BG63340B1 - Хиноксалиндиони - Google Patents
Хиноксалиндиони Download PDFInfo
- Publication number
- BG63340B1 BG63340B1 BG102760A BG10276098A BG63340B1 BG 63340 B1 BG63340 B1 BG 63340B1 BG 102760 A BG102760 A BG 102760A BG 10276098 A BG10276098 A BG 10276098A BG 63340 B1 BG63340 B1 BG 63340B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- triazol
- methyl
- alkyl
- pyridin
- 4triazol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 167
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 109
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical group C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 8
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 13
- -1 methoxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 364
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 52
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)NC2=C1 ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 10
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 4
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 claims description 3
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 claims description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NC=CS1 VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- NXLMXIZRIHUUFN-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(methoxymethyl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine Chemical compound N1C(COC)=NC(C=2C=NC=CC=2)=N1 NXLMXIZRIHUUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 claims 1
- 125000005305 thiadiazolinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 abstract description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 101
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 64
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 39
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 38
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 35
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 35
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- NPKYOEDDHLWORX-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxaline Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 NPKYOEDDHLWORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IDYQIZJBJKKYES-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-5-(3-pyridin-3-yl-1,2,4-triazol-4-yl)quinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1N1C=NN=C1C1=CC=CN=C1 IDYQIZJBJKKYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCXRMHQLFIXXOV-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)C(N)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 QCXRMHQLFIXXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GTALKZFSGGWCBU-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-5-pyridin-4-ylquinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1C1=CC=NC=C1 GTALKZFSGGWCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YDYJCQIIFXPRMI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-5-[3-(methoxymethyl)-5-pyridin-3-yl-1,2,4-triazol-4-yl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound ClC=1C(Cl)=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1N1C(COC)=NN=C1C1=CC=CN=C1 YDYJCQIIFXPRMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical class CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- IIKGGZYZFWEFFR-UHFFFAOYSA-N 2,3,7-trichloro-6-methyl-5-nitroquinoxaline Chemical compound N1=C(Cl)C(Cl)=NC2=C([N+]([O-])=O)C(C)=C(Cl)C=C21 IIKGGZYZFWEFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISVHMNNCELUTQD-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-n-methylquinoxaline-5-carboxamide Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(C(=O)NC)=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 ISVHMNNCELUTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHDJUVKVSJEFOT-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxaline-5-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(C(O)=O)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 RHDJUVKVSJEFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLFLGSYJXFGJPO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-5-iodo-2,3-dimethoxyquinoxaline Chemical compound ClC1=C(Cl)C(I)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 JLFLGSYJXFGJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TZCLYCXXYZEAKX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dimethoxy-7-methylquinoxalin-5-amine Chemical compound CC1=C(Cl)C(N)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 TZCLYCXXYZEAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZAVMQBWWMNZJK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dimethoxy-6-methylquinoxalin-5-amine Chemical compound ClC1=C(C)C(N)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 RZAVMQBWWMNZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- GNITZVVJYQTIJX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-nitrophenyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GNITZVVJYQTIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTOOSJSHTQNLKP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromopyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)N=C1 NTOOSJSHTQNLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- FMCGSUUBYTWNDP-MWLCHTKSSA-N (1s,2r)-2-(dimethylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 2
- GYQDMMSNDKWZLY-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrachloro-5-nitroquinoxaline Chemical compound ClC1=C(Cl)N=C2C([N+](=O)[O-])=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 GYQDMMSNDKWZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXXBFAXBSVZRKA-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrachloroquinoxalin-5-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)N=C2C(N)=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 DXXBFAXBSVZRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQWLQHHUPKCOJH-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrachloroquinoxaline Chemical compound ClC1=C(Cl)N=C2C=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 GQWLQHHUPKCOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKFOAKNOCXCUDV-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trichloro-7-methylquinoxalin-5-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)N=C2C(N)=C(Cl)C(C)=CC2=N1 PKFOAKNOCXCUDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAEMJTATWMVHPT-UHFFFAOYSA-N 2,3,7-trichloro-6-methylquinoxalin-5-amine Chemical compound N1=C(Cl)C(Cl)=NC2=C(N)C(C)=C(Cl)C=C21 AAEMJTATWMVHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRAYFGFTLBTRRS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxyquinoxaline Chemical class C1=CC=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 CRAYFGFTLBTRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSFLFNPZGIDUBV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-3-hydroxy-5-methyl-3h-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(O)N(N)O1 JSFLFNPZGIDUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1 BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNNQDXJTVNKNDE-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-5-(2-phenylethynyl)quinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1C#CC1=CC=CC=C1 JNNQDXJTVNKNDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFIYTVFUDAUCFJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-5-(5-phenyl-2h-triazol-4-yl)quinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1C=1N=NNC=1C1=CC=CC=C1 RFIYTVFUDAUCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILZYIIMHGLHXQZ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-5-[3-(methoxymethyl)-5-pyridin-3-yl-1,2,4-triazol-4-yl]quinoxaline Chemical compound ClC=1C(Cl)=CC2=NC(OC)=C(OC)N=C2C=1N1C(COC)=NN=C1C1=CC=CN=C1 ILZYIIMHGLHXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGJFAJKCSKWPBN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-n-prop-2-enylquinoxaline-5-carboxamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(C(=O)NCC=C)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 OGJFAJKCSKWPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKKKCCLGZOCFAM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxaline-5-carboxamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(C(N)=O)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 SKKKCCLGZOCFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPYIFRZPUYGTIY-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-5-[3-(methoxymethyl)-5-pyridin-3-yl-1,2,4-triazol-4-yl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;sodium Chemical compound [Na].ClC=1C(Cl)=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1N1C(COC)=NN=C1C1=CC=CN=C1 FPYIFRZPUYGTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPVQMZQNZMVWHA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methyl-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(C)C(Cl)=C2 OPVQMZQNZMVWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCBQDFMPTQFPEB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methyl-5-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(C)C(Cl)=C2[N+]([O-])=O ZCBQDFMPTQFPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWIWUDKKPILWPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-aminophenyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(N)C=C1 ZWIWUDKKPILWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBPDPFDIXXVPLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-5-phenyl-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C(Cl)=CC2=NC(OC)=C(OC)N=C2C=1N1C(C(=O)OCC)=NN=C1C1=CC=CC=C1 NBPDPFDIXXVPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRYJILLRWICEOW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-5-pyridin-3-yl-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C(Cl)=CC2=NC(OC)=C(OC)N=C2C=1N1C(C(=O)OCC)=NN=C1C1=CC=CN=C1 QRYJILLRWICEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHQUQSZIPLOLJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-phenylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IKHQUQSZIPLOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N lithium;di(propan-2-yl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.CC(C)[N-]C(C)C YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- FBZLGSDHOFJDNS-UHFFFAOYSA-N n-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-2-methoxyethanethioamide Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(NC(=S)COC)=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 FBZLGSDHOFJDNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIOOCCBJBPZRO-UHFFFAOYSA-N n-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)acetamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(NC(C)=O)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 DNIOOCCBJBPZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSJALLAEKAFVAK-UHFFFAOYSA-N n-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)ethanethioamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(NC(C)=S)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 NSJALLAEKAFVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANIDTJBKBAPVAR-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-2,3-dimethoxy-7-methylquinoxalin-5-yl)-2-methoxyacetamide Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(NC(=O)COC)=C(Cl)C(C)=CC2=N1 ANIDTJBKBAPVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CN=C1 KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- FJTXHWAFJBOKTL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-5-pyridin-3-yl-1,2,4-triazol-3-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1N1C(CN(C)C)=NN=C1C1=CC=CN=C1 FJTXHWAFJBOKTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical group C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWTJTHRFLDXGOV-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trichloro-7-methyl-5-nitroquinoxaline Chemical compound ClC1=C(Cl)N=C2C([N+]([O-])=O)=C(Cl)C(C)=CC2=N1 FWTJTHRFLDXGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQGFPBNYYPZPJK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-5-nitroquinoxaline Chemical compound COC=1C(=NC2=C(C=CC=C2N=1)[N+](=O)[O-])OC FQGFPBNYYPZPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNRQJGEIYYPRW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxyquinoline Chemical compound C1=CC=C2N=C(OC)C(OC)=CC2=C1 QJNRQJGEIYYPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical group OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INVZEQDKKDHMGO-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(6,7-dichloro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)tetrazol-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1N=NN=C1C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 INVZEQDKKDHMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAVRWEKQNFUPDN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C(=NC=CC=2)C)=N1 PAVRWEKQNFUPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHMXKSMCSGFJI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitroquinoxaline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=NC(C)=CN=C21 SUHMXKSMCSGFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMBDGKGJYMSJKF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxypyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC=CC=N1 FMBDGKGJYMSJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IADKJXVKETXBDC-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)tetrazol-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1C1=NN=NN1CCCO IADKJXVKETXBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTIGKUJWSEHHI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-methyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=NC(Br)=NN1 BMTIGKUJWSEHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHRDZSRVSVNQRN-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 PHRDZSRVSVNQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGZBMYJPXXMMGW-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-5-pyridin-3-yl-1,2,4-triazol-3-yl]methyl]morpholine Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1N(C(=NN=1)C=2C=NC=CC=2)C=1CN1CCOCC1 SGZBMYJPXXMMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNBSJXRTYASNRE-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxaline Chemical compound ClC=1C(=C2N=C(C(=NC2=CC=1)OC)OC)Cl FNBSJXRTYASNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVPTXVJJEWBUBA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromo-5-methyl-1,2,4-triazol-4-yl)-6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1N1C(C)=NN=C1Br IVPTXVJJEWBUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXVBKRFSHUECFA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromo-5-pyridin-3-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1N1C(Br)=NN=C1C1=CC=CN=C1 LXVBKRFSHUECFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCTVAAHWEWEYEY-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-5-pyridin-3-yl-1,2,4-triazol-3-yl]-3-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1N1C(C=2ON=C(C)N=2)=NN=C1C1=CC=CN=C1 BCTVAAHWEWEYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYSZAJGEZDFMID-UHFFFAOYSA-N 5-iodoquinoxaline Chemical compound C1=CN=C2C(I)=CC=CC2=N1 TYSZAJGEZDFMID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZBOWHSZOCPDMB-UHFFFAOYSA-N 5-nitroquinoxaline Chemical compound C1=CN=C2C([N+](=O)[O-])=CC=CC2=N1 WZBOWHSZOCPDMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWLUHNMIPANSFE-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-5-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)quinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1C1=NC=NN1C UWLUHNMIPANSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCVDUUCDZQXSO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-5-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)quinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1C1=NN=CN1C FDCVDUUCDZQXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYSVLSWJWDZKFP-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-5-[5-phenyl-2-(2-trityloxyethyl)triazol-4-yl]quinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1C(C(=N1)C=2C=CC=CC=2)=NN1CCOC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TYSVLSWJWDZKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOZSTQIQHKUTC-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-5-nitroquinoxaline Chemical compound ClC1=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 ZOOZSTQIQHKUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYGCWAHNYUAHJT-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxy-5-pyridin-3-ylquinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1C1=CC=CN=C1 XYGCWAHNYUAHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WATOMPGDAVLAMF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-5-(3-imidazol-1-yl-5-methyl-1,2,4-triazol-4-yl)-2,3-dimethoxyquinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1N1C(C)=NN=C1N1C=CN=C1 WATOMPGDAVLAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZARWEZLVWDERNI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-5-[3-(3-chlorophenyl)-5-methyl-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3-dimethoxyquinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1N1C(C)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 ZARWEZLVWDERNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEMAQDHGZOPMNI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-5-[3-(methoxymethyl)-5-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-1,2,4-triazol-4-yl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound ClC=1C(Cl)=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1N1C(COC)=NN=C1C1=CC=C[N+]([O-])=C1 IEMAQDHGZOPMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVMPGVMRKIVUAI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-5-pyridin-4-yl-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound ClC=1C(Cl)=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1C1=CC=NC=C1 GVMPGVMRKIVUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLGJJLIVFHDBMY-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(methoxymethyl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]quinoline Chemical compound N1C(COC)=NC(C=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=N1 SLGJJLIVFHDBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDJBRMNTXORYEN-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)N=C1 JDJBRMNTXORYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVJBOOXNZRWAJZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-ethyl-5-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(CC)C(Cl)=C2[N+]([O-])=O DVJBOOXNZRWAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRSXLMSDECGEOU-UHFFFAOYSA-N 6-methoxycarbonylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=N1 QRSXLMSDECGEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYSJPOUKKAGCBT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dimethoxy-5-[3-(methoxymethyl)-5-pyridin-3-yl-1,2,4-triazol-4-yl]-6-methylquinoxaline Chemical compound CC=1C(Cl)=CC2=NC(OC)=C(OC)N=C2C=1N1C(COC)=NN=C1C1=CC=CN=C1 JYSJPOUKKAGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXUOIKKMTQPTBE-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-ethyl-5-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C([N+]([O-])=O)C(CC)=C(Cl)C=C21 KXUOIKKMTQPTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- HQIZFGGZOQDDGO-UHFFFAOYSA-N CC(=NC)NC(=O)C1=C2C(=CC(=C1Cl)Cl)N=C(C(=N2)OC)OC Chemical compound CC(=NC)NC(=O)C1=C2C(=CC(=C1Cl)Cl)N=C(C(=N2)OC)OC HQIZFGGZOQDDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQRNJKAETYLFSB-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C2=NC=CN=C2C=C1)N3C(=NN=C3C4=CN=CC=C4)COC Chemical compound CC1=C(C2=NC=CN=C2C=C1)N3C(=NN=C3C4=CN=CC=C4)COC VQRNJKAETYLFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISNHNJCSLGHLPP-UHFFFAOYSA-N CN1C=NC(N1)C2=C3C(=CC(=C2Cl)Cl)N=C(C(=N3)OC)OC Chemical compound CN1C=NC(N1)C2=C3C(=CC(=C2Cl)Cl)N=C(C(=N3)OC)OC ISNHNJCSLGHLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFQMWRDISGEL-UHFFFAOYSA-N COCC(=O)NC1=CC=CC2=NC=CN=C21 Chemical compound COCC(=O)NC1=CC=CC2=NC=CN=C21 FPAFQMWRDISGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100234822 Caenorhabditis elegans ltd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150023971 Cd48 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000737983 Enterobacter agglomerans Monofunctional chorismate mutase Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000016621 Hearing disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJAQDABBDYQOA-UHFFFAOYSA-N N-(2,3-dimethoxy-7-methylquinoxalin-5-yl)-2-methoxyacetamide Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(NC(=O)COC)=CC(C)=CC2=N1 IJJAQDABBDYQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007125 Neurotoxicity Syndromes Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPUDZDVFBVBMPO-UHFFFAOYSA-N [4-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-5-methyl-1,2,4-triazol-3-yl]methanol Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1N1C(C)=NN=C1CO FPUDZDVFBVBMPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHYOZRVCGMPBNW-UHFFFAOYSA-N [4-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-5-pyridin-3-yl-1,2,4-triazol-3-yl]methanol Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=1N1C(CO)=NN=C1C1=CC=CN=C1 XHYOZRVCGMPBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LAMJEIALKQRYBY-WLHGVMLRSA-N benzoic acid;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1 LAMJEIALKQRYBY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- ZGNIYAPHJAPRMA-UHFFFAOYSA-N chlorine azide Chemical compound ClN=[N+]=[N-] ZGNIYAPHJAPRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNLVMOBDGJNNJY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-phenylimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=CC=C1 HNLVMOBDGJNNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWYPRNPRNPORS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1 KLWYPRNPRNPORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTQPKYWAMOOGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-5-methyl-1,2,4-triazol-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=NN=C(C)N1C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=NC(OC)=C(OC)N=C12 ZLTQPKYWAMOOGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIHTRLAYJDJKE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=CN1C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=NC(OC)=C(OC)N=C12 QKIHTRLAYJDJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJUUTACUYLIXDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-5-methyl-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(C)N1C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=NC(OC)=C(OC)N=C12 LJUUTACUYLIXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PYFMAAFCQDFHJX-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CC=N1 PYFMAAFCQDFHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- NSLZRXJBVCDRAW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-(6,7-dichloro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)tetrazol-1-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CN1N=NN=C1C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 NSLZRXJBVCDRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNUSGSIKVOXDAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(hydrazinecarbonyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)NN)C=N1 BNUSGSIKVOXDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002221 methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMTUFVYMCDPGY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine oxide Chemical compound CC[N+]([O-])(CC)CC LFMTUFVYMCDPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEXZHNILDWIHLO-UHFFFAOYSA-N n-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-2-methoxyacetamide Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(NC(=O)COC)=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 ZEXZHNILDWIHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKHFUDRUSRQPIE-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-2,3-dimethoxy-7-methylquinoxalin-5-yl)-2-methoxyethanethioamide Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(NC(=S)COC)=C(Cl)C(C)=CC2=N1 DKHFUDRUSRQPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MAGVJLLHDZWQFM-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)Cl MAGVJLLHDZWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- DQEIYNHQKWEZKR-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=NC=CC=N1 DQEIYNHQKWEZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAAYZFAHJFPOHZ-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-5-amine Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=N1 SAAYZFAHJFPOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COHOGNZHAUOXPA-UHFFFAOYSA-N trimethyl(phenyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=CC=CC=C1 COHOGNZHAUOXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Съединенията са полезни като NMDA рецепторни антагонисти за лечение на акутни невродегенеративни и хронични неврологични смущения. Те имат формула, вкоято R означава хетероарилова група с 5-атомен пръстен, съдържащ 3 или 4 азотни хетероатома, коятое свързана с хиноксалиндионовия пръстен чрез пръстенния въглероден атом или азотния атом, или означава хетероарилова група с 6-атомен пръстен, съдържащ 1 до 3 азотни хетероатома, която е свързана с хиноксалиндионовия пръстен с пръстенния въглероден атом, като всяка от тези групи е в даден случай бензокондензирана и в даден случай заместена, включително в бензокондензираната част, с 1 или 2 заместителя, всеки независимо избран от С1-С4 алкил, С2-С4 алкенил, С3-С7 циклоалкил, халоген, хидрокси, С1-С4алкокси, С3-С7 циклоалкокси, -СООН, С1-С4 алкоксикарбонил, -СОNR3R4, -NR3R4, -S(O)p(С1-С4 алкил), -SO2NR3R4, арил, арилокси, арил(С1-С4)алкокси и хет, като С1-С4 алкил в даден случай е заместен с С3-С7 циклоалкил, халоген, хидрокси, С1-С4-алкокси, халоген(С1-С4)алкокси, С3-С7 циклоалкилокси, С3-С7 циклоалкил(С1-С4)алкокси, -СООН, С1-С4 алкоксикарбонил, -СОNR3R4, -NR3R4, -S(O)p(С1-С4 алкил), -SO2(арил), -SO2NR3R4, морфолино, арил, арилокси, арил(С1-С4)алкокси и хет, и С2-С4 алкенил е в даден случай заместен с арил; R1 и R2, независимо един от друг, означават водород, флуоро, хлоро, бромо, С1-С4 алкил и халоген(С1-С4)алкил; R3 и R4 или означават, независимо един от друг, водород и С1-С4 алкил, или взети заедно означават С5-С7 алки
Description
(54) ХИНОКСАЛИНДИОНИ
BG 63340 Bl (57) Съединенията са полезни като NMDA рецепторни антагонисти за лечение на акутни невродегенеративни и хронични неврологични смущения. Те имат формула
Жо в която R означава хетероарилова група с 5-атомен пръстен, съдържащ 3 или 4 азотни хетероатома, която е свързана с хиноксалиндионовия пръстен чрез пръстенния въглероден атом или азотния атом, или означава хетероарилова група с 6-атомен пръстен, съдържащ 1 до 3 азотни хетероатома, която е свързана с хиноксалиндионовия пръстен с пръстенния въглероден атом, като всяка от тези групи е в даден случай бензокондензирана и в даден случай заместена, включително в бензокондензираната част, с 1 или 2 заместителя, всеки независимо избран от С,-С4 алкил, С2-С4 алкенил, С3-С7 циклоалкил, халоген, хидрокси, С,-С4 алкокси, С3-С7 циклоалкокси, -СООН, С,-С4 алкоксикарбонил, -CONR’R4, -NR3R4, -S(O)p(CrC4алкил), -SO2NR3R4, арил, арилокси, арил(С1-С4)алкокси и хет, като С1-С4 алкил в даден случай е заместен с С3-С7 циклоалкил, халоген, хидрокси, С\-С4алкокси, халоген(С(-С4)алкокси, С3-С7 циклоалкилокси, С3-С7 циклоалкил(Ct-C4)алкокси, -СООН,
С,-С4 алкоксикарбонил, -CONR3R4, -NR’R4, -δ(Ο)ρ(€\-Ό4 алкил), -SO2(apivi), -SO2NR3R4, морфолино, арил, арилокси, арил(С(-С4)алкокси и хет, и С2-С4 алкенил е в даден случай заместен с арил; R1 и R2, независимо един от друг, означават водород, флуоро, хлоро, бромо, С,-С4 алкил и халоген(С,-С4)алкил; R3 и R4 или означават, независимо един от друг, водород и С,-С4 алкил, или взети заедно означават С5-С7 алкилен; р има стойност 0, 1 или 2. Изобретението се отнася също до фармацевтично приемливи соли на посочените съединения, до тяхното получаване, до състави, които ги съдържат, до приложението им и до междинни съединения, използвани за синтеза им.
претенции (54)ХИНОКСАЛИНДИОНИ
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до производни на 2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндиони, които са селективни антагонисти на N-метил-О-аспартат рецепторите. Поспециално настоящото изобретение се отнася до производни на 5-хетероарил-2,3-(1 Н,4Н)-хиноксалиндиони и до тяхното получаване, до състави, които ги съдържат, до използването им и до междинни съединения?използвани в синтезата на такива производни.
Предшестващо състояние на техниката
L-Глутамовата киселина е възбуждащ аминокиселинен невромедиатор, чиято физиологична роля в мозъка включва взаимодействие с четири рецептори, три от които са наречени по селективните агонисти NMDA (N-метилD-аспартат), АМРА (2-амино-3-хидрокси-5-метил-4изоксазолпропионова киселина) и каинат. Четирите рецептори са наречени метаботропни рецептори. В допълнение към свързващия сайт за глутамовата киселина, NMDA рецептора притежава свързващи сайтове с висок афинитет за дисоцииращи се анестетици (напр. кетамин), полиамини (напр. спермин), глицин и някои метални йони (напр. Мд2+,
Zn“^). Тъй като за NMDA рецептора има абсолютното изискване да свърже глицин, за да настъпи активиране, глициновите антагонисти могат да действат като функционални NMDA антагонисти:
В областта на мозъчен инфаркт, аноксия например, причинява освобождаване на ненормално високи концентрации от глутамова киселина. Това води до свърхстимулиране на NMDA рецепторите, в резултат на което настъпва дегенерация и смърт на невроните. По такъв начин, NMDA рецепторните антагонисти, за които е показано^че блокират невротоксичните ефекти на глутамовата киселина in vitro и in vivo, могат да бъдат използвани за лечение и/или предпазване от всякакво патологично състояние, за което се приема, че е важно активирането на NMDA рецептора. Примерите за такива състояния включват остри невродегенеративни смущения^причинени от събития като удар, преходна исхемична атака, периоперативна исхемия, глобална исхемия (след спиране на сърцето) и травматични увреждания на главата до мозъка или гръбначния мозък. В допълнение, NMDA антагонистите могат да бъдат полезни за лечение на някои хронични неврологични смущения като сенилна деменция, Паркинсонова болест и балестта на Алцхаймер. Те могат да бъдат полезни също при състояния, при които е увредена функцията на периферен нерв, като дегенерация на ретината и макулата.
Освен това, за NMDA антагонистите е показано, че притежават антиконвулсивна и анксиолитична активност и следователно могат да бъдат използвани за лечение на епилепсия и безпокойство. NMDA антагонистите могат също да облекчават ефектите на алкохолна абстиненция у физически зависими животни (К. A. Grant et al., J. Pharm. Exp. Ther., 260,1017 (1992) и по такъв начин NMDA антагонисти могат да бъдат полезни за лечение на пристрастяване към алкохол и болка. NMDA антагонистите могат да бъдат полезни също за лечение на смущения в слуха (напр. шум в ушите), мигрена и психиатрични смущения.
В ЕР-А-0572852 са описани пирол-1-ил-заместени производни на 2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндиони?полезни за лечение на невродегенеративни заболявания и невротоксични смущения на централната нервна система.
В ЕР-А-0556393, inter alia, са описани имидазолилили триазолил-заместени производни на 2,3(1Н,4Н)хиноксалиндиони с антагонистична активност към глутаматния рецептор, по-специално с антагонистична активност към NMDA-глициновия рецептор и АМРА рецептора. Обаче, конкретни 5-триазолил-заместени съединения тук не са описани.
Настоящите съединения са потенциални антагонисти на NMDA (глицинов сайт) рецептора. Освен това те са високо селективни антагонисти на NMDA (глицинов сайт) рецептора в сравнение с АМРА рецептора, към който те имат малък, ако имат, афинитет.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединения с формула
или техни фармацевтично приемливи соли, в която
R означава хетероарилова група с 5-атомен пръстен^ съдържащ 3 или 4 азотни хетероатома, която е свързана с хиноксалиндионовия пръстен чрез пръстенния въглероден атом или азотния атом или означава хетероарилова група с 6атомен пръстен?съдържащ 1 до 3 азотни хетероатоми, която е . свързан с хиноксалиндионовия пръстен с пръстенния въглероден атом, като всяка от тези групи е в даден случай бензокондензирана и в даден случай заместена, включително в бензокондензираната част, с 1 или 2 заместителя всеки независимо избран от С!-С4 алкил, С2-С4 алкенил, С3-С7 циклоалкил, халоген, хидрокси, С1-С4 алкокси, С3-С7 циклоалкокси, -СООН, Ст-С4 алкоксикарбонил, -CONR3R4, -NR3R4, -S(O)p(Ci-С4 алкил), -SO2NR3R4, арил, арилокси, арил(С1-С4)алкокси и хет, като С1-С4 алкил в даден случай е заместен с С3-С7 циклоалкил, халоген, хидрокси, С1-С4алкокси, халоген(С1-С4)алкокси, С3-С7 циклоалкилокси, С3-С7 циклоалкил(С1-С4)алкокси, -СООН, С1-С4 алкоксикарбонил, -CONR3R4, -NR3R4, -S(O)p(Ci-C4 алкил), -ЗОг(арил), -SO2NR3R4, морфолино, арил, арилокси, арил(С1С4)алкокси и хет, и С2-С4 алкенил е в даден случай заместен с арил;
R1 и R2 независимо един от друг означават водород, флуоро, хлоро, бромо, С1-С4 алкил и халоген(С1-С4)алкил;
R3 и R4 или означават независимо един от друг водород и С1-С4 алкил, или взети заедно означават С5-С7 алкилен;
р е 0, 1 или 2;
арил”?използван в дефиницията на R и ”хет” означават фенил или нафтил, всеки в даден случай заместен с 1 или 2 заместителя^всеки независимо избран от С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, хидрокси, халоген, халоген(С1 -С4)алкил и -NR3R4;
”хет”? използван в дефиницията на Р^означава фурил, тиенил1 пиролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, всеки в даден случай бензокондензиран и в даден случай заместен, включително в ·' бензокондензираната част с 1 или 2 заместителя, всеки независимо избран от С1-С4 алкил, С3-С7 циклоалкил, С1-С4 алкокси, халоген, хидрокси, -СООН, С1-С4 алкоксикарбонил, алилоксикарбонил, -CONR3R4, -NR3R4, -S(O)p(Ci-C4 алкил), -SO2N3R4, халоген(С1-С4)алкил, хидрокси(С1-С4)алкил, С^-Сд алкокси(С1-С4)алкил, R3R4NCO(C1-C4)anKnn, арил, арилалкил, хет1 и хет1(С1-С4)алкил и/или чрез оксидозаместител при пръстенния азотен атом, когато ”хет включва пиридинилова, пиридазинилова, пиримидинилова или пиразинилова група; и хет1”, използван в дефиницията на хет” означава фурил, тиенил, пиролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, всеки в даден случай заместен с или 2 заместителя С1-С4 алкил.
