ES2230685T3 - Quinoxalinadionas. - Google Patents
Quinoxalinadionas.Info
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Abstract
La presente invención proporciona un compuesto esencialmente puro de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con las composiciones que lo contienen, los usos del mismo, los procedimientos de fabricación y los productos intermedios utilizados en la preparación de dichos compuestos.
Description
Quinoxalinadionas.
Esta invención se refiere a derivados
2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona que son
antagonistas selectivos de receptores de
N-metil-D-aspartato.
De modo más particular, esta invención se refiere a derivados
5-triazolil-2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona
y a la preparación de, composiciones que contienen, y usos de, tales
derivados.
El ácido L-glutámico es un
neurotransmisor aminoácido excitador cuya función fisiológica en el
cerebro implica la interacción con cuatro receptores, tres de los
cuales se han denominado después los agonistas selectivos NMDA
(N-metil-D-aspartato),
AMPA (ácido
2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico)
y cainato. El cuarto receptor se denomina receptor metabotrópico.
Además de un sitio de unión para el ácido glutámico, el receptor
NMDA posee sitios de unión de elevada afinidad para anestésicos
disociativos (por ejemplo, ketamina), poliaminas (por ejemplo,
espermina), glicina y ciertos iones metálicos (por ejemplo
Mg^{2+}, Zn^{2+}). Dado que el receptor NMDA tiene como
requisito imprescindible unirse a glicina para que se produzca la
activación, los antagonistas de glicina pueden actuar como
antagonistas funcionales de NMDA.
En la región de un infarto cerebral, la anoxia,
por ejemplo, causa la liberación de concentraciones anómalas
elevadas de ácido glutámico. Esto conduce a una sobreestimulación de
los receptores NMDA que origina la degeneración y muerte de las
neuronas. Así, los antagonistas del receptor NMDA, que han
demostrado bloquear los efectos neurotóxicos del ácido glutámico
in vitro e in vivo, pueden ser de utilidad en el
tratamiento y/o prevención de cualquier trastorno patológico en el
que se crea que la activación del receptor NMDA es de importancia.
Ejemplos de tales trastornos incluyen trastornos neurodegenerativos
agudos derivados de sucesos como accidente cerebrovascular, ataque
isquémico transitorio, isquemia peri-operativa,
isquemia general (después de una parada cardíaca) y traumatismo
craneal con lesión en el cerebro o médula espinal. Además, los
antagonistas de NMDA pueden usarse en el tratamiento de ciertos
trastornos neurológicos crónicos como demencia senil, enfermedad de
Parkinson y enfermedad de Alzheimer. Estos pueden tener también
utilidad en trastornos en los que esté limitada la función nerviosa
periférica como degeneración retinal y macular.
Por otro lado, los antagonistas de NMDA han
demostrado que poseen actividad anticonvulsiva y ansiolítica y, por
tanto, pueden usarse para tratar epilepsia y ansiedad. Los
antagonistas de NMDA pueden atenuar también los efectos del abandono
de alcohol en animales físicamente dependientes (K.A. Grant. et
al., J. Pharm. Exp. Ther., 260, 1017 (1992) y así, los
antagonistas de NMDA pueden usarse en el tratamiento de adicción al
alcohol y dolor. Los antagonistas de NMDA también pueden ser útiles
en el tratamiento de trastornos de la audición (por ejemplo,
tinnitus), migraña y trastornos psiquiátricos.
El documento
EP-A-0572852 describe derivados
2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona sustituidos con
pirrol-1-ilo útiles para el
tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y trastornos
neurotóxicos del sistema nervioso central.
El documento
EP-A-0556393 describe, inter
alia, derivados
2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona sustituidos con
imidazolilo o triazolilo con actividad antagonizante del receptor de
glutamato, en particular, actividades antagonizantes del receptor de
NMDA-glicina y del receptor de AMPA. Sin embargo, en
el mismo no se describen de modo específico compuestos sustituidos
con 5-triazolilo.
La solicitud de patente internacional, número de
publicación WO 97/32873 describe derivados
5-heteroaril-2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona
con actividad antagonista del receptor NMDA. El ejemplo 114 de dicha
solicitud describe supuestamente la preparación de
(-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(1-oxidopiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona.
Sin embargo, un análisis posterior del producto del Ejemplo 114
demuestra que el compuesto del título enunciado está unido a una
cantidad estequiométrica de sílice (véase el Ejemplo 1 de referencia
en la presente). Se ha demostrado que este complejo de sílice tiene
propiedades diferentes cuando se compara con, y es distinto, desde
el punto de vista analítico, del compuesto del título enunciado. El
Ejemplo 114 de dicha solicitud describe por tanto la preparación de
un compuesto diferente del supuesto compuesto del título aunque el
experto en la técnica, al darse cuenta de que se ha obtenido un
complejo de sílice, pudiera fácilmente aplicar conocimientos comunes
para preparar el compuesto del título enunciado a partir del
mismo.
Los presentes compuestos son antagonistas
potentes del receptor NMDA (sitio de la glicina). Además, éstos son
antagonistas altamente selectivos del receptor NMDA (sitio de la
glicina) en comparación con el receptor AMPA por el que tienen poca,
o ninguna afinidad.
