KR100288099B1 - 퀴녹살린디온 - Google Patents

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크리스토퍼 리 카
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챨스 에릭 모우브레이
알란 스토비
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디. 제이. 우드, 무어 제임스 더블유
화이자 리써치 앤드 디벨로프먼트 캄파니 엔.브이./에스.에이.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 이를 함유하는 조성물 및 이의 제조, 화학식 I의 화합물의 합성에 사용되는 중간체 및 이의 용도를 제공한다. 화학식 I의 화합물은 급성 신경변성 및 만성 신경학적 질병의 치료에 유용한 NMDA 수용체 길항제이다.
[화학식 I]
상기식에서,
R은 고리 탄소 또는 질소 원자에 의해 퀴녹살린디온 고리에 연결된, 3 또는 4개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 5원 고리 헤테로아릴기이거나, 또는 고리 탄소 원자에 의해 퀴녹살린디온 고리에 연결된, 1 내지 3개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 6원 고리 헤테로아릴기이고, 이들 헤테로아릴기는 임의로 벤조 융합되고, 벤조 융합 부분을 포함하여 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록시, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬옥시, -COOH, C1-C4알콕시카르보닐, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)p(C1-C4알킬), -S02NR3R4, 아릴, 아릴옥시, 아릴(C1-C4)알콕시 및 het 로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 C1-C4알킬은 C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록시, C1-C4알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, C3-C7시클로알킬옥시, C3-C7시클로알킬(C1-C4)알콕시, -COOH, C1-C4알콕시 카르보닐, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)p(C1-C4알킬), -S02(아릴), -S02NR3R4, 모르폴리노, 아릴, 아릴옥시, 아릴(C1-C4)알콕시 또는 het에 의해 임의 치환되고, 상기 C2-C4알케닐은 아릴에 의해 임의 치환되고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C4알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 H 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나 또는 함께 C5-C7알킬렌을 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이다.

Description

퀴녹살린디온
본 발명은 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체의 선택적 길항제인 2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 유도체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 5-헤테로아릴-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 유도체, 이 유도체를 함유하는 조성물 및 이의 제조, 유도체의 합성에 사용되는 중간체 및 이의 용도에 관한 것이다.
L-글루탐산은 흥분성 아미노산 신경전달물질로서, 그의 뇌에서의 생리학적 기능은 4개의 수용체 (그 중 3개는 선택적 작용제 NMDA (N-메틸-D-아스파르테이트), AMPA (2-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산) 및 카이네이트의 이름을 따서 명명됨)와의 상호 작용을 포함한다. 제4의 수용체는 메타보트로픽(metatropic) 수용체로 명명되었다. 글루탐산에 대한 결합 부위 이외에, NMDA 수용체는 해리성 마취제 (예를 들어 케타민), 폴리아민 (예를 들어 스페르민), 글리신 및 특정 금속 이온 (예를 들어 Mg2+, Zn2+)에 대한 높은 친화성 결합 부위를 보유한다. NMDA 수용체는 활성화를 위해 반드시 글리신에 결합하여야 하기 때문에, 글리신 길항제는 기능적 NMDA 길항제로서 작용할 수 있다.
뇌 경색의 영역에서, 산소결핍증은 예를 들어 비정상적으로 높은 농도의 글루탐산이 방출되도록 만든다. 이것은 NMDA 수용체의 과도한 자극을 야기하여 뉴론의 변성 및 사망을 야기한다. 따라서, 시험관내 및 체내에서 글루탐산의 신경독성 효과를 차단한 것으로 밝혀진 NMDA 수용체 길항제는 NMDA 수용체 활성화가 중요한 것으로 생각되는 임의의 병리학적 질환의 치료 및(또는) 예방에 유용할 수 있다. 이러한 질환의 예에는 발작, 일시적 허혈성 발작, 수술중 허혈, 전신적 허혈 (심박동 정지 후의) 및 뇌 또는 척수에 대한 외상성 두부 손상 등에 의해 발생하는 급성 신경변성 질환이 포함된다. 또한, NMDA 길항제는 노인성 치매, 파킨슨병 및 알쯔하이머병과 같은 특정 만성 신경학적 질환의 치료에 유용할 수 있다. NMDA 길항제는 또한 말초신경 기능이 손상된 질환, 예를 들어 망막 및 반점 변성에 유용성을 가질 수도 있다.
또한, NMDA 길항제는 항경련제 및 불안 제거 활성을 갖는 것으로 밝혀졌고, 따라서 간질 및 불안증의 치료에 사용할 수 있다. NMDA 길항제는 또한 육체적으로 의존성인 동물로부터 알콜 금단 효과를 약화시킬 수 있고(K.A. Grant et al., J. Pharm. Exp, Ther., 260, 1017 (1992)), 따라서 NMDA 길항제는 알콜 중독 및 통증의 치료에 사용할 수 있다. NMDA 길항제는 또한 난청 길환 (예를 들어 이명), 편두통 및 정신질환의 치료에 유용할 수 있다.
EP-A-0572852에는 중추신경계의 신경변성 질병 및 신경독성 질환의 치료에 유용한 피롤-1-일-치환 2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 유도체가 기재되어 있다.
EP-A-0556393에는 글루타메이트 수용체 길항 활성, 특히 NMDA-글리신 수용체 및 AMPA 수용체 길항 할성을 갖는 이미다졸릴- 또는 트리아졸릴-치환 2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 유도체가 기재되어 있다. 그러나, 5-트리아졸릴-치환 화합물은 구체적으로 기재되어 있지 않다.
본 발명의 화합물은 NMDA (글리신 부위) 수용체의 효능있는 길항제이다. 또한, 본 발명의 화합물은 AMPA 수용체에 대한 친화성이 거의 없는 반면에 NMDA (글리신 부위) 수용체에 대해서는 선택성이 높은 길항제이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
상기식에서,
R은 고리 탄소 또는 질소 원자에 의해 퀴녹살린디온 고리에 연결된, 3 또는 4개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 5원 고리 헤테로아릴기이거나, 또는 고리 탄소 원자에 의해 퀴녹살린디온 고리에 연결된, 1 내지 3개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 6원 고리 헤테로아릴기이고, 이들 헤테로아릴기는 임의로 벤조 융합되고, 벤조 융합 부분을 포함하여 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록시, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬옥시, -COOH, C1-C4알콕시카르보닐, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)p(C1-C4알킬),-S02NR3R4, 아릴, 아릴옥시, 아릴(C1-C4)알콕시 및 het 로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 C1-C4알킬은 C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록시, C1-C4알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, C3-C7시클로알킬옥시, C3-C7시클로알킬(C1-C4)알콕시, -COOH, C1-C4알콕시 카르보닐, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)P(C1-C4알킬), -S02(아릴), -S02NR3R4, 모르폴리노, 아릴, 아릴옥시, 아릴(C1-C4)알콕시 또는 het에 의해 임의 치환되고, 상기 C2-C4알케닐은 아릴에 의해 임의 치환되고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C4알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 H 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나 또는 함께 C5-C7알킬렌을 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R 및 "het"의 정의에 사용된 "아릴"은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 할로, 할로(C1-C4)알킬 및 -NR3R4로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미하고;
R의 정의에 사용된 "het"는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 의미하고, 이들은 각각 임의로 벤조 융합되고, 벤조 융합 부분을 포함하여 C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 할로, 히드록시, -COOH, C1-C4알콕시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)p(C1-C4알킬), -S02NR3R4, 할로(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, C1-C4알콕시(C1-C4)알킬, R3R4NCO(C1-C4)알킬, 아릴, 아릴알킬, het1및 het1(C1-C4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 및(또는) "het"가 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐기를 포함하는 경우 고리 질소 헤테로원자 상의 옥시도 치환체에 의해 임의로 치환되고; "het"의 정의에 사용된 "het1"은 각각 1 또는 2개의 C1-C4알킬 치환체에 의해 임의 치환된 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 의미한다.
상기 정의에서, "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하고, 탄소수 3 이상의 알킬, 알콕시 및 알킬렌기 및 탄소수 4 이상의 알케닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
정의 "C1-C4알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸기를 포함한다. 정의 "C1-C4알콕시"는 대응하는 알콕시기를 포함한다.
R이 5원 고리 헤테로아릴기인 경우, 여기에는 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 테트라졸릴이 포함된다.
R이 6원 고리 헤테로아릴기인 경우, 여기에는 특히 2-, 3- 및 4-피리디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐 및 2-피라지닐이 포함된다.
"het"가 벤조 융합된 헤테로아릴기인 경우, 이것은 "het"기의 헤테로아릴 또는 벤조 융합부를 통하여 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
바람직하게는, R은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록시, C1-C4알콕시카르보닐, 아릴 및 het로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 각각 치환된 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이거나; 또는 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 상기 C1-C4알킬은 할로, 히드록시, C1-C4알콕시, 할로 (C1-C4) 알콕시, C3-C7시클로알킬(C1-C4)알콕시, -COOH, C1-C4알콕시카르보닐, -NR3R4, -S02(아릴), 모르폴리노, 아릴, 아릴옥시, 아릴(C1-C4)알콕시 또는 het에 의해 임의 치환된다.
보다 바람직하게는, R은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록시, C1-C4알콕시카르보닐, 아릴 및 het로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 각각 치환된 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일 또는 테트라졸-5-일이거나; 또는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일 또는 피리미딘-5-일이고, 상기 C1-C4알킬은 할로, 히드록시, C1-C4알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, C3-C7시클로알킬(C1-C4)알콕시, -COOH, C1-C4알콕시카르보닐, -NR3R4, -S02(아릴), 모르폴리노, 아릴, 아릴옥시, 아릴(C1-C4)알콕시 또는 het에 의해 임의 치환된다.
보다 더 바람직하게는, R은 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 시클로프로필, 시클로헥실, 브로모, 히드록시, 에톡시카르보닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-디메틸아미노페닐, 2-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-아미노-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-카르복시피리딘-5-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일, 1H-이미다졸-1-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 1-메틸이미다졸-4-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 3-메틸이소티아졸-4-일, 4-메틸-1H-이미다졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-옥시도피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-5-일, 1-페닐이미다졸-4-일, 5-페닐피리딘-3-일, 2-페닐피리딘-5-일, 1-메틸피롤-2-일, 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일, 2-메틸티아졸-4-일, 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일, 3-(프로프-1-일)-1H-피라졸-5-일, 피 라진-2-일, 1H-피라졸-4-일, 피리다진-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 티엔-2-일, 1H-1,2,4-트리아졸-5-일, 1H-1,2,3-트리아졸-5-일, 퀴놀린-3-일 및 퀴놀린-6-일로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 각각 치환된 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일 또는 테트라졸-5-일이거나; 또는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일 또는 피리미딘-5-일이고, 상기 메틸, 에틸 또는 프로필은 플루오로, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 시클로헥실메톡시, 시클로펜틸메톡시, -COOH, 메톡시카르보닐, 디메틸아미노, 4-클로로페닐술포닐, 모르폴리노, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일에 의해 임의 치환된다.
R의 예에는 1-(2-히드록시에틸)-5-페닐1,2,3-트리아졸-4-일, 1-(2-히드록시에틸)-4-페닐-1,2,3-트리아졸-5-일, 2-(2-히드록시에틸)-5-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-5-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-4-페닐-1,2,3-트리아졸-5-일, 2-메틸-5-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일, 5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일, 4-(2-히드록시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일, 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일, 3-(2-아미노-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-벤질-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-벤질옥시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-브로모-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(3-카르복시프로프-1-일)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(2-카르복시피리딘-5-일)-5-메톡시메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(2-클로로페닐)-5-메톡시메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(2-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일,3-(3-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(4-클로로페닐술포닐메틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-시클로헥실메톡시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-시클로펜틸메톡시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-시클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3,5-디 (메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(4-디메틸아미노페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-메톡시메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3,5-디페닐-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(2-에톡시에틸)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-에톡시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-에톡시카르보닐-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-에틸-5-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-에틸-5-(2-메톡시페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-에틸-5-(1-메틸피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-에틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-에틸-5-모르폴리노메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-에틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(2-히드록시에틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-히드록시메틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-히드록시메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-히드록시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-히드록시메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-히드록시-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(2-히드록시페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(2-메톡시에틸)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(2-메틸피리딘-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(1-옥시도피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(1-페닐이미다졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(5-페닐피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(2-페닐피리딘-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(피리딘-3-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(퀴놀린-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(퀴놀린-6-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(3-메톡시페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(1-메틸이미다졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(1-메틸이미다졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(1-메틸이미다졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(3-메틸이소티아졸-4-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(2-메틸피리딘-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(1-메틸피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(1-메틸피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(3-[프로프-1-일]-1H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리딘-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리딘-3-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리딘-4-일 메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리다진-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리미딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(티엔-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-모르폴리노메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-페녹시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(2-페닐에틸)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(피리딘-3-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 1-알릴테트라졸-5-일, 1-벤질테트라졸-5-일, 1-카르복시메틸테트라졸-5-일, 1-시클로헥실테트라졸-5-일, 1-에틸테트라졸-5-일, 1-(2-히드록시에틸)테트라졸-5-일, 1-(3-히드록시프로필)테트라졸-5-일, 1-메톡시카르보닐메틸테트라졸-5-일, 1-(2-메톡시에틸)테트라졸-5-일, 1-메틸테트라졸-5-일, 1-(2-페닐에틸)테트라졸-5-일, 1-페닐테트라졸-5-일, 1-(프로프-2-일)테트라졸-5-일, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일 및 피리미딘-5-일이 포함된다.
가장 바람직한 R은 1-(3-히드록시프로필)테트라졸-5-일, 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일, 1-(2-히드록시에틸)-5-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리딘-3-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(퀴놀린-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(퀴놀린-6-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일 또는 3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일이다.
바람직하게는, R1및 R2는 클로로 및 C1-C4알킬, 특히 메틸 또는 에틸로부터 각각 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는, R1및 R2는 각각 클로로이다.
