TW201341381A - Ｎ－取代吡唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

一種以式[I]表示之表示之化合物或其醫藥上容許之鹽，□，其係對第II群代謝型麩胺酸(mGlu)受體具有拮抗作用之新穎化合物或其醫藥上容許之鹽，有用於製造新穎之情感障礙(憂鬱症、躁鬱症等)、焦慮症(綜合性焦慮症、恐慌症、強迫症、社交焦慮症、創傷後壓力症候群、特定之恐懼症、急性壓力疾病等)、精神分裂症、阿茲海默症、認知損傷、失智症、藥物依賴、痙攣、震顫、疼痛、及睡眠障礙等之疾病的預防或治療劑。

Description

N-取代吡唑衍生物
本發明係關於對第II群代謝型麩胺酸(mGlu)受體具有拮抗作用之新穎化合物或其醫藥上容許之鹽、以及含有該等作為有效成分之情感障礙(憂鬱症、躁鬱症等)、焦慮症(綜合性焦慮症、恐慌症、強迫症、社交焦慮症、創傷後壓力症候群、特定之恐懼症、急性壓力疾病等)、精神分裂症、阿茲海默症、認知損傷、失智症、藥物依賴、痙攣、震顫、疼痛、及睡眠障礙等疾病之預防或治療劑。
已知麩胺酸在哺乳類中樞神經系統中係作為調節記憶．學習等高次機能的主要之興奮性神經傳達物質之一。麩胺酸受體係粗略區分為離子通道型受體(ionotropic glutamate receptor：iGlu受體)、與G蛋白質共軛型受體(G-protein coupled receptor：GPCR)之代謝型受體(metabotropic glutamate receptor：mGlu受體)2者。iGlu受體，基於其激動劑特異性而分類為N-甲基- D-天門冬胺酸(N-methyl-D-aspartate：NMDA)受體、α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid：AMPA)受體及紅藻胺酸受體3者。另一方面，mGlu受體係存在有8個次型(mGlu1~8)，由共軛之資訊傳達系統及藥理學特性而分類為第I群(mGlu1、mGlu5)、第II群(mGlu2、mGlu3)及第III群(mGlu4、mGlu6、mGlu7、mGlu8)。第II群及第III群mGlu受體主要在神經末梢作為自體受體或異源受體而表現，透過Gi蛋白質抑制腺苷酸環化酶，調節特定之K+或Ca2+通道活性。
近年來，有報導情感障礙、焦慮症及精神分裂症等之精神疾病患者的腦脊髓液中及血漿中麩胺酸濃度會變化，暗示了精神疾病中之麩胺酸神經機能異常。麩胺酸受體之中，尤以第II群mGlu受體之拮抗劑在各種動物模式中顯示抗憂鬱作用/抗焦慮作用(非專利文獻1)，因此暗示了第II群mGlu受體拮抗劑成為新穎抗憂鬱藥/抗焦慮藥之可能性。進一步地，亦暗示了作為第II群mGlu受體拮抗劑之認知機能增強劑(失智症、阿茲海默症)的效能(非專利文獻2)。
最近，具有第II群mGlu受體拮抗作用之化合物在專利文獻1~5等中被報導。但是，此等專利文獻中全無揭示或暗示具有雜芳基-吡唑骨架之化合物。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2008/128889國際公開公報
[專利文獻2]WO2008/119689國際公開公報
[專利文獻3]WO2007/039439國際公開公報
[專利文獻4]WO2006/084634國際公開公報
[專利文獻5]WO2001/029012國際公開公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Biochemical Pharmacology 2008 75 997-1006
[非專利文獻2]Neuropharmacology 2004 46 907-917
本發明之課題為發現拮抗第II群mGlu受體之新穎化合物，提供用於情感障礙(憂鬱症、躁鬱症等)、焦慮症(綜合性焦慮症、恐慌症、強迫症、社交焦慮症、創傷後壓力症候群、特定之恐懼症、急性壓力疾病等)、精神分裂症、阿茲海默症、認知損傷、失智症、藥物依賴、痙攣、震顫、疼痛、及睡眠障礙等疾病之有用的預防或治療劑。
本發明者等人發現以下述式[I]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽可解決上述課題，而完成本發明。
亦即，本發明為(1)一種以式[I]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽
[式[I]中，R1表示C1-6烷基或C3-8環烷基(此處該C1-6烷基或C3-8環烷基可經1至3個鹵素原子取代)，R2表示氫原子或C1-6烷基(此處該C1-6烷基可經1至3個鹵素原子取代)，n表示1至3之整數，Y1表示苯基或雜芳基{此處該苯基或雜芳基可經由C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基(此處該C1-6烷基、C3-8環烷基或C1-6烷氧基可經1至3個鹵素原子取代)、氰基及鹵素原子所構成群組中選擇之1至3個取代基取代}，環A表示苯基、雜芳基或吡啶酮基， 環A為吡啶酮基時，R3表示氫原子、R4表示C1-6烷基，環A為苯基或雜芳基時，R3表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷氧基或C1-6烷基(此處該C1-6烷氧基或C1-6烷基可經1至3個鹵素原子取代)，R4表示C1-6烷基{此處該C1-6烷基係經-NRaRb、-SO2Rc、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基或四唑-5-基-胺基(此處該1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基或四唑-5-基-胺基，可經1至2個C1-6烷基取代)取代}、1,2,4-三唑-3-基或四唑-5-基，Ra及Rb係相同或相異地表示氫原子、C1-6烷基、-CORc或-SO2Rc，或者，Ra及Rb可與該等所鍵結之氮原子成為一起而形成，且進一步可形成可含有1個以上之氮原子、氧原子或硫原子之飽和或不飽和的5或6員環(此處該飽和或不飽和的5或6員環可經由C1-6烷基及側氧基中選擇之1至 2個取代基取代)，Rc表示羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、胺基、單-C1-6烷基胺基或二-C1-6烷基胺基]；(2)如(1)記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中n為1，且Y1為苯基或吡啶基{此處該苯基或吡啶基可經由C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基(此處該C1-6烷基、C3-8環烷基或C1-6烷氧基可經1至3個鹵素原子取代)、氰基及鹵素原子所構成群組中選擇之1至3個取代基取代}；(3)如(1)或(2)記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中環A為苯基或6員雜芳基；(4)如(1)~(3)中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中環A為苯基或吡啶基；(5)如(1)~(4)中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中R3為氫原子；(6)如(1)~(5)中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中R4為C1-3烷基{此處該C1-3烷基係經-NRaRb、-SO2Rc、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基或四唑-5-基-胺基 (此處該1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基或四唑-5-基-胺基可經1至2個甲基取代)取代}、1,2,4-三唑-3-基或四唑-5-基，Ra及Rb係相同或相異地為氫原子、C1-6烷基、-CORc或-SO2Rc，或者，Ra及Rb係與該等所鍵結之氮原子一起形成吡咯啶-2-酮-1-基、哌啶-2-酮-1-基、嗎啉-3-酮-4-基、吡啶-2-酮-1-基、咪唑啶-2-酮-1-基、噁唑啶-2-酮-3-基、吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-5-酮-4-基、四唑-1-基或四唑-2-基(此處該吡咯啶-2-酮-1-基、哌啶-2-酮-1-基、嗎啉-3-酮-4-基、吡啶-2-酮-1-基、咪唑啶-2-酮-1-基、噁唑啶-2-酮-3-基、吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-5-酮-4-基、四唑-1-基或 四唑-2-基可經1至2個甲基取代)、Rc為羥基、C1-6烷氧基、C1-3烷基、胺基、單-C1-3烷基胺基或二-C1-3烷基胺基；(7)一種醫藥，其係含有如(1)~(6)中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分；(8)如(7)記載之醫藥，其有效成分為第II群代謝型麩胺酸受體拮抗物質；及(9)一種情感障礙、焦慮症、精神分裂症、阿茲海默症、認知損傷、失智症、藥物依賴、痙攣、震顫、疼痛、或睡眠障礙之預防或治療劑，其係以如(1)~(6)中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。
本發明化合物及其醫藥上容許之鹽，係發現具有強的第II群mGlu受體拮抗作用。
以下，更詳細地說明本發明。
說明本明細書中所用之語句。
「鹵素原子」係指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
「C1-6烷基」係指直鏈狀或支鏈狀之碳原子數1至6個之烷基，可列舉例如甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基、己基、異丙基、異丁基、tert-丁基、sec-丁基、異戊基、新戊基、tert-戊基、1,2-二甲基丙基等。
「C1-3烷基」係指直鏈狀或支鏈狀之碳原子數1至3個之烷基，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基。
「C3-8環烷基」係指環狀之碳原子數3至8個之環烷基，可列舉例如、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
「C1-6烷氧基」係指直鏈狀或支鏈狀之碳原子數1至6個之烷氧基，可列舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、異丙氧基、異丁氧基、tert-丁氧基、sec-丁氧基、異戊氧基、新戊氧基、tert-戊氧基、1,2-二甲基丙氧基等。
「單-C1-6烷基胺基」係指經1個C1-6烷基取代之胺基，可列舉例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、丁基胺基、戊基胺基、己基胺基、異丙基胺基、異丁基胺基、tert-丁基胺基、sec-丁基胺基、異戊基胺基、新戊基胺基、tert-戊基胺基、1,2-二甲基丙基胺基等。
「單-C1-3烷基胺基」係指經1個C1-3烷基取代之胺基，可列舉甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基。
