada com solução aquosa de carbonato de sódio 10% (2 x 25 ml), água salgada (25 ml), seca (MgSC>4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar uma mistura de 5-amino-2,3,7--tricloro-6-metilquinoxalina e 5-amino-2,3,6-tricloro-7-metilquinoxalina (proporção molar de 2:1,217 mg, 97%) como uma sólido laranja. 1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,41 (2H, s), 2,55 (1H, m), 5,03 (1,3H, br s), 5,08 (0,7H, br s), 7,23 (0,3H, s), 7,44 (0,7H, s) m/z (termopulverização) 262 (MH+). (e) Uma solução de metóxido de sódio em metanol a 25% p/p (433 μΐ, 1,89 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução da mistura atrás referida de 5-amino-2,3,7-tricloro-6-metilquinoxalina e 5-amino-2,3,6-tricloro-7--metilquinoxalina (200 mg, 0,788 mol) em tetra-hidrofurano seco (7,9 ml) a 0°C ematmosfera de azoto. A mistura foi agitada durante 3 horas, diluida com acetato -118- de ctilo (30 ml), lavada com água (2 x 10 ml), scca (MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, por eluição com gradiente usando hexano:acetato de etilo (95:5 mudando para 1:1, em volume) para dar como primeiro isómero eluido, 5-amino-6-cloro-2,3-dimetoxi-7-metilquinoxalina (48 mg, 25%) como um sólido branco, pf 169-170°C.
Análise (%): Encontrado: C, 53,80; H, 5,16; N, 16,18. CnHuCINsOi. 0,15 hexano requer: C, 53,61; H, 5,33; N, 15,76.. O segundo isómero eluido, 5-amino-7-cloro-2,3-dimetoxi-6-metil-quinoxalina (85 mg, 44%) foi obtido como um sólido laranja, pf 181-182°C.
Análise (%) Encontrado: C, 52,55; H, 4,72; N, 16,61. C11H12CIN3O2. 0,05 hexano requer: C, 52,61; H, 4,96; N, 16,29.
PrenaracãO-lH 6-Cloro-2,:báÍBl?tox*~7-mgtíl-5:d^-metoximetil-3-(3-piridil)-4H- 1.2.4-triazol-4-il1auinQ2taíÍSã
(b) i -119-
/"ΐ 1 (a) Adicionou-sc mctoxiacctilclorcto (2,16 ml, 2,57 g, 23,66 mmol) a uma solução de 5-amino-6-cloro-2,3-dimetoxi-7-metilquinoxalina (Preparação 113, 5 g, 19,72 mmol) e piridina (1,91 ml, 1,89 g, 23,66 mmol) em diclorometano (80 ml) a 0°C. Após mais 1 hora a esta temperatura, a mistura foi lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico 2M, água salgada, seca (MgSC>4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter diisopropílico e filtrada para dar 6-cloro-2,3-dimetoxi-5-metoxiacetamido-7--metilquinoxalina (6,06 g, 98%) como um sólido branco, pf 170-171°C. 'HNMR (300 MHz, CDCI3): Ô = 2,55 (3H, s), 3,6 (3H, s), 4,1 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,18 (2H, s), 7,61 (1H, s), 8,47 (1H, br s). m/z (termopulverização) 362 (MH+). (b) Adicionou-se 2,4-bis(-4-metoxifenil)-l,3-ditia-2,4-difosfeta-no-2,4-dissulfureto (reagente de Lawesson) (4,47 g, 11,06 mmol) a 6-cloro-2,3--dimetoxi-5-metoxiacetamido-7-metilquinoxalina (6 g, 18,43 mmol) em tetra--hidrofurano (120 ml) e a mistura foi agitada durante 18 hors, depois evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica, por eluição com um gradiente usando hexano:diclorometano (1:1 mudando para 1:4 mudando para 0:1, em volume) para dar 6-cloro-2,3--dimetoxi-5-metoxitioacetamido-7-metilquinoxalina (5,48 g, 87%) como uma espuma amarela, pf 174-176°. 1HNMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,55 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,55 (2H, s), 7,7 (1H, s), 9,65 (1H, br s). m/z (termopulverização) 342 (MH*). (c) Uma mistura de 6-cloro-2,3-dimetoxi-5-metoxitioacetamido--7-metilquinoxalina (1,45, 4,25 mmol), hidrazida do ácido nicotínico (1,16 g, 8,5 mmol), óxido de mercúrio (II) (1,84 g, 8,5 mmol), crivos moleculares em pó de 4A (1,06 g) e n-butanol (60 ml) foi aquecida sob refluxo durante 8 horas. Após ser arrefecida, a mistura foi filtrada através de auxiliadores de filtração -120- -120- â /> ι I «-λ ARBOCEL (marca registada) e o resíduo foi lavado com dicloromctano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um sólido castanho claro que foi separado entre acetato de etilo e uma solução aquosa de ácido clorídrico. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (4 x 50 ml), os extractos de diclorometano combinados secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de éter diisopropílico/metanol para dar um sólido (394 mg). Os licores mãe derivados da cristalização foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo para dar, após trituração com éterdiisopropílico, mais uma quantidade de sólido (364 mg). Os dois sólidos foram combinados para dar o composto do título (740 mg, 41%) como um sólido amarelo claro, p 183-184°C. ]HNMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,5 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,8 (3H, s), 4,16 (3H, s), 4,45 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,86 (1H, s), 8,35 (1H, m), 8,45 (1H, m), 8,65 (1H, m). m/z (termopulverização) 427 (MH+).
Preparação 115 7-cloro-2.3 -dimetoxi-6-metil- 5- Γ5-metoximetil-3 -(3 -piridil)-4H-
Cl N OCHj Cl N '“i. s*t - 121 -
Preparou-se o composto do título por um método semelhante ao da Preparação 114 usando 5-amino-7-cloro-2,3-dimetoxi-6-metilquinoxalina (Preparação 113) em vez de 5-amino~6-cloro-2,3-dimetoxi-7-metilquinoxalina. Obteve--se um sólido branco, pf 166-168°C. 1HNMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,25 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,35 (2H, m), 7,2 (1H, m), 7,82 (1H, m), 8,0 (1H, s), 8,45 (1H, m), 8,55 (1H, m). m/z (termopulverização) 427 (MH*).