바람직하게는, R3및 R4는 H 및 C1-C4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는, R3및 R4는 각각 메틸이다.
바람직하게는, "아릴"은 메틸, 메톡시, 히드록시, 클로로, 트리플루오로메틸 및 디메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐을 의미한다. "아릴"의 예는 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-디메틸아미노페닐, 2-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 페닐 및 4-트리플루오로메틸페닐을 포함한다.
바람직하게는, "het"는 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 의미하고, 이들은 각각 임의로 벤조 융합되고, C1-C4알킬, -COOH, -NR3R4및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 및(또는) 상기 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐기의 고리 질소 헤테로원자 상의 옥시도 치환체에 의해 임의 치환된다.
"het"의 예는 티엔-2-일, 1-메틸피롤-2-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일, 3-(프로프-1-일)-1H-피라졸-5-일, 1H-이미다졸-1-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 1-메틸이미다졸-4-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 4-메틸-1H-이미다졸-5-일, 1-페닐이미다졸-4-일, 1H-1,2,3-트리아졸-5-일, 1H-1,2,4-트리아졸-5-일, 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일, 2-메틸티아졸-4-일, 3-메틸이소티아졸-4-일, 2-아미노-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-5-일, 1-옥시도피리딘-3-일, 2-카르복시피리딘-5-일, 5-페닐피리딘-3-일, 2-페닐피리딘-5-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피라진-2-일, 퀴놀린-3-일 및 퀴놀린-6-일을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 그의 산 부가염 및 염기염을 포함한다.
적합한 산 부가염은 비독성의 염을 형성하는 산으로부터 형성되고, 그 예는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 황산수소염, 니트레이트, 포스페이트, 인산수소염, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트 염이다.
적합한 염기염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되고, 그 예는 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민염이다.
적합한 염기에 대한 내용은 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)] 참조.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 2종 이상의 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있거나, 또는 호변이성질체(tautomer)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 입체이성질체 및 호변이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
부분입체이성질체의 분리는 통상의 방법, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 혼합물 또는 그의 적합한 염 또는 유도체의 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 달성할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 각각의 에난티오머는 대응하는 광학상 순수한 중간체로부터 제조되거나 또는 적절한 키랄 지지체를 사용하여 대응하는 라세메이트의 HPLC에 의해 또는 대응하는 라세메이트와 적합한 광학 활성 산 또는 염기와의 반응에 의해 형성된 부분입체이성질체 염의 분별 결정화에 의해서와 같은 분할에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 회전장애 이성질체(atropisomer)로서 알려진 특정 입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 회전장애 이성질체는 단지 단일 결합 주위에서의 회전이 억제되거나 크게 저하되기 때문에 분리될 수 있는 이성질체이다 [Advanced Organic Chemistry, Third Edition, Jerry March, John Wiley and Sons (1985) 참조]. 이 이성질체는 상기한 바와 같은 통상의 방법에 의해 분리될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 회전장애 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 예는 (i) R이 1-(3-히드록시프로필)테트라졸-5-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; (Ⅱ) R이 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; (Ⅲ) R이 1-(2-히드록시에틸)-5-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; (iv) R이 3-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; (v) R이 3-메틸-5-(피리딘-3-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; (vi) R이 3-메톡시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; (vⅡ) R이 3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; (vⅢ) R이 3-메톡시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일이고, R1이 클로로이고, R2가 메틸인 화합물; (ix) R이 3-메톡시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; (x) R이 3-메톡시메틸-5-(퀴놀린-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; 또는 (xi) R이 3-메톡시메틸-5-(퀴놀린-6-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; 또는 이들의 각각의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 (i) R-(-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 또는 이의 제약상 허용되는 염 및 (Ⅱ) R-(-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 나트륨염이다.
화학식 I의 모든 화합물은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물의 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 Ⅱ]
상기식에서, R, R1및 R2는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, R5및 R6은 단독으로 또는 함께 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수분해되어 화학식 I의 퀴녹살린디온을 제공할 수 있는 기 또는 기들을 의미한다. 이러한 기 또는 기들은 통상적인 기로서 적합한 예는 당업계의 숙련가에게 잘 알려져 있다.
바람직하게는, R5및 R6은 C1-C4알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸) 및 벤질 (C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 고리 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 C1-C6알킬렌, CH(페닐), CH(4-메톡시페닐) 또는 CH(3,4-디메톡시페닐)이다.
바람직하게는, 반응은 화학식 Ⅱ의 화합물의 산성 가수분해에 의해 수행된다.
대표적인 공정에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 임의로는 적합한 유기 공용매, 예를 들어 1,4-디옥산의 존재 하에 적합한 산, 예를 들어 염산과 같은 무기산의 수용액으로 처리된다. 반응은 일반적으로 용매(들)의 환류 온도까지 혼합물을 가열함으로써 수행된다.
화학식 Ⅱ의 중간체는 많은 통상의 방법, 예를 들어 다음과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
(a) R이 치환된 테트라졸-5-일기인 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 반응식 I에 도시한 경로에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 I]
상기식에서, R1, R2, R5및 R6은 화학식 Ⅱ의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Rc는 화학식 I의 화합물의 R에 대해서 정의된 바와 같은 적합한 치환체이다.
대표적인 공정에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은 먼저 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중의 적합한 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드로 탈양성자화되고, 수득되는 카르보 음이온은 이어서 이산화탄소로 처리된다. 수득되는 화학식 IV의 화합물의 카르복실산은 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 대응하는 산 클로라이드로 전환되고, 이어서 화학식 RCNH2의 아민을 사용한 반응계내 처리에 의해 화학식 V의 2급 아미드로 전환된다.
화학식 V의 아미드는 먼저 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 중의 5염화인으로 처리되고, 수득되는 중간체는 트리메틸실릴 아지드와 반응계 내에서 반응하여 화학식 ⅡA의 화합물을 생성시킨다.
(b) R이 고리 탄소 원자에 의해 퀴녹살린 고리에 연결된, 임의로 벤조융합/치환된 5원 또는 6원 고리 헤테로아릴기인 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 반응식 Ⅱ에 나타낸 경로에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 Ⅱ]
상기식에서, R1, R2, R5및 R6은 화학식 Ⅱ의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, RD는 화학식 I의 화합물의 R에 대해서 정의된 바와 같이 고리 탄소 원자에 의해 퀴녹살린 고리에 연결된, 임의로 벤조융합/치환된 5원 또는 6원 고리 헤테로아릴기이다.
대표적인 공정에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은 먼저 상기 방법 (a)에서 설명한 바와 같이 탈양성자화되고, 이어서 트리메틸보레이트로 반응계 내에서 처리된 후, 워크-업 단계에서 산 가수분해되어 화학식 VI의 보론산을 생성시킨다. 이어서, 이 보론산은 적합한 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재 하에 화학식 (ⅡB)의 화합물을 생성시키기 적합한 조건 하에서 화학식 RDX (여기서, X는 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시이고, RD는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시킨다.
(c) R이 임의로 4-치환된 4H-1,2,4-트리아졸-3-일기인 화학식 Ⅱ의 화합물은 화학식 V의 화합물을 먼저 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 중의 오염화인으로 처리한 후, 수득되는 중간체를 반응계 내에서 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 포르밀 히드라진과 반응시켜 제조할 수 있다.
(d) R이 1- 또는 2-(임의 치환된 C1-C4알킬)-치환-1,2,4-트리아졸-3-일기인 화학식 Ⅱ의 화합물은 RC가 H인 화학식 V의 화합물을 N,N-디(C1-C4알킬)포름아미드 디(C1-C4알킬)아세탈, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로 처리하고, 수득되는 중간체 포름아미딘을 적합한 산, 예를 들어 아세트산의 존재 하에 히드라진과 반응시킨 후, 생성되는 5-(1H- 및 2H-1,2,4,-트리아졸-3-일)-치환 퀴녹살린의 호변이성질체 혼합물을 먼저 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중의 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨으로 처리한 후, 적합한 임의로 치환된 C1-C4알킬 할라이드 (예를 들어 N-메틸-치환 생성물을 제조하는 경우 요오도메탄)으로 처리하여 제조할 수 있다. 수득되는 1- 및 2-(임의로 치환된 C1-C4알킬)-치환된-1,2,4-트리아졸-3-일 생성물의 혼합물은 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
(e) R이 임의로 치환된 1,2,4-트리아졸-4-일기인 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 반응식 Ⅲ에 도시한 경로에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 Ⅲ]
상기 식에서, R1, R2, R5및 R6은 화학식 Ⅱ의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, RA및 RB는 각각 독립적으로 H이거나 또는 화학식 I의 화합물의 R에 대해서 정의된 바와 같은 적합한 치환체이다.
대표적인 공정에서, 화학식 VⅡ의 5-아미노퀴녹살린은 임의로 적합한 산 수용체, 예를 들어 피리딘의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 디클로로메탄 중의 화학식 RACOX1(여기서, X1은 적합한 이탈기, 예를 들어 클로로 또는 브로모임)과 반응하여 화학식 VⅢ의 아미드를 생성시킨다.
화학식 VⅢ의 아미드는 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 테트라히드로푸란 중에서 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드 (로웨손(Lawesson) 시약)으로 처리하여 화학식 IX의 티오아미드로 전환될 수 있다.
화학식 IX의 티오아미드는 산화수은 (Ⅱ), 임의로는 건조제, 예를 들어 4A 분자체 및 적합한 용매, 예를 들어 n-부탄올의 존재 하에 화학식 RBCONHNH2의 화합물로 처리하여 화학식 ⅡC의 화합물로 전환될 수 있다.
(f) R이 고리 탄소 원자에 의해 퀴녹살린 고리에 연결된, 임의로 벤조융합/치환된 5훤 또는 6원 고리 헤테로아릴기인 화학식 Ⅱ의 화합물은 적합한 조건 하에 하기 화학식 (X)의 화합물을 적합한 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재 하에 화학식 REX2(여기서,X2는 Sn(C1-C4알킬)3, ZnCl, ZnBr, ZnI 또는 -B(OH)2이고, RE는 상기 R에 대해서 정의한 바와 같음)의 화합물과 커플링시켜 제조할 수 있다.
[화학식 X]
상기식에서, R1, R2, R5및 R6은 화학식 Ⅱ의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
(g) R이 임의로 치환된 1,2,3-트리아졸-4-일기인 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 반응식 IV에 도시한 경로에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 IV]
상기식에서, R1, R2, R5및 R6은 화학식 Ⅱ의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, RF는 H이거나 또는 RF및 RG는 각각 독립적으로 화학식 I의 화합물의 R에 대해서 정의된 바와 같은 적합한 치환체이다.
대표적인 공정에서, 화학식 X의 5-요오도퀴녹살린은 적합한 조건 하에, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) 클로라이드, 요오드화구리 (I) 및 트리에틸아민을 사용하여 화학식 RF-C≡CH의 아세틸렌과 커플링된다. 제조된 화학식 XI의 화합물은 이어서 트리메틸실릴 아지드와 반응하여 화학식 ⅢD의 화합물을 생성시키고, 통상의 방법에 의해, 예를 들어 RG가 C1-C4알킬인 경우 먼저 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨을 사용하여 화학식 ⅡD의 화합물을 탈양성자화시킨 후, C1-C4알킬 할라이드, 예를 들어 요오도메탄과의 반응에 의해 화학식 ⅡE의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 ⅡE의 화합물의 1-, 2- 및 3-치환-1,2,3-트리아졸-4-일 이성질체의 혼합물이 수득되는 경우, 이들은 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
화학식 I 또는 Ⅱ의 특정 화합물은 통상의 방법, 예를 들어 관능기 상호전환 기술에 의해 각각 화학식 I 또는 Ⅱ의 다른 화합물로 전환될 수 있음을 이해할 것이다.
상기 모든 반응 및 상기 방법에 사용되는 신규 출발의 제조는 통상적이고, 이들 방법의 수행 또는 제조 및 목적 생성물의 단리 방법을 위한 적절한 시약 및 반응 조건은 관련 선행 기술 문헌 및 본원의 실시예 및 제조예를 참고로 하여 당업계의 숙련가에게 잘 이해될 것이다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 또는 염기염은 화학식 I의 화합물의 용액 및 적절한 목적 산 또는 염기를 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과에 의해 수집되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다.
NMDA 수용체의 글리신 부위에 대한 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 결합 친화도는 문헌 [Brit. J. Pharm., 104, 74 (1991)]에 기재된 바와 같이 쥐의 뇌 멤브레인으로부터 선택적인 글리신 부위 방사성 리간드를 치환하는 능력을 시험함으로써 측정될 수 있다. 이 방법의 변형에서, 완전히 세척한 멤브레인 단백질은 트리스-아세테이트 완충액 (pH 7.4)을 사용하여 90분 동안 [3H]-L-689,560과 함께 배양된다[Mol. Pharmacol., 41, 923 (1992)]. 일정 농도 범위의 시험 화합물을 사용하여 방사성 리간드의 치환을 통하여 IC50(50% 억제 농도) 값을 유도한다.
시험관내 기능적 글리신 길항 작용은 문헌 [J. Med. Chem., 33, 789 (1990) 및 Brit. J. Pharm., 84, 381 (1985)]에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 NMDA에 의해 유도되는 쥐의 피질 박편에서의 탈분극을 억제하는 화합물의 능력에 의해 입증된다. 이 방법의 변형에서, NMDA의 표준 농도에 대한 반응은 일정 농도 범위의 시험 화합물의 존재 하에 측정되고, 수득되는 결과를 사용하여 EC50(50% 유효 농도) 값을 유도한다.