「二-C1-6烷基胺基」係指經各自獨立之2個C1-6烷基取代之胺基，可列舉例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、二戊基胺基、二己基胺基、二異丙基胺基、二異丁基胺基、二-tert-丁基胺基、 二-sec-丁基胺基、二-異戊基胺基、二-新戊基胺基、二-tert-戊基胺基、二-1,2-二甲基丙基胺基、乙基甲基胺基、異丙基甲基胺基、異丁基異丙基胺基等。
「二-C1-3烷基胺基」係指經各自獨立之2個C1-3烷基取代之胺基，可列舉例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二異丙基胺基、乙基甲基胺基、異丙基甲基胺基等。
「雜芳基」意指單環式或縮合環式芳香族雜環基，可列舉例如吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、中氮茚基(indolizinyl)、苯并呋吖基(benzofurazanyl)、噻吩并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噻吩并噻吩基、咪唑并噻唑基等。
「6員雜芳基」意指6員環式芳香族雜環基，可列舉例如吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。
「C1-6伸烷基」意指可由前述「C1-6烷基」進一步去除任意1個氫原子之2價基。
「可與該等所鍵結之氮原子成為一起而形 成，且進一步可形成可含有1個以上之氮原子、氧原子或硫原子之飽和或不飽和的5或6員環」，係可列舉例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、咪唑啶-2-酮-1-基、吡咯啶-2-酮-1-基、哌啶-2-酮-1-基、噁唑啶-2-酮-3-基、嗎啉-3-酮-4-基、1,2,4-三唑-5-酮-4-基、吡啶-2-酮-1-基、吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,4-三唑-1-基、四唑-1-基、四唑-2-基等。
本發明化合物之較佳之形態如以下所示。
式[I]中，較佳之R1為C1-3烷基或C3-8環烷基(此處該C1-3烷基或C3-8環烷基可經1至3個鹵素原子取代)。
較佳之R2為氫原子。
較佳之n為1。
較佳之Y1為苯基或吡啶基{此處該苯基或吡啶基可經由C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基(此處該C1-6烷基、C3-8環烷基或C1-6烷氧基可經1至3個鹵素原子取代)、氰基及鹵素原子所構成群組中選擇之1至3個取代基取代}，更佳之Y1為苯基或吡啶基{此處該苯基或吡啶基可經由甲基、環丙基、甲氧基(此處該甲基、環丙基或甲氧基可經1至3個鹵素原子取代)、氰基及鹵素原子所構成群組中選擇之1至3個取代基取代}。
較佳之環A為苯基或6員雜芳基，更佳之環A為苯基或吡啶基。
上述較佳之環A中，較佳之R3為氫原子、鹵素原子、甲氧基，更佳之R3為氫原子。
上述較佳之環A中，較佳之R4為C1-3烷基{此處該C1-3烷基係經-NRaRb、-SO2Rc、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基或四唑-5-基-胺基(此處該1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基或四唑-5-基-胺基可經1至2個甲基取代)取代}、1,2,4-三唑-3-基或、四唑-5-基，Ra及Rb係相同或相異地為氫原子、C1-6烷基、-CORc或-SO2Rc，或者，Ra及Rb係與該等所鍵結之氮原子一起形成吡咯啶-2-酮-1-基、哌啶-2-酮-1-基、嗎啉-3-酮-4-基、吡啶-2-酮-1-基、咪唑啶-2-酮-1-基、 噁唑啶-2-酮-3-基、吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-5-酮-4-基、四唑-1-基或四唑-2-基(此處該吡咯啶-2-酮-1-基、哌啶-2-酮-1-基、嗎啉-3-酮-4-基、吡啶-2-酮-1-基、咪唑啶-2-酮-1-基、噁唑啶-2-酮-3-基、吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-5-酮-4-基、四唑-1-基或四唑-2-基可經1至2個甲基取代)，Rc為羥基、C1-6烷氧基、C1-3烷基、胺基、單-C1-3烷基胺基或二-C1-3烷基胺基。
本發明化合物中存在有互變異構物、幾何異構物等立體異構物及光學異構物，本發明亦包含該等。又，亦包含發明化合物及其鹽之各種水合物、溶劑合物及結晶多形之物質。進一步地，本發明化合物[I]亦可以同位素(例如D、3H、13C、14C、15N、31P、32P、35S、18F、125I等)標記。
本發明中醫藥上容許之鹽，意指藥劑上可容許之鹽。該等可列舉例如與乙酸、丙酸、丁酸、甲酸、三氟乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、硬脂酸、琥珀酸、乙 基琥珀酸、丙二酸、乳糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖庚酸、安息香酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸(甲苯磺酸)、月桂基硫酸、蘋果酸、天門冬胺酸、麩胺酸、己二酸、半胱胺酸、N-乙醯基半胱胺酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、氫碘酸、菸鹼酸、草酸、苦味酸、硫氰酸、十一酸、丙烯酸聚合物及羧基乙烯聚合物等之酸的鹽；鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽及鈣鹽等與無機鹼的鹽；與嗎啉及哌啶等之有機胺、以及胺基酸的鹽。
本發明化合物[I]或醫藥上容許之鹽，能夠直接或與醫藥上容許之載體一起，遵照本身公知之手段予以製劑化。醫藥上容許之載體，可列舉作為製劑材料所慣用之各種有機或無機載體物質，例如固體製劑中之賦形劑(例如乳糖、白糖、D-甘露醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質矽酸酐等)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠質二氧化矽等)；結合劑(例如結晶纖維素、白糖、D-甘露醇、糊精、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉等)；崩解劑(例如澱粉、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉、低取代度羥基丙基纖維素等)；或液狀製劑中之溶劑(例如注射用水、酒精、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油、玉米油等)、溶解輔助劑(例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、安息香酸苄酯、乙醇、參胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉 等)；懸浮劑(例如硬脂醯三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、殺藻胺、陽性皂、單硬脂酸甘油等之界面活性劑；或例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基丙基纖維素等之親水性高分子等)、等張化劑(例如葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇等)、緩衝劑(例如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等)、無痛化劑(例如苄醇等)等。又，製劑化時，亦可依照需要使用防腐劑(例如對羥安息香酸酯類、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸等)、抗氧化劑(例如亞硫酸鹽、抗壞血酸等)、著色劑、甘味劑、吸附劑、濕潤劑等。
本發明化合物[I]或醫藥上容許之鹽，可經口或非經口(例如靜脈、局部、直腸投與等)投與。其投與劑型為例如錠劑(包含糖衣錠、膜衣錠)、散劑、顆粒劑、粉劑、片劑、膠囊劑(包含軟膠囊)、液劑、注射劑(例如皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌肉內注射劑、腹腔內注射劑等)、外用劑(例如經鼻投與製劑、經皮製劑、軟膏劑、乳劑等)、栓劑(例如直腸栓劑、陰道栓劑等)、緩釋劑(例如緩釋性微膠囊等)、小丸劑、點滴劑等，均可藉由慣用之製劑技術(例如第15改版日本藥典所記載之方法等)來製造。
本發明化合物[I]或醫藥上容許之鹽，可隨著投與對象、投與路徑、疾病、患者之年齡、體重及症狀作適當選擇。例如治療成人患者的情況時，其投與量為1日 1~2000mg，將此量1日1次或分為數次投與。
使用第II群mGlu受體拮抗物質作為醫藥活性成分時，並非意圖於僅使用於人類，亦可使用於人以外之其他動物(貓、狗、牛、雞、魚等)。
本發明化合物及其醫藥上容許之鹽，例如可藉由以下所示方法合成，但本發明之化合物之製造方法並不限定於該等。
「惰性溶劑」係指例如苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳香族系溶劑；己烷、戊烷、環己烷等烴系溶劑；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴系溶劑；四氫呋喃、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等醚系溶劑；乙酸乙酯、甲酸乙酯等酯系溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇、tert-丁醇、乙二醇等醇系溶劑；丙酮、甲基乙基酮等酮系溶劑；N、N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N、N-二甲基乙醯胺等醯胺系溶劑；二甲基亞碸等亞碸系溶劑；乙腈、丙腈等腈系溶劑及水，以及該等之均勻系及不均勻系混合溶劑等。該等惰性溶劑可依照所屬技術領域中具有通常知識者所公知之各種反應條件作適當選擇。
「鹼」係指例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等之鹼金屬或鹼土類金屬的氫化物；鋰醯胺、鈉醯胺、鋰二異丙基醯胺、鋰二環己基醯胺、六甲基二矽氮鍵化鋰、六甲基二矽氮鍵化鈉、六甲基二矽氮鍵化鉀等之鹼金屬或鹼土類金屬的醯胺；甲氧化鈉、乙氧化鈉、tert-丁 氧化鉀等之鹼金屬或鹼土類金屬的低級烷氧化物；丁基鋰、sec-丁基鋰、tert-丁基鋰、甲基鋰等之烷基鋰；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等之鹼金屬或鹼土類金屬的氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之鹼金屬或鹼土類金屬的碳酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等之鹼金屬或鹼土類金屬的碳酸氫鹽；三乙基胺、N-甲基嗎啉、N,N-二異丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺等之胺；氟化四-n-丁基銨、氫氧化苄基三甲基銨等之4級銨鹽；吡啶、咪唑、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等之鹼性雜環化合物等。該等鹼可依所屬技術領域中具有通常知識者所公知之各種反應條件來作適當選擇。
