SK283467B6

SK283467B6 - Chinoxalíndióny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze

Info

Publication number: SK283467B6
Application number: SK1214-98A
Authority: SK
Inventors: David John Bull; Christopher Lee Carr; Michael Jonathan Fray; Elisabeth Colette Louise Gautier; Charles Eric Mowbray; Alan Stobie
Original assignee: Pfizer Research And Development Company, N. V./S. A.
Priority date: 1996-03-09
Filing date: 1997-02-27
Publication date: 2003-08-05
Also published as: HUP9900975A3; EA001730B1; YU41199A; KR100288099B1; ES2163742T3; AP767A; GB9605027D0; AU717972B2; DK0885212T3; SK121498A3; CA2248366C; HN1998000034A; CZ286498A3; NZ331060A; IS4811A; HRP970132A2; KR19990087614A; AP9700947A0; WO1997032873A1; DE69708269T2

Abstract

Chinoxalíndióny všeobecného vzorca (I), kde R je heteroaryl s 5-článkovým kruhom obsahujúci 3 alebo 4 N heteroatómy, ktorý je k chinoxalíndiónovému kruhu pripojený cez kruhový C alebo N, alebo heteroaryl so 6-článkovým kruhom obsahujúci 1 až 3 atómy N heteroatómy, ktorý je k chinoxalíndiónovému kruhu pripojený cez kruhový C, pričom ku každej z týchto skupín je prípadne prikondenzovaná benzoskupina a každá z týchto skupín, vrátane prikondenzovaných benzoskupín, je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi; R1 a R2 je každý nezávisle H, F, Cl, Br, alkyl s 1 až 4 C alebo halogénalkyl s 1 až 4 C; a ich farmaceuticky vhodné soli; spôsob a medziprodukty na výrobu týchto chinoxalíndiónov; farmaceutické kompozície na báze týchto zlúčenín a ich použitie. ŕ

Description

Vynález sa týka chinoxalíndiónov, najmä 2,3(1H,4H)-chinoxalíndiónov, ktoré sú selektívnymi antagonistami receptorov N-metyl-D-asparátu. Konkrétne sa vynález týka 5-heteroaryl-2,3(lH,4H)-chinoxalíndiónov, spôsobu a medziproduktov na ich výrobu, ich použitia, farmaceutických kompozícií na ich báze.

Doterajší stav techniky

Kyselina L-glutámová je excitačným aminokyselinovým neurotransmiterom. Jej fyziologická úloha v mozgu zahŕňa interakciu so štyrmi receptormi, z ktorých tri sa nazývajú podľa selektívnych agonistov, NMDA (N-metyl-D-asparátu), AMPA (kyseliny 2-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropiónovej) a kainátu. Štvrtý receptor sa označuje ako metabotropný receptor. Okrem väzbového miesta na kyselinu glutámovú má receptor NMDA vysokú afinitu väzbových miest na disociatívne anestetiká (napr. ketamín), polyamíny (napr. spermín), glycín a niektoré ióny kovov (napr. horečnaté a zinočnaté). Pretože absolútnym predpokladom aktivácie receptora NMDA je to, aby viazal glycín, môžu antagonisty glycínu účinkovať ako funkčné antagonistyNMDA.

V oblasti mozgového infarktu, napríklad anoxia vyvolá abnormálne vysokú koncentráciu uvoľnenej kyseliny glutámovej, čo vedie k nadmernej stimulácii receptorov NMDA. Výsledkom je degenerácia a zánik neurónov. Antagonisty receptora NMDA, pri ktorých sa zistilo, že blokujú neurotoxické účinky kyseliny glutámovej in vitro a in vivo, teda môžu byť užitočné pri liečbe a/alebo prevencii akýchkoľvek patologických stavov, pri ktorých sa predpokladá dôležitá úloha aktivácie receptora NMDA. Ako príklady takých stavov možno uviesť akútne neurodegeneratívne poruchy, ktoré sú dôsledkom príhod, ako je mŕtvica, transientný ischemický záchvat, perioperatívna ischémia, globálna ischémia (po zástave srdca) a traumatické poškodenie hlavy s následkami na mozgu alebo chrbtici. Antagonisty NMDA okrem toho môžu byť užitočné aj pri liečbe určitých chronických neurologických porúch, ako je senilná demencia, Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba. Mohli by byť užitočné aj pri stavoch, pri ktorých dochádza k poškodeniu funkcie periférnych nervov, ako je degenerácia sietnice a makuly.

Ďalej sa zistilo, že antagonisty NMDA majú antikonvulzívnu a anxiolytickú účinnosť a že sa teda môžu používať pri liečbe epilepsie a úzkosti. Antagonisty NMDA môžu tiež oslabovať následky abstinencie živočíchov fyzicky závislých od alkoholu (K. A. Grant et al., J. Pharm. Exp. Ther. (1992), 260, 1017), a môžu sa preto používať pri liečbe alkoholovej závislosti a bolesti. Antagonisty NMDA môžu byť užitočné aj pri liečbe porúch sluchu (ako je napríklad tinnitus), migrény a psychiatrických porúch.

V EP-A-0 572 852 sa opisujú pyrol-1-ylsubstituované 2, 3 (IH, 4H) - chinoxalíndiónové deriváty užitočné na liečbu neurodegeneratívnych ochorení a neurotoxických porúch centrálneho nervového systému.

V EP-A-0 556 393 sa opisujú okrem iného imidazolylalebo triazolylsubstituované 2,3(lH,4H)-chinoxalíndiónové deriváty, ktoré majú antagonistickú účinnosť na receptor NMDA-glycínu a receptor AMPA. V tomto dokumente však nie sú konkrétne opísané žiadne 5-triazolylsubstituované zlúčeniny.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými antagonistami receptora NMDA (glycínového miesta). Okrem toho sú se lektívnymi antagonistami receptora NMDA (glycínového miesta) na rozdiel od receptora AMPA, proti ktorému majú len nízku, ak vôbec nejakú, afinitu.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú chinoxalíndióny všeobecného vzorca (I)

kde

R predstavuje heteroarylskupinu s päťčlánkovým kruhom obsahujúcu 3 alebo 4 dusíkové heteroatómy, ktorá je na chinoxalíndiónovom kruhu naviazaná prostredníctvom kruhového atómu uhlíka alebo dusíka, alebo heteroarylskupinu so šesťčlánkovým kruhom obsahujúcu 1 až 3 dusíkové heteroatómy, ktorá je na chinoxalíndiónovom kruhu naviazaná prostredníctvom kruhového atómu uhlíka, pričom ku každej z týchto skupín je prípadne prikondenzovaná benzoskupina a každá z týchto skupín, vrátane prikondenzovaných benzoskupín, je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, halogénu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, skupiny -COOH, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupiny -CONR³R⁴, -NR³R⁴, -S(O)p-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2NR³R⁴, arylskupiny, aryloxyskupiny, arylalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny het, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je prípadne substituovaná cykloalkylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -CONR³R⁴, -NR³R⁴, -S (O) p-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2 (aryl), -SO₂NR³R⁴, morfolinoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, aryloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlika v alkoxylovej časti alebo skupinou het, a uvedená alkenylskupina s 2 až 4 atómami uhlíka je prípadne substituovaná arylskupinou;

R¹ a R² predstavuje každý nezávisle vodík, fluór, chlór, bróm, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R³ a R⁴ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo brané dohromady predstavujú alkylénskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka;

p predstavuje číslo 0,1 alebo 2;

aryl v definícii významov R a het predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, halogénu, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a skupiny -NR³R⁴;

het v definícii významov R predstavuje fúrylskupinu, tienylskupinu, pyrolylskupinu, pyroazolylskupinu, imidazo2 lylskupinu, triazotylskupinu, tetrazolylskupinu, oxazolylskupinu, izoxazolylskupinu, tiazolylskupinu, izotiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, tiadiazolylskupinu, pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu alebo pyrazinylskupinu, ku každej z ktorých je prípadne prikondenzovaná benzoskupina a každá z týchto skupín, vrátane prikondenzovaných benzoskupín, je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu, hydroxyskupiny, skupiny -COOH, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alyloxykarbonylskupiny, skupiny -CONR’R⁴, - NR’R⁴, -S(O)_p-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SOjNR’R⁴, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny R³R⁴NCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupiny, arylalkylskupiny, skupiny het' a heť-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a/alebo oxidosubstituentom na kruhovom dusíkovom heteroatóme, keď het zahŕňa pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu alebo pyrazinylskupinu; a het¹ v definícii významu het predstavuje fúrylskupinu, tienylskupinu, pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, oxazolylskupinu, izoxazolylskupinu, tiazolylskupinu, izotiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, tiadiazolylskupinu, pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu alebo pyrazinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 alkylovými substituentmi s 1 až 4 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.

V uvedených definíciách sa pod pojmom „halogén“ rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód a alkylové, alkylénové a alkoxylové skupiny, ktoré obsahujú aspoň tri atómy uhlíka, a alkenylové skupiny, ktoré obsahujú aspoň štyri atómy uhlíka, môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec.

Do rozsahu alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka patrí metylskupina, etylskupina, n-propylskupina, izopropylskupina, n-butylskupina, sek-butylskupina a terc-butylskupina. Pojem „alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka“ zahŕňa príslušné alkoxyskupiny.

Keď R predstavuje heteroarylskupinu s päťčlánkovým kruhom, zahŕňa jeho definícia 1,2,3-triazolylskupinu, 1,2,4-triazolylskupinu a tetrazolylskupinu.

Keď R predstavuje heteroarylskupinu so šesťčlánkovým kruhom, do jeho rozsahu patrí najmä 2-, 3- a 4-pyridinylskupina, 3- alebo 4-pyridazinylskupina, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinylskupina a 2-pyrazinylskupina.

Keď zvyšok het predstavuje heteroarylskupinu s prikondcnzovanou benzoskupinou, môže byť na zvyšku molekuly naviazaný prostredníctvom svojej heteroarylovej časti alebo k nej prikondenzovanej benzoskupiny.

R prednostne predstavuje triazolylskupinu alebo tetrazolylskupinu, z ktorých každá je substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, halogénu, hydroxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylskupiny a skupiny het, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je prípadne substituovaná halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou

-COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -NR’R⁴ alebo -SO₂(aryl), morfolinoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupinou het; alebo pyridinylskupinu, alebo pyrimidinylskupinu.

Výhodnejšie R predstavuje 1, 2, 3-triazol-4-ylskupinu, 1, 2, 4-triazol-3-ylskupinu, 1, 2,4-triazol-4-ylskupinu alebo tetrazol-5-ylskupinu, z ktorých každá je substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, halogénu, hydroxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylskupiny a skupiny het, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je prípadne substituovaná halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -NR³R⁴ alebo -SO₂(aryl), morfolinoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupinou het; alebo pyridin-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu, pyridin-4-ylskupinu alebo pyrimidin-2-ylskupinu alebo pyrimidin-5-ylskupinu.

Ešte výhodnejšie R predstavuje l,2,3-triazol-4-ylskupinu, l,2,4-triazol-3-ylskupinu, l,2,4-triazol-4-ylskupinu alebo tetrazol-5-ylskupinu, z ktorých každá je substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z metyl-, etyl-, propyl-, alyl-, cyklopropyl- a cyklohexylskupiny, brómu, hydroxy-, etoxykarbonyl-, 2-chlórfenyl-, 3-chlórfenyl-, 4-chlórfenyl-, 4-dimetylaminofenyl-, 2-hydroxyfenyl-, 2-metoxyfenyl-, 3-metoxyfenyl-, 4-metoxyfenyl-, 2-metylfenyl, fenyl-, 4-trifluórmetylfenyl-, 2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl-, 2-karboxypyridin-5-yl-, 1, 5-dimetyl-lH-pyrazol-3-yl-, ΙΗ-imidazol-l-yl-, l-metylimidazol-2-yl-, l-metylimidazol-4-yl-, 1-metylimidazol-5-yl-, 3-metylizotiazol-4-yl-, 4-metyl-lH-imidazol-5-yl-, 3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl-, 1-metyl-lH-pyrazol-4-yl-, 5-metyl-lH-pyrazol-3-yl-, l-metyl-lH-pyrazol-5-yl-, l-oxidopyridin-3-yl-, 2-metylpyridin-3-yl-, 2-metylpyridin-5-yl-, l-fenylimidazol-4-yl-, 5-fenylpyridin-3-yl-, 2-fenylpyridin-5-yl-, l-metylpyrol-2-yl-, 4-metyl-l,2,3-tiadiazol-5-yl-, 2-metyltiazol-4-yl-, 1-metyl-lH-l, 2, 4-triazol-5-yl-, 3-(prop-l-yl)-lH-pyrazol-5-yl-, pyrazin-2-yl-, IH-pyrazol-4-yl-, pyridazin-4-yl-, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl-, pyrimidin-2-yl-, tien-2-yl-, lH-l,2,4-triazol-5-yl-, lH-l,2,3-triazol-5-yl-, chinolin-3-yl- a chinolin-6-yskupiny, pričom uvedená metylskupina, etylskupina alebo propylskupina je prípadne substituovaná fluórom, hydroxyskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, 2,2,2-trifluóretoxyskupinou, cyklohexylmetoxyskupinou, cyklopentylmetoxyskupinou, skupinou -COOH, metoxykarbonylskupinou, dimetylaminoskupinou, 4-chlórfenylsulfonylskupinou, morfolinoskupinou, fenylskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, pyridin-2-ylskupinou, pyridin-3-ylskupinou alebo pyridin-4-ylskupinou; alebo pyridin-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu, pyridin-4-ylskupinu, pyrimidin-2-ylskupinu alebo pyrimidm-5-ylskupinu.

Ako príklady významov R je možné uviesť l-(2-hydroxyetyl)-5-fenyl-l,2,3-triazol-4-yl,

1- (2-hydroxyetyl)-4-fenyl-l,2,3-triazol-5-yl,

2- (2-hydroxyetyl)-5-fenyl-l,2,3-triazol-4-yl, 1 -metyl-5-fenyl-1,2,3-triazol-4-yl,

SK 283467 Β6

-metyl-4-fenyl-l ,2,3-triazol-5 -yl,

2-metyl-5-fenyl-l ,2,3-triazol-4-yl,

5-fenyl-l,2,3-triazol-4-yl,

-metyl-1 H-l ,2,4-triazol-3-yl,

2- metyl-2H-l ,2,4-triazol-3-yl,

4-(2-hydroxyetyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl,

3- (2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-benzyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-benzyloxymetyl-5-(pyridm-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-bróm-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazoI-4-yl, 3-(3-karboxyprop-l-yl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yi,

3-(2-karboxypyridin-5-y)-5-metoxymetyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(2-chlórfenyl)-5-metoxymetyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(2-chlórfenyl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(3-chlórfenyl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(4-chlórfenyl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(4-chlórfenylsulfonylmetyl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yi,

3-cyklohexylmetoxymetyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yi.

3-cyklopentylmetoxymetyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-cyklopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3.5- di(metoxymetyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(N,N-dimetylarninometyl)-5-etyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(N,N-dimetylarninometyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(4-dimetylaminofenyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-(l ,5-dimetyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-metoxymetyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,

3-(l,5-dimetyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3,5 -dimetyl-4H-1,2,4-tr iazol-4-yl,

3.5- difenyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,

3-(2-etoxyetyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-etoxymetyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-etoxykarbonyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-etyl-5-(2-chlórfenyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-etyl-5-(2-metoxyfcnyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

-etyl-5-(metylpyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-etyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-etyl-5-morfolinometyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-etyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

-etyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-(2-hydroxyetyl)-5-metyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-hydroxymetyl-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-hydroxymetyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxymetyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxymetyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxy-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-hydroxyfenyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-( í H-imidazol-1 -yl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-(2-metoxyetyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metoxymetyl-5-(l-metyl-lH-pyrazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-metoxymetyl-5-(2-metylpyridin-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-metoxymetyl-5-(2-metyltiazol-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-metoxymetyl-5-(l-oxidopyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metoxymetyl-5-(l-fenylimidazol-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metoxyrnetyl-5-(5-fenylpyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-mctoxymetyl-5-(2-fenylpyridin-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metoxymetyl-5-(pyridm-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metoxymetyl-5-(pyridin-3-ylmetyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-metoxymetyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metoxymetyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-metoxyfenyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-(3-metoxyfenyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-(4-metoxyfenyl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

-metyl-5-(1 -metylimidazol-2-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,

-metyl-5-(1 -metylimidazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(l-metylimidazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(3-metylizotiazol-4-yl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(4-metyl-lH-imidazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yi.

3-metyl-5-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-metyl-5-(2-metylpyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(2-metylpyridin-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(l-metylpyrazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(5-metyl-1 H-pyrazol-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3 -metyl-5 -(2-metylfenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

-metyl-5-(1 -metylpyrol-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(4-metyl-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-metyl-5-(2-metyltiazol-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

-metyl-5 -(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-metyl-5-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-metyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-[3-(prop-l-yl)-lH-pyrazol-5-yl]-4H-l,2,4-triazol-4-yi,

3-metyl-5-(pyrazin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(lH-pyrazol-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(pyridin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3 -metyl-5 -(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(pyridiii-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(pyridin-2-ylmetyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(pyridin-3-ylmetyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(pyridin-4-ylmetyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(pyridazin-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3 -metyl-5-(pyrimidin-2-yl)-4H-1,2,4-tri azol-4-yl, 3-metyl-5-(tien-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-metyl-5-( 1 H-1,2,3-triazol-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(lH-l,2,4-triazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-morfolinometyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-fenoxymetyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-fenyletyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(pyridin-3-yl)-5-(2,2,2-trifluóretoxy)metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(4-trifluórmetylfenyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, l-alyltetrazol-5-yl,

-benzyltetrazol-5 yl,

-kerboxymetyltetrazol-5-yl, l-cyklohexyltetrazol-5-yl, l-etyltetrazol-5-yl

-(2-hydroxyetyl)tetrazol-5-yl,

-(3 -hydroxypropyl)tetrazol-5 -yl, l-metoxykarbonylmetyltetrazol-5-yl,

-(2-metoxyetyl)tetrazol -5 -yl, l-metyltetrazol-5-yl,

-(2-fenyletyl)tetrazol-5-yl, l-fenyltetrazol-5-yl, l-(prop-2-yl)tetrazol-5-yl, l-(2,2.2-trifluóretyl)tetrazol-5-yi, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl a pyrimidin-5-yl.

Najvýhodnejšie R predstavuje

-(3-hydroxypropyl)tetrazol-5-yl,

4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl,

-(2-hydroxyetyl)-5-fenyl-1,2,3-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(pyridin-3 -yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(pyridin-3 -ylmetyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metoxymetyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metoxymetyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metoxymetyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl alebo

3-( 1,5-dimetyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl.

R¹ a R² prednostne predstavuje každý nezávisle chlór alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä metylskupinu alebo etylskupinu. Najvýhodnejšie R¹ a R² predstavuje každý chlór.

R³ a R⁴ prednostne predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka. Najvýhodnejšie R³ a R⁴ predstavuje každý metylskupinu.

„Aryl“ prednostne predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z metylskupiny, metoxyskupiny, hydroxyskupiny, chlóru, trifluórmetylskupiny a dimetylaminoskupiny. Ako príklady významu „aryl“ možno uviesť 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 4-dimetylaminofenyl, 2-hydroxyfenyl, 2-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 2-metylfenyl, fenyl a 4-trifluórmetylfenyl.

„Het“ prednostne predstavuje tienyl-, pyrolyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, oxadiazolyl-, tiadiazolyl-, pyridinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinylalebo pyrazinylskupinu, ku každej z ktorých je prípadne prikondenzovaná benzoskupina a každá z týchto skupín je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -COOH a -NR³R⁴ a fenylskupiny a/alebo oxidosubstituentom na kruhovom dusíkovom heteroatóme uvedenej pyridinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl- alebo pyrazinylskupiny.

Ako príklady „het“ možno uviesť tien-2-yl, 1-metylpyrol-2-yl, lH-pyrazol-4-yl, 1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl, 5-metyl-lH-pyrazol-3-yl, 1-metyl-lH-pyrazol-5-yl, 1,5-dimetyl-1 H-pyrazol-3-yl, 3-(prop-1 -yl) -1 H-pyrazol-5-yl, lH-imidazol-l-yl, l-metylimidazol-2-yl, 1-metylimidazol-4-yl, l-metylimidazol-5-yl, 4-metyl-lH-imidazol-5-yl, 1-fcnylimidazol-4-yl, lH-l,2,3-triazol-5-yl, lH-l,2,4-triazol-5-yl, 1-metyl-lH-l, 2, 4-triazol-5-yl, 2-metyltiazol-4-yl, 3-metylizotiazol-4-yl, 2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 3-metyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl, 4-metyl-l, 2, 3-tiadiazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, 2-metylpyridin-3-yl, 2-metylpyridin-5-yl, l-oxidopyridin-3-yl, 2-karboxypyridin-5-yl, 5-fenylpyridin-3-yl, 2-fenylpyridin-5-yl, pyridazin-4-yl, pyrimidin-2-yl, pyrazin-2-yl, chinolin-3-yl a chinolin-6-yl.

Ako farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) možno uviesť adičné soli týchto zlúčenín s kyselinami a soli so zásadami.

Vhodné adičné soli s kyselinami vznikajú s kyselinami, ktoré poskytujú netoxické soli. Ako príklady takých solí možno uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, hydrogensulfáty, nitráty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, ľumaráty, laktáty, tartaráty, citráty, glukonáty, sukcináty, benzoáty, metánsulfonáty, benzénsulfonáty a p-toluénsulfonáty.

Vhodné soli so zásadami vznikajú so zásadami, ktoré tvoria netoxické soli. Ako príklady takých solí možno uviesť soli vápnika, lítia, horčíka, draslíka, sodíka, zinku, etanolamínové, dietanolamínové a trietanolamínové soli.

Prehľad vhodných solí je možno nájsť v publikácii Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 až 19 (1977)).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka, a môžu sa preto vyskytovať v dvoch alebo viacerých stereoizomérnych formách alebo sa môžu vyskytovať vo forme tautomérov. Predmetom vynálezu sú všetky individuálne stereoizoméry a tautoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich zmesi.

Diastereoméry je možné oddeľovať obvyklými metódami, napríklad tak, že sa stereoizomérna zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej vhodnej soli, alebo derivátu podrobí frakčnej kryštalizácii, chromatografii alebo vysokotlakovej kvapalinovej chromatografii. Jednotlivé enantioméry zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné taktiež vyrobiť z príslušného opticky čistého medziproduktu alebo optickým štiepením, ako je napríklad vysokotlaková kvapalinová chromatografia príslušného racemátu použitím vhodného chirálneho nosiča alebo frakčnou kryštalizáciou diasteromémych solí vzniknutých reakciou príslušného racemátu s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo zásadou.

Určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu vyskytovať vo forme zvláštnych stereoizomérov známych ako atropoizoméry. Atropoizoméry sú izoméry, ktoré možno separovať len vďaka tomu, že rotácii okolo jednoduchých väzieb sa zabraňuje alebo táto rotácia sa výrazne znižuje (pozri „Advanced Organic Chemistry“, tretie vydanie, Jerry March, John Wiley and Sons (1985)). Atropoizoméry sa dajú separovať použitím obvyklých postupov, ktoré sú opísané v predchádzajúcom odseku. Predmetom vynálezu sú individuálne atropoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich zmesi.

Ako príklady prednostných zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné uviesť zlúčeniny, kde:

i) R predstavuje l-(3-hydroxypropyl)tetrazol-5-ylskupinu, R¹ predstavuje chlór a R² predstavuje chlór;

ii) R predstavuje 4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylskupinu, R¹ predstavuje chlór a R² predstavuje chlór;

iii) R predstavuje l-(2-hydroxyetyl)-5-fenyl-l,2,3-triazol-4-ylskupinu, R¹ predstavuje chlór a R² predstavuje chlór;

iv) R predstavuje 3-metyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ predstavuje chlór a R² predstavuje chlór;

v) R predstavuje 3-metyl-5-(pyridin-3-ylmetyl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ predstavuje chlór a R² predstavuje chlór;

vi) R predstavuje 3-metoxymetyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ predstavuje chlór a R² predstavuje chlór;

vii) R predstavuje 3-(l,5-dimetyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ predstavuje chlór a R² predstavuje chlór;

viii) R predstavuje 3-metoxymetyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ predstavuje chlór a R²predstavuje metylskupinu;

ix) R predstavuje 3-metoxymetyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ predstavuje metylskupinu a R² predstavuje chlór;

x) R predstavuje 3-metoxymetyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ predstavuje chlór a R² predstavuje chlór; alebo xi) R predstavuje 3-metoxymetyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ predstavuje chlór a R² predstavuje chlór;

a individuálne stereoizoméry alebo farmaceutický vhodné soli ktorejkoľvek z týchto zlúčenín.

Zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ktorým sa dáva osobitná prednosť, sú:

i) R-(-)-6,7-dichlór-5-[3-metoxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalíndión a jeho farmaceutický vhodné soli a ii) sodná soľ R-(-)-6,7-dichlór-5-[3-metoxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-tri azol-4-yl]-2,3 (1 H,4H)-chinoxalindiónu.

Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno vyrobiť kyslou alebo zásaditou hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca (II)

R

OR¹

R'AA_NAo_R, (Ilty kde R, R¹ a R² majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) a R⁵ a R⁶, brané jednotlivo alebo dohromady, predstavujú skupinu alebo skupiny, ktoré možno za kyslých alebo zásaditých podmienok hydrolyticky odštiepiť za vzniku chinoxalíndiónu všeobecného vzorca (I). Táto skupina alebo tieto skupiny sú obvyklé a ich vhodné príklady sú odborníkovi v tomto odbore dobre známe.

R⁵ a R⁶ predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (prednostne metylskupinu alebo etylskupinu) alebo benzylskupinu, ktorá je na kruhu prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu, nitroskupiny a trifluórmetylskupiny, alebo brané dohromady predstavujú alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CH(fenyl), CH(4-metoxyfenyl) alebo CH(3,4-dimetoxyfenyl).

Reakcia sa prednostne uskutočňuje kyslou hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca (II).

Zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa obvykle nechá reagovať s vodným roztokom vhodnej kyseliny, napríklad minerálnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, prípadne za prítomnosti vhodného organického korozpúšťadla, napríklad 1,4-dioxánu. Reakcia sa obvykle uskutočňuje za zahrievania reakčnej zmesi až na teplotu spätného toku použitého rozpúšťadla alebo rozpúšťadiel.