본 발명 화합물의 AMPA 수용체에 대한 결합 친화도는 쥐의 뇌 멤브레인으로부터 방사성 리간드 [3H]-AMPA를 치환하는 능력을 시험함으로써 측정될 수 있다. 멤브레인 균질액은 상이한 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 4℃에서 45분 동안 방사성 리간드 (10 nM)과 함께 배양된다. 유리 및 결합된 방사성 표지는 신속 여과에 의해 분리되고, 방사성은 액체 신틸레이션 계수법에 의해 측정된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 단독으로 처리 대상에게 투여될 수 있지만, 일반적으로 목적 투여 경로 및 표준 제약 용법에 따라 선택되는 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여될 것이다. 예를 들어, 이들 화합물은 전분 또는 락토스와 같은 부형제를 함유하는 정제 형태로, 또는 화합물 단독으로 또는 부형제와 혼합되어 캡슐제 또는 오뷸제로, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로서 설하 투여를 포함하여 경구투여될 수 있다. 이들 화합물은 비경구적으로, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 주사될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 이들 화합물은 기타 물질, 예를 들어 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 사용하는 것이 가장 바람직하다.
이들 화합물은 위장관을 통한 흡수력을 갖기 때문에 서방성 제제에 의해 투여될 수도 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 치료에 효과적인 1일 경구 투여량은 투여 대상의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 1 내지 20 mg이고, 정맥내 1일 투여량은 투여 대상의 체중 1 kg 당 0.01 내지 20 mg, 바람직하게는 0.1 내지 20 mg이다. 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 투여량 0.01 내지 10 mg/kg/hr 의 정맥내 주입에 의해 투여될 수도 있다.
화합물의 정제 또는 캡슐제는 단일 투여되거나 또는 적절한 경우 1회당 2개 이상 투여될 수 있다.
임상의는 각각의 환자에 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 수 있을 것이고, 이 투여량은 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 상이할 것이다. 상기 투여량은 평균적인 환자의 예이다. 물론, 각각의 환자에 따라 더 높거나 낮은 투여 범위가 유리한 경우도 존재할 수 있고, 이러한 경우도 본 발명의 범위에 포함된다.
별법으로, 화학식 I의 화합물은 흡입에 의해 또는 좌제 또는 페서리의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 로션제, 용액제, 크림제, 연고제 또는 미분제의 형태로 국소 적용될 수 있다. 경피 투여를 위한 다른 수단은 피부 패치제를 사용하는 것이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 폴리에틸렌 글리콜 또는 액상 파라핀의 수성 에멀젼으로 구성되는 크림 내에 혼입될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 1 내지 10 중량%의 농도에서 필요할 수 있는 안정화제 및 방부제와 함께 백색 왁스 또는 백색 연질 파라핀 베이스로 구성되는 연고 내로 혼입될 수도 있다.
본원에서 처리 및 치료라는 표현은 질병의 예방 및 질병의 발현된 증상의 경감을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
따라서, 본 발명은 추가로 i) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물; Ⅱ) 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물; Ⅲ) NMDA 수용체에서 길항제 효과를 생성시킴으로써 질병의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물의 용도, iv) 질병이 급성 신경변성 또는 만성 신경학적 질병인 상기 Ⅲ)에서의 용도, v) 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물을 사용하여 포유동물을 치료하는 것으로 이루어지는, NMDA 수용체에서 길항제 효과를 생성시킴으로써 포유동물의 질병을 치료하는 방법; vi) 질병이 급성 신경변성 또는 만성 신경학적 질환인 v)에서의 방법; 및 vⅡ) 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공한다.
하기 실시예 및 제조예는 화학식 I의 화합물 및 그의 합성에 사용되는 중간체의 제조를 예시한 것이다.
융점은 유리 모세관 중에서 Buchi 장치를 사용하여 측정한 것으로, 비보정된 것이다. 저해상도 질량 분광기(LRMS) 데이터는 Fisons Trio 1000 질량 분석계(캐리어로서 수성 메탄올 중의 아세트산암모늄을 사용한 열분사 (thermospray) 또는 용량비 97.5:2.5의 메탄올:아세트산 및 기체 질소를 사용한 대기압 화학적 이온화(APCI)) 상에 기록하였다. NMR 데이터는 Brvker AC300 또는 Varian Unity 300 NMR 장치 (둘다 300 MHz) 또는 Unity Inova-400 (400 MHz) 장치 상에 기록하였고, 부여된 구조와 일치하였다. 플래시 크로마토그래피는 E. Merck사의 Kieselgel 60 (230-400 메쉬) 상에서 수행하였다. E. Merck사의 Kieselgel 60 F254플레이트는 박층 크로마토그래피 (TLC)를 위해 사용하였고, 화합물은 UV 광 또는 클로로플라틴산/요오드화칼륨 용액을 사용하여 가시화시켰다. 화합물이 히드레이트로 분석되는 경우, 물의 존재는 양성자 NMR 스펙트럼에서의 물에 의해 증강된 피크에 의해 분명히 알 수 있었다. 화합물의 순도는 분석 TLC 및 양성자 NMR (300 MHz)를 사용하여 주의깊게 평가하고, 양성자 NMR 기술은 용매화된 시료 중의 용매의 양을 계산하기 위해 사용하였다. 다단계 공정에서, 중간체의 순도 및 구조는 양성자 NMR에 의해 분광학적으로 확인하였다. 양성자 NMR 시프트는 테트라메틸실란으로부터 다운필드로의 ppm으로 인용된다.
당업계의 숙련가에 잘 알려진 일부 약어를 실시예 및 제조예에 사용하였다.
6,7-디클로로-5-(4-피리딜)-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(4-피리딜)퀴녹살린 (제조예 2,110 mg, 0.327 밀리몰), 2M 염산 수용액 (1 ㎖) 및 1,4-디옥산 (7 ㎖)의 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류하고, 냉각하고, 감압하에서 농축하였다. 고체 잔류물을 물로 처리하고, 여과로 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체로 표제 화합물 (17 mg, 17 %)을 수득하였다, 융점 〉 300 ℃.
m/z (thermospray) 308 (MH+).
분석(%): C13H7Cl2N302.0.5H20
실측치: C, 49.58; H, 2.36; N, 12.93.
계산치: C, 49.24; H, 2.54; N, 13.25.
[실시예 2 내지 107]
다음 화학식의 표에 나타낸 실시예는 상응하는 2,3-디메톡시퀴녹살린 유도체 및 TLC에 의해 출발 물질의 완전한 소비에 거의 상응하는 반응 시간을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사하게 수행하였다. 실시예 8, 82 및 84에서, 부수적 에스테르 가수분해가 일어나고, 실시예 104 내지 106에서는 트리틸기가 절단되었다.
주석
1) 반응은 실시예 1에서 기술한 바와 같이 수행하되, 50℃에서 9시간 동안 수행하였다. 조 생성물은 용량비 95:5의 디클로로메탄:메탄올, 이어서 80:20의 디클로로메탄:아세트산으로 용출시키는 실리카겔에 대한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
2) 수득된 고형물은 고온수 4 ml 중에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후 여과에 의해 수거하였다.
3) 생성물은 오렌지색 오일로서 수득되었고, 이를 증류수 4 ml 중에 용해시킨 후 동결건조시켰다.
4) 출발 물질은 제조예 27과 유사한 방법으로 제조하였고, 히드라진 중간체는 제조예 117과 유사한 방법으로 제조하였다.
[실시예 108]
6,7-디클로로-5-(1-메톡시카르보닐메틸테트라졸-5-일)-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온
포화 염화수소 메탄올 (5 ㎖) 내 6,7-디클로로-5-(1-카르복시메틸테르라졸-5-일)-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 (실시예 8, 42 mg, 0.12 밀리몰)의 용액을 2 일간 질소하에서 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 물 (10 ㎖)과 디클로로메탄 (10 ㎖)에 분배하였다. 수성상을 분리하고, 디클로로메탄 25 ㎖로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgS04)시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 여과하여 엷은 회색 고체로 표제 화합물 (24 mg, 55 %)을 수득하였다, 융점 281-283 ℃.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 3.60 (3H, s), 5.32 (2H, m), 7.44 (1H, s), 11.60 (1H, 넓은 s), 12.12 (1H, 넓은 s).
m/z (thermospray) 371 (MH+).
[실시예 109]
6-클로로-7-메틸-5-[5-메톡시메틸-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온
표제 화합물은 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(4-피리딜)퀴녹살린 대신에 6-클로로-2,3-디메톡시-7-메틸-5-[5-메톡시메틸-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린 (제조예 114)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 반응 혼합물을 농축하여 수득한 잔류물을 1M 수산화나트륨 수용액에 용해하고, 혼합물을 2M 염산 수용액으로 pH 6으로 조절하고, 0 ℃로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 회백색 고체를 수득하였다, 융점 229-231℃.
분석(%): C18H15ClN603.0.25H20
실측치: C, 51.33; H, 4.16; N, 19.99.
계산치: C, 51.31; H, 4.19; N, 19.95.
[실시예 110]
7-클로로-6-메틸-5-[5-메톡시메틸-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온
표제 화합물은 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(4-피리딜)퀴녹살린 대신에 7-클로로-2,3-디메톡시-6-메틸-5-[5-메톡시메틸-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린 (제조예 115)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 반응 혼합물을 농축하여 수득한 잔류물을 1M 수산화나트륨 수용액에 용해하고, 용액을 2M 염산 수용액으로 pH 6으로 조절하고, 0℃로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 엷은 황색 고체를 수득하였다, 융점 〉 300℃.
m/z (thermospray) 399 (MH+).
분석(%): C18H15ClN603.0.75H20
실측치: C, 52.60; H, 3.91; N, 20.34.
계산치: C, 52.43; H, 4.03; N, 20.38.
[실시예 111]
(±)-,(-)- 및 (+)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온
(a) 메톡시아세틸클로라이드 (27.3 ㎖, 32.4 g, 0.30 몰)를 질소하 실온에서 디클로로메탄 (1.2 L)내 5-아미노-6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린 (제조예 26, 73.8 g, 0.27 몰) 및 피리딘 (26.4 ㎖, 25.8 g, 0.33 몰)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 18 시간 교반시킨 후, 혼합물을 2M 염산 수용액, 이어서 염수로 세척하고, 건조 (MgS04)시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올로 처리하고, 여과하여 회백색 고체로 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-메톡시아세트아미도퀴녹살린 (82.0 g, 88 %)을 수득하였다, 융점 171-173℃.
분석(%): C13H13Cl2N304
실측치: C, 44.97; H, 3.75; N, 12.03.
계산치: C, 45.11; H, 3.79; N, 12.14.
(b) 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드 (로베손(Lawesson) 시약) (19.5 g, 48.2 밀리몰)를 테트라히드로푸란 (480 ㎖)내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-메톡시아세트아미도퀴녹살린 (27 g, 78 밀리몰)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로 헥산:디클로로메탄 (1:1 내지 1:4, 부피)을 사용, 구배 용출로 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 소량의 불순물을 함유한 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-메톡시티오아세트아미도퀴녹살린 (29.1 g, ] 100 %)을 수득하였다, 융점 198-200℃.
분석(%): C13H13Cl2N303S
실측치: C, 43.06; H, 3.65; N, 11.59.
계산치: C, 43.11; H, 3.62; N, 11.60,
(c) 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-메톡시티오아세트아미도퀴녹살린 (25.3 g, 69.9 밀리몰), 티코틴산 히드라지드 (19.3 g, 140.8 밀리몰), 산화수은(Ⅱ) (15.1 g, 69.7 밀리몰) 및 1,4-디옥산 (600 ㎖)의 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 아르보셀 (ARBOCEL: 상표명) 필터 보조제를 통해 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 명갈색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 및 2M 염산 수용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 500 ㎖로 2회, 100 ㎖로 4회 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 건조 (MgS04)시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화하여 엷은 황색 고체로 (±)-6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)]퀴녹살린 (11.6 g, 37 %)을 수득하였다, 융점 189-191 ℃.
분석(%): C19H16Cl2N603.0.5H20
실측치: C, 50.10; H, 3.57; N, 18.53.
계산치: C, 50.01; H, 3.76; N, 18.42.
(d) (±)-6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)]퀴녹살린 (3.0 g, 6.7 밀리몰), 2M 염산 수용액 (10 ㎖) 및 1,4-디옥산 (50 ㎖)의 혼합물을 9 시간 동안 가열 환류하고, 냉각하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 1M 수산화나트륨 수용액에 용해하고, 진한 염산으로 pH 4.5로 산성화시켜서 두꺼운 백색 침전물을 수득하였다. 이를 여과로 수집하고, 물로 세척하여 회백색 고체로 (±)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 (2.0 g, 68 %)을 수득하였다, 융점 230-232℃.
분석(%): C17H12Cl2N603.1.25H20
실측치: C, 46.23; H, 2.93; N, 19.00.
계산치: C, 46.22; H, 3.31; N, 19.02.
(e) (i) (-)-N-메틸에페드린 (0.88 g, 4.9 밀리몰)에 이어서 메탄올 (66 ㎖)을 실온에서 에틸 아세테이트 (400 ㎖)내 (±)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 (1.9 g, 4.3 밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 그의 비점까지 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 그의 부피의 ¾까지 농축시키고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 수득한 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화하여 (-)-N-메틸에페드린염 (1.28 g, 43 %)으로 퀴녹살린디온 출발 물질의 단일 부분입체이성질체를 수득하였다, 융점 162-164 ℃.
분석(%): C28H29Cl2N704.CH3C02C2H5
실측치: C, 55.74; H, 5.38; N, 14.38.
계산치: C, 55.98; H, 5.43; N, 14.28.
[α]25 D-135°(C=0.1, 에탄올).
(ii) 실온에서 물 (13 ㎖)내 (e) 부분 (i)로부터 (-)-N-메틸에페드린염 (1.2 g, 1.7 밀리몰)의 현탁액을 진한 염산으로 pH 5로 산성화시키고, 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 물/에탄올로부터 결정화하여 백색 고체로 (-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 (0.48 g, 62 %)을 수득하였다, 융점 220-222 ℃.