Preparação 116
Hidrazida do ácido 2-metoxicarbonilpiridina-5-carboxílico
Uma mistura do ácido 2-metoxicarbonilpiridino-5-carboxílico (Chem. Abstr., 68, 68840h (1968))(0,40 g, 2,2 mmol) e N-etoxicarbonil-2-etoxi--1,2-di-hidroquinolina (0,60 g, 2,4 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitado à temperatura ambiente em atmosfera de azoto durante 0,75 horas. O hidrato de hidrazina (0,110 ml, 2,2 mmol) foi então adicionado e após mais 5 minutos o precipitado formado foi colhido por filtração, lavado com diclorometano e seco para dar o composto do título (0,394 g, 81%) na forma de uma sólido branco, pf 177-180°C. -122-
Preparação 117 fíidrazida do ácido pirimidina-2-carboxílico
2
Uma mistura do éster etílico do ácido pirimidino-2-carboxílico (Ann. Chim.,_5, 351 (1960)) (0,866 g, 5,7 mmol) e hidrato de hidrazina (0,332 ml, 6,8 mmol) em etanol (20 ml) foi aquecido sob refluxo durante 3 horas, depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter dietílico, colhido por filtração e lavado com acetato de etilo para dar o composto do título (0,542,69%) como um sólido amarelo, pf 173-175°C. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4,20 (2H, br s), 7,50 (1H, t, J = 4Hz), 8,83 (2H, d, J = 4 Hz), 9,93 (1H, br s). m/z (termopulverização) 139 (MH+).
Preparações 118-132
Os compostos que estão apresentados na tabela foram preparados por um método semelhante ao da Preparação 117 usando hidrato de hidrazina e o éster etílico adequado (RBC02C2H5).
- 123 -
ΙΛ -3- ''f m § Λ u g oo vo C\ aa
oo C"· 'O CO Vh x> vo Ό ov CN m m vo ΌΙ ml oco d2 t-H hOa" Γ" o CNI co|
'Cf OO OV OO VO m m ov es m vo 00 o] ml (U Λ U ωa ΌC\ co (NI UO| I o bí l-i ooo\ - 124- + K 3 ^ 5 a w è Λ i-i CN JD —^ „ ^f CN ® 1-1 <n S ^r-_jT o ^f ., 1« ., CN O '^'O c3 0J /v NO HH -C ffi /—s cn w > S K O, II 'f §
a (N «γ»λ t"-" (-H hOa" CN, OO LT)
& N •d <a £I cO w 3 ^ _*> Ha o© - co a \o~ CN „ '—' /—S C\ “ £^a" ^ CNa * fs li Tt >—i +Í N.aa o & ii o m on _a o ^ii a co O, a oo vo o ice o ca N . ‘d /—s <L> w > Λ ^“2 ® B. H, o o\ -a a ov r~^ t'-"
i-a“ CN a CN ® cf ^ ΧΛ °i * Os ffi - CO w co B00^ S <rf v o *cd 0 cd N*C<U> r·^1 in<D co oo a 'f vo" a m m<o 'cf'
4*a . S - Tf T—» ' '1/1 'X lS £'% 8->i-r °°„ 'd HH O CN co >
3 Oh O vo ® ov co" ^ ii o 8 CO Nd
Ό m I WO
Ό (N i uo vo CN
CO CN
(N o> 00 00 co
/
z^\ I Oz"( z N X
X u. / o
CN
CN CN
CO CN
CN
cn (N
- 125 - GO § -¾ ω Oh υ Ο ΖΛ
ω Λ U «Μ οο σ\ t"· CN so
t-ι & X
Tf ο a a ο ο 00 (Ν SO 00 σ\ Ο Τ-Η οΐ (S <ΝΙ §rflυ c~- οο σ\ η m r3 οο W m (-1 χ> X CS Tf (Ν Ο ica ο 'S <υ > Ρ·Ηa ο to Μ
oo Ό CS I SO SO fN
X τΉ C\ όλ «λ ^-s ® J a 2 ^ οο a~ ^Cís VO ^ /-Ν °« "θ' ” m ιβ u >-1 ο· J3 „ ο3 Ν ►τΓ w ‘C * μ S η-ο > a
I
m CN to Os O 00 O0 o
a t" °ν a w SO m a
o <N * â ~ . £ /—V N m “ 'Π l-M t-ι (D CO-O j> oK 3 ^ « g II os, δ to σί <a
<N O O c- X o. /
Z-^s i 2 2V os ,-ς [— «3 f, a~lí^ffi OS,co, 00 !30 'w' Ό ff a" o 'a i> o Tf oo J=> a" ,D '"ν' „aa 00 <N η la
Tf ^ _ II s® co oo
SO (M
r- r-J
oo <N
Os (N
- 126- co co co ceS A£
O sO. ω *-( a
rO «oC ma Ov cn oo ΙΛΙ Tf
o bO
X
CN oo _ ^ 'o' Tt bí) II Jjjj to co
CN Os CN i O OS CN
O co CN vo θΓ
o CN
2? 6o *nX OV 1Λ t-Tvo
O t"~ VO U o T3 c3 £ 0 1 tu
Ov CN
oo Os •sf Λ a VO 00Λ oo cn #s U vp . . oxg ^ σ" i> U CN ΙΟ 2: γί . „ffiΊτ ^ S* <L> r^ Os vo On
CO CN co - 127 -
Preparação 133 Éster etílico do ácido 2-fenilpiridino-5-carboxílico
(i) Éster etílico do ácido 2-bromopiridino-5-carboxílico
Uma mistura do ácido 2-bromopiridino-5-carboxílico (J. Org. Chem., 12, 456 (1947)) (2,32 g, 11,49 mmol) e N-etoxicarbonil-2-etoxi--1,2-di-hidroquinolina (3,12, 12,64 mmol) em diclorometano (30 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 1 horas em atmosfera de azoto. Adicionou-se etanol absoluto (5 ml) e a mistura foi agitada durante 30 minutos e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado entre diclorometano (40 ml) e 10% p/p de uma solução aquosa de carbonato de potássio (40 ml). A fase aquosafoi extraída com diclorometano (25 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia "flash" em gel de silica, eluição com diclorometano deu o éster etílico do ácido 2-bromopiridino-5-carboxílico (2,18g, 83%) na forma de um óleo incolor.