В горните дефиниции халоген” означава флуоро, хлоро, бромо или йодо и групите алкил, алкокси и алкилен с три или повече въглеродни атоми и алкениловата група с 4 или повече въглеродни атоми могат да бъдат с права или разклонена верига.
Дефиницията С^Сд алкил” обхваща групите метил, етил, норм-пропил, изопропил, норм-бутил, втор-бутил и третбутил. Дефиницията С^-Сд алкокси” обхваща съответните алкоксигрупи.
Когато R означава хетероарилова група с 5-атомен пръстен, тази дефиниция обхваща 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил и тетразолил.
Когато R означава хетероарилова група с 6-атомен пръстен, тази дефиниция включва, по-специално, 2-, 3- и 4пиридинил, 3- или 4-пиридазинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил и
2-пиразинил.
Когато ”хет” означава бензокондензирана хетероарилова група, тя може да бъде свързана с останалата част от молекулата чрез хетероарила или бензокондензираната част на ”хет” групата.
За предпочитане R означава триазолил или тетразолил, всеки заместен с 1 или 2 заместителя независимо избрани от С1-С4 алкил, С2-С4 алкенил, С3-С7 циклоалкил, халоген, хидрокси, С1-С4 алкоксикарбонил, арил и хет, като С1-С4 алкил в даден случай е заместен с халоген, хидрокси, С1-С4 алкокси, халоген(С1-С4)алкокси, С3-С7 циклоалкил^С4) алкокси, -СООН, С1-С4 алкоксикарбонил, -NR3R4, ЗО2(арил), морфолино, арил, арилокси, арил(С1 -С4)алкокси
Ί или хет; или е пиридинил или пиримидинил.
Повече за предпочитане, R означава 1,2,3-триазол-
4-ил, 1,2,4-триазол-З-ил, 1,2,4-триазол-4-ил или тетразол-5ил, всеки заместен с 1 или 2 заместителя независимо избрани от С,-С4 алкил, С2-С4 алкенил, С3-С7 циклоалкил, халоген, хидрокси, С1-С4 алкоксикарбонил, арил или хет, като групата С1-С4 алкил в даден случай е заместена с халоген, хидрокси, С,-С4 алкокси, халоген(С1-С4)алкокси, С3-С7 циклоалкил^С4)алкокси, -СООН, СтСд алкоксикарбонил, МА3А4,-8О2(арил), морфолино, арил, арилокси, арил(С1-С4)алкокси или хет; или означава пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил или пиримидин-5-ил.
Още повече за предпочитане, R означава 1,2,3триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-З-ил, 1,2,4-триазол-4-ил или тетразол-5-ил, всеки заместен с 1 или 2 заместителя независимо избрани от метил, етил, пропил, алил, циклопропил, циклохексил, бромо, хидрокси, етоксикарбонил,
2-хлорофенил, 3-хлорофенил, 4-хлорофенил, 4-диметиламинофенил, 2-хидроксифенил, 2-метоксифенил, 3метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-метилфенил, фенил, 4трифлуорометилфенил, 2-амино-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2карбоксипиридин-5-ил, 1,5-диметил-1 Н-пиразол-З-ил, 1Нимидазол-1-ил, 1-метилимидазол-2-ил, 1-метилимидазол-4ил, 1-метилимидазол-5-ил, З-метилсулфотиазол-4-ил, 4метил-1 Н-имидазол-5-ил, З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1метил-1 Н-пиразол-4-ил, 5-метил-1Н-пиразол-З-ил, 1-метил1 Н-пиразол-5-ил, 1-оксидопиридин-3-ил, 2-метилпиридин-Зил, 2-метилпиридин-5-ил, 1-фенилимидазол-4-ил, 5фенилпиридин-3-ил, 2-фенилпиридин-5-ил, 1-метилпирол-2 ил, 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 1метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-ил, 3-(проп-1 -ил)-1 Н-пиразол-5-ил, пиразин-2-ил, 1Н-пиразол-4-ил, пиридазин-4-ил, пиридин-2ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, тиен-2-ил, 1 Н-1,2,4-триазол-5-ил, 1 Н-1,2,3-триазол-5-ил, хинолин-3-ил и хинолин-6-ил, като групите метил, етил или пропил са в даден случай заместени с флуоро, хидрокси, метокси, етокси, 2,2,2трифлуороетокси, циклохексилметокси, циклопентилметокси, -СООН, метоксикарбонил, диметиламино, 4-хлорофенилсулфонил, морфолино, фенил, фенокси, бензилокси, пиридин-
2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил; или означава пиридин-
2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил или пиримидин-5-ил.
Примери за R са
-(2-хидроксиетил)-5-фенил-1,2,3-триазол-4-ил,
-(2-хидроксиетил )-4-фен ил-1,2,3-триазол-5-ил,
2-(2-хидроксиетил-5-фенил-1,2,3-триазол-4-ил, 1 -метил-5-фенил-1,2,3-триазол-4-ил,
-метил-4-фенил-1,2,3-триазол-5-ил,
2-метил-5-фенил-1,2,3-триазол-4-ил,
5-фенил-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил,
- метил-1 Н-1,2,4-триазол-З-ил,
2- метил-2Н-1,2,4-триазол-З-ил,
4-(2-хидроксиетил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил, 4-метил-4Н-1,2,4-триазол-З-ил,
3- (2-амино-1,3,4-оксадиазол-5-ил)-5-метил-4Н-
1,2,4-триазол-4-ил,
3-бензил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-бензилоксиметил-5-(пиридин-3-ил )-4Н -1,2,49 триазол-4-ил,
3-бромо-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-(3-карбоксипроп-1 -ил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-(2-карбоксипиридин-5-ил)-5-метоксиметил-4Н-
1,2,4-триазол-4-ил,
3-(2-хлорофенил)-5-метоксиметил-4Н-1,2,4-триазол-
4-ил,
3-(2-хлорофенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-(3-хлорофенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-(4-хлорофенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-(4-хлорофенилсул фон ил метил)-5-мети Л-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-циклохексилметоксиметил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-
1,2,4-триазол-4-ил,
3-циклопен тил метокси метил-5-(пиридин-3-и л)-4 Н-
1,2,4-триазол-4-ил,
3-циклопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3,5-ди(метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-(N, М-диметиламинометил)-5-етил-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-(N, N-диметил аминометил)-5-(пиридин-3-ил )-4Н-
1,2,4-триазол-4-ил,
3-(4-диметиламинофенил)-5-метил-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-(1, 5-диметил-1 Н-пиразол-3-ил)-5-метоксиметил-
4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-ил)-5-метил-4Н-1,2,4- триазол-4-ил,
3.5- диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3.5- дифенил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-(2-етоксиетил )-5-( пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-етоксиметил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-
4-ил,
3-етоксикарбонил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-етил-5-(2-хлорофенил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-етил-5-(2-метоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-етил-5-(1 - метил пиразол-5-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4ил,
3-етил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-етил-5-морфолинометил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-етил-5-(пиридин-3 -ил )-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-етил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-(2-хидроксиетил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-хидроксиметил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-хидроксиметил-5-фенил-4Н-1,2)4-триазол-4-ил,
3-хидроксиметил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-хидроксиметил-4Н -1,2,4-триазол-4-ил,
3-хидрокси-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-(2-хидроксифенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4ил,
3-(1 Н-имидазол-1-ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4ил,
3-(2-метоксиетил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-метокси мети л-5-( 1 - метил -1 Н-пиразол-5-ил)-4Н11
1,2,4-триазол-4-ил,
3-метоксиметил-5-(2-метилпиридин-5-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-метоксиметил-5-(2-метилтиазол-4-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-метоксиметил-5-(1 -оксидопиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-метоксиметил-5-(1 -фенилимидазол-4-ил)-4Н-
1,2,4-триазол-4-ил,
3-метоксиметил-5-(5-фенил пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-метоксиметил-5-(2-фенилпиридин-5-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-метоксиметил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-
4-ил,
3-метоксиметил-5-(пиридин-3-ил метил )-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-метоксиметил-5-(хинолин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-
4-ил,
3-метоксиметил-5-(хинолин-6-ил)-4Н-1,2,4-триазол- .
4-ил,
3-(2-метоксифенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-(3-метоксифенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-(4-метоксифенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-метил-5-(1 - метил им идазол-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-метил-5-(1 - метил им идазол-4-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-метил-5-(1-метил имидазол-5-ил)-4Н-1,2,412 триазол-4-ил,
3-(З-метил изотиазол-4-ил)-5-метил-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-метил-5-(4-метил-1 Н-имидазол-5-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4Н-
1,2,4-триазол-4-ил,
3-метил-5-(2-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-
4-ил,
3-метил-5-(2-метилпиридин-5-ил)-4Н-1,2,4-триазол-
4-ил,
3-метил-5-(1 -метил пиразол-5-ил)-4Н-1,2,4-триазол-
4-ил,
3-метил-5-(5-метил-1 Н-пиразол-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-метил-5-(2-метилфенил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-метил-5-(1 -метилпирол-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4ил,
3-метил-5-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-метил-5-(2-метилтиазол)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-метил-5-(1 -метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4Н-
1,2,4-триазол-4-ил,
3-метил-5-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-(пиридин-3ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-метил-5-фенил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-метил-5-(3-[проп-1 - ил]-1 Н-пиразол-5-ил)-4Н13
1,2,4-триазол-4-ил,
3-метил-5-(пиразин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил, 3-метил-5-( 1 Н-пиразол-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил, 3-метил-5-(пиридин-2-ил)-4Н-1, 2,4-триазол-4-ил, 3-метил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил, 3-метил-5-(пиридин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил, 3-метил-5-(пиридин-2-ил метил )-4Н-1,2,4-триазол-4ил,
3-метил-5-(пири дин-3-ил метил )-4Н-1,2,4-триазол-4ил,
3-метил-5-(пиридин-4-ил метил )-4Н-1,2,4-триазол-4ил,
3-метил-5-(пиридазин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
- метил-5-(пиримидин-2-ил )-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-метил-5-(тиен-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-метил-5-(1 Н-1,2,3-триазол-5-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-метил-5-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-морфолинометил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
3-фенокси метил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-
4-ил,
3-(2-фенил етил )-5-( пиридин-3-ил )-4Н-1,2,4-триазол-
4-ил,
3-( пиридин-3-ил )-5-( 2,2,2-трифлуороетокси)метил4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3-(пиридин-3-ил )-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,
3- метил-5-(4-трифлуорометилфенил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,
1-алилтетразол-5-ил,
1-бензилтетразол-5-ил,
1-карбоксиметилтетразол-5-ил,
1-циклохексилтетразол-5-ил,
1-етилтетразол-5-ил,
-(2-хидроксиетил)тетразол-5-ил,
-(3-хидроксипропил)тетразол-5-ил,
-метоксикарбонилметилтетразол-5-ил,
-(2-метоксиетил)тетразол-5-ил,
1-метилтетразол-5-ил,
1-(2-фенилетил)тетразол-5-ил,
-фенилтетразол-5-ил,
-(проп-2-ил)тетразол-5-ил,
-(2,2,2-трифлуороетил)тетразол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил и пиримидин-5-ил.
Особено за предпочитане R е
-(3-хидроксипропил)тетразол-5-ил,
4- метил-4Н-1,2,4-триазол-З-ил,
-(2-хидроксиетил)-5-фенил-1,2,3-триазол-4-ил,
3-метил-5-( пиридин-3-ил)-4Н-1, 2,4-триазол-4-ил,
3-метил-5-( пиридин-3-ил метил )-4Н-1,2,4-триазол-4ил,
3-метоксиметил-5-( пиридин-3-ил )-4Н-1,2,4-триазол15
4-ил,
3-метоксиметил-5-(хинолин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-
4-ил,
3-метоксиметил-5-(хинолин-6-ил)-4Н-1,2,4-триазол4-ил, или
3-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-ил)-5-метил-4Н-1,2,4триазол-4-ил.
За предпочитане, R1 и R2 независимо един от друг са избрани от хлоро И.С1-С4 алкил, по-специално метил или етил.
Най-предпочитано, R1 и R2 са всеки хлоро. За предпочитане, R3 и R4 всеки е независимо избран от Н и СтСд алкил.
Най-предпочитано, R3 и R4 са всеки метил.
За предпочитане, арил” означава фенил, в даден случай заместен с 1 или 2 заместителя, всеки независимо избран от метил, метокси, хидрокси, хлоро, трифлуорометил и диметиламино.
Примери за арил са 2-хлорофенил, 3-хлорофенил,
4-хлорофенил, 4-диметиламинофенил, 2-хидроксифенил, 2метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2метилфенил, фенил и 4-трифлуорометилфенил.
За предпочитане хет” означава тиенил, пиролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, всеки в даден случай бензокондензиран и в даден случай заместен с 1 или 2 заместителя, всеки независимо избран от С1-С4 алкил, -СООН, -NR3R4 и фенил, и/или с оксидозаместител при пръстенния азотен хетероатом на групата пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил.
Примери за ”хет” са тиен-2-ил, 1-метилпирол-2-ил,
Н-пиразол-4-ил, 1-метил-1 Н-пиразол-4-ил, 5-метил-1Нпиразол-3-ил, 1 -метил-1 Н-пираздл-5-ил, 1,5-диметил-1Нпиразол-3-ил, 3-(проп-1 -ил)-1 Н-пиразол-5-ил, 1 Н-имидазол-1ил, 1-метилимидазол-2-ил, 1-метилимидазол-4-ил, 1метилимидазол-5-ил, 4-метил-1 Н-имидазол-5-ил, 1фенилимидазол-4-ил, 1 Н-1,2,3-триазол-5-ил, 1Н-1,2,4триазол-5-ил, 1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-ил, 2-метилтиазол-
4-ил, З-метилизотиазол-4-ил, 2-амино-1,3,4-оксадиазол-5-ил, З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 2-метилпиридин3-ил, 2-метилпиридин-5-ил, 1 -оксидопиридин-3-ил, 2карбоксипиридин-5-ил, 5-фенилпиридин-З-ил, 2фенилпиридин-5-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиразин-2-ил, хинолин-3-ил и хинолин-6-ил.
Фармацевтично приемливите соли на съединенията с формула (I) включват техни присъединителни с киселина соли и основни соли.
Подходящи присъединителни с киселина соли се образуват с киселини, които образуват нетоксични соли и примери са солите хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, сулфат, хидрогенсулфат, нитрат, фосфат, хидрогенфосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартарат, цитрат, глюконат, сукцинат, бензоат, метансулфонат, бензенсулфонат и ртолуенсулфонат.
Подходящи основни соли се образуват с основи, които образуват нетоксични соли и примери са калциева, литиева, магнезиева, калиева, натриева, цинкова, етаноламиносол, диетаноламиносол и триетаноламиносол.
За преглед на подходящи соли виж Berge et al., J.
Pharm. Sci., 66, 1-19 (1997).
Съединенията c формула (I) могат да съдържат един или повече асиметрични въглеродни атоми и поради това могат да съществуват в две или повече стереоизомерни форми или могат да съществуват като тавтомери. Настоящото изобретение включва отделните стереоизомери и тавтомери на съединенията с формула (I) и техни смеси.
Разделянето на диастереоизомерите може да се постигне с обичайни техники, например чрез фракционна кристализация, хроматография или HPLC на стереоизомерна смес на съединение с формула (I) или негова подходяща сол или производно. Отделни енантиомери на съединения с формула (I) могат да се получат също от съответните оптично чисти междинни съединения или чрез разделяне, като HPLC на съответния рацемат, като се използва подходящ хирален носител или чрез фракционна кристализация на диастереоизомерните соли образувани чрез взаимодействие на съответния рацемат с подходяща оптически активна киселина или основа.
Някои съединения с формула (I) могат да съществуват под форма на отделни стереоизомери познати като атропизомери. Атропизомерите са изомери, които могат да се разделят само защото въртенето около простите връзки е предотвратено или много забавено (виж Advanced Organic Chemistry, Third Edition, Jerry March, John Wiley and Sons (1985)). Те могат да се разделят с обичайни методи като тези описани в предишния параграф. Настоящото изобретение включва отделните атропизомери на съединенията с формула (I) и техни смеси.
Предпочитани примери на съединения с формула (I) са тези, където:
(i) R е 1-(3-хидроксипропил)тетразол-5-ил,
R1 е хлоро и R2 е хлоро;
(ii) R е 4-метил-4Н-1,2,4-триазол-З-ил,
R1 е хлоро и R2 е хлоро;
(iii) R е 1-(2-хидроксиетил)-5-фенил-1,2,3-триазол-4-ил, R1 е хлоро и R2 е хлоро;
(iv) R е 3-метил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4ил, R1 е хлоро и R2 е хлоро;
(v) R е 3-метил-5-(пиридин-3-илметил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил, R1 е хлоро и R2 е хлоро;
(vi) R е 3-метоксиметил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил, R1 е хлоро и R2 е хлоро;
(vii) R е 3-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-ил)-5-метил-4Н-
1,2,4-триазол-4-ил, R1 е хлоро и R2 е хлоро;
(viii) R е 3-метоксиметил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил, R1 е хлоро и R2 е метил;
(ix) R е 3-метоксиметил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил, R1 е метил и R2 е хлоро;
(x) R е 3-метоксиметил-5-(хинолин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил, R1 е хлоро и R2 е хлоро или (xi) R е 3-метоксиметил-5-(хинолин-6-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил, R1 е хлоро и R2 е хлоро; или техни отделни стереоизомери или фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитани съединения с формула (I) са (·) Н-(-)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндион или негова фармацевтично приемлива сол?и (ii) Н-(-)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4Н)-хиноксалин дион натриева сол.
Всички съединения с формула (I) могат да се получат чрез кисела или алкална хидролиза на съединения с формула
в която R, R1 и R2 са дефинирани по-горе при съединенията*с формула (I) и R5 и R®, когато са взети или самостоятелно или заедно, означават група или групи, които могат да се отцепят хидролитично при кисели или алкални условия, за да се получи хиноксалиндион с формула (I). Такива група или групи са обичайни и подходящите примери за добре известни на специалистите в тази област.
За предпочитане R5 и R6 са или всеки независимо избран от Ci-C4 алкил (за предпочитане метил или етил) и бензил, в даден случай заместен в пръстена с 1 до 3 заместителя всеки независимо избран от С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, халоген, нитро и трифлуорометил, или когато са взети заедно?означават Ci-Сб алкилен, СН(фенил), СН(4метоксифенил) или СН(3,4-диметоксифенил).
За предпочитане реакцията се извършва чрез кисела хидролиза на съединение с формула (II).
В обичайна процедура, съединение с формула (II) се обработва с воден разтвор на подходяща киселина, например минерална киселина като солна киселина, в даден случай в присъствие на подходящ органичен съразтворител, например
1,4-диоксан. Реакцията обикновено се провежда при нагряване на сместа до температурата на разтворителя(ите) под обратен хладник.
Междинните съединения с формула (II) могат да се получат чрез различни общоприети методи, например както е описано по-долу.
(а) Съединения с формула (II), в която R е заместена тетразол-5-ил група могат да се получат начина, показан на схема I:
СХЕМА I
(III)
в която R1, R2, R5 и R6 са дефинирани по-горе при съединенията с формула (II) и Rc е подходящ заместител^ дефиниран за R при съединенията с формула (I).
В обичайна процедура, съединението с формула (III) първо се депротонира с подходяща основа, например литиев диизопропиламид, в подходящ разтворител, например тетрахидрофуран и полученият карбанион след това се обработва с въглероден диоксид. Получената карбоксилна киселина с формула (IV) се превръща в съответния киселинен хлорид,като се използва оксалилхлорид и каталитично количество Ν,Ν-диметилформамид в подходящ разтворител, например дихлорометан, който след това се превръща във вторичния амид с формула (V) чрез третиране in situ с амин с формула
RcNH2.
Амидът с формула (V) първо се обработва с фосфорен пентахлорид в подходящ разтворител, например толуен и полученото междинно съединение взаимодейства in situ с триметилсилилазид,като се получава съединение с формула (ПА).
(Ь) Съединенията с формула (II), в която R е в даден случай бензокондензирана/заместена хетероарилова група с
5- или 6-атомен пръстен, която е свързана с хиноксалиновия пръстен чрез пръстенния въглероден атом, могат да се получат по начина,показан на схема II:
(ИВ) в която R1, R2, R5 и R6 са дефинирани по-горе при съединенията с формула (II) и RD е в даден случай бензокондензирана/заместена хетероарилова група с 5- или
6-атомен пръстен, която е свързана с хиноксалиновия пръстен с пръстенния въглероден атом,както е дефинирана за R при съединенията с формула (I).
В обичайна процедура, съединението с формула (III) първо се депротонира^както е описано в метод (а) по-горе и след това се третира in situ с триметилборат, и след това се провежда кисела хидролиза в обработката;като се получава борна киселина с формула (VI). Тя след това взаимодейства със съединение с формула
RdX в която X означава бромо, йодо или трифлуорометилсулфонилокси и Rd има горните значения, в присъствие на подходящ катализатор, например тетракис(трифенилфосфин) паладий(О) и при подходящи условия^като се получава съединение с формула (ИВ).
(c) Съединенията с формула (II), в която R е в даден случай 4-заместена-4Н-1,2,4-триазол-З-илова група?могат да се получат чрез третиране на съединение с формула (V) първо с фосфорен пентахлорид в подходящ разтворител, например толуен, и след това взаимодействие in situ на полученото междинно съединение с формилхидразин в присъствие на подходяща основа, например триетиламин.
(d) Съединенията с формула (II), в която R е 1- или
2-(в даден случай заместена С1-С4 алкил)-заместена-1,2,4триазол-3-илгрупа, могат да се получат чрез третиране на съединение с формула (V), в която Rc е Н с N,N-ah(Ci-C4 алкил)формамид ди(С1-С4 алкил)ацетал, за предпочитане Ν,ΝдиметилформакйОКхиметилацетал, взаимодействие на получения междинен формамидин с хидразин в присъствие на подходяща киселина, например оцетна киселина и след това чрез третиране на получената тавтомерна смес на 5-(1Н- и 2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-заместени хиноксалини първо с подходяща основа, например натриев хидрид, в подходящ разтворител, например Ν,Ν-диметилформамид, след това с, в даден случай заместен, С1-С4 алкилхалогенид (например йодометан, като се получават N-метилзаместени продукти.
Получената смес от 1- или 2-(в даден случай заместени С1-С4 алкил)-заместени-1,2,4-триазол-З-ил продукти може да се раздели с обичайни методи, например хроматография.
(e) Съединенията с формула (II), в която R е в даден случай заместена 1,2,4-триазол-4-илгрупа?могат да се получат по начина7посочен на схема III:
СХЕМА 111
(VI!) (Tin)
(IX) в която R1, R2, R5 и R6 са дефинирани по-горе при съединенията с формула (II) и ЯАи RB всеки независимо означава Н или подходящ заместител както е дефиниран за R при съединенията с формула (I). В обичайна процедура, 5 аминохиноксалин с формула (VII) взаимодейства със съединение с формула
RACOX1 в която X1 е подходяща напускаща група, например хлоро или бромо, в подходящ разтворител, например толуен или дихлорометан и в даден случай в присъствие на подходящ киселинен акцептор, например пиридин, като се получава амид с формула (VIII).
Амидът с формула (VIII) може да се превърне в тиоамид с формула (IX) чрез третиране с 2,4-бис(425 метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисулфид (реагент на Lawesson) в подходящ разтворител, например толуен или тетрахидрофуран.
Тиоамидът с формула (IX) може да се превърне в съединението с формула (ИС) чрез третиране със съединение с формула
RbCONHNH2 в присъствие на меркури (II) оксид, в даден случай сушител, например 4Ά молекулно сито, и подходящ разтворител, нопример норм-бутанол.
(f) Съединенията с формула (II), в която R е в даден . случай бензокондензирана/заместена хетероарилова група с
5- или 6-атомен пръстен, която е свързана към хиноксалиновия пръстен посредством пръстенния въглероден атом, могат да се получат чрез свързване на съединение с формула
(X) в която R1, R2, R5 и R6 са дефинирани по-горе при съединенията с формула (II), със съединение с формула
REX2 в която X2 е Sn(Ci-C4 алкил)з, ZnCI, ZnBr, Znl или -В(ОН)г и RE има значенията дефинирани за този метод за R, в присъствие на подходящ катализатор, например тетракис(трифенилфосфин)паладий(О), при подходящи условия.
(g) Съединенията c формула (II), в която R е в даден случай заместена 1,2,3-триазол-4-илгрупа могат да се получат по начина посочен на схема IV:
СХЕМА IV
(X)
(XI)
(HD)
в която R1, R2, Rs и R6 са дефинирани по-горе при съединенията с формула (II) и RF е Н или RF и RG са всеки независимо един от друг подходящ заместител дефиниран по горе за R при съединенията с формула (I).
В обичайна процедура, 5-йодохиноксалин с формула (X) се свързва с ацетилен с формула Rf-CsCH при подходящи условия, например като се използва бис(трифенилфосфин)паладиев (II) хлорид, меден (I) йодид и триетиламин. Полученото съединение с формула (XI) след това взаимодейства с триметилсилилазид като се получава съединението с формула (IID), което може да се превърне в съединение с формула (IIE) чрез обичайни методи, например когато Rg е С1-С4 алкил, първо чрез депротониране на съединението с формула (1Ю)лкато се използва подходяща основа, например натриев хидрид, след това чрез взаимодействие с С1-С4 алкилхалогенид, например йодометан. Когато се получава смес от 1-, 2-и 3-заместени-
1,2,3-триазол-4-ил изомери на съединение с формула (НЕ), тя може да се раздели посредством обичайни методи, например хроматография.
Трябва да се разбира, че някои съединения с формула (I) или (II) могат да се превърнат в други съединения с формула (I) или (II), съответно, чрез обичайни методи, например чрез вътрешно превръщане на функционална група.
Всички реакции по-горе и получаването на нови изходни продукти?използвани в горните методи са обичайни и подходящите реагенти и реакционни условия за тяхното осъществяване или получаване, както и процедурите за изолиране на желаните продукти са добре известни на специалистите от тази област, във връзка с литературни цитати и примерите и получаването тук.
Фармацевтично приемлива присъединителна с киселина или основа сол на съединение с формула (I) може лесно да се получи чрез смесване на разтворите на съединение с формула (I) и на желаната киселина или основа, както е подходящо. Солта може да се утаи из разтвора и да се събере чрез филтриране, или може да се извлече чрез изпаряване на разтворителя.
Афинитетът на свързване на съединенията с формула (I) и техните соли с глициновия сайт на NMDA рецептора може да се измери чрез изпитване на тяхната способност да изместват селективно в глициновия сайт радиолиганда от мозъчна мембрана на плъхове,както е описано в Brit. J. Pharm., 104. 74(1991). Във вариант на този метод, грижливо промит мембранен протеин се инкубира с [3H]-L-689,560 (Mol. Pharmacol., 41. 923 (1992) в продължение на 90 минути^като се използва трис-ацетатен буфер (pH 7,4). Изместването на радиолигандата, като се използват поредица от концентрации от изпитваното съединение, се използва да се изведе IC50 ( 50% инхибираща концентрация) стойността.
Функционален in vitro глицинов антагонизъм се показва чрез способността на съединенията да инхибират деполяризацията в срезове от мозъчната кора на плъхове, предизвикана от NMDA по метод.подобен на описания в J. Med. Chem., 33. 789 (1990) и Brit. J. Pharm. 84. 381 (1985). Във вариант на тази процедура, отговорът на стандартна концинтрация от NMDA се измерва в присъствието на поредица от концентрации от изпитваното съединение и получените резултати се използват да се изведе ЕС50 (50% ефективна концентрация) стойността.