분석(%): C17H12Cl2N603.1.5H20
실측치: C, 45.49; H, 3.21; N, 18.72.
계산치: C, 45.76; H, 3.39; N, 18.83.
[α]25 D-214°(c=0.1, 에탄올).
(iii) (e) 부분 (i)로부터 합한 여액을 농축 건조하고, 잔류물을 물 (20 ㎖)에 용해하고, 진한 염산으로 pH 3으로 산성화하고, 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조하였다. (+)-N-메틸에페드린 (0.37 g, 2.06 밀리몰)에 이어서, 메탄올 (28 ㎖)을 실온에서 에틸 아세테이트 (170 ㎖)내 이 고체 (0.80 g, 1.87 밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 그의 비점까지 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고, 그 부피의 ¾까지 농축하고, 실온으로 냉각하였다. 수득한 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화하여 백색 고체로 (+)-N-메틸에페드린염 (0.93 g, 32 %)으로 퀴녹살린 출발 물질의 단일 부분입체이성질체를 수득하였다, 융점 165-167℃
분석(%): C28H29Cl2N704.0.8CH3C02C2H5
실측치: C, 55,88; H, 5.40; N, 14.31.
계산치: C, 56.01; H, 5.33; N, 14.66.
[α]25 D+127°(c=0.1, 에탄올).
(iv) 물 (10 ㎖)내 (e) 부분 (Ⅲ)로부터 (+)-N-메틸에페드린염 (0.90 g, 1.35 밀리몰)의 현탁액을 실온에서 진한 염산으로 pH 5로 산성화시키고, 이 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하여 백색 고체로 (+)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 (0.4 1 g, 69 %)을 수득하였다, 융점 222-224 ℃.
분석(%): C17H12Cl2N603.1.25H20
실측치: C, 46.44; H, 3.18; N, 19.01.
계산치: C, 46.22; H, 3.31; N, 19.02.
[α]25 D+212°(c=0.1, 에탄올).
[실시예 112]
6-클로로-7-에틸-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온
표제 화합물은 나타낸 출발 물질 (6-클로로-7-에틸-5-니트로-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온으로부터 제조예 113, 단계 (c), (d) 및 (e), 제조예 114 및 제조예 115에 기재된 방법과 유사하게 제조됨 (WO-A-95/12417 참조))로부터 실시예 109와 유사한 방법으로 제조하였다. 황색 발포체로 분리되었다.
분석(%): C19H17N603Cl.HCl.H2O
실측치: C, 48.68; H, 4.18; N, 17.60.
계산치: C, 48.83; H, 4.31; N, 17.98.
m/z (thermospray) 413.0 (MH+).
[실시예 113]
7-클로로-6-에틸-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온
표제 화합물은 나타낸 출발 물질 (7-클로로-6-에틸-5-니트로-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온으로부터 제조예 113, 단계 (c), (d) 및 (e), 제조예 114 및 제조예 115에 기재된 방법과 유사하게 제조됨 (WO-A-95/12417 참조))로부터 실시예 109와 유사한 방법으로 제조하였다. 황색 발포체로 분리되었다.
분석(%): C19H17N603Cl.2HCl.⅓H20
실측치: C, 46.28; H, 4.17; N, 16.70.
계산치: C, 46.41; H, 4.03; N, 17.09.
m/z (thermospray) 413.0 (MH+).
[실시예 114]
(-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(1-옥시도피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온
아세톤 (20 ㎖)내 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.85 g, 4.93 밀리몰)의 용액을 아세톤 (40 ㎖)내 (-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 (실시예 111 참조) (1.0 g, 2.24 밀리몰)의 현탁액에 일부씩 첨가하여 모든 고체를 용해하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 교반시킨 후, 백색 고체가 형성되기 시작하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과로 수집하고, 용출액으로 디클로로메탄:메탄올:빙초산 (90:10:1, 부피)을 사용, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 혼합 및 적당한 분율로 농축하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.16 g, 17 %)을 수득하였다.
융점 〉 310℃.
[α]25 D-235°(c=0.1, 에탄올).
[실시예 115 내지 129]
다음 화학식의 표에 나타낸 실시예는 상응하는 2,3-디메톡시퀴녹살린 유도체 및 TLC에 의해 출발 물질의 완전한 소비에 거의 상응하는 반응 시간을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사하게 수행하였다.
[실시예 130]
(-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 소듐염
수산화나트륨 (1 몰 수용액의 0.959 ㎖, 0.959 밀리몰)을 물 (10 ㎖)내 (-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 (실시예 111 참조) (0.428 g, 0.959 밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 동결 건조하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.43 g, 94 %)을 수득하였다, 융점 260℃ (분해).
분석(%): C17H11Cl2N6Na031.5H20
실측치: C, 42.90; H, 2.89; N, 17.76.
계산치: C, 42.78; H, 3.17; N, 17.61.
[α]25 D= -228°(c=0.1, H2O).
[실시예 131]
(-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 소듐염의 정맥내 제제
정맥내 주사로 활성 성분의 20 mg/㎖ 투여량을 투여하기 적합한 제조예를 주사액 (1.0 ㎖까지)으로 (-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 소듐염, 1.5 H2O (실시예 130 참조) (22.4 mg/단위 투여량), 염화나트륨 (9.0 mg/단위 투여량) 및 물을 사용하여 제조하였다.
제조예를 제조하기 위해, 염화나트륨을 적당한 용기에서 물의 총 부피의 75 %로 혼합하여 용해하였다. 이어서, (-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 소듐염, 1.5 H2O를 첨가하고, 혼합하면서 용해하였다. 이어서, 이 용액을 물로 부피를 맞춘 후, 정화 0.2 미크론 필터를 통해 여과하였다. 여액을 무균 조건하에서 최종 정화 필터를 사용하여 무균 10 ㎖ 유리 앰풀에 채우고, 밀봉하였다.
다음 제조예는 전술한 실시예에서 사용한 특정 중간체의 합성을 예시한다.
[제조예 1]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린
소듐 메톡시드 (메탄올내 25 % wt/v, 190 ㎖, 880 밀리몰) 용액을 질소하 실온에서 메탄올 (1400 ㎖)내 2,3,6,7-테트라클로로퀴녹살린 (106 g, 400 밀리몰)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 3일 후, 소듐 메톡시드 용액 (메탄올내 25 % wt/v, 40 ㎖, 190 밀리물) 용액, 이어서 테트라히드로푸란 (300 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 가열 환류하고, 냉각하고, 감압하에서 작은 부피로 농축하고, 물 (500 ㎖)에 부었다. 침전물을 여과로 회수하고, 물로 세척하여 분흥색 고체로 표제 화합물 (97 g, 95 %)을 수득하였다, 융점 144-146 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 4.14 (6H, s), 7.88 (2H, s).
m/z (thermospray) 259 (MH+).
[제조예 2]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(4-피리딜)퀴녹살린
(a) 리튬 디이소프로필 모노(테트라히드로푸란) (시클로헥산내 1.5 M, 6.18 ㎖, 9.26 밀리몰)을 질소하 -78℃에서 무수 테트라히드로푸란 (150 ㎖)내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린 (제조예 1, 2.0 g, 7.72 밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 후, 트리메틸 보레이트 (1.47 ㎖, 2.0 g, 19.3 밀리몰)를 첨가하였다. 이 용액을 1 시간 동안 추가로 교반시키고, 실온에 도달하도록 18 시간 동안 방치하였다. 물 (50 ㎖)을 첨가하고, 용액을 2M 염산 수용액으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄 150 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgS04)하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 용출액으로 디클로로메탄:메탄올 (100:0에서 99:1로 변함, 부피)을 사용한 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 명갈색 고체로 6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-보론산 (0.610 g, 26 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 3.97 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.88 (1H, s), 8.50 (2H, s).
m/z (thermospray) 303 (MH+).
(b) 2M 탄산나트륨 수용액 (1 ㎖), 에탄올 (0.5 ㎖) 및 톨루엔 (10 ㎖)의 혼합물내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-보론산 (0.27 g, 0.89 밀리몰), 4-브로모피리딘 (0.14 g, 0.89 밀리몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.031 g, 0.026 밀리몰)의 혼합물을 24 시간 동안 질소하에서 가열 환류하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (20 ㎖) 및 디클로로메탄 (20 ㎖)에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 50 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgS04)시키고, 감압하에서 농축하여 갈색 고체를 수득하고, 헥산:에틸 아세테이트 (3:1, 부피)로 용출하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 베이지색 고체로 표제 화합물 (0.113 g, 38 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.80 (3H, s), 4.17 (3H, s), 7.30 (2H, d, J = 5 Hz), 7.97 (1H, s), 8.73 (2H, d, J = 5 Hz).
m/z (thermospray) 336 (MH+).
[제조예 3 내지 5]
다음 표에 나타낸 화합물을 6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-보론산과 4-브로모피리딘 대신에 적당한 헤테로시클릭 브로마이드 (R-Br)를 사용하여, 제조예 2, b 부분과 유사한 방법으로 제조하였다.
[제조예 6]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-카르복실산
리튬 디이소프로필아미드 모노(테트라히드로푸란) (시클로헥산내 1.5 M, 15.5 ㎖, 23.3 밀리몰)을 질소하 -78℃에서 무수 테트라히드로푸란 (150 ㎖)내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린 (제조예 1, 5.0 g, 19.3 밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반시키고, 이어서 -78℃에서 1 시간 동안 용액을 통해 무수 이산화탄소를 버블링하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (80 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온까지 둔 후, 2M 염산 수용액으로 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 50 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1M 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 수용액을 2M 염산 수용액을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄 50 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 건조 (MgS04)하고, 감압하에서 농축하여 명갈색 고체로 표제 화합물(4.0 g,68 %)을 수득하였다, 융점 230-232℃.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 3.98 (3H, s), 4.04 (3H, s), 8.02 (1H, s), 13.85 (1H, 넓은 s).
[제조예 7]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(N-메틸카르바모일)퀴녹살린
질소하 실온에서 디클로로메탄 (25 ㎖)내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-카르복실산 (제조예 6, 0.890 g, 2.93 밀리몰)의 용액에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎕, 47.2 mg, 0.64 밀리몰)에 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.338 ㎖, 3.8 밀리몰)를 첨가하였다. 0.5 시간 후, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 질소하 실온에서 디클로로메탄 (10 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 메틸아민 (에탄올내 33 % w/w 용액, 10 ㎖, 80.3 몰)을 첨가하였다. 10 분 후, 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (20 ㎖) 및 1M 염산 수용액에 분배하였다. 유기 추출물을 건조(MgS04)시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로 디클로로메탄:메탄올 (100:0에서 99:1로 변함, 부피)을 사용한 구배 용출에 의해 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하고, 톨루엔으로부터 재결정하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.570 g, 61 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.11 (3H, d, J = 3 Hz), 4.10 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.87 (1H, 넓은 d, J = 3 Hz), 7.87 (1H, s).
m/z (thermospray) 316 (MH+).
[제조예 8]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)퀴녹살린
오염화인 (0.136 g, 0.65 밀리몰)을 톨루엔 (7 ㎖)내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(N-메틸카르바모일)퀴녹살린 (제조예 7, 0.197 g, 0.62 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 질소하에서 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 트리메틸실릴 아지드 (123 ㎕, 0.107 g, 0.93 밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 묽은 암모니아 수용액 (20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 50 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgS04)시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용출하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.080 g, 38 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.84 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.14 (3H, s), 8.15 (1H, s).
m/z (thermospray) 341 (MH+).
[제조예 9 내지 17]
다음 표에 나타낸 화합물은 6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-카르복실산 및 메틸아민 대신에 적당한 일차 아민 (R-NH2)을 사용하여 제조예 7 및 8과 유사한 방법으로 제조하였다.
[제조예 18]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(N-알릴카르바모일)퀴녹살린
표제 화합물은 메틸아민 대신에 알릴아민을 사용하여 제조예 7과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 4.10 (3H, s), 4.14 (3H, s), 4.19 (2H, m), 5.20(1H, d, J = 10 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 2, 10 Hz), 5.85 (1H, 넓은 s), 6.00 (1H, m), 7.88 (1H, s).
m/z (thermospray) 342 (MH+).
[제조예 19]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)퀴녹살린
표제 화합물은 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(N-메틸카르바모일)퀴녹살린 대신에 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(N-알릴카르바모일)퀴녹살린 (제조예 18)을 사용하여 제조예 8과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.80 (3H, s), 4.14 (3H, s), 4.80 (2H, m), 5.02 (1H, m), 5.16 (1H, m), 5.80 (1H, m), 8.10 (1H, s).
m//z (thermospray) 367 (MH+).
[제조예 20]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[1-(3-히드록시프로필)-1H-테트라졸-5-일]퀴녹살린
9-보라비시클로[3.3.1]노난 (테트라히드로푸란내 0.5 M, 9.1 ㎖, 4.55 밀리몰)을 질소하 실온에서 무수 테트라히드로푸란 (15 ㎖)내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)퀴녹살린 (제조예 19, 0.67 g, 1.82 밀리몰)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류하고, 트리메틸아민-N-옥사이드 (1.03 g, 13.7 밀리몰)를 냉각된 반응 혼합물에 일부씩 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 가열 환류시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0에서 99.5:0.5로 변함, 용량)을 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.510 g, 73 %)을 수득하였다. 융점 188-189 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 2.04 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.16 (3H, s), 4.30 (2H, m), 8.12 (1H, s).
m/z (thermospray) 769 (2MH+).