La presente invención proporciona un compuesto
nuevo y sustancialmente puro de fórmula
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
La expresión "sustancialmente puro"
significa que el compuesto tiene una pureza preferiblemente de al
menos el 90% p/p, más preferiblemente de al menos el 95% p/p de
pureza y, lo más preferible, al menos del 98% p/p de pureza. A
efectos de aplicaciones farmacéuticas, el compuesto se podría
fabricar con al menos una pureza del 99% p/p.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y
de bases de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se
forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y son ejemplos
las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato,
hidrógenosulfato, nitrato, fosfato, hidrógenofosfato, acetato,
maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato,
benzoato, metanosulfonato, bencenosulfonato y
p-toluenosulfonato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir
de bases que forman sales no tóxicas y son ejemplos las sales de
calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc, etanolamina,
dietanolamina y trietanolamina.
En Berge et al., J. Pharm. Sci.,
66, 1-19 (1977) puede encontrarse una
revisión de sales adecuadas.
Los solvatos adecuados incluyen hidratos.
Los compuestos de fórmula (I) son estereoisómeros
separados conocidos como atropoisómeros. Los atropoisómeros son
isómeros que se pueden separar únicamente porque la rotación
alrededor de enlaces sencillos está impedida o restringida
enormemente (véase "Advanced Organic Chemistry", tercera
edición, Jerry March, John Wiley and Sons (1985)). Estos se pueden
preparar de modo conveniente a partir de un intermedio ópticamente
puro correspondiente o mediante resolución de una mezcla racémica
que contiene el estereoisómero opuesto. Esto se puede conseguir por
H.P.L.C. del racemato correspondiente usando un soporte quiral
adecuado o por cristalización fraccionada de las sales
diastereoisoméricas formadas por la reacción del racemato
correspondiente con un ácido o base ópticamente activo adecuado.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
por los siguientes procedimientos.
1) Los compuestos de fórmula (I) se pueden
preparar por hidrólisis ácida o básica de un compuesto de
fórmula:
en la que R es un grupo de
fórmula:
y
R^{1} y R^{2}, tomados por separado o
conjuntamente, representan un grupo o grupos que se pueden desdoblar
por hidrólisis en condiciones ácidas o básicas proporcionando una
quinoxalinadiona de fórmula (I). Dicho grupo o grupos son
convencionales y los ejemplos adecuados son bien conocidos por los
expertos. Cuando R es un grupo de fórmula (III), la reacción viene
seguida por la separación del atropoisómero de fórmula (I) usando
condiciones convencionales.
Preferiblemente R^{1} y R^{2} se seleccionan
cada uno, de forma independiente, entre alquilo
C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilo o etilo) y
bencilo, opcionalmente sustituido en el anillo por 1 a 3
sustituyentes seleccionados cada uno, de forma independiente, entre
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro y trifluorometilo,
o, cuando se toman conjuntamente, representan alquileno
C_{1}-C_{6}, CH(fenilo),
CH(4-metoxifenilo) o
CH(3,4-dimetoxifenilo).
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo por
hidrólisis ácida de un compuesto de fórmula (II).
En un procedimiento típico, se trata un compuesto
de fórmula (II) con una solución acuosa de un ácido adecuado, por
ejemplo, un ácido mineral como ácido clorhídrico, de modo opcional,
en presencia de un disolvente común orgánico adecuado, por ejemplo,
1,4-dioxano. La reacción se lleva a cabo normalmente
calentando la mezcla hasta la temperatura de reflujo del
disolvente(s).
Los intermedios de fórmula (II) se pueden
preparar por procedimientos convencionales, por ejemplo,
a) por la ruta mostrada en el Esquema I:
Esquema
I
en el que R, R^{1} y R^{2} son
como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula
(II).
En un procedimiento típico, se hace reaccionar
una 5-aminoquinoxalina de fórmula (V) con un
compuesto de fórmula:
CH_{3}OCH_{2}COX^{1}
en la que X^{1} es un grupo
saliente adecuado, por ejemplo, cloro o bromo, en un disolvente
adecuado, por ejemplo, tolueno o diclorometano y, de modo opcional,
en presencia de un aceptor de ácidos adecuado, por ejemplo,
piridina, proporcionando una amida de fórmula
(VI).
Se puede convertir una amida de fórmula (VI) en
una tioamida de fórmula (VII) mediante tratamiento con
2,4-disulfuro de
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano
(reactivo de Lawesson) en un disolvente adecuado, por ejemplo,
tolueno o tetrahidrofurano.
Se puede convertir una tioamida de fórmula (VII)
en un compuesto de fórmula (II) por tratamiento con un compuesto de
fórmula:
en presencia de óxido de
mercurio(II), de modo opcional un desecante, por ejemplo
tamices moleculares de 4\ring{A} y un disolvente adecuado, por
ejemplo,
n-butanol.
Se puede resolver un compuesto de fórmula (II) en
la que R es un grupo de fórmula (III) proporcionando un compuesto de
fórmula (II) en la que R es un grupo de fórmula (IV) usando técnicas
convencionales, por ejemplo, H.P.L.C. quiral; o
b) usando un procedimiento similar al mostrado en
el Esquema I para preparar el compuesto piridina correspondiente de
fórmula:
en la que R^{3} es un grupo de
fórmula:
y R^{1} y R^{2} son como se
han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (II),
seguido por la oxidación del
mismo.
La N-oxidación se puede realizar
usando ácido 3-cloroperoxibenzoico en un disolvente
adecuado, por ejemplo, metanol acuoso o acetona. Otras condiciones
adecuadas de N-oxidación incluyen peróxido de
hidrógeno en ácido acético, dimetildioxirano en acetona, ácido
monoperftálico en ácido acético/metanol, OXONE^{TM}
(peroximonosulfato potásico) en un disolvente adecuado como agua,
acetona o diclorometano, y perborato sódico en ácido acético.