Medziprodukty všeobecného vzorca (II) možno pripraviť rôznymi zvyčajnými postupmi. Príklady takých postupov sú uvedené ďalej.

a) Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R predstavuje substituovanú tetrazol-5-ylskupinu, možno pripraviť postupom znázorneným na schéme I

Schéma I

COOH

(V) (IIA) I kde R¹, R², R⁵ a R⁶ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (II) a R^c predstavuje vhodný substituent definovaný pre R pri všeobecnom vzorci (I).

Pri tomto postupe sa zvyčajne najprv zlúčenina všeobecného vzorca (III) deprotonizuje pôsobením vhodnej zásady, napríklad lítiumdiizopropylamidu, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydroíúráne, a získaný karbanión sa potom nechá reagovať s oxidom uhličitým. Získaná karboxylová kyselina všeobecného vzorca (IV) sa použitím oxalylchloridu a katalytického množstva N,N-dimetylformamidu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne, premení na príslušný chlorid kyseliny. Tento chlorid sa pôsobením amínu všeobecného vzorca

R^CNH₂ in situ premení na sekundárny amín všeobecného vzorca (V). Amid všeobecného vzorca (V) sa najprv nechá reagovať s chloridom fosforečným vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v toluéne, a vzniknutý medziprodukt sa in situ nechá reagovať s trimetylsilylazidom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IIA).

b) Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R predstavuje prípadne substituovanú heteroarylskupinu s päť- alebo šesťčlánkovým kruhom, ku ktorej je prikondenzovaná benzoskupina, pričom táto heteroarylskupina je naviazaná prostredníctvom kruhového uhlíka na chinoxalínovom kruhu, možno pripravovať spôsobom znázorneným v schéme II.

(III)

R°

(IIB) kde R¹, R², R⁵ a R⁶ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (II) a R^D predstavuje prípadne substituovanú heteroarylskupinu s päť- alebo šesťčlánkovým kruhom, ku ktorej je prikondenzovaná benzoskupina, pričom táto heteroarylskupina je naviazaná prostredníctvom kruhového uhlíka na chinoxalínovom kruhu, ako je definovaná pre R pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I).

Zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa zvyčajne najprv deprotonizuje spôsobom opísaným v postupe a) a výsledný produkt sa nechá in situ reagovať s trimetyíborátom. Po následnej kyslej hydrolýze a spracovaní reakčnej zmesi sa získa kyselina boronová všeobecného vzorca (VI). Táto kyselina sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca

R°X, kde X predstavuje bróm, jód alebo trifluórmetylsulfonyloxyskupinu a R^D má skôr uvedený význam, za prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) za vhodných podmienok, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IIB).

c) Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R predstavuje prípadne 4-substituovanú 4H-l,2,4-triazol-3-ylskupinu, možno pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného

SK 283467 Β6 vzorca (V) nechá reagovať s chloridom fosforečným vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v toluéne. Vzniknutý medziprodukt sa potom in situ nechá reagovať s formylhydrazidom za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad trietylamínu.

d) Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R predstavuje 1- alebo 2-(prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka) substituovanú l,2,4-triazol-3-ylskupinu, možno pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R^c predstavuje vodík, nechá reagovať s dialkylacetálom Ν,Ν-dialkylformamidu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, prednostne s dimetylacetálom Ν,Ν-dimetylformamidu. Vzniknutý intermediámy formamidín sa nechá reagovať s hydrazínom za prítomnosti vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny octovej. Výsledná tautoméma zmes 5-(IH a 2H-l,2,4-triazol-3-yl) substituovaných chinoxalínov sa najprv nechá reagovať s vhodnou zásadou, napríklad hydridom sodným, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v Ν,Ν-dimetylformamide, a potom s vhodne substituovaným alkylhalogenidom s 1 až 4 atómami uhlíka (napríklad jodmetánom na výrobu N-metylsubstituovaných produktov).

Výslednú zmes 1- alebo 2- (prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka) substituovaných 1,2,4-triazol-3-ylových produktov možno rozdeliť použitím zvyčajných postupov, napríklad chromatografie.

e) Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R predstavuje prípadne substituovanú 1,2,4-triazol-4-ylskupinu, možno pripravovať spôsobom znázorneným v schéme III.

R^B-CONHNH₂ za prítomnosti oxidu ortuťnatého, prípadne za prítomnosti sušiva, napríklad molekulového sita 0,4 nm a vhodného rozpúšťadla, napríklad n-butanolu.

f) Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R predstavuje prípadne substituovanú heteroarylskupinu s päť- alebo šesťčlánkovým kruhom, ku ktorej je prípadne prikondenzovaná benzoskupina, pričom táto heteroarylskupina je naviazaná prostredníctvom kruhového uhlíka na chinoxalínovom kruhu, možno pripravovať za vhodných podmienok kopuláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (X)

kde R¹, R², R⁵ a R⁶ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (II), so zlúčeninou všeobecného vzorca

R^EX², kde X² predstavuje skupinu Sn(alkyl)₃ s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, ZnCl, ZnBr, ZnI alebo -B(OH)₂ a R^e má význam definovaný v tomto odseku pre R, za prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0).

g) Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R predstavuje pripadne substituovanú l,2,3-triazol-4-ylskupinu, možno pripravovať spôsobom znázorneným v schéme (IV).

Schéma III

Schéma IV c*c*

N-N

W (IIC) ) kde R¹, R², R⁵ a R⁶ má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (II) a R^a a R^b predstavuje každý nezávisle vodík alebo vhodný substituent definovaný pre R pri všeobecnom vzorci (I). Zvyčajne sa 5-aminochinoxalín všeobecného vzorca (VII) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca

R^ACOX', kde X¹ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad chlór alebo bróm, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v toluéne alebo dichlórmetáne, a prípadne za prítomnosti vhodného akceptora kyseliny, napríklad pyridínu, čím sa získa amid všeobecného vzorca (VIII). Amid všeobecného vzorca (VIII) možno reakciou s 2,4-bis(4-metoxyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difsfetán-2,4-disulfidom (Lawessonovo činidlo) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v toluéne alebo tetrahydrofuráne, premeniť na tioamid všeobecného vzorca (IX).

Tioamid všeobecného vzorca (IX) možno premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (IIC) reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca kde R¹, R², R⁵ a R⁶ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (II) a R^F predstavuje vodík alebo R^F a R° predstavuje každý nezávisle vhodný substituent definovaný pre R pri všeobecnom vzorci (I).

Zvyčajne sa 5-jódchinoxalín všeobecného vzorca (X) kopuluje s acetylénom všeobecného vzorca

R^f-C=CH za vhodných podmienok, napríklad použitím chloridu bis(trifenylfosfín)paládnatého, jodidu meďného a trietylamínu. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca (XI) sa potom nechá reagovať s trimetylsilylazidom na zlúčeninu všeobecného vzorca (IID). Túto zlúčeninu možno zvyčajným postupom premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (IIE). Napríklad, keď R^G predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, zlúčenina všeobecného vzorca (IID) sa najprv deprotonizuje použitím vhodnej zásady, napríklad hydridu sodného, a vzniknutý produkt sa nechá reagovať s alkylhalogenidom s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad jodmetánom. Ak sa získa zmes 1-, 2- a 3-substituovaný l,2,3-triazol-4-ylových izomérov zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II).

Všetky uvedené reakcie a príprava nových východiskových látok, ktoré sa využívajú v uvedených postupoch, sú obvyklé. Taktiež vhodné reakčné činidlá a podmienky na uskutočňovanie alebo prípravu týchto reakcií, ako aj postupy izolácie žiadaných produktov budú odborníkovi v tomto odbore vo svetle citovanej literatúry a nasledujúcich príkladov a preparatívnych postupov známe.

Farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo soli so zásadami zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné ľahko vyrobiť zmiešaním roztokov zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a žiadanej kyseliny alebo zásady podľa toho, ako je to vhodné. Soľ možno z roztoku vyzrážať a zhromaždiť filtráciou alebo ju možno izolovať odparením rozpúšťadla.

Väzbovú afinitu zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí ku glycínovému miestu receptora NMDA je možné merať ako schopnosť zlúčenín vytesniť selektívny rádioligand glycínového miesta z membrán mozgu potkana, ako sa uvádza v Brit. J. Pharm. (1991), 104, 74. Pri jednom variante tejto skúšky sa dôkladne premytý membránový proteín 90 minút inkubuje s [³H]-L-689,560 (Mol. Pharmacol., 41, 923 (1992)) použitím tris-acetátového tlmivého roztoku (ph 7, 4). Vytesnenie rádionuligandu použitím radu koncentrácií skúšaných zlúčenín sa použije na odvodnenie hodnôt EC₅₀ (50 % účinná koncentrácia).

Väzbovú afinitu zlúčenín podľa vynálezu k receptoru AMPA možno stanoviť skúškou schopnosti zlúčenín vytesniť rádioligand [³H]-AMPA z membrán mozgu potkana. Membránový homogenizát sa inkubuje s rádioligandom (lOnM) za prítomnosti skúšaných zlúčenín s rôznymi koncentráciami alebo za ich neprítomnosti 45 minút pri 4 °C. Voľná a viazaná rádioaktívna značka sa oddelí rýchlou filtráciou a rádioaktivita sa stanoví kvapalinovou scintiláciou.

Aj keď možno zlúčeniny podľa vynálezu (zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli) podávať samotné, obvykle sa budú však podávať v zmesi s farmaceutickým nosičom zvoleným s ohľadom na zamýšľaný spôsob podávania a štandartnú farmaceutickú prax. Možno ich podávať napríklad orálne, ako sublinguálne, vo forme tabliet obsahujúcich škrob alebo laktózu ako excipienty; vo forme toboliek alebo ovúl, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu samotnú alebo v zmesi s excipientmi; alebo vo forme elixírov, roztokov alebo suspenzií, ktoré obsahujú aromatizačné činidlá alebo farbivá. Zlúčeniny podľa vynálezu sa dajú podávať aj parenterálnymi, napríklad intravenóznymi, intramuskulámymi alebo subkutánnymi injekciami, najvýhodnejšie vo forme sterilných vodných roztokov, ktoré môžu obsahovať ďalšie látky, napríklad soli alebo glukózu na izotonizáciu roztoku vzhľadom na krv.

Pretože zlúčeniny podľa vynálezu majú schopnosť byť absorbované v gastrointestinálnom trakte, možno použiť aj formy s pomalým uvoľňovaním prostriedku.

Pri orálnom podávaní zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí prichádza do úvahy terapeuticky účinná denná dávka v rozmedzí od 0,1 do 100, prednostne od 1 do 20 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu. Pri intravenóznom podávaní prichádza do úvahy terapeuticky účinná denná dávka v rozmedzí od 0,01 do 20, prednostne od 0,1 do 20 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli možno podávať aj intravenóznymi infúziami, pre ktoré prichádzajú do úvahy dávky v rozmedzí od 0,01 do 10 mg/kg/h.

Tablety alebo kapsuly obsahujúce zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať po jednej, po dvoch alebo viacerých kusoch súčasne podľa toho, ako je to vhodné.

Konkrétnu dávku, ktorá bude najvhodnejšia pre každého jednotlivého pacienta, stanoví ošetrujúci lekár. Táto dávka bude kolísať v závislosti od veku, hmotnosti a odpovede príslušného pacienta. Uvedené dávky je nutné chápať ako príklady dávok pri priemerných prípadoch. V individu álnych prípadoch môže byť vhodnejšia nižšia alebo vyššia úroveň dávkovania bez toho, aby to prekročilo rámec tohto vynálezu.

Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podávať inhalačné alebo vo forme čapíkov alebo pesarov, alebo ich možno aplikovať aj topicky vo forme lotionov, roztokov, krémov, mastí alebo zásypov. Ďalšou možnosťou je transdermálne podávanie pomocou transdermálnych náplastí. Tieto zlúčeniny možno napríklad zapracovať do krémov obsahujúcich vodnú emulziu polyetylénglykolov alebo kvapalného parafínu. Je možné ich zapracovať v koncentráciách 1 až 10 % hmotnostných do masťových základov tvorených bielym voskom alebo bielym mäkkým parafínom, prípadne spolu so stabilizátormi a konzervačnými činidlami.

Pod označením „liečenie“ sa rozumie aj profylaxia a alevácia od symptómov choroby.

Predmetom vynálezu teda ďalej je:

i) farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú soľ spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom;

ii) zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodná soľ alebo kompozícia na ich báze na použitie ako liečivo;

iii) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo kompozície na jej báze na výrobu liečiva na liečenie choroby vyvolaním antagonisbiacemu na receptor NMDA;

iv) použitie podľa odseku iii), kde liečenou chorobou je akútna neurodegeneratívna alebo chronická neurologická porucha;

v) spôsob liečenia choroby vyvolaním antagonistického účinku na receptor NMDA cicavca, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavec lieči účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo kompozície na jej báze;

vi) použitie podľa odseku v), kde liečenou chorobou je akútna neurodegeneratívna alebo chronická neurologická porucha; a vii) zlúčeniny všeobecného vzorca (II).

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I) a medziproduktov, ktoré sa pri nej používajú, sa opisuje v nasledovných príkladoch a preparatívnych postupoch. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Teploty topenia sa stanovili použitím Buchího prístroja na stanovenie teploty topenia v sklenej kapiláre a nie sú korigované. Údaje o hmotnostnej spektroskopii s nízkym rozlíšením (LRMS) sa namerali na zariadení hmotnostnom spektrometri Fisons Trio 1000 (thermospray použitím octanu amónneho vo vodnom metanole ako nosiči alebo chemická ionizácia za atmosférického tlaku (APCI) použitím zmesi metanolu a kyseliny octovej v pomere 97,5 : 2,5 objemovo a plynného dusíka ako nosiča). Údaje NMR sa zaznamenali na zariadení Burker AC300 a Varian Unity 300 NMR (obidva 300 MHz) alebo Unity Inova-400 (400 MHz), a sú v súlade s uvedenými štruktúrami. Rýchla chromatografia sa uskutočňovala na silikagéli Keiselgel 60 (38 až 63 pm) od firmy E. Merck, Darmstadt. Na chromatografiu na tenkej vrstve sa použili platne Kieselgel 60 F₂₅₄od firmy E. Merck a zlúčeniny sa vizualizovali UV svetlom alebo roztokom kyseliny chloroplatičitej a jodidu draselné8 ho. V prípadoch, kedy sa zlúčeniny analyzovali ako hydráty, je prítomnosť vody očividná zo zvýšeného piku v spektre protónovej NMR. Čistota zlúčenín sa starostlivo stanovila použitím analytickej chromatografíe na tenkej vrstve a protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (300 MHz). Táto protónová NMR sa použila na výpočet množstva rozpúšťadla v solvatovaných vzorkách. V prípade viacstupňových reakčných sekvencií sa čistota a štruktúra medziproduktov overila spektroskopicky protónovou NMR. Posuny v protónovej NMR sa uvádzajú v ppm smerom nadol od tetrametylsilánu.

V príkladoch a preparatívnych postupoch sa používajú určité skratky, ktoré sú pre odborníkov v tomto odbore bežné.

Príklad 1

6,7-Dichlór-5-(4-pyridyl)-2,3(lH,4H)-chinoxalíndión

Zmes 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(4-pyridyl)chinoxalínu (preparatívny postup 2,110 mg, 0,327 mmol), 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (1 ml) a 1,4-dioxánu (7 ml) sa 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku, ochladí a skoncentruje za zníženého tlaku. Tuhý zvyšok sa trituruje s vodou, zhromaždí filtráciou a premyje vodou a dietyléterom. Získa sa zlúčenina v nadpise (17 mg, 17 %) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia nad 300 °C. m/z (thermospray) 308 (MH)⁺

Analýza pre C₁₃H₇Cl₂N₃O₂.0,5H₂O: vypočítané: C 49,24, H 2,54, N 13,25, nájdené: C 49,58, H 2, 36, N 13, 25.

Príklady 2 až 107

Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1, sa použitím príslušných uvedených 2,3-dimetoxychinoxalínových derivátov za reakčný čas, ktorý približne zodpovedá úplnému spotrebovaniu východiskovej látky stanovenému pomocou chromatografíe na tenkej vrstve, vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca uvedené v nasledovnej tabuľke. V príkladoch 8, 82 a 84 dôjde k súčasnej hydrolýze esteru, zatiaľ čo v príkladoch 104 až 106 sa odštiepi tritylová skupina.

Tabuľka 1

Pŕ. δ.	R	t.t. (C)	Sumárny vzorec	Analytické údaje Analýza (%): nájdené· Cvypoč’.) alebo ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ (ak nie je uvedené inak) alebo LRMS (m/zú	Východisková látka z prep. postupu δ.	Trituračné rozpúšťadlo' x
2	0	>300	c₁₃h₇ci₂n₃o₂. 0_z3H₂O	C, 40,74; H. 2,01; N, 12,93 (C, 49,80; H, 2,44; N, 13.40) (Ihermospray) 308 (MH*j.	3	a
3	n Ύ	>300	C₁₂H₉CI₂N₄O₂. 0,25l-l₂O	C, 45,84; H, 1,86; N,17,85 (C, 46,03; H, 2,09; N, 17,89) B = 7,40 (1 H,S), 7,57 (1H,t, J=5Hz), 8,92 (2H,d, J=5Hz). 11,25 (1H.S), 12,1 (1H,s).	4	a potd/nb
4	11 N v	>300	C_I2H₆CI₂N₄O₂	δ = 7,40 (1 H, s), 8,72 (2H, s), 9,28 (1H, s), 11,33 (ΪΗ, s), 12,12 (1H, s). (Ihermospray) 326 (ΜΝΗ/).	5	pozn. 1 ·
5	N=N N^N-CII,	>300	CioHeCIjNeOj. 0,25 1.4dioxán	C, 39,42; H. 2,40; N, 25,08 (C, 39,05; H, 2,17; N, 24,78) δ = 3,80 (3H.S), 7,50 (1 H,s), 11,64 (1H,br,s), 12,26 (IH.br.s).	8	a. b

G	N=N ---. γ~Ό	>300	CtsHuCIjNgOz	δ = 1,24 (3H. m), 1,60 (1 H, m), 1,78 (4H, m), 2,00 (2H, ’ m), 4,08 (1H, m), 7,50 (1H. s), 11,70 (1H, brs), 12,16 (1H,br s). (Ihermospray) 381 (MH*).	9	a
7	N=N / \ Γ\ Λ γ^	>300	C₁₇Hi₃CI₂N₆O₂	δ = 3,10 (2H, m), 4,42 (2H. m), 7,18 (5H. m), 7,46 (1H, s), 11,58 (1H, br s), 12,14 (1H.br s). (Ihermospray) 403 (MH*).	10	a
Q	,^N=N _V CO,H γ-	286- 287	C„H₀CI;N_eO₄· HjO. 0,1 1,4dioxán	C, 35,64; H, 2,02; N, 21,74 (C, 35,66; H, 2,31; N, 21,89)	11	a
9	_{/N=N CH}, v \ I ^CH.	>300	Ci₂l4it)CI₂N_eO_2i 0,25 H₂O	C. 41,60; H. 2,62; N. 23,67 (C, 41,69; H, 2,94; N. 23,88) δ= 1,48 (6H,d, J=8Hz), 4,94 (1H,m), 7,48 (1H.S), 11,78 (1H.br,s), 12,24 (1H.br,s).	12	a
10	N=N i \ ^NV^N_\ T ^ch’	>300	C₁₁H₀CI₂N_cO₂. 0,25 1,4dioxán	C, 41,19; I I, 2,62; N, 23,67 (C, 41,28; H, 3,06; N, 24,31) (Ihermospray) 327 (MH*).	13	a

11	»=« c? Y .	>300	Ci5HioCI₂N₆02	δ = 5,46 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,20 Í3H, m), 7,42 (1H, s), 11,66 (1H. brs). 12,16 (1H.brs). (Ihermospray) 389 (MH*).	14	a
12	/^N=1 /OCH, Y	294- 295	c,₂h,₀ci₂n₆ Oj. 0,1 1.4dioxan	C, 40,62; H, 3,01; N, 22,70 (C, 40,70; H, 2,97; N, 22,96)	15	a
13	γΌ	>300	CisHgCI^NgOj	δ = 7,42 (1H, s), 7,50 (5H, m). 11,BS (1H, br s), 12,16 (1H, brs). (Ihermospray) 375 (MH*).	16	a
14	N = N / \ T ^CF-	297	ChHjCIsFjN.O,	6 = 5,38 (1H. m). 5,62(1 H. m). 7,50 (1H, s), 11,90 (1H. br.s). 12,24 (IH.br.s). (Ihermospray) 398 (MNH/).	17	a
15	/ ' AfW C»!	>300	CijHeCIjNeOj	B = 4,88 (2H, d, J = 8Hz), 5,20 (2H, m), 5,88 (1H, m), 7,50 (1H, s), 11,66 (1H, brs), 12,16 (1H,brs). (thermospray) 339 (MH*).	19	a

16	OH N = N / / \ / X	303- 305	C\|₂H₁₀CI₂N₆ O₃. HjO	C. 38,73; H. 3,43; N, 22,64 (C, 38,41; H, 3,22; N, 22,40)	20	a
17	N = N _ / \ ’Z^OH Y	219- 221	c,,h„ci₂n₆ Oj	S = 3,70(2H, m). 4,14(1 H. m). 4,34 (1H, m), 4,76 (1 H, m), 7,48 (1H,s), 11,38 (1H. br.s),12,16 (1H, br.s). (Ihermospray) 343 (MH*).	21	a
18		>300	C₁₂H₉CI₂N₅ o₃. h₂o	C, 39,77; H, 3,06; N, 19,08 (C, 40,02; H. 3,08; N. 19,45) (Ihermospray) 342 (MH‘).	22	f.pam. 2
19	r=^N\ CHf^N\^í'^N	>300	c„h₇ci₂n₅ Oj. 0,5H₂0	C. 41,00; H, 2,78; N. 21,56 (C, 41,14; H. 2,51; N. 21,81) δ = 3,42 (3H,s), 7,46 (1H.s), 8,67 (1H,s), 11,33(1 H,br,s). 12,15 (1 H.br.s).	23	a
20	r^N\ ^N<y^NcH,	>300	c„h₇ci₂n₅ Oj. HjO	C, 39,76; H, 2,62; N, 21,27 (C, 40,02; H. 2,75; N, 21,21) 8 = 3,67 (3H.s), 7,46 (1H,s), 8,13 (1H,s), 11,48 (IH.br.s), 12,16 (1H,br,s).	25 izomér 1	a

21	r\	>300	C_ltH₇CljN₅ Oj. 0,75 HjO	C, 40,55; H, 2,32; N, 21,57 · (C. 40,57; H, 2,63; N, 21,51) δ - 3,97 (3H,s), 7,40 (1H,s). 8,71 (1H,s), 11,14 (1H.br,s). 12,08 <1 H,br.s).	25 izomér 2	a
22	N-N Cl	272- 274	C17U10CI3N5 Oj. HCI. 2,5HjO	C, 40,68; H, 3,17; N, 13,96 (C, 40,50; H, 3,20; N, 13,89)	27	b
23	N-N .—N ^C,I3\^Z._n^-- l	268- 270 .	CjjHijCIjNj O₂. 2HCI. 0,5HjO	C, 42,06; H, 3,16; N, 17,10 (C, 42,09; H, 3,12; N, 17,32)	28	b ’
24	N-N CII_1X 11 l	>315	O₂	δ (CDjOD) = 1,37 (3H, t, J=7\|-\|z), 2,50 (3H, s), 1,43 (2H, q, J=7Hz), 6,35 (1H. s). (thermospray) 340 (MH’).	29	b
25	--------ncn;— N-N \ αιι_3χ___j)__// x Ϊ	236- 237	C,₉H₎₅CljN_s Oj. HCI. 0,55H₂O	C, 47,71; H, 3,46; N, 14,48 (C, 47,68; H, 3,60; N, 14,63)	30	b, c, e

26	-------------------Cl N-N 'j---- ^C ⁵\-X 7 ϊ	264 (rozkl.)	CteHjjCIjNs O₂. HCI. 0,5H₂O. 0,25 diijopropyléí^er	C, 46,08; H, 3,50; N, 13,79 (C, 46,13; H, 3,47; N, 13,79)	31	c, í
27	N-N ^CH’\ZÍ y N l	>315	C.jHjCIjNs Oj. HCI. 0,95H₂O	C, 37,93; H. 3,17; N, 18,19 (C, 37,96; H, 3,16; N, 18,44) (Ihermospray) 326 (Ml-f).	32	b, c
28	N-N CH.. J! 'L z\ 1 _zN-N CH,	>300	C,₆H,jCI₂N₇Oj	δ = 1,18 (3H, t. J=8Hz), 2,47 (2I-I, m, zastreťý), 4,18 (3H, s), 5,85 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,43 (1H,s), 12,14 (2H, br s). (Ihermospray) 405,5 (MH*).	33	b
29	N-N ^CH>\^ ky^N\|CH)11 N l	tuhá pena	c,₅h₎₆ci₂n₆Oj. HCI. 5HjO. 0,2CH₂CI₂	C, 34,45; H, 3,40; N, 15,55 (C, 34,66; H, 3,24; N, 15,95) (thermospray) 383 (MH*).	34	b
30	0 ch,.// xy~s N l	273-276	c₁₇h_1bci₂n₆Oj. 2HCI. 2,5H₂O	C, 37,68; H, 4,24; N. 15,31 (C, 37,59, H, 4,64; N, 15,47)	35	b

31	ffn--------- “'.-γο	284 (rozkl.)	CjeH₁₀CI₂N_c O₂. 2HCI. 3H₂O	C, 37,39; H, 3,37; N, 16,50 · (C, 37,23; H, 3,52; N, 16,26)	36	a
32	1	>300	C_ieH₁₀CI₂N_eo₂. h₂o	C, 47,03; H, 3,11; N, 20,34 (C, 47,19; H, 2,97; N, 20,64) (thermospray) 389 (MH*).	37	a
33	FFU ~ j '-N	>300	CisHgCI₂N7 O₂. 2H_ZO	C, 42,28; H, 2,70; N, 22,69 (C, 42,27; J4, 3,07; N, 23,00) (thermospray) 390 (MH*).	38	a, b
34	N-N ; n—	>300	c,₅h₉ci₂n₇O₂. 1,4H₂O	C, 43,40; H, 2,57; N, 23,28 (C, 43,37; H, 2,86; N, 23,60) (thermospray) 390 (MH*).	39	a, b
35	N-N .. 1	>300	C_i6H,₀CI₂N_sO₂. HCl. 0,33H₂O	C, 44,5B; H, 2,79; N, 19,55 (C. 44,52; H, 2,72; N, 19,47) (thermospray) 389 (MH*).	40	a