[제조예 21]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]퀴녹살린
디이소부틸알루미늄 히드라이드 (테트라히드로푸란내 1 M, 0.7 ㎖, 0.7 밀리몰)을 질소하 -78℃에서 디클로로메탄 (15 ㎖)내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(1-메톡시카르보닐메틸-1H-테트라졸-5-일)퀴녹살린 (제조예 11, 0.126 g, 0.32 밀리몰)의 교반된 용액에 적가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 디이소부틸암루미늄 히드라이드 (테트라히드로푸란내 1 M, 0.7 ㎖, 0.7 밀리몰)을 첨가하고, 30 분 후, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (테트라히드로푸란내 1 M, 0.7 ㎖, 0.7 밀리몰)를 추가로 첨가하였다. 0.25 시간 후, 포화 염화암모늄 용액 (20 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 수성상을 디클로로메탄 25 ㎖로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 50 ㎖로 세척하고, 건조 (MgS04)하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (99:1, 용량)로 용출하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물 (93 mg, 79 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.84 (3H, s), 4.08 (2H, m), 4.18 (3H, s), 4.28 (2H, m), 8.14 (1H, s).
m/z (thermospray) 371 (MH+)
[제조예 22]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]퀴녹살린
(a) 실온에서 오염화인 (0.67 g, 3.22 밀리몰)을 톨루엔 (40 ㎖)내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(N-알릴카르바모일)퀴녹살린 (제조예 18, 1.0 g, 2.93 밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 1 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각시킨 후, 포르밀히드라진 (0.585 g, 8.79 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.592 g, 8.79 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 ㎖) 및 10 % w/w 탄산칼륨 수용액 (60 ㎖)에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 40 ㎖로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgS04)시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔:에틸 아세테이트 (1:0에서 1:1로 변함, 용량)를 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(4-알릴-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)퀴녹살린 (0.112 g, 10 %)을 수득하였다, 융점 206-208 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.88 (3H, s), 4.14 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 3 Hz), 5.16 (2H, m), 5.79 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.34 (1H, s).
m/z (thermospray) 366 (MH+).
(b) 디클로로메탄 (3 ㎖)내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(4-알릴-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)퀴녹살린 (0.1 g, 0.273 밀리몰)의 용액을 -70 ℃로 냉각시키고, 0.5 시간 동안 오존/산소 스트림을 통과시켰다. 이어서, 0.25 시간 동안 질소 스트림을 통과시키고, 메탄올 (3 ㎖) 및 소듐 보로히드라이드 (0.026 g, 0.683 밀리몰)을 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 디클로로메탄 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 10 ㎖로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgS04)하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올 (100:0에서 95:5로 변함, 용량)을 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로 표제 화합물 (0.042 g, 40 %)을 수득하였다, 융점 212-214℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.78 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.92 (2H, m), 4.18 (3H, s), 8.07 (1H, s), 8.63 (1H, s).
m/z (thermospray) 370 (MH+).
[제조예 23]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(4-메틸-4H-1,2,4-테트라졸-3-일]퀴녹살린
표제 화합물은 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(N-알릴카르바모일)퀴녹살린 대신에 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(N-메틸카르바모일)퀴녹살린 (제조예 7)을 사용하여, 제조예 22, 단계 (a)와 유사한 방법으로 제조하였다. 톨루엔:에틸 아세테이트 (1:1에서 0:1로 변함, 용량)을 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.52 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.17 (3H), 8.07 (1H, s), 8.37 (1H, s).
m/z (thermospray) 340 (MH+).
[제조예 24]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-카르복사미드
표제 화합물은 메틸아민 대신에 암모니아 가스를 사용하여, 제조예 7과 유사한 방법으로 제조하여 엷은 황색 고체를 수득하였다(실험 중 크로마토그래피 필요 없음).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 4.00 (3H, s), 4.06 (3H, s), 7.80 (1H, 넓은 s), 7.92 (1H, 넓은 s), 8.00 (1H, s).
m/z (thermospray) 302 (MH+).
[제조예 25]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)퀴녹살린 (이성질체 1) 및 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)퀴녹살린 (이성질체 2)
(a) N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (25 ㎖)내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-카르복사미드 (제조예 24, 1.96 g, 6.49 밀리몰)를 2 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하여 엷은 황색 고체로 N1,N1-디메틸-N2-[6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일카르보닐]포름아미딘 (2.14 g, 92 %)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.18 (3H, s), 3.24 (3H, s), 4.09 (3H, s), 4.15 (3H, s), 7.88 (1H, s), 8.62 (1H, s).
m/z (thermospray) 357 (MH+).
(b) 빙초산 (80 ㎖)내 N1,N1-디메틸-N2-[6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일카르보닐]포름아미딘 (2.14 g, 5.99 밀리몰) 및 히드라진 수화물 (0.599 g, 11.98 밀리몰)의 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각시킨 후, 고체를 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이 고체의 일부 (1.108 g)를 질소하 실온에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (80 ㎖)에 현탁시키고, 수소화나트륨 (오일내 80 % w/w 현탁액, 0.122 g, 4.08 밀리몰)으로 처리하였다. 0.25 시간 동안 교반시킨 후, 요오드메탄 (0.579 g, 4.08 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (80 ㎖) 및 염수 (80 ㎖)에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 80 ㎖로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgS04)하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔:에틸 아세테이트 (4:1에서 1:1로 변함, 용량)을 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 임시로 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)퀴녹살린으로 정한 제1 용출 생성물, 이성질체 1 (0.18 g, 10 %)을 백색 고체로 수득하였다, 융점 208-210 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.73 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.18 (3H, s), 8.10 (1H, s), 8.13 (1H, s).
m/z (thermospray) 340 (MH+).
임시로 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)퀴녹살린으로 정한 제2 용출 생성물, 이성질체 2 (0.11 g, 6 %)를 백색 고체로 수득하였다, 융점 184-186℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.90 (3H, s), 4.09 (3H, s), 4.16 (3H, s), 8.02 (1H, s), 8.28 (1H, s).
m/z (thermospray) 340 (MH+).
[제조예 26]
5-아미노-6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린
(a) 6,7-디클로로-5-니트로-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 (WO-A-94 00124의 실시예 1, 84 g, 0.34 몰), 티오닐 클로라이드 (840 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (0.5 ㎖)의 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류하고, 냉각시키고, 감압하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 (300 ㎖)를 첨가하고, 감압하에서 증발로 제거하고, 이 과정을 석유 에테르 (비점 100-120 ℃)로 반복하였다. 고체 잔류물을 석유 에테르 (비점 100-120℃)로부터 재결정하여 엷은 황색 고체로 2,3,6,7-테트라클로로-5-니트로퀴녹살린 (78 g, 73 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 8.6 (1H, s).
(b) 염화주석(Ⅱ) 이수화물 (346.3 g, 1.54 몰)을 에틸 아세테이트 (1.8 L)내 2,3,6,7-테트라클로로-5-니트로퀴녹살린 (96.2 g, 0.31 몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하고, 냉각시키고, 과량의 포화 중탄산나트륨 수용액에 조심스럽게 부었다. 혼합물을 셀라이트 (CELITE : 상표명)를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 필터 케이크를 추가의 에틸 아세테이트로 연화시키고, 고체 물질을 여과하였다. 합한 에틸 아세테이트상을 건조 (MgS04)시키고, 감압하에서 농축하여 황색 고체로 5-아미노-2,3,6,7-테트라클로로퀴녹살린 (73.4 g, 84 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 5.45 (2H, 넓은 s), 7.47 (1H, s).
m/z (thermospray) 385 (MH+).
(다른 제조예에서, 이 환원 단계는 수성 아세트산에서 철 충전제를 사용하여 수행하였다).
(c) 소듐 메톡시드 용액 (메탄올내 25 % w/w 용액, 274 ㎖, 1.28 몰)을 무수 메탄올 (1 L)내 5-아미노-2,3,6,7-테트라클로로퀴녹살린 (72.4 g, 0.256 몰)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 (총 8 L)에 분배하였다. 유기 추출물을 건조 (MgS04)시키고, 감압하에서 농축하였다. 조 생성물을 메탄올로 처리하고, 디클로로메탄 (2 L)에 용해하고, 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축하여 황색 고체 (55.0 g, 79 %)로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 4.13 (3H, s), 4.14 (3H, s), 5.07 (2H, 넓은 s), 7.26 (1H, s).
m/z (thermospray) 274 (MH+).
[제조예 27]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-(3-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린
(a) 아세틸 클로라이드 (5.71 ㎖, 6.30 g, 80.3 밀리몰)을 톨루엔 (50O ㎖)내 5-아미노-6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린 (제조예 26, 20.49 g, 64.8 밀리몰)의 격렬하게 교반된 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각시킨 후, 생성물을 여과하여 수집하고, 톨루엔으로 세척하고, 15 시간 동안 흡인 건조시켜 베이지색 고체로 5-아세트아미도-6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린 (20.49 g, 89 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 2.11 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.91 (1H, s), 9.80 (1H, s).
m/z (thermospray) 316 (MH+).
(b) 질소하 실온에서 5-아세트아미도-6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린 (20.49 g, 64.8 밀리몰)을 톨루엔 (432 ㎖)내 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드 (로베손 시약) (15.7g, 38.9 밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 25 분 동안 환류 온도까지 가온하고, 이 온도에서 추가로 90 분 동안 유지하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 용출, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 발포체로 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-티오아세트아미도퀴녹살린 (17.54 g, 81 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 2.70 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.05 (3H, s), 8.05 (1H, s), 11.74 (1H, s).
m/z (thermospray) 332 (MH+).
(c) 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-티오아세트아미도퀴녹살린 (250 mg, 0.753 밀리몰), 3-클로로벤즈히드라지드 (167 mg, 0.978 밀리몰), 산화수은(Ⅱ) (163 mg, 0.753 밀리몰), 분말 4 Å 분자체 (175 mg) 및 n-부탄올 (7 ㎖)의 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 아르보셀 (ARBOCEL: 상표명) 여과 보조제를 통해 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 녹색 고체를 수득하고, 이를 디클로로메탄에 용해하고, 2M 염산 수용액으로 2회, 이어서 염수로 세척하고, 이어서 건조 (MgS04)하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (98:2, 용량)로 용출, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고체로 표제 화합물 (120 mg, 35 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 2.21 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.14 (3H, s), 7.13 (2H, s), 7.25 (1H, 불선명), 7.49 (1H, s), 8.08 (1H, s).
m/z (thermospray) 450 (MH+).
[제조예 28 내지 95]
다음 표에 나타낸 화합물은 5-아미노-6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린 및 적당한 산 염화물 (RACOCl) 및 히드라지드 (RBCONHNH2)를 사용하여 제조예 27과 유사하게 제조하였다.
주석:
1) "히드라진" 출발 물질로서 에틸 카르바제이트를 사용하여 제조하였다. 최종 고리화는 크실렌 중에서 가열함으로써 수행하였다.
2) 생성물은 제조예 118의 히드라지드의 반응으로부터의 예상치 못한 생성물이었다.
[제조예 96]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린
아세트아미드 옥심 (120 mg, 1.62 밀리몰)에 이어서 수소화나트륨 (오일내 80 % w/w 분산액, 8 mg, 0.27 밀리몰)을 질소하 실온에서 무수 톨루엔 (15 ㎖)내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-에톡시카르보닐-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린 (제조예 94, 250 mg, 0.53 밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 3.5 시간 동안 가열 환류하고, 냉각하고, 용액을 에틸 아세테이트 및 염수에 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 20 ㎖로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (MgS04)하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (7:3에서 1:1로 변함, 용량)를 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물 (210 mg, 82 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 2.25 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.14 (3H, s), 7.28 (1H, m, 불선명), 7.93 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.58 (2H, m).
m/z (thermospray) 485 (MH+).
[제조예 97]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[5-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린
표제 화합물은 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(3-에톡시카르보닐-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린 대신에 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(3-에톡시카르보닐-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)퀴녹살린 (제조예 67)을 사용하여, 제조예 96과 유사한 방법으로 제조하였다. 디클로로메탄:메탄올 (1:0에서 95:5로 변함, 용량)을 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 2.26 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.20 (3H, s), 8.15 (1H, s).
m/z (thermospray) 422 (MH+).
[제조예 98]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린
1M 수산화나트륨 수용액 (17.25 ㎖, 17.25 밀리몰)을 10℃에서 1,4-디옥산 (68 ㎖) 및 물 (50 ㎖)내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-에톡시카르보닐-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린 (제조예 94, 8.2 g, 17.25 밀리몰)의 교반된 용액에 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 20 시간 동안 교반하고, 물 (50 ㎖)로 희석하고, 빙초산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 100 ㎖로 1회, 50 ㎖로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgS04)하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (1:0에서 9:1로 변함, 용량)을 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물 (5.82 g, 84 %)을 수득하였다, 융점 206-207℃.
분석(%): C17H12Cl2N602
실측치: C, 50.49; H, 3.06; N, 20.44.
계산치: C, 50.63; H, 3.00; N, 20.84.
[제조예 99]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[5-브로모-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린
N-브로모숙신이미드 (58 mg, 0.33 밀리몰)를 질소하 실온에서 1,1,1-트리클로로에탄 (6 ㎖)내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린 (제조예 98, 102 mg, 0.25 밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 헥산:에틸아세테이트 (7:3에서 1:1로 변함, 용량)를 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물 (87 mg, 71 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.86 (3H, s), 4.16 (3H, s), 7.28 (1H, m, 불선명), 7.88 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.49 (1H, m), 8.58 (1H, m).
m/z (thermospray) 481 (MH+).
[제조예 100]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-(1-이미다졸릴)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린
(a) 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(3-브로모-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)퀴녹살린은 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린 대신에 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)퀴녹살린 (제조예 78, 50 mg, 0.147 밀리몰)을 사용하여 제조예 99와 유사하게 제조하였다. 엷은 갈색 고체 (53 mg, 86 %)로 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 2.27 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.19 (3H, s), 8.16 (1H, s).
m/z (thermospray) 419 (MH+).