「酸」係指例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氯化銨等無機酸；p-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸等有機酸及氯化鋁、溴化鋅等路易士酸。該等之酸可依所屬技術領域中具有通常知識者所公知之各種反應條件來作適當選擇。
[製造法1]
本發明化合物[I]可由以下方法製造。
式中，環A、R1、R2、R3、R4、Y1及n係與前述同意義。R5表示甲基、乙基、tert-丁基、苄基等之羧基的保護基(參照Protective Groups in Organic Synthesis第4版、John Wiley & Sons,INC.)或氫原子。
步驟1：本發明化合物[I]可在惰性溶劑中、鹼存在下，藉由R5為羧基之保護基的化合物(1)與化合物(2)之所屬技術領域中具有通常知識者所公知之縮合反應，接著藉由分子內環化反應來製造(參照Comprehensive Organic Transformations Second Edition、1999年、John Wiley & Sons,INC.)。或者，本發明化合物[I]可在惰性溶劑中，藉由R5為氫原子的化合物(1)與化合物(2)之所屬技術領域中具有通常知識者所公知之醯胺化反應後，接著藉由分子內環化反應來製造(參照Comprehensive Organic Transformations Second Edition、1999年、John Wiley & Sons,INC.)。此處化合物(1)及化合物(2)，可使用市售化合物、公知化合物或使用了所屬技術領域中具有通常知識者所公知之各種有機合成手法由市售化合物或公知化合物合成之化合物。此處醯胺 化反應係指例如在惰性溶劑中、鹼存在下或非存在下，使用了O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸(HBTU)、N,N’-二環己基碳二醯亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC．HCl)、二苯基磷氧基疊氮(DPPA)或羰基二咪唑(CDI)等縮合劑之縮合反應；使用了氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯或三甲基乙醯基氯化物等之經由混合酸酐之縮合反應；使用了氯化亞硫醯基、氯化草醯基、1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺等之經由酸鹵化物之縮合反應等。又，此處，使用了縮合劑之醯胺化反應之時，可依需要使用1-羥基苯并三唑(HOBt)、羥基琥珀醯亞胺(HOSu)等添加劑。
此處，分子內環化反應係指例如在惰性溶劑中、加熱或非加熱條件下，依需要使用酸或鹼之醯胺化合物的環化反應。
[製造法2]
本發明化合物[I-I]可由以下方法製造。
式中，環A、R1、R2、R3、Y1及n係與前述同意義。R6表示鍵結鍵或C1-6伸烷基，Y2表示氮原子或式CH，P1表示乙醯基、甲烷磺醯基、p-甲氧基苯基磺醯基、p-甲苯磺醯基、苄氧基羰基、t-丁氧基羰基、苄基、p-甲氧基苄基、三苯甲基等之三唑或四唑環上之氮原子的保護基(參照Protective Groups in Organic Synthesis第4版、John Wiley & Sons,INC.)。
步驟2：本發明化合物[I-I]，可在惰性溶劑中，藉由使用所屬技術領域中具有通常知識者所公知之各種有機合成手法(參照Protective Groups in Organic Synthesis第4版、John Wiley & Sons,INC.)去除化合物(3)之保護基P1來製造。此處化合物(3)可使用市售化合物、公知化合物或使用了所屬技術領域中具有通常知識者所公知之各種有機合成手法由市售化合物或公知化合物合成之化合物。
[製造法3]
本發明化合物[I-II]可由以下方法製造。
式中，環A、R1、R2、R3、R6、Y1及n係與前述同意義。R7表示鈉、三甲基矽烷基或二苯基磷氧基基等。
步驟3：本發明化合物[I-II]，可在惰性溶劑中、酸存在下或非存在下，藉由化合物(4)與化合物(5)之所屬技術領域中具有通常知識者所公知之環化反應來製造。此處，化合物(4)及化合物(5)可使用市售化合物、公知化合物或使用了所屬技術領域中具有通常知識者所公知之各種有機合成手法由市售化合物或公知化合物合成之化合物。
[製造法4]
本發明化合物[I-III]及[I-IV]可由以下方法製造。
式中，環A、R1、R2、R3、R6、Y1及n係與前述同意義。R8表示C1-6烷基。
步驟4：本發明化合物[I-III]及[I-IV]，可在惰性溶劑中、鹼存在下或非存在下，藉由本發明化合物[I-II]與所屬技術領域中具有通常知識者所公知之烷基化反應來製造。此處烷基化反應所用之烷基化劑可列舉碘化甲基、碘化乙基、碘化丙基、三甲基矽烷基重氮甲烷等。
例如，化合物(1)及化合物(1-1)可由以下方法製造。
式中，n、R1、R2、R5及Y1係與前述同意義。R9、R9’及R9”係相同或相異地表示氫原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基(此處該C1-6烷基、C3-8環烷基或C1-6烷氧基可經1至3個鹵素原子取代)、氰基及鹵素原子，X1表示氯原子、溴原子、碘原子、氟原子。
步驟5：化合物(1)可在惰性溶劑中，藉由化合物(6)與化合物(7)之光延反應來製造。此處，化合物(6)及化合物(7)，可使用市售化合物、公知化合物或使用了所屬技術領域中具有通常知識者所公知之各種有機合成手法由市售化合物或公知化合物合成之化合物。光延反應係指例如使用三苯基膦、三丁基膦等有機磷化合物與偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二tert丁酯等偶氮化合物之方法；或使用氰基甲基三丁基磷 烷等磷亞烷基試藥之方法(參照Chem.Rev.2009.109,2551-2651)。
步驟6：化合物(1-1)可在惰性溶劑中、鹼存在下、鈀觸媒存在下或非存在下、鈀觸媒配位子之存在下或非存在下，藉由使化合物(6)與化合物(8)反應而製造(參照Comprehensive Organic Transformations Second Edition、1999年、John Wiley & Sons,INC.)。此處，化合物(6)及化合物(8)，可使用市售化合物、公知化合物或使用了所屬技術領域中具有通常知識者所公知之各種有機合成手法由市售化合物或公知化合物合成之化合物。此處鹼係可列舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙基胺、二異丙基乙基胺、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、鋰二異丙基醯胺、六甲基二矽氮鍵化鋰、六甲基二矽氮鍵化鈉、甲氧化鈉、乙氧化鈉、tert-丁氧化鉀、丁基鋰、sec-丁基鋰、tert-丁基鋰、甲基鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。鈀觸媒可列舉例如乙酸鈀(II)、二氯雙三苯基膦鈀(II)、二氯雙乙腈鈀(II)、肆三苯基膦鈀(0)等。配位子可列舉例如rac-2-(二-t-丁基膦基)-1,1’-聯萘、三苯基膦、三丁基膦、2,2-雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘(BINAP)、2-(二-tert-丁基膦基)聯苯、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(dppp)等。
例如，化合物(6)為以式(6-1)表示之化合物可由以下方法製造。
式中，R1、R2及R5係與前述同意義。
步驟7：化合物(10)可在惰性溶劑中、鹼存在下，由化合物(9)使用N,N-二甲基甲醯胺等藉由甲醯基化反應來製造。化合物(9)可使用市售化合物、公知化合物或使用了所屬技術領域中具有通常知識者所公知之各種有機合成手法由市售化合物或公知化合物合成之化合物。
步驟8：化合物(6-1)可在惰性溶劑中，藉由使還原劑對化合物(10)反應來製造。(參照Comprehensive Organic Transformations Second Edition、1999年、John Wiley & Sons,INC.)。此處，還原劑係指可使甲醯基還原而轉換為羥基之試藥，可列舉例如氫化硼鋰、氫化硼鈉、氫化硼鈣、氫化硼鋅、氫化鋁鋰、氫化鋁鈉、氫化二異丁基鋁等。
例如，化合物(2)可由以下方法製造。
式中，環A、X1、R3及R4係與前述同意義。
步驟9：化合物(12)可在惰性溶劑中、鹼存在下或非存在下、鈀觸媒存在下或非存在下、鈀觸媒配位子之存在下或非存在下，藉由化合物(11)與適當之氰基化劑的反應來製造。化合物(11)可使用市售化合物、公知化合物或使用了所屬技術領域中具有通常知識者所公知之各種有機合成手法由市售化合物或公知化合物合成之化合物。此處，適當之氰基化劑可列舉例如氰化鋅、氰化銅、氰化鉀或氰化鈉等。
步驟10：化合物(2)可在惰性溶劑中、鹼存在下或非存在下，藉由化合物(12)與羥基胺或其鹽之加成反應來製造。化合物(12)除了由化合物(11)合成之外，可使用市售化合物、公知化合物或使用了所屬技術領域中具有通常知識者所公知之各種有機合成手法由市售化合物或公知化合物合成之化合物。
[實施例]
接著，藉由製造例、實施例及試驗例以進一步詳細說明本發明，但本發明不受該等製造例、實施例及 試驗例所限定，又，可在不脫離本發明之範圍的範圍內變化。
製造例及實施例中，使用管柱層析精製時之「NH二氧化矽凝膠匣」係使用Biotage公司製Biotage(註冊商標)SNAPCartridge KP-NH、「二氧化矽凝膠匣」係使用Biotage公司製Biotage(註冊商標)SNAPCartridge KP-Sil及HP-Sil、「二氧化矽凝膠60 N」係使用關東化學公司製二氧化矽凝膠60 N、「Chromatorex NH」係使用富士Silysia化學公司製Chromatorex(註冊商標)NH之各自為市售者。使用逆相管柱層析精製時之「CAPCELL PAK」係使用資生堂公司製之CAPCELL PAK(註冊商標)C18 TYPE MGII。使用TLC精製時之TLC(二氧化矽凝膠板)係使用Silica gel 60F254(Merck)、TLC(NH二氧化矽凝膠板)係使用TLC plate NH(Fuji Silysia)。
製造例及實施例中記載之各機器數據係由以下測定機器來測定。
微波反應裝置：Initiator(Biotage AB)
LCMS光譜：島津LCMS-IT-TOF、島津LCMS-2010EV、micromass Platform LC、micromass GCT、Agilent 6150、Agilent 1290Infinity及Agilent1100
NMR光譜：[1H-NMR]600MHz：JNM-ECA600(日本電子)、500MHz：JNM-ECA500(日本電子)、300MHz：UNITYNOVA300(Varian Inc.)、200MHz： GEMINI2000/200(Varian Inc.)