Афинитетът на свързване на съединенията съгласно изобретението с АМРА рецептора може да бъде измерен чрез изпитване на способността им да изместват радиолигандата [3Н]-АМРА от мозъчни мембрани на плъхове. Хомогенат от мембраните се инкубира с радиолигандата (10 пМ) в присъствието или отсъствието на изпитваното съединение, при различни концентрации, при 4°С, в продължение на 45 минути. Свободните и свързаните радиомаркери се разделят чрез бързо филтриране и радиоактивността се измерва чрез сцинтилационно броене в течност.
Съединенията с формула (I) и техните соли могат да се прилагат към субекта, който ще се лекува самостоятелно, но най-общо се прилагат в смес с фармацевтично приемлив разредител или носител^избран спрямо предназначения път за прилагане и стандартната фармацевтична практика. Например, те могат да се прилагат орално, включително сублингвално, под форма на таблети7съдържащи такива ексципиенти като нишесте или лактоза, или под формата на капсули, или овули, или поотделноуили в смес с ексципиенти, или под форма на еликсири, разтвори или суспензии?съдържащи вкусови или оцветяващи средства. Те могат да се инжектират парентерално, например венозно, мускулно или подкожно. За парентерално прилагане те най-добре се използват под форма на стерилен воден разтвор, който може да съдържа други субстанции, например достатъчно соли или глюкоза, за да се направи разтворът изотоничен с кръвта.
Съединенията имат възможност да се абсорбират през стомашно-чревния тракт и така е възможно също прилагане на форми със забавено освобождаване.
Най-общо, терапевтично ефективната дневна орална доза от съединения с формула (I) и техни соли е подходяща в границата от 0,1 до 100 mg/kg телесно тегло на субекта, който се лекува, за предпочитане 1 до 20 mg/kg и венозната дневна доза е подходяща в границата от 0,01-20 mg/kg телесно тегло на субекта, който се лекува, за предпочитане 0,1 до 20 mg/kg. Съединенията с формула (I) и техни соли могат да се прилагат също чрез венозна инфузия при доза, която е подходяща в границата от 0,01-10 mg/kg.
Таблети и капсули от съединенията могат.да се прилагат един или два или повече пъти, както е подходящо.
Лекарят определя действителната доза, която е найподходяща за отделния пациент и тя варира според възрастта, теглото и отговора.на конкретния пациент. Горните дози са образци на усреднени случаи. Може, разбира се, да има отделни случаи, където са необходими по-високи или пониски граници на дозите, които също са в обхвата на настоящото изобретение.
Алтернативно, съединенията с формула (I) могат да се прилагат чрез инхалация или под форма на супозитории или песарии, или могат да се прилагат топично под форма на лосион, разтвор, крем, унгвент или прах за пудрене. Алтернативен начин на трансдермално прилагане е чрез използване на кожен пластир. Например, те могат да бъдат включени в крем?съдържащ водна емулсия на (
полиетиленгликоли или течен парафин. Те също могат да бъдат включени в концентрация между 1 и 10% тегл. в унгвент, съдържащ бял восък или като база бял сух парафин заедно с изискваните стабилизатори и консерванти.
Ясно е, че указанието за лечение включва профилактика както и облекчаване на констатирани симптоми на заболяването.
Настоящото изобретение се отнася и до:
i) фармацевтичен състав?съдържащ съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител;
ii) съединение c формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или състав за използване като лекарствено средство;
iii) използване на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или състав за приготвяне на лекарствено средство за лечение на заболявания чрез предизвикване на антагонистичен ефект при NMDA рецептора;
iv) използване както в (iii), където заболяването е акутно невродегенеративно или хронично неврологично смущение;
v) метод за лечение на бозайници?като заболяването се лекува чрез предизвикване на антагонистичен ефект при NMDA рецептора, който се състои в лечение на бозайника с ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или състав;
vi) метод както в (v), където заболяването е акутно невродегенеративно или хронично неврологично смущение; и vii) съединение с формула (II).
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери и получавания илюстрират получаването на съединенията с формула (I) заедно с междинните съединения;използвани в тяхната синтеза.
Точките на топене са определени^като се използва апарат на Buchi в стъклена капилярна тръба и са некоригирани. Данните от масспектроскопия с ниска разделителна способност (LRMS) са регистрирани на Fisons Trio 1000 Mass Spectrometer (термоспрей^като се използва амониев ацетат във воден метанол като носител или химическа йонизация при атмосферно налягане (АРС1)?като се използва 97,5:2,5, обемно, метанол:оцетна киселина и газ азот като носител). NMR данните са измерени на Bruker АС300 или Varian Unity 300 NMR апарат (двата 300 MHz) или Unity lnova-400 (400 MHz) апарат и са в съгласие с определените структури. Флаш хроматографията се осъществява върху Kieselgel 60 (230-400 меша) от Е. Merck, Darmstadt. За тънкослойна хроматография се използват Kieselgel 60 F254 плочи от Е.Merck и съединенията се визуализират с UV светлина или разтвор на хлороплатинова киселина/калиев йодид. В случая, когато съединенията се анализират като хидрати, присъствието на вода е очевидно от усиления пик?дължащ се на водата в протонния NMR спектър. Чистотата на съединенията е определена старателно?като е използвана аналитична ТСХ и протонен NMR (300 MHz) и последната техика е използвана за изчисляване количеството на разтворителя в солватираните проби. Чистотата и структурата на междинните съединения се проверява в многоетапта последователност спектроскопски чрез протонен , NMR. Протонните NMR отмествания са цитирани в части на милион спрямо тетраметилсилан.
В примерите и получаванията са използвани абревиатури?познати на специалистите.
ПРИМЕР 1
6,7-Дихлоро-5-(4-пиридил)-2,3(1 Н,4Н)хиноксалиндион
fk.OCH,
ГГ^ОСНз
Смес от 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-(4-пиридил)хиноксалин (получаване 2, 110 mg, 0,327 mmol), 2М воден разтвор на солна киселина (1 ml) и 1,4-диоксан (7 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h, охлажда се и се концентрира под намалено налягане. Твърдият остатък се превръща в прах с вода и се събира чрез филтриране, промива се с вода и диетилов етер^като се получава съединението съгласно заглавието (17 mg, 17%) като бяло твърдо вещество, т.т. >300°С. m/z (термоспрей) 308 (МН+).
Анализ (%): Намерено С 49,58, Н 2,36, N 12,93. C13H7Cl2N3O2.0,5H2O , изчислено С 49,24, Н 2,54, N 13,25.
ПРИМЕРИ 2-107
По подобен начин на описания в пример 1 се получават изредените в следващата таблица съединения с обща формула
като се използват съответните означени производни на 2,3диметоксихиноксалин и реакционно време, което съответства на приблизително пълно· изчерпване на изходния продукт чрез ТСХ.В примери 8, 82 и 84 има съпътстваща естерна хидролиза , докато в примери 104 до 106 тритиловата група се отцепва.
ТАБЛИЦА 1
Втвърдяване Разтворител a) вода b) диетилов етер c) метанол ф 1,4-диоксан e) етилацетат f) диизопропилетер д) дихлорометан h) ацетон | го | а след това Ь | забележка i | Xl СП |
—-.....— >' Изходен продукт Получаване № | co | -Ч- | Ю | 03 |
Аналитични данни Анализ (%Намерено/Изчислено) или 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de (ако не е казано друго) или LRMS (m/z) | С, 49.74; Н. 2.01; N. 12.93 (С, 49.80; Н, 2.44; N. 13.40) ( термоспрей ) 308 (МН*). | С. 45.84; Н, 1.86; N.17.85 (С. 46.03; Н, 2.09; N, 17.89) δ = 7.40 (1 H.s), 7.57 (1 H.t. J=5Hz), 8.92 (2H,d, J=5Hz), 11.25 (1H.s), 12.1 (1H,s). | δ = 7.40 (1H, s). 8.72 (2H. s), 9.28 (1H, s). 11.33 (1H. s). 12.12 (1H. s). ( термоспрей ) 326 (MNH/). | C, 39.42; H. 2.40; N. 25.08 (C, 39.05; H. 2.17; N. 24.78) δ = 3.80 (3H,s), 7.50 (1H.s). 11.64 (IH.br.s), 12.26 (IH.br.s). |
Молекулна формула | СЧ о Г5 Z СЧ о о СМ X X С co Q 6 | <4 o z -u m Si CM 0 © | СЧ o T z o to X o | (4 o _<o * X Q J 3 X in o Scm £ Ο ό 4 |
гЕ | >300 | >300 | >300 | >300 |
СС | о | Cl· | n ΰ 1 ζΛ Ζ | |
о. _ | СЧ | co | m |
ra | ra | ra | ra | ra | ||||||||
CD | 0 | CM | co | |||||||||
• | ||||||||||||
(Л | ω | ~~ | >**4 | |||||||||
X* CM | X* | X* X CM C“ | + | fe· b- | OT co | ; N. 23.67 4; N, 23.88 =8Hz), 4.£l· ,s), 11.78 IH.br.s). | rp | co Tf | ||||
o CD | o p CM | O £ in X | Js T— | 4.42 ( 7.46 ( 12.14 | X Σ co | CM z* | CM z' | co CM z’ | CM z CD p CO | X S Г- | ||
? | S' | Е w | CO co | Е E In -. * u. | 0 fe- | cm* p CM | co CM | S ® 7£ cxi -σ — cm | CM p CM | CM CO | ||
I CO | X* fe· | X‘ 43 V· | >s 0 | X X J2 cm m - | >s 0 • Q. | X* | X | X* | X | )S <D | ||
Tf | co | X CO v- | , Q- 1л o | X 0 CO T- | U? § | fe·* | CD CD | § p CO 7 x fe- T- E -A. -cf 11 X Z | CD* | CO CM | c 0 | |
CM II co | m), 1.7 | m), 4.0 11.70( | L- 0 xi s _r Q. X 0) r— t | δ = 3.1' m), 7.1 11.58( | fe 0 43 S - Q. X Ii r- p | p in co d | tn co d | № c5 | •fe· d | Q 2 CX 4) 1- | ||
CM | CM | CM | ||||||||||
o | 0 <0 | V 0 | 1 | 0 CO | CM 0 | |||||||
z | z | Ю z CM ω to | z | to | ||||||||
CM o | CM ω CM | 0 | Z ra o y: | 0 0 kJ CM 21 | CM ω CO | 1 | r flj 0 * | |||||
X | X >- | X | 0 CM | 0 s 4 | -u in 2* cm | X | Ю CM | 0 s 4 | ||||
d | 0 | ω x | Q ό | ω o | ||||||||
o o | 0 0 | l CD | ΓΟΟ CM | 0 O | 0 0 | |||||||
>3i | co Λ | CO CN | co Λ | co Λ | ||||||||
/ J | rv <·> | |||||||||||
c | 3 | Γ | 0 CJ | V | r | X | ||||||
Z'* | 1 | z-\ II Λ—► | z-\ t/)— ^z | |||||||||
11 / zz | >-* | />-* | L. ^Z | * | z | |||||||
z | ||||||||||||
co | b- | co | a | 0 |
го | Л | го | ro | ro |
η < Г“ | £5 | |||
5 = 5.46 (2Н. m), 7.10 (2Н, m), 7.20 (ЗН, m), 7.42 (1Н, s), 11.66 (1Η, brs). 12.16 (1H.br s). (' термоспрей ) 389 (ΜΗ*). | C, 40.62; Η, 3.01; Ν, 22.70 (C, 40.70; Η, 2.97; Ν, 22.96) | Ξ f X ο τ ‘Ρ см X £ co ω ω Λ χ-θ 1 — Τ ж = CM ν- от ο t CO Q. 11 r- φ £ ю T- <— | 5 = 5.38(1H, m), 5.62 (1H, m), 7.50 (1H, s), 11.90 (1H, br.s), 12.24 (1H, br.s). (термоспрей ') 398 (MNH/). | 5 = 4.88 (2H, d, J = 8Hz), 5.20 (2H, m), 5.88 (1H, m), 7.50 (1H, s), 11.66 (1H, br s), 12.16 (1H, br s). ( термоспрей ) 339 (MH*). |
сч ο <0 ζ CN Ο Ο X d | ® 1 Ζ ЧГ гч q ω o’ C Τ ° * ί λΟ Ο Ο Ό | CN o <0 z CN o CO X d | CN o <0 z cn LL CN o Ю I d | CN o to z tN o co X CN d |
>300 | 4 £ 05 A см 04 | o o co Λ | r05 CM | o o co Λ |
“ />- ζ | Μ ζ υ ο h | 9 •L/-* | u. ru z | «4 I υ z'\ z |
- | CM ν | co Г“ | in |
ο см
CN
CN CN
CO CN
CN
Q. ® s
o N
CN CN z
CN CN
CO
Z*
Ν’
CO co
O
Q co
— tn ο o
NCD +
co xr co
CD o (Л uL JO
co
T A* o co o‘
co a o'
co* a co
Z*
CN O
O T
Q
-•iz — .. co
a o co л
- ЗВ -
го | JO | Χ> | XI | <U o Xi |
25 изомер 2 | 04 | co 04 | 03 04 | o 03 |
С, 40.55; Н, 2.32; N,21.57 · (С, 40.57; Н, 2.63; N,21.51) δ = 3.97 (3H.S), 7.40 (1H,s), 8.71 (1H,s), 11.14 (1H.br,s), 12.08 (IH.br.s). | С, 40.68; Η, 3.17; Ν, 13.96 (С, 40.50; Η, 3.20; Ν, 13.89) | C, 42.06; Η, 3.16; Ν, 17.10 (C, 42.09; Η, 3.12; Ν, 17.32) 1 | δ (CD3OD) = 1.37 (ЗН, t, J=7Hz), 2.50 (ЗН, s), 1.43 (2H, q, J=7Hz), 6.35 (1H,s). (термоспрей ’) 340 (MH*). | C, 47.71; H, 3.46; N, 14.48 (C, 47.68; H, 3.60; N, 14.63) |
ю ζ ΐ°. ο τ- ο ο ζ | Ю ζ 4>d ο Ζ χ Ζ £ Λ ιη Ο Ο 04 | (Ο Ζ 04 · ο ω η CM ~ οι Ζ ™ Ζ £ «ιη Ο Ο 6 | z 04 o z iO 04 ω o | X 1 ю 2 «ю Ο O 6. |
>300 | 04 Γ 04 ™ | ώ ο CO b04 <Ν | in CO Λ | ώ co Й 04 04 |
ΰ ,Ρ I Ζ—► 2Χ ' rt Ζ ω | ι ζ—► Ί ο υ | 5 zX I z—► Q | χ 1 ο Ζ^Λ I ζ—* ) η ΰ | |
04 | 04 04 | CO 04 | •4 04 | in 04 |
in co
Ό ϋ'
JO
CM τ ο ΤΓ uo τ
ο bcri
см’ •Μ· τ
0' σ> CO <5
CM co CM σ> ь. см
ια
Ζ гч ο
сч
X
r.- 04 ο ο
<□ co см
XJ | X! | X) | X) | rt |
CD | O- | co | 05 | o |
T | T | rr | T | ID |
04 | . | |||
5.20 15.46) | Ю ® 1П | CM 05 V- | s ™ ° X | ε S T - i V a’T i |
z' z* | ZZ‘ | »5 ? | -z Z 2 ~ | v- X 04 ri-ci ω. |
X* cs‘ | σ>* § r·- . | 04 CD | . . OS V S O CD 'T | s2z ™ |
CO CD | χ-С V 04 | |||
co co | co л | w Γ- O | oi 04 ~ | W O- —· (Л χ— |
85; H, .55; H | ii s | 17 (3H, 1H, s), ir s). аспрей | . -— >x T> X <44 -1- . . Q. - r- C O 05 C5 05 OT. 0 | “Ϊ* x-I xC >s ж 7л « -R. ο — - ο- X g- 05 X - 04 q T— 3“ NJ 0 i. 11 co 7 Λ; φ |
37. ,37 | sS | • -Q 5 II I 111 | Lf) S | |
CO © | 11 * . || 04 hCC Γ- ~5 T- | |||
O | CD | r*. | tn | |
z | z | z CN | Γ*· Z _: | z CO |
o o o ~X -r | ο ω | o | ~^o o r o O CN | ω o |
X ™ ю | rs — 04 O Ъ λ-Γ | cm | z^in | X t CN |
Q O co | Ο O co | o o | OO^ | o o |
TJ· | ||||
o | o | 05 | ||
o | o- | o | o | 04 |
co 04 | OS 04 | co Λ | co Λ | O 05 |
04 | ||||
Z—k // 'λ | iA | -n 2 ω—/ I | ||
1У | r” | |||
zA | Ζ<Λ | u 1 z-> Zi7 | / z^\ 1 z-> | z<\ 1 z-> |
1 z-* Z</ | 1 Z—► | 2^/ \ | 2^/ A υ | |
A Q | k ΰ | ’ C*» c | Lr c | |
04 | CO | ТГ | ID | |
T | T | 44 | T |
93 | >Г- | (П | 79 | |
ra | 04 | CM | ET „ | 04 |
§. ra | t o | T | S' Ξ | I co |
J £ | CD | a — | ||
аз σ: ь- c | CM | 04 | w — | CM |
JD | 4« | JD | JD | X5 |
CD | b- | CO | Ci · | o |
in | ID | CD | ID | CD |
X | ||||
. | CO | CM. | ||
m· | in - CO — | |||
44; N. 13.87 .70; N, 14.27 | ), 2.12 (3H. s .66 (1H. s), 7. (2H. br.s). 406.4 (MH*). | © ? *χ -5 ζ?Λ CO'g S? ь- ”· M- | . t, J=8Hz), 1.51 , s). 2.50 (2H. t .45 (1H, s), 7.4 0(1H, s). 12.2C I) 420.2 (MH*). | 96; N, 15.08 .28; N, 15.18 431 (MH*). |
6 ” | и ю w | CM 04 C? | co - | |
.28; H, 4.06; H, | .00 (3H, (3H. s), s). 12.1! лоспрей | C, 43.58; H. (C, 43.25; H. ( термсюпрей | X X © T CO CO fq o. ·π v C CO ID g . o ® I· □ 7л Io S | 1.49; H, 1.21; H. моспрей |
N o · й и © 1 2 co ·4 | O CM o _ .Q. II - W χ χ © 11 -x· jd f: “ h co Ε o | ϋθί | ||
in | CM | 04 | ® | |
z | z | Ο ττ | o | z |
CM | CM | ®Ο | ь. | CM » |
fl o | o co x | ΖαΧΟ if I | z Ю X | ouo «X X 04 u5 |
S Λχ | £ <N | ® σι Μ | ® nS | |
Ο O см | O O | Ο Ο 6 | o o | 0 0 6 |
Φ | co | |||
CD | X | |||
co | _ E | ο | b** | o |
CM | o° ra | ο | CM | o |
85- | CM § Ш | CO Λ | 4 b- | co Λ |
CM | Q. | CM | ||
*» | M | |||
F> X | A X | *· U. | υ | X |
CD | c x | υ | Q | |
O | X o | / | i | z |
z<^/ | s' | J | ||
2 II | Cj | |||
AjJ | Q | |||
/ | ||||
Z^X | Z<A | ζΑ | f | |
i z—► | 1 z-> | 1 ζ—* | z^x | Z<\ |
zv X | 2% ' *» X | ζχ | 1 z-* V. | I Z—► zx |
υ | CD | CJ | ||
u | υ | |||
CM | CO | ТГ | ID | |
in | ID | ιη | ID | и |
Γ} | Π | |
Т“ CO | CM CD | CO CD |
C, 41.50; H, 2.87; N, 22.26 (C, 41.59; H, 2.91; N, 22.63) ( термоспрей ) 392 (MH*). | C, 35.12; H, 3.66; N, 18.98 (C, 35.01; H, 3.62; N, 19.05) | C. 36.08; H. 3.31; N, 19.59 (C, 35.95; H, 3.42; N, 19.56) (APCI) 392 (MH*). |
b. z CN Q — O Z — Ю 2 лсм 0 0 6 | N. z CN 000 x ™ 5 S CN b* Ο O CN | N. z CN _♦ 4x _ Q 0 cm |
>300 | in bCM 1 CM bCM | 0 · O n Λ |
fl υ \ /Zz Z—► ' fl Q | A 1 z-> Zc^/ ‘ Г» CJ | n 6 ζ<Λ 1 Z-* V. u |
cd ID | b- ΙΩ | ca in |
1“ | r\ | |
64 1 | 65 | 99 |
C, 34.66; H, 2.86; N. 22.31 (C, 34.46; H, 2.96; N, 22.45) (термоспрейj 379 (MH+). | C. 38.90; H. 3.22; N, 20.65 (C. 38.62; H, 3.50; N, 21.02) (термоспрей ) 392 (MH+). | C. 39.01; H, 2.91; N, 12.20 (C, 39.25; H, 2.85; N, 12.36) |
O z CN 0 5 IZO □ CM -r CJ tM cm | N. z °=O X- 3 i i.3 10 O O 0 4 T | z <n ! Ο O тт I ο ο и” ο ό ζ |
>300 | >300 | 257 разлагане |
zZ^Z tr 11 z—► » «·> G | o-zz z^\ I z—► z^v » r* 0 | V3 4---' Ν-Ν |
59 | 60 | CD |
-Q
-Ω
-Q ό
ОТ CD
Ο b-
• CM b~ ro
Q ID
X _· ί Q
O X
o o ro Λ o o ro Λ o o ro Λ
Ν- | CO | a | o | |
CO | co | CO | >· | r- |
и | |
u. | |
JO | • |
X | + X |
ο | |
см | |
сч | |
т- | л JL |
φ | Φ | |||
r | I | ν | 04 | |
_ (ϋ | ο | |||
g | 34 | Ο u ο 2 | CO I | 04 ( |
04 Й | 04 | 04 5 | 04 | α |
tv | Ο | |||
ο. | ο. | СП | 04 |
л | J3 | a, b | .- | L. 1 без втвърд. 1______ |
co | b~ | co | C3 | ο |
оз | σι | 03 | 03 | |
. | ||||
«й | см co | b- a | to S | сл |
21.1 21А | Ш - • ο £ ™ | co b- 03 co V | SS£ | Ξ ъ - in |
ζ2; | ζζ. | z‘ z | ζ?Λ • CM co 2: in in · T | CD X CM 7 13 XT |
• - V- | • - CM 5° | S CJ O x-C | ||
см ™. | rj™ | CM™. | oi™.^. | w 03 £ |
59; Н, .52; Н | I δ< | χ J- !Л cd | 06; H, >.10; H □спрей | X ХЛ co » - . Hs’c? |
ог | ό“ | O ? M- d4 | ss 1 o “! | и см z co ь- T- ZL |
CM | ||||
се | . | o | ||
о | (ή Ο | CM o | <0 z | <4 o |
ζ Ч _?х Q in о X | Г*. 4ο | 2? o CM CM | CM o u. | Is· z CM |
Ο £ | Чсм | co O r*. СЧ | o o | |
X -J | X — | j__: | X X | X |
20 | 50 | 50 | 2 in | |
О X | ο χ | O X | O cm | o |
О | co | CD | os a> | |
ь- | см | b- | CD | ° ra |
см | см | CM | co | T 2 |
co | in | r~ | CO | A § |
CD | CM | b- | A | 03 ra |
CM | CM | CM | x— Q. | |
ο | CJ | zc^X | ΖΛ | |
Λ | Z^z | 2 J | / // | // 4 |
Ζ<\ ζ-> Ζ</ | o I \^z / | I | V/ ZA | |
\ | zcA | z^\ ! Z—► | 1 z—► | |
I z—► 2</ | 1 z—► z<y | zx | ||
I <-> | V, ϋ | 2^/ | \ u m | CJ |
ό | ||||
b- | co | 03 | o | |
co | CO | co | CD | 03 |
ra
ra
- 53 ra ra co o
O z гч
G>
r* — 04
O X ю HJ π
E | ||
X* | ω | s-i. |
CN | x | X |
05 | ± CM | Σ |
cp | CM | |
CM | 00 T- | co |
1X5 - | Ю | |
co | ||
<n | b~ 'ω' | |
- u. | ||
X co | £* | >S’ 0 . 0. |
- X | O' C | |
LO | X V- | ω 5 |
CN | CN | 9 |
O | П 2 | |
CN | CO 05 | - Q. |
II | T- | |
wo | CO T- |
co | CD | ||||
rf—%. | 05 | CN | — | ||
O | № O | E | CO | CM | |
05 O | r— | x’ | σΤ | 7Γ | |
z' | z‘ | CM o | £ | L-* JO | |
1X5* | <50* | co | Ό· | X* | |
CO CM | CO | In | co co | o | |
x‘ | X* | x’ r~ | E* | CM | |
4-* | CM* o | CO | x’ | vT | |
CM *T | T— O’ | ТГ r< II | o co | rf—4 E X* | ГЛ 1 |
d | d | co | co | c | c |
-XX — .. ю
CO 3 -< T ч «. ^7 ' -r Чг
- — ,-Zr-j- .. co
CD £ O . | b-’ | o· | |
CO M | T- | Tn | |
xi | x co | 7л | uT X5 |
<g s | co | X* | X* |
88 | CM •ft | •4· | CD o |
o“ | II OC | 4- b2 | CM |
σ, o *n z o
X cn ό
o z
CJ _£) — (N ϋ X
го го см
см
о п s
О О СО л
Q.
Ф н ф о о со л о о со л о о со А
я | X3 |
112 изомер 3 | (П u X 5 Ό (0 re |
5 = 3.84 (2Н. m), 4.33 (2H, m), 7.36 (5Н, m), 8.21 (1Н, s), 10.82(1 H, br s), 11.98 (1H, br s). ( термоспрей ) 418 (MH*). | C,36.05; H.2.55; N,25.73 (C,36.01; H.2.56; N,25.84). |
o o 1Л z <4 o fO X o | λ Q CM °o 2 OI X □ O O X |
>300 | 291-293 разлагане| |
2'Z o | zz I X I Z—► Ί- υ |
106 | 107 |
o | |
CM | Φ |
d | X |
00 | CO « |
Я | r> W X Φ |
tn g | И |
Ci Φ | ll |
o | « o |
cf ‘ | &8 |
0 X | |
0.0 |
X | o |
£ Φ | Φ υ |
Σ | s |
0 Q. | O o |
0 | o |
5 | o |
s. | Ct |
Ct | Φ |
n* | u |
ПРИМЕР 108
6,7-Дихлоро-5-(1 -метоксикарбонилметилтетразол-5- ил )-2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндион
-► | с| н °
Разтвор на 6,7-дихлоро-5-(1-карбоксиметилтетразол-5-ил)-2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндион (пример 8, 42 mg, 0,12 mmol) в наситен с хлороводород метанол (12 ml) се нагрява под обратен хладник под азот в продължение на 2 дни. Реакционната смес се концентрира под намалено налягане и остатъкът се разпределя между вода (10 ml) и дихлорометан (10 ml). Водната фаза се отделя и се екстрахира с дихлорометан (2x25 ml). Обединените органични екстракти се сушат (MgSO4) и концентрират под намалено налягане. Остатъкът се превръща в прах с диетилов етер и се филтрира?като се получава съединението съгласно заглавието (24 mg, 55%) като бледо сиво твърдо вещество, т.т. 281-283°С.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 3,60 (ЗН, s), 5,32 (2H, m), 7,44 (1 H, s), 11,60 (1 H, br s), 1 2,12 (1 H, br s).
m/z (термоспрей) 371 (MH+).
ПРИМЕР 109
6-Хлоро-7-метил-5-[5-метоксиметил-3-(3-пиридил)4H-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндион
Съединението съгласно заглавието се получава по подобен начин на описания в пример 1?като се използва 6хлоро-2,3-диметокси-7-метил-5-[5-метоксиметил-3-(3пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин (получаване 114) вместо 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-(4-пиридил)хиноксалин. Остатъкът?получен след концентриране на реакционната смес? се разтваря в 1М воден разтвор на натриев хидроксид, pH на сместа се коригира на 6 с 2М воден разтвор на солна киселина и се охлажда до 0°С. Полученото твърдо вещество· се събира чрез филтриране и се промива с вода?като се получава белезникаво твърдо вещество, т.т. 229-231°С.