De nuevo, puede resolverse un compuesto de
fórmula (II), en la que R es un grupo de fórmula (III)
proporcionando un compuesto de fórmula (II) en la que R es un grupo
de fórmula (IV) como se describe en el procedimiento (a)
anterior.
2) Los compuestos de fórmula (I) se pueden
preparar también por N-oxidación de un compuesto de
fórmula:
en la que R^{3} es un grupo de
fórmula:
La N-oxidación se puede llevar a
cabo usando un agente oxidante adecuado, por ejemplo, ácido
3-cloroperoxibenzoico, y un disolvente adecuado, por
ejemplo, metanol o acetona. Otras condiciones adecuadas de
N-oxidación incluyen el uso de peróxido de hidrógeno
en ácido acético, dimetildioxirano en acetona, ácido monoperftálico
en ácido acético/metanol, OXONE^{TM} (peroximonosulfato potásico)
en un disolvente adecuado como agua, acetona o diclorometano y
perborato sódico en ácido acético.
Cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IX), la
reacción va seguida por la separación del atropoisómero de fórmula
(I) usando condiciones convencionales.
Los compuestos de fórmula (XI) se pueden preparar
por hidrólisis ácida o básica de los compuestos de fórmula (VIII)
usando las condiciones descritas en el Procedimiento (1).
3) Se puede preparar un compuesto de fórmula (I)
a partir de su complejo de sílice correspondiente tratando una
solución del complejo en un disolvente adecuado, por ejemplo,
metanol, con un ácido adecuado, por ejemplo, un ácido mineral (por
ejemplo ácido clorhídrico) o ácido acético. Este tratamiento ácido
degrada el complejo de sílice y libera un compuesto de fórmula
(I).
Durante la preparación de un compuesto de fórmula
(I), el compuesto no se deberá tratar con sílice (por ejemplo,
durante la cromatografía), de otro modo, se uniría a una cantidad
estequiométrica de la misma para formar un compuesto diferente, es
decir, un complejo de sílice del compuesto requerido.
Por consiguiente, un compuesto de fórmula (I) se
purifica preferiblemente por cromatografía en gel de fase
inversa.
Todas las reacciones anteriores y las
preparaciones de los nuevos materiales de partida usados en los
procedimientos anteriores son convencionales y los reactivos y
condiciones de reacción apropiados para su realización o
preparación, así como los procedimientos para el aislamiento de los
productos deseados serán bien conocidos por los expertos en la
técnica con referencia a los antecedentes bibliográficos y a los
Ejemplos y Preparaciones aquí descritos.
Se puede preparar fácilmente una sal de adición
de ácidos o de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de
fórmula (I) mezclando soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el
ácido o base deseados, según sea lo apropiado. La sal puede
precipitar en la solución y recogerse por filtración o se puede
recuperar por evaporación del disolvente.
La afinidad de unión de un compuesto de fórmula
(I) por el sitio de la glicina del receptor NMDA puede medirse
ensayando su capacidad para desplazar un radioligando del sitio de
la glicina selectivo en membranas de cerebro de rata como se
describe en Brit. J. Pharm., 104, 74 (1991). En una
modificación de este procedimiento, se incuba proteína de membrana
lavada meticulosamente con
[^{3}H]-L-689.560 (Mol.
Pharmacol., 41, 923 (1992)) durante 90 minutos usando tampón
tris-acetato (pH 7,4). Para determinar los valores
de IC_{50} (concentración inhibidora al 50%) se usa el
desplazamiento del radioligando, usando un intervalo de
concentraciones del compuesto.
El antagonismo de la glicina funcional (in
vitro) se demuestra por la capacidad de los compuestos para
inhibir las despolarizaciones en secciones corticales de rata
inducidas por NMDA por un procedimiento similar al que se describe
en J. Med. Chem., 33, 789 (1990) y Brit. J. Pharm.,
84, 381 (1985). En una variante de este procedimiento, se
mide la respuesta a una concentración patrón de NMDA en presencia de
un intervalo de concentraciones de compuesto y los resultados
obtenidos se usan para determinar los valores de EC_{50}
(concentración eficaz al 50%).
La afinidad de unión de los compuestos de la
invención por el receptor de AMPA se puede medir ensayando su
capacidad para desplazar el radioligando
[^{3}H]-AMPA de membranas de cerebro de rata. Se
incuba homogeneizado de membrana con radioligando (10 nM) en
presencia o ausencia de compuestos de ensayo a diversas
concentraciones a 4ºC durante 45 minutos. Se separan el radioligando
libre y ligado por filtración rápida y se mide la radiactividad por
recuento de centelleo líquido.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
administrar a un sujeto que se va a tratar solos, aunque en general
se administrarán mezclados con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable seleccionado considerando la vía deseada
de administración y la práctica farmacéutica convencional. Por
ejemplo, éstos se pueden administrar por vía oral, incluyendo
sublingual, en forma de comprimidos que contienen excipientes como
almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos solos o mezclados con
excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que
contienen agentes aromatizantes o colorantes. Estos se pueden
inyectar por vía parenteral, por ejemplo, intravenosa, intramuscular
o subcutánea. Para administración parenteral, se usan mejor en forma
de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias,
por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer la solución
isotónica con la
sangre.
sangre.
Los compuestos pueden absorberse por el tracto
gastrointestinal y así, también es posible la administración
mediante formulaciones de liberación lenta.