(b) 이미다졸 (78 mg, 1.15 밀리몰) 및 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(3-브로모-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)퀴녹살린 (48 mg, 0.115 밀리몰)의 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 이어서, 120 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 물 (15 ㎖) 및 디클로로메탄 (2×15 ㎖)에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgS04), 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (98:2에서 95:5로 변함, 용량)을 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로 표제 화합물 (15 mg, 32 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 2.27 (3H, s), 4.11 (6H, s), 7.16 (2H, 넓은 s), 7.79 (1H, 넓은 s), 7.95 (1H, s).
m/z (thermospray) 406 (MH+).
[제조예 101]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-히드록시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린
아세트산 (14 ㎖)내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)퀴녹살린 (제조예 98, 1.008 g, 2.5 밀리몰) 및 파라포름알데히드 (0.75 g, 25 밀리몰)의 현탁액을 125℃에서 3 시간 동안 밀봉한 용기에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (1:0에서 95:5로 변함, 용량)을 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.60 g, 56 %)을 수득하였다. 융점 209-210℃.
분석(%): C18H14Cl2N603
실측치: C, 49.86; H, 3.31; N, 19.18.
계산치: C, 49.90; H, 3.26; N, 19.39.
[제조예 102]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-히드록시메틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린
표제 화합물은 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)퀴녹살린 대신에 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)퀴녹살린 (제조예 78)을 사용하여 제조예 101과 유사한 방법으로 백색 고체로제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 2.20 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.18 (3H, s), 4.54 (2H, s), 8.11 (1H, s).
m/z (thermospray) 370 (MH+).
[제조예 103]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-디메틸아미노메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린
아세트산 (5 ㎖)내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린 (제조예 98, 101 mg, 0.25 밀리몰), 파라포름알데히드 (15 mg, 0.5 밀리몰) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (22 mg, 0.27 밀리몰)의 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물 (20 ㎖)을 첨가하고, 이 용액을 탄산칼륨 수용액으로 염기화하고, 에틸 아세테이트 20 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgS04)하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (1:0에서 95:5로 변함, 용량)을 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물 (75 mg, 65 %)을 수득하였다, 융점 192-194℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 2.0 (6H, s), 3.48 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.15 (3H, s), 7.2 (1H, m), 7.85 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.5 (2H, m).
m/z (thermospray) 460 (MH+).
[제조예 104]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-모르폴리노메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린
표제 화합물은 디메틸아민 히드로클로라이드 대신에 모르폴린 히드로클로라이드를 사용하여 제조예 103과 유사한 방법으로 제조하였다. 백색 고체로 수득하였다. 융점 178-179 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 2.10 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.56 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.18 (3H, s), 7.21 (1H, m), 7.80 (1H, m), 8.05 (1H, 5), 8.55 (2H, m).
m/z (thermospray) 502 (MH+).
[제조예 105]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(3-히드록시메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린
질소하 실온에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (테트라히드로푸란내 1M, 2.5 ㎖, 2.5 밀리몰)을 디클로로메탄 (10 ㎖)내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(3-에톡시카르보닐-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)퀴녹살린 (제조예 93, 237 mg, 0.5 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 추가로 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (테트라히드로푸란내 1M, 1 ㎖, 1 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가로 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖)을 첨가하였다. 디클로로메탄 (50 ㎖) 및 물 (50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 아르보셀 (ARBOCEL : 상표명)을 통해 여과하고, 잔류물을 따뜻한 디클로로메탄:메탄올 (9:1, 용량, 100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조 (MgS04)하고, 감압하에서 증발하였다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트:메탄올 (1:1:0에서 0:1:0, 0:95:5로 변함, 용량)을 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로 표제 화합물 (70 mg, 79 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 2.78 (1H, s), 3.85 (3H, s), 4.14 (3H, s), 4.6 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.38 (1H, m), 8.08 (1H, s).
m/z (thermospray) 432 (MH+).
[제조예 106]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(3-히드록시메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)퀴녹살린
표제 화합물은 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(3-에톡시카르보닐-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)퀴녹살린 대신에 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(3-에톡시카르보닐-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)퀴녹살린 (제조예 92)을 사용하여 제조예 105와 유사한 방법으로 회백색 고체로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.89 (3H, s), 4.14 (3H, s), 4.64 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.16 (1H, s).
m/z (thermospray) 356 (MH+).
[제조예 107]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-(2-히드록시에틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린
표제 화합물은 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(3-에톡시카르보닐-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)퀴녹살린 대신에 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-에톡시카르보닐메틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린 (제조예 68)을 사용하여 제조예 105와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 디클로로메탄 대신에 톨루엔에서 수행하고, 정제는 디클로로메탄:메탄올 (1:0에서 95:5로 변함, 용량)을 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 수행하였다. 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 회백색 고체를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 2.1 (3H, s), 2.5 (2H, m), 3.5 (2H, m), 3.9 (3H, s), 4.18 (3H, s), 8.1 (1H, s).
m/z (thermospray) 384 (MH+).
[제조예 108]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-요오드퀴녹살린
0℃에서 아세톤내 5-아미노-6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린 (제조예 26, 38.12 g, 0.14 몰)의 기계적으로 교반된 용액에 2M 염산 수용액 (396 ㎖, 0.79 몰)을 첨가하고, 이어서 1M 아질산나트륨 수용액 (208 ㎖, 0.28 몰)을 적가하였다. 0℃에서 0.25 시간 후, 반응 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 5M 요오드화칼륨 수용액 (278 ㎖, 1.39 몰)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 10℃로 가온하고, 아세톤을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 추출물을 10 % 아황산수소나트륨 수용액에 이어서 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgS04)시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔으로 용출, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (16.9 g, 32 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 4.17 (3H, s), 4.24 (3H, s), 7.91 (1H, s).
[제조예 109]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(3-피리딜)퀴녹살린
1,4-디옥산 (12 ㎖) 및 물 (4 ㎖)내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-요오드퀴녹살린 (제조예 108, 0.2 g, 0.519 밀리몰), 3-피리딜보론산 (문헌[Rec. Trav. Chim. Pays-Bas., 84, 439 (1965)]) (0.077 g, 0.623 밀리몰), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.03 g, 0.026 밀리몰) 및 탄산칼륨 (0.143 g, 1.038 밀리몰)의 혼합물을 16 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 및 물 (20 ㎖)에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 40 ㎖로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgS04)시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (1:0에서 99:1로 변함, 용량)을 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로 표제 화합물 (0.051 g, 29 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.84 (3H, s), 4.18 (3H, s), 7.42 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.63 (2H, m).
m/z (thermospray) 336 (MH+).
[제조예 110]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린
(a) 트리에틸아민 (100 ㎖)내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-요오드퀴녹살린 (제조예 108, 5.0 g, 13 밀리몰), 페닐아세틸렌 (3.98 g, 39 밀리몰), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.913 g, 1.3 밀리몰) 및 요오드화구리(I) (0.248 g, 1.3 밀리몰)의 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (200 ㎖) 및 염수 (200 ㎖)에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 100 ㎖로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgS04)시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산:디클로로메탄 (1:0에서 1:1로 변함, 용량)을 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(2-페닐에티닐)퀴녹살린 (3.60 g, 77 %)을 수득하였다, 융점 170-172℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 4.14 (3H, s), 4.26 (3H, s), 7.39 (3H, m), 7.67 (2H, m), 7.87 (1H, s).
m/z (thermospray) 359 (MH+).
(b) 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-(2-페닐에티닐)퀴녹살린 (2.0 g, 5.57 밀리몰) 및 트리메틸실릴 아지드 (20 ㎖)의 혼합물을 170℃에서 18 시간 동안 밀봉된 용기에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 (20 ㎖)에 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgS04)시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (1:0에서 98:2로 변함, 용량)을 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 갈색 발포체로 표제 화합물 (1.3 g, 58 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.67 (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.23 (3H, m), 7.40 (2H, m), 8.02 (1H, s).
m/z (thermospray) 402 (MH+).
[제조예 111]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[2-메틸-5-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]퀴녹살린 (이성질체 1), 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[1-메틸-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]퀴녹살린 (이성질체 2) 및 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[1-메틸-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]퀴녹살린 (이성질체 3)
수소화나트륨 (오일내 80 % w/w 분산액, 0.041 g, 1.37 밀리몰)을 질소하 0 ℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖)내 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]퀴녹살린 (제조예 110, 0.5 g, 1.24 밀리몰)의 교반된 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 0.5 시간 후, 요오드메탄 (0.194 g, 1.37 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 0℃ 이어서, 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 염수 (50 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 50 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgS04)시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔:에틸 아세테이트 (1:0에서 9:1로 변함, 용량)을 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 임의로 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[2-메틸-5-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]퀴녹살린으로 정한 제1 용출 생성물, 이성질체 1을 엷은 황색 고체 (0.19 g, 37 %)로 수득하였다, 융점 233-235℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.67 (3H, s), 4.14 (3H, s), 4.38 (3H, s), 7.23 (3H, m), 7.38 (2H, m), 8.05 (1H, s).
m/z (thermospray) 416 (MH+).
임시로 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[1-메틸-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴녹살린으로 정한 제2 용출 생성물, 이성질체 2 (0.135 g, 26 %)를 엷은 황색 고체로 수득하였다, 융점 189-190℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.75 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.17 (3H, s), 7.26 (3H, m), 7.48 (2H, m), 8.13 (1H, s).
m/z (thermospray) 416 (MH+).
임시로 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[1-메틸-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)퀴녹살린으로 정한 제3 용출 생성물, 이성질체 3 (0.046 g, 9 %)을 오렌지색 오일로 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.84 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4.16 (3H, s), 7.20 (3H, m), 7.33 (2H, m), 7.96 (1H, s).
m/z (thermospray) 416 (MH+).
[제조예 112]
6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[5-페닐-2-(2-(페닐메톡시)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]퀴녹살린 (이성질체 1), 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[5-페닐-1-(2-(트리페닐메톡시)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴녹살린 (이성질체 2) 및 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[4-페닐-1-(2-(트리페닐메톡시)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]퀴녹살린 (이성질체 3)
표제 화합물은 요오드메탄 대신에 2-(트리페닐메톡시)에틸 브로마이드 (문헌[Liebigs Ann., 635, 3 (1960)])를 사용하여 제조예 Ⅲ과 유사한 방법으로 제조하고, 톨루엔:디에틸 에테르 (1:0에서 9:1로 변함, 용량)을 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 임의로 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[5-페닐-2-(2-(트리페닐메톡시)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]퀴녹살린으로 정한 제1 용출 생성물, 이성질체 1을 백색 고체 (0.336 g, 45 %)로 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.32 (3H, s), 3.73 (2H, m), 4.11 (3H, s), 4.73 (2H, m), 7.22 (12H, m), 7.40 (6H, m), 7.47 (2H, m), 8.02 (1H, s).
m/z (thermospray) 688 (MH+).
임시로 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[5-페닐-1-(2-트리페닐메톡시)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴녹살린으로 정한 제2 용출 생성물, 이성질체 2 (0.104 g, 14 %)를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.40 (2H, m), 3.44 (3H, s), 4.17 (3H, s), 4.25 (2H, m), 7.22 (18H, m), 7.39 (2H, m), 8.02 (1H, s).
m/z (thermospray) 688 (MH+).
임시로 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[4-페닐-1-(2-트리페닐메톡시)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)퀴녹살린으로 정한 제3 용출 생성물, 이성질체 3 (0.037 g, 5 %)을 회백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 3.47 (3H, s), 3.73 (2H, m), 4.10 (3H, s), 4.58 (2H, m), 7.24 (20H, m), 7,94 (1H, s).
m/z (thermospray) 688 (MH+).
[제조예 113]
5-아미노-6-클로로-2,3-디메톡시-7-메틸퀴녹살린 및 5-아미노-7-클로로-2,3-디메톡시-6-메틸퀴녹살린
(a) 1,2-디아미노-4-클로로-5-메틸벤젠 히드로클로라이드 (1.90 g, 9.84 밀리몰), 옥살산 (1.24 g, 13.8 밀리몰) 및 4M 염산 수용액 (49 ㎖)의 혼합물을 4.5 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각시킨 후, 고체 침전물을 여과로 수집하고, 물로 잘 세척하고, 80℃ 감압하에서 건조하여 암회색 고체로 6-클로로-7-메틸-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 (1.68 g, 81 %)을 수득하였다, 융점 〉 330 ℃.
분석(%): C9H7ClN202
실측치: C, 51.58; H, 2.98; N, 13.27.
계산치: C, 51.32; H, 3.35; N, 13.30.
(b) 6-클로로-7-메틸-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온(1.26 g, 5.98 밀리몰)을 실온에서 격렬하게 교반된 질산 (10 ㎖, d = 1.42)에 3 분간 일부씩 첨가하였다. 이어서, 생성된 불균일 혼합물을 40℃로 가온하고, 12 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 황색 혼합물을 빙수 (100 ㎖)에 붓고, 30 분 동안 교반하였다. 생성된 황색 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 흡인 건조하여 황색 고체로 6-클로로-7-메틸-5-니트로-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 및 7-클로로-6-메틸-5-니트로-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 (1:2 몰비, 1.35 g, 88 %)의 혼합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 2.23 (2H, s), 2.35 (1H, s), 7.19 (0.3H, s), 7.30 (0.7H, s), 11.9-12.25 (2H, 넓은 m).
(c) 6-클로로-7-메틸-5-니트로-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 및 7-클로로-6-메틸-5-니트로-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온의 전술한 혼합물 (1.35 g, 5.73 밀리몰), 티오닐 클로라이드 (12.5 ㎖, 20.4 g, 0.172 몰) 및 디메틸포름아미드 (44 ㎕, 42 mg, 0.573 밀리몰)을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 격렬하게 교반된 빙수 (300 ㎖)에 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하여, 물로 세척하고, 흡인 건조시켜 2,3,7-트리클로로-6-메틸-5-니트로퀴녹살린 및 2,3,6-트리클로로-7-메틸-5-니트로퀴녹살린 (2:1 몰비, 1.45 g, 87 %)을 담황색 분말로 수득하였다. 이 혼합물을 헥산:디클로로메탄 (9:1에서 3:1로 변함, 용량)을 사용하여 구배 용출로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 특성화를 위해 어렵게 분리하여, 제1 용출 이성질체, 2,3,7-트리클로로-6-메틸-5-니트로퀴녹살린을 백색 고체로 수득하였다, 융점 164-165 ℃.