36	N-N	279-282	c,₅h₁₀ci₂n„ OjS. 0,1 MeOH. 0,04 1,4dioxán HCl. H₂O	C, 39,18; H, 2,98; N, 17,75 (C, 38,96; H, 2,94; N, 17,86)	41	b, c, d
37	N-N V’ 4	252-256 (rozkl.)	Ci6Hi₂CI₂N_eo₂	8 = 2,10 (3H, s), 3,88 (3H, s), 5,64 (1H, m), 5,87 (1H, m), 6,88 (1H,m), 7,43 (1H, s), 12,10 (1H, s), 12,15 (1H, s), (thermospray) 391 (M\|-\|*).	42	a, c
38	N—N CHj-Λ N 1 í, 1 W	284-292 (rozkl.)	C₁₅H₉CI₂N₇O₂. 0,3 1,4dioxän. 4,5H₂O	.C, 39,16; H, 3,90; N, 19,61 (C, 39,10; H, 4,12; N, 19,70)	43	a
39	N-N ^g;^h> ^CH'	263-265 (rozkl.)	C₁₅H,_oCI₂N₆ O₂S	8 = 2,15 (3H, s), 2,65 (3H, s), 7,40 (1H, s), 8,59 (1H, s), 12,12 (1H, s). 12,23(1 H, s), (thermospray) 409 (MH*).	44	a, c
40	N-N l	286	Ci?H₁₂CI₂N_g0₂	8 = 2,17 (3H, s), 4,20 (2H, s). 7,39 (3H, m). 7,46(1 H, s), 7,87 (1H.I, J=4Hz), 8,44 (1H, s), 12,22 (1H. s). (thermospray) 403,4 (MH*).	45	b

41 42“	4	280	C,₇H₁₂CI₂N_e O₂.2HCI. 3,75HjO	C, 37,85; H, 3,81; N,15,20 (C. 37,55; H 3,99; N. 15,46)	46	b
N-N Jt V 4	Fj	297	C,₇H,₂CI₂N₆O₂. 2HCI. 3H₂O	C, 38,60; H, 3,79; N. 15,51 (C, 3B,51; H, 3,80; N, 15,85)	47	b
43	--— Λ 4	.N A NH CH,	>300	θΐ5^ΐϊΟΙ₂Ν₇o₂	8 = 2,17 (3H, s), 2,18 (3H. s), 6,41 (1H, s), 7,47(1 H, s), 12,21 (2H, br s). (thermospray) 292,0 (MH*).	48	b
44	N-N 4 S—N	>300	C„H_DCI₂N₇O₂S. HCl. 1,5H₂O	C, 35,90; H, 2,64; N, 20,59 (C, 35,91; H, 2,67; N, 20,94) (thermospray) 409 (MH*).	49	b
45	N-N 4	Cl	290-294	CnHioCIjNs O₂	δ = 2,19 (3H. s), 7,21 (2H, m), 7,38 (1H, s). 7,40 (1H,d. J=4Hz), 7,50 (1H, d. J=4Hz), 12,10 (2H,brs). (thermospray) 421,6 (MH*).	50	b

<16	M M CH. N-N \ ’	tuhá pena	Ο_1βΗ_ηΟΙ₂Ν₅ Oj	8 = 2,19 (3H, s), 2,41 (3H, s),· 6,98 (1H, d, J=4Hz), 7,22 (2H, m),7,39(1H, s), 7,07 (1 H, m), 12,14 (1H, s), 12,30 (1H, s), (thermospray) 402 (MH*).	51	b
47	N-N ^C\^H’	290-293	C₁₇H₁₂CI₂N_eO₂. HCI. 3,5H₂O	C, 38,20; H, 3,72; N. 15,09 (C, 37,87; H, 3,93; N, 15,59)	52	b
48	Γ7Τ tJCTC ^c,l/ZÍi <3	274-277	C,_bH,₃C1₂N₅ O₃	8 = 2,21 (3H, s), 3,42 (3H, s), 6,97 (2I4, m), 7,41 (3H, m), 12,19 (1H, s), 12,20 (1H,s). (thermospray) 418,2 (MH*).	53	b
49	N-N 9^Hi J V A ch.-'S^'-^n i N-> * H	tuhá pána	O₂	8 = 2,17(3H, s), 2,40 (3H, s), 7,49 (1 H, s), 7,74 (1H, s), 12 26 (2H, brs). (thermospray) 391,9 (MH*).	54	b
50	“'ή’Χλ.»,	273-279	CuHijCIjNj Oj. HCI. 2H₂O	C, 42,78; H, 4,02; N, 18,13 (C, 42,92; H, 3,60; N. 17,67)	55	b

51	N-N OCH,	285-286	C_1BH_nCI₂N₅O₃. HCI. 2HjO	C, 44,28; H, 3,44; N, 13,87 · (C, 44,06; H, 3,70; N, 14,27)	56	b
52	N-N cu-Λ Ka z^chi ^CH I \ ľ CH,	218 (rozkl.)	o₂	6 = 2,00 (3Η, S), 2,12 (3H, S), 4,00 (3H, s), 5,66 (1H. s), 7,48 (1H. s), 12,15 (2H, br.s). (thermospray) 406,4 (MH*).	57	f
'53	N “N “ΛΧα,·	>300	C_tíH_l0N₅Oj CIjFj. HCI. 0,4HjO	C, 43,58; H, 2,78; N, 13,80 (C, 43,25; H, 2,38; N, 14,01) (thermospray) 456 (MH*).	58	b
54	AK n ^chtú \η,	274-278	C₁₇H₁₅N₇O₂ Cl₂	8 = 0,83 (3H, t, J=8Hz), 1,55 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,50 (2H, t, zastretý). 6,45 (1H, s), 7,48 (114, s), 12,10(114, s), 12,20 (1H,s). (thermospray) 420,2 (MH*).	59	b
55	-----ΪΓΤ]----------------- 4 V^/'NICHJ,	>300	C\|_SH_i6CI₂N₅Oj. 2HC1. 0,75HjO	C, 41,49; H, 3,96; N, 15,08 (C, 41,21; H, 4,28; N, 15,18) (thermospray) 431 (MH*).	60	b

56	-------fJ=H---------------- ^CHr^N'^V^N^CH· i W	>300	C.sHhCIjNj Oj. HCI. 0,25HjO	C, 41,50; H, 2,87; N, 22,26 (C, 41,59; H, 2,91; N, 22,63) (thermospray) 392 (MH*).	61	b
57	N-N CH,	272-275	C₁₅H„CI₂N₇ Oj. 2HCI. 2,75Η₂Ο	C, 35,12; H, 3,66; N, 18,98 (C, 35,01; H, 3,62; N, 19,05)	62	b
58	------FFR------------ Ϊ N=/	>300	C₁₅H„CIjN₇ Oj. 2HCI. 2H₂O	C. 36,08; H, 3,31; N, 19,59 (C, 35,95; H, 3,42; N, 19,56) (APCl) 392 (MH*).	63	b
59	H H _c„-< K A ^c> H Ύ N J V t '—N	>300	C,jH₈CIjN₉0 j. 2HCI. 2HjO	C, 34,66; H, 2,86; N, 22,31 (C, 34,46; H, 2,96; N, 22,45) (thermospray) 379 (MH*).	64	b
60	N-N // ^N ^c’ 'V ,ⁿ 4	>300	C,₅H„CIjN₇Oj. HCI. 0,33_z1,4- dioxán H,O	C, 38,90; H, 3,22; N, 20,65. (C, 38,62; H, 3,50; N, 21,02) (thermospray) 392 (MH*).	65	b
61	N-N -- ch,-^_n^ch_íso,-(*' y—ci	257 (rozkl.)	CuHjjCIjNs OjS. HCI. 0,131,4dioxán HjO	C, 39,01; 14,2,91; N, 12,20 (C, 39,25; I4. 2,85; N, 12,36)	66	b

62	N-N II /1 1 kJ CH, .	>300	C_1sH_nCI₂N₇O₂. HCI. 1,5H₂O	C, 39,25; H, 3,13; N, 21,20 (C, 39,54; H, 3,32; N. 21,52) (thermospray) 392 (MH*).	69	b
63	N-N J! V > Ί) l /-n Cll,	>300	C^H njCIjNflOj. HCI. H₂O	C, 37,76; H, 2,70; N, 25,17 (C, 37,56; H, 2,93; N, 25,03) (thermospray) 393 (MH*).	70	b
64	N-N Cll-Ά ,K~Z^OV-NH, 4 U-H	>300	CtjHgCIjNgOj. 3H₂O	C, 34,66; H. 2,96; N, 24,63 (C, 34,76; H, 3,14; N, 24,94) δ = 2,16 (3H,s), 7,44 (1H,s), 7,92 (1H,br,s), 10,36 (1H,br,s), 11,97 (1H,br,s), 12,18 (IH.br.s).	71	b
65	M—M J \\__ ^CH, nh j W	>300	C,.H_sCI₂N₇O₂. HCI. 0,5H₂O. 0,5 1,4dioxán	C, 41,18; H, 3,03; N, 21,37 (C, 41,09; H, 3,23; N, 20,96) S = 2,12 (3H,S), 7,57 (1H,s), 7,78 (2H,s), 12,12 (1H,br,š), 12,22 (1H,br,s).	72	d, b
66	N-N l ^s	>300	C₁₅H₀CI₂N₅O₂S. HCI	C, 42,32; H, 2,54; N, 16,05 (C, 41,83; I I, 2,34; N, 16,26) δ = 2,12 (3H,s), 6,90 (1H,d, J=4Hz), 6,95 (111,m), 7,50 (1H,s), 7,62 (1H,d,J=4Hz), 12,35 (1H,s), 12,37 (1H,s).	73	a

67	N·“N / ¹ X Ί' HO*	273-275 (rozkl.)	CuH^C^NjOj. HCI. 0,25H₂O	C, 45,79; H, 2,78; N, 15,66 · (C, 45,87; H, 2,83; N, 15,73)	74	a, h
68	N-N Ml· 4	>300	C17H10CI3N5O2. HCI. 0,5H₂O	C, 43,45; H, 2,34; N, 14,98 (Č, 43,62; H, 2,58; N, 14,96) (thermospray) 422 (MH*).	75	a, h
69	1	282-284 (rozkl.)	HCI. 0_f4l l₂O	C, 47,11; H, 2,85; N, 14,78 (C, 46,81; H, 3,23; N, 15,16)	76	a, c, h
70	N-N cnr^_N^-^CH· 1	>310	CijHqCIjNsOj	δ = 2,21 (611, s), 7,54 (1H. s). 12,04 (1H, s), 12,33 (1H,s). (thermospray) 326 (MH*).	. 77	C
71	N-N /1 '5 «ΐΎ	>310	C„H₇C1jN_sO₂. HCI. 0,4H₂O	C, 36,90; H, 2,74; N, 19,02 (C, 36,76; H, 2.58; N. 19,49) (thermospray) 312 (MH*).	78	c, b

72	N-N	26D (rozkl.)	CuH_t1CI₂N₅O₂. HCI. 0.5H₂O	C, 42,41; H. 3,19; N, 17,76 · (C, 42,29; H. 3,30; N, 17,61)	79	C
73	N-N ' 'TO	274-276	C₁₇H_nCI₂N₅O₂. HCI. 1.2H₂O	C, 46,12; H, 3,43; N, 15,22 (C, 45,75; H, 3,25; N, 15,69)	80	c
74	N-N ™Γ^·_ν^ΌΗ	>310	CnHjCIjNjOj	δ =1,84(31-1, s),7,38 (111, s), 11,55(111, s), 12,27 (1H, s), 12,31 (1H, s), (thermospray) 345 (MNH/).	81	b, h
75	-------ffh---------^KN-^CH> CH,	tuhá pena	CnHtsCtNjOj. 0,1 1.4dioxan 1,75H₂O	C, 44,26; H, 3,88; N, 20,27 (C. 43,85; H, 4,08; N, 20,57) (thermospray) 436 (MH*).	82	b
76	N-N	175 (rozkl.)	CjgH^CIgNsOj	δ = 3,15 (3H, s), 4,40 (2H, s), 7,40 (5H, m), 12,10 (1H, br s), 12,20 (1H, brs). (thermospray) 452 (MH*).	83	b

77	N l	241 (rozkl.)	C_lflH_MCl₂N_sO₃. 2HCI. 2H₂O	C, 39,86: H, 3,79; N, 15,62 . (0,39,87; H, 3,72; N, 15,50)	84	b
78	CIIO // \\ N ty U	234 '	C₁₈H„CI₂N_sO₃. 2HC1.2H₃O. 0,4 1,4dioxán . 0.2 dietyléter : .·	C. 41,24; H,4,31; N. 13,98 (C, 41,51; H. 4,30; N, 14,24) (APCI) 433 (MH⁴).	85	b
79	“ΜΙλ	200 (rozkl,)	C_WH₁₃CI₂N,O₃	6 = 3,18 (3H. s). 4,16 (3H. s). 4,40 (2H, m), 5,96 (1H, s), 7,38 (11-1, s), 7,50 (1H, s), 12,10 (1H, br s), 12,6 (1H,brs). (thermospray) 422 (MH⁴).	86	g
80	cm n ^N-N ^CH·°\_y vy^CH· N 1	302-304	C14H13C12N5O4	δ = 3,10(6Η, s), 4,30 (4I-I, m), 7,42 (1H, s), 11,84(1 H, br s), 12,14 (1H, br s). (APCI) 386 (MH⁴).	87	b, c
81	“MKycH, \| 'L-S	210-212	s	δ = 2,42 (3H, s), 3,14 (3H, s), 4,34 (2H, m), 7,48 (1 H, s), 7,90 (1H, s), 12,08 (1H, br s), 12,20 (1H, br s). (thermospray) 439 (MH⁴).	88	d

82	““v J' ÍL/’A	253-254	CuHíjCIjNeOj. HCI. 2H₂O	C, 40,21; H, 3,65; N, 15,58 (C, 40,36; H, 3,20; N, 15,69)	89	a, b
83	N-N CII.O--s__R N	>306	C₁₈H_uCI₃N_cO₃. 2HCI. I-I₅O	C, 41,02; H, 3,51; N, 15,78 (C, 41,24; H. 3,46; N. 16,03) (APCI) 433 (MH⁴).	90	a
84	í	>305	C„H„CI₂N_eO₄. HCI	C, 45,51; H, 3,10; N. 16,50 (C, 45,85; H, 3,04; N, 16,89) (thermospray) 461 (MH⁴).	91	a
85	N—H fí k, ^„^COjCHjCH,	>300	C₁₃H₀CI₂N₅O₄. h₂o	C, 40,18; H. 2,86; N, 18,01 (C, 40,23; H, 2,86; N, 18,04) (thermospray) 370 (MH⁴).	92	a
85		>305	C22H i ₃CI₂ N₈O₃. H₂O.1,4dioxán	C, 55,30; H, 4,07; N, 12 16 (C, 56,11; H, 4,16; N, 12,59) (thermospray) 450 (MH⁴).	95	a

87	N-N N .J) 'Á. zT-N CH,-4 T'n^T « N-0 \| W	268-270	C_ieHi₀CI₂N_eO₃. HCI. 1,5H₂O	C, 41,59; H, 2,74; N, 21,15 (C, 41,52; H, 2,71; N, 21,52)	96	a
88	N-N Λ V ‘Ύτ’ CH,	225-228	c„h₉ci₂n₇o₃. HCI. H₂O	C, 37,67; H, 2,76; N, 21,52 (C, 37,48; H, 2,70; N, 20,85)	97	b
89	N-N --N k Ϊ	277-279	C_1sH_eCI₂N₆O₂. HCI. 2H_ZO	C, 40,65; H, 2,81; N, 18,87 (C, 40,24; H. 2,92;N, 18,70)	98	a, b
90	, (j—jj λμ l y	>330	C_l5H₇BrCI₂N₆O₂. 2,5H₂O	C, 36,06; H, 2,53; N. 16,45 (C, 36,10; H, 2,42; N, 16,83) (thermospray) 453 (MH⁴).	99	h
91	1	197-199 (rozkl.)	c,.h₉ci₂h₇o₂	δ = 2,12 (3H, s), 7,49 (1H, s), 7,63 (2H, s), 9,02 (1H, s), 12,18 (1H, br s). 14,25 (1H, brs).	100	bez trituráae

92	N-N y—N	284-285	CtfiHjoCljNsOj. HCI. 3,5H₂O	C, 38,84; H.3,62; N, 16,27 (C, 38,77; H, 3,59; N, 16,65)	101	a, b
93	N-N chÍ_nÍ-'°^Hl	>315	CjjHgCIjNgOj	5 = 2,06 (3H, s), 4,32 (2H, m), 5,05 (1H, br s), 7,43 (1H, s), 11,93 (1H, brs), 12,11 (1H.br s). (thermospray) 342 (ΜΙ-Γ).	102	a
94	Ϊ	264-265	CuHíbC^NjOj. 2HCI. 2H₂O	C, 40,11: H 3,88; N, 18,43 (C. 39,94; H. 3,91; N, 18,11)	103	a, b
95	/ / N-N y—N 1	26B-270	C₂gH_l2CI₂hl₇O₃. 2HCI. 2I-I₂O	C, 41,70; H, 4,01; N, 16,69 (C, 41,32; H, 3,97; N, 16,81)	104	a, b
96	N-N ^3 'O	260 (rozkl.)	CnHnCIjNsQ,. 0,5H₂O	C, 49,51; H, 3,00; N, 16,80 (C, 49,41; H. 2,93; N, 16,95)	105	c

97	_ltn N-N N	>300	C_nH₇CI₂N₅O₃. H₂O	C, 38,10; H, 2,51; N, 20,53 · (C, 38,17; H, 2,62; N, 20,23) (thermospray) 328 (MH*).	106	a
98	N-N cn,-í_Ní-^^0H	>300	CjjHnC^NsOj	5 = 2,25 (3H, s), 2,69 (2H, m), 3,63 (2H, m), 7,58 (1H, s), 11,90 (1H, brs), 12,24 (1H, br s). (thermospray) 356 (MH⁺).	107	pozn.3
99	9	>300	C,3H₇CI₂N₃O₂. HCI. 2H₂O	C, 41,21; H, 2,85; N. 10,90 (C. 41,02; H, 3,18; N. 11,04) 5 = 7,48 (1 H,s), 8,02 (1H.m), 8,30 (1H,m), 8,84 (1H,s), 8,96 (1H,m), 11,20 (1H,br,s), 12,26 (IH.br.s).	109	a
100	N-NII	>300	C₁₆H₉CI₂N₅O₂. I-\|₂O	C, 48,93; H, 2,78; N, 18,15 (C, 49,00; H, 2,83; N, 17,86) 5 = 7,38 (5H,m), 7,42(1 H,s), 11,20 (1H,br,s), 12,11 (IH.br.s), 15,34 (1H,br,s).	110	a
101	N-N	>300	C.jHnCIjNsOj. 0,75H₂O	C, 50,86; H, 3,06; N, 17,11 (C, 50,83; H, 3,14; N. 17,43) 5 = 4,23 (3H,s), 7,37 (5H,m), 7,44 (1H,s), 11,14 (IH.br.s), 12,06 (IH.br.s).	111 izomér 1	a

102	CH. N-N	>300	CiyHfiCIjNjOj. 1₍75H₂O	C, 48,70; H, 3,04; N, 16,51 · (C, 48,65; H, 3,48; N, 16,68) 5 = 3,79 (3H,s), 7,31 (3H.m). 7,42 (2H,m), 7,55 (1H,s), 11,54 (1H,br.s). 12,15 (1H,br,s)..	111 izomér 2	a
103	N=N	>300	C^HnC^NsOj. 0,5H₂O	C, 51,55; H, 3,33; N, 16,02 (C, 51,62; H, 3,46; N, 16,43) δ = 4,00 (3H.s), 7,39 (6H,m), 11,00 (IH.br.s), 12,01 (IH.br.s).	111 izomér 3	a
104	IIO ^x—x N-N	>300	CiaH_nCI₂N₅O₂. 0₎75H₂O	C, 50,07; H, 3/6; N, 15,79 (C, 50,08; H, 3/39; N, 16,22) 5 = 3,98 (2H,m). 4,53 (2H.m), 4,80(1 H,br,s), 7,37 (6H,m)_t' 10,93 (IH.br.s), 12,04 (1H,br,s).	112 izomér 1	a
105	OH /~' N-N	>300	Ciel'IraC'^NjOj. HCI.0,33H₂O. 0,1 diethylether	C, 47,13; H, 3,13; N, 14,78 (C, 47,21; H, 3,37; N, 14,96) 5 = 3,65 (2H,m), 4,01 (1H,m), 4,16 (1H,m), 7,27 (3H,m), 7,41 (2H,m), 7,51 (1H.s), 11,26 (IH.br.s), 12,14 (1H,br,s).	112 izomér 2	a

10G	N = N	>300	CtaUfaClsNsOa	S = 3,04 (2H. m). 4,33 (2H..m). 7,36 (5H. m), 8,21 (IH, s). 10,82 (1H,brs), 11,98 (1H, brs). (thermospray) 418 (MH⁺).	112 Uomér 3	a
107	^CH’	291-293 (rozkl.)	C_t3H_eN_eO_aCI₂. HCI. H_aO	C.36,05; H,2,55; N.25,73 (C,36,01; H.2,56; N,25,84).	Pozn.4	b

*Trituračné rozpúšťadlo:

(a) voda (b) dietyléter (c) metanol (d) 1,4-dioxán (e) etylacetát (f) diizopropyléter (g) dichlórmetán (h) acetón

Poznámky:

1. Reakcia sa uskutočňuje spôsobom uvedeným v príklade 1, ale 9 hodín pri 50 °C. Surový produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím najprv zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 objemovo a potom zmesi dichlórmetánu, metanolu a kyseliny octovej v pomere 80 : 20 :1 ako elučného činidla.

2. Získaná tuhá látka sa rozpustí v horúcej vode (4 ml), vodný roztok sa ochladí na 0 °C a produkt sa zhromaždi filtráciou.

3. Produkt sa získa vo forme oranžového oleja, ktorý sa rozpustí v destilovanej vode (4 ml) a lyofilizuje.

4. Východisková látka sa pripraví podobným postupom, ako sa opisuje v preparatívnom postupe 27, a hydrazidový medziprodukt sa vyrobí podľa preparatívneho postupu 117.

Príklad 108

6,7-Dichlór-5-( 1 -metoxykarbonylmetyltetrazol-5-yl)-2,3-(1 H,4H)-chinoxalíndión

Roztok 6,7-dichlór-5-(l-karboxymetyltetrazol-5-yl)-2,3-(lH,4H)-chinoxalíndiónu (príklad 8, 42 mg, 0,12 mmol), v nasýtenom metanolickom chlorovodíku (5 ml) sa 2 dni pod atmosférou dusíka zohrieva pri spätnom toku. Reakčná zmes sa skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (10 ml) a dichlórmetán (10 ml). Vodná fáza sa oddelí a extrahuje dichlórmetánom (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom a filtráciou sa oddelí zlúčenina uvedená v nadpise (24 mg, 55 %) vo forme svetlosivej tuhej látky s teplotou topenia 281 až 283 °C.

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3,60 (3H, s), 5,32 (2H,m), 7,44 (IH, s), 11,60 (IH, brs), 12,12 (IH, brs) m/ z (thermospray) 371 (MH⁺)

Príklad 109

6-Chlór-7-metyl-5-[5-metoxymetyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalíndión

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1, použitím 6-chlór-2,3-dimetoxy-7-metyl-5-[5-metoxymetyl-3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl] chinoxalínu (preparatívny postup 114) namiesto 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(4-pyridyl) chinoxalínu. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpusti v IM vodnom roztoku hydroxidu sodného. Hodnota pH výslednej zmesi sa 2M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej nastaví na 6 a okyslená zmes sa ochladí na 0 °C. Vylúčená tuhá látka sa zhromaždí filtráciou a premyje vodou. Získa sa špinavobiela tuhá látka s teplotou topenia 229 až 231 °C.

Analýza pre C]₈H_l5ClN₆O₃.0,25 H₂O: vypočítané: C 51,31, H 4,19, N 19,95 nájdené: C 51,33, H 4,16, N 19,99.

Príklad 110

7-Chlór-6-metyl-5-[5-metoxymetyl-3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-tr i azol-4-y 1] - 2,3 (1 H,4H)-chinoxalíndión

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1, použitím 7-chlór-2,3-dimetoxy-6-metyl-5-[5-metoxymetyl-3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalínu (preparatívny postup 115) namiesto 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(4-pyridyl) chinoxalínu. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v IM vodnom roztoku hydroxidu sodného. Hodnota pH výslednej zmesi sa 2M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej nastaví na 6 a okyslená zmes sa ochladí na 0 °C. Vylúčená tuhá látka sa zhromaždí filtráciou a premyje vodou. Získa sa svetložltá tuhá látka s teplotou topenia nad 300 °C. m/z (thermospray) 399 (MH⁺)

Analýza pre C|₈H₁₅ClN₆O₃.0,75 H₂O: vypočítané: C 52,43, H 4,03, N 20,38, nájdené: C 25,60, H 3,91, N 20,34.

Príkladlll (±)-, (-)- a (+)-6,7-Dichlór-5-[3-metoxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalíndión

O

JL,och, ^0CH> ,

Π Ύ

OCH, CI^^^^N^OCH,

a) Metoxyacetylchlorid (27,3 ml, 32,4 g, 0,30 mol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanej zmesi 5-ammo-6,7-dichlór-2,3-dimetoxychinoxalínu (preparatívny postup 26, 73,8 g, 0,27 mol) a pyridínu (26,4 ml, 25,8 g, 0,33 mol) v dichlórmetáne (1,2 litra). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, premyje 2M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje s metanolom. Filtráciou sa oddelí 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-metoxyacetamidochinoxalín (82,0 g, 88 %) vo forme špinavobielej tuhej látky s teplotou topenia 171 až 173 °C. Analýza pre C₁₃H₁₃C1₂N₃O₄: vypočítané: C 45,11, H 3,79, N 12,14, nájdené: C 44,97, H 3,75, N 12,03 %.

b) 2,4-bis(4-Metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4-disulfid (Lawessonovo činidlo) (19,5 g, 48,2 mmol) sa pridá k roztoku 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-metoxyacetamidochinoxalínu (27 g, 78 mmol) v tetrahydrofuráne (480 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu hexán: dichlórmetán 1:1 až 1:4 objemovo. Získa sa 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-metoxytioacetamidochinoxalín (29,1 g, >100 %) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 198 až 200 °C, ktorá obsahuje menšie množstvo nečistôt.