Анализ (%): Намерено С 51,33, Н 4,16, N 19,99. С18Н15С1НбО3.0,25Н2О^изчислено С 51,31, Н 4,19, N 19,95.
ПРИМЕР 110
7-Хлоро-6-метил-5-[5-метоксиметил-3-(3-пиридил)4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3( 1 Н,4Н)-хиноксалиндион
Съединението съгласно заглавието се получава по метода от пример 1,като се използва 7-хлоро-2,3-диметокси-
6-метил-5-[5-метоксиметил-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4ил]хиноксалин (получаване 115) вместо 6,7-дихлоро-2,3диметокси-5-(4-пиридил)хиноксалин. Полученият след концентриране на реакционната смес остатък се разтваря в 1М воден разтвор на натриев хидроксид, pH на разтвора се коригира на 6 с 2М воден разтвор на солна киселина и се охлажда до 0°С. Полученият твърд продукт се събира чрез филтриране и се промива с вода^като се получава бледо жълто твърдо вещество, т.т.>300°С.
m/z (термоспрей) 399 (МН+).
Анализ (%): Намерено С 52,60, Н 3,91, N 20,34. С1аН15С1МбОз.0,75Н2О;изчислено С 52,43, Н 4,03, N 20,38.
ПРИМЕР 111 (±)-, (-)- и (+)-6,7-Дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(3пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3-(1 Н,4Н)-хиноксалиндион
Ο
(а) Метоксиацетилхлорид (27,3 ml, 32,4 g, 0,30 mol) се прибавя към разбърквана смес от 5-амино-6,7-дихлоро-
2,3-диметоксихинолин (получаване 26, 73,8 д, 0,27 mol) и пиридин (26,4 ml, 25,8 g, 0,33 mol) в дихлорометан (1,2 I) при стайна температура под азот. След 18 h разбъркване при стайна температура, сместа се промива с 2М воден разтвор на солна киселина, след това с воден разтвор на натриев хлорид, след това се суши (MgSO4) и концентрира под намалено налягане. Остатъкът се превръща в прах с метанол и се филтрира^като се получава 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5метоксиацетамидохиноксалин (82,0 д, 88%) като белезникаво твърдо вещество, т.т. 171-173°С.
Анализ (%): Намерено С 44,97, Н 3,75, N 12,03.
C13H13CI2N3O4,изчислено С 45,11, Н 3,79, N 12,14.
(b) 2,4-Бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4дифосфетан-2,4-дисулфид (реагент на Lawesson) (19,5 g, 48,2 mmol) се прибавя към разтвор на 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-
5-метоксиацетамидохиноксалин (27 д, 78 mmol) в тетрахидрофуран (480 ml) и сместа се разбърква в продължение на 18 h при стайна температура, след което се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, чрез градиентно елуиране,като се използва хексан:дихлорометан (1:1 променящо се до 1:4, обемно) като елуент^като се получава
6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-метокситиоацетамидохиноксалин (29,1 д, >100%) като бяло твърдо вещество, т.т. 198-200°С, съдържащ малко онечистване.
Анализ (%): Намерено С 43,06, Н 3,65, N 11,59. С13Н13С12МзЗ?изчислено С 43,11, Н 3,62, N 11,60.
(c) Смес от 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5метокситиоацетамидохиноксалин (25,3 д, 69,9 mmol), хидразид на никотинова киселина (19,3 g, 140,8 mmol), живачен (II) оксид (15,1 д, 69,7 mmol) и 1,4-диоксан (600 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 h. След охлаждане сместа се филтрира през ARBOCEL (търговска марка) филтър и остатъкът се промива с дихлорометан. Филтратът се концентрира под намалено налягане^като се получава слабо кафяво твърдо вещество, което се разпределя между етилацетат и 2М воден разтвор на солна киселина. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с дихлорометан (2x500 ml, 4x100 ml). Обединените дихлорометанови екстракти се сушат (MgSO4) и концентрират под намалено налягане. Остатъкът кристализира из етилацетат/метанол?като се получава (±)-6,7-дихлоро-2,3диметокси-5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил]хиноксалин (11,6 д, 37%) като бледо жълто твърдо вещество, т.т. 189-191°С.‘
Анализ (%): Намерено С 50,10, Н 3,57, N 18,53. С19Н1бС12МбОз.0,5Н2О}ИЗЧИСлено С 50,01, Н 3,76, N 18,42.
(d) Смес от (±)-6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-[3метоксиметил-5-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин (3,0 д, 6,7 mmol), 2М воден разтвор на солна киселина (10 ml) и 1,4-диоксан (50 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 9 h, охлажда се и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в 1М воден разтвор на натриев хидроксид и се подкислява до pH 4,5 с концентрирана солна киселина,като се получава плътна бяла утайка.Тя се събира чрез филтриране и се промива с вода; като се получава (±)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(3пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндион (2,0 д, 68%) като белезникаво твърдо вещество, т.т. 230232°С.
Анализ (%): Намерено С 46,23, Н 2,93, N 19,00. С17Н12С12МбОз.1,25Н2О7изчислено С 46,22, Н 3,31, N 19,02.
(e) (i) (-)-!Ч-метилефедрин (0,88 д, 4,9 mmol) и след това метанол (66 ml) се прибавят към разбърквана суспензия от (±)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил]-2,3(1Н,4Н)-хиноксалиндион (1,9 д, 4,3 mmol) в етилацетат (400 ml) при стайна температура. Сместа се нагрява до нейната точка на кипене. Сместа се филтрира, филтратът се концентрира до три четвърти от обема и след това се охлажда до стайна температура. Твърдият продукт се събира чрез филтриране и се промива с етилацетат. Твърдият продукт кристализира из етилацетат/метанол^като се получава единият диастереоизомер на изходния хиноксалиндион като (-)-М-метилефедринова сол (1,28‘д, 43%), т.т. 162-164°С.
Анализ (%): Намерено С 55,74, Н 5,38 N 14,38. С2аН29С1гМ7О4.СНзСО2С2Н5 изчислено С 55,98, Н 5,43, N 14,28. [oc]d25 -135° (с=0,1 етанол).
(Н) Суспензия от (-)-М-метилефедринова сол (1,2 д, 1,7 mmol) от част (e)(i) във вода (13 ml) при стайна температура се подкислява до pH 5 с концентрирана солна киселина и суспензията се разбърква 1 h. Полученият твърд продукт се събира чрез филтриране, промива се с вода и кристализира из вода/етанол^като се получава (-)-6,7дихлоро-5-(3-метоксиметил-5-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол.-
4-ил]-2,3( 1 Н,4Н)-хиноксалиндион (0,48 д, 62%) като бяло твърдо вещество, т.т. 220-222°С.
Анализ (%): Намерено С 45,49, Н 3,21, N 18,72. C17H12Cl2N6O3.1,5H2O,изчислено С 45,76, Н 3,39, N 18,83.
[а]о25 -214° (с=0,1, етанол).
(ίίί) Обединените филтрати от част (e)(1) се концентрират до сухо, остатъкът се разтваря във вода (20 ml), подкислява се до pH 3 с концентрирана солна киселина и полученият твърд продукт се събира чрез филтриране, промива се с вода и се суши. Към разбърквана суспензия на това твърдо вещество (0,80 д, 1,87 mmol) в етилацетат (170 ml) се прибавя (+)-М-метилефедрин (0,37 д, 2,06 mmol) и след това метанол (28 ml) при стайна температура и сместа се нагрява до нейната точка на кипене. Сместа се филтрира, концентрира се до три четвърти от обема и след това се охлажда до стайна температура. Полученото твърдо вещество кристализира из етилацетат/метанол?като се получава единият диастереоизомер на изходния хиноксалиндион като (+)-N~ метилефедринова сол (0,93 д, 32%) като бяло твърдо вещество, т.т. 165-167°С.
Анализ (%): Намерено С 55,88, Н 5,40, N 14,31. С2вН29С12М7О4.0,8СНзСО2С2Н5?изчислено С 56,01, Н 5,33, N 14,66. [а]о25 +127° (с=0,1, етанол).
(iv) Суспензия от (+)-М-метилефедринова сол (0,90 д, 1,35 mmol) от част (e)(iii) във вода (10 ml) при стайна температура се подкислява до pH 5 с концентрирана солна киселина и суспензията се разбърква 1 h. Твърдото вещество се събира чрез филтриране и се промива с вода?като се получава ( + )-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3-(1 Н,4Н)-хиноксалиндион (0,41 g 69%) като бяло твърдо вещество, т.т. 222-224°С.
Анализ (%): Намерено С 46,44, Н 3,18, N 19,01. C17Hi2Cl2N6O3.1,25H2O изчислено С 46,22, Н 3,31, N 19,02.
[а]о25 +212° (с=0,1, етанол).
ПРИМЕР 112
6-Хлоро-7-етил-5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндион
Съединението съгласно заглавието се получава от посочения изходен продукт (който се получава по подобен начин на този,описан в получаване 113, етап (с), (d) и (е), получаване 114 и получаване 115 от 6-хлоро-7-етил-5-нитро2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндион (виж WO-A-95/12417)) по подобен метод на този^описан в пример 109. Той се изолира като жълта пяна.
Анализ (%): Намерено С 48,68, Н 4,18, N 17,60. C19Hi7N6O3CI.HCI.H2O,изчислено С 48,83, Н 4,31, N 17,98.
m/z (термоспрей) 413,0 (МН+).
ПРИМЕР 113
7-Хлоро-6-етил-5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)-
4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3( 1 Н,4Н)-хиноксалиндион
Съединението съгласно заглавието се получава от посочения изходен продукт (който се получава по подобен начин на този,описан в получаване 113, етап (с), (d) и (е), получаване 114 и получаване 115 от 7-хлоро-6-етил-5-нитро2,3(1Н,4Н)-хиноксалиндион (виж WO-A-95/12417)) по подобен метод на този^описан в пример 109. Изолира се като жълта пяна.
Анализ (%): С 46,28, Н 4,17, N 16,70.
C19H17N6O3CI.2HCI. 1/ЗН2О,изчислено С 46,41, Н 4,03, N 17,09. m/z (термоспрей) 413,0 (МН+).
ПРИМЕР 114 (-)-6,7-Дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(1 оксидопиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4Н)хиноксалиндион
Разтвор на 3-хлоропероксибензоена киселина (0,85 д, 4,93 mmol) в ацетон (20 ml) се прибавя наведнъж към суспензия от (-)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(3пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндион (виж пример 111)(1,0 д, 2,24 mmol) в ацетон (40 ml), което причинява разтваряне на цялото количество твърд продукт. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 40 минути, след което започва да се образува бяло твърдо вещество. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни. Бялото твърдо вещество се събира чрез филтриране и се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел^като се използва дихлорометан:метанол:ледена оцетна киселина (90:10:1, обемно) като елуент, при което след обединяване и концентриране на подходящите фракции се получава съединението съгласно заглавието (0,16 д, 17%) като бяло твърдо вещество, т.т. >310°С. [а]о25 -235° (с=1,0, етанол).
ПРИМЕРИ 115-129
По подобен начин на описания в пример 1 се получават изредените в следващата таблица съединения с обща формула
R cl'^AziV°
като се използват съответните означени производни на 2,3диметоксихиноксалин и реакционно време, което съответства на приблизително пълно изчерпване на изходния продукт чрез ТСХ.
ТАБЛИЦА 2
s ζ χ
s χ т s χ
N £ | ||
X | X я | |
a) Q. | S n 2 л | 77 |
0) ___ S 0 I ® £ 5 | Si-? co Φ ·£ ’'I > tt 0 g | E (Л 2 |
ο ? S S | s * -5 Z *· | cc _l |
z | < ® X ? | II |
< | ” 0 | |
S (Л | ||
□ |
см CO tn σ> CM tn
Z* o cd
X*
o in
O’
Z oo
T CO
X in
CM ό in
Q
<o
to
Z
Я <ή O O O X
o CM CM
I CD CM CM co CM CM
I a CM CM
I
X] | -Ω | JO | JO | JO | ||||
CN | CO | тт | CO | CD | ||||
V | sr | Ν’ | V | ΤΓ | ||||
τ- | T~ | |||||||
x-x | ||||||||
CD | o CD | ^· co | CN CD | s| | co 2 CN . | CO 6l | V | |
«5 | CD | CD | CO V“ | co<2 - | co | co | ||
Т“ | r— | |||||||
z | .65; N | z | z* | z2 | z‘2 | z‘ | Z* | |
co | CM T* | CO CO | -- io s®. | cm IQ | Ν’ CO | |||
cd | co | co’ | cd | co ® | cd ® | cd | CO | |
X* | .55; H | X | X* | X2 | X2 | x‘ | ± | |
CO CD lb in | τ- | 02* | 08; .75 | 8® | ui Q | V co | ||
co CD | co tn | cd CO | $5 | 43. .43 | CN Ν’ | V | ||
<S | O | O | O | ϋθ | o£ | o* | o | |
CM o | CM o | H14CI2Ne 10.33 xane. | tn O | CO o | ||||
to z to X | to z X | O CM X .co | 0 CM X | «Ο a X CM | to 2 to X | O pm o n: | ||
tn CM | CM CM | _£* t4* | 2 AO O | •v | O) | AX TJ- | ||
o | o z | o | O | Ο Ο I '5 | O O CN | <5 | O CN T-’ | |
CN | (0 | я | ||||||
CD CN | o o | и | ή Q. Я fi 1 | o o | ||||
O | CO | и £ | s s | co | ||||
CD | A | ® c | 1 t- c | Λ | ||||
CN | ||||||||
ΛΑ | £ u | ХЧ-, | £ | |||||
V 7 | 11 1 | z | ||||||
V/ | > | o o | ||||||
o | 1 2 | / | ||||||
$ | > | \ | ||||||
A | / | / | ||||||
'\ | 1 5— | 1 | z-г | |||||
1 | Z---*- | / | 1 | |||||
z— | a | 1 2--* | 1 | Z-- > | ||||
V | b | Zi | ||||||
O | O- | Г | ) | o | ||||
2=/ | ,£==V | 2=^ | J? u | w | ||||
CN | co | Ν’ | co | CO | ||||
CN | CN | CN | CN | CN | ||||
T | T* | H | r— |
ПРИМЕР 130 (-)-6,7-Дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндион. натриева сол
Натриев хидроксид (0,959 ml от 1 моларен воден разтвор, 0,959 mmol) се прибавя към разбърквана суспензия от (-)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндион (виж пример 111) (0,428 g, 0,959 mmol) във вода (10 ml) и сместа се разбърква в продължение на 0,5 h. Полученият разтвор се филтрира и филтратът се суши чрез замразяване^като се получава съединението съгласно заглавието (0,43 д, 94%) като бяло твърдо вещество, т.т. 260°С (разлагане).
Анализ (%): Намерено С 42,90, Н 2,89, N 17,76. CiyHi TCIsNeNaOs. 1,5Н2О;изчислено С 42,78, Н 3,17, N 17,61.
[a]D 25 -228° (с=0,1, Н2О).
ПРИМЕР 131
Форма за венозно прилагане на (-)-6,7-дихлоро-5[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндион натриева сол
Форма?подходяща за прилагане на 20 mg/ml доза активно съединение чрез венозно инжектиране се приготвя^ като се използва (-)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(3пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3-(1 Н,4Н)-хиноксалиндион натриева сол, 1,5 Н2О (виж пример 130) (22,4 mg за дозирана единица), натриев хлорид (9,0 mg за дозирана единица) и вода за инжекции (до 1,0 ml).
За приготвяне на формата, натриевият хлорид се разтваря в 75% от общия обем вода в подходящ съд с разбъркване. След това се прибавя (-)-6,7-дихлоро-5-[3метоксиметил-5-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндион натриева сол, 1,5 НгО и се разтваря чрез разбъркване. Разтворът след това се довежда до обема с вода и се филтрира през избистрящ 0,2 микрона филтър. Филтратът се пълни в стерилни 10 ml стъклени ампули при асептични условия,като накрая се използва избистрящ филтър и ампулите се запечатват.
Следващите получавания илюстрират синтезата на някои междинни съединения,използвани в горните примери.
ПОЛУЧАВАНЕ 1
6,7-Дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин
Разтвор на натриев метоксид (25% тегло/обем в метанол, 190 ml, 880 mmol) се прибавя на капки към разбърквана суспензия от 2,3,6,7-тетрахлорохиноксалин (106 д, 400 mmol) в метанол (1400 ml) при стайна температура под азот. След 3 дни се прибавя разтвор на натриев метоксид (25% тегло/обем в метанол, 40 ml, 190 mmol) и след това тетрахидрофуран (300 ml). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 min, охлажда се, концентрира се до малък обем под намалено налягане и се излива във вода (500 ml). Утайката се събира чрез филтриране и се промива с вода,като се получава съединението съгласно заглавието (97 д, 95%) като розово твърдо вещество, т.т. 144-146°С.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 4,14 (6H, s), 7,88 (2H,
s). m/z (термоспрей) 259 (MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 2
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-(4-пиридил)- хиноксалин
(а) Литиев диизопропиламид моно(тетрахидрофуран) (1,5М в циклохексан, 6,18 ml, 9,26 mmol) се прибавя към разбърквана суспензия от 6,7-дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин (получаване 1, 2,0 д, 7,72 mmol) в сух тетрахидрофуран (150 ml) при -78°С, под азот. След 1 h при -78°С се прибавя триметилборат (1,47 ml, 2,0 g, 19,3 mmol). Разтворът се разбърква още 1 h и след това се оставя да достигне стайна температура за период от 18 h. Прибавя се вода (50 ml), разтворът се подкислява до pH 1 с 2М воден разтвор на солна киселина и се екстрахира с дихлорометан (3x150 ml). Обединените органични екстракти се сушат (МдвОд) и се концентрират под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, чрез градиентно елуиране като се използва дихлорометан:метанол (100:0 изменящо се до 99:1, обемно) като елуент;като се получава 6,7-дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин-5-борна киселина (0,610 д, 26%) като леко кафяво твърдо вещество.
- 74 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 3,97 (ЗН, s), 4,02 (ЗН, s), 7,88 (1 H, s), 8,50 (2H, s).
m/z (термоспрей) 303 (MH+).
(b) Смес от 6,7-дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин-
5-борна киселина (0,27 g, 0,89 mmol), 4-бромопиридин (0,14 g, 0,89 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)лаладий(0) (0,031 g, 0,026 mmol) в смес от 2М воден разтвор на натриев карбонат (1 ml), етанол (0,5 ml) и толуен (10 ml) се нагрява под азот под обратен хладник в продължение на 24 h. След охлаждане сместа се разпределя между вода (20 ml) и дихлорометан (20 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с дихлорометан (3x50 ml). Обединените органични екстракти се сушат (MgSO4) и концентрират под намалено налягане като се получава кафяво твърдо вещество, което се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан:етилацетат (3:1, обемно) и се получава съединението съгласно заглавието (0,113 д, 38%) като бежово твърдо вещество.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,80 (ЗН, s), 4,17 (ЗН, s), 7,30 (2Н, d, J=5Hz), 7,97 (1H, s), 8,73 (2H, d, J=5Hz).
m/z (термоспрей) 336 (MH+).
ПОЛУЧАВАНИЯ 3-5
Следните изредени в таблица съединения се получават по подобен начин на описания в получаване 2, част Ь, като се използва 6,7-дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин-5борна киселина и подходящи хетероциклени бромиди (R-Br) вместо 4-бромопиридин.
Получ № | R | ’Н-NMR (300 MHz, CDCI3) и m/z |
3 | 9 | 5=3,77(3H,s),4,14(3H,s),7,35(2H,m),7,80 (1 H, m),7,97(1 H,s),8,77(1 H,d,J=5Hz). (термоспрей) 336 (MH+) |
4 | iCpi | 5=3,77(3H,s),4,15(3H,s),7,38( 1 H,t, J=3Hz), 8,00(1 H,s), 8,95(2H,d, J=3Hz). (термоспрей) 337 (MH+) |
5 | 9 | 5=3,89(3H,s),4,19(3H,s),8,02(1 H,s),8,83(2 H,s),9,26(1 H,s). Σ (термоспрей) 337 MH+) |
ПОЛУЧАВАНЕ 6
6,7-Дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин-5- карбоксилна киселина
Литиев диизопропиламид моно(тетрахидрофуран) (1,5М в циклохексан 15,5 ml, 23,3 mmol) се прибавя към разбърквана суспензия от 6,7-дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин (получаване 1, 5,0 д, 19,3 mmol) в сух тетрахидрофуран (150 ml) при -78°С под азот. Реакционната смес се разбърква при тази температура в продължение на 1 h, след което през разтвора се барботира въглероден диоксид при -78°С в продължение на 1 h. Прибавя се наситен воден разтвор на амониев хлорид (80 ml) и получената смес се оставя да достигне стайна температура, подкислява се до pH Ч^като се използва 2М воден разтвор на солна киселина и се екстрахира с етилацетат (Зх50‘ ml). Обединените органични екстракти след това се екстрахират с 1М воден разтвор на натриев хлорид. Водният разтвор се подкислява до pH 1 като се използва 2М воден разтвор на солна киселина и се екстрахира с дихлорометан (3x50 ml). Обединените дихлорометанови екстракти се сушат (МдБОд) и се концентрират под намалено налягане^като се получава съединението съгласно заглавието (4,0 д, 68%) като бледо кафяво твърдо вещество, т.т. 230-232°С.
’H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 3,98 (ЗН, s), 4,04 (ЗН, s), 8,02 (1Н, s), 13,85 (1Н, brs).
ПОЛУЧАВАНЕ 7
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-(М-метилкарбамоил)хиноксалин °γοκ
Към разтвор на 6,7-дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин-5-карбоксилна киселина (получаване 6, 0,890 д, 2,39 mmol) в дихлорометан (25 ml) при стайна температура под азот се прибавя сух Ν,Ν-диметилформамид (50 μΙ, 47,2 mg, 0,64 mmol) и след това оксалилхлорид (0,338 ml, 3,8 mmol). След 0,5 h сместа се концентрира под намалено налягане. Към остатъка при стайна температура под азот се прибавя дихлорометан (10 ml), след това метиламин (33%-ен, тегловно, разтвор в етанол, 10 ml, 80,3 mol). След 10 min сместа се изпарява под намаленб налягане и остатъкът се разпределя между дихлорометан (20 ml) и 1М воден разтвор на солна киселина. Органичният екстракт се суши (МдвОд) и изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, чрез градиентно елуиране като се използва дихлорометан:метанол (100:0 променящо се до 99:1, обемно) като елуент, при което се получава твърдо вещество, което се прекристализира из толуен и се получава съединението съгласно заглавието (0,570 д, 61%) като бяло твърдо вещество.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,11 (ЗН, d, J=3Hz), 4,10 (ЗН, s), 4,05 (ЗН. s), 5,87 (1 H, br d, J=3Hz), 7,87 (1H, s).
m/z (термоспрей) 316 (MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 8
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-(1 -метил-1 Н-тетразол-
5-ил)хиноксалин
Фосфорен пентахлорид (0,136 д, 0,65 mmol) се прибавя към разтвор на 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-(Мметилкарбамоил)хиноксалин (получаване 7, 0,197 д, 0,62 mmol) в толуен (7 ml) и сместа се нагрява под обратен хладник под азот в продължение на 1 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се прибавя триметилсилил азид (123 μΙ, 0,107 g, 0,93 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 18 h се прибавя разреден амонячен разтвор (20 ml) и сместа се екстрахира с дихлорометан (3x50 ml). Обединените органични екстракти се сушат (MgSO4) и изпаряват под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, елуира се с дихлорометан. като се получава съединението съгласно заглавието (0,080 д, 38%) като бяло твърдо вещество.
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,84 (ЗН, s), 3,90 (ЗН, s), 4,14 (ЗН, s), 8,15 (1Н, s).
m/z (термоспрей) 341 (MH+).
ПОЛУЧАВАНИЯ 9-17
По подобен начин на описания в получавания 7 и 8 се получават изредените в таблицата съединения, като се използва 6,7-дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин-5карбоксилна киселина и подходящият първичен амин (R-NH2) · вместо метиламин.
Варинти от получаване 8 | Без флаш хроматография Превръщане в твърд продукт с етилацетат | I 1 | I 1 | 1 | 1 |
Щ NMR (300 MHz, CDCI3) или m/z | δ = 1.18 (ЗН, т), 1.50 (1Н, т), 1.72 (4Н, т), 1.94 (2Н. т), 3.68 (3H,s). 4.06 (ЗН. s). 4.08 (Ш.т), 8.32 (1Н, s). ('термоспрей f) 409 (ΜΗ*) | о CO И х Е* CO - CD П ν ο х X Е CO CO е Ν’ co Х^ Λ CM н o> Q Ε to 2 . - α I CM Ε co X « 0 - II чг X <c v D | 77 ω^Χ - co S V ' -s ?«D X* τ- tn ‘—s - 0 χ X JO- Ю д; co S co i ® CO Ό « £ 7 χ* χ’ δ to ό to ·Μ· CM g. и “ Γ ® CO O’ CO >—· | δ = 1.56 (6H, m). 3.80 (3H, s). 4.18 (3H, s). 4.28 (1H, m), 8.14 (1H, s). (термоспрей j 369 (MH*) | δ = 1.46 (ЗН. t, J=10Hz), 3.82 (3H, s). 4.16 (3H. s). 4.20 (2H. m), 8.16 (1H. s). ( термоспрей1) 355 (MH*) |
X | 9 ▼ | ▼ | *> x 0 . <M 0 υ r ▼ | n X 0 >-= | r> X u CN ω 1 |
Получ. № | ст | 0 | V | CM | CO τ— |
во
f | i | препаративна ната фаза върху 50DS2 колона :30,обемно, л | Хроматография елуент градиентно елуиране хексан:дихлорометан, | 1:1 до 3:7, обемно | |
Изолиране с HPLC с обър SherisorbR S елуиране 70 | вода:метано | |||
• | см | |||
Е | ш ч— | |||
и co | Е | сг | ||
σ X х‘ ™ т— | X # co с | х’ JO | X* ум. | |
co | о X | CO | co | |
8 ω | co Η о | co b·' | CO -4 | |
ΙΟ Μ | xi ЧГ | • | ||
xiX ω co | Е ’Ф | ”ω“ | оГ | |
X* V ΤηΓ co -5 _·χ | δΕ ς | S ς | В £ | |
Г-πί S | co X S | см 2 | <0 xi2 | |
CO τ- | V“ | CO | ||
Σ; ΞΖ CO Ν· ο | CO ® V CO xi CM co | * 3 xi ΤΓ | тГ - О> -X $ | |
co <Λ ΤΓ —- | «— | « χ^ | « ^х_ | |
- ΤΓ ο Я» S-E 1 ~ $γχ □ | T* - Ή n « S. ^ _· c' T z- . o | 0 (3Η, Η. s). спрей | X* ® >s η Т ® ” ® & СМ о | |
> J- Λ 0 (D X ίί 5 | r- CO 0 . « 5 | CO _N g | ||
CO CO CM Q. | « Μ- -X- 9- | CO (ο ο. | CO 1 « « 1 | |
— Φ 11 11 . Ь | ii r X £ | и °. £ | ||
Ю -) S | «5 ’T *-x <· | Ю CO ^χ | ЬС S — | |
Λ z | ||||
г\ | ϋ | r> | ||
o | u. | |||
\ / | I | (J | ||
CM | ||||
\ | / | |||
/ | 1 | ω | ||
1 | | | ▼ | ||
▼ | ▼ | |||
•’Г | in | CD | r- | |
ПОЛУЧАВАНЕ 18
6,7-Дихлоро-2,3-ди метокси-5-( N-ал ил карбамоил )- хиноксалин
Съединението съгласно заглавието се получава по подобен начин на този?описан в получаване 7, като се използва алиламин вместо метиламин.