Análise (%): Encontrado: C 41,57; H, 3,45; N, 5,98. CgHgNOiBr requer: C, 41,77; H, 3,50; N, 6,09. - 128 - (ii) éster etílico do ácido 2-fenilpiiidino-5-carboxílico
Uma mistura de éster etílico do ácido 2-bromopiridino-5-carboxí-lico (ver parte (i)) (1,855, 8,065 mmol), feniltrimetilo estanho (3,89g, 16,13 mmol), cloreto bis(trifenilfosfina)paládio (II) (371 mg) e cloreto de lítio (1,03 g, 24,195 mmol) em dimetilformaida seca (40 ml) foi aquecido a 100°C durante 1,5 horas em atmosfera de azoto. Após arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado porcromatografia "flash" em gel de silica eluindo com hexano:acetato de etilo (10:1, em volume) para dar o composto do título (0,843g, 46%) como um sólido branco. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,43 (3H, t, J = 8Hz), 4,42 (2H, q, J = 8Hz), 7,49 (3H, m), 7,80 (1H, m), 8,07 (2H, m), 8,36 (1H, m) 9,29 (1H, m). m/z (termopulverização) 228 (MH+).
Preparação 134 Éster etílico do ácido l-fenilimidazole-4-carboxílico
OjN
HN^NK (Ϊ)
N^N <H> co2c2h5
K
-129 - (i) Éster etílico do ácido l-(4-nitrofcnil)imidazole-4-carboxílico
Uma mistura do éster etílico do ácido lH-imidazole-4-carboxílico
(J. Het. Chem., 19, 253 (1982)) (584 mg, 4,17 mmol), 4-fluoronitrobenzeno (588 mg, 4,17 mmol) e carbonato de sódio anidro (487 mg, 4,59 mmol) em dimetilformamida seca (10 ml) foi aquecido a 50°C durante 24 horas em atmosfera de azoto. Após arrefecimento até à temperatura ambiente , a mistura foi vertida sobre água com gelo (60 ml) e o sólido resultante foi colhido por filtração, lavado com águae seco sob pressãoreduzida a 60°C para dar o éster etílico do ácido l-(4-mtrofenil)imidazole-4-carboxílico (980 mg, 90%) como um sólido branco, pf 198-200°C.
Análise (%): encontrado: C, 55,06; H, 4,21; N, 15,99. Ci2HnN304 requer: C, 55,17; H, 4,24; N, 16,08.
xílico
Uma mistura do éster etílico do ácido l-(4-aminofenil)imidazole- -4-carboxílico (ver parte (i)) (950 mg, 3,64 mmol) e cloreto de estanho (II) (4,11 g, 18,2 mmol) em etanol absoluto (30 ml) foi aquecido sob refluxo durante 30 minutos em atmosfera de azoto. Após arrefecimento à temperatura ambiente a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e depois separada entre acetato de etilo (30 ml) e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (30 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas sob pressão reduzida para dar o éster etílico do ácido l-(4-aminofenil)imidazole-4-carboxílico (810 mg, 96%) como um óleo amarelo. H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,86 (2H, s largo), 4,39 - 130 - (2Η, q, J = 7Hz), 6,76 (2H, d, J = 9 Hz), 7,72 (1H, s), 7,83 (1H, s). m/z (termopulverização) 232 (MH+). (iii) Éster etílico do ácido l-fenilimidazole-4-carboxílico
Nitrito de tert-butilo (535 mg, 5,19 mmol) em dimetilformamida seca (15 ml) foi aquecido a 65°C em atmosfera de azoto e depois adicionou-se éster etílico do ácido l-(4-aminofenil)imidazole-4-carboxílico (ver parte (ii)) (800 mg, 3,463 mmol) em dimetilformamida seca (5 ml) ao longo de 10 minutos. A mistura foi aquecida a 65°C durante mais 20 minutos e depois arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi vertida sobre água salgada saturada (50 ml) e extraida com diclorometano (3 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia "flash" em gel de silica eluindo com diclorometano deu o composto do título (520 mg, 70%) na forma de um sólido branco. ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 7,54 (2H, m), 7,88(1H, s), 7,98 (1H, s). m/z (termopulverização) 217 (MH+).