製造例及實施例中之化合物名係依ACD/Name (ACD/Labs 12.0,Advanced Chemistry Development Inc.)命名。
製造例及實施例中之LCMS的RT(保持時間)係使用如以下所示之任一條件所測定的值。
Condition A
測定機械：Agilent公司Agilent 1290Infinity及Agilent 6150
管柱：Waters公司Acquity CSH C18,1.7μm, 2.1x50mm
溶劑：A液；含有0.1%甲酸之水、B液；含有0.1%甲酸之乙腈
梯度：0分(A液/B液=80/20)、1.2-1.4分(A液/B液=1/99)
流速：0.8mL/min、檢測法：254nm
Condition B
測定機械：Shimadzu公司LCMS-2010EV
管柱：Shimpack XR-ODS,2.2μm, 2.0x30mm
溶劑：A液；含有0.1%甲酸之水、B液；含有0.1%甲酸之乙腈
梯度：0分(A液/B液=90/10)、3分(A液/B液 =0/100)
流速：0.6mL/min、檢測法：254nm
Condition C
測定機器：Agilent公司Agilent 1100及micromass公司Platform LC
管柱：Waters公司SunFire C18,2.5μm, 4.6x50mm
溶劑：A液；含有0.1%三氟乙酸之水、B液；含有0.1%三氟乙酸之乙腈
梯度：0分(A液/B液=90/10)、0.5分(A液/B液=90/10)、5.5分(A液/B液=20/80)、6.0分(A液/B液=1/99)、6.3分(A液/B液=1/99)
流速：1mL/min、檢測法：254nm
製造例及實施例中使用之核磁共振(NMR)光譜中的略記係如以下所示。
s：單重態(singlet)、d：二重態(doublet)、t：三重態(triplet)、q：四重態(quartet)、dd：雙二重態(double doublet)、dt：雙三重態(double triplet)、dq：雙四重態(double quartet)、ddd：雙雙二重態(double double doublet)、m：多重態(multiplet)、br：寬信號(broad)、J：耦合常數、Hz：赫茲、DMSO-d6：重氫化二甲基亞碸
製造例1 乙基5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸 酯
(1)乙基5-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
氮環境下，於二異丙基胺(27.6g)之四氫呋喃(400mL)溶液中，在冰浴冷卻下滴入n-丁基鋰(105mL、2.60M己烷溶液)，攪拌1小時。使反應液冷卻至-78℃後，滴入乙基1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯(20.0g)之四氫呋喃(100mL)溶液，攪拌2小時。在-78℃下於反應液中滴入N,N-二甲基甲醯胺(79.7g)且攪拌1小時後，添加2M氯化氫水溶液。以5M氯化氫水溶液使反應液成為酸性後，以乙酸乙酯萃取3次。合併有機層以水洗淨2次，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析(二氧化矽凝膠匣、己烷：乙酸乙酯=90：10~50：50)精製，得到標題化合物(17.0g)之淡黃色固體。
(2)乙基5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
冰浴冷卻下，於乙基5-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯(23.0g)之甲醇(300mL)溶液中添加氫化硼鈉(5.25g)，攪拌1小時。於反應液中添加氯化銨水溶液，以水稀釋後，以乙酸乙酯萃取3次。合併有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，得到標題化合物(22.8g)之淡黃色固體。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.27(t,J=7.0Hz,3H)3.87(s,3H)4.21(q,J=7.0Hz,2H)4.81(d,J=5.7Hz,2H)5.26-5.41(m,1H)7.75(s,1H)
製造例2 乙基1-甲基-5-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸酯
在室溫下，於乙基5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯(5.00g)、4-羥基苯并三氟化物(6.60g)及三苯基膦(9.61g)之四氫呋喃(250mL)溶液中，滴入偶氮二羧酸二異丙酯(7.60mL)，攪拌3小時。將溶劑在減壓下餾除後，以乙酸乙酯稀釋，以食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析{(NH二氧化矽凝膠匣、己烷：乙酸乙酯=90：10~75：25)及(二氧化矽凝膠匣、己烷：乙酸乙酯=80：20)}精製，得到標題化合物(7.36g)之無色固體。
1H NMR(200MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.35(t,J=7.3Hz,3H)3.97(s,3H)4.32(q,J=7.0Hz,2H)5.54(s,2H)7.10(d,J=8.8Hz,2H)7.56(d,J=8.4Hz,2H)7.88(s,1H)；MS(ESI neg.)m/z：327[M-H]-
以同樣方式合成以下化合物。
乙基5-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：297[M+H]+
乙基5-{[(6-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：280[M+H]+
乙基5-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI pos.)m/z：291[M+H]+
製造例3 乙基5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
氮環境下，將乙基5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯(300mg)、2-氯-5-氟吡啶(322mg)、乙酸鈀(II)(37mg)、碳酸銫(797mg)、rac-2-(二-t-丁基膦基)-1,1’-聯萘(65mg)及1,4-二噁烷(16mL)之混合物在100℃攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土過濾後，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析(二氧化矽凝膠匣、己烷：乙酸乙酯=90：10~50：50)精製，得到標題化合物(149mg)之無色固體。
1H NMR(200MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.26-1.38(m,3H)3.95(s,3H)4.29(q,J=7.2Hz,2H)5.68(s,2H)6.75(dd,J=9.7,3.52Hz,1H)7.36(ddd,J=9.1,7.6,3.1Hz,1H)7.90(s,1H)8.01(d,J=3.1Hz,1H)；MS(ESI pos.)m/z：280[M+H]+以同樣方式合成以下化合物。
乙基1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI pos.)m/z：330[M+H]+
乙基1-甲基-5-{[(5-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}-1H-吡 唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：276[M+H]+
乙基5-{[(2-氯吡啶-4-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：296[M+H]+
乙基5-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：287[M+H]+
乙基5-{[(4-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：292[M+H]+
乙基1-甲基-5-{[(6-甲基嗒嗪-3-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：277[M+H]+
乙基1-甲基-5-{[(5-甲基吡嗪-2-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：277[M+H]+
乙基1-甲基-5-{[(2-甲基嘧啶-4-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：277[M+H]+
乙基1-甲基-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：276[M+H]+
乙基5-{[(4-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑- 4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：280[M+H]+
製造例4 乙基5-({[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
於製造例1中所得之乙基5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯(1.69g)及2-氯-5-(二氟甲基)吡啶(1.32g)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中，冰浴冷卻下每次少許添加氫化鈉(60%、387mg後，於同溫度攪拌10分鐘、室溫攪拌18小時。於反應液中加水(100mL)，濾取析出之結晶，得到標題化合物(1.99g)之無色固體。
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：312[M+H]+
以同樣方式合成以下化合物。
乙基5-{[(5-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
乙基5-{[(5-碘吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：388[M+H]+
乙基1-甲基-5-[(吡啶-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸酯
乙基1-甲基-5-{[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：276[M+H]+
乙基5-{[(6-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：280[M+H]+
乙基1-乙基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：344[M+H]+
乙基1-乙基-5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：294[M+H]+
乙基1-乙基-5-[(吡啶-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：276[M+H]+
乙基1-丙基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ES pos.)m/z：358[M+H]+
乙基1-(氟甲基)-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ES pos.)m/z：348[M+H]+
乙基5-({[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1-乙基-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：326[M+H]+
乙基5-({[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1-(氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：330[M+H]+
乙基1-(氟甲基)-5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：298[M+H]+
乙基1-環丙基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ES pos.)m/z：356[M+H]+
乙基1-(丙烷-2-基)-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ES pos.)m/z：358[M+H]+
乙基5-{[(5-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-乙基-1H-吡唑-4-羧酸酯
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：310[M+H]+
製造例5 甲基5-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
將製造例2中所得之乙基5-{[(6-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯(266mg)、甲氧化鈉(28%/甲醇、550μL)及甲醇(2.0mL)之混合物，在微波照射下、150℃攪拌1小時。將反應液於減壓下濃縮後，將殘渣以管柱層析(二氧化矽凝膠匣、氯仿：甲醇=95：5~90：10)精製，得到標題化合物(150mg)之無色固體。
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：278[M+H]+
製造例6 乙基5-{[(5-環丙基吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
將製造例4中所得之乙基5-{[(5-碘吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯(2.00g)、環丙基鋅(II)溴化物(0.5M/四氫呋喃，15.5mL)、肆三苯基膦鈀(497mg)及四氫呋喃(20mL)之混合物，在氮環境下，於60℃攪拌1小時。於反應液中加水，將反應液於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析(二氧化矽凝膠匣、己烷：乙酸乙酯=90：10~50：50)精製，得到標題化合物(510mg)之黃色固體。
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：302[M+H]+
製造例7 乙基5-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
氮環境下，將乙基5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯(1.00g)、4-溴-2-甲氧基吡啶(1.12g)、碘化銅(22mg)、碳酸銫(3.89g)、四甲基啡啉(128mg)及甲苯(10mL)之混合物在100℃下攪拌5小時。於反應液中加水，於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析(二氧化矽凝膠匣、己烷：乙酸乙酯=90：10~50：50)精製，得到標題化合物(1.10g)之無色固體。
MS(ESIpos.)m/z：292[M+H]+
製造例8 1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲 基)-1H-吡唑-4-羧酸
將乙基1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯(249mg)、2M氫氧化鈉水溶液(1.13mL)、四氫呋喃(4.0mL)及甲醇(2.0mL)之混合物加熱回流1小時。以檸檬酸水溶液調整為約pH6後，以氯仿萃取3次。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮而得到標題化合物(188mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 3.97(s,3H)5.74(s,2H)6.87(d,J=8.7Hz,1H)7.82(dd,J=8.7,2.5Hz,1H)7.96(s,1H)8.46(s,1H)；MS(ESI neg.)m/z：300[M-H]-
以同樣方式合成以下化合物。
1-甲基-5-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI pos.)m/z：301[M+H]+
5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI pos.)m/z：252[M+H]+
5-{[(5-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：290[M+Na]+
5-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：269[M+H]+
5-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：262[M-H]-
5-({[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：282[M-H]-
1-甲基-5-{[(5-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.19-2.25(m,3H)3.86-3.90(m,3H)5.60(s,2H)6.79(d,J=8.3Hz,1H)7.57(dd,J=8.5,2.3Hz,1H)7.81(s,1H)8.02(dd,J=1.7,0.8Hz,1H)12.42-12.57(m,1H)
5-{[(5-環丙基吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：274[M+H]+
5-{[(2-氯吡啶-4-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：268[M+H]+
5-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
5-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：257[M-H]-
5-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI pos.)m/z：264[M+H]+
1-甲基-5-[(吡啶-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸
1-甲基-5-{[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：246[M-H]-
5-{[(6-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：250[M-H]-
5-{[(4-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：262[M-H]-
1-甲基-5-{[(6-甲基嗒嗪-3-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：247[M-H]-
1-甲基-5-{[(5-甲基吡嗪-2-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：247[M-H]-
1-甲基-5-{[(2-甲基嘧啶-4-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：247[M-H]-