En general, una dosis oral diaria
terapéuticamente eficaz de los compuestos de fórmula (I)
posiblemente variará en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso del
sujeto a tratar, preferiblemente de 1 a 20 mg/kg, y una dosis diaria
intravenosa o subcutánea posiblemente variará de 0,01 a 20 mg/kg de
peso del sujeto a tratar, preferiblemente de 0,1 a 20 mg/kg. Los
compuestos de fórmula (I) se pueden administrar también por infusión
intravenosa a una dosis que posiblemente variará de 0,01 a 10
mg/kg/h.
Los comprimidos o cápsulas de los compuestos se
pueden administrar de uno en uno o dos o más al mismo tiempo, según
sea lo más apropiado.
El médico determinará la dosis real que será la
más adecuada para un paciente determinado y ésta variará con la
edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones
anteriores son ejemplos del caso medio. Por supuesto, pueden existir
casos individuales en los que sean necesarias dosis mayores o
menores y éstos se encuentran dentro del alcance de esta
invención.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I)
se pueden administrar por inhalación o en forma de un supositorio o
pesario, o pueden aplicarse por vía tópica en forma de loción,
solución, crema, pomada o polvos para espolvorear. Un medio
alternativo de administración transdérmica es el uso de un parche
cutáneo. Por ejemplo, pueden incorporarse en una crema formada por
una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. Estos
se pueden incorporar también, a una concentración de 1 a 10% en
peso, en una pomada compuesta por una base de cera blanca o parafina
blanda blanca junto a los estabilizantes y conservantes que puedan
ser requeridos.
Se apreciará que la referencia al tratamiento
incluye la profilaxis, así como el alivio de los síntomas
establecidos de la enfermedad.
Así, la invención proporciona además:
i) una composición farmacéutica formada por un
compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, junto a un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable;
ii) un compuesto de fórmula (I), o una sal,
solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para
uso como medicamento;
iii) el uso de un compuesto de fórmula (I), o de
una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del
mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
una enfermedad produciendo un efecto antagonista de un receptor
NMDA;
iv) uso como en (iii), en el cual la enfermedad
es un trastorno neurodegenerativo agudo o un trastorno neurológico
crónico;
v) un procedimiento de tratamiento de un mamífero
para tratar una enfermedad produciendo un efecto antagonista de un
receptor NMDA, que comprende tratar dicho mamífero con una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o
composición farmacéuticamente aceptable del mismo;
vi) un procedimiento como en (v), en el cual la
enfermedad es un trastorno neurodegenerativo agudo o un trastorno
neurológico crónico;
vii) un compuesto de fórmula (II), en el que R es
un grupo de fórmula (III) o (IV); y
viii) un compuesto de fórmula (VIII) en el que
R^{3} es un grupo de fórmula (X).
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de fórmula (I) y una composición del mismo.
Los puntos de fusión se determinaron usando un
aparato de Buchi en tubos capilares de vidrio y están sin corregir.
Los datos de los Espectros de Masas de Baja Resolución (LRMS) se
registraron en un espectrómetro de masas Fisons Trio 1000
(termonebulización usando acetato amónico en metanol acuoso como
vehículo o ionización química a presión atmosférica (APCI) usando
97,5:2,5 en volumen de metanol:ácido acético y nitrógeno gaseoso
como vehículo). Los datos de RMN se registraron en un aparato de RMN
Varian Unity 300 o un Varian Inova 400 (300 y 400 MHz,
respectivamente) y fueron coherentes con las estructuras asignadas.
Los desplazamientos de la RMN de protón se presentan en partes por
millón de campo bajo el de tetrametilsilano. La pureza de los
compuestos se determinó cuidadosamente usando TLC analítica
(cromatografía en capa fina) y RMN de protón y la última técnica se
usó para calcular la cantidad de disolvente presente en las muestras
solvatadas. El término "residuo" usado en los datos de
microanálisis indica el material residual que queda después de la
combustión, es decir, el material no inflamable.
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml) a
una solución agitada de complejo de sílice de
(-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(1-oxidopiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona
(véase el Ejemplo de Referencia 1) (2,3 g, 4,64 mmol) en metanol (40
ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El precipitado sólido se
recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título
como un sólido blanco (1,4 g, 65%). p.f.
264-265ºC.
Encontrado: C, 44,34; H, 3,21; N, 18,14; residuo,
0,00.
C_{17}H_{12}Cl_{2}N_{6}O_{4} \cdot
1,5 H_{2}O requiere C, 44,17; H, 3,21; N, 18,18; residuo
0,00%.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta = 3,12 (3H, s), 4,36 (2H, m),
7,18 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J1=J2=9,5 Hz), 7,42 (1H, s),
8,24 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,30 (1H, s), 12,22 (1H, s), 12,24 (1H,
s).
m/z (termonebulización): 435 (MH^{+}).
[\alpha]^{25}_{D} -235º (c=0,1,
agua).
Se añadió una solución de ácido
3-cloroperoxibenzoico (50-55% p/p en
agua que contenía impureza de ácido 3-clorobenzoico,
16,1 g, 47 mmol) en metanol (200 ml) a una solución de
(-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona
(véase la Preparación 1) (13,8 g, 31 mmol) en metanol (400 ml) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3,5 días. La mezcla de reacción se absorbió
previamente en gel de fase inversa (MCI Gel CHP20P^{TM},
75-100 \mu) y se purificó por cromatografía sobre
gel de fase inversa (MCI Gel CHP20P^{TM}, 75-100
\mu) por elución con gradiente usando agua:metanol (3:1 cambiando
a 2:1, en volumen) como eluyente, proporcionando, después de la
combinación y concentración de las fracciones apropiadas, un sólido
amarillo claro que se recristalizó en metanol proporcionando el
compuesto del título (7,6 g, 54%) como un sólido incoloro, p.f.