Analýza pre CuH₁₃C12NjO₃S: vypočítané: C 43,11, H 3,62, N 11,60, nájdené: C 43,06, H 3,65, N 11,59 %

c) Zmes 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-metoxytioacetamidochinoxalínu (25,3 g, 69,9 mmol), hydrazínu kyseliny nikotínovej (19,3 g, 140,8 mmol), oxidu ortuťnatého (15,1 g, 69,7 mmol) a 1,4-dioxánu (600 ml) sa 18 hodin zohrieva pri spätnom toku, ochladí a prefiltruje cez pomocnú filtračnú látku Arbocel ^w. Filtračný koláč sa premyje dichlórmetánom. Filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Svetlohnedý tuhý zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 500 ml, 4 x x 100 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi etylacetátu a metanolu. Získa sa (±)-6,7-dichlór-2,3-dimctoxy-5-[3-metoxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalín (11,6 g, 37 %) vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 189 až 191 °C.

Analýza pre Ci₉H₁₆C1₂N₆O₃.0,5 H₂O: vypočítané: C 50,01, H 3,76, N 18,42, nájdené: C 50,10, H 3,57, N 18,53 %

d) Zmes (±)-6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[3-metoxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl] chinoxalínu (3,0 g, 6,7 mmol), 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (10 ml) a 1,4-dioxánu (50 ml) sa 9 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v IM vodnom roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 4,5, pričom sa vylúči hustá biela zrazenina. Táto zrazenina sa zhromaždí filtráciou a premyje vodou. Získa sa (+)-6,7-dichlór-5-[3-metoxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalíndión (2,0 g, 68 %) vo forme špinavobielej tuhej látky s teplotou topenia 230 až 232 °C.

Analýza pre C₁₇H_I2C1₂N₆O₃.1,25 H₂O: vypočítané: C 46,22, H 3,31, N 19,02, nájdené: C 46,23, H 2,93, N 19,00 %

e) i) K miešanej suspenzii (+)-6,7-dichlór-5-[3-metoxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalíndiónu (1,9 g, 4,3 mmol) v etylacetáte (400 ml) sa pri teplote miestnosti pridá (-)-N-metylefedrín (0,88 g,

4,9 mmol) a potom metanol (66 ml). Reakčná zmes sa zohreje na teplotu varu a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje na % svojho objemu a potom ochladí na teplotu miestnosti. Vylúčená tuhá látka sa zhromaždí filtráciou, premyje etylacetátom a nechá vykryštalizovať zo zmesi etylacetátu a metanolu.

Získa sa jediný diastereomér východiskového chinoxalíndiónu vo forme (-)-N-metylefedrinovej soli (1,28 g, 43 %) s teplotou topenia 162 až 164 °C.

Analýza pre C₂₈H₂₉C1₂N₇O4.CH₃CO₂C₂H₅: vypočítané: C 55,89, H 5,43, N 14,28, nájdené: C 55,74, H 5,38, N 14.38 % [a]²⁵ _D -135° (c = 0,1, etanol)

e) ii) Suspenzia (-)-N-metylefedrínovej soli (1,2 g, 1,7 mmol) zo stupňa e) i) vo vode (13 ml) sa pri teplote miestnosti okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 5. Výsledná suspenzia sa 1 hodinu mieša a filtráciou sa zhromaždí tuhá látka. Táto látka sa premyje vodou a nechá vykryštalizovať zo zmesi vody a etanolu. Získa sa (-)-6,7-dichlór-5-[3-metoxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalíndión (0,48 g, 62 %) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 220 až 222 °C. Analýza pre C₁₇H₁₂C1₂N₆O₃.1,5 H₂O: vypočítané: C 45,76, H 3,39, N 18,83, nájdené: C 45,49, H 3,21, N 18,72 [a]²⁵ _D-214° (c = 0,1, etanol)

e) iii) Spojené filtráty zo stupňa e) i) sa skoncentrujú do sucha. Zvyšok sa rozpustí vo vode (20 ml) a vodný roztok sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 3. Vylúčená tuhá látka sa oddelí filtráciou, premyje vodou a vysuší. K miešanej suspenzii tejto tuhej látky (0,80 g, 1,87 mmol) v etylacetáte (170 ml) sa pri teplote miestnosti pridá (+)-N-metylefedrín (0,37 g, 2,06 mmol) a potom metanol (28 ml). Reakčná zmes sa zohreje na teplotu varu a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje na % svojho objemu a potom ochladí na teplotu miestnosti. Vylúčená tuhá látka sa zhromaždí filtráciou, premyje etylacetátom a nechá vykryštalizovať zo zmesi etylacetátu a metanolu. Získa sa jediný diastereomér východiskového chinoxalíndiónu vo forme (+)-N-metylefedrínovej soli (0,93 g, 32 %) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 165 až 167 °C.

Analýza pre C₂₈H₂9CI₂N7O₄.0,8CHjCO₂C₂H₅: vypočítané: C 56,01, H 5,33, N 14,66, nájdené: C 55,88, H 5,40, N 14,31 % [a]²⁵ _D +127° (c = 0,1, etanol)

e) iv) Suspenzia (+)-N-metylefedrínovej soli (0,90 g, 1,35 mmol) zo stupňa (e) (iii) vo vode (10 ml) sa pri teplote miestnosti okyslí na pH 5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a mieša sa 1 hodinu. Tuhá látka sa oddelí filtráciou a premyje vodou. Získa sa (+)-6,7-dichlór-5-[3-metoxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl]-2,3( 1H,4H)-chinoxalindión (0,41 g, 69 %) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 222 až 224 °C.

Analýza pre C₁₇H₁₂C1₂N_čOj.1 ,25H₂O: vypočítané: C 46,22, H 3,31, N 19,02, nájdené: C 46,44, H 3,18, N 19,01 % [a]²⁵ _D+212° (c = 0,1, etanol)

Príklad 112 6-Chlór-7-etyl-5-[3-metoxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl] -2,3 (111,411)-chinoxalíndión

Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 109, sa z východiskovej látky uvedeného vzorca (ktorá sa vyrobí použitím spôsobu uvedeného v preparatívnom postupe 113, stupni c), d) a e) a preparatívnych postupoch 114 a 115 zo

6- chlór-7-etyl-5-nitro-2,3( 1 H,4H)-chinoxalíndiónu (pozri WO-A-95/12417)), vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá sa izoluje vo forme žltej peny.

Analýza pre C₁₉H_]7N₆O₃C1. HC1.H₂O: vypočítané: C 48,83, H 4,31, m/z (thermospray) 413,0 (MH⁺)

Príklad 113

7- Chlór-6-etyl-5-[3-metoxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-tr iazol-4-y 1] -2,3(1 H,4H)-chinoxalíndión ♦Trituračné rozpúšťadlo:

Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 109, sa z východiskovej látky uvedeného vzorca (ktorá sa vyrobí použitím spôsobu uvedeného v preparatívnom postupe 113, stupni c), d) a e) a preparatívnych postupoch 114 a 115 zo 7-chlór-6-etyl-5-nitro-2,3(l H,4H)-chinoxalíndiónu (pozri WO-A-95/12417)), vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá sa izoluje vo forme žltej peny.

Analýza pre C₁₉H₁₇N₆O3C1.2HC1.1/3H₂O: vypočítané: C 46,41, H 4,03, N 17,09, nájdené: C 46,28, H 4,17, N 16,70 % m/z (thermospray) 413,0 (MH⁺)

Príklad 114 (-)-6,7-Dichlór-5-[3-metoxymetyl-5-(l-oxidopyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalíndión

O'

Roztok kyseliny 3-chlórperoxobenzoovej (0,85 g, 4,93 mmol) v acetóne (20 ml) sa v jednej dávke pridá k suspenzii (-)-6,7-dichlór-5-[3-metoxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalíndiónu (pozri príklad 111) (1,0 g, 2,24 mmol) v acetóne (40 ml), čim sa dosiahne rozpustenie všetkej tuhej látky. Reakčná zmes sa 40 minút mieša pri teplote miestnosti. Po tomto čase sa začne tvoriť biela tuhá látka. V miešaní reakčnej zmesi sa pokračuje 3 dni pri teplote miestnosti. Vylúčená biela tuhá látka sa zhromaždí filtráciou a prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím dichlórmetánu, metanolu a ľadovej kyseliny octovej v pomere 90 : 10 : 1 (objemovo), ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a skoncentrujú. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,16 g, 17 %) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia > 310 °C. [a]²⁵ _D-235° (c = 0,1, etanol)

Príklady 115 až 129

Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 1, sa použitím príslušných 2,3-dimetoxychinoxalínových derivátov vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca uvedené v nasledovných tabuľkách. Reakčný čas zodpovedá približne času, počas ktorého dôjde k spotrebovaniu východiskovej látky podľa chromatografie na tenkej vrstve.

Tabuľka 2

Pŕ. č.	R	t.t. (°C)	Sumárny vzorec	Analytické údaje: Analýza (%): nájdené .t vypočítané)' alebo ¹H 'NMR (300 MHz, DMSOdg Cak nie je uvedené inak· ’ alebo LRMS (m/z)	Východisková látka z prep. postupu δ.	Trituračné rozpúšťadlo x
115	N-K /J QÄV	226-229	Oj. 2HCI. 0,5 I1₂O	0,46,94; H,3,26; N.14,42 (C. 46,92; H. 3,04; N, 14,92)	135	b
116		220-223	C₂jH_)sCI₂N₆Oj. hci.h₂o	C, 50,62; H, 3,40; N, 15,32 (C, 50,25; H, 3,48; N, 15,29)	136	a

117	O	N-N O_sCHj	254 (rozM.)	CajH^CI^Oy 2HCl.H₂O	C, 47,09; H, 3,58; N, 14,07 (C, 47,12; H, 3,44; N, 14,30)	137	b
	0
118	ry	N-N Jl \ I	,0 /\/	243 (rozkl.)	C₂jH₂₂CI₂N_sOj. HCI. 1,5 H₂O	C, 48,96; H, 4,48; N, 14,88 (C, 48,91; H, 4,64; N, 14,88)	138	b
119	θ'	^N'X- I	o	' 24Θ (rozkl.)	C₂₂H₂₀CI₂N₆Oj. HCI. 1,2 HjO	C, 48,42; H, 4,25; N, 15,37 (C, 48,45; H, 4;32; N, 15,41)	139	b
120	Q	N-N I	V°X/^CF·	257 (rozkl.)	C,aH,,CI₂F j N_eOj. HCI. HjO’	C. 39,92; H. 2,65. N, 15,27 (C. 39,91; H, 2,61; N. 15,51)	140	b
121	CH,-'	N—N Y		291-293	C,₃H_flN₀O₂Cl₂. I-ICI. I-I₂O	C, 36,05; H, 2,55; N, 25,73 (C. 36,01; H, 2,56; N. 25,86)	141	b

122		290-292	c₂₃h,₆n₆o₂Cl₂. HjO	C, 55,65; H, 3,43; N, 16,76 (C, 55,55; H, 3,65; N, 16,90)	142	b
123	n—u Kil qAMD	>300	C₂₂H„N_eO₂CI₂. 1,75 H₂O	C, 53,11; H, 3,12; N, 16,84 (C, 53,19; H, 3,55; N, 16,92)	143	b
124		tuhá pena	c,.h„ci₂n₅ Oj. HCI 0.33 dioxán . 1,1 H,0	C, 45,08; H, 3,81; N, 15,74 (C, 44,75; H, 3,86; N, 16,20)	144	b
125		tuhá pána	Ο₂ιΗ₁₄Ν₆Ο₃Cl₂. 2HCI. 2 HjO	C, 43,93; H. 3,48; N, 14,23 (C. 43,62: H, 3,49: N. 14,53)	145	b
126	N—N II \\ U 1	>300	C₁₉H_leN_eO₃Cl₂. 2 HCI. 1,4 H₂O	C, 42,05; H, 3,52; N, 15,28 (C. 41,84: H. 3,84; N, 15,41)	146	b

127	X./ >7 V—N	tuhá pena	ΟζιΗι₂Νβθ3 Cl₂. 0,6 H₂O. 0,06 dioxán	C, 45,99; H, 3,35; N, 14,66 (C, 45,69; H, 3,19; N, 15,05)	147	b
128	i 1	231-233	C₂₁H,₅N₇O₃Cl₂. 1,5 HjO	C, 49,60; H, 3,28; N, 19,22 (C, 49,33; H, 3,55; N, 9,17)	148	apotéqb
129		230-232	O₂₃H_leN₆O₃Clj. 1,5 H₂O	C, 53,09; H, 3,40; N, 15,87 (C, 52,89; H. 3,67; N, 16,09)	149	a

Príklad 130

Sodná soľ (-)-6,7-dichlór-5-[3-metoxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4 -y 1] -2,3 (1 H,4H)-chinoxalíndiónu

Hydroxid sodný (0,959 ml IM vodného roztoku, 0,959 mmol) sa pridá k miešanej suspenzii (-)-6,7-dichlór-5-[3-metoxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazoŔ-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalíndiónu (pozri príklad 111) (0,428 g , 0,959 mmol) vo vode (10 ml). Reakčná zmes sa 0,5 hodiny mieša. Výsledný roztok sa prefiltruje a filtrát sa lyofilizuje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,43 g, 94 %) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 260 °C (za rozkladu).

Analýza pre Ci₇HnCl₂N₆NaO₃.l,5H₂O: vypočítané: C 42,78, H 3,17, N 17,61, nájdené: C 42,90, H 2,891 N 17,76 % [a]²⁵ _D - 228° (c = 0,1, voda)

Príklad 131

Prostriedok na intravenózne podávanie sodnej soli (-)-6,7-dichlór-5-[3-metoxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalíndiónu

Prostriedok vhodný na podávanie intravenóznymi injekciami s koncentráciou účinnej zložky 20 mg/1 sa vyrobí použitím sodnej soli (-)-6,7-dichlór-5-[3-metoxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalíndiónu.1,5 H₂O (pozri príklad 130) (22,4 mg na jednotkovú dávku), chloridu sodného (9,0 mg na jednotkovú dávku) a vody na injekcie (do 1,0 ml).

Na prípravu takého prostriedku sa za miešania vo vhodnej nádobe rozpustí chlorid sodný v 75 % celkového objemu vody. K vzniknutému roztoku sa pridá sodná soľ (-)-6,7-dichlór-5-[3-metoxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalíndiónu.l,5 H₂O a za miešania rozpustí. Výsledný roztok sa doplní vodou do požadovaného objemu a prefiltruje cez číriaci filter 0,2 μτη. Filtrátom sa za aseptických podmienok použitím číriaceho koncového filtra naplnia sterilné 10 ml sklené ampulky a ampulky sa uzavrú.

V nasledovných preparatívnych postupoch sa ilustruje syntéza určitých medziproduktov, ktoré sa používajú pri spôsoboch podľa predchádzajúcich príkladov.

Preparatívny postup 1

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxychinoxalín

Roztok metoxidu sodného (s koncentráciou 250 g/liter metanolu, 190 ml, 880 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka prikvapká k miešanej suspenzii 2,3,6,7-tetrachlórchinoxalínu (106 g, 400 mmol) v metanole (1400 ml). Po 3 dňoch sa k vzniknutej zmesi pridá roztok metoxidu sodného (s koncentráciou 250 g/liter metanolu, 40 ml, 190 mmol) a potom tetrahydrofurán (300 ml). Reakčná zmes sa 5 minút zohrieva pri spätnom toku, ochladí, skoncentruje za zníženého tlaku na malý objem a naleje do vody (500 ml). Vylúčená zrazenina sa zhromaždí filtráciou a premyje vodou. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (97 g, 95 %) vo forme ružovej tuhej látky s teplotou topenia 144 až 146 °C.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 4,14 (6H, s), 7,88 (2H, s) m/z (thermospray) 259 (MH⁺)

Preparatívny postup 2

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-(4-pyridyl)chinoxalín

a) Lítiumdiizopropylamid. 1THF (1,5M v cyklohexáne, 6,18 ml, 9,26 mmol) sa pri -78 °C pod atmosférou dusíka pridá k miešanej suspenzii 6,7-dichlór-2,3-dimetoxychinoxalínu (preparatívny postup 1, 2,0 g, 7,72 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (150 ml). Po 1 hodine sa pri -78 °C k vzniknutej zmesi pridá trimetylborát (1,47 ml, 2,0 g, 19,3 mmol). Výsledný roztok sa 1 hodinu mieša, 18 hodín nechá zohrievať na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu voda (50 ml). Vodný roztok sa okyslí 2M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 a extrahuje dichlórmetánom (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografíou na silikagéli použitím elučného gradientu dichlórmetán : metanol 100 : 0 až 99 : 1 objemovo. Získa sa kyselina 6,7-dichlór-2,3-dimetoxychinoxalín-5-boronová (0,610 g, 26 %) vo forme svetlohnedej tuhej látky.

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 3,97 (3H, s), 4,02 (3H, s), 7,88 (IH, s), 8,50 (2H, s) m/z (thermospray) 303 (MH⁺)

b) Zmes kyseliny 6,7-dichlór-2,3-dimetoxychinoxalín-5-boronovej (0,27 g, 0,89 mmol), 4-brómpyridinu (0,14 g, 0,89 mmol) a tetrakis(trifenylfosfm)paládia (0) (0,031 g, 0,026 mmol) v zmesi 2M roztoku uhličitanu sodného (1 ml), etanolu (0,5 ml) a toluénu (10 ml) sa 24 hodín zohrieva pri spätnom toku pod atmosférou dusíka, ochladí a rozdelí medzi vodu (20 ml) a dichlórmetán (20 ml). Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Hnedý tuhý zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografíou na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylcetátu v pomere 3 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,113 g, 38 %) vo forme béžovej tuhej látky.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 3,80 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,30 (2H, d, J =5 Hz), 7,97 (IH, s), 8,73 (2H, d, J = 5 Hz) m/z (thermospray) 336 (MH⁺)

Preparatívne postupy 3 až 5

Zlúčeniny uvedené v nasledovnej tabuľke sa vyrobia podobným postupom, ako sa opisuje v preparatívnom postupe 2 odseku (b), použitím kyseliny 6,7-dichlór-2,3-dimetoxychinoxalín-5-boronovej a vhodného heterocyklického bromidu všeobecného vzorca R-Br namiesto 4-brómpyridínu.

Prep.	R	'H NMR (300 MHz,-CDCya m/z
3	—	5 = 3,77 (3H, s). 4,14 (3H, s), 7,35 (2H, m), 7,80 (1H, m). 7,97 (1H, s), 8,77 (1H, d, J=5Hz) (thermospray) 336 (MH j
4	n ΝγΝ	5 - 3,77 (3H, s), 4,15 (3H, s), 7,38 (IH, t, J=3Hz), 8,00 (1H, s), 8,95 (2H, d, J=3Hz) (thermospray) 337 (MH*)
5	Y T	δ = 3,89 (3H,S), 4,19 (3H,s), 8,02 (1 H.s), 8 83 (2H,s), 9,26 (1H.S). (thermospray) 337 (MH j —__

Preparatívny postup 6

Kyselina 6,7-dichlór-2,3-dimetoxychinoxalín-5-karboxylová

Litiumdiizopropylamid.mono(tetrahydrofurán) (1,5M v cyklohexáne, 15,5 ml, 23,3 mmol) sa pri -78 °C pod atmosférou dusíka pridá k miešanej suspenzii 6,7-dichlór-2,3-dimetoxychinoxalínu (preparatívny postup 1, 5,0 g, 19,3 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (150 ml). Reakčná zmes sa pri tejto teplote mieša 1 hodinu, ďalšiu 1 hodinu sa ňou nechá pri -78 °C prebublávať bezvodý oxid uhličitý, potom sa k nej pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (80 ml). Výsledná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti, okyslí 2M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 a extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa potom extrahujú IM vodným roztokom hydroxidu sodného. Vodný roztok sa okyslí 2M roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 a extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (4,0 g, 68 %) vo forme svetlohnedej tuhej látky s teplotou topenia 230 až232°C.

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3,98 (3H, s), 4,04 (3H, s), 8,02 (IH, s), 13,85 (lH,brs)

Preparatívny postup 7

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-(N-metylkarbamoyl)chinoxalín

K roztoku kyseliny 6,7-dichlór-2,3-dimetoxychinoxalín-5-karboxylovej (preparatívny postup 6, 0,890 g, 2,93 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá suchý N,N-dimetylformamid (50 μΐ, 47,2 mg, 0,64 mmol) a potom oxalylchlorid (0,338 ml, 3,8 mmol). Po 0,5 hodiny sa reakčná zmes skoncentruje za zníženého tlaku. K zvyšku sa pri teplote miestnosti pridá dichlórmetán a potom metylamín (33 % roztok (hmotnostne)) v etanole, 10 ml, 80,3 mol). Po 10 minútach sa reakčná zmes odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (20 ml) a IM vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí blesko-

vou chromatografiou na silikagéli použitím gradientu zmesi dichlórmetánu a metanolu 100 : 0 až 99 : 1 (objemovo), ako elučného činidla. Získaná tuhá látka sa prekryštalizuje z toluénu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,570 g, 61 %) vo forme bielej tuhej látky.

‘H NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,11 (3H, d, J =3Hz), 4,10 (3H, s), 4,05 (3H, s), 5,87 (IH, brd, J = 3 Hz), 7,87 (IH, s) m/z (thermospray) 316 (MH⁺)

Preparatívny postup 8

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-chinoxalín

N=N

Chlorid fosforečný (0,136 g, 0,65 mmol) sa pridá k roztoku 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(N-metylkarbamoyl) chinoxalínu (preparatívny postup 7, 0,197 g, 0,62 mmol) v toluéne (7 ml). Reakčná zmes pod atmosférou dusíka zohrieva pri spätnom toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej trimetylsilylazid (123 μΐ, 0,107 mg, 0,93 mmol). Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej zriedený vodný roztok amoniaku (20 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,080 g, 38 %) vo forme bielej tuhej látky.

’H NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,84 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,14 (3H, s), 8,15 (IH, s) m/z (thermospray) 341 (MH⁺)

Preparatívne postupy 9 až 17

Zlúčeniny uvedené v nasledovnej tabuľke sa vyrobia podobným postupom, ako sa opisuje v preparatívnych postupoch 7 a 8, použitím kyseliny 6,7-dichlór-2,3-dimetoxychinoxalín-5-karboxylovej a vhodného primárneho amínu všeobecného vzorca R-NH₂ namiesto metylamínu.

N = N / x

Prep. No.	R	'H NMR (300 MHz, CDClj) a m/z	Odlišnosť od preparatívného postupu 8
9	,-O	8 = 1,18 (3H, m), 1,50 (1 H, m), 1,72 (4H, m), 1,94 (2H. m). 3,68 (3H,s), 4,06 (3H, s), 4,08 (1H,m), 8,32(114, s). (thermospray) 409 (MH⁺)	bes bleskovej chromatografie triturácja s etylacetátom
10		δ = 3,18 (2H, m), 3,76 (3H, s). 4,16 (3H, s), 4,40 (2I4, m), 6,92 (2H, m), 7,10 (3I4, m), 8,10 (1H, s), (thermospray) 431 (MH*)	-
11	M— COjCHj	δ = 3,64 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,18 (3H, s), 4,84 (1H. d, J=18Hz), 5,10 (1H. d, J=18Hz), 8,12(114. s). (thermospray) 399 (MH*)	-
12	•γ-αι, CH,	δ = 1,58 (GH, m), 3,80 (3H. s), 4,18 (3H, s), 4,28 (1H, m). 8,14 (1H, s). (thermospray) 369 (MH*)	-
13	-CIIjCHj	δ = 1,46 (3H. t, J=10Hz), 3,82 (3I4, s), 4,16 (3I4, s), 4,20 (2H, m), 8,16 (114, s), (thermospray) 355 (MH*)	-

14	.^0	I δ- 3,64 (3H, s), 4,14 (3H, s). 5,26 (114, d, J=18Hz), 5,44 (114, d, J=18Hz), 6,84 (2H m) 7,12(314, m), 8,06 (1H, s). (thermospray) 417 (MH*)	-
15 16 17	'—OCI-t,
δ 3,14 (3H, s), 4,ti6 (ZH, m), 3,80 (3I4, s), 4,14-.(314, s), 4,24 (1 H, m), 4,40 (1 H, m), 8,12 (1H, s). (thermospray) 385 (MH*)	-
O	δ - 3,80 (3H, s), 4,12 (3H, s), 7,38 (5I4, m) 8,06 (1H, s). (thermospray) 403 (MH*)	Volacia preparatívnou HPLC s ' obrátenými fôzami na stĺpci Spherisorb^ÍR) S50DS2 použitím zmesi vody a metanolu v pomere 70 :30 (objemovo)
-CI4₂CFj	5 - 3,82 (3I4, s), 4,16 (3I4, s), 4,88 (2H, q J-8Hz), 8,18 (114, s). (thermospray) 409 (MH*)	Chromatografia,: eluSrrf graaient hexán : dichlo'rmetán 1 : 1 až 3 : 7 (objemovo) ----—---—1

Preparatívny postup 18

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-(N-alylkarbamoyl)chinoxalín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným postupom, ako sa opisuje v preparatívnom postupe 7, použitím alylamínu namiesto metylamínu.

'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 4,10 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,19 (2H, m), 5,20 (IH, d, J = 10 Hz), 5,38 (IH, d, J = 2,10 Jz), 5,85 (IH, brs), 6,00 (IH, m), 7,88 (IH, s) m/z (thermospray) 342 (MH⁺)

Preparatívny postup 19

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-(l-alyl-lH-tetrazol-5-yl)-chinoxalín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným postupom, ako sa opisuje v preparatívnom postupe 8, použitím 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(N-alylkarbamoyl)chinoxalínu (z preparatívneho postupu 18) namiesto 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(N-metylkarbamoyl)chinoxalínu.