Ή-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 4,10 (ЗН, s), 4,14 (ЗН, s), 4,19 (2Н, m), 5,20 (1 Н, d, J = 1OHz), 5,38 (1 H, dd, J=2, 10Hz), 5,85 (1H, br s), 6,00 (1H, m), 7,88 (1H, s).
m/z (термоспрей) 342 (MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 19
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-(1-ал ил-1 Н-тетразол-
5-ил)хиноксалин
Съединението съгласно заглавието се получава по подобен начин на този,описан в получаване 8, като се използва 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-(N-алилкарбамоил)хиноксалин (получаване 18) вместо 6,7-дихлоро-2,3диметокси-5-(Н-метил карбамоил )хиноксалин.
1H-NMR (300 MHz, CDCh)·' δ = 3,80 (ЗН, s), 4,14 (ЗН,
s), 4,80 (2H, m), 5,02 (1H, m), 5,16 (1H, m), 5,80 (1H, m), 8,10 (1H, s).
m/z (термоспрей) 367 (MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 20
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-[1-(3-хидрокси- пропил)-1 Н-тетразол-5-ил]хиноксалин /ΙΨ=·Ν
9-Борабицикло[3.3.1]нонан (0,5М в тетрахидрофуран, 9,1 ml, 4,55 mmol) се прибавя на капки към разбърквана суспензия от 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-(1алил-1 Н-тетразол-5-ил)хиноксалин (получаване 19, 0,67 д,
1,82 mmol) в сух тетрахидрофуран (15 ml) при стайна температура под азот. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 h, към студената смес на части се прибавя триетиламин-И-оксид (1,03 д, 13,7 mmol) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h, след което се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, чрез градиентно елуиране като се използва дихлорометан:метанол (100:0 променящо се до 99,5:0,5, обемно)укато се получава съединението съгласно заглавието (0,510 д, 73%) като бяло твърдо вещество, т.т. 188-189°С.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,04 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,82 (ЗН, s), 4,16 (ЗН, s), 4,30 (2H, m), 8,12 (1H, s).
m/z (термоспрей) 769 (2MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 21
6,7-Дихлоро-2,3-димет0кси-5-[1-(2-хидроксиетил)-
1Н-тетразол-5-ил]хиноксалин
Диизобутилалуминиев хидрид (1Мв тетрахидрофуран, 0,7 ml, 0,7 mmol) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-(1метоксикарбонилметил-1 Н-тетразол-5-ил)хиноксалин (получаване 11, 0,126 д, 0,32 mmol) в дихлорометан (15 ml) при -78°С под азот. След 1 h реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, прибавя се диизобутилалуминиев хидрид (1М в тетрахидрофуран, 0,7 ml, 0,7 mmol) и 30 min след това се прибавя още диизобутилалуминиев хидрид (1М в тетрахидрофуран, 0,7 ml, 0,7 mmol). След още 0,25 h към сместа се прибавя наситен разтвор на амониев хлорид (20 ml) и водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2x25 ml). Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (50 ml), сушат се (MgSO4) и се концентрират под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, като се елуира с дихлорометан:метанол (99:1, обемно)?като се получава съединението съгласно заглавието.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,84 (ЗН, s), 4,08 (2Н,
m), 4,18 (ЗН, s), 4,28 (2Н, m), 8,14 (1 Н, s).
m/z (термоспрей) 371 (MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 22
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-[4-(2-хидроксиетил)-
4Н-1,2,4-триазол-3-ил]хиноксалин
(а) Фосфорен пентахлорид (0,67 д, 3,22 mmol) се прибавя към разбърквана суспензия от 6,7-дихлоро-2,3диметокси-5-(М-алилкарбамоил)хиноксалин (получаване 18, 1,0 д, 2,39 mmol) в толуен (40 ml) при стайна температура и след това се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 h. След охлаждане се прибавят формилхидразин (0,585 д,
8,79 mmol) и триетиламин (0,592 д, 8,79 mmol). След охлаждане сместа се разпределя между етилацетат (60 ml) и 10%-ен, тегловно, воден разтвор на калиев карбонат (60 ml).
Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (2x40 ml). Обединените органични екстракти се сушат (MgSO4) и концентрират под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, чрез градиентно елуиране, като се използва толуен:етилацетат (1:0 променящо се до 1:1, обемно)^като се получава 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-(4-алил-4Н-1,2,4триазол-3-ил)хиноксалин (0,112 д, 10%) като бяло твърдо вещество, т.т. 206-208°С.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,88 (ЗН, s), 4,14 (ЗН, s), 4,37 (2Н, d, J=3Hz), 5,16 (2H, m), 5,79 (1H, m), 8,06 (1 H, s), 8,34 (1H, s).
m/z (термоспрей) 366 (MH+).
(b) Разтвор на 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-(4алил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)хиноксалин (0,1 g, 0,273 mmol) в дихлорометан (3 ml) се охлажда до -70°С и се пропуска поток от озон/кислород в продължение на 0,5 h. След това се пропуска поток от азот в продължение на 0,25 h и след това се прибавят метанол (3 ml) и натриев борохидрид (0,026 д, 0,683 mmol). След затопляне до стайна температура, сместа · се разпределя между дихлорометан (10 ml) и воден разтвор на натриев хлорид (10 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (2x10 ml). Обединените органични екстракти се сушат (MgSO4) и концентрират под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, чрез градиентно елуиране, като се използва етилацетат:метанол (100:0 променящо се до 95:5, обемно) и се получава съединението съгласно заглавието (0,042 д, 40%) като белезникаво твърдо вещество,
т.т. 212-214°С.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,78 (2Η, m), 3,87 (ЗН, s), 3,92 (2H, m), 4,18 (ЗН, s), 8,07 (1 H, s), 8,63 (1 H, s).
m/z (термоспрей) 370 (MH + ).
ПОЛУЧАВАНЕ 23
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-(4-метил-4Н-1,2,4- триазол -3-ил)хиноксалин
Съединението съгласно заглавието се получава по подобен начин на описания в получаване 22, етап (а), като се използва 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-(М-метилкарбамоил)хиноксалин(получаване 7), вместо 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-
5-(М-алилкарбамоил)хиноксалин. След пречистване чрез флаш хроматография върху силикагел посредством градиентно елуиране,като се използва толуен:етилацетат (1:1 променящо се до 0:1, обемно^се получава белезникаво твърдо вещество.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,52 (ЗН, s), 3,88 (ЗН, s), 4,17 (ЗН), 8,07 (1 Н, s), 8,37 (1 H, s).
m/z (термоспрей) 340 (MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 24
6,7-Дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин-5карбоксамид
Съединението съгласно заглавието се получава по подобен начин на този^описан в получаване 7, като се използва газ амоняк вместо метиламин, при което се получава бледоокълто твърдо вещество (не е необходима хроматография за обработката). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 4,00 (ЗН, s), 4,06 (ЗН, s), 7,80 (1 H, br s), 7,92 (1H, br s), 8,00 (1H, s). m/z (термоспрей) 302 (MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 25
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-(2-метил-2Н-1,2,4триазол-3-ил)хиноксалин (изомер 1) и 6,7-дихлоро-2,3диметокси-5-(1 -метил-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)хиноксалин (изомер 2)
изомер 1 изомер 2 (a) 6,7-Дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин-5карбоксамид (получаване 24, 1,96 g, 6,49 mmol) в Ν,Νдиметилформамид диметилацетал (25 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h. След охлаждане сместа се концентрира под намалено налягане и остатъкът се превръща в прах с диетилов етер^като се получава N1,N1диметил-М2-[6,7-дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин-5илкарбонил]формамидин (2,14 д, 92%) като бледо-жълто твърдо вещество.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,18 (ЗН, s), 3,24 (ЗН, s), 4,09 (ЗН, s), 4,15 (ЗН, s), 7,88 (1 Н, s), 8,62 (1 Η, s).
m/z (термоспрей) 357 (MH+).
(b) Смес от М1,М1-диметил-М2-[6,7-дихлоро-2,3диметоксихиноксалин-5-илкарбонил]формамидин (2,14 д, 5,99 mmol) и хидразинхидрат (0,599 g, 11,98 mmol) в ледена оцетна киселина (80 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h. След охлаждане, твърдият продукт се събира чрез филтриране и се промива с диетилов етер. Част от този твърд продукт (1,108 д) се суспендира в сух Ν,Νдиметилформамид (80 ml) при стайна температура под азот и се обработва с натриев хидрид (80%, тегловно, дисперсия в масло, 0,122 д, 4,08 mmol). След разбъркване в продължение на 0,25 h, се прибавя йодометан (0,579 д, 4,08 mmol) и сместа се нагрява при 50°С в продължение на 6 h. Сместа се охлажда, филтрира и филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се разпределя между дихлорометан (80 ml) и разтвор на натриев хлорид (80ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2x80 ml).
Обединените органични екстракти се сушат (MgSO4) и концентрират под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, чрез градиентно елуиране,като се използва толуен:етилацетат (4:1 променящо се до 1:1, обемно) и като първи елуиран продукт се получава изомер 1, експериментално определен като 6,7-дихлоро-2,3диметокси-5-(2-метил-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)хиноксалин (0,18 д, 10% като бяло твърдо вещество, т.т. 208-210°С.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,73 (ЗН, s), 3,89 (ЗН, s), 4,18 (ЗН, s), 8,10 (1Н, s), 8,13 (1Η, s).
m/z (термоспрей) 340 (MH+).
Вторият елуиран продукт, изомер 2, експериментално определен като 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-
5-(1 -метил-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)хиноксалин (0,11 д, 6%), се получава като бяло твърдо вещество, т.т. 184-186°С.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,90 (ЗН, s), 4,09 (ЗН, s), 4,16 (ЗН, s), 8,02 (1 Н. s), 8,28 (1 Η, s).
m/z (термоспрей) 340 (MH+),
ПОЛУЧАВАНЕ 26
5-Амино-6,7-дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин
(а) Смес от 6,7-дихлоро-5-нитро-2,3( 1 H,4H)хитоксалиндион (пример 1 от WO-A-94/O01 24, 84 д, 0,34 mol), тионилхлорид (840 ml) и диметилформамид (0,5 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h, охлажда се и се концентрира под намалено налягане. Прибавя се етилацетат (300 ml) и се отстранява чрез изпаряване под намалено налягане и тази процедура след това се повтаря с петролев етер (т.к. 100-120°С). Този твърд остатък се прекристализира из петролев етер (т.к. 100-120°С)^като се получава 2,3,6,7тетрахлоро-5-нитрохиноксалин (78 д, 73%) като слабо жълто твърдо вещество.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 8,6 (1 Н, s).
t (b) Калаен (II) хлорид дихидрат (346,3 g, 1,54 mol) се прибавя към разтвор на 2,3,6,7-тетрахлоро-5нитрохиноксалин (96,2 д, 0,31 mol) в етилацетат (1,8 I). Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 h, охлажда се и се излива предпазливо в излишък от наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Сместа се филтрира през CELITE (търговска марка), промива се добре с етилацетат. Филтърната утайка се накисва в още етилацетат и твърдият продукт се филтрира. Обединените етилацетатни фази се сушат (MgSO4) и концентрират под намалено налягане?
като се получава 5-амино-2,3,6,7-тетрахлорохиноксалин (73,4 д, 84%) като жълто твърдо вещество.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 5,45 (2Н, br s), 7,47 (1 H, s). m/z (термоспрей) 385 (MH+).
(В алтернативно получаване, този етап на редукция се осъществява?като се използват железни стружки във водна оцетна киселина).
(с) Разтвор на натриев метоксид (25%-ен разтвор , тегловно, в метанол, 274 ml, 1,28 mol) се прибавя към суспензия от 5-амино-2,3,6,7-тетрахлорохиноксалин (72,4 д, 0,256 mol) в сух метанол (1 I) и получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 30 min. Сместа се охлажда, концентрира се под намалено налягане и остатъкът ' се разпределя между вода и етилацетат (общо 8 I). Органичните екстракти се сушат (MgSO4) и концентрират под намалено налягане. Суровият продукт се превръща в прах с метанол, след това се разтваря в дихлорометан (2 I) и се филтрира. Филтратът се концентрира под намалено налягане? като се получава съединението съгласно заглавието като жълто твърдо вещество (55,0 д, 79%).
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 4,13 (ЗН, s), 4,14 (ЗН, s), 5,07 (2Н, br s), 7,26 (1H, s).
m/z (термоспрей) 274 (MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 27
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-[3-(3-хлорофенил)-5метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин
(a) Ацетилхлорид (5,71 ml, 6,30 g, 80,3 mmol) ce прибавя към енергично разбърквана суспензия от 5-амино-
6,7-дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин (получаване 26, 20,49 д, 64,8 mmol) в толуен (500 ml) и получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h. След охлаждане продуктът се събира чрез филтриране, промива се с толуен и се суши чрез изсмукване в продължение на 15 И;като се получава 5-ацетамидо-6,7-дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин (20,49 д, 89%) като бежово твърдо вещество.
’H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 2,11 (ЗН, s), 4,04 (ЗН, s), 4,05 (ЗН, s), 7,91 (1 Н, s), 9,80 (1 Η, s).
m/z (термоспрей) 316 (MH+).
(b) 5-Ацетамидо-6,7-дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин (20,49 g, 64,8 mmol) се прибавя към разбърквана суспензия на 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4дифосфетан-2,4-дисулфид (реагент на Lawesson) (15,7 g, 38,9 mmol) в толун (432 ml) при стайна температура под азот. Сместа се затопля до температурата под обратен хладник 25 min и се държи при тази температура още 90 min. След охлаждане сместа се концентрира под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, като се елуира с дихлорометан. Получава се 6,7дихлоро-2,3-диметокси-5-тиоацетамидохиноксалин (17,54 д, 81%) като жълта пяна.
^-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 2,70 (ЗН, s), 3,99 (ЗН, s), 4,05 (ЗН, s), 8,05 (1 H, s), 11,74 (1 H, s).
m/z (термоспрей) 332 (MH+).
(c) Смес от 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5тиоацетамидохиноксалин (250 mg, 0,753 mmoi), 3хлоробензхидразид (167 mg, 0,978 mmol), живачен (II) оксид (163 mg, 0,753 mmol), 4А на прах молекулно сито (175 mg) и норм-бутанол (7 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 h. След охлаждане сместа се филтрирае през ARBOCEL (търговска марка) филтър и остатъкът се промива с дихлорометан. Филтратът се концентрира под намалено налягане5като се получава зелено твърдо вещество, което се разтваря в дихлорометан, промива се двукратно с 2М воден разтвор на солна киселина и след това с воден разтвор на натриев хлорид, след което се суши (MgSOzO и концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, като се елуира с дихлорометангметанол (98:2, обемно)?като се получава съединението съгласно заглавието (120 mg, 35%) като бледожълто твърдо вещество.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,21 (ЗН, s), 3,84 (ЗН, s), 4,14 (ЗН, s), 7,13 (2H, s), 7,25 (1H, неясен), 7,49 (1 Н, s), 8,08 (1H, s).
m/z (термоспрей) 450 (MH+).
ПОЛУЧАВАНИЯ 28-95
Следващите изредени в таблица съединения се получават по подобен начин на този от получаване 27,като се използва 5-амино-6,7-дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин и подходящиягкиселинен хлорид (RACOCI) и хидразид RbCONHNH2).
tt s
ι
- 96 “
ra ο X ra Η φ S
CD cc
X | co - |
cc | |
*N CO | |
S 'φ | |
ft | II 71 |
x—4 | ** V* |
co | |
x’ | X ID v- CD |
co | |
ft” CO | |
Is— | |
b- | CD |
b— | • N |
<o | X |
X-; in | |
Z—» ω | *=4 |
X* co | £ -O |
co | Fx |
'T- | o C |
СМ | r< co |
fl | - |
<O И Is-
Ш
(M | X |
Is- | co |
in | |
iS | co |
. <D | |
J4 ra | ’ST |
X o | -r |
CO 0 II 3 | co |
o Q· <D | b- |
n | CM |
CM | |
X -ΰ | II |
C E | Ю |
200- |
Γη co cc
CT CC
-5 «·* ω <1 | 6; ΙΟ oo co COl OJ Я г*Sa © ΟΙ | 1 | 4086(1953). | co’ -J © E ® φ -C CM Ο O co . o o —a C/л cm | d φ E : < o -s col | 1933 (1953). I |
Без кисело промиване | Без кисело промиване 1 | хексан: i етилацетат (1:1 .обемно) | Без кисело промиване | Без кисело промиване | ||
δ = 2.21 (3H,s), 2.32 (ЗН, s), 3.78 (ЗН, s), 4.13 (ЗН, s), 7.69 (1Н, s), 8.08 (1Н, S). m/z (I термоспрей') 437 (МН*). | δ = 2.20 (3H,s), 3.86 (ЗН, s), 3.99 (ЗН, s), 4.12 (ЗН, s), 5.4 (1Н, т), 5.85 (1Н, т), 6.65 (1Н, т), 8.10 (1Н, s). m/z (термоспрей/) 419 (ΜΗ*). | CO ο co 41 «“C + T X co co <2cd -j.·® r— H co - _ ¢0 Ω- . - C X M· “c* o 'S h- -p Q. CO φ 04 CO bj и T q > co E | δ = 2.27 (3H,s), 2.71 (ЗН. s), 3.89 I (ЗН, s), 4.15 (ЗН, s), 8.00 (1H, s), 8.08 (1H. s). m/z (термоспрей') 437 (MH*). I f | δ = 2.16 (ЗН, s), 3.75 (ЗН, s), 4.12 (1Н, s), 4.17 (1Н, s). 6.91 (1Н, t, J=4Hz), 7.26 (1H, obscured), 7.42 (1H, t, J=4Hz), 8.00 (1H, s). m/z (1 термоспрей ) 430.8 (MH*). | ||
1 | 1 | 1 | 1 | |||
η «Т· ΰ V ▼ | V ▼ | =-γ ▼ | ||||
1 m ο | 1 η Τ ο | 1 r> δ - | 1 cn δ | 1 r> δ | ||
см V | co V | mТГ | in T |
S | - | |||||||||||
ο | <u | co’ | ||||||||||
X | x: | in | ||||||||||
s | O | 03 | ||||||||||
я | T- | 1 | 1 | 1 | ||||||||
E | r co’ | |||||||||||
ο | < | O| co | ||||||||||
Ο cn | M 03 | |||||||||||
c | “51 | С7Л T- | ||||||||||
0 φ | ||||||||||||
Е X | c | Φ | ||||||||||
Φ ш | c | X | ||||||||||
Ο Φ | Φ | ro | ||||||||||
S S | o | CQ | ||||||||||
* S Ο 0 | 3 | X S | 1 | > | 1 | |||||||
Φ ο. LQ С | П Φ | a | ||||||||||
in | c | |||||||||||
4Q* | *<43 | |||||||||||
Ν | N O | TJ | T | |||||||||
X co 43 h- -г 11 CO —j | x‘ tn θ x' K 3L <^co ε q | + X | o co co | Ю®. A χ .+2 - 43 X | o 00 co | CO o -° X X | co CO | ‘cn’ xA xx | tn 4 | CN b- II | X | |
cn ό χ' χ CO | s CO | cn X co | и £ s _- -3 X sX -43-. t- Ό T- 4 | <0 x‘ co | .19(1 0(M | cn z co | 18(1 .6 (M | cn x' CO | > CO -r A- | S CN | ||
- co | ό | -'-Hr- | **** | CD ? | ea b— | w | r- | |||||
CO ΰ | X - | co | CD | v x ”3 co | CN | . CM | co | . c*3 | o | in | ||
b- A CO X 'vt bf | ΣΞ- «Γ 00 x‘ co “ co v | J=5Hz). прей') 4 | bco 'm | $8<I . <33 _- >x ь- X φ Ν ,χ CN Q. χ <D ~ c | CN CN *cn | X X ® | o co in | ττϊ S-& c | o 4 7л | — gq | M IS' Φ a E | |
X 43 | - co | - Q | X | 43 ,-iCN § | X | £x ι | x‘ | CO 8 | X* | 03 73 | ||
co V | tj 2 | co | r и A S | CO | co | τ— ξ | co | O 03 | ω | |||
II in -5 | iN. | T 5? | t*- | ” —- CO Q. X . φ | o | 4 Ξ- J ^-ССО Ф cn o 2. | co | 4 a . φ | 03 | Γ = | X o. | |
'Γ T3 | $2n | CN | CN | « | CN | «* S | ||||||
CM . If x | £ o | ? J | CN II | x' £ X* £ | CN II | X ® _N | CN II | X -ΰ | CN II | x’ °. | Ss | |
co C. | • II 3 | co* E | to | C4 C E | co | G-Tn E | CO | 2, E | to | 2- E | co E | |
1 | 1 | 1 | 1 | • | ||||||||
z^ | rt 5 δ | z^z 4 | Jl | |||||||||
L | J | 1 Η | I 5° | I | 1 | |||||||
r | V | Xz | V | 4 | ||||||||
I | γ | □ | Λ | I | ||||||||
\ | ▼ | 5 | ΰ | |||||||||
t | 1 | 1 cn | In | J tn | ||||||||
χ | Г | “J | ||||||||||
O | Q | o | ω | o | ||||||||
co | b | co | 03 | a | ||||||||
ЧГ | T | T | 43 |
- 100 -
CO Ο |
CO |
J ** |
3 « |
It |
101
CD tn
Г» tn
CO tn a tn o CD
- 102 -
- 103 -
in CM CM
CM CM CM
co fe·
® X (0 ώ Я
П O
co σ>
I CD O
Ю fe
CM feCM
O) fe· CM
I co fe· CM
CD CD
I r>
I m
bCD
CO CD
C3 CD
O b104
Φ X ra to ra 5. § c | 122 | получаване 1 | 127 | 1 | ί | 1 | ||||||||
— | I | |||||||||||||
0 | - · | 1 | ||||||||||||
Без кисело промиване градиентно елуиране хексан: етилацетат 70:30 до | X | |||||||||||||
,o q <υ o X bd n Φ LO | промиване етилацетат | Без кисело | Л?* 0 i— ϊ I .. <0 £ 1- Φ Н 2 X х ф 2 Ф ra J s х о. га о <$ > s &&§ Ф | q 0 X ra Η φ Σ | ΙΩ <Ω сг> ο q ο | обемно) | Σ Ф СО 0 Ui г> UD СМ | .. _ Без кисело промиване градиентно елуиране | й & га ~ н 0 .. Ф < X ra ra ° ο q τ: Φ -Ο X φ ϋ | обемно) | Без кисело промиване, градиенто | ., ra’S Ф ь ^- X .. Φ _ ra χ rf ο. cx ra ra ч > θ s'P. δ £ S£L | 1' 1 Ο* X: 2 Φ Ю Ο ί· | |
- | ’ | U с | ||||||||||||
- X* ~ | ||||||||||||||
To | 7л X | 7л | “ i X о | сл ч- | и | 4» X | *<л | Λ + N T | ||||||
X co | JD | х m | -7s сп С ч- | ζ | т ·α | E s ο Ю | ||||||||
o | - CO X CM | см | см X ω. § | ^7х | CM —L | ™ X | ||||||||
co CD | CM, M co | co σΐ | СМ, ·Μ· co 7s | ° см X | сл ·Μ χ· α τ— Φ | 00 см, о 04 | ТЗ X ~Γ >χ | |||||||
. S), 5.2 . s). иоспрей | ф | -СЬ ® II СМ Ф | —С чу 1Л | ^ζ см | δ a ο δ Е СЛ § b- - 1 | |||||||||
<n X* co | сл со | £ - О сл о | и со Ж ОТ - со о <2и. § | w co Д ~г . ет <л -σ | —' ο. ” 8 CO S | « (< т --Z со « | ||||||||
co | X X CL | Т Q» -t- . d) | _ τ' V N СХ см 2.5ю ® | ω Χ*Χ | . ο. ρ φ Ξ ·> | Q 5 | . τ Ο- | |||||||
CM | co, Ф | см | S2« 2 | см <2, зз | м· £2 | 'ν G. -Λ | ||||||||
CM II | b- Ci 77 T- ο -ΰ | см 11 | ίχ'Ν | ь» см Д Tf II т- <35 ϋ | со со 11 т- о | X -ΰ | ™ г- II 'С- | J=6H 8.13 m/z ( | ||||||
CX3 | V ш E | СО | хг СЕ | -X) тг СО ТО с | «3 тт Ь-’ | σ: ε | «3 тг | |||||||
СО | ||||||||||||||
b- | ||||||||||||||
ь- | ||||||||||||||
<5 | ||||||||||||||
X | ||||||||||||||
X. | γ·'ζ ' // | V | о | J | 0 | А | ||||||||
X | Λ | Ύ | ||||||||||||
▼ | Υ | |||||||||||||
Г) | 1 СП | 1 c-i | t ίΌ | 1 η | ||||||||||
ω | о | 5 | Ο 1 | G | ||||||||||
OU | CD | *· | LCD | |||||||||||
b- | ь. | b- | Ь~ | b- |
- 105 -
1 | • | 1 | |
Без кисело промиване градиенто елуиране хексан: етилацетат (3:7 до 0:1 до 0:1 .обемно) | Без кисело промиване 11 градиенто елуиране ! етилацетат: метанол 1 (1:0 до 95:5, I обемно) | .Без кисело , промиване > градиентно елуиране етилацетат: метанол (1:0 до 94:6,'. обемно) | ΐ Без кисело промиване градиентно елуиране етилацетат: ' метанол ' 11:0 до 95:5, . I обемно) |
δ = 2.23 (ЗН. s). 3.73 (ЗН, s). 3.85 (ЗН. S). 4.15 (ЗН. s). 6.74 (2Н. d. J=5Hz), 7.29 (2Н. d. J=5Hz). 8.07 (1Н, s). m/z (термоспрей ') 446 (ΜΗ*). | «г £ сс и 2Г ω X £ co CO |· ©'«I 77 χ §· 04 ® 77 It T > co ’Г E | δ = 2.25 (ЗН, s), 3.86 (ЗН. s). 4.15 (ЗН. s). 8.07 (1Н. s), 8.12 (1Н, s). m/z ( термострей f) 340 (ΜΗ*). 1 | δ = 1.0 (5Н, т). 2.14 (ЗН, s), 3.86 (ЗН, s), 4.15 (ЗН. s), 8.09 (1Н, s). m/z (I термоспрей) 380 (ΜΗ*). |
1 | 1 | 1 | |
X Q Ο Φ ▼ | Г) X o ( | X | Υ |
1 Г) ο | 1 δ | 1 ГО 0 | 1 cn 0 |
CD | h>- | co г- | ο r^- |
*
106 -
1 | 1 | Е *=3 CD Dt X CD Щ | = £ 8 < - <d _3 .> cm oj | i | |
! Без кисело промиване ' гргщйентно елуиране | етилацетат: метанол (1:0 до 97:3, ' обемно) | J; Без кйсело промиване, хексан: .....J ' етилацетат (1:1 обемно) | градиенто елуиране хексан: етилацетат (3:1 до 1:3 ; до 0:1 .обемно) | | градиенто' ι елуиране I хексан: етилацетат (3:1 до 1:3, до 0:1 .обемно) 1 | Без кисело промиване, етилацетат: метанол :; ι и (95:5,обемно) | |
Ξ ЕТ X* см + ® ~ χ X cn “=L Γ- ζβ см χ co g - '« 8. X n f a· O - φ <Ί *и CM - CD 11 £ ° «ο £S co E | δ = 1.98 (3H,s), 4.00 (ЗН, s), 4.15 (ЗН, s), 8.05 (1Н, s), 8.74 (1H,s). m/z (( термоспрей) 356 (ΜΗ*). | δ = 2.05 (ЗН, s). 3,20 (ЗН, s), 3.82 (ЗН, s), 4.15 (6Н. s), 4.37 (1Н. d, J=13Hz), 4.47 (1Н, d, J=13Hz), 5.28 (1H. s, obscured), 8.08 (1H, s). m/z ((термоспрей) 464.4 (MH*). | δ = 3.20 (ЗН, s). 3.95 (ЗН, s), 4.14 (ЗН, s), 4.45 (1Н, d, J=14Hz), 4.56 (1Н. d, J=14Hz), 7.10 (1H, m), 7.207.35 (3H, m, · неясен ), 7.95 (1H,s). m/z (1 термоспрей) 480.3 (MH*). | δ = 3.15 (ЗН, s), 3.70 (ЗН, s), 3.79 (1Н, d, J=15Hz), 4.08 (1Н. d, J=15Hz), 4.15 (ЗН, s), 4.28 (1Н, d, J=12Hz), 4.40 (1H, d, J=12Hz), 6.90 (1H, m). 7.85 (1H,d, J=3Hz), 8.03 (1H. s). 8.21 (1H, d, J=5Hz). m/z (^термоспрей') 461.4 (MH*). | |
1 | 1 | 204- 207 | 212- 214 | 1 | |
9 | -он забележка 1 | Г» X ® K I ▼ | ςκ u | ▼ | |
I и πи | с п X о | 1 <4 o o . «*» <- ΰ | t CM To o n ΰ | 1 Q O Λ X o | |
ο co | 00 | CM co | cn co | T co |
107
ω □ <3
I
I
M δ o ю
<D co bШ co
z υ o o
i еч δ ο o co
- 108 -
- 109 -
t | |
Без кисело 1 промиване ' дихлорометан: ’ метанол (99:1,обемно) | хексан: етилацетат (3:1,обемно) |
δ = 1.23 (ЗН, t, J=5Hz), 3.80 (ЗН. s), 4.10 (ЗН, s), 4.25 (2H,q, J=5Hz), 7.20(1 Н, m, obscured), 7.83 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.51 (1H. m). 8.60 (1H. m). m/z (1 термоспрей) 475 (MH*). | ο ο *χ ТЕ Β βχ « 2S $ XT CO —' . Ο β “to г* 8. st I ·® ®. ® CO N И CM X -ΰ «ο 3- E |
< | 1 |
9 | 0 |
Λ o <4 U. o Γ4 o o 1 | ό |
94 | 95 |
110
ПОЛУЧАВАНЕ 96
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-[3-(3-метил-1,2,4 оксадиазол-5-ил)-5-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4ил]хиноксалин
СО2СН2СНз
Г<,ОСНз
ЬГ^ОСНз
Ацетамидоксим (120 mg, 1,62 mmol) и след това натриев хидрид (80%-на дисперсия в масло, тегловно, 8 mg, 0,27 mmol) се прибавят към разбърквана суспензия от 6,7дихлоро-2,3-диметокси-5-[3-етоксикарбонил-5-(3-пиридил)4Н-1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин (получаване 94, 250 mg, 0,53 mmol) в сух толуен (15 ml) при стайна температура под азот. Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 3,5 h, охлажда се и разтворът се разпределя между етилацетат и воден разтвор на натриев хлорид. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (2x20 ml), обединените органични екстракти се сушат (MgSO.*) и концентрират под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, чрез градиентно елуиране?като се използва хексан:етилацетат (7:3 променящо се до 1:1, обемно),като се получава съединението съгласно заглавието (210 mg, 82%) като бяло твърдо вещество.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,25 (ЗН, s), 3,77 (ЗН, s), 4,14 (ЗН, s), 7,28 (1Н, m, неясен), 7,93 (1 Н, m), 8,10 (1 Η, s), 8,58 (2H, m).