1-甲基-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：246[M-H]-
5-{[(4-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：250[M-H]-
1-乙基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：314[M-H]-
1-乙基-5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：264[M-H]-
1-乙基-5-[(吡啶-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：246[M-H]-
1-丙基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI pos.)m/z：330[M+H]+
1-(氟甲基)-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI pos.)m/z：320[M+H]+
5-({[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1-乙基-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：296[M-H]-
5-({[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1-(氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：300[M-H]-
1-(氟甲基)-5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：268[M-H]-
1-環丙基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：326[M-H]-
1-(丙烷-2-基)-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
5-{[(5-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-乙基-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：280[M-H]-
製造例9 N’-羥基-3-(1H-四唑-5-基甲基)苯羧醯亞胺醯胺
(1)5-(3-溴苄基)-1H-四唑
將2-(3-溴苯基)乙腈(1.00g)、疊氮化鈉(1.00g)、氯化銨(1.09g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)在微波照射下、150℃攪拌45分鐘。放冷至室溫，將反應液以乙酸乙酯(100mL)稀釋，以1M鹽酸水溶液(50m)、水(70mL)、飽和食鹽水(70mL)依序洗淨。於有機層中添加ISOLUTE HM-N，於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析(二氧化矽凝膠匣、己烷：乙酸乙酯=30：70~0：100)精製，得到標題化合物(1.04g)之無色固體。
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：239[M+H]+、241[M+2+H]+
(2)3-[(1H-四唑-5-基)甲基]苄腈
將5-(3-溴苄基)-1H-四唑(500mg)、氰化鋅(60%、819mg)、肆三苯基膦鈀(242mg)及N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)之混合物，在微波照射下、150℃攪拌30分鐘。放冷至室溫，將反應液以矽藻土過濾後，將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中加水，濾取析出物，將所得之固體以乙酸乙酯洗淨，得到標題化合物(340mg)之無 色固體。
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：184[M-H]-
(3)N’-羥基-3-(1H-四唑-5-基甲基)苯羧醯亞胺醯胺
將3-[(1H-四唑-5-基)甲基]苄腈(336mg)、50%羥基胺水溶液(130μL)及乙醇(5.0mL)之混合物加熱回流4小時。將反應液於減壓下濃縮而得到標題化合物(357mg)之無色固體。
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：219[M+H]+
以同樣方式合成以下化合物。
N’-羥基-4-(1H-四唑-5-基甲基)苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-4-(1H-四唑-5-基)苯羧醯亞胺醯胺
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：205[M+H]+
N’-羥基-3-(1H-四唑-5-基)苯羧醯亞胺醯胺
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：205[M+H]+
製造例10 N’-羥基-6-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-2-羧醯亞胺醯胺
(1)(6-溴吡啶-2-基)甲醇
於乙基6-溴吡啶-2-羧酸酯(5.00g)之四氫呋喃(25mL)溶液中，在-45℃以下滴入氫化二異丁基鋁(1.00M/甲苯、54.0mL)，冰冷狀態下攪拌1小時。將15%檸檬酸水溶液滴入反應液中，於室溫攪拌30分鐘。以乙酸乙酯(300mL、100mL)萃取，於有機層中添加ISOLUTE HM-N，於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析(二氧化矽凝膠匣、己烷：乙酸乙酯=50：50~0：100)精製，得到標題化合物(4.02g)之無色油狀物。
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：188[M+H]+、190[M+2+H]+
(2)2-溴-6-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
於(6-溴吡啶-2-基)甲醇(4.01g)、三乙基胺(4.50mL)及氯仿(20mL)溶液中，在冰冷狀態下滴入氯化甲磺醯基(2.47mL)，於室溫攪拌15分鐘。於反應液中添加水(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液以中和後，以氯仿(250mL、100mL)萃取。將有機層通過相分離器(Biotage公司製)，去除水分後，於減壓下濃縮。於殘渣、碳酸銫(10.4g)及N,N-二甲基甲醯胺(25mL)之懸濁液中，冰冷狀態下一點一點地添加1H-四唑(1.79g)，於室溫攪拌13小時。將反應液以乙酸乙酯(250mL)稀釋，以水(50mL)-飽和食鹽水(100mL)、飽和食鹽水(150mL×2)依次洗淨。於有機層中添加ISOLUTE HM-N，於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析(二氧化矽凝膠匣、己烷：乙酸乙酯=55：45~0：100)精製，得到標題化合物(2.57g)之無色固體。
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：262[M+Na]+、264[M+2+Na]+
(3)6-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-2-碳化腈
將2-溴-6-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶(2.56g)、氰化鋅(60%、2.51g)、肆三苯基膦鈀(1.24g)及N,N-二甲基甲醯胺(30mL)之混合物，於微波照射下，150℃攪拌1.5小時。放冷至室溫，將反應液以矽藻土過濾後，於濾液中添加ISOLUTE HM-N，於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析(二氧化矽凝膠匣、己烷：乙酸乙酯=50：50~0：100)精製，得到標題化合物(646mg)之茶色固體。
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：187[M+H]+
(4)N’-羥基-6-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-2-羧醯亞胺醯胺
將6-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-2-碳化腈(640mg)、50%羥基胺水溶液(250μL)及乙醇(8.0mL)之混合物加熱回流2小時。將反應液於減壓下濃縮而得到標題化合物(684mg)之橙色固體。
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：242[M+Na]+
以同樣方式合成以下化合物。
N’-羥基-4-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-4-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基甲基)苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-3-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-4-(1H-四唑-1-基甲基)苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-4-(2H-四唑-2-基甲基)苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-3-(1H-四唑-1-基甲基)苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-3-(2H-四唑-2-基甲基)苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-4-[(3-側氧基嗎啉-4-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：250[M+H]+
N’-羥基-3-[(3-側氧基嗎啉-4-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：250[M+H]+
N’-羥基-3-[(6-甲基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：258[M+H]+
N’-羥基-3-[(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：244[M+H]+
N’-羥基-3-[(2-側氧基哌啶-1-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：248[M+H]+
N’-羥基-3-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：234[M+H]+
N’-羥基-4-[2-(1H-四唑-1-基)乙基]苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-4-[2-(2H-四唑-2-基)乙基]苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-3-[(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-3-[(2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-4-[(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-3-{[(1-甲基-1H-四唑-5-基)胺基]甲基}苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-3-{[(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺基]甲基}苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-4-羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-4-[(5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：234[M+H]+
N’-羥基-2-(2H-四唑-2-基甲基)吡啶-4-羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-2-甲氧基-5-(2H-四唑-2-基甲基)苯羧醯亞胺醯胺
3-氟-N’-羥基-4-(1H-四唑-1-基甲基)苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-5-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-3-羧醯亞胺醯胺
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：242[M+Na]+
N’-羥基-6-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-3-羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-5-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-2-羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-4-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-2-羧醯亞胺醯胺
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：220[M+H]+
N’-羥基-4-(1H-四唑-1-基甲基)嘧啶-2-羧醯亞胺醯胺
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：243[M+Na]+
N’-羥基-2-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]吡啶-4-羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-2-(1H-四唑-1-基甲基)嘧啶-4-羧醯亞胺醯胺
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：219[M-H]-
N’-羥基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺
MS(ESI/APCI Dual neg.)m/z：231[M-H]-
N’-羥基-4-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺
製造例11 N’-羥基-3-(胺磺醯基甲基)苯羧醯亞胺醯胺
(1)鈉(3-氰基苯基)甲烷磺酸酯
將3-(溴甲基)苄腈(2.07g)、亞硫酸鈉(1.73g)之丙酮(10mL)-水(20mL)的混合液加熱回流1.5小時。將反應液於減壓下濃縮，將殘渣以乙醇洗淨，得到標題化合物(2.90g)之無色固體。
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：242[M+Na]+
(2)1-(3-氰基苯基)甲烷磺醯胺
於鈉(3-氰基苯基)甲烷磺酸酯(1.00g)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，冰冷狀態下滴入氯化亞硫醯基(1.35mL)，在室溫攪拌12小時。將反應液以乙酸乙酯(100mL)稀釋，以飽和食鹽水(50mL×3)洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。於殘渣之四氫呋喃(10mL)溶液中，冰冷環境下添加28%氨水(1.0mL)，於室溫攪拌66小時。於反應液中添加ISOLUTE HM-N，於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析(二氧化矽凝膠匣、氯仿：甲醇=97：3~90：10)精製，得到標題化合物(187mg)之無色固體。
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：219[M+Na]+
(3)N’-羥基-3-(胺磺醯基甲基)苯羧醯亞胺醯胺
將1-(3-氰基苯基)甲烷磺醯胺(184mg)、50%羥基胺水溶液(70μL)及乙醇(2.0mL)之混合物加熱回流3小時。將反應液於減壓下濃縮而得到標題化合物(213mg)之無色固體。
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：230[M+H]+
以同樣方式合成以下化合物。
N’-羥基-4-(胺磺醯基甲基)苯羧醯亞胺醯胺
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：252[M+Na]+
[4-(N’-羥基脒基(N’-hydroxycarbamimidoyl))苯基]甲磺酸
N’-羥基-4-[(甲基胺磺醯基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺
製造例12 N-[4-(N’-羥基脒基)苄基]乙醯胺
將4-(胺基甲基)苄腈(1.00g)、乙酸酐(0.93g)及吡啶(5.0mL)溶液在室溫攪拌整夜。於反應液中加水，以1M鹽酸水溶液使成為酸性後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，得到N-(4-氰基苄基)乙醯胺(0.52g)之淡黃色固體。將N-(4-氰基苄基)乙醯胺(0.52g)、50%羥基胺水溶液(220μL)及乙醇(5.0mL)之混合物加熱回流3小時。將反應液於減壓下濃縮而得到標題化合物(0.58g)之淡黃色固體。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.87(s,3H)4.25(d,J=6.2Hz,2H)5.77(s,2H)7.23(d,J=8.4Hz,2H)7.63(s,2H)8.34(t,J=5.5Hz,1H)9.57(s,1H)
以同樣方式合成以下化合物。
N’-羥基-4-{2-[(甲基磺醯基)胺基]乙基}苯羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-4-{[(甲基磺醯基)胺基]甲基}苯羧醯亞胺醯胺
tert-丁基[4-(N’-羥基脒基)苄基]胺基甲酸酯
N-{2-[4-(N’-羥基脒基)苯基]乙基}乙醯胺
製造例13 N’-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧醯亞胺醯胺
(1)1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-碳化腈
於2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-碳化腈(1.00g)、甲醇(410μL)及四氫呋喃(10mL)懸濁液中，冰冷狀態下滴入(氰基亞甲基)三丁基磷烷(2.44g)，於室溫攪拌15小時。於反應液中添加ISOLUTE HM-N，於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析(二氧化矽凝膠匣、己烷：乙酸乙酯=75：25~0：100)精製後，將所得之固體以異丙基醚洗淨，得到標題化合物(771mg)之淡茶色固體。
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：135[M+H]+
(2)N’-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧醯亞胺醯胺