’H NMR (300 MHz, CDClj): d 3,60 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,80 (2H, m), 5,02 (IH, m), 5,16 (IH, m), 5,80 (IH, m), 8,10 (IH, s) m/z (thermospray) 367 (MH⁺)

Preparatívny postup 20

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-[(l-(3-hydroxypropyl)-lH-tetrazol-5-yl]chinoxalín

9-Borabicyklo[3,3,l]nonán (0,5M v tetrahydrofuráne, 9,1 ml, 4,55 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka prikvapká k miešanej suspenzii 6,7-dichlór-2,3-dimeto-xy-5-( 1 -alyl-1 H-tetrazol-5-yl)chinoxalínu (preparatívny postup 19,0,67 g, 1,82 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (15 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a po častiach sa k nej pridá trimetylamin-N-oxid (1,03 g, 13,7 mmol). Výsledná zmes sa 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku a potom sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím gradientu zmesi dichlórmetánu a metanolu 100 : 0 až 99,5 : 0,5 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,510 g, 73 %) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 188 až 189 °C.

’H NMR (300 MHz, CDClj): d 2,04 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,16 (3H, s), 4,30 (2H, m), 8,12 (IH, s) m/z (thermospray) 769 (2MH⁺)

Preparatívny postup 21

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-[( 1 -(3-hydroxyetyl)-l H-tetrazol-5-yl]chinoxalín

Diizobutylalumíniumhydrid (IM v tetrahydrofuráne, 0,7 ml, 0,7 mmol) sa pri -78 °C pod atmosférou dusíka prikvapká k miešanému roztoku 6,7-dichlór-2,3-dimctoxy-5-(1 -metoxykarbonylmetyl-1 H-tetrazol-5-yl)chinoxalinu (preparatívny postup 11, 0,126 g, 0,32 mmol) v dichlórmetáne (15 ml). Po 1 hodine sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a pridá sa k nej diizobutylalumíniumhydrid (IM v tetrahydrofuráne, 0,7 ml, 0,7 mmol) a po 30 minútach ďalšia dávka diizobutylalumíniumhydridu (IM v tetrahydrofuráne, 0,7 ml, 0,7 mmol). Po 0,25 hodiny sa ku vzniknutej zmesi pridá nasýtený roztok chloridu amónneho (20 ml). Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 (objemovo), ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (93 mg, 79 %) vo forme bielej tuhej látky.

’H NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,84 (3H, s), 4,08 (2H, m), 4,18 (3H, s), 4,28 (2H, m), 8,14 (IH, s) m/z (thermospray) 371 (MH')

Preparatívny postup 22

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]chinoxalin

a) Chlorid fosforečný (0,67 g, 3,22 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá k miešanej suspenzii 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(N-alylkarbamoyl)chinoxalínu (preparatívny postup 18, 1,0 g, 2,93 mmol) v toluéne (40 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu zohrieva pri spätnom toku, ochladí a pridá sa k nej formylhydrazín (0,585 g, 8,79 mmol) a trietylamín (0,592 g, 8,79 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu zohrieva pri spätnom toku, ochladí a rozdelí medzi etylacetát (60 ml) a 10% (hmotnostné) vodný roztok uhličitanu draselného (60 ml). Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 40 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím gradientu zmesi toluénu a etylacetátu 1 : 0 až 1 : 1 (objemovo), ako elučného činidla. Získa sa 6,7-dichlór-2,3 -dimetoxy-5-[4-alyl-4H-1,2,4-triazol-3 -yl] chinoxalin (0,112 g, 10 %) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 206 až 208 °C.

’H NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,88 (3H, s), 4,14 (3H, s),

4,37 (2H, d, J = 3 Hz), 5,16 (2H, m), 5, 79 (IH, m), 8,06 (IH, s), 8,36 (IH, s) m/z (thermospray) 366 (MH⁺)

b) Roztok 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[4-alyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl]chinoxalínu (0,1 g, 0,273 mmol) vdichlórmetáne (3 ml) sa ochladí na -70 °C a 0,5 hodiny sa ním vedie zmes ozónu a kyslíka a potom 0,25 hodiny prúd dusíka, potom sa k nemu pridá metanol (3 ml) a tetrahydridoboritan sodný (0,026 g, 0,683 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a rozdelí medzi dichlórmetán (10 ml) a vodný roztok chloridu sodného (10 ml). Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2x10 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím gradicntu zmesi etylacetátu a metanolu 100 : 0 až 95 : 5 (objemovo), ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,042 g, 40 %) vo forme špinavobielej tuhej látky s teplotou topenia 212 až 214 °C.

'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,78 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,92 (2H, m), 4,18 (3H, s), 8,07 (IH, s), 8,63 (IH, s) m/z (thermospray) 370 (MH⁺)

Preparatívny postup 23

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-(4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)chinoxalín

Podobným postupom, ako sa opisuje v preparatívnom postupe 22 (a), sa použitím 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(N-metylkarbamoyl)chinoxalínu (preparatívny postup 7) namiesto 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(N-alylkarboyl)chinoxalínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. Po bleskovej chromatografii na silikagéli použitím gradientovej elúcie zmesou toluénu a etylacetátu 1 : 1 až 0 : 1 (objemovo) sa získa špinavobiela tuhá látka.

’H NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,52 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,17 (3H), 8,07 (IH, s), 8,37 (IH, s) m/z (thermospray) 340 (MH⁺)

Preparatívny postup 24

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxychinoxalín-5-karboxamid

Podobným postupom, ako sa opisuje v preparatívnom postupe 7, sa použitím plynného amoniaku namiesto metylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej tuhej látky (pri spracovaní nie je treba použiť chromatogTafiu).

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 4,00 (3H, s), 4,06 (3H, s), 7,80 (IH, brs), 7,92 (IH, brs), 8,00 (IH, s) m/z (thermospray) 302 (MH⁺)

Preparatívny postup 25

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-chinoxalín (izomér 1) a 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(l-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)chinoxalín (izomér 2)

. izomér 1 izomér 2

a) 6,7-Dichlór-2,3-dimetoxychinoxalín-5-karboxamid (preparatívny postup 24, 1,96 g, 6,49 mmol) v dimetylacetále N,N-dimetylformamide (25 ml) sa 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku, ochladí a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom. Získa sa N¹, N¹-dimetyl-N²-[6,7-dichlór-2,3-dimetoxychinoxalín-5-ylkarbonyl]formamidín (2,14 g, 92 %) vo forme svetložltej tuhej látky.

’H NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,18 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,15 (3H, s), 7,88 (IH, s), 8,62 (IH, s) m/z (thermospray) 357 (MH⁺)

b) ZmesN’.N’-dimetyl-N²- [6,7-dichlór-2,3-dimetoxychinoxalín-5-ylkarbonyl] formamidínu (2,14 g, 5,99 mmol) a hydrátu hydrazínu (0,599 g, 11,98 mmol) v ľadovej kyseline octovej (80 ml). K vzniknutej suspenzii sa pridá hydrid sodný (80 % hmotnostne disperzie v oleji, 0,122 g, 4,08 mmol). Vzniknutá zmes sa 0,25 hodiny mieša a pridá sa k nej jódmetán (0,579 g, 4,08 mmol). Reakčná zmes sa 6 hodín zohrieva pri 50 °C, ochladí, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (80 ml) a vodný roztok chloridu sodného (80 ml). Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 80 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu toluén : etylacetát 4 : 1 až 1: 1 (objemovo). Ako prvý sa eluuje izomér 1, predbežne označený ako 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(2-metyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)-chinoxalín (0,18 g, 10 %), vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 208 až 210 °C.

’H NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,73 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,18 (3H, s), 8,10 (IH, s), 8,13 (IH, s) m/z (thermospray) 340 (MH⁺)

Ako druhý eluovaný produkt sa získa izomér 2, ktorý bol predbežne označený ako 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(l-metyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl)-chinoxalín (0,11 g, 6 %) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 184 až 186 °C.

’H NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,90 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,16 (3H, s), 8,02 (IH, s), 8,28 (IH, s) m/z (thermospray) 340 (MH⁺)

Preparatívny postup 26 5-Amino-6,7-dichlór-2,3-dimetoxychinoxalín

a) Zmes 6,7-dichlór-5-nitro-2,3-(lH,4H) chinoxalíndiónu (príklad 1 z WO-A-94/00124, 84 g, 0,34 mol), tionylchloridu (840 ml) dimetylformamidu (0,5 ml) sa 3 hodiny zohrieva pri spätnom toku, ochladí a skoncentruje za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridá etylacetát (300 ml) a vzniknutá zmes sa skoncentruje za zníženého tlaku, potom sa k nej pridá petroléter (s teplotou varu 100 až 120 °C) a postup sa opakuje. Tuhý zvyšok sa prekryštalizuje z petroléteru (s teplotou varu 100 až 120 °C), čím sa získa 2,3,6,7-tetrachlór-5-nitrochinoxalín (78 g, 73 %) vo forme svetložltej tuhej látky.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,6 (IH, s)

b) Dihydrát chloridu cínatého (346,3 g, 1,54 mol) sa pridá k roztoku 2,3,6,7-tetrachlór-5-nitrochinoxalínu (96,2 g, 0,31 mol) v etylacetáte (1,8 litra). Reakčná zmes sa 4 hodiny zohrieva pri spätnom toku, ochladí a opatrne naleje do nadbytku nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa prefiltruje cez celit a dôkladne premyje etylacetátom. Filtračný koláč sa extrahuje ďalším etylacetátom a tuhá látka sa odfiltruje. Spojené etylacetátové roztoky sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa 5-amino-2,3,6,7-tetrachlórchinoxalín (73,4 g, 84 %) vo forme žltej tuhej látky.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 5,45 (2H, brs), 7,47 (IH, s); m/z (thermospray) 385 (MH⁺) (Pri alternatívnej príprave sa tento redukčný stupeň uskutočňuje použitím železných pilín vo vodnej kyseline octovej.)

c) Roztok metoxidu sodného (25 % (hmotnostne)) roztok v metanole (274 ml, 1,28 mol) sa pridá k suspenzii 5-amino-2,3,6,7-tetrachlórchinoxalínu (72,4 g, 0,256 mol) v suchom metanole (1 liter). Výsledná zmes sa 30 minút zohrieva pri spätnom toku, ochladí a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát (celkom 8 litrov). Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Surový produkt sa prečistí trituráciou s metanolom, rozpustí v dichlórmetáne (2 litre) a roztok sa prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej tuhej látky (55,0 g, 79 %).

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 4,13 (3H, s), 4,14 (3H, s), 5,07 (2H, brs), 7,26 (IH, s); m/z (thermospray) 274 (MH⁺)

Preparatívny postup 27

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-[3-(3-chlórfenyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)]chinoxalín

a) Acetylchlorid (5,71 ml, 6,30, 80,3 mmol) sa pridá k intenzívne miešanej suspenzii 5-amino-6,7-dichlór-2,3-dimetoxychinoxalínu (preparatívny postup 26, 20,49 g, 64,8 mmol) v toluéne (500 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku a ochladí. Produkt sa zhromaždí filtráciou, premyje toluénom a 15 hodín suší odsávaním. Získa sa 5-acetamido-6,7-dichlór-2,3-dimetoxychinoxalín (20,49 g, 89 %) vo forme béžovej tuhej látky.

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_Ď): δ 2,11 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,05 (3H, s), 7,91 (IH, s), 9,80 (IH, s) m/z (thermospray) 316 (MH⁺)

b) 5-Acetamido-6,7-dichlór-2,3 -dimetoxychinoxalín (20,49 g, 64,8 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanej suspenzii 2,4-bis(4-metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4-disulfidu (Lawessonovo činidlo) (15,7 g, 38,9 mmmol) v toluéne (432 ml). Reakčná zmes sa počas 25 minút zohrieva k spätnému toku a pri tejto teplote sa udržiava ďalších 90 minút, ochladí a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-tioacetamidochinoxalín (17,54 g, 81 %) vo forme žltej peny.

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,70 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,05 (3H, s), 8,05 (IH, s), 11,74 (IH, s) m/z (thermospray) 332 (MH⁺)

c) Zmes 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-tioacetamidochinoxalínu (250 mg, 0,753 mmol), 3-chlórbenzhydrazidu (167 mg, 0,978 mmol), oxidu ortuťnatého (163 mg, 0,753 mmol), práškového molekulového sita 0,4 nm (175 mg) a n-butanolu (7 ml) sa 18 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a prefiltruje cez pomocnú filtračnú látku Arbocel^(R). Filtračný koláč sa premyje dichlórmetánom. Filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zelený tuhý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, výsledný roztok sa premyje dvakrát 2M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 (objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (120 mg, 35 %) vo forme svetložltej tuhej látky.

'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 2,21 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,14 (3H, s), 7,13 (2H, s), 7,25 (IH, zastretý), 7,49 (IH, s), 8,08 (IH, s) m/z (thermospray) 450 (MH⁺)

Preparatívne postupy 28 až 95

Zlúčeniny uvedené v nasledovnej tabuľke sa vyrobia podobným postupom, ako sa opisuje v preparatívnom postupe 27, použitím 5-amino-6,7-dichlór-2,3-dimetoxychinoxalínu a vhodného chloridu kyseliny vzorca R^ACOC1 a hydrazidu vzorca R^BCONHNH₂.

Prep.	R''z chloridu kyseliny	R“ z hydrazidu	’H-NMR (300 MHz, CDCljJalebo m/z alebo analýza (%)	Odližnostl píl spracovaní a chromatografii v stupni (c)	Odkaz na hydrazid
28	CII₃CII₂-		δ = 1,24 (3H, t, J=8Hz), 2,45 (1H, dq, J=15, 8Hz), 2,59 (1H, dq. J=15, 8Hz), 3,88 (3H. s), 4,16 (3H, s), 7,24 (1H. m), 7,86 (1H. m), 8,09 (1H, s), B,43 (11-1,brs), 8,51-8,55 (1H, m), m/z (thermospray) 431 (MH*).	bez premytia, kyselinou	-
29	CHjCHj-	-CHj	δ = 1,18 (3H, t, J=8Hz), 2,12 (3H, s), 2,36-2,50 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,18 (3H. s). 8,09 (1H, s). m/z (thermospray) 368 (MH*).	bez premytí» kyselinou	-
30	CHjCHj-	CH,0 -b	δ = 1,20 (3H, t J=8Hz), 2,47 (1H. dq, J= 15, 81-lz), 2,68 (1H, dq, J=15, 8Hz), 3,38 (3H, s), 3,89 (3H, s). 4,10 (3H, s), 6,63 (IH. d, J=9Hz), 6,86 (111, J=9Hz), 7,23 (1H, m, zastretý), 7,48 (111, d, J=9Hz), 7,94(1 H, s). m/z (thermospray) 460 (MH⁺).	-	-

31	CHjCHj-	—Cl---- *-<b	fi = 1,24 (3H, t, J=8Hz), 2,48-2,58 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,13 (3H, s), 7,05 (1H, m), 7,26 (3H, m, zastretý) 7,98 (1H,s). m/z (thermospray) 460 (MH*).		-
32	.CIIjCHj-	H	δ = 1,24 (3H, t,. J=8Hz), 2,55 (2H, m). 3,89 (3H, s), 4,19 (3H, s), 8,09 (1H, s), 8,11(1 H, s). m/z (thermospray) 354 (MH*).	-	-
33	CHjCHj-	CH, X	δ = 1,24 (3H. t, J=8Hz), 2,50 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,17 (3H, s), 4,21 (3H, s), 5,29 (1H, s), 5,44 (1 H, s), 7,19 (1H, s). 8,08 (1H, s). m/z (thermospray) 433,6 (MH*).	-	Prep. 121
34	CHjCHj-	^N(CH₃),	δ = 1,19 (3H, t, J=8Hz), 1,99 (6H, s), 2,44 (2H, m), 3,38 (2H. q, J=12Hz), 3,86 (3H. s), 4,18 (3Ι-Ι, s), 8,15 (1H, s), m/z (thermospray) 410,6 (MH*).	bez premytí» kyselinou	-
35	CHjCHj-	0	δ = 1,20 (3H, t, J=8Hz), 2,21 (2H, br d), 2,49 (2H, m)', 3,21 (2H, bF d), 3,51 (2H. m). 3,83 (3H, s), 4,18 (3H, s), 8,19(1 H, s). m/z (thermospray) 452,9 (MH*).	bez premytí» . kyselinou	Eur. J. Med. Cbem., 1994, 389.

SK 283467 Β6

36	Cl-l·,-	O“		S = 2,04 (3H,S), 3,80 (3I-I, s), 4,14 (3H, s), 7,23 (2H, d, J=6Hz), 8,13 (1H, s), 8,50 (2H, d, J=6Hz). m/z (thermospray) 417 (MH‘).	bez premytfa/kyselinou; etjylacet át: metjanol 99 : 1 (objemové)	-
37	CHj-	-o		δ = 2,13 (3H,s), 3,77 (3H, s), 4,11 (3H, s), 7,07 (1H, m), 7,67 (1H, t, J=8Hz), 7.98 (1H, d, J=5Hz), B.05 (1H, s), 8.28 (1H, d,J=8Hz). m/z (thermospray) 417 (MH‘).	bez premytia kyselinou; et^ylacetátimeťranol 99:1 (objemovo)	Atist. J. Chem.. 32(10), 1491 (1985)
38	CHj-	^N~x -O \=N .	200- 202 (decom P)	δ = 2,27 (3H,s), 3,75 (3H, s), 4,15 (3H, s), 7,99 (IH, m), B,07 (1H, s), 8,39 (1H, m), 9,52(1 H, m). m/z (Ihermospray) 418 (MH*).	bez premytU kyselinou; et^ylacetát	Chem. Abslr.. 103. 1048936 (1985)
39	CHj-	N—x -O		δ = 2,27 (3H,S), 3,77 (3H, S), 4,14 (3H, S), 7,09 (1H, t, J=5Hz), 8,05 (1H, S), 8,50 (2H, d, J=5Hz). m/z (thermospray) 418 (MH*).		Prey. 117
40	CHj-	/—N <7	183- 185	δ = 2,23 (3H,s), 3,85 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,25 (1H, mj, 7,88 (1H, m), 8,08 (1H,s), 8,43 (1H, m), 8,52 (1H. m), m/z (Ihermospray) 417 (MH*).	bez premytí* kyselinou

41	CHj-		δ = 2,21 (3H,s), 2,32 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,13 (3H, s). 7,69 (1H, s), 8,08 (1H,s). m/z (thermospray) 437 (MH*).	bez premytk kyselinou	AusLl Chem., 38(8). 1257 (1985)
42	CHj-	cn.	δ = 2,20 (3H,s), 3,86 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,12 (3H, s), 5,4 (1H, m), 5,85 (1H, m), 6,65 (1H, m), 8,10 (1H, s), m/z (Ihermospray) 419 (MH*).	bez premytU kyselinou	-
43	Cl-lj-	-O	δ = 2,16 (3H, s), 3,74 (3H. s). 4,06 (3H, s), 7,24 (1H, m), 8,30 (1 H, s), 9,08 (1H. m). 9,24 (1H, s), m/z (thermospray) 418 (MH⁴).	hexán: et^yl- aoetát 1 : 1 (objemovo)	J. Am. Chem. Sofi., ZS. 4086 (1953).
44	CH,-	Cll.	δ = 2,27 (3H,s), 2,71 (3H. s), 3,89 (3H, s), 4,15 (3H. s). 8,00 (1H. s), 8,08 (1H, s). m/z (Ihermospray) 437 (MH*).	bez premytia kyselinou	,1. Chem. Soc.. 1963, 2032
45	ci-lj-	)—N . C ')	δ = 2,16 (3H. s), 3,75 (3H, s), 4,12 (1H, s),'4,17(1H, s), 6,91 (1H, t. J=4Hz), 7,26 (1H,zastretý ), 7,42 (1H, t, J=4Hz), 8,00 (1H,s). m/z (Ihermospray) 430,8 (MH*).	bez premytia . kyselinou	J. Am. Chem. Soc.. 75. 1933 (1953).

46	CHj-	X3	δ = 2,15 (3H. s). 3,76 (3H. s). 3,78 (1H, d, J=15Hz), 4,05 (1H, d, J=15Hz), 4,17 (3H, s), 6,98 (1H, m), 7,30 (11-1, d, J=9Hz), 7,86 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,14 (1H, d, J=5Hz). m/z (Ihermospray) 430.8 (MH*). ·	bez premytia kyselindu	Prep, 120
47	CHj-	r— N	δ = 2,17 (3H, s), 3,78 (3H. s), 3,90 (1H, d, J=15Hz), 4,01 (1H, d, J=15Hz), 4,17 (3H, s), 6,79 (2H, d, J=5Hz), 8,05 (1H, s), 8,22 (2H, d, J=15Hz). m/z (thermospray) 431,0 (MH*).	bez premytU kyselinou	J. Am. Chem. Soc.. 1953, 1933.
48	.CHj-	-A“ CH.	δ = 2,20 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,16 (3HÍ s), 6,19 (1H, br s), 8,08 (1H, s). m/z (thermospray) 420.0 (MH*).	-	-
49	CHj-	CH.	δ = 2,28 (3H, s), 3,03 (3I-I, s), 3,81 (3H, s), 4,18 (3H, s), 8,18 (1H,s), m/z (thermospray) 437,6 (MH*).	-	-
50	Cl-lj-		δ = 2,29 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,15 (3I I, s), 7,09 (1H, t, J=8Hz), 7,25 (2H, m, zastretý), 7,34 (1H, d, J=8Hz), 8,01 (1H, s). m/z (Ihermospray) 451,2 (MH‘).	-	-

51	Cl-I₃-		S = 2,23 (3H. s), 2,46 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,17 (3H, s), 6,69 (2H, s), 7,18 (3H, S), 7,99(1 H, S). m7z (Ihermospray) 429.2 (MH*).	-	-
52	CHj-	N—\ .,-p	3 = 2,22 (3H, s), 2,69 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,15 (3H, s), 6,96 (1H, m), 7,35 (1H, d, J= 8Hz),'8,01 (1H, s). 8,42 (1H, d, J=4Hz). m/z (thermospray) 431,1 (MH*).	bes premytý kyselinou	Prep. 118 ,
53	CHj-	C! 1,0—YY	5 = 2,28 (3H.S), 3,38 (3H, s). 3,91 (3H. s),4,11 (3H, s), 6,62 (1H, d, J=8Hz), 6,86 (1H, t, J=5Hz)7,25 (1H, zastfený), 7,51 (1H, d, J=8Hz), 7,97 •(1H.S). m/z (thermospray) 446.1 (MH*).		-
54	CI-Ij-	y-NH	5 = 2,21 (3H,s), 2,49 (3H, s), 3,82 (3H, s). 4,16 (3H, s), 7,19 (1H, s), 8,03 (1H, s). m/z (Ihermospray) 420,0 (MH*).	bes premytU kyselinou	Prep. 119
55	CI-Ij-	«-O-CH, '—N	5 = 2,21 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,16 (3H. s), 7,11 (1H, d, ' J=8Hz), 7,83 (1H, d, J=8Hz), 8,06 (1H, s), 8,17 (1H, s). m/z (thermospray) 431,1 (MH*).	bes premytU kyselinou	J. Prak. Chem., 1932, 133

56	CHj-	TJCTIľ· -Ó	tuhá périR	δ = 2,22 (3H, 5), 3,65 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,11 (3H,s), 6,82 (2H,m), 7,06 (2H, m), 8,05 (1H, s). m/z (thermospray) 446 (MH*).	etylacetát	-
57·	CHj-		olej	δ = ·2,03 (3H, s). 2,20 (3H, s), 3,84 (3H,s), 4,15(3H,S), 4,17 (3H. s), 5,25 (1H,s), 8,10 (1H, s), m/z (thermospray) 434 (MH*)	etjylacetôt	BulIJšhamL Sci.Assitit UnhL. 13(2), 145 (1990).
58	CHj-		tuhá pána	δ = 2,23 (3H, s), 3,83 (3H. s), 4,14 (3H. s), 7,50 (4H, m), 8,08 d H, s). m/z (thermospray) 484,5 (MH*).	elučný gradient hexán: et^ylacetát 1 : 1 až 1 : 3 až 0 ; 1 objemovó
59	CHj-	H K. CH,	232-234	δ = 0,90 (3H, t, J=8Hz), 1,58 (2H, mj, 2,20 (3H, s), 2,50 (2H, t, J=6Hz), 3,80 (3H, s), 4,13 (3H, s), 6,30(1 H, s), 8,06 (1H, s), m/z (thermospray) 448,5 (MH*).	elučný gradient hexán: etylacetát 1 : 3 až 0 : 1 objemový	Prep. 123
60	CHj-		olej	δ = 2,1Β(3Η, S), 2,87 (6H, S), 3,84 (3H, s), 4,13 (3H, s), 6,47 (2H. dd. J=8Hz), 7,22 (2H. dd. J=8Hz), 8,04(1 H, s). m/z (thermospray) 459,5 (MH‘).	bes premytí* kyselinou elučný gradient dichlórmetán: :metjanol 100 : 0 až 99 : 1 objemoví

61	ci-l₃-			δ = 2,20 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, S), 4,15 (3H, s). 6,94 (1H, s), 7,51 (IH. s), 8,05 (1H, s), m/z (thermospray) 420,3 (MH*).	etylacetát: metanol 2:98 objemovo	Prep 124
62	CHj-	CH,_S M	tuhá pena	δ = 2,22 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,17 (3H, s), 6,21 (1H, 5),7,48 (1H, s), 8,10 (1H, s), m/z (Ihermospray) 419,8 (MH*).	bez premytia kyselinou; elučný* gradient etylacetát: meť anol 100:0 až 98:2 objemoví	Soc,, 1949, 2444
63	CHj-	M	tuhá péna	δ = 2,20 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,16 (3H, s),.7,03 (1H. s), 7,50(1 H, 5),8,05 (1H, s), m/z (Ihermospray) 420,1 (MH*).	viď 62 výšŕíž	J. Chem. SflC., 1928,. 31
64	CHj-	ηνΆ A/		δ = 2,26 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,17 (3H, s), 8,12(1 H, s), 8,15 (1H, brs). m/z (thermospray) 407 (MH*).	etylacetát	Prep. 126
65	CHj-	CH	tuhá péna	δ = 2,23 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,23 (3H. s), 5,48 (1H, s), 7,2 (1H, s), 8,10 (1H, s), m/z (thermospray) 420,5 (MH*).	etylacetát	Prep. 121