Preparações 135 a 149
Os compostos apresentados na tabela foram preparados por um método semelhante ao da Preparação 27 usando 5-amino-6,7-dicloro-2,3-dime-toxiquinoxalina e o cloreto de ácido adequado (RaCOC1) e hidrazida (RBCONHNH2). - 131 -
• I - 132-
133 -
-136-
Preparacão 150 5-Ammo-6.7-dicloro-2.3-dimetoxiauinoxalina
(a) Uma solução a 25% p/p de metóxido de sódio em metanol (700 ml, 5,15 mol foi adicionada a uma suspensão de 2,3,6,7-tetracloro-quinoxalina (175 g, 0,653 mol) em metanol (1,4 1) à temperatura de refluxo e a mistura foi mantida à temperatura de refluxo durante 4 horas. A mistura foi arrefecida e adicionada água (2,11). A pasta foi filtrada , o sólido foi lavado com água (0,35 1) e isopropanol (0,175 1) para dar 6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquino-xalina (159 g, 94%) como um sólido bege, pf 146-148°C. *H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 4,13 (6H, s), 7,83 (2H, s). (b) Adicionou-se de uma só vez 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-quinoxalina (25 g, 0,096 mol) a ácido nítrico fumegante (0,113 1) o qual tinha sido previamente arrefecido a -5°C. A solução foi deixada a aquecer até 10°C e a agitação continuou durante 2 horas. A solução foi então vertida sobre uma mistura dc gclo/água (0,5 1). A pasta foi filtrada e o sólido lavado com água e isopropanol (0,05 1) para dar 6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-nitro-quinoxalina (27 g, 92%) como um sólido bege, pf 184-186°C. *H-NMR (300 MHz, CDC13): δ - 4,12 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,98 (1H, s). (c) 6,7-0101010-2,3-dimctoxi-5-nitroquinoxalina (20 g, 0,066 mol) e 5% p/p de paládio em carbono (50% molhado) (1,2 g) foram suspensos numa mistura de tetra-hidrofurano (0,12 1) e acetato de etilo (0,12 1). A mistura foi hidrogenada a 60°C e 414KPa (60 psi) durante 22 horas, arrefecida, diluida com diclorometano (0,48 1) e o catalisador removido por filtração através do auxiliar de filtração celite (marca registada). A solução foi concentrada sob pressão reduzida com a adição gradual de tolueno. A mistura foi então filtrada e o sólido foi lavado com tolueno (20 ml) para dar o composto do título como um sólido castanho (14,2 g, 78%), pf 182-4°C. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 4,13 (3H, s), 4,14 (3H, s), 5,07 (2H, br s), 7,26 (1H, s).
Dados Farmacológicos
Mediram-se as afinidades de ligação de uma selecção dos compostos dos Exemplos relativamente ao sítio glicina do receptor de NMDA usando o método [3H]-L 689,560 descrito na página 20 da descrição. Os resultados obtidos estão apresentados na tabela abaixo.
Exemplo N° IC50 (nM) 5 3 20 19 73 4
Lisboa, 26 de Novembro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON. 14 ίολλ í icdoa
Claims (24)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula:ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R é uni grupo heteroarilo com um anel de 5 elementos contendo 3 ou 4 heteroátomos de azoto o qual está ligado a um anel de quinoxalinodiona através de um átomo de carbono ou de azoto do anel ou é um grupo heteroarilo com um anel de 6 elementos contendo 1 a 3 heteroátomos de azoto o qual está ligado ao anel de quinoxalinodiona por um átomo de carbono do anel, sendo qualquer um dos referidos grupos facultativamente benzo-condensado e facultativamente substituído, incluindo na fracção benzo-condensada, por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7, halo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, cicloalquiloxilo, -COOH, alcoxicarbonilo CrC4, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)p(alquilo CrC4), -SONRR, arilo, ariloxilo, aril(Ci-C4)alcoxilo e het, sendo o referido alquilo Q-C4 facultativamente substituído por cicloalquilo C3-C7, halo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, halo(Ci-C4)alcoxilo, cicloalquiloxilo C3-C7, cilcoalquil(C3-C7)alcoxilo (CrC4), -COOH, alcoxicarbonilo CrC4, -CONR3R4, -NR3R4, S-(0)p(alquilo C1-C4), -S02(arilo), -S02NR3R4, morfolino, arilo, ariloxilo, aril(Ci-C4)alcoxilo ou het e sendo o referido alcenilo C2-C4 facultativamente substituído por arilo; R1 e R2 são cada um seleccionados independentemente entre fluoro, cloro, bromo, alquilo C1-C4 e haloalquilo Ci-C4; R1 2 e R3 são cada um seleccionados independentemente entre H e alquilo C1-C4 ou, quando considerados em conjunto, são alquileno C5-C7; p é 0,1 ou 2; "arilo", usado na definição de R e "het", significa fenilo ou naftilo, cada um deles facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo CrC4, alcoxilo CrC4, hidroxilo, halo, haloalquilo CrC4 e -NR2R3; "het", usado na definição de R, significa furilo, tienilo, pirrolilo, pirazoilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo, sendo cada um deles facultativamente benzo-condensado e facultativamente substituído, incluindo na fracção benzo-condensada, por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alcoxilo C1-C4, halo, hidroxilo, -COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, aliloxicarbonilo, -CONR2R3, -NR2R3, -S(0)p(alquilo C,-C4), -S02NR2R3, haloalquilo C,-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi(Ci-C4)alquilo C1-C4, R2R3NCOalquilo C1-C4, arilo, arilalquilo, het1 e het'-alquilo C1-C4, e/ou por um substituinte oxido num heteroátomo de azoto do anel quando "het" incluir um grupo piridinilo, piridanizilo, pirimidinilo ou pirazinilo; e "het1", usado na definição de "het", significa furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo, cada um deles facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes alquilo C1-C4. 1 Um composto conforme reivindicado na reivindicação 1, em 2 que R é triazolilo ou tetrazolilo, cada um deles substituído por 1 ou 2 3 substituintes cada um deles independentemente seleccionado entre alquilo CI-C4, alcenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7, halo, hidroxilo, alcoxicarbonilo C1-C4, arilo e het, sendo o referido alquilo C1-C4 facultativamente substituído por halo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, cicloalquilo(C3-C7)(alcoxilo C1-C4), -COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, -NR3R4, -S02(arilo), morfolino, arilo, ariloxilo, aril(alcoxilo C]-C4) ou het; ou é piridinilo ou pirimidinilo.
- 3. Um composto conforme reivindicado, em qualquer uma das reivindicações 1 ou 2 em que R é l,2,3-triazol-4-ilo, l,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4--triazol-4-ilo ou tetrazol-5-ilo, cada um deles substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7, halo, hidroxilo, alcoxi(Ci-C4)carbonilo, arilo e het, sendo o referido alquilo C1-C4 facultativamente substituído por halo, hidroxilo, alcoxilo C,-C4, haloalcoxilo C1-C4, cicloalquil(C3-C7)(alcoxilo C1-C4), -COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, -NR3R4, -S02(arilo), morfolino, arilo, ariloxilo, aril-(Ci-C4)alcoxilo ou het; ou é piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo ou pirimidin-5-ilo.