분석(%) : C9H4Cl3N302
실측치: C, 36.76; H, 1.37; N, 14.43.
계산치: C, 36.96; H, 1.38; N, 14.37.
제2 용출 이성질체 2,3,6-트리클로로-7-메틸-5-니트로퀴녹살린을 담황색 고체로 수득하였다, 융점 121-122℃.
분석(%): C9H4Cl3N302.0.22헥산
실측치: C, 39.78; H, 2.02; N, 13.23.
계산치: C, 39.80; H, 2.29; N, 13.49.
(d) 2,3,7-트리클로로-6-메틸-5-니트로퀴녹살린 및 2,3,6-트리클로로-7-메틸-5-니트로퀴녹살린의 전술한 혼합물 (250 mg, 0.855 밀리몰) 및 에틸 아세테이트 (8.5 ㎖)내 염화주석 이수화물 (1.35 g, 5.98 밀리몰)을 질소하에서 3 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고, 10 % 탄산나트륨 수용액 25 ㎖로 2회, 염수 25 ㎖로 세척하고, 건조 (MgS04)시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 5-아미노-2,3,7-트리클로로-6-메틸퀴녹살린 및 5-아미노-2,3,6-트리클로로-7-메틸퀴녹살린의 혼합물 (2:1 몰비, 217 mg, 97 %)을 오렌지색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 2.41 (2H, s), 2.55 (1H, s), 5.03 (1.3H, 넓은 s), 5.08 (0.7H, 넓은 s), 7.23 (0.3H, s), 7.44 (0.7H, s).
m/z (thermospray) 262 (MH+).
(e) 메탄올내 소듐 메톡시드의 25 % w/w 용액 (433 ㎕, 1.89 밀리몰)을 질소하 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 (7.9 ㎖)내 5-아미노-2,3,7-트리클로로-6-메틸퀴녹살린 및 5-아미노-2,3,6-트리클로로-7-메틸퀴녹살린의 전술한 혼합물 (200 mg, 0.788 몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 희석하고, 물 10 ㎖로 2회, 염수 10 ㎖로 세척하고, 건조 (MgS04)시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 고체 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (95:5에서 1:1로 변함, 용량)를 사용하여 구배 용출로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 제1 용출 이성질체, 5-아미노-6-클로로-2,3-디메톡시-7-메틸퀴녹살린 (48 mg, 25 %)을 회백색 고체로 수득하였다, 융점 169-170 ℃.
분석(%): C11H12ClN302.0.15헥산
실측치: C, 53.80; H, 5.16; N, 16.18.
계산치: C, 53.61; H, 5.33; N, 15.76.
제2 용출 이성질체, 5-아미노-7-클로로-2,3-디메톡시-6-메틸퀴녹살린 (85 mg, 44 %)을 오렌지색 고체로 수득하였다, 융점 181-182℃.
분석(%): C11H12ClN302.0.05헥산
실측치: C, 52.55; H, 4.72; N, 16.61.
계산치: C, 52.61; H, 4.96; N, 16.29.
[제조예 114]
6-클로로-2,3-디메톡시-7-메틸-5-[5-메톡시메틸-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린
(a) 메톡시아세틸클로라이드 (2.16 ㎖, 2.57 g, 23.66 밀리몰)을 0℃에서 디클로로메탄 (80 ㎖)내 5-아미노-6-클로로-2,3-디메톡시-7-메틸퀴녹살린 (제조예 113, 5 g, 19.72 밀리몰) 및 피리딘 (1.91 ㎖, 1.89 g, 23.66 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 1 시간 후, 혼합물을 2M 염산 수용액, 염수로 세척하고, 건조(MgS04)시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 처리하고, 여과하여 회백색 고체로 6-클로로-2,3-디메톡시-5-메톡시아세트아미도-7-메틸퀴녹살린 (6.06 g, 98 %)을 수득하였다, 융점 170-171℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 2.55 (3H, s), 3.6 (3H, s), 4.1 (3H, s), 4.13 (3H, s), 4.18 (2H, s), 7.61 (1H, s), 8.47 (1H, 넓은 s).
m/z (thermospray) 326 (MH+).
(b) 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드 (로베손 시약) (4.47 g, 11.06 밀리몰)을 테트라히드로푸란 (120 ㎖)내 6-클로로-2,3-디메톡시-5-메톡시아세트아미도-7-메틸퀴녹살린 (6 g, 18.43 밀리몰)에 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산:디클로로메탄 (1:1에서 1:4, 0:1로 변함, 용량)을 사용하여 구배 용출하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제, 황색 발포체로 6-클로로-2,3-디메톡시-5-메톡시티오아세트아미도-7-메틸퀴녹살린 (5.48 g, 87 %)을 수득하였다, 융점 174-176℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 2.55 (3H, s), 3.65 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.55 (2H, s), 7.7 (1H, s), 9.65 (1H, 넓은 s).
m/z (thermospray) 342 (MH+).
(c) 6-클로로-2,3-디메톡시-5-메톡시티오아세트아미도-7-메틸퀴녹살린 (1.45 g, 4.25 밀리몰), 니코틴산 히드라지드 (1.16 g, 8.5 밀리몰), 산화수은(Ⅱ) (1.84 g, 8.5 밀리몰), 분말 4 Å 분자체 (1.06 g) 및 n-부탄올 (60 ㎖)의 혼합물을 8 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 아르보셀 (ARBOCEL: 상표명) 여과 보조제를 통해 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 명갈색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 및 2M 염산 수용액에 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄 50 ㎖로 4회 추출하고, 합한 디클로로메탄 추출물을 건조 (MgS04)하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르/메탄올로부터 결정하여 고체 (394 mg)를 수득하였다. 결정화로부터 감압하에서 모액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 디이소프로필 에테르로 처리하여 추가량의 고체 (364 mg)를 수득하였다. 두 고체를 합하여 엷은 황색 고체로 표제 화합물 (740 mg, 41 %)을 수득하였다, 융점 183-184 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 2.5 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.8 (3H, s), 4.16 (3H, s), 4.45 (2H, m), 7.58 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.35 (1H, m), 8.45 (1H, m), 8.65 (1H, m).
m/z (thermospray) 427 (MH+).
[제조예 115]
7-클로로-2,3-디메톡시-6-메틸-5-[5-메톡시메틸-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린
표제 화합물은 5-아미노-6-클로로-2,3-디메톡시-7-메틸퀴녹살린 대신에 5-아미노-7-클로로-2,3-디메톡시-6-메틸퀴녹살린 (제조예 113)을 사용하여 제조예 114와 유사한 방법으로 제조하였다. 회백색 고체를 수득하였다, 융점 166-168℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 2.25 (3H, s), 3.2 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.35 (2H, m), 7.2 (1H, m), 7.82 (1H, m), 8.0 (1H, s), 8.45 (1H, m), 8.55 (1H, m).
m/z (thermospray) 427 (MH+).
[제조예 116]
2-메톡시카르보닐피리딘-5-카르복실산 히드라지드
디클로로메탄 (10 ㎖)내 2-메톡시카르보닐피리딘-5-카르복실산 (문헌[Chem. Abstr., 68, 68840h (1968)]) (0.40 g, 2.2 밀리몰) 및 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (0.60 g, 2.4 밀리몰)의 혼합물을 질소하 실온에서 0.75 시간 동안 교반하였다. 이어서, 히드라진 수화물 (0.110 ㎖, 2.2 밀리몰)을 첨가하고, 추가로 5 분 후, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 건조하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.349 g, 81 %)을 수득하였다, 융점 177-180 ℃.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 4.90 (3H, s), 5.00 (2H, 넓은 s), 8.10 (1H, d, J = 10 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 2 및 10 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2 Hz), 10.05 (1H, 넓은 s).
m/z (thermospray) 196 (MH+).
[제조예 117]
피리미딘-2-카르복실산 히드라지드
에탄올 (20 ㎖)내 피리미딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (문헌[Ann. Chim., 5, 351 (1960)]) (0.866 g, 5.7 밀리몰) 및 히드라진 수화물 (0.332 ㎖, 6.8 밀리몰)의 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 황색 고체로 표제 화합물 (0.542 g, 69 %)을 수득하였다, 융점 173-175 ℃.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 4.20 (2H, 넓은 s), 7.50 (1H, t, J = 4Hz), 8.83 (2H, d, J = 4 Hz), 9.93 (1H, 넓은 s).
m/z (thermospray) 139 (MH+).
[제조예 118-132]
다음 표에 나타낸 화합물은 히드라진 수화물과 적당한 에틸 에스테르 (RBC02C2H5)를 사용하여 제조예 117과 유사한 방법으로 제조하였다.
[제조예 133]
2-페닐피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
(i) 2-브로모피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
디클로로메탄 (30 ㎖)내 2-브로모피리딘-5-카르복실산 (문헌[J. Org. Chem., 12, 456 (1947)]) (2.32 g, 11.49 밀리몰) 및 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (3.12 g, 12.64 밀리몰)의 혼합물을 질소하 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 무수 에탄올 (5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (40 ㎖) 및 10 % w/w 탄산칼륨 수용액 (40 ㎖)에 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄 (25 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 건조 (MgS04)하고, 감압하에서 농축하였다. 디클로로메탄으로 용출, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로 2-브로모피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (2.18 g, 83 %)를 수득하였다.
분석(%): C8H8N02Br
실측치: C, 41.57; H, 3.45; N, 5.98.
계산치: C, 41.77; H, 3.50; N, 6.09.
(Ⅱ) 2-페닐피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (40 ㎖)내 2-브로모피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 ((i) 부분 참조) (1.855 g, 8.065 밀리몰), 페닐트리메틸 주석 (3.89 g, 16.13 밀리몰), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (371 mg) 및 염화리튬 (1.03 g, 24.195 밀리몰)의 혼합물을 질소하 100℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (10:1, 용량)로 용출, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.843 g, 46 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 1.43 (3H, t, J = 8 Hz), 4.42 (2H, q, J = 8 Hz), 7.49 (3H, m), 7.80 (1H, m), 8.07 (2H, m), 8.36 (1H, m), 9.29 (1H, m).
m/z (thermospray) 228 (MH+).
[제조예 134]
1-페닐이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
(i) 1-(4-니트로페닐)이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (10 ㎖)내 1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (문헌 [J, Het. Chem., 19, 253 (1982)]) (584 mg, 4.17 밀리몰), 4-플루오로니트로벤젠 (588 mg, 4.17 밀리몰) 및 무수 탄산나트륨 (487 mg, 4.59 밀리몰)의 혼합물을 질소하 50℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 빙냉수 (60 ㎖)에 붓고, 생성된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 감압하 60℃에서 건조하여 회백색 고체로 1-(4-니트로페닐)이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (980 mg, 90 %)를 수득하였다, 융점 198-200℃.
분석(%): C12H11N304
실측치: C, 55.06; H, 4.21; N, 15.99.
계산치: C, 55.17; H, 4.24; N, 16.08.
(Ⅱ) 1-(4-아미노페닐)이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
무수 에탄올 (30 ㎖)내 1-(4-니트로페닐)이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 ( (i) 부분 참조) (950 mg, 3.64 밀리몰) 및 염화주석(Ⅱ) (4.11 g, 18.2 밀리몰)의 혼합물을 질소하에서 30 분 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨 용액 (20 ㎖)에 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 건조 (MgS04)하고, 감압하에서 농축하여 황색 오일로 1-(4-아미노페닐)이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (810 mg, 96 %)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 1.40 (3H, t, J = 7 Hz), 2.86 (2H, 넓은 s), 4.39 (2H, q, J = 7 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9 Hz), 7.72 (1H, s), 7.83 (1H, s).
m/z (thermospray) 232 (MH+).
(Ⅲ) 1-페닐이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (15 ㎖)내 3급-부틸 나이트라이트 (535 mg, 5.19 밀리몰)을 질소하 65℃에서 가열하고, 무수 디메틸포름아미드 (5 ㎖)내 1-(4-아미노페닐)이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 ((Ⅱ)부분 참조) (800 mg, 3.463 밀리몰)을 10 분간 첨가하였다. 혼합물을 추가로 20분 동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 포화 염수 (50 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄 20 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgS04)하고, 감압하에서 농축하였다. 디클로로메탄으로 용출, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로 표제 화합물 (520 mg, 70 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 1.43 (3H, t, J = 7 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7 Hz), 7.45 (3H, m), 7.54 (2H, m), 7.88 (1H, s), 7.98 (1H, s).
m/z (thermospray) 217 (MH+).
[제조예 135 내지 149]
다음 표에 나타낸 화합물은 5-아미노-6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린 및 적당한 산 염화물 (RACOCl) 및 히드라지드 (RBCONHNH2)를 사용하여 제조예 27과 유사하게 제조하였다.
[제조예 150]
5-아미노-6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린
(a) 메탄올내 25 % w/w 소듐 메톡시드 용액 (700 ㎖, 5.15 몰)을 환류 온도에서 메탄올 (1.4 L)내 2,3,6,7-테트라클로로퀴녹살린 (175 g, 0.653 몰)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류 온도에서 유지하였다. 혼합물을 냉각하고, 물 (2.1 L)을 첨가하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 물 (0.35 L) 및 이소프로판올 (0.175 L)로 세척하여 베이지색 고체로 6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린 (159 g, 94 %)을 수득하였다, 융점 146-148℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 4.13 (6H, s), 7.83 (2H, s).