265-267ºC.
Encontrado: C, 45,01; H, 3,08; N, 18,65.
C_{17}H_{12}Cl_{2}N_{6}O_{4}\cdotH_{2}O requiere C,
45,05; H, 3,11; N, 18,54%
RMN de ^{1}H (300 MHz,
d_{6}-DMSO): Espectro idéntico al obtenido para el
compuesto del Ejemplo 1.
m/z (termonebulización): 435 (MH^{+})
[\alpha]^{25}_{D} -224º (c=0,1,
agua).
Se suspendieron en agua (4,13 l)
(-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona
(véase la Preparación 1) (412,2 g, 0,98 mol) y OXONE^{TM} (1,44
kg, 2,3 mol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 60
horas. Se añadió solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (2,2
l) y la suspensión se agitó durante 1 hora antes de filtrar a
presión reducida. La torta del filtro se suspendió a temperatura
ambiente durante 4 horas en 1:1, en volumen, de alcohol
isopropílico:diclorometano (111 l) y se recogió el sólido por
filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida proporcionando
el compuesto del título como sólido incoloro (366 g).
Se añadió hidróxido sódico (9,72 ml de una
solución acuosa 1 molar, 9,72 mmol) a una suspensión agitada
de
(-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(1-oxidopiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona hidratada (véase el Ejemplo 2) (4,406 g, 9,72 mmol) en agua (60 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La solución resultante se filtró y el filtrado se liofilizó proporcionando el compuesto del título (4,5 g, 98%) como un sólido amarillo pálido. p.f. 303ºC (descomposición).
(-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(1-oxidopiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona hidratada (véase el Ejemplo 2) (4,406 g, 9,72 mmol) en agua (60 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La solución resultante se filtró y el filtrado se liofilizó proporcionando el compuesto del título (4,5 g, 98%) como un sólido amarillo pálido. p.f. 303ºC (descomposición).
Encontrado: C, 41,40; H, 3,05; N, 16,99.
C_{17}H_{11}Cl_{2}N_{6}NaO_{4} \cdot 2H_{2}O requiere
C, 41,40; H, 3,07; N, 17,04%.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO): \delta = 3,08 (3H, s), 4,24 (2H,
m), 7,22 (2H, m), 7,38 (1H, dd, J1=J2=9,5 Hz), 8,02 (1H, s), 8,20
(1H, m), 11,66 (1H, s).
[\alpha]^{25}_{D} -277º (c=0,1,
agua).
Se preparó una formulación adecuada para
administrar una dosis de 20 mg/ml de componente activo por inyección
intravenosa usando sal sódica dihidratada de
(-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(1-oxidopiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona
(véase el Ejemplo 4) (22,7 mg por unidad de dosis), cloruro sódico
(9,0 mg por unidad de dosis) y agua para inyección (c.s.p. 1,0
ml).
Para preparar la formulación, se disuelve cloruro
sódico en el 75% del volumen total de agua mezclando en un
recipiente adecuado. Se añade entonces la sal sódica dihidratada de
(-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(1-oxidopiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona
y se disuelve mezclando. Se completa el volumen de la solución
entonces con agua y se filtra a través de un filtro clarificador de
0,2 micrómetros. El filtrado se rellena en ampollas de vidrio
estériles de 10 ml en condiciones asépticas usando un filtro
clarificador final y se sellan las ampollas herméticamente.
La Parte (i) del siguiente Ejemplo de Referencia
1 es una preparación repetida del compuesto del Ejemplo 114 de la
solicitud de patente internacional con número de publicación WO
97/32873. En la Parte (ii), el producto obtenido se recristaliza en
acetona acuosa.
Ejemplo de referencia
1
(i) Se añadió una solución de ácido
3-cloroperoxibenzoico (0,85 g, 4,93 mmol) en acetona
(20 ml) en una porción a una suspensión de
(-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona
(véase la Preparación 1) (1,0 g, 2,24 mmol) en acetona (40 ml), que
hizo que todo el sólido se disolviera. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 40 minutos, después de lo cual comenzó
a formarse un sólido. La mezcla de reacción se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 3 días. El sólido blanco se recogió por
filtración (este sólido contenía menos del 90% peso/peso del
producto N-óxido)^{1} y se sometió a cromatografía rápida
sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:ácido acético
glacial (90:10:1, en volumen) como eluyente, proporcionando, tras la
combinación y concentración de las fracciones apropiadas, el
compuesto del título como un sólido blanco, (0,16 g), p.f. >
310ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
d_{6}-DMSO): \delta = 1,90 (s, ácido acético 0,3
eq.), 3,10 (3H, s), 4,32 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,40 (2H, m), 8,10
(1H, m), 8,22 (1H, m).
m/z (termonebulización): 435.
[\alpha]^{25}_{D} -235º (c=0,1,
etanol)^{*}
(* se apreciará que se produjo un error de copia
cuando se indicó el valor de [\alpha]^{25}_{D} en el
Ejemplo 114 de la solicitud de patente internacional con número de
publicación WO 97/32873. El valor de "c=1,0" indicado es
incorrecto y debería leerse "c=0,1").
(ii) La recristalización del sólido en acetona
acuosa proporciona el compuesto del título como un sólido blanco.
p.f. > 310ºC.
Encontrado: C, 41,2; H, 3,1; N, 17,0; residuo,
8,25.