- 4. Um composto conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R3 e R4 são seleccionados independentemente entre H e alquilo C1-C4.
- 5. Um composto conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que "arilo" significa fenilo facultativamente substituído por 2 ou 2 substituintes seleccionados independentemente entre metilo, metoxilo, hidroxilo, cloro, trifluorometilo e dimetilamino.
- 6. Um composto conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que "het" significa tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazi-nilo, pirimidinilo ou pirazinilo, sendo cada um deles facultativamente benzo-condensado e facultativamente substituído por 1 ou 2 subsiituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C,-C4, -COOH, -NR3R4 e fenilo, e/ou por um substituinte óxido num heteroátomo de azoto do anel do referido grupo piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo.
- 7. Um composto conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores em que R é l,2,3-triazol-4-ilo, l,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4--triazol-4-ilo ou tetrazol-5-ilo, cada um deles substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles independentemente seleccionado entre metilo, etilo, propilo, alilo, ciclopropilo, ciclo-hexilo, bromo, hidroxilo, etoxicarbonilo, 2.clorofenilo, 3-clo-rofenilo, 4-clorofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3- metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2- amino-l,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-carboxipiridin-5-ilo, l,5-dimetil-lH-pirazol-3--ilo, lH-imidazol-l-ilo, l-metilimidazol-2-ilo, l-metilimidazol-4-ilo, 1-metil-imidazol-5-ilo, 3-metilisotiazol-4-ilo, 4-metil-lH-imidazol-5-ilo, 3-metil-l,2,4--oxadiazol-5-ilo, l-metil-lH-pirazol-4-ilo, 5-metil-lH-pirazol-3-ilo, 1-metiI-lH--pirazol-5-ilo, l-oxidopiridin-3-ilo, 2-metilpiridin-3-ilo, 2-metilpiridin-5-ilo, l-fenilimidazol-4-ilo, 5-fenilpiridin-3-ilo, 2-fenilpiridin-5-ilo, l-metilpirrol-2-ilo, 4- metil-1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 2-metiltiazol-4-iIo, 1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-iIo, 3- (prop-l-il)-lH-pirazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, lH-pirazol-4-ilo, piridazin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, tien-2-ilo, 1H-1,2,4--triazol-5-ilo, lH-l,2,3-triazol-5-ilo, quinolin-3-ilo e quinolin-6-ilo, sendo o referido metilo, etilo ou propilo facultativamente substituído por fluoro, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, ciclo-hexilmetoxilo, ciclopentil-metoxilo, -COOH, metoxicarbonilo, dimetilamino, 4-clorofenilsulfonilo, morfo-lino, fenilo, fenoxilo, benziloxilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo ou piridin-4-ilo; ou é piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo ou pirimidin-5-ilo.
- 8. Um composto conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R é 1 -(2-hidroxietil)-5-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1 -(2-hidroxietil)-4-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1 -(2-hidroxietil)-5-fenil-l ,2,3-triazol-4-ilo, 1 -metil-5-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1 -metil-4-fenil-1,2,3-triazol-5-ilo, 2-metil-5-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 5-fenil- 1H-1,2,3-triazol-4-ilo, 1 -metil-1 Η-1,2,4-triazol-3 -ilo, 2- metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilo, 4-(2-hidroxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo, 4-metil-4H-1,2,4-tríazol-3-ilo, 3- (2-amino-1,3,4-oxadiazol-5-il)-5 -metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-benzil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-benziloximetil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-bromo-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(3-carboxiprop-1 -il)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-carboxipiridin-5-il)-5-metoximetil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-clorofenil)-5-metoximetil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -(2-clorofenil)-5 -metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -(3 -clorofenil)- 5 -metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(4-clorofenil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(4-clorofenilsulfonilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-ciclo-hexilmetoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-ciclo-pentilmetoximetil-5-(piridm-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3,5-di(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(N,N-dimetilaminometil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(4-dimetilaminopentil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-( 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-5-metoximetil-4H-1,2,4-triazol-4--ilo, 3-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3.5- dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3.5- difenil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-etoxietil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-etoxicarbonil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-(2-clorofenil)-4H-1,2,4-tríazol-4-ilo, 3-etil-5-(2-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-(l-metilpirazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-morfolinometil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-etil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-hidroxietil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -hidroximetil- 5 -metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -hidroximetil- 5 -fenil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-hidroximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-hidroximetil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-hidroxi-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-hidroxifenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -(1 H-imidazol-1 -il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-metoxietil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metoximetil-5 -(1 -metil-1 H-pirazol-5 -il)-4H-1,2,4-triazol-4- ilo, 3 -metoximetil-5 -(2-metilpiridin- 5 -il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(l-oxidopiridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-( 1 -fenilimidazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilu, 3-metoximetil-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(2-fenilpiridm-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(piridin-3-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(quinolin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(quinolin-6-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-metoxifenil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(3-metoxifenil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(4-metoxifenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-( l-metilimidazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-( 1 -metilimidazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(l-metilimidazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(3-metilisotiazol-4-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(4-metil-lH-imidazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(2-metilpiridin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(l -metilpirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(5-metil-1 H-pirazo]-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(2-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(l-metilpirrol-2-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(4-metil- l,2,3-tiadiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(2-metiltiadiazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(l -metil-1 Η-1,2,4-triazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-( 1 -metil- lH-pirazolazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazo-lilo, 3-metil-5-fenil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, -8- 3-metil-5-(3-[prop-1 -il]- lH-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-lriazol-4-ilo, 3-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metil- 5-( 1 H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metil-5-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metil- 5-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-3-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-4-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(tien-2-il)-4H-1,2,4-tríazol-4-ilo, 3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(lH-l,2,3-triazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(lH-l,2,4-triazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3 -morfolinometil-5-(piridm-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-fenoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(2-feniletil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-(piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3 -metil-5-(4-trifluorometilfenil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 1 -aliltetrazol-5-ilo, 1 -benziltetrazol-5-ilo, 1 -carboximetiltetrazol-5-ilo, 1 -ciclo-hexiltetrazol-5-ilo, l-etiltetrazol-5-ilo, 1 -(2-hidroxietil)tetrazol-5-ilo, 1 -(3 -hidroxipropil)tetrazol- 5 -ilo, l-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-ilo, 1 -(2-metoxietil)tetrazol-5-ilo, 1 -meliltelrazol-5-ilo, 1 -(2-feniletil)tetrazol-5-ilo, 1 -feniltetrazol-5-ilo, 1 -(prop-2-il)tetrazol-5-ilo, l-(2,2,2-trifluoroetil)tetrazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo e pirimidin-5-ilo.