66	CH₃-	ci	222-225	δ = 2,25 (3H, s). 3,90 (3H, s), 4,20 (3H, s), 4,38 (2H, s), 7,48 (2H, d, J=10Hz), 7,G6 (2H, cl. J=10Hz), 8,13 (1H, s). m/z (Ihermospray) 528 (MH*),	elučny gradient etylacetát: :hexán 95:5 až 100:0 objemovo	-
67	CH,-	-CO₂CH₂CH₃	196-198	8 = 1,24 (3H, t, J=7Hz), 2,24 (3H, s). 3,82 (3H,s), 4,16 (3H, s). 4,24 (2H,q.J=7Hz)_l8.07 (1H,s). m/z (thermospray) 412 (MH*).	-	J. Prak. Chem.. SI, 431 (1915).
6a	CHj-		olej	6 = 1,17 (3H, t, J=5Hz), 2,19 (3H, s), 3,53 (1H, d, J=14Hz), 3,66 (1H, d, J=14Hz), 3,91 (3H, s), 3,93 (2H, q,zastretý j, 4,18 (3H.s), 8,08 (1H,s). m/z (thermospray) 426 (MH*).	-	J. Prak. Chem.. 125, 218(1930).
69	ch₃-	CH,	242-245	5 = 2,23 (3H„s), 3,81 (3H, s), 4,12 (3H, s), 4,16 (3H, s), 7,03 (IH/s), 7,50 (1H, s), 8,05 (1H, s). m/z (Ihermospray) 420 (MH*).	bez premytia kyselinou	Prep125
70	ch₃-	p_N CH,	243-249	8 = 2,27 (3H, s). 3,78 (3H, s). 4,14 (3H, s), 4,38 (3H, s), 7,53 (1H, s). 0,08 (1H, s). m/z (Ihermospray) 421 (MH*).	bez premytU kyselinou; elučnf gradient hexán :etylacetát 1:1 až 1:3 až 0:1 objemovo	Prep. 128

71	CHj-	NH. A-^N		8 » 2,28 (3H, s), 3,80 (3H, s). 4,17 (3 H, s), 5,26 (2H. brs),, 8,09 (1H, s). m/z (Ihermospray) 423 (MH*).	bez premytU kyselinou; etylacetát	Prep- 122
72	ch₃-	χί	171-173	5 = 2,21 (3H, s), 3,82 (3H, s). 4,15 (3H. s). 7,43 (2H s), 8,11 (1H, s). m/z (thermospray) 406 (MH*).	bez premytia kyselinou; eluČný gradient et^ylacetát:met.ynol 1:0 až 95:5 objemovo	Prep. 127
73	CHj-			5 = 2,21 (3H, s), 3,82 (3H. s), 4,17 (3H, s), G,83 (1H. m), 6,92 (1H, d, J= 4Hz), 7,21 (1H, d, J=5Hz), 8,12(1 H. s). m/z (thermospray) 422 (MH*).	bez premytí, kyselinou; elučnj . gradient hexán: etylacetát 70:30 až 25:75 objemovo	-
74	ch₃-	HO *b'		5 = 2,23 (3H, s), 3,77 (3H. s). 4,16 (3H, s). 6,42 (2H. m). 7,03(1 H, d, J=5Hz), 7,17 (1H, m), 8,18 (1H, s), m/z (thermospray) 432 (MH*).	bez premytU kyselinou; elučný gradient hexán: etylacetát 90:10 až 3:1 objemovo	-
75	ci*i₃-	—Cl		6 = 2,40(311,3), 3,82 (3H, s); 4,17 (3H, s), 7_r22 (2H. d, J=6Hz), 7,30 (2H, d. J=6Hz), 8,13 (1H, s). m/z (thermospray) 450 (MH*).	bez premytU kyselinou; elučnj gradient hexán: etylacetát 2:3 až 1:4 objemov®	-

76	Cllj-	«—OCH,	5 = 2,23 (3H, s), 3,73 (3H, s). 3,85 (3H, S), 4,15 (3H, S). 6,74 (2H, d, J=5Hz), 7,29 (2H, d, J=5Hz), 8,07 (1H, s). m/z (thermospray) 446 (MH*).	bez premytU kyselinou; elučny gradient hexán: etylacetát 3:7 až 0:1 objemovo	-
77	CHj-	-CHj	Ô-2,14(6H, s), 3,60 (3H. s). 4,18 (3H, s), 8,18 (1H, s), m/z (thermospray) 354 (MH*).	bez premytí» kyselinou; elučný gradient etylacetát :met.janol 1:0 až 95:5 objemovó	-
78	CHj-	H	δ = 2,25 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,15 (3H, s), 8,07 (1H, s). 8,12 (1H, s), m/z (thermospray) 340 (MH*).	bez premytia, kyselinou; elučný gradient etylacetát: met^anol 1:0 až 94:5 objemovo	-
79	ch₃-		8 = 1,0 (5H. m). 2,14 (3H, s), 3,86 (3H. s), 4,15 (3H, s). 3,09 (1H, s), m/z (thermospray) 380 (MH*).	bez premytia kyselinou; elučný gradient etylacetát: met^anol 1:0 až 95:5 objemové	-

00	CHj-	-£)		δ = 2,20 (3H. sj, 3,82 (3H, s), 4,10 (3H, s), 7,22 (3H, m), 7,35 (2H. m), 8,06 (1H, s). m/z (thermospray) 416 (MH*).	bez premytia kyselinou; elučnf gradient et _wylacetát: met janol 1:0 až 97:3 objemovo	-
81	CHj-	-OH pozn.1		δ = 1,98 (3H,s), 4,00 (3H, s), 4,15 (3H. s), 8,05 (1H. s), B,74 (1H,s). m/z (thermospray) 355 (MH’).	bez premytia kyselinou; hexán :et jylacetát 1:1 objemová	-
82	CHjOCHy	z^r^CH· A T N-\ CH,	204- 207	δ = 2,05 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,82 (3H. s), 4,15 (6H. s). 4,37 (1H, d, J«13Hz), 4,47 (1H, d. J=13Hz), 5,28 . (1H, s, zastretý), 8,08 (1H, s), m/z (thermospray) 464,4 (MH*).	elučnf gradient hexán: etjylacetát 3:1 aŽ 1:3 až 0:1 objemovo	auiL Pharm. Sci..Assiut Univ., 13(2). 145 (1990).
83	CH,OCH_r	“P	212- 214	δ = 3,20 (3H, s). 3,95 (3H, s), 4,14 (3H. s), 4,45 (1 H. d. J=14Hz). 4,55 (1H, d. J=14Hz), 7,10 (1H, m), 7,20- 7,35 (3H, rň, zastŕenýj, 7,95 (1H, s). m/z (thermospray) 480,3 (MH*).	elučný gradient jako v 82 vyššia.	-
84	CHjOCH_r	.P		δ = 3,15 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,79 (1H, d, J=15Hz), 4,08 (1H, d, J=15Hz), 4,15 (3H. s). 4,28 (1H. d, J=12Hz), 4,40 (1H, d, J=12Hz), 6,90 (1H, m). 7,85 (1 H,d, J=3Hz), 8,03 (1H, s), 8,21 (1 H, d, J=5Hz). m/z (thermospray) 461,4 (MH’).	bez premytú kyselinou; etylacetát: metj.anol 95:5 objemovo	-

85	ClIjOCH,·	/—N		δ = 2,50 (3H, s), 3,18 (3H. s), 3,84 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,48 (2H. m), 7,10(1 H, m), 7,80 (1H,m), 8,04 (1H, s), 8,32 (1H, m). m/z (thermospray) 461 (MH’).	bez premytia kyselinou	J. Prakt. Ghm. 1932, 133
86	CHjOCHj-	CH. ,n-n -v		5 = 3,06 (3H, s), 3/78 (3H, s), 4,06 (3H, s). 4,08 (3H, s), 4,40 (2H, 01),5,60 (1H, m). 7,28 (1H, m), 8,22 (1H. s). m/z (thermospray) 450 (MH*).	bez premytU kyselinou; elučný gradient dichlormet^an: metjanol 1:0 až 98:2 objemovó	Prep- 121
87	CHjOCHj-	-CH₂OCH₃ pozn.2		δ = 3,16 (6H, s), 3,82 (3H. s), 4,16 (3H, s), 4,40 (4H, m), 8,09 (1H, s). m/z (thermospray) 414 (MH’).	bez premytia kyselinou; elučný gradient diohlormet^án :meťianol 1:0 až 98:2 objemovó	-
00	Cl ljOCI-l_r	CH,		δ “2,34 (3H, s), 3,20 (3I-I, s). 3,78 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,48 (2H, m), 7,70 (1H, s), 8,04 (1H, s). m/z (tlierwospray) 467 (MH*).	bez premytia kyselinou; elučný gradient dichlormetjan: met^anol 1:0 až 99:1 objemovo	Arlsl, j. Chem.. 38(8), 1257 (1985)
89	CHjOCI-lr	>—hl <-r S—co,ch,	197- 198	Analvsis f%):náldw: C, 49,78; H, 3,60; N, 16,50. C₂₁H,_eCI₂N_eO₂ vypôč.: C, 49,92; H, 3,59; N, 16,63.	bez premytú kyselinou; diohlormet »an: metjanol 99:1 objem.	Prep. 116

90	ClljO{CH₂)_r	/—N Ό	δ = 2,74 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,72 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,16 (3H, s), 7,20 (1H, m), 7,84 (1H, m), 8,08 (1H, s), 8,42 (1H, m), 8,52 (1H,m). m/z (thermospray) 461 (MH*)·.	bez premytia kyselinou; elučný gradient dichlormet^an: :metjanol 1:0 až 98:2 objemovo	-
91	CHACťCH,),-	/“N y	8=1,98 (2H. m), 2,38 (2H, m), 2,46 (1H, m). 2,62 (1H. m), 3,56 (3H. 5),3,84 (3H. s), 4,16 (3H, s),7,20 (1H,m), 7,82 (1H, m), 8,06(1 H, s), 8,44 (1H, s), 8,50.(1H,m). m/z (APCI) 503 (MH*).	bez premytia kyselinou; elučnf gradient dichlormet jan: :meť,anol 1:0 až 99:1 objemová	-
92	-COjCHjCHj	H	δ = 1_r26 (3H, t. J=5Hz), 3,84 (3H. s), 4,15 (3H. s), 4,27 (2H, q, J=5Hz), 8,04 (1H. s), 6,30(11-1. s). m/z (Ihermospray) 398 (MH*).	elučný gradient dichlormetjáh: :meť. anol 1:0 až 9#: 2 objemovo	-
93	.COjCHjCHj	-Ό	δ = 1,24 (3H, t. J=5Hz), 3,80 (3H, s), 4,12 (3H, s), 4,26 (2I-I, q. J=5Hz), 7,24 (2H, m). 7,35(1 H, m), 7,40 (2H,m), 8,05 (1H. s). m/z (thermospray) 474 (MH').	hlučný gradient hexán leVylace' tôt 7:3 až 3:2 objemový	-

94	•COjCHjCHj	-£>		δ = 1,23 (3H, t, J=5Hz), 3,80 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=5Hz), 7,20 (1H, m, zastretý), 7,83 (1H. m), 8,03 (1H, s), 8,51 (1H, m), 8,60 (1H,tn). m/z (thermospray) 475 (MH”).	bez premytU kyselinou; diehlormetľ,an: :metjanol 99:1 objemová	-
95	o	O		δ = 3,84 (3H, s), 4,12 (3H, s), 7,28 (6H. m), 7,38 (4H, m), 8,00 (1H, s). m/z (thermospray) 478 (MH*).	íiexáh:et^yťacetát 3:1 objemový

Poznámky;

1. Pripravený použitím etylkarbazátu ako východiskového „hydrazidu“. Záverečná cyklizácia sa uskutočňuje za zahrievania v xyléne.

2. Tento produkt je neočakávaným produktom rekcie hydrazidu z preparatívneho postupu 118.

Preparativny postup 96

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-[3-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalín

K miešanej suspenzii 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[3-etoxykarbonyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalínu (preparativny postup 94, 250 mg, 0,53 mmol) v suchom toluéne (15 ml) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá acetamidoxím (120 mg, 1,62 mmol) a potom hydrid sodný (80 % hmotnostné disperzie v oleji, 8 mg, 0,27 mmol). Reakčná zmes sa 3,5 hodiny zohrieva pri spätnom toku, ochladí a výsledný roztok sa rozdelí medzi etylacetát a vodný roztok chloridu sodného. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím gradientovej elúcie zmesi hexánu a etylacetátu 7 : 3 až 1 : 1 objemovo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (210 mg, 82 %) vo forme bielej tuhej látky.

'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 2,25 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,14 (3H, s), 7,28 (IH, m, zastretý); 7,93 (IH, m), 8,10 (IH, s), 8,58 (2H, m) m/z (thermospray) 485 (MH⁺)

Preparativny postup 97

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-[5-metyl-3-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalín

N-N

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným postupom, ako sa opisuje v preparatívnom postupe 96, použitím 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(3-etoxykarbonyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)chinoxalínu (preparativny postup 67) namiesto 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[3-etoxykarbonyI-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl] chinoxalínu. Po prečistení bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu dichlórmetán : metanol 1 : 0 až 95 : 5 (objemovo) sa získa biela tuhá látka.

'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 2,26 (3H, s), 2,33 (3H, s),

3,79 (3H, s), 4,20 (3H, s), 8,15 (IH, s) m/z (thermospray) 422 (MH⁺)

Preparativny postup 98

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-[3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalín

IM vodný roztok hydroxidu sodného (17,25 ml, 17,25 mmol) sa pri 10 °C prikvapká k miešanému roztoku 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(3-etoxykarbonyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalínu (preparativny postup 94, 8,2 g, 17,25 mmol) v 1,4-dioxáne (68 ml) a vode (50 ml). Výsledný roztok sa zohreje na teplotu miestnosti, 20 hodín mieša a zriedi vodou (50 ml). Vodná zmes sa okyslí ľadovou kyselinou octovou a extrahuje etylacetátom (1 x 10 ml, 2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu zmesi dichlórmetánu a metanolu 1 : 0 až 9 : 1 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,82 g, 84 %) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 206 až 207 °C.

Analýza pre ΟρΗ^Ο^Ν^: vypočítané: C 50,63, H 3,00, N 20,84, nájdené: C 50,49, H 3,06, N 20,44 %

Preparativny postup 99

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-[5-bróm-3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4*triazol-4-yl]chinoxalín

N-Brómsukcínimid (58 mg, 0,33 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanej suspenzii 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalínu (preparativny postup 98,102 mg, 0,25 mmol) v 1,1,1-trichlóretáne (6 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín zohrieva pri spätnom toku a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu hexánu a etylacetátu 7 : 3 až 1 : 1 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (87 mg, 71 %) vo forme bielej tuhej látky.

'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,86 (3H, s), 4,16 (3H, s),

7,28 (IH, m, zastretý), 7,88 (IH, m), 8,12 (IH, s), 8,49 (IH, m), 8,58 (IH, m) m/z (thermospray) 481 (MH⁺)

SK 283467 Β6

Preparatívny postup 100

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-[3-(l-imidazolyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalín

a) Podobným postupom, ako sa opisuje v preparatívnom postupe 99, sa použitím 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(3-metyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalínu (preparatívny postup 78, 50 mg, 0,147 mmol) namiesto 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalínu vyrobí 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(3-bróm-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)chinoxalín vo forme svetlohnedej tuhej látky (53 mg, 86 %).

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,27 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,19 (3H, s), 8,16 (IH, s), m/z (thermospray) 419 (MH⁺)

b) Zmes imidazolu (78 mg, 1,15 mmol) a 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(3-bróm-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)chinoxalínu (48 mg, 0,115 mmol) sa 1 hodinu zohrieva pri 100 °C, potom 3 hodiny pri 120 °C, ochladí a rozdelí medzi vodu (15 ml) a dichlórmetán (2 x 15 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu dichlórmetán : metanol 98 : 2 až 95 : 5 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (15 mg, 32 %) vo forme hnedej tuhej látky.

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,27 (3H, s), 4,11 (6H, s), 7,16 (2H, brs), 7,79 (IH, brs), 7,95 (IH, s) m/z (thermospray) 406 (MH⁺)

Preparatívny postup 101

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-[3-hydroxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalín

Suspenzia 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalínu (preparatívny postup 98, 1,008 mg, 2,5 mmol) a paraformaldehydu (0,75 g, 25 mmol) v kyseline octovej (14 ml) sa v uzavretej nádobe 3 hodiny zohrieva pri 125 °C. Vzniknutá zmes sa ochladí a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu dichlórmetán : metanol 1 : 0 až 95 : 5 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,60 g, 56 %) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 209 až 210 °C. Analýza pre C₁₈H|4C1₂N₆O₃: vypočítané: C 49,90, H 3,26, N 19,39, nájdené: C 49,86, H 3,31, N 19,18%

Preparatívny postup 102

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-[3-hydroxymetyl-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalín

Podobným postupom, ako sa opisuje v preparatívnom postupe 101, sa použitím 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(3-metyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalínu (preparatívny postup 78) namiesto 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej tuhej látky.

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,20 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,18 (3H, s), 4,54 (2H, s), 8,11 (IH, s) m/z (thermospray) 370 (MH⁺)

Preparatívny postup 103

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-[3-dimeylaminometyl-5-(3-pyridy 1)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalín

N—N

Zmes 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalínu (preparatívny postup 98, 101 mg, 0,25 mmol) a paraformaldehydu (15 mg, 0,5 mmol) a hydrochloridu dimetylamínu (22 mg, 0,27 mmol) v kyseline octovej (5 ml) sa 5 hodín zohrieva pri spätnom toku, potom sa ochladí a skoncentruje za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridá voda (20 ml) a výsledný roztok sa zalkalizuje vodným roztokom uhličitanu draselného a extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené oganické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu dichlórmetán : metanol 1 : 0 až 95 : 5 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (75 mg, 65 %) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 192 až 194 °C.

’H NMR (300 MHz, CDClj): δ 2,0 (6H, s), 3,48 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,15 (3H, s), 7,2 (IH, m), 7,85 (IH, m), 8,05 (lH,s), 8,5 (2H,m) m/z (thermospray) 460 (MH⁺)

Preparatívny postup 104

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-[3-morfolinometyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]chinoxalín

Podobným postupom ako sa opisuje v preparatívnom postupe 103, sa použitím hydrochloridu morfolínu namiesto hydrochloridu dimetylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 178 až 179 °C 'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 2,10 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,65 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,18 (3H, s), 7,21 (IH, m), 7,80 (IH, m), 8,05 (IH, s), 8,55 (2H, m) m/z (thermospray) 502 (MH⁺)

Preparatívny postup 105

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-(3-hydroxymetyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)chinoxalín cia sa uskutočňuje v toluéne namiesto v dichlórmetáne a na prečistenie bleskovou chromatografiou na silikagéli sa použije elučný gradient dichlórmetán : metanol 1 : 0 až 95 : 5 (objemovo). Po kryštalizácii z diizopropyléteru sa získa špinavobiela tuhá látka.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,1 (3H, s), 2,5 (2H, m), 3,5 (2H, m), 3,9 (3H, s), 4,18 (3H, s), 8,1 (IH, s) m/z (thermospray) 384 (MH⁺)

Diizobutylalumíniumhydrid (IM v tetrahydrofuráne, 2,5 ml, 2,5 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k roztoku 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(3-etoxykarbonylmetyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)chinoxalínu (preparatívny postup 93, 237 mg, 0,5 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po 1 hodine sa k vzniknutej zmesi pridá ďalšia dávka diizobutylalumíniumhydridu (IM v tetrahydrofuráne, 1 ml, lmmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša a pridá sa k nej nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (10 ml) a potom dichlórmetán (50 ml) a voda (50 ml). Reakčná zmes sa prefiltruje cez pomocnú filtračnú látku Arbocel^<R) a filtračný koláč sa premyje teplou zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 1 (objemovo, 100 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu hexán : etylacetát: metanol 1 : 1 : 0 až 0 : 95 : 5 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (70 mg, 79 %) vo forme špinavobielej tuhej látky.

‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,78 (IH, m), 3,85 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,6 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (lH,m), 8,08 (IH, s) m/z (thermospray) 432 (MH⁺)

Preparatívny postup 106

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-(3-hydroxymetyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)chinoxalín

Podobným postupom, ako sa opisuje v preparatívnom postupe 105, sa použitím 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(3-etoxykarbonyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)chinoxalínu (preparatívny postup 92) namiesto 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(3-etoxykarbonyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)chinoxalínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavobielej tuhej látky.

‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,89 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,64 (2H, m), 8,08 (IH, s), 8,16 (IH, s) m/z (thermospray) 356 (MH⁺)

Preparatívny postup 107

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-[3-(2-hydroxmetyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)] chinoxalín

Podobným postupom, ako sa opisuje v preparatívnom postupe 105, sa použitím 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(3-etoxykarbonylmetyl-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)chinoxalínu (preparatívny postup 68) namiesto 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(3-etoxykarbonyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)chinoxalínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. Reak

Preparatívny postup 108

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-jódchinoxalín

K mechanicky miešanému roztoku 5-amino-6,7-dichlór-2,3-dimetoxychinoxalínu (preparatívny postup 26, 38,12 g, 0,14 mol) v acetóne sa pri 0 °C pridá 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (396 ml, 0,79 mol) a potom po kvapkách IM vodný roztok dusitanu sodného (208 ml, 0,28 mol). K vzniknutej zmesi sa po 0,25 hodiny pri 0 °C pridá 5M vodný roztok jodidu draselného (278 ml, 1,39 mol), pričom sa reakčná teplota udržiava pod 5 °C. Reakčná zmes sa potom v priebehu 0,5 hodiny zohreje na 10 °C a za zníženého tlaku sa z nej odstráni acetón. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organický extrakt sa premyje 10 % vodným roztokom disiričitanu sodného a potom nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečisti bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím toluénu ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (16,9 g, 32 %).

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 4,17 (3H, s), 4,24 (3H, s), 7,91 (lH,s)

Preparatívny postup 109

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-(3-pyridyl)chinoxalín

Zmes 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-jódchinoxalínu (preparativny postup 108, 0,2 g, 0,519 mmol), kyseliny 3-pyridylboronovej (Rec. Tráv. Pays-Bas., 84, 439, 1965) (0,077 g, 0,623 mmol), tetrakis (trifenylfosfín)paládia (0) (0,03 g, 0,026 mmol) a uhličitanu draselného (0,143 g, 1,038 mmol) v 1,4-dioxáne (12 ml) a vode (4 ml) sa 16 hodín zohrieva pri spätnom toku, potom ochladí a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (20 ml) a vodu (20 ml). Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 40 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu dichlórmetán : metanol 1 : 0 až 99 : 1 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,051 g, 29 %) vo forme žltej tuhej látky.

'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,84 (3H, s), 4,18 (3H, s),

7,42 (IH, m), 7,75 (IH, m), 7,99 (IH, s), 8,63 (2H, m) m/z (thermospray) 336 (MH⁺)

Preparatívny postup 110

6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-[5-fenyl-1 H-l ,2,3-triazol-4-yl]-chinoxalín

a) Zmes 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-jódchinoxalínu (preparatívny postup 108, 5,0 g, 13 mmol), fenylacetylénu (3,98 g, 39 mmol), chloridu bis(trifenylfosfin)paládnatého (0,913 g, 1,3 mmol) ajodidu med’ného (0,248 g, 1,3 mmol) v trietylamíne (100 ml) sa 4 hodiny zohrieva pri spätnom toku, potom ochladí a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (200 ml) a vodný roztok chloridu sodného (200 ml). Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu hexán : dichlórmetán 1 : 0 až 1 : 1 (objemovo). Získa sa

6.7- dichlór-2,3-dimetoxy-5-(2-fenyletinyl)chinoxalín (3,60 g, 77 %) vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 170 až 172 °C.

’H NMR (300 MHz, CDClj): δ 4,14 (3H, s), 4,26 (3H, s), 7,39 (3H, m), 7,67 (2H,sm), 7,87 (IH, s) m/z (thermospray) 359 (MH⁺)

b) Zmes 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-(2-fenyletinyl)chinoxalínu (2,0 g, 5,57 mmol) a trimetylsilylazidu (20 ml) sa v uzavretej nádobe 18 hodín zohrieva pri 170 °C, potom sa ochladí a pridá sa k nej voda (20 ml) a potom nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu dichlórmetán : metanol 1 : 0 až 98 : 2 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,3 g, 58 %) vo forme hnedej peny.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,67 (3H, s), 4,13 (3H, s), 7,23 (3H, m), 7,40 (2H, m), 8,02 (IH, s) m/z (thermospray) 402 (MH⁺)

Preparatívny postup 111

6.7- Dichlór-2,3-dimetoxy-5-[2-metyl-5-fenyl-2H-l,2,3-triazol-4-yl]chinoxalín (izomér 1), 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[l-metyl-5-fenyl-1 H-1,2,3-triazol-4-yl]chinoxalín (izomér 2), 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[ 1 -metyl-4-fenyl-1 H-1,2,3-triazol-5-yl]chinoxalín (izomér 3) postup 110, 0,5 g, 1,24 mmol) v suchom N,N-dimetylformamide (20 ml). K vzniknutej zmesi sa po 0,5 hodiny pri 0 °C pridá jódmetán (0,194 g, 1,37 mmol). Reakčná zmes sa 0,5 hodiny mieša pri 0 °Ca potom 0,5 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá vodný roztok chloridu sodného (50 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu toluén : etylacetát 1: 0 až 9 : 1 (objemovo). Ako prvý eluovaný produkt sa získa izomér 1, ktorý bol predbežne označený ako 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[2-metyl-5-fenyl-2H-l,2,3-triazol-4-yl]chinoxalín (0,19 g, 37 %) vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 233 až 235 °C.

’H NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,67 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,38 (3H, s), 7,23 (3H, m), 7,38 (2H, m), 8,05 (IH, s) m/z (thermospray) 416 (MH⁺)

Ako druhý eluovaný produkt sa získa izomér 2, ktorý bol predbežne označený ako 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[l-metyl-5-fenyl-lH-l,2,3-triazol-4-yl]chinoxalín (0,135 g, 26 %), vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 189 až 190 °C.

’H NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,75 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,26 (3H, sm), 7,48 (2H, m), 8,13 (IH, s) m/z (thermospray) 416 (MH⁺)

Ako tretí eluovaný produkt sa získa izomér 3, ktorý bol predbežne označený ako 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[l-metyl-4-fenyl-lH-l,2,3-triazol-5-yl]-chinoxalín (0,046 g, 9 %) vo forme oranžového oleja.