(b) 6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린 (25 g, 0.096 몰)을 -5℃로 예비냉각된 발연 질산 (0.113 L)에 일부씩 첨가하였다. 이 용액을 10 ℃까지 가온하고, 2 시간 동안 연속하여 교반하였다. 이어서, 용액을 얼음/물 혼합물 (0.5 L)에 부었다. 슬러리를 여과하고, 고체를 물 및 이소프로판올 (0.05 L)로 세척하여 베이지색 고체로 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-니트로-퀴녹살린 (27 g, 92 %)을 수득하였다, 융점 184-186 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 4.12 (3H, s), 4.17 (3H, s), 7.98 (1H, s).
(c) 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-니트로퀴녹살린 (20 g, 0.066몰)및 5 % w/w 탄소상 팔라듐 (50 % 습윤) (1.2 g)을 테트라히드로푸란 (0.12 L) 및 에틸 아세테이트 (0.12 L)의 혼합물에 현탁하였다. 혼합물을 22 시간 동안 60 ℃ 및 414 kPa (60 psi)에서 수소화시키고, 냉각시키고, 디클로로메탄 (0.48 L)으로 희석하고, 촉매를 셀라이트 (상표명) 여과 보조제를 통해 여과로 제거하였다. 용액을 감압하에서 톨루엔을 점진적으로 첨가하면서 농축하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 고체를 톨루엔 (20 ㎖)으로 세척하여 갈색 고체로 표제 화함물 (14.2 g, 78 %)을 수득하였다, 융점 182-4 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 4.13 (3H, s), 4.14 (3H, s), 5.07 (2H, 넓은 s), 7.26 (1H, s).
약리학적 데이터
NMDA 수용체의 글리신 부위에 대한 실시예 화합물의 선택적 결합 친화도를 명세서 23면에 나타낸 [3H]-L-689,560 방법을 사용하여 측정하였다. 수득한 결과를 아래 표에 나타내었다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    [화학식 I]
    상기식에서, R은 고리 탄소 또는 질소 원자에 의해 퀴녹살린디온 고리에 연결된, 3 또는 4개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 5원 고리 헤테로아릴기이거나, 또는 고리 탄소 원자에 의해 퀴녹살린디온 고리에 연결된, 1 내지 3개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 6원 고리 헤테로아릴기이고, 이들 헤테로아릴기는 임의로 벤조 융합되고, 벤조 융합 부분을 포함하여 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록시, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬옥시, -COOH, C1-C4알콕시카르보닐, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)p(C1-C4알킬),-S02NR3R4, 아릴, 아릴옥시, 아릴(C1-C4)알콕시 및 het 로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 C1-C4알킬은 C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록시, C1-C4알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, C3-C7시클로알킬옥시, C3-C7시클로알킬(C1-C4)알콕시, -COOH, C1-C4알콕시 카르보닐, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)P(C1-C4알킬), -S02(아릴), -S02NR3R4, 모르폴리노, 아릴, 아릴옥시, 아릴(C1-C4)알콕시 또는 het에 의해 임의 치환되고, 상기 C2-C4알케닐은 아릴에 의해 임의 치환되고; R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C4알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 선택되고; R3및 R4는 각각 독립적으로 H 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나 또는 함께 C5-C7알킬렌을 형성하고; p는 0, 1 또는 2이고; R 및 "het"의 정의에 사용된 "아릴"은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 할로, 할로(C1-C4)알킬 및 -NR3R4로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미하고; R의 정의에 사용된 "het"는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 의미하고, 이들은 각각 임의로 벤조 융합되고, 벤조 융합 부분을 포함하여 C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 할로, 히드록시, -COOH, C1-C4알콕시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)p(C1-C4알킬), -S02NR3R4, 할로(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, C1-C4알콕시(C1-C4)알킬, R3R4NCO(C1-C4)알킬, 아릴, 아릴알킬, het1및 het1(C1-C4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 및(또는) "het"가 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐기를 포함하는 경우 고리 질소 헤테로원자 상의 옥시도 치환체에 의해 임의로 치환되고; "het"의 정의에 사용된 "het1"은 각각 1 또는 2개의 C1-C4알킬 치환체에 의해 임의 치환된 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, R이 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록시, C1-C4알콕시카르보닐, 아릴 및 het로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 각각 치환된 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이거나; 또는 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 상기 C1-C4알킬이 할로, 히드록시, C1-C4알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, C3-C7시클로알킬(C1-C4)알콕시, -COOH, C1-C4알콕시카르보닐, -NR3R4, -S02(아릴), 모르폴리노, 아릴, 아릴옥시, 아릴(C1-C4)알콕시 또는 het에 의해 임의 치환된 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, R이 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록시, C1-C4알콕시카르보닐, 아릴 및 het로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 각각 치환된 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일 또는 테트라졸-5-일이거나; 또는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일 또는 피리미딘-5-일이고, 상기 C1-C4알킬이 할로, 히드록시, C1-C4알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, C3-C7시클로알킬(C1-C4)알콕시, -COOH, C1-C4알콕시카르보닐, -NR3R4, -S02(아릴), 모르폴리노, 아릴, 아릴옥시, 아릴(C1-C4)알콕시 또는 het에 의해 임의 치환된 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3및 R4가 각각 독립적으로 H 및 C1-C4알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 아릴이 메틸, 메톡시, 히드록시, 클로로, 트리플루오로메틸 및 디메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, het가 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 의미하고, 이들은 각각 임의로 벤조 융합되고, C1-C4알킬, -COOH, -NR3R4및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체 및(또는) 상기 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐기의 고리 질소 헤테로원자 상의 옥시도 치환체에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 시클로프로필, 시클로헥실, 브로모, 히드록시, 에톡시카르보닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-디메틸아미노페닐, 2-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-아미노-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-카르복시피리딘-5-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일, 1H-이미다졸-1-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 1-메틸이미다졸-4-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 3-메틸이소티아졸-4-일, 4-메틸-1H-이미다졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-옥시 도피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-5-일, 1-페닐이미다졸-4-일, 5-페닐피리딘-3-일, 2-페닐피리딘-5-일, 1-메틸피롤-2-일, 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일, 2-메틸티아졸-4-일, 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일, 3-(프로프-1-일)-1H-피라졸-5-일, 피라진-2-일, 1H-피라졸-4-일, 피리다진-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 티엔-2-일, 1H-1,2,4-트리아졸-5-일, 1H-1,2,3-트리아졸-5-일, 퀴놀린-3-일 및 퀴놀린-6-일로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 각각 치환된 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일 또는 테트라졸-5-일이거나; 또는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일 또는 피리미딘-5-일이고, 상기 메틸, 에틸 또는 프로필은 플루오로, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 시클로헥실메톡시, 시클로펜틸메톡시, -COOH, 메톡시카르보닐, 디메틸아미노, 4-클로로페닐술포닐, 모르폴리노, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일에 의해 임의 치환되는 것인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 1-(2-히드록시에틸)-5-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-(2-히드록시에틸)-4-페닐-1,2,3-트리아졸-5-일, 2-(2-히드록시에틸)-5-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-5-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-4-페닐-1,2,3-트리아졸-5-일, 2-메틸-5-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일, 5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일, 4-(2-히드록시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일, 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일, 3-(2-아미노-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-벤질-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-벤질옥시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-브로모-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(3-카르복시프로프-1-일)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(2-카르복시피리딘-5-일)-5-메톡시메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(2-클로로페닐)-5-메톡시메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(2-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(3-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(4-클로로페닐술포닐메틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-시클로헥실메톡시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-시클로펜틸메톡시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-시클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3,5-디(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(4-디메틸아미노페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-메톡시메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3,5-디페닐-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(2-에톡시에틸)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-에톡시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-에톡시카르보닐-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-에틸-5-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-에틸-5-(2-메톡시페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-에틸-5-(1-메틸피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일,3-에틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-에틸-5-모르폴리노메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-에틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(2-히드록시에틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-히드록시메틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-히드록시메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-히드록시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-히드록시메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-히드록시-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(2-히드록시페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(2-메톡시에틸)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(2-메틸피리딘-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(1-옥시도피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(1-페닐이미다졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(5-페닐피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(2-페닐피리딘-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(피리딘-3-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(퀴놀린-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(퀴놀린-6-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(3-메톡시페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(1-메틸이미다졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(1-메틸이미다졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(1-메틸이미다졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(3-메틸이소티아졸-4-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(2-메틸피리딘-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(1-메틸피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(1-메틸피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸--4-일, 3-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(3-메틸-1,2,4-옥사디 아졸-5-일)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(3-[프로프-1-일]-1H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리딘-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리딘-3-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리딘-4-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리다진-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리미딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(티엔-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-모르폴리노메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-페녹시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(2-페닐에틸)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(피리딘-3-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 1-알릴테트라졸-5-일, 1-벤질테트라졸-5-일, 1-카르복시메틸테트라졸-5-일, 1-시클로헥실테트라졸-5-일, 1-에틸테트라졸-5-일, 1-(2-히드록시에틸)테트라졸-5-일, 1-(3-히드록시프로필)테트라졸-5-일, 1-메톡시카르보닐메틸테트라졸-5-일, 1-(2-메톡시에틸)테트라졸-5-일, 1-메틸테트라졸-5-일, 1-(2-페닐에틸)테트라졸-5-일, 1-페닐테트라졸-5-일, 1-(프로프-2-일)테트라졸-5-일, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일 및 피리미딘-5-일인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R이 1-(3-히드록시프로필)테트라졸-5-일, 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일, 1-(2-히드록시에틸)-5-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메틸-5-(피리딘-3-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(퀴놀린-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 3-메톡시메틸-5-(퀴놀린-6-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일 또는 3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일인 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립적으로 클로로 및 C1-C4알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2가 각각 클로로인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, (i) R이 1-(3-히드록시프로필)테트라졸-5-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; (Ⅱ) R이 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; (Ⅲ) R이 1-(2-히드록시에틸)-5-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; (iv) R이 3-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; (v) R이 3-메틸-5-(피리딘-3-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; (vi) R이 3-메톡시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; (vⅡ) R이 3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; (vⅢ) R이 3-메톡시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일이고, R1이 클로로이고, R2가 메틸인 화합물; (ix) R이 3-메톡시메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; (x) R이 3-메톡시메틸-5-(퀴놀린-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; 또는 (xi) R이 3-메톡시메틸-5-(퀴놀린-6-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일이고, R1이 클로로이고, R2가 클로로인 화합물; 또는 이들의 각각의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R-(-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 또는 이의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R-(-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 나트륨염인 화합물.
  15. NMDA 수용체에서 길항 효과를 생성시킴으로써 질병을 치료하기 위한, 제1항 내지 14항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 질병이 급성 신경변성 또는 만성 신경학적 질병인 것인 제약 조성물.
  17. 발작, 일시적 허혈성 발작, 수술중 허혈 또는 외상성 두부 손상의 치료를 위한, 제1항 내지 14항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  18. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물.
    [화학식 Ⅱ]
    상기 식에서, R, R1및 R2는 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R5및 R6은 단독으로 또는 함께 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수분해되어 제1항의 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있는 기 또는 기들을 의미한다.
  19. 제18항에 있어서, R5및 R6이 C1-C4알킬 및 벤질 (C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 고리 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 C1-C6알킬렌, CH(페닐), CH(4-메톡시페닐) 또는 CH(3,4-디메톡시페닐)을 형성하는 것인 화합물.
  20. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 산성 또는 염기성 가수분해시켜 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하고, 임의로 화학식 I의 화합물을 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것으로 이루어지는, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 Ⅱ]
    상기 식에서, R, R1및 R2는 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R5및 R6는 단독으로 또는 함께 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수분해되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있는 기 또는 기들을 의미한다.
  21. 제20항에 있어서, R5및 R6이 C1-C4알킬 및 벤질 (C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 고리 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 C1-C6알킬렌, CH(페닐), CH(4-메톡시페닐) 또는 CH(3,4-디메톡시페닐)을 형성하는 것인 방법.
  22. 제21항 또는 22항에 있어서, 반응이 화학식 Ⅱ의 화합물의 산성 가수분해에 의해 수행되는 것인 방법.
  23. 제1항에 있어서, R이 고리 탄소 또는 질소 원자에 의해 퀴녹살린디온 고리에 연결된, 3 또는 4개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 5원 고리 헤테로아릴기이거나, 또는 고리 탄소 원자에 의해 퀴녹살린디온 고리에 연결된, 1 내지 3개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 6원 고리 헤테로아릴기이고, 이들 헤테로아릴기는 임의로 벤조융합되고, 벤조 융합 부분을 포함하여 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록시, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬옥시, -COOH, C1-C4알콕시카르보닐, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)P(C1-C4알킬), -S02NR3R4, 아릴, 아릴옥시, 아릴(C1-C4)알콕시 및 het로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 C1-C4알킬은 C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록시, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬옥시, -COOH, C1-C4알콕시카르보닐, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)p(C1-C4알킬), -S02(아릴), -S02NR3R4, 모르폴리노, 아릴, 아릴옥시, 아릴(C1-C4)알콕시 또는 het에 의해 임의 치환되고, 상기 C2-C4알케닐은 아릴에 의해 임의 치환되고; R1및 R2가 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; R3및 R4가 각각 독립적으로 H 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나 또는 함께 C5-C7알킬렌을 형성하고; p가 0, 1 또는 2이고; R 및 "het"의 정의에 사용된 "아릴"이 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 할로, 할로(C1-C4)알킬 및 -NR3R4로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미하고; R의 정의에 사용된 "het"가 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 의미하고, 이들은 각각 C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 할로, 히드록시, -COOH, C1-C4알콕시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)P(C1-C4알킬), -S02NR3R4, 할로(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, C1-C4알콕시(C1-C4)알킬, R3R4NCO(C1-C4)알킬, 아릴, 아릴알킬, het1및 het1(C1-C4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; "het"의 정의에 사용된 "het1"은 각각 1 또는 2개의 C1-C4알킬 치환체에 의해 임의 치환된 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐인 화합물.
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