- 9. Um composto conforme reivindicado na reivindicação 1, em que R é l-(3-hidroxipropil)tetrazol-5-ilo, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ilo, 1 -(2-hidroxietil)-5-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metil-5-(piridin-3-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(quinolin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-metoximetil-5-(quinolin-6-il)-4H-1,2,4-triazol-4-ilo ou 3-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo.
- 10. Um composto conforme reivindicado em qulaquer uma das reivindicações anteriores, em que R1 e R2 são seleccionados independentemente entre cloro e alquilo C1-C4.
- 11. Um composto conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores em que R1 e R2 são cloro.
- 12. Um composto conforme reivindicado na reivindicação 1 cm que i "y (i) Ré l-(3-hidroxipropil)tetrazol-5-ilo, R é cloro eR écloro; (ii) R é 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (iii) R é l-(2-hidroxietil)-5-fenil-l,2,3-triazol-4-ilo, R é cloro eR é cloro; (iv) R é 3-metil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (v) R é 3-metil-5-(piridin-3-ilmetil)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (vi) R é 3-metoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; (vii) R é 3-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R é cloro; (viii) R é 3-metoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é metilo; (ix) R é 3-metoximetil-5-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é metilo e R2 é cloro; (x) R é 3-metoximetil-5-(qumolin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; ou (xi) R é 3-metoximetil-5-(quinolin-6-il)-4H-l,2,4-triazol-4-ilo, R1 é cloro e R2 é cloro; ou um estereoisómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um deles.
- 13. Um composto conforme reivindicado na reivindicação 1, que é R-(-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]- -2,3(1 H,4H)-quinoxalinodiona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 14. Um composto conforme reivindicado na reivindicação 1, que é o sal de sódio de R-(-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H--l,2,4-triazol-4-il]-2,3(lH,4H)-quinoxalinodiona.
- 15. Uma composição farmacêutica, compreendendo um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
- 16. Um composto da fórmula (I) ou um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e 15, respectivamente, para usar como medicamento.
- 17. A utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e 15, respectivamente, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença através da produção de um efeito antagonista num receptor de NMDA.
- 18. Utilização conforme reivindicado na reivindicação 17, em que a doença é uma perturbação neurodegenerativa aguda ou uma perturbação neurológica crónica.
- 19. A utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e 15 respectivamente, para a produção de um medicamento para o tratamento de choque, ataque isquémico transitótio, isquémia peri-operativa ou danificação traumática da cabeça.
- 20. Um composto da fórmula:em que R, R1 e R2 são conforme definido para para um composto da fórmula (I) na reivindicação 1 e R5 e R6, quando considerados em conjunto ou separadamente, representam um grupo ou grupos que podem ser clivados por hidrólise em condições ácidas ou básicas para proporcionar um composto da fórmula (I) conforme reivindicado na reivindicação 1.
- 21. Um composto conforme reivindicado na reivindicação 20, em que R e R são independentemente seleccionados entre alquilo C1-C4 e benzilo, facultativamente substituído no anel por 1 a 3 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, halo, nitro e trifluorometilo ou quando considerados em conjunto, representam alquileno CrC6, CH(fenil), CH(4-metoxifenil) ou CH(3,4-dimetoxifenil).
- 22. Um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) conforme reivindicado na reivindicação 1, em que R, R1 e R2 são como definido na reivindicação 1, que compreende a hidrólise ácida ou básica de um composto da fórmula: R I yS rN*r ^ORs (II) 'or‘ em que R, R1 e R2 são como definido para um composto da fórmula (I) nesta -13 - reivindicação e R5 e R6, quando considerados em conjunio ou sozinhos, representam um grupo ou grupos que podem ser clivados por hidrólise em condições ácidas ou básicas para proporcionar um composto da fórmulA (I): sendo o referido processo seguido facultativamente pela conversão de um composto da fórmula (I) num seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 23. Um processo conforme reivindicado na reivindicação 22, em que R5 e R6 são seleccionados independentemente entre alquilo C1-C4 e benzilo, facultativamente substituído no anel por 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre alquilo Q-C4, alcoxilo C1-C4, halo, nitro e trifluoro-metilo ou, quando considerados em conjunto, representam alquileno Ci-C6, CH(fenil), CH(4-metoxifenil) ou CH(3,4-dimetoxifenil).
- 24. Um processo conforme reivindicado na reivindicação 22 ou 23, em que a reacção é realizada por hidrólise ácida de um composto da fórmula (II).