C_{17}H_{12}Cl_{2}N_{6}O_{4}\cdot0,5H_{2}SiO_{3}\cdot1,2H_{2}O
requiere: C, 41,18; H, 3,13; N, 16,95; residuo 7,87%.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
d_{6}-DMSO): \delta = 3,05 (3H, s), 4,37 (2H,
m), 7,16 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,32 (1H, s), 7,32 (1H, m), 7,98 (1H,
s), 8,18 (1H, d, J=9,5 Hz).
[\alpha]^{25}_{D} -199º (c=0,1,
metanol).
Nota al
pie
1. El procedimiento del Ejemplo de Referencia 1
(i) se repitió exactamente y el sólido blanco precipitado se recogió
por filtración (0,507 g).
Cuando se analizó por cromatografía líquida de
alta presión (HPLC) usando una columna C18 Magellen^{TM} de 15 cm
x 0,46 cm de d.i. y un gradiente de elución que empleaba las
siguientes combinaciones de disolvente A (acetonitrilo) y disolvente
B (tampón fosfato 8,3 mM ajustado a pH 3,7 usando ácido
fosfórico):
a un caudal de 1 ml/min y a
temperatura ambiente, se encontró que contenía 57,7% p/p de
(-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(1-oxidopiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona.
Los componentes de la mezcla eluida se detectaron
a una longitud de onda de 220 nm y las muestras de los compuestos de
los Ejemplos 4 y la Preparación 1 y de ácido
3-cloroperoxibenzoico se usaron como patrones de
referencia.
Las siguientes preparaciones describen la
fabricación de ciertos intermedios usados en los Ejemplos y en el
Ejemplo de Referencia anteriores.
Preparación
1
(a) Se añadió cloruro de metoxiacetilo (27,3 ml,
32,4 g, 0,30 mol) a una mezcla agitada de
5-amino-6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquinoxalina
(Preparación 2) (73,8 g, 0,27 mol) y piridina (26,4 ml, 25,8 g, 0,33
mol) en diclorometano (1,2 litros) a temperatura ambiente bajo
nitrógeno. Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente,
se lavó la mezcla con solución acuosa de ácido clorhídrico 2M,
seguido por salmuera, luego se secó (MgSO_{4}) y concentró a
presión reducida. El residuo se trituró con metanol y se filtró
proporcionando
6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-metoxiacetamidoquinoxalina
(82,0 g, 88%) como un sólido blanquecino. p.f.
171-173ºC.
Encontrado: C, 44,97; H, 3,75; N, 12,03.
C_{13}H_{13}Cl_{2}N_{3}O_{4} requiere C, 45,11; H, 3,79;
N, 12,14%.
(b) Se añadió 2,4-disulfuro de
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano
(reactivo de Lawesson) (19,5 g, 48,2 mmol) a una solución de
6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-metoxiacetamidoquinoxalina
(27 g, 78 mmol) en tetrahidrofurano (480 ml) y la mezcla se agitó
durante 18 horas a temperatura ambiente y luego se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel
de sílice mediante elución con gradiente usando hexano:diclorometano
(1:1 cambiando a 1:4, en volumen) como eluyente, proporcionando
6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-metoxitioacetamidoquinoxalina
(29,1 g, >100%) como un sólido blanco, p.f.
198-200ºC, conteniendo una impureza minoritaria.
Encontrado: C, 43,06; H, 3,65; N, 11,59.
C_{13}H_{13}Cl_{2}N_{3}O_{3}S requiere C, 43,11; H, 3,62;
N, 11,60%.
(c) Se calentó a reflujo durante 18 horas una
mezcla de
6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-metoxitioacetamidoquinoxalina
(25,3 g, 69,9 mmol), hidrazida del ácido nicotínico (19,3 g, 140,8
mmol), óxido de mercurio(II) (15,1 g, 69,7 mmol) y
1,4-dioxano (600 ml). Después de enfriar, la mezcla
se filtró a través de un filtro ARBOCEL^{TM} y se lavó el residuo
con diclorometano. El filtrado se concentró a presión reducida
proporcionando un sólido marrón claro que se repartió entre acetato
de etilo y solución acuosa de ácido clorhídrico 2M. Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x500 ml,
4x100 ml). Los extractos de diclorometano se secaron (MgSO_{4}) y
concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato
de etilo/metanol, proporcionando
(\pm)-6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]quinoxalina
(11,6 g, 37%) como un sólido amarillo pálido, p.f.
189-191ºC.
Encontrado: C, 50,10; H, 3,57; N, 18,53.
C_{19}H_{16}Cl_{2}N_{6}O_{3}\cdot0,5H_{2}O requiere:
C, 50,01; H, 3,76; N, 18,42%.
(d) Se calentó a reflujo durante 9 horas, se
enfrió y concentró a presión reducida una mezcla de
(\pm)-6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]quinoxalina
(3,0 g, 6,7 mmol), solución acuosa de ácido clorhídrico 2M (10 ml) y
1,4-dioxano (50 ml). El residuo se disolvió en
solución acuosa de hidróxido sódico 1M y se acidificó a pH 4,5 con
ácido clorhídrico concentrado, proporcionando un precipitado blanco
denso. Este se recogió por filtración y se lavó con agua
proporcionando
(\pm)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona
(2,0 g, 68%) como un sólido blanquecino. p.f.
230-232ºC.
Encontrado: C, 46,23; H, 2,93; N, 19,00.
C_{17}H_{12}Cl_{2}N_{6}O_{3}\cdot1,25H_{2}O requiere:
C, 46,22; H, 3,31; N, 19,02%.
(e) (i) Se añadieron
(-)-N-metilefedrina (0,88 g, 4,9
mmol) y a continuación metanol (66 ml) a una suspensión agitada de
(\pm)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona
(1,9 g, 4,3 mmol) en acetato de etilo (400 ml) a temperatura
ambiente. La mezcla se calentó hasta su temperatura de ebullición.