111 m/z (термоспрей) 485 (MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 97
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-[5-метил-3-(3-метил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин
Съединението съгласно заглавието се получава по подобен начин на този?описан в получаване 96 като се използва 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-(3-етоксикарбонил-5метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)хиноксалин (получаване 67) вместо 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-[3-етоксикарбонил-5-(3пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин. След пречистване посредством флаш хроматография върху силикагел, чрез градиентно елуиране?като се използва дихлорометан:метанол (1:0 променящо се до 95:5, обемно)7се получава бяло твърдо вещество.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,26 (ЗН, s), 2,33 (ЗН, s), 3,79 (ЗН, s), 4,20 (ЗН, s), 8,15 (1Н, s).
m/z (термоспрей) 422 (MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 98
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-[3-(3-пиридил)-4Н-
1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин
112
СО2СН2СНз
ГГ^ОСНз
1М воден разтвор на натриев хидроксид (17,25 ml, 17,25 mmol) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на
6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-[3-етоксикарбонил-5-(3пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин (получаване 94, 8,2 g, 17,25 mmol) в 1,4-диоксан (68 ml) и вода (50 ml) при 10°С. Разтворът се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 20 h, разрежда се с вода (50 ml), подкислява се с ледена оцетна киселина и се екстрахира с етилацетат (1x100 ml, 2x50 ml). Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и се концентрират под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, чрез градиентно елуиранегкато се използва дихлорометан:метанол (1:0 променящо се до 9:1, обемно), като се получава съединението съгласно заглавието (5,82 д, 84%) като бяло твърдо вещество, т.т. 206-207°С.
Анализ (%): Намерено С 50,49, Н 3,06, N 20,44. C17H12CI2N6O2 изчислено С 50,63, Н 3,00, N 20,84.
ПОЛУЧАВАНЕ 99
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-[5-бромо-3-(3пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин
113
N-Бромосукцинимид (58 mg, 0,33 mmol) се прибавя към разбърквана суспензия от 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5[3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин (получаване 98, 102 mg, 0,25 mmol) в 1,1,1-трихлороетан (6 ml) при стайна температура под азот и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 h. Сместа се концентрира под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, чрез градиентно елуиране, като се използва хексан:етилацетат (7:3 променящо се до 1:1, обемно)?като се получава съединението съгласно заглавието (87 mg, 71%) като бяло твърдо вещество.
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,86 (ЗН, s), 4,16 (ЗН, s), 7,28 (1 Н, m, неясен), 7,88 (1 Н, m), 8,12 (1H, s), 8,49 (1 Η, m), 8,58 (1 H, m).
m/z (термоспрей) 481 (MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 100
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-[3-(1 -имидазол ил )-5метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин
114
Cl
Гк,ОСН3
ЬГ\)СНз
(a) 6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-(3-бромо-5-метил4H-1,2,4-триазол-4-ил)хиноксалин се получава по подобен начин на описания в получаване 99, като се използва 6,7дихоро-2,3-диметокси-5-(3-метил-4Н-1,2,4-триазол-4ил)хиноксалин (получаване 78, 50 mg, 0,147 mmol) вместо 6,7дихлоро-2,3-диметокси-5-[3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4ил]хиноксалин. Получава се като бледо кафяво твърдо вещество (53 mg, 86%).
’H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 2,27 (ЗН, s), 3,91 (ЗН, s), 4,19 (ЗН, s), 8,16 (1Н, s).
m/z (термоспрей) 419 (MH+).
(b) Смес от имидазол (78 mg, 1,15 mmol) и 6,7дихлоро-2,3-диметокси-5-(3-бромо-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-
4-ил)хиноксалин (48 mg, 0,115 mmol) се нагрява при 100°С в продължение на 1 h, след това при 120°С в продължение на 3 h. След охлаждане сместа се разпределя между вода (15 ml) и дихлорометан (2x15 ml). Обединените органични екстракти се
115 сушат (MgSO4), филтрират и концентрират под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел чрез градиентно елуиране като се използва дихлорометан:метанол (98:2 променящо се до 95:5, обемно)? като се получава съединението съгласно заглавието (15 mg, 32%) като кафяво твърдо вещество.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 2,27 (ЗН, s), 4,11 (6H, s), 7,16 (2H, br s), 7,79 (1H, br s), 7,95 (1H, s).
m/z (термоспрей) 406 (MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 101
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-[3-хидроксиметил-5(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин
Суспензия от 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-[3-(3пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин (получаване 98, 1,008 g , 2,5 mmol) и параформалдехид (0,75 д, 25 mmol) в оцетна киселина (14 ml) се нагрява при 125°С в продължение , на 3 h в херметизиран съд. След охлаждане сместа се концентрира под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, чрез градиентно елуиране,като се използва дихлорометан:метанол 1:0 променящо се до 95:5, обемно)?като се получава съединението съгласно заглавието (0,60 д, 56%) като бяло твърдо вещество, т.т. 209-210°С.
116
Анализ (%): Намерено С 49,86, Н 3,31, N 19,18.
C18H14CI2N6O3 изчислено С 49,90, Н 3,26, N 19,39.
ПОЛУЧАВАНЕ 102
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-[3-хидроксиметил-5- метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин
Ν—N
CH3~V | |
cyS | |
C,AJ | ^ГГ^ОСНз |
Съединението съгласно заглавието се получава като бяло твърдо вещество по подобен метод на описания в получаване 101?като се използва 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-
5-(3-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)хиноксалин (получаване 78) вместо 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-[3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил]хиноксалин.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 2,20 (ЗН, s), 3,89 (ЗН, s), 4,18 (ЗН, s), 4,54 (2H, s), 8,11 (1H, s).
m/z (термоспрей) 370 (MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 103
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-[3-диметиламинометил-5-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин
hLx°CH3
N(CH3)2
Г^хОСНз rr^OCHj
117
Смес от 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-[3-(3пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин (получаване 98, 101 mg, 0,25 mmol), параформалдехид (15 mg, 0,5 mmol) и диметиламин хидрохлорид (22 mg, 0,27 mmol) в оцетна киселина (5 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h. След охлаждане сместа се концентрира под намалено налягане, прибавя се вода (20 ml), разтворът се алкализира с воден разтвор на калиев карбонат и се екстрахира с етилацетат (3x20 ml). Обединените органични екстракти се сушат (МдБОд) и концентрират под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел чрез градиентно елуиране?като се използва дихлорометан:метанол (1:0 променящо се до 95:5, обемно)^ като се получава съединението съгласно заглавието (75 mg, 65%) като бяло твърдо вещество, т.т. 192-194°С.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,0 (6Н, s), 3,48 (2Н, m), 3,82 (ЗН, s), 4,15 (ЗН, s), 7,2 (1 Н, m), 7,85 (1 Η, m), 8,05 (1 Η, s), 8,5 (2Η, m).
m/z (термоспрей) 460 (МН+).
ПОЛУЧАВАНЕ 104
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-[3-морфолинометил-5(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин
118
Съединението съгласно заглавието се получава по подобен начин на описания в получаване 1037като се използва морфолин хидрохлорид вместо диметиламино хидрохлорид. Получава се като бяло твърдо вещество, т.т.
178-179°С.
’H-NMR (300 MHz, CDCh): δ = 2,10 (4Η, m), 3,10 (4H, m), 3,56 (2H, .m), 3,80 (3H, s), 4,18 (3H, s), 7,21 (1H, m),
7,80 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,55 (2H, m).
m/z (термоспрей) 502 (MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 105
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-(3-хидроксиметил-5 фенил-4 Η -1,2,4-триазол-4-ил)хиноксалин
<7 | -СОзСНгСНз | |
А | ||
сг |
Диизобутиламониев хидрид (1Мв тетрахидрофуран
2,5 ml, 2,5 mmol) се прибавя към разтвор на 6,7-дихлоро-2,3д и метокси-5-(3-етокси карбон ил-5-фенил-4Н-1,2,4-триазол-4ил)хиноксалин (получаване 93, 237 mg, 0,5 mmol) в дихлорометан (10 ml) при стайна температура под азот. След 1 h се прибавя друга порция диизопропиламониев хидрид (1М в тетрахидрофуран, 1ml, 1 mmol), сместа се разбърква още 1 h, след това се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид (10 ml). Прибавя се дихлорометан (50 ml и вода (50 ml) и сместа се филтрира през ARBOCEL (търговска марка), остатъкът се промива с горещ дихлорометан:метанол (9:1,
119 обемно, 100 ml). Органичният слой се отделя, суши (MgSO4) и изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства през чрез флаш хроматография върху силикагел чрез градиентно елуиране като се използва хексан.етилацетат: метанол (1:1:0 променящо се до 0:95:5, обемно)?като се получава съединението съгласно заглавието (70 mg, 79%) като белезникаво твърдо вещество.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,78 (1 Н, s), 3,85 (ЗН, s), 4,14 (ЗН, s), 4,6 (2Н, m), 7,25 (2Н, m), 7,32 (2Н, m), 7,38 (1 н, m), 8,08 (1 Η, s).
m/z (термоспрей) 432 (MH + ).
ПОЛУЧАВАНЕ 106
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-(3-хидроксиметил-4Н-
Съединението съгласно заглавието се получава като белезникаво твърдо вещество по подобен метод на този от получаване 105 като се използва 6,7-дихлоро-2,3-диметокси5-(3-етоксикарбонил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)хиноксалин (получаване 92) вместо 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-(3етоксикарбонил-5-фенил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)хиноксалин.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,89 (ЗН, s), 4,14 (ЗН, s), 4,64 (2Н, m), 8,08 (1 Н, s), 8,16 (1 Η, s).
m/z (термоспрей) 356 (MH+).
120
ПОЛУЧАВАНЕ 107
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-[3-(2-хидроксиетил )-
5-метил-4 Н-1,2,4-триазол-4-и л]хиноксалин
Съединението съгласно заглавието се получава по подобен начин на описания в получаване Юб^като се използва 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-[3-етоксикарбонилметил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин (получаване 68) вместо 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-(3-етоксикарбонил-5фенил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)хиноксалин. Реакцията се провежда в толуен вместо в дихлорометан и пречистването е с флаш хроматография при градиентно елуиране,като се използва дихлорометан:метанол (1:0 прометящо се до 95:5, обемно). След кристализация из диизопропилов етер се получава белезникаво твърдо вещество.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,1 (ЗН, s), 2,5 (2Н, m), 3,5 (2Н, m), 3,9 (ЗН, s), 4,18 (ЗН, s), 8,1 (1Н, s).
m/z (термоспрей) 384 (MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 108
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-йодохиноксалин
121
Към механично разбъркван разтвор на 5-амино-6,7 дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин (получаване 26, 38,12 д,
0,14 mol) в ацетон при 0°С се прибавя 2М воден разтвор на солна киселина (396 ml, 0,79 mol) и след това на капки 1М воден разтвор на натриев нитрит (208 ml, 0,28 mol). След 0,25 h при 0°С се прибавя 5М воден разтвор на калиев йодид (278 ml, 1,39 то1)7като температурата на реакцията се поддържа под 5°С. Сместа след това се затопля до 10°С за период от
0,5 h, ацетонът се отстранява под намалено налягане и остатъкът се разпределя между вода и етилацетат.
Органичният екстракт се промива с 10% с воден разтвор на натриев хидрогенсулфит, след това с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се (MgSO4) и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел при елуиране с толуен7като се получава съединението съгласно заглавието (16,9 д, 32%).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 4,17 (ЗН, s), 4,24 (ЗН, s), 7,91 (1Н, s).
ПОЛУЧАВАНЕ 109
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-(3-пиридил)- хиноксалин
122
Cl
Cl
[ХГ^ОСНз
Смес от 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-йодохиноксалин (получаване 108, 0,2 g, 0,519 mmol), 3пиридилборна киселина (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas., 84, 439 (1965)) (0,077 g, 0,623 mmol), тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (0,03 g, 0,026 mmol) и калиев карбонат (0,143 g, 1,038 mmol) в 1,4-диоксан (12 ml) и вода (4 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 16 h. След охлаждане сместа се концентрира под намалено налягане и остатъкът се разпределя между етилацетат (20 ml) и вода (20 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (2x40 ml). Обединените органични екстракти се сушат (MgSO4) и концентрират под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, чрез градиентно елуиране?като се използва дихлорометангметанол (1:0 променящо се до 99:1, обемно) и се получава съединението съгласно заглавието (0,051 д, 29%) като жълто твърдо вещество.
Ή-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,84 (ЗН, s), 4,18 (ЗН, s), 7,42 (1 Н, т), 7,75 (1 Н, т), 7,99 (1 Н, s), 8,63 (2Н, т).
m/z (термоспрей) 336 (МН+).
ПОЛУЧАВАНЕ 110
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-[5-фенил-1 Н-1,2,3- триазол-4-ил]хиноксалин
123
(a) Смес от 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5йодохиноксалин (получаване 108, 5,0 д, 13 mmol), фенилацетилен (3,98 д, 39 mmol), бис(трифенилфосфин)паладий (II) хлорид (0,913 д, 1,3 mmol) и меден (I) йодид (0,248 д, 1,3 mmol) в триетиламин (100 ml) се нагрява под обратен хладн-ик в продължение на 4 h. След охлаждане сместа се концентрира под намалено налягане и остатъкът се разпределя между дихлорометан (200 ml) и воден разтвор на натриев хлорид (200 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2x100 ml). Обединените органични екстракти се сушат (MgSO4) и концентрират под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел чрез градиентно елуиране; като се използва хексангдихлорометан (1:0 променящо се до 1:1, обемно)?като се получава 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5(2-фенилетинил)хиноксалин (3,60 д, 77%) като жълто твърдо вещество, т.т. 170-172°С.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 4,14 (ЗН, s), 4,26 (ЗН, s), 7,39 (ЗН, m), 7,67 (2H, m), 7,87 (1 H, s).
m/z (термоспрей) 359 (MH+).
(b) Смес от 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-(2фенилетинил)хиноксалин (2,0 д, 5,57 mmol) и триметилсилилазид (20 ml) се нагрява при 170°С в херметически затворен съд в продължение на 18 h. След
124 охлаждане се прибавя вода (20 ml) и след това наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат (3x50 ml). Обединените органични екстракти се сушат (MgSOi) и концентрират под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел чрез градиентно елуиране?като се използва дихлорометан:метанол (1:0 променящо се до 98:2, обемно)^ като се получава съединението съгласно заглавието (1,3 д, 58%) като кафява пяна.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,67 (ЗН, s), 4,13 (ЗН, s), 7,23 (ЗН, m), 7,40 (2Н, m), 8,02 (1Н, s).
m/z (термоспрей) 402 (MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 111
6,7-Дихлоро-2,3-диметокси-5-[2-метил-5-фенил-2Н-
1,2,3-триазол-4-ил]хиноксалин (изомер 1), 6,7-дихлоро-2,3диметокси-5-[1 -метил-5-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4ил]хиноксалин (изомер 2) и 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-[1 метил-4-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил]хиноксалин (изомер 3)
изомер 1
изомер 3
125
Натриев хидрид (80%-на дисперсия в масло, тегловно, 0,041 д, 1,37 mmoi) се прибавя към разбъркван разтвор на 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-[5-фенил-1 Н-1,2,3триазол-4-ил]хиноксалин (получаване 110, 0,5 д, 1,24 mmol) в сух N, N-диметилформамид (20 ml) при 0°С под азот. След 0,5 h при 0°С се прибавя йодометан (0,194 д, 1,37 mmol). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 0,5 h и след това при стайна температура в продължение на 0,5 h. Прибавя се воден разтвор на натриев хлорид (50 ml) и сместа се екстрахира с дихлорометан (3x50 ml). Обединените органични екстракти се сушат (MgSO4) и концентрират под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел чрез градиентно елуиране,като се използва толуен:етилацетат (1:0 променящо се към 9:1, обемно) и се получава като пръв елуиран продукт изомер 1, експериментално определен като 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-
5-[2-метил-5-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил]хиноксалин (0,19 д, 37%) като бледо жълто твърдо вещество, т.т. 233-235°С.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,67 (ЗН, s), 4,14 (ЗН, s), 4,38 (ЗН, s), 7,23 (ЗН, m), 7,38 (2Н, m), 8,05 (1Н, s).
m/z (термоспрей) 416 (MH+).
Вторият изолиран продукт, изомер 2, експериментално определен като 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-
5-[1 -метил-5-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил]хиноксалин (0,1 35 д, 26%) се изолира като бледо жълто твърдо вещество, т.т. 189-190°С.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,75 (ЗН, s), 3,84 (ЗН, s), 4,17 (ЗН, s), 7,26 (ЗН, m), 7,48 (2Н, m), 8,13 (1Н, s).
126 m/z (термоспрей) 416 (MH+).
Третият изолиран продукт, изомер 3, експериментално определен като 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-
5-[1 - метил-4-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил]хиноксалин се получава като оранжево масло.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,84 (ЗН, s), 4,11 (ЗН,
s), 4,16 (ЗН, s), 7,20 (ЗН, m), 7,33 (2Н, m), 7,96 (1 Н, s). m/z (термоспрей) 416 (MH + ).
ПОЛУЧАВАНЕ 112
6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-[5-фенил-2-(2(трифенилметокси)етил)-2Н -1, 2,3-триазол-4-ил]хиноксалин (изомер 1), 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-[5-фенил-1-(2(трифенилметокси)етил)-2Н -1, 2,3-триазол-4-ил]хиноксалин (изомер 2) и 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-[4-фенил-1-(2(трифенилметокси)етил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил]хиноксалин (изомер 3)
изомер 1
127
изомер 2 изомер 3
Съединенията съгласно заглавието се получават по подобен начин на този от получаване 1117като се използва 2(трифенилетокси)етилбромид (Liebigs Ann., 635, 3 (1960)) вместо йодометан и се пречистват чрез флаш хроматография върху силикагел, чрез градиентно елуиране при използване на толуен:диетилов етер (1:0 променящо се до 9:1, обемно)?като се получава като първи елуиран продукт изомер 1, експериментално определен като 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-
5-[5-фенил-2-(2-(трифенилметокси)етил)-2Н-1,2,3-триазол-4ил]хиноксалин (0,336 д, 45%) като бяло твърдо вещество.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,32 (ЗН, s), 3,73 (2Н, m), 4,11 (ЗН, s), 4,73 (2Н, m), 7,22 (12Н, m), 7,40 (6H, m), 7,47 (2H, m), 8,02 (1 H, s).
m/z (термоспрей) 688 (MH+).
Вторият елуиран продукт, изомер 2, експериментално определен като 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-
5-[5-фенил-1 -(2-(трифенилметокси)етил)-2Н-1,2,3-триазол-4ил]хиноксалин (0,104 д, 14%) се получава като бяло твърдо вещество.
128 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,40 (2H, m), 3,44 (ЗН, s), 4,17 (ЗН, s), 4,25 (2H, m), 7,22 (18H, m), 7,39 (2H, m), 8,02 (1H, s).
m/z (термоспрей) 688 (MH+).
Третият изолиран продукт, изомер 3, експериментално определен ката 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-
5-[4-фенил-1 - (2-(трифенил метокси )етил)-2Н-1,2,3-триазол-4ил]хиноксалин (0,037 д, 5%) се получава като белезникаво твърдо вещество.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 3,47 (ЗН, s), 3,73 (2Н, m), 4,10 (ЗН, s), 4,58 (2Н, m), 7,24 (20Н, m), 7,94 (1 H, s).
m/z (термоспрей) 688 (MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 113
5-Амино-6-хлоро-2,3-диметокси-7-метилхиноксалин и 5-амино-7-хлоро-2,3-диметокси-6-метилхиноксалин
129
Η
cr Cl
хидрохлорид (1,90 g, 9,84 mmol), оксалова киселина (1,24 g, 13,8 mmol) и 4M воден разтвор на солна киселина (49 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 4,5 h. След охлаждане твърдият продукт се събира чрез филтриране, промива се с вода и се суши под намалено налягане при 80°С
130 като се получава 6-хлоро-7-метил-2,3-(1 Н,4Н)хиноксалиндион (1,68 д, 81%) като тъмно сиво твърдо вещество, т.т. >330°С.
Анализ (%): Намерено С 51,58, Н 2,98, N 13,27. C9H7CIN2O2 изчислено С 51,32, Н 3,35, N 13,30.
(b) 6-хлоро-7-метил-2,3-( 1 Н,4Н)-хиноксалиндион (1,26 д, 5,98 mmol) се прибавя на порции за период от 3 min към енергично разбърквана концентрирана азотна киселина (10 ml, d = 1,42) при стайна температура. Получената хетерогенна смес след това се затопля до 40°С и се разбърква в продължение на 12 h. След охлаждане жълтата смес се излива в лед-вода (100 ml) и се разбърква още 30 min. Получената жълта утайка се събира чрез филтриране, промива се с вода и се суши чрез изсмукване;като се получава смес от 6-хлоро-7-метил-5-нитро-2,3(1 Н,4Н)хиноксалиндион и 7-хлоро-6-метил-5-нитро-2,3(1 Н,4Н)-
X хиноксалиндион (1:2 моларно съотношение, 1,35 д, 88%) като жълто твърдо вещество.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,23 (2Н, s), 2,35 (1 Η, s), 7,19 (0,3Η, s), 7,30 (0,7Н, s), 11,9-12,25 (2Н, br m).
(c) Горната смес от 6-хлоро-7-метил-5-нитро-2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндион и 7-хлоро-6-метил-5-нитро-2,3- л (1 Н,4Н)-хиноксалиндион (1,35 д, 5,73 mmol), тионилхлорид (12,5 ml, 20,4 g, 0,172. mol) и диметилформамид (44 μΙ, 42 mg, 0,573 mmol) се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 h. След охлаждане сместа внимателно се прибавя към енергично разбърквана смес от лед-вода (300 ml). Получената утайка се събира чрез филтриране, промива се с вода и се суши чрез изсмукване?като се получава смес от 2,3,7трихлоро-6-метил-5-нитрохиноксалин и 2,3,6-трихлоро-7
131 метил-5-нитрохиноксалин (2:1 моларно съотношение, 1,45 g, 87%) като сламено оцветен прах. Тази смес трудно се разделя с цел охарактеризиране чрез флаш хроматография върху силикагел, чрез градиентно елуиране с хексан.-дихлорометан (9:1 променящо се до 3:1, обемно),като се получава, първи елуат изомер 1, 2,3,7-трихлоро-6-метил-5-нитрохиноксалин като бяло твърдо вещество, т.т. 164-165°С.
Анализ (%): Намерено С 36,76, Н 1,37, N 14,43. C9H4CI3N3O2 изчислено С 36,96, Н 1,38, N 14,37.
Вторият изолиран изомер, 2,3,6-трихлоро-7-метил-
5-нитрохиноксалин, се получава като сламено оцветено твърдо вещество, т.т. 121-122°С.
Анализ (%): Намерено С 39,78, Н 2,02, N 13,23. С9Н4С1зМзО2.0,22 хексан изчислено С 39,80, Н 2,29, N 13,49.
(d) Горната смес от 2,3,7-трихлоро-6-метил-5нитрохиноксалин и 2,3,6-трихлоро-7-метил-5-нитрохиноксалин (250 mg, 0,855 mmol) и калаен хлорид дихидрат (1,35 д, 5,98 mmol) в етилацетат (8,5 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h под азот. След охлаждане сместа се разрежда с етилацетат (50 ml) и се промива с 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат (2 х 25 ml), воден разтвор на натриев хлорид (25 ml), суши се (MgSO4), филтрира и концентрира под намалено налягане^като се получава смес от
5-амино-2,3,7-трихлоро-6-метилхиноксалин и 5-амино-2,3,6трихлоро-7-метилхиноксалин (2:1 моларно съотношение, 217 mg, 97%) като оранжево твърдо вещество.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,41 (2Н, s), 2,55 (1 Η, s), 5,03 (1,3Η, br s), 5,08 (0,7H, br s), 7,23 (0,3H, s), 7,44 (0,7H, s).