- 25. Um composto como reivindicado na reivindicação 1, em que R é um grupo heteroarilo com um anel de 5 membros contendo 3 ou 4 heteroátomos de azoto que está ligado ao anel quinoxalinodiona por um átomo de carbono ou azoto do anel ou é um grupo heteroarilo com um anel de 6 membros contendo entre 1 e 3 heteroátomos de azoto o qual está ligado ao anel quinoxalinodiona por um átomo de carbono do anel, sendo qualquer um dos referidos grupos facultativamente benzo-condensado e facultativamente substituído, incluindo na fracção benzo-condensada, por 1 ou 2 substituintes cada um deles independentemente seleccionado entre alquilo Q-C4, alcenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7,, halo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, cicloalquiloxilo C3-C7, -COOH, alcoxicarbonilo CrC4, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)p(alquil C,-C4), -S02NR3R4, arilo, ariloxilo, aril(C)-C4)aIcoxilo e het, sendo o referido alquilo C1-C4 facultativamente substituído por cicloalquilo C3-C7, halo, hidroxilo, alcoxilo C3-C4, -14- cicloalquiloxilo C3-C7, -COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, -CONR3R4, -S(0)(al-quilCi-C^, -S02(aril), -S02NR3R4, morfolino, arilo, ariloxilo, aril(Ci-C4)alcoxilo ou het, e sendo o referido alcenilo C2-C4 facultativamente substituído por arilo; R1 e R2 são seleccionados independentemente entre fluoro, cloro, bromo e alquilo C1-C4; R3 e R4 são seleccionados independentemente entre H e alquilo C1-C4 ou quando considerados em conjunto são alcileno C5-C7; p é 0,1 ou 2; "arilo", usado na definição de R e "het", significa fenilo ou naftilo, cada um deles facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre alquilo C1-C4, alcoxilo Q-C4, hidroxilo, halo, halo(C 1 -C4)alquilo e -NR3R4; "het", usado na definição de R, significa furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo cada um deles facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente entre alquilo C1-C4, cicloaqluilo C3-C7, alcoxilo C1-C4, halo, hidroxilo, -COOH, alco-xicarbonilo C1-C4, aliloxicarbonilo, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)p(alquilCrC4), -S02NR3R4, haloalquilo CrC4, hidroxialquilo Ci-C4,alcoxi(Ci-C4)alquilo(Ci-C4), R3R4NCOalquil(Ci-C4), arilo, arilalquilo, het1 e he^-alquiloCC-C); e "het1" usado na definição de "het" significa furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo, cada um deles facultativamente substituído por 1 ou 2 substituintes alquilo C1-C4. Lisboa, 26 de Novembro de 2001 <--* ^ ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA ViCTOR CCRDON, 14 •f ίπλ i iann4
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9605027.3A GB9605027D0 (en) | 1996-03-09 | 1996-03-09 | Quinoxalinediones |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT885212E true PT885212E (pt) | 2002-02-28 |
Family
ID=10790134
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT97908156T PT885212E (pt) | 1996-03-09 | 1997-02-27 | Quinoxalinodionas |
Country Status (42)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6376490B1 (pt) |
EP (1) | EP0885212B1 (pt) |
JP (1) | JP3110467B2 (pt) |
KR (1) | KR100288099B1 (pt) |
CN (1) | CN1103770C (pt) |
AP (1) | AP767A (pt) |
AR (1) | AR006119A1 (pt) |
AT (1) | ATE208773T1 (pt) |
AU (1) | AU717972B2 (pt) |
BG (1) | BG63340B1 (pt) |
BR (1) | BR9707851A (pt) |
CA (1) | CA2248366C (pt) |
CO (1) | CO4770976A1 (pt) |
CZ (1) | CZ292792B6 (pt) |
DE (1) | DE69708269T2 (pt) |
DK (1) | DK0885212T3 (pt) |
DZ (1) | DZ2188A1 (pt) |
EA (1) | EA001730B1 (pt) |
ES (1) | ES2163742T3 (pt) |
GB (1) | GB9605027D0 (pt) |
HN (1) | HN1998000034A (pt) |
HR (1) | HRP970132A2 (pt) |
HU (1) | HUP9900975A3 (pt) |
ID (1) | ID18112A (pt) |
IL (1) | IL125491A (pt) |
IS (1) | IS4811A (pt) |
MA (1) | MA26422A1 (pt) |
NO (1) | NO984058L (pt) |
NZ (1) | NZ331060A (pt) |
OA (1) | OA10850A (pt) |
PE (2) | PE43398A1 (pt) |
PL (1) | PL329032A1 (pt) |
PT (1) | PT885212E (pt) |
SI (1) | SI0885212T1 (pt) |
SK (1) | SK283467B6 (pt) |
TN (1) | TNSN97044A1 (pt) |
TR (1) | TR199801782T2 (pt) |
TW (1) | TW454004B (pt) |
UY (1) | UY24482A1 (pt) |
WO (1) | WO1997032873A1 (pt) |
YU (2) | YU39698A (pt) |
ZA (1) | ZA971987B (pt) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ336842A (en) * | 1997-02-27 | 2000-05-26 | Pfizer | Process of making quinoxalinediones to produce antagonistic effect at NMDA receptors |
AP982A (en) | 1997-02-27 | 2001-07-16 | Pfizer | Quinoxalinediones. |
US6340758B1 (en) * | 1997-05-16 | 2002-01-22 | Warner-Lambert Company | Conformationally semi-constrained quinoxaline 2,3-diones as neuroprotective agents |
DE10005150A1 (de) * | 2000-02-07 | 2001-08-09 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden |
RU2002133666A (ru) * | 2000-05-19 | 2007-05-10 | Мерк Патент ГмбХ (DE) | Производные триазола |
US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
WO2005006945A2 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-27 | The Salk Institute For Biological Studies | Methods for treating neural disorders and compounds useful therefor |
MY145368A (en) * | 2004-01-13 | 2012-01-31 | Nissan Chemical Ind Ltd | Aminoquinoxaline compounds and polyaminoquinoxaline compounds, and use thereof |
CN1926647B (zh) | 2004-02-06 | 2010-04-14 | 国立大学法人山口大学 | 储能装置用电极及其制造方法 |
JP2007223901A (ja) * | 2004-03-24 | 2007-09-06 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物およびその用途 |
US20060211739A1 (en) * | 2005-02-08 | 2006-09-21 | Arturo Perez-Medrano | Use of selective P2X7 receptor antagonists |
WO2007112347A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP2089383B1 (en) | 2006-11-09 | 2015-09-16 | Probiodrug AG | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
US9126987B2 (en) | 2006-11-30 | 2015-09-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
EP2150248A4 (en) * | 2007-01-16 | 2011-06-29 | Univ Johns Hopkins | GLUTAMATE RECEPTOR ANTAGONISTS AND METHODS OF USE |