’H NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,84 (3H, s), 4,11 (3H, s),4,16 (3H, s) 7,20 (3H, sm), 7,33 (2H, m), 7,96 (IH, s) m/z (thermospray) 416 (MH’J

Preparatívny postup 112 6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-[5-fenyl-(2-(2-trifenylmetoxy)-etyl)-2H-l,2,3-triazol-4-yl]chinoxalín (izomér 1), 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[5-fenyl-l-(2-(trifenylmetoxy)etyl)-lH-l,2,3-triazol-4-yl]chinoxalín (izomér 2), 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[4-fenyl-l-(2-(trifenylmetoxy)etyl)-lHín (izomér 3)

-l,2,3-tnazol-5-yl]-i

N—NH

(izomér 1) (izomér 2) (izomér 3)

Hydrid sodný (80 % (hmotnostné) disperzia v oleji, 0,041 g, 1,37 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[5-fenyl-1 H-1,2,3-triazol-4-yl] chinoxalínu (preparatívny

Zlúčeniny uvedené v nadpise sa vyrobia podobným postupom, ako sa opisuje v preparatívnom postupe 111, použitím 2-(trifenylmetoxy)etylbromidu (Liebigs Ann., 635, 3 (1960)) namiesto jódmetánu. Po prečistení bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu toluén : dietyléter 1 : 0 až 9 : 1 (objemovo) sa ako prvý eluovaný produkt získa izomér 1, ktorý bol predbežne označe36 ný ako 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[5-fenyl-(2-(2-trifenylmetoxy)-etyl)-2H-l,2,3-triazol-4-yl]chinoxalín (0,336 g, 45 %) vo forme bielej tuhej látky.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,32 (3H, s), 3,73 (2H, m),4,11 (3H, s) 4,73 (2H, m), 7,22 (12H, m), 7,40 (6H, m), 7,47 (2H, m), 8,02 (IH, s) m/z (thermospray) 688 (MH⁺)

Ako druhý eluovaný produkt sa získa izomér 2, ktorý bol predbežne označený ako 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[5-fenyl-1 -(2-(trifenylmetoxy)etyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-yl] chinoxalín (0,104 g, 14 %) vo forme bielej tuhej látky. 'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,40 (2H, m), 3,44 (3H, s), 4,17 (3H, s) 4,25 (2H, m), 7,22 (18H, m), 7,39 (2H, m), 8,02(1 H, s) m/z (thermospray) 688 (MH⁺)

Ako tretí eluovaný produkt sa získa izomér 3, ktorý bol predbežne označený ako 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-[4-fenyl-1 -(2-(trifenylmetoxy)etyl)-1 H-1,2,3-triazol-5-yl]-chi noxalín (0,037 g, 5 %) vo forme špinavobielej tuhej látky. ’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,47 (3H, s), 3,73 (2H, m), 4,10 (3H, s) 4,58 (2H, m), 7,24 (20H, m), 7,94 (IH, s) m/z (thermospray) 688 (MH⁺)

Preparatívny postup 113

5-Amino-6-chlór-2,3-dimetoxy-7-metylchinoxalín a 5-amino-7-chlór-2,3-dimetoxy-6-chinoxalín

NH₂

Cl

a) Zmes hydrochloridu l,2-diamino-4-chlór-5-metylbenzénu (1,90 g, 9,84 mmol), kyseliny šťavelovej (1,24 g, 13,8 mmol) a 4M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (49 ml) sa 4,5 hodiny zohrieva pri spätnom toku a potom ochladí. Vylúčená zrazenina sa zhromaždí filtráciou, dôkladne premyje vodou a vysuší za zníženého tlaku pri 80 °C. Získa sa 6-chlór-7-metyl-2,3(lH,4H)-chinoxalíndión (1,68 g, 81 %) vo forme tmavosivej tuhej látky s teplotou topenia nad 330 °C.

Analýza pre C9H7CIN2O2: vypočítané: C 51,32, H 3,35, N 13,30, nájdené: C 51,58, H 2,98, N 13,27 %

b) 6-Chlór-7-metyl-2,3(lH,4H)-chinoxalíndión (1,26 g, 5,98 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá po častiach v priebehu 3 minút k intenzívne miešanej koncentrovanej kyseline dusičnej (10 ml, s hustotou 1,42 g.cm'³). Výsledná heterogénna zmes sa zohreje na 40 °C a 12 hodín mieša. Po ochladení sa táto žltá zmes naleje do ľadovej vody (100 ml). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša. Vylúčená žltá zra zenina sa zhromaždí filtráciou, premyje vodou a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa zmes 6-chlór-7-metyl-5-nitro-2,3(lH,4H)-chinoxalíndiónu a 7-chlór-6-metyl-5-nitro-2,3(lH,4H)-chinoxalíndiónu (molový pomer 1 : 2, 1,35 g, 88 %) vo forme žltej tuhej látky.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,23 (2H, s), 2,35 (IH, s), 7,19 (0,3H, s), 7,30 (0.7H, s), 11,9 -12,25 (2H, brm)

c) Zmes 6-chlór-7-metyl-5-nitro-2,3(lH,4H)-chinoxalindiónu a 7-chlór-6-metyl-5-nitro-2,3(lH,4H)-chinoxalindiónu (1,35 g, 5,73 mmol) získaná podľa predchádzajúceho odseku, tionylchlorid (12,5 ml, 20,4 g, 0,172 mol) a dimetylformamid (44 μί, 42 mg, 0,573 mmol) sa 4 hodiny zohrieva pri spätnom toku, ochladí opatrne pridá k intenzívne miešanej ľadovej vode (300 ml). Vylúčená zrazenina sa zhromaždí filtráciou, premyje vodou a vysuší za odsávania. Získa sa zmes 2,3,7-trichlór-6-metyl-5-mtrochinoxa-línu a

2.3.6- trichlór-7-metyl-5-nitrochinoxalínu (v molovom pomere 2 : 1, 1,45 g, 87 %) vo forme slamovo zafarbeného prášku. Na účely charakterizácie možno túto zmes ťažko rozdeliť chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu hexán : dichlórmetán 9 : 1 až 3 : 1 (objemovo). Ako prvý eluovaný produkt sa získa prvý izomér,

2.3.7- trichlór-6-metyl-5-nitrochinoxalín vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 164 až 165 °C.

Analýza pre C9H₄C1₃N₃O₂: vypočítané: C 36,96, H 1,38, N 14,37, nájdené; C 36,76, H 1,37, N 14,43 %

Ako druhý eluovaný produkt sa získa 2,3,6-trichlór-7-metyl-5-nitrochinoxalín vo forme slamovo zafarbenej tuhej látky s teplotou topenia 121 až 122 °C.

Analýza pre C₉H₄Cl₃N₃O₂.0,22 hexán: vypočítané: C 39,80, H 2,29, N 13,49, nájdené: C 39,78, H 2,02, N 13,23 %

d) Zmes 2,3,7-trichlór-6-metyl-5-nitrochinoxalínu a

2.3.6- trichlór-7-metyl-5-nitrochinoxalínu, získaná podľa predchádzajúceho odseku (250 mg, 0,855 mmol) a dihydrátu chloridu cínatého (1,35 g, 5,98 mmol) v etylacetáte (8,5 ml) sa 3 hodiny zohrieva pod atmosférou dusíka pri spätnom toku, potom ochladí a zriedi etylacetátom (50 ml). Etylacetátová zmes sa premyje 10 % vodným roztokom uhličitanu sodného (2 x 25 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (25 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa zmes 5-amino-2,3,7-trichlór-6-metylchinoxalmu a 5-amino-

2.3.6- trichlór-7-metylchinoxalínu (v molovom pomere 2 : 1,217 mg, 97 %) vo forme oranžovej tuhej látky.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,41 (2H, s), 2,55 (IH, s), 5,03 (1,3H, brs), 5,08 (0,7H, brs), 7,23 (0,3H, s), 7,44 (0,7H,3) m/z (thermospray) 262 (MH⁺)

e) 25 % (hmotnostne) roztok metoxidu sodného v metanole (433 μί, 1,89 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka prikvapká k roztoku zmesi 5-amino-2,3,7-trichlór-6-metylchinoxalínu a 5-amino-2,3,6-trichlór-7-metylchinoxalínu (200 mg, 0,788 mol) v suchom tetrahydrofuráne (7,9 ml). Výsledná zmes sa 3 hodiny mieša a zriedi etylacetátom (30 mi). Zriedená zmes sa premyje vodou (2 x 10 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (10 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Tuhý zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu hexán : : etylacetát 95 : 5 až 1 : 1 (objemovo). Ako prvý eluovaný izomér sa získa 5-amino-6-chlór-2,3-dimetoxy-7-metylchinoxalín (48 mg, 25 %) vo forme špinavobielej tuhej látky s teplotou topenia 169 až 170 °C.

Analýza pre ChH_i2C1N₃O2.0,15 hexán: vypočítané: C

53,61, H 5,33, N 15,76, nájdené: C 53,80, H 5,16, N 16,18 %

Druhý eluovaný izomér, 5-amino-7-chlór-2,3-dimetoxy-6-metylchinoxalín (85 mg, 44 %), sa získa vo forme oranžovej tuhej látky s teplotou topenia 181 až 182 °C. Analýza pre C₁₁Hi₂ClN₃0₂.0,05 hexán: vypočítané: C 52,61, H 4,96, N 16,29, nájdené: C 52,55, H 4,72, N 16,61 %

Preparatívny postup 114

6-Chlór-2,3-dimetoxy-7-metyl-5-[5-metoxymetyl-3-(3-pyridy 1)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalín o

a) Metoxyacetylchlorid (2,16 ml, 2,57 g, 23,66 mmol) sa pri 0 °C pridá k roztoku 5-amino-6-chlór-2,3-dimetoxy-7-metylchinoxalínu (preparatívny postup 113, 5 g, 19,72 mmol) a pyridínu (1,91 ml, 1,89 g, 23,66 mmol) v dichlórmetáne (80 ml). Po 1 hodine sa pri tejto teplote reakčná zmes premyje 2M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje s diizopropyléterom a filtráciou sa oddelí 6-chlór-2,3-dimetoxy-5-metoxyacetamido-7-metylchinoxalín (6,06 g, 98 %) vo forme špinavobielej tuhej látky s teplotou topenia 170 až 171 °C.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,55 (3H, s), 3,6 (3H, s), 4,1 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,18 (2H, s), 7,61 (1H, s), 8,47 (lH,brs) m/z (thermospray) 326 (MH⁺)

b) 2,4-bis(4-Metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4-disulfid (Lawessonovo činidlo) (4,47 g, 11,06 mmol) sa pridá k 6-chlór-2,3-dimetoxy-5-metoxyacetamido-7-metylchinoxalinu (6 g, 18,43 mmol ) v tetrahydrofuráne (120 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša a potom odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu hexán : : dichlórmetán 1:1 až 1:4 až 0:1 (objemovo). Získa sa 6-chlór-2,3-dimetoxy-5-metoxytioacetamido-7-metylchinoxalín (5,48 g, 87 %) vo forme žltej peny s teplotou topenia 174 až 176 °C.

'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 2,55 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,55 (2H, s), 7,7 (1H, s), 9,65 (lH.brs) m/z (thermospray) 342 (MH⁺)

c) Zmes 6-chlór-2,3-dimetoxy-5-metoxytioacetamido-7-metylchinoxalínu (1,45 g, 4,25 mmol), hydrazidu kyseliny nikotínovej (1,16 g, 8,5 mmol), oxidu ortuťnatého (1,84 g, 8,5 mmol), práškového molekulového sita 0,4 nm (1,06 g) a n-butanolu (60 ml) sa 8 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a prefiltruje cez pomocnú filtračnú látku Arbocel^(R). Zvyšok sa premyje dichlórmetánom. Filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Svetlohnedý tuhý zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 50 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi diizopropyléteru a metanolu, čím sa získa tuhá látka (394 mg). Materské kryštalizačné lúhy sa odparia za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím etylacetátu ako elučného činidla. Po triturácii s diizopropyléterom sa získa ďalšie množstvo tuhej látky (364 mg). Tuhé látky sa spoja. Získa sa 740 mg (41 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 183 až 184 °C.

H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,5 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,8 (3H, s), 4,16 (3H, s), 4,45 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,86 (1H, s), 8,35 (1H, m), 8,45 (1H, m), 8,65 (1H, m) m/z (thermospray) 427 (MH⁺)

Preparatívny postup 115

7-Chlór-2,3-dimetoxy-6-metyl-5-[5-metoxymetyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin o

Podobným postupom, ako sa opisuje v preparatívnom postupe 114, sa použitím 5-amino-7-chlór-2,3-dimetoxy-6-metylchinoxalínu (preparatívny postup 113) namiesto 5-amino-6-chlór-2,3-dimetoxy-7-metylchinoxalínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavobielej tuhej látky s teplotou topenia 166 až 168 °C.

'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 2,25 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,35 (2H, m), 7,2 (1H, m), 7,82 (1H, m), 8,0 (1H, s), 8,45 (1H, m), 8,55 (1H, m) m/z (thermospray) 427 (MH⁺)

Preparatívny postup 116

Hydrazid kyseliny 2-metoxykarbonylpyridín-5-karboxylovej

Zmes kyseliny 2-metoxykarbonylpyridín-5-karboxylovej (Chem. Abstr., 68, 68840H (1968)) (0,40 g, 2,2 mmol) a N-etoxykarbonyl-2-etoxy-l,2-dihydrochinolínu (0,60 g, 2,4 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa 0,75 hodiny mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá hydrazid hydrazínu (0,110 ml, 2,2 mmol). Po 5 minútach sa filtráciou zhromaždí vylúčená zrazenina, ktorá sa premyje dichlórmetánom a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,349 g, 81 %) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 177 až 180 °C.

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 4,90 (3H, s), 5,00 (2H, brs), 8,10 (1H, d, J = 10 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 2 a 10 Hz), 9,05 (1H, d, J = 2 Hz), 10,05 (1H, brs) m/z (thermospray) 196 (MH⁺)

Preparatívny postup 117

Hydrazid kyseliny pyrimidín-2-karboxylovej

Zmes etylesteru kyseliny pyrimidín-2-karboxylovej (Ann. Chim., 5 351 (1960)) (0,866 g, 5,7 mmol) a hydrátu hydrazínu (0,332 ml, 6,8 mmol) v etanole (20 ml) sa 3 hodiny zohrieva pri spätnom toku a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom, zhromaždí filtráciou a premyje etylacetátom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,542 g, 69 %) vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 173 až 175 °C.

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 4,20 (2H, brs), 7,50 (1H, t, J = 4 Hz), 8,83 (2H, d, J =4 Hz), 9,93 (1H, brs) m/z (thermospray) 139 (MH⁺)

Preparatívne postupy 118 až 132

Podobným postupom, ako sa opisuje v preparatívnom postupe 117, sa použitím hydrátu hydrazínu a vhodného etylesteru vzorca R^BCO₂C₂H₅ vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledovnej tabuľke.

NHNH,

Prep. t .	r“ \|	t.t. CC)	'H-NMR (300 MHz. DMSO-d_e) alebo m/z alebo mikroanalýza	Odkaz na etjylester
118	,^CH>	98-100	S = 2,45 (3H, zastretý), 4,46 (2H, br s), 7,22 (1H, s), 7,62 (1H, d, J=8Hz), 8,46 (1H, m), 9,44 <1H, s). (thermospray) 151,7 (MH*).	-
119	ď' H	209-212	8 = 2,39 (3H, s), 4,20 (2H, br s), 7,44 (1H, s), 8,56 (1H, s). (thermospray) 140,6 (MH*).	-
120	N—\ CK		8 = 3,39 (2H, s), 4,20 (2H, br s), 7,30 (1H, m), 7,64 (1H, d, J=8Hz), 8,41 (1H,m), 9,18 (1H, brs). (thermospray) 152,0 (MH*).	-
121	,^CH· N-N	154-155	8 = 4,02 (3H, s), 4,22 (2H, br s), 6,78 (1H, m), 7,40 (1H, s), 9,62 (1H, br s). (thermospray) 141 (MH*).	J. Org. Chem.. 33, 4451 (1968).
122	N-N // Á ΙΙ,Ν-^-ο^	265-256	δ = 4,5B (2H, br s), 7,51 (2H, s), 10,07 (1H, br s). (thermospray) 160 (MNH,*).	Rlc. Sci.. 36(5), 332 (1966).
123	M-NH	121-123	8 = 0,90 (3H, t. J=7Hz). 1,59 (2H, m). 2,54 (2H. q, J=7 Hz), 4,27 (2H, br s), 6,38 (1 H, s), 9,10 (1H.S). (thermospray) 168,7 (MH*).	32(4), 1568 (1984).
124	^c.	188-191	8 = 3,83 (3H, s), 4,27 (2H, br s), 7,79 (1H, s), 8,05 (1H, s), 9,20 (1H, br s) (thermospray) 141,1 (MH*) ..	J. Het. Chem.. 30. 865 (1993).
125	/^CHJ r—N K	111-113	8 = 3,96 (2H, br s), 4,03 (3H, s), 6,94 (1H. s), 7,01 (1H, s), 8,60 (1H, br s), (thermospray) 141 (MH*).	J. Ora. Chem.. 52. 3496 (1987).

126	N-MH	266-268	8 = 4,24 (2H, brs), 8,07 (1H, s), 8,04 (1H, brs). (thermospray) 128 (MH*).	J, Chem. Soc.. Perk. ' Trans. 1,627(1982).
127	IIW—. O-	178-180	δ = 4,34 (2H, br s), 6,68 (1 H, s), 7,69 (1 H, s), 9,25 (1H, brs), 13,01(1 H, brs). (thermospray) 127 (MH*).
120	N-N N	170-172	5 = 4,10 (3H, s), 4,56 (2H, brs), 7,97 (1H, S), 9,92(1 H, brs). (thermospray) 127 (MH*).	Chem. Zeit.. 110. 101 (1986).
129			8 = 4,58 (2H, br.s). 7,40-7,58 (3H,m), 7,79 (2H, d, J=8Hz), 8,40 (1H,s), 8,92 (1 H,s). 8,99 (1H,s), 10)01 (1H,br.s)	Eur. J. Med. Chem., 22. 383 (1987)
130	N-NH «7	290-292	δ = 4,48 (2H, bp s), 8,39 (1 H,s), 9.63 (1H. broads) (thermospray) 145 (MNHf)

131		196-197	nťQotaéľ·. C.67,34; H,5.1 B; N.19,62. C_I2H„N₃O vypoč. C.67,59; H,5,20; N,19,71%	Prep.	133
132	a.^	188-189	n^w2C,58,86; H,4,98; N,27,09. C₁₀H₁₀N₄O. 0,1 H₂O vypoč. C,58,87: H,5,04: N,27,46%	Prep.	.34

Preparatívny postup 133

Etylester kyseliny 2-fenylpyridín-5-karboxylovej

chromatografiou na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 10 : 1 (objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,843 g, 46 %) vo forme bielej tuhej látky.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,43 (3H, t, J = 8 Hz), 4,42 (2H, q, J = 8 Hz), 7,49 (3H, m), 7,80 (IH, m), 8,07 (2H, m), 8,36 (IH, m), 9,29 (IH, m) m/z (thermospray) 228 (MH’)

i) Etylester kyseliny 2-brómpyridín-5-karboxylovej

Zmes kyseliny 2-brómpyridín-5-karboxylovej (J. Org. Chem., 12, 456 (1947)) (2,32 g, 11,49 mmol) a N-etoxykarbonyl-2-etoxy-l,2-dihydrochinolínu (3,12 g, 12,64 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) sa 1 hodinu pod atmosférou dusíka mieša pri teplote miestnosti, nato sa k nej pridá absolútny etanol (5 ml). Výsledná zmes sa 30 minút mieša a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (40 ml) a 10 % (hmotnostne) vodný roztok uhličitanu draselného (40 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (25 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím dichlórmetánu ako elučného činidla Získa sa etylester kyseliny 2-brómpyridín-5-karboxylovej (2,18 g, 83 %) vo forme bezfarebného oleja. Analýza pre C₈H₈NO₂Br: vypočítané: C 41,77, H 3,50, N 6,09, nájdené: C 41, 57, H 3,45, N 5,98 % ii) Etylester kyseliny 2-fenylpyridín-5-karboxylovej

Zmes etylesteru kyseliny 2-brómpyridín-5-karboxylovej (zo stupňa i), (1,855 g, 8,065 mmol), fenyltrimetylcinu (3,89 g, 16,13 mmol), chloridu bis (trifenylfosfín)paládnatého (371 mg) a chloridu lítneho (1,03 g, 24,195 mmol) v suchom dimetyl formamide (40 ml) sa 1,5 hodiny zohrieva pod atmosférou dusíka pri 100 °C, potom ochladí a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou

Preparatívny postup 134

Etylester kyseliny 2-fenylimidazol-4-karboxylovej

y 1 ,
H ΟΟ,Ο,Η,	M, CO.C.H,

i) Etylester kyseliny l-(4-nitrofenyl)imidazol-4-karboxylovej

Zmes etylesteru kyseliny lH-imidazol-4-karboxylovej (J. Het. Chem., 19, 253 (1982)) (584 mg, 4,17 mmol), 4-fluómitrobenzénu (588 mg, 4,17 mmol) a bezvodého uhličitanu sodného (487 mg, 4,59 mmol) v suchom dimetylformamide (10 ml) sa 24 hodín zohrieva pod atmosférou dusíka pri 50 °C, potom ochladí na teplotu miestnosti a naleje do ľadovo chladnej vody (60 ml). Vylúčená tuhá látka sa zhromaždí filtráciou, premyje vodou a vysuší za zníženého tlaku pri 60 °C. Získa sa etylester kyseliny l-(4-nitrofcnyl)imidazol-4-karboxylovej (980 mg, 90 %) vo forme špinavobielej tuhej látky s teplotou topenia 198 až 200 °C.

Analýza pre C12H11N3O4: vypočítané: C 55,17, H 4,24, N 16,08, nájdené: C 55,06, H 4,21, N 15,99 % ii) Etylester kyseliny l-(4-aminofenyl)imidazol-4-karboxylovej

Zmes etylesteru kyseliny l-(4-nitrofenyl)imidazol-4-karboxylovej (zo stupňa (i)) (950 mg, 3,64 mmol) a chloridu cinatého (4,11 g, 18,2 mmol) v absolútnom etanole (30 ml) sa 30 minút pod atmosférou dusíka zohrieva pri spätnom toku, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (30 ml) a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (30 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa etylester kyseliny 1-(4-aminofenyl)imidazol-4-karboxylovej (810 mg, 96 %) vo forme žltého oleja.

'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,86 (2H, brs), 4,39 (2H, q, J = 7 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9 Hz), 7,72 (IH, s), 7,83 (IH, s) (2H, d, J = 9 Hz), 7,72 (IH, s), 7,83 (IH, s) m/z (thermospray) 232 (MH⁺) iii) Etylester kyseliny l-fenylimidazol-4-karboxylovej terc-Butylnitrit (535 mg, 5,19 mmol) v suchom dimetylformamide (15 ml) sa pod atmosférou dusíka zohreje na 65 °C a potom sa k nemu v priebehu 10 minút pridá ctylester kyseliny l-(4-aminofenyl)imidazol-4-karboxylovej (zo stupňa (ii)) (800 mg, 3,463 mmol) v suchom dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa ďalších 20 minút zohrieva pri 65 °C, potom ochladí na teplotu miestnosti a naleje do nasýteného vodného roztoku chloridu sodného (50 ml) a extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (520 mg, 70 %) vo forme špinavobielej tuhej látky.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 7,45 (3H, m), 7,54 (2H, m), 7,88 (IH, s), 7,98 (IH, s) m/ z (thermospray) 217 (MH⁺)

Preparatívne postupy 135 až 149

Podobným spôsobom, ako sa opisuje v preparatívnom postupe 27, sa použitím 5-amino-6,7-dichlór-2,3-dimetoxychinoxalínu a vhodného chloridu kyseliny vzorca R^ACOC1 a hydrazidu vzorca R^BCONHNH₂ vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke.

N-N r'Í^r

Prep.	c chloridu kyselina	----ň⁸-------z hydrazidu	t.t. (’C)	'H-NMR (300 MHz. CDClj) alebo m/z alebo analýza (%)	Odlišnosti pri Spracovaní & chromatografii v stupni (c)	Odkaz na hydiazid
135	^1—OCH,--	-0		8 = 3,50 (3H,s), 4,1D (3H,s), 5,18 (1H,d, J=14Hz), 5,28 (1H,d, J=14Hz), 6,50 (2H,d, J=10Hz), 6,82 (1H,t, J=BHz), 7,04 (2H,t, J=8Hz), 7,20 (1H,m), 7,84 (1H,m), 8,04(1 H,s), 8,52(21-1, br s), . m/z (thermospray) 509 (MH*)	bez premytU kyselinou
133	CITOCH,---			δ = 3,74 (3H,s), 4,0B (3H,s), 4,32 (2H,m), 4,60 (2H,m), 6,82 (2H,m), 7,18 (3H,m), 7,20 (1H,m),7,86 (1H,m), 8,00 (1 H.s), 8,50 (2H.m). m/z (thermospray) 523 (MH*).	bez premytia, kyselinou

137	-CHjOCHj			δ = 3,20 (3H,s), 3,82 (3H,s), 4,16 (3H,s), 4,48 (2H,q, J=14Hz), 7,38-7,49 (5H,m), 8,08 (1 H,s). 8,17(1 H,t, J=3Hz), 8,37 (1H,s), 8,77 (1H,s). m/z (thermospray) 523 (MH*)		Prepf 129
138	—cUjOcha^-^			δ = 0,40-0,65 (2H,m), 0,911,16 (3H,m), 1,18-1,31 (2H,m), 1,43-1,76 (4H,m), 2,95-3,08 (2H,m), 3.83 (3H,s), 4,15 (3H,s), 4,51 (2H,q, J=15Hz), 7,89 (1H,d, J=8Hz), 8,05 (1H,s), B,50 (1 H,s). 8,55 (1H,d,J=3Hz). m/z (thermospray) 529 (MH*).