132 m/z (термоспрей) 262 (MH+)· (е) 25%-ен разтвор на натриев метоксид в метанол, тегловно, (433 μΙ, 1,89 mmol) се прибавя на капки към разтвор на горната смес от 5-амино-2,3,7-трихлоро-6-метилхиноксалин и 5-амино-2,3,6-трихлоро-7-метилхиноксалин (200 mg, 0,788 mol) в сух тетрахидрофуран (7,9 ml) при 0°С под азот. Сместа се разбърква в продължение на 3 h, разрежда се с етилацетат (30 ml), промива се с вода (2x10 ml), воден разтвор на натриев хлорид (10 ml), суши се (МдЗОд), филтрира и концентрира под намалено налягане. Твърдият остатък се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел чрез градиентно елуиране.като се използва хексан: етилацетат (95:5 променящо се до 1:1, обемно)^като се получава като първи изолиран изомер 5-амино-6-хлоро-2,3диметокси-7-метилхиноксалин (48 mg, 25% като белезникаво твърдо вещество, т.т. 169-170°С.
Анализ (%): Намерено С 53,80, Н 5,16, N 16,18. Ci 1 H12CIN3O2.0,15 хексан7изчислено С 53,61, Н 5,33, N 15,76.
Вторият изолиран изомер 5-амино-7-хлоро-2,3диметокси-6-метилхиноксалин (85 mg, 44%) се получава като оранжево твърдо вещество, т.т. 181-182°С.
Анализ (%): Намерено С 52,55, Н 4,72, N 16,61. Сί, Η12CIΝ3Ο2 0,05 хексан^изчислено С 52,61, Н 4,96, N 16,29.
ПОЛУЧАВАНЕ 114
6-Хлоро-2,3-диметокси-7-метил-5-[5-метоксиметил-
3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин
133
(а) Метоксиацетилхлорид (2,16 ml, 2,57 g, 23,66 mmol) се прибавя към разтвор на 5-амино-6-хлоро-2,3диметокси-7-метилхиноксалин (получаване 113, 5 д, 19,72 mmol) и пиридин (1,91 ml, 1,89 g, 23,66 mmol) в дихлорометан (80 ml) при 0°С. След още 1 h при тази температура сместа се промива с 2М воден разтвор на солна киселина, воден разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се превръща в прах с диизопропилов етер и се филтрирането се получава 6-хлоро-
2,3-диметокси-5-метоксиацетамидо-7-метилхиноксалин (6,06 д, 98%) като белезникаво твърдо вещество, т.т. 170-171°С.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,55 (ЗН, s), 3,6 (ЗН, s), 4,1 (ЗН, s), 4,13 (ЗН, s), 4,18 (2Н, s), 7,61 (1Н, s), 8,47 (1 Н, br s).
m/z (термоспрей) 326 (MH+).
134 (b) 2,4-Бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4дифосфетан-2,4-дисулфид (реагент на Lawesson) (4,47 g, 11,06 mmol) се прибавя към 6-хлоро-2,3-диметокси-5метоксиацетамидо-7-метилхиноксалин (6 g, 18,43 mmol) в тетрахидрофуран (120 ml) и сместа се разбърква в продължение на 18 h, след това се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел чрез градиентно елуиране^като се използва хексан :дихлорометан (1:1 прометящо се до 1:4 променящо се до 0:1, обемно)?като се получава 6-хлоро-2,3-диметокси-5метокситиоацетамидо-7-метилхиноксалин (5,48 д, 87%) като . жълта пяна, т.т. 174-176°С.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,55 (ЗН, s), 3,65 (ЗН, s), 4,05 (ЗН, s), 4,15 (ЗН, s), 4,55 (2Н, s), 7,7 (1 Н, s), 9,65 (1 Η, br s).
m/z (термоспрей) 342 (MH+).
(c) Смес от 6-хлоро-2,3-диметокси-5метоксиацетамидо-7-метилхиноксалин (1,45 g, 4,25 mmol), хидразид на никотинова киселина (1,16 д, 8,5 mmol), живачен (II) оксид (1,84 д, 8,5 mmol), прахообразно 4А молекулно сито (1,06 д) и норм-бутанол (60 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 8 h. След охлаждане, сместа се филтрира през ARBOCEL (търговска марка) филтър и остатъкът се промива с дихлорометан. Филтратът се концентрира под намалено налягане^като се получава слабо кафяво твърдо вещество, което се разпределя между етилацетат и 2М воден разтвор на солна киселина. Водният слой се екстрахира с дихлорометан (4x50 ml), обединените дихлорометанови екстракти се сушат (MgSO4) и концентрират под намалено
135 налягане. Остатъкът се кристализира из диизопропилов етер/ метанол?като се получава твърдо вещество (394 mg). Матерната луга от кристализацията се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел?като се елуира с‘етилацетат, при което се получава, след превръщане в твърд продукт с диизопропилов етер, допълнително количество твърдо вещество (364 mg). Двете количества твърдо вещество се обединяват заедно?като се получава съединението съгласно заглавието (740 mg, 41%) като бледо жълто твърдо вещество, т.т. 183-184°С.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,5 (ЗН, s), 3,18 (ЗН, s), 3,8 (ЗН, s), 4,16 (ЗН, s), 4,45 (2H, m), 7,58 (1 H, m), 7,86 (1H, s), 8,35 (1 H, m), 8,45 (1 H, m), 8,65 (1H, m).
m/z (термоспрей) 427 (MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 115
7-Хлоро-2,3-диметокси-6-метил-5-[5-метокси мети л3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]хиноксалин
136
Съединението съгласно заглавието се получава по подобен начин на този?описан в получаване 114^като се използва 5-амино-7-хлоро-2,3-диметокси-6-метилхиноксалин (получаване 113) вместо 5-амино-6-хлоро-2,3-диметокси-7метилхиноксалин. Получава се белезникаво твърдо вещество, т.т. 166-168°С.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,25 (ЗН, s), 3,2 (ЗН, s), 3,78 (ЗН, s), 4,15 (ЗН, s), 4,35 (2Н, m), 7,2 (1Н, m), 7,82 (1Н, m). 8,0 (1Η, s), 8,45 (1 Н, m), 8,55 (1 Η, m).
m/z (термоспрей) 427 (MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 116
Хидразид на 2-метоксикарбонилпиридин-5карбоксилна киселина
137
Смес от 2-метоксикарбонилпиридин-5-карбоксилна киселина (Chem. Abstr., 68, 68840h (1968)) (0,40 g, 2,2 mmol) и М-етоксикарбонил-2-етокси-1,2-дихидрохинолин (0,60 g, 2,4 mmol) в дихлорометан (10 ml) се разбърква при стайна температура под азот в продължение на 0,75 h. След това се прибавя хидразинхидрат (0,110 ml, 2,2 mmol) и след още 5 min образуваната утайка се събира чрез филтриране, промива се с дихлорометан и се суши^като се получава съединението съгласно заглавието (0,349 д, 81%) като бяло твърдо вещество, т.т. 177-180°С.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 4,90 (ЗН, s), 5,00 (2H, br s), 8,10 (1H, d, J=10Hz), 8,27 (1H, dd, J = 2 и 10Hz), 9,05 (1H, d, J=2Hz), 10,05 (1H, brs).
m/z (термоспрей) 196 (MH + ).
ПОЛУЧАВАНЕ 117
Хидразид на пиримидин-2-карбоксилна киселина
Смес от етилов пиримидин-2-карбоксилат (Ann.
Chim., 5, 351 (1960)) (0,866 g, 5,7 mmol) и хидразинхидрат (0,332 ml, 6,8 mmol) в етанол (20 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h, след което се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се превръща в прах с диетилов
138 етер, събира се чрез филтриране и се промива с етилацетат, като се получава съединението съгласно заглавието (0,542 д, 69%) като жълто твърдо вещество, т.т. 173-175°С. .
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 4,20 (2Η, br s),
7,50 (1H, t, J=4Hz), 8,83 (2H, d, J=4Hz), 9,93 (1H, br s).
m/z (термоспрей) 139 (MH+).
ПОЛУЧАВАНИЯ 118-132
Следващите съединения?изредени в таблицата?се получават по подобен начин на този?описан в получаване 117? като се използва хидразинхидрат и подходящият етилов естер (RBCO2C2H5).
139 ffi Οί
ΗΝΗΝ
140
cdi | 32 | 865 | ||||||||||||
CO | co | Ϋ4 CO | 6i coi | ID | ||||||||||
co | Π 05 | b? | ||||||||||||
Е | CD | CO | d | w | £ | co | ||||||||
ω -С | CD | 66 | S co S CD | 4 | CO CD | ΦΙ JZ | o | |||||||
Q | T— | CD | Я tn | 4 | o r— | O | CD | |||||||
σ | co | Q | NeZ | c | σ | , 03 | ||||||||
1 | •’T | ω | 1 Ν’ | |||||||||||
q | V | O | CO | |||||||||||
-j | o ix | 3 & | -й | *d | ||||||||||
x‘ | ||||||||||||||
JO | CN | o | ||||||||||||
ь | T— | v> | от | |||||||||||
X* | 7 (1H | , 2.54 | CD tn | x* | s.’ & E | Ξ I Е | ||||||||
co | a | Z—ч | a | |||||||||||
CD | 10.1 | E | X T | ьl< | Q; | 6.9 | Q. | |||||||
ϋϊ | 'ST | x‘ CN | eo co | ω | £ | ω | ||||||||
u. -Q | σΓ | x‘ CM | .59 | CD | + | Ω | Tn | « Τη | ||||||
i | X | ω | X | X* | L. | |||||||||
Γ\| | X2 | + | — | w | 2 | CN | JO | co | JO | |||||
CN CN | X* | X 2 | 7.5 | (Ml | Hz) | x‘ | 1.7 (1 | bCN | x' r· | 4.0 | x‘ | |||
o | r* | CN b- | GO | Z | ||||||||||
N | CN CD | r— | rs) | CD | II -J | CD | Ν’ | o CN | Τη ο ι_ CD | |||||
V) | CD | jX*4 | JO | *- | CN | o | <n | CD | JO | co | ||||
x CO | 7? | >S & | X* CN | β-' 8. | 3H, | N | S 8 | X CO | Tn | ♦ | Τ’ χ-< CM « | |||
CN | X | c | eo | c- | o | N X | E | co | x‘ | 2 | CD X X | |||
O M* | o | Q. | co -cr | Q. | a 6 | 'iF | a. | 3.8 | in | 3.9 | C 2 | |||
II | N | .£ | II | Λ H | II | 5 X | ® .h· | 11 | o | 11 | °. 5 | |||
«0 | r< | CO | OT o | CO | СГ — | to | co | ЬО | b- ▼- | |||||
tn | CD | CO | V“ | CO | ||||||||||
in | CD | CN | o | V | ||||||||||
CN | ||||||||||||||
№ | ID | V | CO | V | ||||||||||
Ю | CD | CN | co | |||||||||||
T- | CN | V | T* | |||||||||||
4 | Ij | |||||||||||||
«» | / z<\ | 1*1 Ζ | 4 | |||||||||||
Q | t | z</ | / | и | / | |||||||||
z | 1 O Z>/ | λ | ζ^ | |||||||||||
Z | ( | n X/ CJ | ||||||||||||
—м | X | |||||||||||||
CJ | ||||||||||||||
CN | co | T | in | |||||||||||
CN | CN | CN | CN | CN | ||||||||||
- 141 -
142
143
ПОЛУЧАВАНЕ 133
Етилов 2-фенилпиридин-5-карбоксилат
(i) Етилов 2-бромопиридин-5-карбоксилат
Смес от 2-бромопиридин-5-карбоксилна киселина (J. Org. Chem., 12, 456 (1947)) (2,32 g, 11,49 mmol) и Nетоксикарбонил-2-етокси-1,2-дихидрохинолин (3,12 g, 12,64 mmol) в дихлорометан (30 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h под азот. Прибавя се абсолютен етанол (5 ml) и сместа се разбърква в продължение на 30 min и след това се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се разпределя между дихлорометан (40 ml) и 10% тегловни воден разтвор на калиев карбонат (40 ml). Водният слой се екстрахира с дихлорометан (25 ml) и обединените органични слоеве се сушат (MgSO4) и концентрират под намалено налягане. Пречистване чрез флаш хроматография върху силикагел^като се елуира с дихлорометануводи до получаване на етилов 2-бромопиридин5-карбоксилат (2,18 д, 83%) като безцветно масло.
Анализ (%): Намерено С 41,57, Н 3,45, N 5,98. СвНаЬЮгВГуИЗЧислено С 41,77, Н 3,50, N 6,09.
144 (ii) Етилов 2-фенилпиридин-5-карбоксилат
Смес от етилов 2-бромопиридин-5-карбоксилат (виж част (i) (1,855 g, 8,065 mmol), фенилтриметилкалай (3,89 g, 16,13 mmol), бис(трифенилфосфин)паладиев (II) хлорид (371 mg) и литиев хлорид (1,03 g, 24,195 mmol) в сух диметилформамид (40 ml) се нагрява при 100°С в продължение на 1,5 h под азот. След охлаждане сместа се концентрира под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел?като се елуира с хексан:етилацетат (10:1, обемно) и се получава съединението съгласно заглавието (0,843 д, 46%) като бяло твърдо вещество.
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,43 (ЗН, t, J = 8Hz),
4,42 (2H, q, J = 8Hz), 7,49 (ЗН, m), 7,80 (1H, m), 8,07 (2H, m), 8,36 (1H, m), 9,29 (1H, m).
m/z (термоспрей) 228 (MH + ).
ПОЛУЧАВАНЕ 134
Етилов 1 -фенилимидазол-4-карбоксилат
COjCjHs
CO2C2H5
145 (i) Етилов 1 -(4-нитрофенил)имидазол-4-карбоксилат Смес от етилов 1 Н-имидазол-4-карбоксилат (J. Het.
Chem., 19, 253 (1982)) (584 mg, 4,17 mmol), 4-флуоронитробензен (588 mg, 4,17 mmol) и безводен натриев карбонат (487 mg, 4,59 mmol) в сух диметилформамид (10 ml) се нагрява при 50°С в продължение на 24 h под азот. След охлаждане до стайна температура сместа се излива в лед-студена вода (60 ml) и полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с вода и се суши под намалено налягане при 60°С,като се получава етилов 1-(4нитрофенил)имидазол-4-карбоксилат (980 mg, 90%) като белезникаво твърдо вещество, т.т. 198-200°С.
Анализ (%): Намерено С 55,06, Н 4,21, N 15,99. С12Н111ЧзО4?изчислено С 55,17, Н 4,24, N 16,08.
(ii) Етилов 1 -(4-аминофенил)имидазол-4карбоксилат
Смес от етилов 1-(4-нитрофенил)имидазол-4карбоксилат (виж част (i)) (950 mg, 3,64 mmol) и калаен (II) хлорид (4,11 д, 18,2 mmol) в абсолютен етанол (30 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 30 min под азот. След охлаждане до стайна температура сместа се концентрира под намалено налягане и се разпределя между етилацетат (30 ml) и наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (20 ml). Водният слой се екстрахира с етилацетат (30 ml) и обединените органични слоеве се сушат (MgSOzt) и концентрират под намалено налягане;като се получава етилов 1 -(4-аминофенил)имидазол-4-карбоксилат (810 mg, 96%) като жълто масло.
Ϊ46 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,40 (ЗН, t, J=7Hz),
2,86 (2H, br s), 4,39 (2H, q, J=7Hz), 6,76 (2H, d, J=9Hz), 7,18 (2H, d, J=9Hz), 7,72 (1H, s), 7,83 (1H, s).
m/z (термоспрей) 232 (MH+).
(iii) Трет-бутилнитрит (535 mg, 5,19 mmol) в сух диметилформамид (15 ml) се нагрява до 65°С под азот и след това за период от 10 min се прибавя етилов 1-(4аминофенил)имидазол-4-карбоксилат (виж част (ii)) (800 mg, 3,463 mmol) в сух диметилформамид (5 ml). Сместа се нагрява при 65°С в продължение на още 20 min и след това се охлажда при стайна температура. Сместа се излива в наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml) и се екстрахира с дихлорометан (3x20 ml). Обединените органични слоеве се сушат (MgSO4) и концентрират под намалено налягане. След пречистване с флаш хроматография върху силикагел и елуиране с дихлорометан се получава съединението съгласно заглавието (520 mg, 70%) като белезникаво твърдо вещество.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,43 (ЗН, t, J=7Hz),
4,42 (2H, q, J=7Hz), 7,45 (ЗН, m), 7,54 (2H, m), 7,88 (1H, s), 7,98 (1H, s).
m/z (термоспрей) 217 (MH+).
ПОЛУЧАВАНИЯ 135 до 149
Следващите изредени в таблица съединения се получават по подобен начин на описания в получаване 27;като се използва 5-амино-6,7-дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин и подходящите киселинен хлорид (RACOCI) и хидразид (RbCONHNH2).
- 147 -
, Цитат за , хидразид. | 1 | • |
I Обработка и хроматография ( елуент изменения за етап (с) | Без кисело промиване | Без кисело промиване |
N Е а о £ Q п i S s О 5 о S <2, X Σ Z 1 т | £ i In ч ο ζΓ ςτ ξ I ΣΤ_ω κί $2, -2- ~5 C; Ν: 7. « ““•ob-fg’S i fe· см s £?,T- ® — k* « s _ Il <—C “Г *r- Q. o “3 n zxi ® ^ _· I 5 n C i x Ϊ ® ® 9 -g «Ο C^-5 CD -3 CO c | δ = 3.74 (3H.S), 4.08 (3H,s), 4.32 (2H,m), 4.60 (2H,m), 6.82 (2H,m), 7.18 (3H,m), 7.20 (1H,m), 7.86 (1H,m), 8.00 (1H,s), 8.50 (2H,m). m/z ( термострей ) 523 (MH*). |
1 | I | |
л С9 •а n S х х 5 | 9 | N—' |
R*! . от киселинен хлорид | —OCH,-- | I ¢5 o *· ΰ 0 |
Prep. No. | 135 | CO CO |
1,48 -
ι получаване 129 | 1 |
t | 1 |
δ = 3.20 (3H,s), 3.82 (3H,s), 4.16 (3H,s), 4.48 (2H,q, J=14Hz), 7.38-7.49 (5H,m). 8.08 (1H,s), 8.17 (1H,t, J=3Hz), 8.37 (1H,s), 8.77 (1H.8). m/z (’ термоспрей/) 523 (MH*) | δ = 0.40-0.65 (2H,m), 0.911.16 (3H,m), 1.18-1.31 (2H,m), 1.43-1.76 (4H,m). 2.95-3.08 (2H,m), 3.83 (3H,s), 4.15 (3H.s), 4.51 (2H,q, J=15Hz), 7.89 (1H,d, J=8Hz), 8.05 (1H,s), 8.50 (1H,s), 8.55 (1H,d,J=3Hz). m/z ((термоспрей ) 529 (MH*). |
1 | 1 |
b | |
n T o O ΤΟ 1 | Q o c ' ϋ |
137 | 138 |
- 149 -
LQ οί
150
151
e? co O No -j ° ω | 1 получаване 132 | получаване 131 | |
Елуиране с етилацетат: метанол (99:1, обемно) ’ _ 1 | Елуиране c етилацетат | Елуиране с етилацетат | Елуиране с етилацетат |
δ = 1.05 (3H,t, J=9Hz), 2.78 (2H,m). 3.41 (2H,m), 3.79 (2H,m), · 3.87 (3H,s), 4.17 (3H.s), 7.28 (1H,m), 7.92 (1H,m), 8.10 (1H.s), 8.44 (1H,m), 8.54 (1H,m). m/z ((термоспрей ) 475 (MH*). | in Ο ιό CD X X «4 .0.. — win O bT- O co -Tin ήοο«Я δ§ ® τ? 5 <° S Ч | Я O s ζ Τ. ζ Ο < 9- 5 ο 1 * 1 Ο 6 X | bσ> A co co co T. Z z: _ o .. O co N X Я co ю X χ%· < ° X й _£4C0 «o O O _£· · · α Я s X O - | δ = 3.19 (3H,s), 3.86 (3H.s), 4.14 (3H,s), 4.44 (1H,d, J=11Hz), 4.53 (1H,d, J=11Hz), 7.42 (3H,m), 7.70 (IH.m), 7.91 (2H,m), 8.01 (1H,m), 8.08 (1H,s), 8.47 (1H,m). m/z (l термоспрей ) 523 (MH*). |
1 | 212- 214 | 219- 220 | 195- 197 |
ύ | 0ζ | d | o w |
X o CM χ o O CM o | 1 CN δ ο Λ Λλ ο | 1 CM -r δ 0 n δ | i CM δ o δ |
co V № | bV τ— | αο τ | CD V |
- 152 ПОЛУЧАВАНЕ 150
5-Амино-6,7-дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин
Φ)
----► hr^OCHj
ΙΨΧΟΟΗ3 (a) 25% тегловни разтвор на натриев метоксид в метанол (700 ml, 5,15 mol) се прибавя към суспензия от
2,3,6,7-тетрахлорохиноксалин (175 g, 0,653 mol) в метанол (1,4 I) при температура под обратен хладник в продължение на 4 h. Сместа се охлажда и се прибавя вода (2,1 I). Суспензията се филтрира, твърдото вещество се промива с вода (0,35 I) и изопропанол (0,175 1).като се получава 6,7дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин (159 д, 94%) като бежово твърдо вещество, т.т. 146-148°С 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8=4,13 (6H,s), 7,83 (2H,s).
(b) 6,7-дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин (25 g, 0,096 mol) се прибавя на части към димяща азотна киселина (0,113 I), която е предварително охладена до -5°С. Разтворът се оставя да се затопли до 10°С и разбъркването продължава 2 Ιί. Разтворът след това се излива в смес от лед-вода (0,5 I). Суспензията се филтрира и твърдото вещество се промива с вода и изопропанол (0,05 I) като се получава 6,7-дихлоро-2,3- 153 диметокси-5-нитрохиноксалин (27 g, 92%) като бежово твърдо вещество, т.т. 184-186°С.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 4,12 (ЗН, s), 4,17 (ЗН, s), 7,98 (1 H, s).
(c) 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-нитрохиноксалин (20 g, 0,066 mol) и 5% тегловни паладий върху въглен (50% влажност) (1,2 д) се суспендира в смес от тетрахидрофуран (0,12 I) и етилацетат (0,12 I). Сместа се хидрогенира при 60°С и 414 кРа (60 psi) в продължение на 22 h, охлажда се, разрежда се с дихлорометан (0,48 I) и катализаторът се отстранява чрез филтриране през целит (търговска марка). Разтворът се концентрира под намалено налягане с постепенно прибавяне на толуен. Сместа след това се филтрира и твърдият продукт се промива с толуен (20 т1);като се получава съединението съгласно заглавието като кафяво твърдо вещество (14,2 д, 78%), т.т. 182-4°С.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 4,13 (ЗН, s), 4,14 (ЗН, s), 5,07 (2Н, br s), 7,26 (1H, s).
ФАРМАКОЛОГИЧНИ ДАННИ
Афинитетите на свързване на избрани съединения от примерите към глициновия сайт на NMDA рецептора се измерват^като се използва [3H]-L-689,560 метода^описан на страница 28 от описанието. Получените резултати са дадени в таблица по-долу.
Пример № | 1С50(пМ) |
5 | 3 |
20 | 19 |
73 | 4 |
Claims (28)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Съединение с формула или негови фармацевтично приемливи соли, в коятоR означава хетероарилова група с 5-атомен пръстен^ съдържащ 3 или 4 азотни хетероатома, която е свързана с хиноксалиндионовия пръстен чрез пръстенния въглероден атом или азотния атом, или означава хетероарилова група с 6атомен пръстен^съдържащ 1 до 3 азотни хетероатоми, която е свързана с хиноксалиндионовия пръстен с пръстенния въглероден атом, като всяка от тези групи е в даден случай бензокондензирана и в даден случай заместена, включително в бензокондензираната част, с 1 или 2 заместителя^всеки независимо избран от Ci-C4 алкил, С2-С4 алкенил, С3-С7 циклоалкил, халоген, хидрокси, Ci-C4 алкокси, С3-С7 циклоалкокси, -СООН, Ci-C4 алкоксикарбонил, -CONR3R4, -NR3R4, -S(O)p(Ci-C4 алкил), -SO2NR3R4, арил, арилокси, арил(С1 -С4)алкокси и хет, като Ci-C4 алкил в даден случай е заместен с С3-С7 циклоалкил, халоген, хидрокси, Ct-C4алкокси, халоген(С1-С4)алкокси, С3-С7 циклоалкилокси, С3-С7 циклоалкил(С1-С4)алкокси, -СООН, Ci-C4 алкоксикарбонил, -CONR3R4, -NR3R4, -S(O)p(Ci-С4 алкил),155-SO2(apnn), -SO2NR3R4, морфолино, арил, арилокси, арил(С1С4)алкокси и хет, и С2-С4 алкенил е в даден случай заместен с арил;R1 и R2 независимо един от друг означават водород, флуоро, хлоро, бромо, С1-С4 алкил и халоген(С1 -С4)алкил;R3 и R4 или означават независимо един от друг водород и С1-С4 алкил, или взети заедно означават С5-С7 алкилен;р е 0, 1 или 2;”арил”?използван в дефиницията на R и ”хет” означават фенил или нафтил, всеки в даден случай заместен с 1 или 2 заместителя^всеки независимо избран от С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, хидрокси, халоген, халоген(С1-С4)алкил и -NR3R4;”хет”? използван в дефиницията на И^означава фурил, тиенил, пиролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, всеки в даден случай бензокондензиран и в даден случай заместен, включително в бензокондензираната част с 1 или 2 заместителя, всеки независимо избран от С1-С4 алкил, С3-С7 циклоалкил, С1-С4 алкокси, халоген, хидрокси, -СООН, 0ί-04 алкоксикарбонил, алилоксикарбонил, -CONR3R4, -NR3R4, -S(0)p(Ci-C4 алкил), -SO2N3R4, халоген(С1-С4)алкил, хидрокси(С1 -С4)алкил, СтС4 алкокси(С1-С4)алкил, Н3И4МСО(С1-С4)алкил, арил, арилалкил, хет1 и хет1(С1-С4)алкил и/или чрез оксидозаместител при пръстенния азотен атом, когато ”хет” включва пиридинилова, пиридазинилова, пиримидинилова или пиразинилова група; и156 хет1”, използван в дефиницията на ”хет” означава фуриЛ, тиенил, пиролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, всеки в даден случай заместен с 1 или 2 заместителя Ci-C4 алкил.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R означава триазолил или тетразолил, всеки заместен с 1 или 2 заместителя;независимо избрани от Ci-C4 алкил, Сг-С4 алкенил, С3-С7 циклоалкил, халоген, хидрокси, Ci-C4алкоксикарбонил, арил и хет, като Ci-C4 алкил в даден случай е заместен, с халоген, хидрокси, Ci-C4 алкокси, халоген(С1-С4)алкокси, С3-С7 циклоалкил(С1С4) алкокси, -СООН, Ci-C4 алкоксикарбонил, -NR3R4, SO2(apnn), морфолино, арил, арилокси, арил(С!-С4)алкокси или хет; или е пиридинил или пиримидинил.
- 3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, храктеризиращо се с това, че R означава 1,2,3-триазол-4-ил,1,2,4-триазол-З-ил, 1,2,4-триазол-4-ил или тетразол-5-ил, всеки заместен с 1 или 2 заместителя?независимо избрани от „ Ci-C4 алкил, Сг-С4 алкенил, С3-С7 циклоалкил, халоген, хидрокси, Ci-C4 алкоксикарбонил, арил или хет, като групата Ci-C4 алкил в даден случай е заместена с халоген, хидрокси, Ci-C4 алкокси, халоген(С1-С4)алкокси, С3-С7 циклоалкил(С1С4)алкокси, -СООН, Ci-C4 алкоксикарбонил, NR3R4,-SO2(apnn), морфолино, арил, арилокси, арил(С1-С4)алкокси или хет; или означава пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил или пиримидин-5-ил.157
- 4. Съединение съгласно някоя от предходните претенции, характеризиращо се с това, че R3 и R4 са всеки независимо е избрани от Н и С1-С4 алкил.
- 5. Съединение съгласно някоя от предходните претенции, характеризиращо се с това, че ’’арил” означава фенилов дадеден случай заместен с 1 или 2 заместителя ? всеки независимо избран от метил, метокси, хидрокси, хлоро, трифлуорометил и диметиламино.