將1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-碳化腈(302mg)、50%羥基胺水溶液(160μL)及乙醇(2.0mL)之混合物加熱回流3小時。將反應液於減壓下濃縮而得到標題化合物(366mg)之無色固體。
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：168[M+H]+
以同樣方式合成以下化合物。
N’-羥基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧醯亞胺醯胺
N’-羥基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-羧醯亞胺醯胺
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：190[M+Na]+
實施例1 2-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟 甲基)吡啶
(1)3-(1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄腈
將3-碘-1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑(300mg)、3-氰基苯基硼酸(101mg)、肆三苯基膦鈀(79mg)、2M碳酸鈉水溶液(1.5mL)之乙醇(1.0mL)-甲苯(1.5mL)混合溶液於100℃攪拌4小時。放冷至室溫後，分離兩層。將水層以乙酸乙酯萃取，將一起的有機層於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析(二氧化矽凝膠匣、己烷：乙酸乙酯=88：12~50：50)精製，得到標題化合物(227mg)之無色固體。
(2)N’-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯羧醯亞胺醯胺
將3-(1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄腈(227mg)、50%羥基胺水溶液(67mg)及乙醇(2.0mL)之混合物於100℃加熱回流3小時。將反應液於減壓下濃縮而得到標題化合物(245mg)之無色非晶質。
(3)2-[(1-甲基-4-{3-[3-(1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
於室溫下，在1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(154mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(108mg)，攪拌1小時。於反應液中添加N’-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯羧醯亞胺醯胺(245mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液，於室溫攪拌1小時、於100℃攪拌16小時。將反應液於減壓下濃縮，將殘渣以管柱層析(二氧化矽凝膠匣、己烷：乙酸乙酯=88：12~0：100)精製，得到標題化合物(200mg)之無色非晶質。
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：733[M+Na]+
(4)2-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
於2-[(1-甲基-4-{3-[3-(1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶(150mg)之四氫呋喃(1.0mL)-甲醇(1.0mL)混合溶液中，在冰冷狀態下添加4M鹽酸/二噁烷(0.21mL)，於室溫攪拌2.5小時。將反應混合物於減壓下濃縮，於殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(0.5 mL)及甲醇(1.0mL)後，於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析(二氧化矽凝膠匣、己烷：乙酸乙酯=88：12~0：100)精製後，以乙酸乙酯-異丙基醚再結晶，得到標題化合物(56mg)之無色粉末。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 4.06(s,3H)5.99(s,2H)6.88(d,J=8.7Hz,1H)7.53-7.62(m,1H)7.76-7.85(m,1H)8.15(s,2H)8.20-8.36(m,2H)8.52(s,1H)8.72-8.90(m,1H)；MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：469[M+H]+
實施例2 2-[(1-甲基-4-{3-[4-(2H-四唑-5-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
(1)2-(4-氰基苯基)乙醯胺
氮環境下，於(4-氰基苯基)乙酸(500mg)之氯仿(6.0mL)溶液中，冰浴冷卻下添加氯化草醯基(620mg)及N,N-二甲基甲醯胺(1滴)後，於室溫攪拌1小 時。將反應液於減壓下濃縮。冰浴冷卻下，於殘渣之四氫呋喃(7.0mL)懸濁液中添加28%氨水(3.00mL)後，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得之固體以二異丙基醚洗淨，得到標題化合物(350mg)之淡黃色固體。
(2)2-[4-(N’-羥基脒基)苯基]乙醯胺
將2-(4-氰基苯基)乙醯胺(350mg)、50%羥基胺水溶液(160μL)及乙醇(1.5mL)之混合物加熱回流12小時。將反應液於減壓下濃縮而得到標題化合物(400mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 5.72(s,2H)6.85(br.s.,1H)7.22(d,J=8.3Hz,2H)7.43(br.s.,1H)7.56(d,J=8.3Hz,2H)9.53(s,1H)
(3)2-(4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙醯胺
氮環境下，室溫下於製造例8中所得之1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(100mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(108mg)，攪拌3小時。於反應液 中添加2-[4-(N’-羥基脒基)苯基]乙醯胺(128mg)，於80℃攪拌2小時後，添加乙酸(2.0mL)，於80℃攪拌12小時。將反應液於減壓下濃縮，加水後，以氯仿/甲醇(9/1)萃取3次。合併有機層以水洗淨後，於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析(二氧化矽凝膠匣、氯仿：甲醇=90：10)精製。將所得之固體以氯仿、水及己烷洗淨而得到標題化合物(49mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.38(s,2H)3.96(s,3H)5.85(s,2H)6.85(br.s.,1H)7.02(d,J=8.7Hz,1H)7.32(d,J=8.3Hz,2H)7.44(br.s.,1H)7.76(d,J=8.3Hz,2H)8.04(dd,J=9.1,2.5Hz,1H)8.16(s,1H)8.61(s,1H)；MS(ESI pos.)m/z：459[M+H]+
(4)(4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙腈
於冰冷狀態下，在2-(4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙醯胺(100mg)之吡啶(2.0mL)溶液中添加氧基氯化磷(40μL)，於室溫攪拌3小時。將反應液注入冰-水，濾取所析出之固體。將所得之固體以水、異丙基醚及己烷洗淨，得到標題化合物(98mg)之黃色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.01(s,3H) 4.06-4.19(m,2H)5.91(s,2H)7.07(d,J=8.7Hz,1H)7.47(d,J=8.3Hz,2H)7.82-7.99(m,2H)8.09(dd,J=8.7,2.5Hz,1H)8.22(s,1H)8.66(s,1H)；MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：441[M+H]+
(5)2-[(1-甲基-4-{3-[4-(2H-四唑-5-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
將(4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙腈(52mg)、疊氮化鈉(38mg)、氯化銨(19mg)及N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)在微波照射下、150℃攪拌1小時。添加μ後，於室溫攪拌1小時。放冷至室溫，加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將殘渣以逆相管柱層析(CAPCELL PAK MG II、含有0.1%三氟乙酸之水：含有0.1%三氟乙酸之乙腈=90：10~10：90)精製，得到標題化合物(12mg)之淡黃色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.00(s,3H)4.32(s,2H)5.89(s,2H)7.06(d,J=9.1Hz,1H)7.38(d,J=8.3Hz,2H)7.84(d,J=8.3Hz,2H)8.08(dd,J=8.7,2.5Hz,1H)8.21(s,1H)8.65(s,1H)；MS(ESI/APCI dual pos.)m/z：484[M+H]+
實施例3 2-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-5-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
在室溫下，於製造例8中所得之1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(300mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中，添加1,1’-羰基二咪唑(260mg)，攪拌1小時。於反應液中添加製造例9中所得之N’-羥基-3-(1H-四唑-5-基甲基)苯羧醯亞胺醯胺(350mg)，於室溫攪拌30分鐘、於110℃攪拌20小時。將反應液放冷至室溫，加水後，濾取析出物。添加氯仿，以2M鹽酸水溶液洗淨。於有機層中添加ISOLUTE HM-N，於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析(二氧化矽凝膠匣、氯仿：甲醇=95：5~80：20)精製，得到標題化合物(52mg)之淡黃色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.04(s,3H)4.37(s,2H)5.94(s,2H)7.11(d,J=8.7Hz,1H)7.46-7.51(m,2H)7.77-7.83(m,2H)7.92(s,1H)8.13(dd,J=8.9,2.7Hz,1H)8.25(s,1H)8.69(s,1H)；MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：484[M+H]+
使用與實施例3同樣的手法，得到由表1-1至表1-25所記載之實施例4至實施例152的化合物。
實施例4 2-[(1-甲基-4-{3-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例5 2-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例6 2-{[1-甲基-4-(3-{4-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶
實施例7 2-{[1-甲基-4-(3-{4-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶
實施例8 2-[(1-甲基-4-{3-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例9 2-[(1-甲基-4-{3-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例10 2-[(1-甲基-4-{3-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例11 2-{[1-甲基-4-(3-{3-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶
實施例12 2-{[1-甲基-4-(3-{3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶
實施例13 2-[(1-甲基-4-{3-[4-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例14 2-[(1-甲基-4-{3-[4-(2H-四唑-2-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例15 2-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例16 2-[(1-甲基-4-{3-[3-(2H-四唑-2-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例17 5-氟-2-{[1-甲基-4-(3-{4-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}吡啶
實施例18 2-[(1-甲基-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例19 5-氯-2-{[1-甲基-4-(3-{4-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}吡啶
實施例20 5-氯-2-{[1-甲基-4-(3-{4-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}吡啶
實施例21 2-氯-4-{[1-甲基-4-(3-{4-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}吡啶
實施例22 2-氯-4-{[1-甲基-4-(3-{4-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}吡啶
實施例23 4-(4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)嗎啉-3-酮
實施例24 4-(3-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)嗎啉-3-酮
實施例25 5-(二氟甲基)-2-{[1-甲基-4-(3-{4-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}吡啶
實施例26 5-(二氟甲基)-2-{[1-甲基-4-(3-{4-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}吡啶
實施例27 1-[4-(5-{5-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基]-5-甲基-1H-四唑
實施例28 5-氟-2-{[1-甲基-4-(3-{3-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}吡啶
實施例29 5-氟-2-{[1-甲基-4-(3-{3-[(5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}吡啶
實施例30 5-氟-2-[(1-甲基-4-{3-[4-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例31 5-氟-2-[(1-甲基-4-{3-[4-(2H-四唑-2-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例32 5-氟-2-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例33 5-氟-2-[(1-甲基-4-{3-[3-(2H-四唑-2-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例34 6-甲基-1-(3-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)吡啶-2(1H)-酮
實施例35 1-(3-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)吡啶-2(1H)-酮
實施例36 2-甲氧基-5-{[1-甲基-4-(3-{4-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}吡啶
實施例37 2-{[1-甲基-4-(3-{4-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶
實施例38 5-氟-2-{[1-甲基-4-(3-{4-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}吡啶
實施例39 5-(二氟甲基)-2-{[1-甲基-4-(3-{4-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}吡啶
實施例40 5-甲基-2-{[1-甲基-4-(3-{4-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}吡啶
實施例41 5-[4-(5-{5-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基]-1-甲基-1H-四唑
實施例42 5-[4-(5-{5-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基]-1-甲基-1H-四唑
實施例43 5-甲基-2-{[1-甲基-4-(3-{4-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}吡啶
實施例44 1-[4-(5-{5-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基]-5-甲基-1H-四唑
實施例45 1-(3-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶-2-酮
實施例46 1-(3-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)吡咯啶-2-酮
實施例47 6-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶-3-碳化腈
實施例48 6-[(1-甲基-4-{3-[3-(2H-四唑-2-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶-3-碳化腈
實施例49 2-{[1-甲基-4-(3-{4-[2-(1H-四唑-1-基)乙基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶
實施例50 2-{[1-甲基-4-(3-{4-[2-(2H-四唑-2-基)乙基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶
實施例51 3-(3-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-1,3-噁唑啶-2-酮
實施例52 5-甲基-2-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例53 1-[3-(5-{5-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基]-5-甲基-1H-四唑
實施例54 1-[3-(5-{5-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]-1-甲基- 1H-吡唑-4-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基]-1H-四唑
實施例55 5-{5-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑
實施例56 5-(二氟甲基)-2-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例57 5-(二氟甲基)-2-[(1-甲基-4-{3-[3-(2H-四唑-2-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例58 1-[3-(5-{5-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基]-1H-四唑
實施例59 2-[3-(5-{5-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基]-2H-四唑
實施例60 5-氯-2-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例61 5-氯-2-[(1-甲基-4-{3-[4-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例62 1-(3-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)咪唑啶-2-酮
實施例63 5-環丙基-2-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-1-基 甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例64 2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例65 5-(二氟甲基)-2-[(1-甲基-4-{3-[4-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例66 1-[4-(5-{5-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基]-1H-四唑
實施例67 5-甲基-2-[(1-甲基-4-{3-[4-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例68 5-甲基-2-[(1-甲基-4-{3-[4-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例69 1-[4-(5-{5-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基]-1H-四唑
實施例70 5-氯-2-{[1-甲基-4-(3-{3-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}吡啶
實施例71 3-(4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-1,3-噁唑啶-2-酮
實施例72 1-甲基-N-(3-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-1H-四唑-5-胺
實施例73 2-甲基-N-(3-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-2H-四唑-5-胺
實施例74 4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例75 4-(4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
實施例76 5-[3-(5-{5-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基]-1-甲基-1H-四唑
實施例77 4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-(2H-四唑-2-基甲基)吡啶
實施例78 2-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例79 2-[(4-{3-[2-甲氧基-5-(2H-四唑-2-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例80 2-甲氧基-4-{[1-甲基-4-(3-{3-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基] 甲氧基}吡啶
實施例81 2-甲氧基-4-{[1-甲基-4-(3-{4-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}吡啶
實施例82 2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-{3-[4-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例83 4-甲基-2-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例84 2-甲氧基-5-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例85 5-氟-2-{[1-甲基-4-(3-{3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}吡啶
實施例86 2-氟-6-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例87 4-甲氧基-2-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例88 3-甲基-6-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-1H-吡唑-5-基)甲氧基]嗒 嗪
實施例89 2-甲基-5-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡嗪
實施例90 2-甲基-4-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]嘧啶
實施例91 5-氟-2-[(4-{3-[3-氟-4-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例92 2-[(4-{3-[2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例93 2-甲基-6-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例94 4-氟-2-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例95 2-[(1-甲基-4-{3-[6-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例96 2-[(1-甲基-4-{3-[5-(1H-四唑-1-基甲基)吡 啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例97 2-[(1-甲基-4-{3-[6-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例98 2-[(1-甲基-4-{3-[5-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例99 4-[5-(1-甲基-5-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例100 4-(5-{5-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例101 4-(5-{5-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例102 4-{5-[5-({[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例103 4-[5-(5-{[(5-氯吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例104 4-[5-(5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲 基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例105 4-[5-(5-{[(5-環丙基吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例106 5-氯-2-[(1-甲基-4-{3-[5-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例107 2-[5-(1-甲基-5-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-5-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例108 5-(二氟甲基)-2-[(1-甲基-4-{3-[5-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例109 5-環丙基-2-[(1-甲基-4-{3-[5-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例110 2-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-4-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例111 2-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-4-(1H-四唑-1-基甲基)嘧啶
實施例112 5-氯-2-[(1-甲基-4-{3-[5-(1H-四唑-1-基甲 基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例113 5-氯-2-[(1-甲基-4-{3-[6-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例114 2-[5-(1-甲基-5-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-6-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例115 2-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]-4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}吡啶
實施例116 2-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]-4-[5-(1-甲基-5-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]吡啶
實施例117 4-{5-[1-乙基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例118 5-(二氟甲基)-2-[(1-甲基-4-{3-[5-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例119 5-(二氟甲基)-2-[(1-甲基-4-{3-[6-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例120 2-氯-4-[(1-甲基-4-{3-[2-(1H-四唑-1-基甲 基)吡啶-4-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例121 2-氯-4-[(1-甲基-4-{3-[6-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例122 4-[5-(1-乙基-5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例123 4-(5-{1-甲基-5-[(吡啶-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例124 2-氯-4-[(1-甲基-4-{3-[5-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例125 5-氟-2-[(1-甲基-4-{3-[5-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例126 4-(5-{1-乙基-5-[(吡啶-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例127 4-{5-[1-丙基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例128 4-{5-[1-(氟甲基)-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例129 4-{5-[5-({[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例130 4-{5-[5-({[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1-(氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例131 4-{5-[1-(氟甲基)-5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例132 4-{5-[1-環丙基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例133 4-{5-[1-(丙烷-2-基)-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶
實施例134 2-[(1-乙基-4-{3-[5-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例135 2-[(1-乙基-4-{3-[5-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例136 2-[(1-乙基-4-{3-[6-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例137 2-{[1-(氟甲基)-4-{3-[6-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶
實施例138 5-(二氟甲基)-2-[(1-乙基-4-{3-[5-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例139 2-{[1-(氟甲基)-4-{3-[5-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶
實施例140 5-(二氟甲基)-2-{[1-(氟甲基)-4-{3-[5-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基]甲氧基}吡啶
實施例141 4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-(1H-四唑-1-基甲基)嘧啶
實施例142 2-[(1-環丙基-4-{3-[6-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例143 5-氯-2-[(1-乙基-4-{3-[5-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶
實施例144 2-[(1-環丙基-4-{3-[5-(1H-四唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
實施例145 N-[2-(4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]乙醯胺
實施例146 N-(4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)乙醯胺
實施例147 N-[2-(4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甲烷磺醯胺
實施例148 N-(4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)甲烷磺醯胺
實施例149 1-甲基-4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}吡啶-2(1H)-酮
實施例150 1-甲基-5-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}吡啶-2(1H)-酮
實施例151 1-甲基-6-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}吡啶-2(1H)-酮
實施例152 tert-丁基(4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)胺基甲酸酯
實施例153 2-{[1-甲基-4-(3-{3-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶
於實施例3中所得之2-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-5-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶(267mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中，在室溫一點一點地添加氫化鈉(60%、33mg)，攪拌15分鐘。添加碘化甲基(50μL)，於室溫攪拌72小時。將反應液以乙酸乙酯(70mL)稀釋，以飽和食鹽水(30mL)洗淨2次。於有機層中添加ISOLUTE HM-N，於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析(二氧化矽凝膠匣、己烷：乙酸乙酯=65：35~0：100)精製，得到標題化合物(60mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 4.06(s,3H)4.30(s,3H)4.30(s,2H)5.96(s,2H) 6.88(d,J=8.7Hz,1H)7.40-7.44(m,1H)7.45-7.48(m,1H)7.83(dd,J=8.7,2.5Hz,1H)7.93-7.98(m,1H)8.07(s,1H)8.14(s,1H)8.47-8.51(m,1H)；MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：498[M+H]+