AU2008220785B2 (en) | 2007-03-01 | 2013-02-21 | Vivoryon Therapeutics N.V. | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
US9656991B2 (en) | 2007-04-18 | 2017-05-23 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
CN110724124A (zh) * | 2007-05-17 | 2020-01-24 | 株式会社半导体能源研究所 | 三唑衍生物 |
PL2475428T3 (pl) | 2009-09-11 | 2015-12-31 | Probiodrug Ag | Pochodne heterocykliczne jako inhibitory cyklazy glutaminowej |
US9181233B2 (en) | 2010-03-03 | 2015-11-10 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
DK2545047T3 (da) | 2010-03-10 | 2014-07-28 | Probiodrug Ag | Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5) |
WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
EP2686313B1 (en) | 2011-03-16 | 2016-02-03 | Probiodrug AG | Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
CA2900300A1 (en) * | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Patent Gmbh | Substituted acetylene derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur4 |
PL3461819T3 (pl) | 2017-09-29 | 2020-11-30 | Probiodrug Ag | Inhibitory cyklazy glutaminylowej |
CN111548320B (zh) * | 2019-10-09 | 2023-03-24 | 贵州大学 | 一类1,3,4-噁二唑酰肼类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU656154B2 (en) * | 1990-11-06 | 1995-01-27 | Astellas Pharma Inc. | Fused pyrazine derivative |
DE4217952A1 (de) * | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Basf Ag | Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione |
GB9418443D0 (en) | 1994-09-13 | 1994-11-02 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
DE4439492A1 (de) * | 1994-10-25 | 1996-05-02 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
NZ336842A (en) * | 1997-02-27 | 2000-05-26 | Pfizer | Process of making quinoxalinediones to produce antagonistic effect at NMDA receptors |
-
1996
- 1996-03-09 GB GBGB9605027.3A patent/GB9605027D0/en active Pending
-
1997
- 1997-02-05 TW TW086101412A patent/TW454004B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 NZ NZ331060A patent/NZ331060A/xx unknown
- 1997-02-27 JP JP09531429A patent/JP3110467B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-27 IL IL12549197A patent/IL125491A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 TR TR1998/01782T patent/TR199801782T2/xx unknown
- 1997-02-27 AU AU20231/97A patent/AU717972B2/en not_active Ceased
- 1997-02-27 KR KR1019980707063A patent/KR100288099B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 PL PL97329032A patent/PL329032A1/xx unknown
- 1997-02-27 AT AT97908156T patent/ATE208773T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 EP EP97908156A patent/EP0885212B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 DE DE69708269T patent/DE69708269T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-27 DK DK97908156T patent/DK0885212T3/da active
- 1997-02-27 EA EA199800702A patent/EA001730B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 HU HU9900975A patent/HUP9900975A3/hu unknown
- 1997-02-27 CN CN97192923A patent/CN1103770C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-27 BR BR9707851A patent/BR9707851A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-27 CZ CZ19982864A patent/CZ292792B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 YU YU39698A patent/YU39698A/sh unknown
- 1997-02-27 PT PT97908156T patent/PT885212E/pt unknown
- 1997-02-27 SK SK1214-98A patent/SK283467B6/sk unknown
- 1997-02-27 ES ES97908156T patent/ES2163742T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 SI SI9730225T patent/SI0885212T1/xx unknown
- 1997-02-27 WO PCT/EP1997/000995 patent/WO1997032873A1/en active IP Right Grant
- 1997-02-27 CA CA002248366A patent/CA2248366C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-05 TN TNTNSN97044A patent/TNSN97044A1/fr unknown
- 1997-03-05 DZ DZ970034A patent/DZ2188A1/fr active
- 1997-03-05 AR ARP970100888A patent/AR006119A1/es unknown
- 1997-03-05 MA MA24514A patent/MA26422A1/fr unknown
- 1997-03-06 AP APAP/P/1997/000947A patent/AP767A/en active
- 1997-03-06 UY UY24482A patent/UY24482A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-03-06 PE PE1997000162A patent/PE43398A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-07 ID IDP970725A patent/ID18112A/id unknown
- 1997-03-07 HR HR9605027.3A patent/HRP970132A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-03-07 ZA ZA971987A patent/ZA971987B/xx unknown
- 1997-03-10 CO CO97012901A patent/CO4770976A1/es unknown
-
1998
- 1998-02-19 HN HN1998000034A patent/HN1998000034A/es unknown
- 1998-02-23 PE PE1998000128A patent/PE58199A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-24 YU YU41199A patent/YU41199A/sh unknown
- 1998-07-27 IS IS4811A patent/IS4811A/is unknown
- 1998-08-28 OA OA9800155A patent/OA10850A/en unknown
- 1998-09-03 NO NO984058A patent/NO984058L/no unknown
- 1998-09-04 US US09/157,806 patent/US6376490B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 BG BG102760A patent/BG63340B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT885212E (pt) | Quinoxalinodionas | |
AU755498B2 (en) | 3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors | |
US7019005B2 (en) | 3 (5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors | |
US8163756B2 (en) | Enzyme modulators and treatments | |
JP4533534B2 (ja) | グリコーゲンシンターゼキナーゼ3のインヒビター | |
AU2003230829B2 (en) | Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists | |
AU2009245715B2 (en) | Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators | |
CA3085561A1 (en) | Cyclohexyl acid triazole azines as lpa antagonists | |
JP2019519484A (ja) | 芳香族スルホンアミド誘導体 | |
CN101460466A (zh) | 适用作蛋白激酶抑制剂的噻唑类、咪唑类和吡唑类 | |
TW201206900A (en) | N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides | |
CA3047002A1 (en) | Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase | |
JP2008533193A (ja) | オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体 | |
TW200526641A (en) | Amidopyrazole derivatives | |
NL1027084C2 (nl) | Gesubstitueerde triazoolderivaten als oxytocine-antagonisten. | |
EP1442026A1 (en) | Triazole derivatives as cyclooxygenase (cox) inhibitors |