- 6. Съединение съгласно някоя от предходните претенции, характеризиращо се с това, че ”хет” означава тиенил, пиролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, всеки в даден случай бензокондензиран и в даден случай заместен с 1 или 2 заместителя, всеки независимо избран от С1-С4 алкил, -COOH, NR3R4 и фенил и/или с оксидозаместител върху пръстенния азотен хетероатом на групата пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил.
- 7. Съединение съгласно някоя от предходните претенции, характеризиращо се с това, че R означава 1,2,3триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-З-ил, 1,2,4-триазол-4-ил или тетразол-5-ил, всеки заместен с 1 или 2 заместителя независимо избрани от метил, етил, пропил, алил, циклопропил, циклохексил, бромо, хидрокси, етоксикарбонил,2-хлорофенил, 3-хлорофенил, 4-хлорофенил, 4-диметиламинофенил, 2-хидроксифенил, 2-метоксифенил, 3метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-метилфенил, фенил, 4трифлуорометилфенил, 2-амино-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2карбоксипиридин-5-ил, 1,5-диметил-1 Н-пиразол-З-ил, 1Н158 имидазол-1-ил, 1-метилимидазол-2-ил, 1-метилимидазол-4ил, 1-метилимидазол-5-ил, З-метилсулфотиазол-4-ил, 4метил-1 Н-имидазол-5-ил, З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1метил-1 Н-пиразол-4-ил, 5-метил-1 Н-пиразол-З-ил, 1-метил1Н-пиразол-5-ил, 1-оксидопиридин-3-ил, 2-метилпиридин-Зил, 2-метилпиридин-5-ил, 1-фенилимидазол-4-ил, 5фенилпиридин-3-ил, 2-фенилпиридин-5-ил, 1-метилпирол-2ил, 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил, 2-метилтиаз0л-4-ил, 1метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-ил, 3-(проп-1 -ил)-1 Н-пиразол-5-ил, пиразин-2-ил, 1 Н-пиразол-4-ил, пиридазин-4-ил, пиридин-2ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, тиен-2-ил, 1 Н-1,2,4-триазол-5-ил, 1 Н-1,2,3-триазол-5-ил, хинолин-3-ил и хинолин-6-ил, като групите метил, етил или пропил са в даден случай заместени с флуоро, хидрокси, метокси, етокси, 2,2,2трифлуороетокси, циклохексилметокси, циклопентилметокси, -СООН, метоксикарбонил, диметиламино, 4-хлорофенилсулфонил, морфолино, фенил, фенокси, бензилокси, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил; или означава пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил или пиримидин-5-ил.
- 8. Съединение съгласно някоя от предходните претенции, характеризиращо се с това, че R означава1 -(2-хидроксиетил)-5-фенил-1,2,3-триазол-4-ил, 1 -(2-хидроксиетил)-4-фенил-1,2,3-триазол-5-ил,2-(2-хидроксиетил-5-фенил-1,2,3-триазол-4-ил, 1 -метил-5-фенил-1,2,3-триазол-4-ил,1- метил-4-фенил-1,2,3-триазол-5-ил,2- метил-5-фенил-1,2,3-триазол-4-ил, 5-фенил-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил,1591 -метил-1 Н-1,2,4-триазол-З-ил,2- метил-2Н-1,2,4-триазол-З-ил,4-(2-хидроксиетил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил,4-метил-4Н-1,2,4-триазол-З-ил,3- (2-амино-1,3,4-оксадиазол-5-ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-бензил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,З-бензилоксиметил-5-(пиридин-3-ил )-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3-бромо-5-( пиридин-3-ил )-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-(3-карбоксипроп-1 -ил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3-(2-карбоксипиридин-5-ил)-5-метоксиметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-(2-хлорофенил)-5-метоксиметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-(2-хлорофенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-(3-хлорофенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-(4-хлорофенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3_(4_хлорофенилсулфонил метил)-5-метил-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3-циклохексил метокси метил-5- (пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-циклопе нтил метоксиметил-5-(пиридин-3-ил )-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-циклопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3,5-ди(метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-(N, М-диметиламинометил)-5-етил-4Н-1,2,4триазол-4-ил,1603-(М,М~диметиламинометил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-(4-диметиламинофенил)-5-метил-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-ил)-5-метоксиметил4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-ил)-5-метил-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3.5- диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3.5- дифенил-4Н-1, 2,4-триазол-4-ил,3-(2-етоксиетил )-5-( пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3-етоксиметил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-етокси карбон ил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-етил-5-(2-хлорофенил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-етил-5-(2-метоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-етил-5-(1 -метилпиразол-5-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4 ил,3-етил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-етил-5-морфолинометил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-етил-5-( пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-етил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-(2-хидроксиетил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-хидроксиметил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-хидроксиметил-5-фенил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-хидроксиметил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3-хидроксиметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,1613-хидрокси-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-(2-хидроксифенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4ил,3-(1 Н-имидазол-1 -ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4ил,3-(2-метоксиетил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3-метокси метил-5-(1 - метил-1 Н-пиразол-5-и л)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-метоксиметил-5-(2-метилпиридин-5-ил )-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3-метоксиметил-5-(2-метилтиазол-4-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3-метоксиметил-5-(1 -оксидопиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3-метоксиметил-5-(1 -фенилимидазол-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-метоксиметил-5-(5-фенилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3-метоксиметил-5-(2-фенилпиридин-5-ил)-4Н-1,2,4- .триазол-4-ил,3-метоксиметил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол- *4-ил,3-метоксиметил-5-(пиридин-3-илметил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3-метокси метил-5-(хинолин-3-и л)-4Н-1,2,4-триазол4-ил,3-метоксиметил-5-(хинолин-6-ил)-4Н-1,2,4-триазол4-ил1623-(2-метоксифенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-(3-метоксифенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-(4-метоксифенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-метил-5-( 1 -метилимидазол-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3-метил-5-(1 -метил имидазол-4-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3-метил-5-(1 -метил имидазол-5-ил )-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3-(3-метилизотиазол-4-ил)-5-метил-4Н-1,2,4триазол-4-ил,З-метил-5-(4-метил-1 Н-имидазол-5-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-метил-5-(2-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол4-ил,3-метил-5-(2-метил пиридин-5- ил )-4Н-1,2,4-триазол4-ил,3-метил-5-(1 - метил пиразол-5-ил )-4Н-1,2,4-триазол4-ил,3-метил-5-(5-метил -1 Н-пиразол-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,З-метил-5-(2-метилфен ил )-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-метил-5-( 1 -метил пирол-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4ил,3-метил-5-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3-метил-5-(2-метилтиазол)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,1633-метил-5-(1 - метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-метил-5-(1 - метил-1 Н-пиразол-4-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3 - (З-метил-1, 2,4-оксадиазол-5-ил)-5-(пиридин-3ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-метил-5-фенил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил, 3-метил-5-(3-[проп-1 -ил]-1 Н-пиразол-5-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-метил-5-(пиразин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил, 3-метил-5-(1 Н-пиразол-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил, 3-метил-5-( пиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил, З-метил-5-(пиридин-3-ил )-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-метил-5-(пиридин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-метил-5-(пиридин-2-ил метил)-4Н -1,2,4-триазол-4ил,З-метил-5-(пиридин-3-ил метил )-4Н-1,2,4-триазол-4ил,3-метил-5-(пи ри дин-4-ил метил )-4Н-1,2,4-триазол-4ил,3-метил-5-(пиридазин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-метил-5-(пиримидин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,З-метил-5-(тиен-2-ил )-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,З-метил-5-(1 Н-1,2,3-триазол-5-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3-метил-5-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,3-морфолин омети л-5-( пиридин-3-ил )-4Н-1,2,4164 триазол-4-ил,3-феноксиметил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол4-ил,3-( 2-фенилетил )-5-( пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол4-ил,3-(пиридин-3-ил)-5-(2,2,2-трифлуороетокси)метил4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил,3-метил-5-(4-трифлуорометилфенил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил,1-алилтетразол-5-ил,1-бензилтетразол-5-ил,1 -карбоксиметилтетразол-5-ил,1 -циклохексилтетразол-5-ил,1-етилтетразол-5-ил, ♦1 -(2-хидроксиетил)тетразол-5-ил,1 -(3-хидроксипропил)тетразол-5-ил,1 -метоксикарбонилметилтетразол-5-ил,1 -(2-метоксиетил)тетразол-5-ил,1 -метилтетразол-5-ил,1 -(2-фенилетил)тетразол-5-ил,1-фенилтетразол-5-ил,1 -(проп-2-ил)тетразол-5-ил,1 -(2,2,2-трифлуороетил)тетразол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил или пиримидин-5-ил.165
- 9. Съединение съгласно претеция 1, характеризиращо се с това, че R означава1-(3-хидрокси пропи л)тетразол-5-ил,4-метил-4Н-1,2,4-триазол-З-ил,1 -(2-хидроксиетил)-5-фенил-1,2,3-триазол-4-ил, 3-метил-5-( пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил, 3-метил-5-(пиридин-3-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-4ил,3-метоксиметил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол4-ил,3-метоксиметил-5-(хинолин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол4-ил,3-метоксиметил-5-(хинолин-6-ил)-4Н-1,2,4-триазол4-ил, или3-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-ил)-5-метил-4Н-1,2,4триазол-4-ил.
- 10. Съединение съгласно някоя от предходните претенции, характеризиращо се с това, че R1 и R2 са, всеки независимо, избрани от хлоро и С1-С4 алкил.
- 11. Съединение съгласно някоя от предходните претенции, характеризиращо се с това, че R1 и R2 са всеки хлоро.
- 12. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че (i) R е 1-(3-хидроксипропил)тетразол-5-ил,R1 е хлоро и R2 е хлоро;(ii) R е 4-метил-4Н-1,2,4-триазол-З-ил,R1 е хлоро и R2 е хлоро;166 (iii) Re 1 -(2-хидроксиетил)-5-фенил-1,2,3-триазол-4-ил, R1 е хлоро и R2 е хлоро, (iv) R е 3-метил-5-(пиридин-3-ил)-4Н~ 1,2,4-триазол-4ил, R1 е хлоро и R2 е хлоро;(v) R е 3-метил-5-(пиридин-3-илметил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил, R1 е хлоро и R2 е хлоро;(vi) R е 3-метоксиметил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил, R1 е хлоро и R2 е хлоро;(vii) R е 3-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил, R1 е хлоро и R2 е хлоро;(viii) R е 3-метоксиметил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил, R1 е хлоро и R2 е метил;(ix) R е 3-метоксйметил-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил, R1 е метил и R2 е хлоро;(x) R е 3-метоксиметил-5-(хинолин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил, R1 е хлоро и R2 е хлоро или (xi) R е 3-метоксиметил-5-(хинолин-6-ил)-4Н-1,2,4триазол-4-ил, R1 е хлоро и R2 е хлоро; или негови отделни стереоизомери или фармацевтично приемливи соли. ,
- 13. Съединение съгласно претенция 1, Н-(-)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)- ·4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндион или негова фармацевтично приемлива сол и
- 14. Съединение съгласно претенция 1, Н-(-)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндион натриева сол.167
- 15. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно някоя от претенции 1 до 14, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
- 16. Съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или негов състав съгласно някоя от претенции 1 до 14 и 15, съответно, за използване като лекарствено средство.
- 17. Използване на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или негов състав съгласно някоя от претенции 1 до 14 и 15, съответно, за приготвяне на лекарствено средство за лечение на заболяване чрез предизвикване на антагонистичен ефект при NMDA рецептора.
- 18. Използване съгласно претенция 17, характеризиращо се с това, че заболяването е акутно невродегенеративно и хронично неврологично смущение.
- 19. Използване на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или негов състав съгласно някоя от претенции 1 до 14 и 15, съответно, за приготвяне на лекарствено средство за лечение на удар, преходна исхемична атака, пери-оперативна исхемия или травматични увреждания на главата.
- 20. Метод за лечение на бозайник;като заболяването се лекува чрез предизвикване на антагонистичен ефект при NMDA рецептор, характеризиращ се с това, че бозайникът се лекува с ефективно количество от съединение с формула (I) или с негова фармацевнично168 приемлива сол или състав, съгласно някоя от претенциите 1 до 14 и 15, съответно.
- 21. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че заболяването е акутно невродегенеративно или хронично неврологично смущение.
- 22. Метод за лечение на бозайник;като се лекува удар, преходна исхемична атака, пери-оперативна исхемия или травманично увреждане на главата, характеризиращ се с това, че бозайникът се лекува с ефективно количество от съединение с формула (I) или с негова фармацевтично приемлива сол или състав, съгласно някоя от претенции 1 до 14 и 15, съответно.
- 23. Съединение с формула в която R, R1 и R2 са дефинирани по-горе при съединенията с формула (I) в претенция 1 и R5 и Re, когато са взети или самостоятелно?или заедно, означават група или групи, които могат да се отцепят хидролитично при кисели или алкални условия7като се получава съединение с формула (I) съгласно претенция 1.
- 24. Съединение съгласно претенция 23, характеризиращо се с това, че R5 и R6 са или всеки независимо избран от С1-С4 алкил и бензил, в даден случай заместен в пръстена с 1 до 3 заместителя?всеки независимо избран от С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, халоген, нитро и- 169 трифлуорометил, или когато са взети заедно>означават С^-Св алкилен, СН(фенил), СН(4-метоксифенил) или СН(3,4диметоксифенил).
- 25. Метод за получаване на съединение с формула (I) съгласно претенция 1, в която R, R1 и R2 са дефинирани в претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с формула (II) в която R, R1 и R2 са дефинирани по-горе при съединенията с формула (I) в претенция 1 и R5 и R6, когато са взети или самостоятелно^или заедно, означават група или групи, които могат да се отцепят хидролитично при кисели или алкални условия, за да се получи съединение с формула (I), се подлага на кисела или алкална хидролиза и след това, в даден случай, съединение с формула (I) се превръща в негова фармацевтично приемлива сол.
- 26. Метод съгласно претенция 25, характеризиращ се с това, че R5 и R6 са или всеки независимо избран от Ci-C4 алкил и бензил, в даден случай заместен в пръстена с 1 до 3 заместителя;всеки независимо избран от Ci-C4 алкил, Ci-C4 алкокси, халоген, нитро и трифлуорометил, или когато са взети заедно^означават Ci-Сб алкилен, СН(фенил), СН(4метоксифенил) или СН(3,4-диметоксифенил).170
- 27. Метод съгласно претенция 25 или 26, характеризиращ се с това, че реакцията се провежда чрез киселина хидролиза на съединение с формула (II).
- 28. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, чеR означава хетероарилова група с 5-атомен пръстен? съдържащ 3 или 4 азотни хетероатома, която е свързана с хиноксалиндионовия пръстен чрез пръстенния въглероден атом или азотния атом, или означава хетероарилова група с 6атомен пръстен^съдържащ 1 до 3 азотни хетероатоми, която е свързана с хиноксалиндионовия пръстен с пръстенния въглероден атом, като всяка от тези групи е в даден случай бензокондензирана и в даден случай заместена, включително в бензокондензираната част, с 1 или 2 заместителя;всеки независимо избран от С1-С4 алкил, Сг-С4 алкенил, С3-С7 циклоалкил, халоген, хидрокси, С1-С4алкокси, С3-С7 циклоалкокси, -СООН, С1-С4 алкоксикарбонил, -CONR3R4, -NR3R4, -S(O)p(Ci-С4 алкил), -SO2NR3R4, арил, арилокси, арил(С1-С4)алкокси и хет, като Ci-C4 алкил в даден случай е заместен с С3-С7 циклоалкил, халоген, хидрокси, С1-С4алкокси, С3-С7 циклоалкилокси, -СООН, С1-С4 алкоксикарбонил, -CONR3R4, -NR3R4, -S(O)p(Ci-С4 алкил), -ЗО2(арил), -SO2NR3R4, морфолино, арил, арилокси, арил(С1С4)алкокси или хет, и С2-С4 алкенил е в даден случай заместен с арил;R1 и R2 независимо един от друг означават водород, флуоро, хлоро, бромо и С1-С4 алкил;171R3 и R4 или означават независимо един от друг водород и С1-С4 алкил, или взети заедно^означават С5-С7 алкилен;р е 0, 1 или 2;арил?използван в дефиницията на R и ”хет” означават фенил или нафтил, всеки в даден случай заместен с 1 или 2 заместителя?всеки независимо избран от С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, хидрокси, халоген, халоген(С1-С4)алкил и -NR3R4;’’хет’^ използван в дефиницията на И^означава фурил, тиенил, пиролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, всеки в даден случай заместен с 1 или 2 заместителя, всеки независимо избран от Ci-C4 алкил, С3-С7 циклоалкил, С]-С4 алкокси, халоген, хидрокси, -СООН, С1-С4 алкоксикарбонил, алилоксикарбонил, -CONR3R4, -NR3R4, -S(O)p(Ci-C4 алкил), -SO2N3R4, халоген(С1-С4)алкил, хидрокси(Сϊ-С4)алкил, Ci-C4 алкокси(С1-С4)алкил, R3R4NCO(Ci-С4)алкил, арил, арилалкил, хет1 и χβτ1(ΟιС4)алкил; и ”хет1”, използван в дефиницията на ’’хет”^означава фурил, тиенил, пиролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, всеки в даден случай заместен с 1 или 2 заместителя Ci-C4 алкил.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9605027.3A GB9605027D0 (en) | 1996-03-09 | 1996-03-09 | Quinoxalinediones |
PCT/EP1997/000995 WO1997032873A1 (en) | 1996-03-09 | 1997-02-27 | Quinoxalinediones |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG102760A BG102760A (bg) | 1999-09-30 |
BG63340B1 true BG63340B1 (bg) | 2001-10-31 |
Family
ID=10790134
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG102760A BG63340B1 (bg) | 1996-03-09 | 1998-09-09 | Хиноксалиндиони |
Country Status (42)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6376490B1 (bg) |
EP (1) | EP0885212B1 (bg) |
JP (1) | JP3110467B2 (bg) |
KR (1) | KR100288099B1 (bg) |
CN (1) | CN1103770C (bg) |
AP (1) | AP767A (bg) |
AR (1) | AR006119A1 (bg) |
AT (1) | ATE208773T1 (bg) |
AU (1) | AU717972B2 (bg) |
BG (1) | BG63340B1 (bg) |
BR (1) | BR9707851A (bg) |
CA (1) | CA2248366C (bg) |
CO (1) | CO4770976A1 (bg) |
CZ (1) | CZ292792B6 (bg) |
DE (1) | DE69708269T2 (bg) |
DK (1) | DK0885212T3 (bg) |
DZ (1) | DZ2188A1 (bg) |
EA (1) | EA001730B1 (bg) |
ES (1) | ES2163742T3 (bg) |
GB (1) | GB9605027D0 (bg) |
HN (1) | HN1998000034A (bg) |
HR (1) | HRP970132A2 (bg) |
HU (1) | HUP9900975A3 (bg) |
ID (1) | ID18112A (bg) |
IL (1) | IL125491A (bg) |
IS (1) | IS4811A (bg) |
MA (1) | MA26422A1 (bg) |
NO (1) | NO984058L (bg) |
NZ (1) | NZ331060A (bg) |
OA (1) | OA10850A (bg) |
PE (2) | PE43398A1 (bg) |
PL (1) | PL329032A1 (bg) |
PT (1) | PT885212E (bg) |
SI (1) | SI0885212T1 (bg) |
SK (1) | SK283467B6 (bg) |
TN (1) | TNSN97044A1 (bg) |
TR (1) | TR199801782T2 (bg) |
TW (1) | TW454004B (bg) |
UY (1) | UY24482A1 (bg) |
WO (1) | WO1997032873A1 (bg) |
YU (2) | YU39698A (bg) |
ZA (1) | ZA971987B (bg) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AP982A (en) * | 1997-02-27 | 2001-07-16 | Pfizer | Quinoxalinediones. |
ES2230685T3 (es) * | 1997-02-27 | 2005-05-01 | Pfizer Inc. | Quinoxalinadionas. |
US6340758B1 (en) * | 1997-05-16 | 2002-01-22 | Warner-Lambert Company | Conformationally semi-constrained quinoxaline 2,3-diones as neuroprotective agents |
DE10005150A1 (de) | 2000-02-07 | 2001-08-09 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden |
EP1293503A4 (en) * | 2000-05-19 | 2008-04-02 | Astellas Pharma Inc | Triazole derivatives |
US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
WO2005006945A2 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-27 | The Salk Institute For Biological Studies | Methods for treating neural disorders and compounds useful therefor |
MY145368A (en) * | 2004-01-13 | 2012-01-31 | Nissan Chemical Ind Ltd | Aminoquinoxaline compounds and polyaminoquinoxaline compounds, and use thereof |
WO2005076295A1 (ja) | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Yamaguchi University | エネルギー貯蔵デバイス用電極及びその製造方法 |
JP2007223901A (ja) * | 2004-03-24 | 2007-09-06 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物およびその用途 |
US20060211739A1 (en) * | 2005-02-08 | 2006-09-21 | Arturo Perez-Medrano | Use of selective P2X7 receptor antagonists |
WO2007112347A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP2089383B1 (en) | 2006-11-09 | 2015-09-16 | Probiodrug AG | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
US9126987B2 (en) | 2006-11-30 | 2015-09-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
EP2150248A4 (en) * | 2007-01-16 | 2011-06-29 | Univ Johns Hopkins | GLUTAMATE RECEPTOR ANTAGONISTS AND METHODS OF USE |
JP5930573B2 (ja) | 2007-03-01 | 2016-06-15 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤の新規使用 |
WO2008128985A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Probiodrug Ag | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
CN101679383B (zh) | 2007-05-17 | 2014-10-29 | 株式会社半导体能源研究所 | 三唑衍生物,和使用三唑衍生物的发光元件、发光器件和电子器件 |
ES2548913T3 (es) | 2009-09-11 | 2015-10-21 | Probiodrug Ag | Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa |
EP2542549B1 (en) | 2010-03-03 | 2016-05-11 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
EA022420B1 (ru) | 2010-03-10 | 2015-12-30 | Пробиодруг Аг | Гетероциклические ингибиторы глутаминилциклазы (qc, ec 2.3.2.5) |
US8541596B2 (en) | 2010-04-21 | 2013-09-24 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
US8530670B2 (en) | 2011-03-16 | 2013-09-10 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
JP2016507537A (ja) * | 2013-02-07 | 2016-03-10 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 置換アセチレン誘導体およびmGluR4の正のアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
EP3461819B1 (en) | 2017-09-29 | 2020-05-27 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
CN111548320B (zh) * | 2019-10-09 | 2023-03-24 | 贵州大学 | 一类1,3,4-噁二唑酰肼类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69132340T2 (de) * | 1990-11-06 | 2001-02-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Kondensiertes pyrazinderivat |
DE4217952A1 (de) * | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Basf Ag | Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione |
GB9418443D0 (en) | 1994-09-13 | 1994-11-02 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
DE4439492A1 (de) * | 1994-10-25 | 1996-05-02 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
ES2230685T3 (es) * | 1997-02-27 | 2005-05-01 | Pfizer Inc. | Quinoxalinadionas. |
-
1996
- 1996-03-09 GB GBGB9605027.3A patent/GB9605027D0/en active Pending
-
1997
- 1997-02-05 TW TW086101412A patent/TW454004B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 EA EA199800702A patent/EA001730B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 ES ES97908156T patent/ES2163742T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 NZ NZ331060A patent/NZ331060A/xx unknown
- 1997-02-27 KR KR1019980707063A patent/KR100288099B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 SK SK1214-98A patent/SK283467B6/sk unknown
- 1997-02-27 WO PCT/EP1997/000995 patent/WO1997032873A1/en active IP Right Grant
- 1997-02-27 PT PT97908156T patent/PT885212E/pt unknown
- 1997-02-27 TR TR1998/01782T patent/TR199801782T2/xx unknown
- 1997-02-27 CA CA002248366A patent/CA2248366C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-27 JP JP09531429A patent/JP3110467B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-27 BR BR9707851A patent/BR9707851A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-27 AT AT97908156T patent/ATE208773T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 DK DK97908156T patent/DK0885212T3/da active
- 1997-02-27 CZ CZ19982864A patent/CZ292792B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 DE DE69708269T patent/DE69708269T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-27 AU AU20231/97A patent/AU717972B2/en not_active Ceased
- 1997-02-27 PL PL97329032A patent/PL329032A1/xx unknown
- 1997-02-27 YU YU39698A patent/YU39698A/sh unknown
- 1997-02-27 IL IL12549197A patent/IL125491A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 EP EP97908156A patent/EP0885212B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 CN CN97192923A patent/CN1103770C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-27 SI SI9730225T patent/SI0885212T1/xx unknown
- 1997-02-27 HU HU9900975A patent/HUP9900975A3/hu unknown
- 1997-03-05 AR ARP970100888A patent/AR006119A1/es unknown
- 1997-03-05 MA MA24514A patent/MA26422A1/fr unknown
- 1997-03-05 TN TNTNSN97044A patent/TNSN97044A1/fr unknown
- 1997-03-05 DZ DZ970034A patent/DZ2188A1/fr active
- 1997-03-06 PE PE1997000162A patent/PE43398A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-06 UY UY24482A patent/UY24482A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-03-06 AP APAP/P/1997/000947A patent/AP767A/en active
- 1997-03-07 ZA ZA971987A patent/ZA971987B/xx unknown
- 1997-03-07 HR HR9605027.3A patent/HRP970132A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-03-07 ID IDP970725A patent/ID18112A/id unknown
- 1997-03-10 CO CO97012901A patent/CO4770976A1/es unknown
-
1998
- 1998-02-19 HN HN1998000034A patent/HN1998000034A/es unknown
- 1998-02-23 PE PE1998000128A patent/PE58199A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-24 YU YU41199A patent/YU41199A/sh unknown
- 1998-07-27 IS IS4811A patent/IS4811A/is unknown
- 1998-08-28 OA OA9800155A patent/OA10850A/en unknown
- 1998-09-03 NO NO984058A patent/NO984058L/no unknown
- 1998-09-04 US US09/157,806 patent/US6376490B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 BG BG102760A patent/BG63340B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG63340B1 (bg) | Хиноксалиндиони | |
AU2005323794B2 (en) | Heteroaromatic quinoline compounds and their use as PDE10 inhibitors | |
JP4216905B2 (ja) | Gaba受容体に対するリガンドとしての置換トリアゾローピリダジン誘導体 | |
US8163756B2 (en) | Enzyme modulators and treatments | |
JP4672820B2 (ja) | GABAα5リガンドとしての置換1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]フタラジン誘導体 | |
KR100957516B1 (ko) | 2h-프탈라진-1-온 및 이것의 사용 방법 | |
US6825189B1 (en) | Certain heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors | |
EA007720B1 (ru) | Производные триазола в качестве антагонистов рецептора тахикинина | |
JP2007519694A (ja) | P38キナーゼ阻害剤 | |
JP2000514806A (ja) | プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物 | |
CA3047002A1 (en) | Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase | |
US6313125B1 (en) | Therapeutically active 1,2,4-triazolo[4.,3-B] pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors | |
CA3179181A1 (en) | Inhibitors of glycogen synthase 1 (gys1) and methods of use thereof | |
TW202220980A (zh) | 新穎二唑系選擇性hdac6抑制劑 | |
AU2021235257A1 (en) | GPR52 modulator compounds | |
CA3197032A1 (en) | Pyrazole derivatives as ret kinase inhibitors | |
IL297551B1 (en) | Compounds useful for inhibiting RET kinase | |
JP2006522069A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体及びこれをgabaa受容体複合体をモジュレートするために使用する方法 | |
US7022724B2 (en) | Cognition enhancing derivatives of isoxazole triazoloindane GABA-A α5 receptor subunit ligands | |
AU2008266185A1 (en) | Compounds and compositions as ITPKb inhibitors |