La mezcla se filtró, se concentró el filtrado hasta las tres cuartas
partes de su volumen y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido
obtenido se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo.
El sólido cristalizó en acetato de etilo/metanol proporcionando un
único diastereoisómero del material de partida quinoxalinadiona en
forma de sal (-)-N-metilefedrina
(1,28 g, 43%). p.f. 162-164ºC.
Encontrado: C, 55,74; H, 5,38; N, 14,38.
C_{28}H_{29}Cl_{2}N_{7}O_{4}\cdotCH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5}
requiere: C, 55,98; H, 5,43; N, 14,28%.
[\alpha]^{25}_{D} -135ºC (c=0,1,
etanol).
(ii) Se acidificó una suspensión de la sal
(-)-N-metilefedrina (1,2 g, 1,7
mmol) de la parte (e) (i) en agua (13 ml) a temperatura ambiente
hasta pH 5 con ácido clorhídrico concentrado y la suspensión se
agitó durante 1 hora. El sólido obtenido se recogió por filtración,
se lavó con agua y cristalizó en agua/etanol, proporcionando
(-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona
(0,48 g, 62%) como un sólido blanco. p.f.
220-222ºC.
Encontrado: C, 45,49; H, 3,21; N, 18,72.
C_{17}H_{12}Cl_{2}N_{6}O_{3}\cdot1,5H_{2}O requiere C,
45,76; H, 3,39; N, 18,83%.
[\alpha]^{25}_{D} -214º (c=0,1,
etanol).
(iii) Los filtrados combinados de la parte (e)
(i) se concentraron a sequedad, se disolvió el residuo en agua (20
ml), acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico concentrado y se recogió
por filtración el sólido obtenido, se lavó con agua y secó. Se
añadieron (+)-N-metilefedrina (0,37
g, 2,06 mmol) y seguidamente metanol (28 ml) a una suspensión
agitada de este sólido (0,80 g, 1,87 mmol) en acetato de etilo (170
ml) a temperatura ambiente y se calentó la mezcla hasta su
temperatura de ebullición. La mezcla se filtró, concentró hasta las
tres cuartas partes de su volumen y se enfrió a temperatura
ambiente. El sólido obtenido se recogió por filtración y lavó con
acetato de etilo. El sólido cristalizó en acetato de etilo/metanol,
proporcionando un único diastereoisómero de la quinoxalinadiona de
partida como la sal
(+)-N-metilefedrina (0,93 g, 32%)
como un sólido blanco, p.f. 165-167ºC.
Encontrado: C, 55,88; H, 5,40; N, 14,31.
C_{28}H_{29}Cl_{2}N_{7}O_{4}\cdot0,8CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5}
requiere: C, 56,01; H, 5,33; N, 14,66%.
[\alpha]^{25}_{D} +127º (c=0,1,
etanol).
(iv) Se acidificó a pH 5 con ácido clorhídrico
concentrado una suspensión de la sal
(+)-N-metilefedrina (0,90 g, 1,35
mmol) de la parte (e) (iii) en agua (10 ml) a temperatura ambiente y
se agitó la suspensión durante 1 hora. El sólido se recogió por
filtración y se lavó con agua proporcionando
(+)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona
(0,41 g, 69%) como un sólido blanco. p.f.
222-224ºC.
Encontrado: C, 46,44; H, 3,18; N, 19,01.
C_{17}H_{12}Cl_{2}N_{6}O_{3}\cdot1,25H_{2}O requiere:
C, 46,22; H, 3,31; N, 19,02%.
[\alpha]^{25}_{D} +212º (c=0,1,
etanol).
Preparación
2
(a) Se calentó a reflujo durante 3 horas, se
enfrió y concentró a presión reducida una mezcla de
6,7-dicloro-5-nitro-2,3(1H,4H)-quinoxalinadiona
(Ejemplo 1 del documento
WO-A-94/00124, 84 g, 0,34 mmol),
cloruro de tionilo (840 ml) y dimetilformamida (0,5 ml). Se añadió
acetato de etilo (300 ml) y se eliminó por evaporación a presión
reducida, repitiéndose este procedimiento con éter de petróleo
(p.eb. 100-120ºC). El residuo sólido se recristalizó
en éter de petróleo (p.eb. 100-120ºC) proporcionando
2,3,6,7-tetracloro-5-nitroquinoxalina
(78 g, 73%) como un sólido amarillo claro.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
8,6 (1H, s).
(b) Se añadió cloruro de estaño(II)
dihidratado (346,3 g, 1,54 mol) a una solución de
2,3,6,7-tetracloro-5-nitroquinoxalina
(96,2 g, 0,31 mol) en acetato de etilo (1,8 litros). La mezcla se
calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió y vertió con cuidado en
un exceso de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La
mezcla se filtró a través de un filtro de CELITE^{TM} lavando bien
con acetato de etilo. La torta filtrante se maceró con acetato de
etilo adicional y se eliminó el material sólido por filtrado. Las
fases de acetato de etilo combinadas se secaron (MgSO_{4}) y
concentraron a presión reducida proporcionando
5-amino-2,3,6,7-tetracloroquinoxalina
(73,4 g, 84%) como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
5,45 (2H, ancho s), 7,47 (1H, s).
m/z (termonebulización): 385 (MH^{+}).
(En una preparación alternativa, esta etapa de
reducción se realizó usando limaduras de hierro en ácido acético
acuoso).