139	—Cl l,OCH;—Q	(T N		(NMR. 400 MI-lz): δ = 0,74-0,91 (2H,m), 1,30-1,47 (4H,m), 1,60-1,79 (2H,m), 3,083,20 (2H,m), 3,83 (3H,s), 4,16 (3H,s), 4,48-4,62 (2H, dublet dubletáx J=13Hz. 28Hz), 7,26(1 H, obs), 7,90 (1H,d, J=8Hz), 8,08 (1H,s), B,50 (1H,s), 8,57 (1H,s). m/z (thermospray) 515 (MH*)	elúcia amessm diehlormetjanu a metanolu 99:1 (objemovo)
140	-CHjOCHjCFj			δ = 1,58 (2H,S), 3,73 (2H,q, J=8Hz), 3,82 (3H,S), 4,16 (3H,s), 4,66 (2H, AB dublet J=7Hz, 12Hz), 7,26 (1H,obs), 7,87 (1H,d, J=8Hz), 8,05 (1H,s), 8,48 (1H,s), 8,56 (1H,d, J=4Hz). m/z (thermospray) 515 (MH*).
141	CHj	fi-N	224- 226	NfttW: c, 43,47, H. 3,35; N, 26,61. C₁₅H_fjN_BO₂CI. 0,5 H₂O) vypoč.: C,43,29; H. 3,15: N, 26,92.	bez premytí* kyselinou; elúcia zmesou, etylacetátu a metjanolu 98:2 (objemové)	Prep. 130

142			(NMR. 400 MHz): δ = 2,59-2,67 (1H,m), 2,82-2,91 (1H,m), 3,00-3,09 {2H,m), 3,72 (3H,s), 4,11 (3H,s), 6,93-6,99 (2H,m), 7,02-7,11 (3H,m),7,177,20 (1H,m), 7,79-7,83 (1H,m), 9,03 (1H,s), 8,39-8,42 (1H,m), 8,44-8,48 (1H,m). m/z (thermospray) 507 (MH*)	Elúcia znesou etylacetátu a metanolu 98:2 objemovo
143			δ = 3,66 (3H,s), 3,77 (1H.d, J=15Hz). 4,10 (3H,s), 4,28 (1H,d, J=15Hz), 6,64-6,68 (2H,m), 6,816,93 (3H,m), 7,18-7,24 (1H,m), 7,83-7,89 (1H,m), 7,99 (1H,s), 8,47-8,52 (1H.m). m/z (thermospray) 493 (MH*)	Elúcia imesou et^ylecetátu a metanolu 98:2 objemovo
144			δ = 0,83 (3H,t, J=8Hz), 3,30 (2H,m), 3,80 (3H,s),.4,13 (3H,s), 4;44 (1H,d, J=12Hz), 4,57 (1 H,d, J=12Hz), 7,58 (1H,m), 8,08 (1H,s), 8,18 (1H,m), 8,53(1 H,m), 8,69 (1H,m). m/z (thermospray) 461 (MH*).	Elúcii. etjylacetátom
145	CH.0^	210- 212	8 = 3,10 (3H,s), 3,85 (3H,s), 4,12 (3H,s), 4,47 (1 H,d, J=11Hz), 4,56 (1H,d, J=11Hz), 7,56 (1H,m),7,71 (2H,m), 8,00 (1H,m), 8,07 (1 H.s), 8,32 (1H,m), 8,78 (1H,m). m/z (thermospray) 497 (MH*).	Elúcia ef yl“ acetátom	J.Chem. Soc., 1343.413

146	CjH_sOCHjCHj-			5=1,05 (3H,t, J=9l-lz), 2,78 (2H,m), 3,41 (2H,m), 3,79 (2H.m). 3,87 (3H,s), 4,17 (3H,s), 7,28 (1H,m), 7,92 (1H,m), 8,10 (1H,s), 8,44 (1H,m), 8,54 (1H,m). m/z (thermospray) 475 (MH*).	Elúc<» unésoi etylacetátu a meťjanolu 99 ;1 (objemovo)
1	A
147	CIIjOCIIj-		XX	212- 214	Nájd«é C,54,65; H.3,81; N, 16,05. CaHmNBOjCIj.O^CHjCOjCjHs. 0,4 H₂OVypoč.·. C, 54,75; H, 3,94; N, 16,09.	Elúei» eťjylicetátom	J. Chem. Soc., 1943. 413
14B	CIlaOCIIj-	c		219- 220	Séfluí: C,53,57; H,3,70; N, 18,89. CjjHwNjOjCIj. 0,25 H₂O Vypoč.: C,53,45;H,3,BO;N,18,97	Blilcia etŕylicetátem	Prep. 132
149	CHjOCHr	U	0. K	195- 197	δ = 3,19 (3H,S), 3,86 (3H,s), 4,14 (3H,s), 4,44 (1H,d, J=11Hz), 4,53 (1H,d, J=11HZ), 7,42 (3H,m), 7,70 (1H,m), 7,91 (2H,m), 8,01 (1H,m), 8,08 (1H,s), 8,47(1 H,m), m/z (thermospray) 523 (MH*).	Elúcŕaetjylacetátam	Prep. 131

Preparatívny postup 150

5-Amino-6,7-dichlór-2,3-dimetoxychinoxalín

a) 25 % (hmotnostné) roztok metoxidu sodného v metanole (700 ml, 5,15 mol) sa pridá k suspenzii 2,3,6,7-tetrachlórchinoxalínu (175 g, 0,653 mol) v metanole (1,4 litra) udržiavanej pri teplote spätného toku. Výsledná zmes sa 4 hodiny udržiava pri teplote spätného toku, potom ochladí a pridá sa k nej voda (2,1 litra). Vodná suspenzia sa prefiltruje a oddelená tuhá látka sa premyje vodou (0,35 litra) a izopropylalkoholom (0,175 litra). Získa sa 6,7-dichlór-2,3-dimetoxychinoxalín (159 g, 94 %) vo forme béžovej tuhej látky s teplotou topenia 146 až 148 °C.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 4,13 (6H, s), 7,83 (2H, s)

b) 6,7-Dichlór-2,3-dimetoxychinoxalín (25 g, 0,096 mol) sa po častiach pridá k dymivej kyseline dusičnej (0,113 litra) vopred ochladenej na -5 °C. Výsledný roztok sa nechá zohriať na 10 °C a v miešaní sa pokračuje 2 hodiny. Potom sa roztok naleje do zmesi ľadu a vody (0,5 litra). Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje a oddelená tuhá látka sa premyje vodou a izopropylalkoholom (0,05 litra). Získa sa 6,7-dichlór-2,3-dimetoxy-5-nitrochinoxalín (27 g, 92 %) vo forme béžovej tuhej látky s teplotou topenia 184 až 186 °C. 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 4,12 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,98(1 H, s)

c) 6,7-Dichlór-2,3-dimetoxy-5-nitrochinoxalin (20 g, 0,066 mol) a 5 % (hmotnostné) paládium na uhlíku (vlhkosť 50 %) (1,2 g) sa suspenduje v zmesi tetrahydrofúránu (0,12 litra) a etylacetátu (0,12 litra). Reakčná zmes sa 22 hodín hydrogenuje pri 60 °C za tlaku 414 kPa, ochladí a zriedi dichlórmetánom (0,48 1). Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez pomocnú filtračnú látku Celit a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku za súčasného postupného pridávania toluénu. Výsledná zmes sa prefiltruje a oddelená tuhá látka sa premyje toluénom (20 ml). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedej tuhej látky (14,2 g, 72 %) s teplotou topenia 182 až 184 °C.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 4,13 (3H, s), 4,14 (3H, s), 5,07 (2H, brs), 7,26(1 H, s)

Farmakologické údaje

Väzbová afinita určitých zlúčenín vyrobených podľa predchádzajúcich príkladov pre glycínové miesto NMDA receptora sa stanoví skúškou použitím [³H]-L-689 560 opísanou v tomto texte. Dosiahnuté výsledky sa uvádzajú v nasledovnej tabuľke.

Claims

1. Chinoxalíndióny všeobecného vzorca (I) kde

R predstavuje heteroarylskupinu s päťčlánkovým kruhom obsahujúcu 3 alebo 4 dusíkové heteroatómy, ktorá je na chinoxalíndiónovom kruhu naviazaná prostredníctvom kruhového atómu uhlíka alebo dusíka, alebo heteroarylskupinu so šesťčlánkovým kruhom obsahujúcu 1 až 3 dusíkové heteroatómy, ktorá je na chinoxalíndiónovom kruhu naviazaná prostredníctvom kruhového atómu uhlíka, pričom ku každej z týchto skupín je prípadne prikondenzovaná benzoskupina a každá z týchto skupín vrátane prikondenzovaných benzoskupín je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylsku piny s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, halogénu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, skupiny -COOH, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupiny -CONR³R⁴, -NR³R⁴, S(O)p-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2NR³R⁴, arylskupiny, aryloxyskupiny, arylalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny het, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je prípadne substituovaná cykloalkylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -CONR³R⁴, -NR’R⁴, -S(O)p-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO₂(aryl), -SO₂NR³R⁴, morfolinoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupinou het, a uvedená alkenylskupina s 2 až 4 atómami uhlíka je prípadne substituovaná arylskupinou;

R³ a R⁴ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo spolu predstavujú alkylénskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka;

p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

het v definícii významov R predstavuje furylskupinu, tienylskupinu, pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, oxazolylskupinu, izoxazolylskupinu, tiazolylskupinu, izotiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, tiadiazolylskupinu, pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu alebo pyrazinylskupinu, ku každej z ktorých je prípadne prikondenzovaná benzoskupina a každá z týchto skupín vrátane prikondenzovaných benzoskupín je pripadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu, hydroxyskupiny, skupiny -COOH, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alyloxykarbonylskupiny, skupiny -CONR’R⁴, -NR³R⁴, -S(O)_p-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, SO₂NR³R⁴, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny R³R⁴NCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupiny, arylalkylskupiny, skupiny het¹a heť-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a/alebo oxidosubstituentom na kruhovom dusíkovom heteroatóme, keď het zahŕňa pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu alebo pyrazinylskupinu; a heť v definícii významu het predstavuje furylskupinu, tienylskupinu, pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, oxazolylskupinu, izoxazolylskupinu, tiazolylskupinu, izotiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, tiadiazolylskupinu, pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu alebo pyrazinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 alkylovými substituentmi s 1 až 4 atómami uhlíka;

a ich farmaceutický vhodné soli.

2. Chinoxalíndióny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje triazolylskupinu alebo tetrazolylskupinu, z ktorých každá je substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, halogénu, hydroxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylskupiny a skupiny het, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je prípadne substituovaná halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -NR³R⁴ alebo -SO₂(aryl), morfolinoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupinou het; alebo pyridinylskupinu alebo pyrimidinylskupinu;

a ich farmaceutický vhodné soli.

3. Chinoxalíndióny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje l,2,3-triazol-4-ylskupinu, l,2,4-triazol-3-ylskupinu, 1,2,4-triazol-4-ylskupinu alebo tetrazol-5-ylskupinu, z ktorých každá je substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, halogénu, hydroxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylskupiny a skupiny het, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je prípadne substituovaná halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -NR³R⁴ alebo -SO₂(aryl), morfolinoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupinou het; alebo pyridín-2-ylskupinu, pyridín-3-ylskupinu, pyridín-4-ylskupinu alebo pyrimidín-2-ylskupinu alebo pyrimidín-5-ylskupinu;

a ich farmaceutický vhodné soli.

4. Chinoxalíndióny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca (I),kde R³ a R⁴ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.

5. Chinoxalíndióny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca (I), kde „aryl“ predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z metylskupiny, metoxyskupiny, hydroxyskupiny, chlóru, trifluórmetylskupiny a dimetylaminoskupiny; a ich farmaceutický vhodné soli.

6. Chinoxalíndióny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca (I), kde „het“ predstavuje tienyl-, pyrolyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, oxadiazolyl-, tiadiazolyl-, pyridinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl- alebo pyrazinylskupinu, ku každej z ktorých je prípadne prikondenzovaná benzoskupina a každá z týchto skupín je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostá vajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -COOH a -NR^{1 * 3}R⁴ a fenylskupiny a/alebo oxidosubstituentom na kruhovom dusíkovom heteroatóme uvedenej pyridinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl- alebo pyrazinylskupiny; a ich farmaceutický vhodné soli.

7. Chinoxalíndióny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje l,2,3-triazol-4-ylskupinu, l,2,4-triazol-3-ylskupinu, 1,2,4-triazol-4-ylskupinu alebo tetrazol-5-ylskupinu, z ktorých každá je substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z metyl-, etyl-, propyl-, alyl-, cyklopropyl- a cyklohexylskupiny, brómu, hydroxy-, etoxykarbonyl-, 2-chlórfenyl-, 3-chlórfenyl-, 4-chlórfenyl-, 4-dimetylaminofenyl-, 2-hydroxyfenyl-, 2-metoxyfenyl-, 3-metoxyfenyl-, 4-metoxyfenyl-, 2-metylfenyl-, fenyl-, 4-trifluórmetylfenyl-, 2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl-,

2-karboxypyridin-5-yl-, l,5-dimetyl-lH-pyrazol-3-yl-, 1H-imidazol-l-yl-, l-metylimidazol-2-yl-, l-metylimidazol-4-yl-, l-metylimidazol-5-yl-, 3-metylizotiazol-4-yl, 4-metyl-lH-imidazol-5-yl-, 3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl-, 1-metyl-lH-pyrazol-4-yl-, 5-metyl-lH-pyrazol-3-yl-, 1-metyl-lH-pyrazol-5-yl-, l-oxidopyridin-3-yl-, 2-metylpyridin-3-yl-, 2-metylpyridin-5-yl-, l-fenylimidazol-4-yl-, 5-fenylpyridin-3-yl-, 2-fenylpyridin-5-yl, l-metylpyrol-2-yl-, 4-metyl-l,2,3-tiadiazol-5-yl-, 2-metyltiazol-4-yl-, 1-metyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl-, 3-(prop-l-yl)-lH-pyrazol-5-yl-, pyrazin-2-yl-, lH-pyrazol-4-yl, pyridazin-4-yl-, pyridin-2-yl-, pyridin-3-yl-, pyridin-4-yl-, pyrimidin-2-yl-, tien-2-yl-, 1H-l,2,4-triazol-5-yl-, lH-l,2,3-triazol-5-yl-, chinolin-3-yl- a chinolín-6-yskupiny, pričom uvedená metylskupina, etylskupina alebo propylskupina je prípadne substituovaná fluórom, hydroxyskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, 2,2,2-trifluóretoxyskupinou, cyklohexylmetoxyskupinou, cyklopentylmetoxyskupinou, skupinou -COOH, metoxykarbonylskupinou, dimetylaminoskupinou, 4-chlórfenylsulfonylskupinou, morfolinoskupinou, fenylskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, pyridin-2-ylskupinou, pyridin-3-ylskupinou alebo pyridin-4-ylskupinu; alebo pyridin-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu, pyridin-4-ylskupinu, pyrimidin-2-ylskupmu alebo pyrimidin-5-ylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

8. Chinoxalíndióny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje

1 -(2-hydroxyetyl)-5-fenyl-1,2,3-triazol-4-yl, 1 -(2-hydroxyetyl)-4-fenyl-l ,2,3-triazol-5-yl, 2-(2-hydroxyetyl)-5-fenyl-1,2,3-triazol-4-yl,

1- metyl-5-fenyl-l,2,3-triazol-4-yl,

1 -metyl-4-fenyl-l ,2,3-triazol-5-yl,

2- metyl-5 -fenyl-1,2,3-triazol-4-yl, 5-fenyl-l H-l ,2,3-triazol-4-yl,

1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl,

2- metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-(2-hydroxyetyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl,

3- (2-amino-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-benzyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-benzyloxymetyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-bróm-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-(3-karboxyprop-l-yl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yi, 3-(2-karboxypyridin-5-y)-5-metoxymetyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(2-chlórfenyl)-5-metoxymetyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-chlórfenyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-(3-chlórfenyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-(4-chlórfenyl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(4-chlórfenylsulfonylmetyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yi,

3-cyklohexylmetoxymetyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-cyklopentylmetoxymetyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-cyklopropyl-5 -metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3.5- di(metoxymetyl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,

3-(N,N-dimetylaminometyl)-5-etyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl₎3-(N,N-dimetylaminometyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-(4-dimetylaminofenyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-(l ,5-dimetyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-metoxymetyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,

3-( 1,5-dimetyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3.5- dimetyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3.5- difenyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-etoxyetyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-etoxymetyl-5 -(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-etoxykarbonyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-etyl-5-(2-chlórfenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-etyl-5-(2-metoxyfenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-etyl-5-(l-metylpyrazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-ety 1-5 -metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-etyl-5-morfolmometyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-ety 1-5 -(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-etyl-5-4H-l ,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-hydroxyetyl)-5-metyl)- 4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxymetyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxymetyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxymetyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxymetyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-hydroxy-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-hydroxyfenyl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-( 1 H-imidazol-1 -yl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-metoxyetyl)-5-(pyridin-3-yl)- 4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metoxymetyl-5-( 1 -metyl-1 H-pyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-metoxymetyl-5-(2-metylpyridm-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yi,

3-metoxymetyl-5-(2-metyltiazol-4yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metoxymetyl-5-( 1 -oxidopyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-^yl>

3-metoxymetyl-5-( 1 -fenylimidazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-metoxymetyl-5-(5 -fenylpyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4yi,

3-metoxymetyl-5-(2-fenylpyridin-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yi,

3-metoxymetyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metoxymetyl-5-(pyridin-3-ylmetyl)-4H-1,2,4-triazol-4yi.

3-metoxymetyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metoxymetyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-metoxyfenyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-(3-metoxyfenyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-(4-metoxyfenyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(l -metylimidazol-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(1 -metylimidazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(l-metylimidazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-(3-metylizotiazol-4-yl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(4-metyl-1 H-imidazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yi,

3-metyl-5-(3-metyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl,

3-metyl-5-(2-metylpyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-metyl-5-(2-metylpyridin-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-( 1 -metylpyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(5-metyl-1 H-pyrazol-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(2-metylfenyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-( 1 -metylpyrol-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(4-metyl-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-metyl-5-(2-metyltiazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(l-metyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-metyl-5-( 1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-[3-(prop-l-yl)-lH-pyrazol-5-yl]-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-metyl-5-(pyrazin-2-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5 -(1 H-pyrazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(pyridin-2-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(pyridin-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(pyridin-2-ylmetyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3 -metyl-5 -(pyridin-3-ylmetyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-metyl-5-(pyridin-4-ylmetyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(pyridazin-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(pyrimidin-2-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(tien-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3-metyl-5-( 1 H-l ,2,3-triazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-( 1 H-l ,2,4-triazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-morfolinometyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-fenoxymetyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-(2-fenyletyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-(pyridin-3-yl)-5-(2,2,2-trifluóretoxy)metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

3- metyl-5-(4-trifluórmetylfenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,

1 -alyltetrazol-5-yl,

1 -benzyltetrazol-5-yl,

1 -kerboxymetyltetrazol-5-yl,

1 -cyklohexyltetrazol-5-yl,

1 -etyltetrazol-5-yl,

1 -(2-hydroxyetyl)tetrazol-5-yl,

1 -(3-hydroxypropyl)tetrazol-5-yl, l-metoxykarbonylmetyltetrazol-5-yl,

1 -(2-metoxyetyl)tetrazol-5-yl,

1 -metyltetrazol-5-yl,

1 -(2-fenyletyl)tetrazol-5-yl, l-fenyltetrazol-5-yl,

1 -(prop-2-yl)tetrazol-5-yl, l-(2,2,2-trifluóretyl)tetrazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-5-yl a ich farmaceutický vhodné soli.

9. Chinoxalíndióny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje

1 -(3-hydroxypropyl)tetrazol-5-yl,

4- metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, l-(2-hydroxyetyl)-5-fenyl-l,2,3-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl, 3-metyl-5-(pyridin-3-ylmetyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3-metoxymetyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl,

3 -metoxymetyl-5-(chinolin-3 -yl)-4H-1,2,4-tri azol-4-yl, 3-metoxymetyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl alebo

3-(l,5-dimetyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl;

a ich farmaceutický vhodné soli.

10. Chinoxalindióny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca (I), kde R¹ a R² každý nezávisle predstavuje chlór alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.

11. Chinoxalindióny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca (I), kde R¹ a R² každý predstavuje chlór; a ich farmaceutický vhodné soli.

12. Chinoxalíndióny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde

x) R predstavuje 3-metoxymetyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ predstavuje chlór a R² predstavuje chlór;

xi) R predstavuje 3-metoxymetyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylskupinu, R¹ predstavuje chlór a R² predstavuje chlór;

13. Chinoxalíndión podľa nároku 1, ktorým je R-(-)-6,7-dichlór-5-[3-metoxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalíndión a jeho farmaceutický vhodná soľ.

14. Chinoxalíndión podľa nároku 1, ktorým je sodná soľ R-(-)-6,7-dichlór-5-[3-metoxymetyl-5-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2,3(lH,4H)-chinoxalíndiónu.

15. Chinoxalíndióny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde

R predstavuje heteroarylskupinu s päťčlánkovým kruhom obsahujúcu 3 alebo 4 dusíkové heteroatómy, ktorá je na chinoxalíndiónovom kruhu naviazaná prostredníctvom kruhového atómu uhlíka alebo dusíka, alebo heteroarylskupinu so šesťčlánkovým kruhom obsahujúcu 1 až 3 dusíkové heteroatómy, ktorá je na chinoxalíndiónovom kruhu naviazaná prostredníctvom kruhového atómu uhlíka, pričom ku každej z týchto skupín je prípadne prikondenzovaná benzoskupina a každá z týchto skupín vrátane prikondenzovaných benzoskupín je prípadne substituovaná 1 alebo 2 sub stituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, halogénu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, skupiny -COOH, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupiny -CONR³R⁴, -NR³R⁴, -S(O)p-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2NR³R⁴, arylskupiny, aryloxyskupiny, arylalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny het, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je prípadne substituovaná cykloalkylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, skupinou -COOH, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -CONR³R⁴, -NR³R⁴, -S(O)p-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO₂(aryl), -SO₂NR³R⁴, morfolinoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupinou het, a uvedená alkenylskupina s 2 až 4 atómami uhlíka je prípadne substituovaná arylskupinou;

R¹ a R² predstavuje každý nezávisle vodík, fluór, chlór, bróm alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

aryl v definícii významov R a het predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu, z ktorých každá je pripadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, halogénu, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a skupiny -NR³R⁴;

het v definícii významov R predstavuje íúrylskupinu, tienylskupinu, pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, oxazolylskupinu, izoxazolylskupinu, tiazolylskupinu, izotiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, tiadiazolylskupinu, pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu alebo pyrazinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu, hydroxyskupiny, skupiny -COOH, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alyloxykarbonylskupiny, skupiny -CONR³R⁴, -NR’R⁴, -S(O)_p-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO₂NR³R⁴, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny R³R⁴NCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupiny, arylalkylskupiny, skupiny het¹ a het'-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;

het¹ v definícii významu het predstavuje íúrylskupinu, tienylskupinu, pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, oxazolylskupinu, izoxazolylskupinu, tiazolylskupinu, izotiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, tiadiazolylskupinu, pyridinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu alebo pyrazinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 alkylovými substituentmi s 1 až 4 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.

16. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa chinoxalíndión všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ podľa niektorého z nárokov 1 až 15 spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom.

17. Chinoxalíndión všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodná soľ, alebo kompozícia na ich báze podľa niektorého z nárokov 1 až 15 a 16 na použitie ako liečivo.

18. Použitie chinoxalíndiónu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodnej soli, alebo kompozície na ich báze podľa niektorého z nárokov 1 až 15 a 16 na výrobu liečiva na liečbu choroby vyvolaním antagonistického účinku na receptor NMDA.

19. Použitie podľa nároku 18, kde liečenou chorobou je akútna neurodegeneratívna alebob chronická neurologická porucha.

20. Použitie chinoxalíndiónu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodnej soli, alebo kompozície na ich báze podľa niektorého z nárokov 1 až 15 a 16 na výrobu liečiva na liečbu mŕtvice, transientného ischemického záchvatu, perioperatívnej ischémie alebo traumatického poškodenia hlavy.

21. Chinoxalíndióny podľa niektorého z nárokov 1 až 15 alebo ich farmaceutický vhodné soli, alebo kompozície na ich báze podľa nároku 16 na použitie na liečenie chorôb, pri ktorých sa indikuje vyvolanie antagonistického účinku na receptor NMDA cicavca.

22. Chinoxalíndión podľa niektorého z nárokov 1 až 15 alebo ich farmaceutický vhodné soli, alebo kompozície na ich báze podľa nároku 16 na použitie podľa nároku 21, kde liečenou chorobou je akútna neurodegeneratívna alebo chronická neurologická porucha.

23. Chinoxalíndióny podľa niektorého z nárokov 1 až 15 alebo ich farmaceutický vhodné soli, alebo kompozície na ich báze podľa nároku 16 na použitie na liečenie mŕtvice, transientného ischemického záchvatu, perioperatívnej ischémie alebo traumatického poškodenia hlavy cicavca.

24. Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) kde R, R¹ a R² majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1 a R⁵ a R⁶, brané jednotlivo alebo dohromady, predstavujú skupinu alebo skupiny, ktoré je možné za kyslých alebo zásaditých podmienok hydrolyticky odštiepiť za vzniku chinoxalíndiónu všeobecného vzorca (1).

25. Zlúčeniny podľa nároku 24 všeobecného vzorca (II), kde R⁵a R⁶ predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylskupinu, ktorá je na kruhu pripadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu, nitroskupiny a trifluórmetylskupiny, alebo brané dohromady predstavujú alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CH(fenyl), CH(4-metoxyfenyl) alebo CH(3,4-dimetoxyfenyl).

26. Spôsob výroby chinoxalíndiónov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R, R¹ a R² majú význam uvedený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa za kyslých alebo zásaditých podmienok hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca (II)

R kde R, R¹ a R² majú význam uvedený pri zlúčenine všeobecného vzorca (I) v tomto nároku a R⁵ a R⁶, brané jednotlivo alebo dohromady, predstavujú skupinu alebo skupiny, ktoré je možné za kyslých alebo zásaditých podmienok hydrolyticky odštiepiť za vzniku chinoxalíndiónu všeobecného vzorca (I) a potom sa prípadne získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) premení na svoju farmaceutický vhodnú soľ.

27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že R⁵ a R⁶ predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylskupinu, ktorá je na kruhu pripadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu, nitroskupiny a trifluórmetylskupiny, alebo brané dohromady predstavujú alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CH(fenyl), CH(4-metoxyfenyl) alebo CH(3,4-dimetoxyfenyl).

28. Spôsob podľa nároku 26 alebo 27, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje kyslou hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca (II).