實施例154 2-{[1-甲基-4-(3-{3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶
於實施例153之相同反應中，得到實施例153之構造異構物之標題化合物(14mg)的無色固體。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 3.89(s,3H)4.06(s,3H)4.37(s,2H)5.94(s,2H)6.88(d,J=8.7Hz,1H)7.31(d,J=7.8Hz,1H)7.46(t,J=7.6Hz,1H)7.83(dd,J=8.7,2.5Hz,1H)7.98-8.03(m,2H)8.15(s,1H)8.49(s,1H)；MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：498[M+H]+
實施例155 2-{[1-甲基-4-(3-{3-[1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧 基}-5-(三氟甲基)吡啶
於冰冷狀態下，在實施例3中所得之2-[(1-甲基-4-{3-[3-(1H-四唑-5-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶(180mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中一點一點地添加氫化鈉(60%、30mg)，於室溫攪拌30分鐘。再度冰冷，添加碘化甲基(40μL)，於室溫攪拌4小時。於反應液中加水，濾取析出物。將其以逆相管柱層析(CAPCELL PAK MG II、含有0.1%三氟乙酸之水：含有0.1%三氟乙酸之乙腈=90：10~10：90)精製，得到標題化合物(15mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.89(d,J=7.0Hz,3H)3.76(s,3H)4.07(s,3H)4.34(q,J=7.0Hz,1H)5.91-5.98(m,2H)6.88(d,J=8.7Hz,1H)7.25-7.28(m,1H)7.45(t,J=7.8Hz,1H)7.82-7.85(m,1H)7.97-8.02(m,2H)8.15(s,1H)8.49(s,1H)；MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：512[M+H]+
實施例156 2-{[1-甲基-4-(3-{4-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶
於冰冷狀態下，於實施例2中所得之2-[(1-甲基-4-{3-[4-(2H-四唑-5-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶(160mg)之四氫呋喃(1.0mL)-甲醇(1.0mL)之混合液中，滴入三甲基矽烷基重氮甲烷(2M醚溶液、331μL)，於室溫攪拌3小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以逆相管柱層析(CAPCELL PAK MG II、含有0.1%三氟乙酸之水：含有0.1%三氟乙酸之乙腈=90：10~10：90)精製，得到標題化合物(36mg)之淡黃色固體。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 4.00-4.06(m,3H)4.26-4.33(m,5 H)5.72-6.09(m,2H)6.86(d,J=8.7Hz,1H)7.41(d,J=7.4Hz,2H)7.81(d,J=8.3Hz,1H)8.01(d,J=7.0Hz,2H)8.11-8.14(m,1H)8.47(s,1H)；MS(ESI/APCI Dual pos.) m/z：498[M+H]+
實施例157 1-甲基-3-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}吡啶-2(1H)-酮
(1)N’-羥基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯亞胺醯胺
將2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-碳化腈(1.00g)、50%羥基胺水溶液(600μL)及乙醇(10mL)之混合物加熱回流3小時。濾取析出物，得到標題化合物(1.06g)之淡茶色固體。
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：154[M+H]+
(2)3-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}吡啶-2(1H)-酮
在室溫下，於製造例8中所得之1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(300 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(196mg)，攪拌1小時。於反應液中添加N’-羥基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯亞胺醯胺(184mg)，於室溫攪拌30分鐘、於110℃攪拌17小時。將反應液放冷至室溫，加水後，濾取析出物。將其由乙酸乙酯-甲醇再結晶，得到標題化合物(185mg)之無色固體。
MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：419[M+H]+
(3)1-甲基-3-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}吡啶-2(1H)-酮
將3-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}吡啶-2(1H)-酮(200mg)、碘化甲基(50μL)、碳酸鉀(108mg)及N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)懸濁液在室溫攪拌18小時。以乙酸乙酯(100mL)稀釋，以水(30mL×2)、飽和食鹽水(30mL)依次洗淨。於有機層中添加ISOLUTE HM-N，於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析(二氧化矽凝膠匣、己烷：乙酸乙酯=60：40~0：100~氯仿：甲醇=90：10)精製，得到標題化合物(17mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 3.67(s,3H)4.05(s,3H)5.92(s,2H)6.28(t,J=6.8 Hz,1H)6.87(d,J=8.7Hz,1H)7.49(dd,J=6.6,2.1Hz,1H)7.81(dd,J=8.7,2.5Hz,1H)8.14(s,1H)8.22(dd,J=7.2,2.3Hz,1H)8.47(d,J=0.8Hz,1H)；MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：433[M+H]+
實施例158 1-(4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲烷胺
在室溫下，於實施例152中所得之tert-丁基(4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)胺基甲酸酯(100mg)之乙酸乙酯(2.0mL)溶液中添加4M鹽酸/乙酸乙酯(0.24mL)，攪拌30分鐘。於反應液中添加甲醇(2.0mL)及4M鹽酸/乙酸乙酯(0.50mL)，於室溫攪拌4小時。將反應液於減壓下濃縮，將殘渣以管柱層析(NH二氧化矽凝膠匣、己烷：乙酸乙酯=88：12~0：100)精製後，以薄層層析(OH、氯仿：甲醇=90：10)精製，得到標題化合物(48mg)之無色非晶質。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 3.87- 3.97(m,2H)3.99-4.08(m,3H)5.94(s,2H)6.86(d,J=8.7Hz,1H)7.35-7.50(m,2H)7.81(dd,J=8.7,2.5Hz,1H)7.94-8.18(m,3H)8.48(s,1H)；MS(ESI pos.)m/z：431[M+H]+
實施例159 2-[(1-甲基-4-{3-[4-(4H-1,2,4-三唑-3-基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
將實施例2-(3)中所得之2-(4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙醯胺(1.50g)之N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(30mL)懸濁液加熱回流5小時，一邊放冷至室溫同時攪拌13小時，加熱回流3小時。將反應液在60℃減壓下濃縮，添加乙酸(15mL)與胼．一水合物(3.0mL)。將混合物在90℃攪拌6小時，一邊放冷至室溫同時攪拌2.5天。在冰冷狀態下於反應液中加水(27mL)，於室溫攪拌1小時。捨棄混合物之母液，將殘渣以水(3.0mL)洗淨3次。於殘渣之氯仿：甲醇=1： 1懸濁液中添加ISOLUTE HM-N，於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析(二氧化矽凝膠匣、氯仿：甲醇=100：0~90：10)精製，將所得之生成物之乙酸乙酯(1.5mL)懸濁液在室溫攪拌1.5小時。於反應液中添加乙酸乙酯(1.5mL)，於室溫攪拌1小時。濾取析出物，以乙酸乙酯(3.0mL)洗淨，得到標題化合物(190mg)之淡橙色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.04(s,3H)4.06(br.s,1H)4.17(br.s,1H)5.93(s,2H)7.08-7.12(m,1H)7.39-7.43(m,2H)7.80-7.84(m,1H)7.84-8.47(m,4 H)8.68(br.s,1H)；MS(ESI pos.)m/z：483[M+H]+
實施例160 1-(3-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲烷磺醯胺
在室溫下，於製造例8中所得之1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(85mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液中添加1,1’-羰 基二咪唑(55mg)，攪拌1小時。於反應液中添加製造例11中所得之N’-羥基-3-(胺磺醯基甲基)苯羧醯亞胺醯胺(65mg)，於室溫攪拌30分鐘、於110℃攪拌20小時。將反應液放冷至室溫，加水後，濾取析出物。將其由乙酸乙酯-己烷再結晶，得到標題化合物(65mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.04(s,3H)4.38(s,2H)5.95(s,2H)6.90(s,2H)7.11(d,J=9.1Hz,1H)7.53(t,J=7.4Hz,1H)7.56-7.60(m,1H)7.86-7.88(m,1H)8.03(s,1H)8.12-8.15(m,1H)8.26(s,1H)8.67-8.70(m,1H)；MS(ESI/APCI Dual pos.)m/z：517[M+Na]+
使用實施例160同樣的手法，得到表2所記載之由實施例161至實施例164之化合物。
實施例161 1-(4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲烷磺醯胺
實施例162 (4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲磺酸
實施例163 N-甲基-1-(4-{5-[1-甲基-5-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲烷磺醯胺
實施例164 1-{3-[5-(5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}甲烷磺醯胺
試驗例1 (穩定表現人類型代謝型麩胺酸受體(mGlu2)之CHO細胞之粗膜區分的調製)
將穩定表現人類型mGlu2受體之CHO細胞，使用含有10%透析胎牛血清之Dulbecco’s Modified Eagle培養基[1% proline、50units/mL penicillin、50μg/mL streptomycin、400μg/mL Hygromycin B、2mM L-glutamine(用時添加)]，在37℃、5%CO2下培養。將簇集(confluent)狀態之細胞以PBS(-)洗淨2次後，以细胞刮棒剝離，在4℃、1000rpm、進行5分鐘離心分離以回收細胞。將所得之沈澱物懸濁於20mM HEPES緩衝液(pH7.4)，將該懸濁液以Teflon(註冊商標)均質機均質化後，在4℃、48,000×g、離心分離20分鐘，藉以再度得到沈澱物。將所得到之沈澱物進一步離心洗淨2次後，藉由以上述緩衝液均質化而得到粗膜區分。將所得之粗膜區分保存在-80℃。
([35S]GTPγS結合試驗)
將上述調製之冷凍膜區分在使用時融解，以結合試驗用緩衝液(終濃度；20mM HEPES、100mM NaCl、10mM MgCl2、8.4μM GDP、10μg/mL saponin、0.1% BSA)稀釋。於膜蛋白質10μg/assay之膜區分中添加實施例化合物，於30℃進行20分鐘培養(incubation)。之後，添加麩胺酸(終濃度20μM)與[35S]GTPγS(終濃度0.15nM)，在30℃進行1小時。培養後，將上述反應液在經預先浸漬20mM HEPES緩衝液(pH7.4)之Whatman GF/C濾膜上吸引過濾，將上述濾膜以冰冷之20mM HEPES緩衝液(pH7.4)300μL洗淨3次。於所得之濾膜添加閃爍混合液，以液體閃爍計數器測定膜結合放射活性。
以麩胺酸非存在下進行上述反應時的[35S]GTPγS結合量作為非特異結合、以與麩胺酸存在下中所得之[35S]GTPγS結合量之差作為特異結合。由各實施例化合物在各濃度之特異結合抑制率，使用非線形解析得到抑制曲線。由阻害曲線算出特異[35S]GTPγS結合量被抑制50%之各實施例化合物的濃度(IC50值)。
上述試驗之結果，本發明化合物之IC50值為10μM以下。本發明化合物中，將IC50值為0.1μM以下之化合物記為A、將0.1μM~1μM之化合物記為B、將1μM~10μM之化合物記為C，顯示於表3。且進一步針對數個本發明化合物，將IC50值例示於表4。
[產業上之可利用性]
本發明化合物，對第II群mGlu受體具有拮抗作用，可利用於作為第II群mGlu受體相關疾病之預防藥及治療藥，具體而言為情感障礙(憂鬱症、躁鬱症等)、焦慮症(綜合性焦慮症、恐慌症、強迫症、社交焦 慮症、創傷後壓力症候群、特定之恐懼症、急性壓力疾病等)、精神分裂症、阿茲海默症、認知損傷、失智症、藥物依賴、痙攣、震顫、疼痛、及睡眠障礙等之預防藥或治療藥。

Claims (9)

  1. 一種以式[I]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽 [式[I]中，R1表示C1-6烷基或C3-8環烷基(此處該C1-6烷基或C3-8環烷基可經1至3個鹵素原子取代)，R2表示氫原子或C1-6烷基(此處該C1-6烷基可經1至3個鹵素原子取代)，n表示1至3之整數，Y1表示苯基或雜芳基{此處該苯基或雜芳基可經由C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基(此處該C1-6烷基、C3-8環烷基或C1-6烷氧基可經1至3個鹵素原子取代)、氰基及鹵素原子所構成群組中選擇之1至3個取代基取代}，環A表示苯基、雜芳基或吡啶酮基，環A為吡啶酮基時，R3表示氫原子、R4表示C1-6烷基，環A為苯基或雜芳基時，R3表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷氧基或C1-6烷基(此處該C1-6烷氧基或C1-6烷基可經1至3個鹵素原子取 代)，R4表示C1-6烷基{此處該C1-6烷基係經-NRaRb、-SO2Rc、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基或四唑-5-基-胺基(此處該1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基或四唑-5-基-胺基，可經1至2個C1-6烷基取代)取代}、1,2,4-三唑-3-基或四唑-5-基，Ra及Rb係相同或相異地表示氫原子、C1-6烷基、-CORc或-SO2Rc，或者，Ra及Rb可與該等所鍵結之氮原子成為一起而形成，且進一步可形成可含有1個以上之氮原子、氧原子或硫原子之飽和或不飽和的5或6員環(此處該飽和或不飽和的5或6員環可經由C1-6烷基及側氧基中選擇之1至2個取代基取代)，Rc表示羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、胺基、單-C1-6烷基胺基或二-C1-6烷基胺基]。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中n為1，且Y1為苯基或吡啶基{此處該苯基或吡 啶基可經由C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基(此處該C1-6烷基、C3-8環烷基或C1-6烷氧基可經1至3個鹵素原子取代)、氰基及鹵素原子所構成群組中選擇之1至3個取代基取代}。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中環A為苯基或6員雜芳基。
  4. 如申請專利範圍第1~3項中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中環A為苯基或吡啶基。
  5. 如申請專利範圍第1~4項中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中R3為氫原子。
  6. 如申請專利範圍第1~5項中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中R4為C1-3烷基{此處該C1-3烷基係經-NRaRb、-SO2Rc、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基或四唑-5-基-胺基(此處該1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基或四唑-5-基-胺基可經1至2個甲基取代)取代}、1,2,4-三唑-3-基或四唑-5-基， Ra及Rb係相同或相異地為氫原子、C1-6烷基、-CORc或-SO2Rc，或者，Ra及Rb係與該等所鍵結之氮原子一起形成吡咯啶-2-酮-1-基、哌啶-2-酮-1-基、嗎啉-3-酮-4-基、吡啶-2-酮-1-基、咪唑啶-2-酮-1-基、噁唑啶-2-酮-3-基、吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-5-酮-4-基、四唑-1-基或四唑-2-基(此處該吡咯啶-2-酮-1-基、哌啶-2-酮-1-基、嗎啉-3-酮-4-基、吡啶-2-酮-1-基、咪唑啶-2-酮-1-基、噁唑啶-2-酮-3-基、吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-5-酮-4-基、四唑-1-基或四唑-2-基可經1至2個甲基取代)，Rc為羥基、C1-6烷氧基、C1-3烷基、胺基、單-C1-3烷基胺基或二-C1-3烷基胺基。
  7. 一種醫藥，其係含有如申請專利範圍第1~6項中任 一項之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。
  8. 如申請專利範圍第7項之醫藥，其中有效成分為第II群代謝型麩胺酸受體拮抗物質。
  9. 一種情感障礙、焦慮症、精神分裂症、阿茲海默症、認知損傷、失智症、藥物依賴、痙攣、震顫、疼痛、或睡眠障礙之預防或治療劑，其係含有如申請專利範圍第1~6項中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。
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