(c) Se añadió una solución de metóxido sódico
(solución al 25% p/p en metanol, 274 ml, 1,28 mol) a una suspensión
de
5-amino-2,3,6,7-tetracloroquinoxalina
(72,4 g, 0,256 mol) en metanol seco (1 litro) y la mezcla resultante
se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió,
concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y
acetato de etilo (8 litros en total). Los extractos orgánicos se
secaron (MgSO_{4}) y concentraron a presión reducida. El producto
bruto se trituró con metanol y luego se disolvió en diclorometano (2
litros) y filtró. El filtrado se concentró a presión reducida
proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo (55,0
g, 79%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
4,13 (3H, s), 4,14 (3H, s), 5,07 (2H, ancho s), 7,26 (1H, s).
m/z (termonebulización): 274 (MH^{+}).
(En una preparación alternativa, se usó tolueno
como disolvente junto con metanol).
Se ensayó la solubilidad en agua y metanol a
temperatura ambiente de los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 y del
Ejemplo de Referencia 1.
Los resultados se muestran en la siguiente
Tabla
Referencia | Solubilidad en agua a pH 7,3(mg/ml) | Solubilidad en metanol (mg/ml) |
Ejemplo 1 y 2 | > 20 mg/ml | < 1 mg/ml |
Ej. de Referencia 1 | < 1 mg/ml | aprox. 15 mg/ml |
Se ensayó el carácter lipófilo de los compuestos
del Ejemplo 2 y del Ejemplo de Referencia 1 mediante el
procedimiento de reparto en octanol/agua.
Referencia | logD |
Ejemplo 2 | -1,7 |
Ejemplo de Referencia 1 | -0,6 |
Se midieron por los procedimientos descritos en
la página 14 las afinidades de unión por el sitio de la glicina del
receptor NMDA y el antagonismo de la glicina in vitro
funcional de los compuestos del Ejemplo 2 y del Ejemplo de
Referencia 1.
Los resultados fueron los siguientes:
Afinidad de Unión | |
Ejemplo 2 | IC_{50} = 2,4 nm |
Ejemplo de Referencia 1 | IC_{50} = 3,8 nm |
Antagonismo de la glicina in vitro funcional | |
Ejemplo 2 | IC_{50} = 140 nm |
Ejemplo de Referencia 1 | IC_{50} = 190 nm |
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula:
que tiene una pureza de al menos el
90% p/p o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene una pureza de al menos el 95% p/p.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, que
tiene una pureza de al menos el 98% p/p.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la sal farmacéuticamente aceptable
es una sal sódica.
5. Composición farmacéutica formada por un
compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
6. Compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o
composición farmacéuticamente aceptable del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 5, respectivamente, para
uso como medicamento.
7. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal,
solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 5, respectivamente,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad produciendo un efecto antagonista de un receptor
NMDA.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que la
enfermedad es un trastorno neurodegenerativo agudo o un trastorno
neurológico crónico.
9. Un compuesto de fórmula:
en la que R es un grupo de
fórmula:
y R^{1} y R^{2}, tomados por
separado o conjuntamente, representan un grupo o grupos que pueden
escindirse por hidrólisis en condiciones ácidas o básicas
proporcionando la quinoxalinadiona
correspondiente.
10. Un compuesto de fórmula (II) según la
reivindicación 9, en el que R^{1} y R^{2} se seleccionan cada
uno, de modo independiente, entre alquilo
C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilo o etilo) y
bencilo, opcionalmente sustituido en el anillo por 1 a 3
sustituyentes seleccionados cada uno, de modo independiente, entre
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro y trifluorometilo
o, cuando se toman conjuntamente, representan alquileno
C_{1}-C_{6}, CH(fenilo),
CH(4-metoxifenilo) o
CH(3,4-dimetoxifenilo).
11. Un compuesto de fórmula:
en la que R^{3} es un grupo de
fórmula:
y R^{1} y R^{2} son como se han
definido en la reivindicación 9 ó
10.
12. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, según la reivindicación 1, que comprende la
hidrólisis ácida o básica de un compuesto de fórmula:
en la que R es un grupo de
fórmula:
y R^{1} y R^{2}, tomados por
separado o conjuntamente, representan un grupo o grupos que pueden
escindirse por hidrólisis en condiciones ácidas o básicas
proporcionando la quinoxalinadiona correspondiente, estando seguido
dicho procedimiento
por:
(i) la separación del atropoisómero de fórmula
(I) cuando se usa un compuesto de fórmula (II) en el que R es un
grupo de fórmula (III); y/o
(ii) de modo opcional, la conversión de un
compuesto de fórmula (I) en una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
13. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, según la reivindicación 1, que comprende la
N-oxidación de un compuesto de fórmula:
en la que R^{3} es un grupo de
fórmula:
seguida por el tratamiento de la
mezcla de la reacción en condiciones exentas de sílice, estando
seguido dicho procedimiento
por:
(i) la separación del atropoisómero de fórmula
(I) cuando se usa un compuesto de fórmula (XI) en el que R es un
grupo de fórmula (IX); y/o
(ii) de modo opcional, la conversión de un
compuesto de fórmula (I) en una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
14. Un procedimiento según la reivindicación 13,
en el que la N-oxidación se lleva a cabo usando
OXONE^{TM} en un disolvente inerte de reacción.
15. Un procedimiento según la reivindicación 14,
en el que el disolvente inerte de reacción es agua.
16. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, según la reivindicación 1, que comprende el
tratamiento ácido de un complejo de sílice de un compuesto de
fórmula (I), estando seguido dicho procedimiento, de modo opcional,
por la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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