JP2009539846A - N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ピペリジンカルボキサミドの結晶形 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本発明は、一般に、N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミドの結晶形に関する。本発明は、また、N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミドの結晶形を含む医薬組成物、並びに癌などの増殖性疾患の治療、及び炎症の治療におけるN-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミドの結晶形の使用方法に関する。
N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミドは、式Iの構造、
本発明の別の態様は、形態FA-4を含む、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の結晶形を提供する。
本発明の別の態様は、形態H3-1を含む、化合物Iの二塩酸塩の結晶形を提供する。
本発明の別の態様は、形態H-1を含む、化合物Iの臭化水素酸塩の結晶形を提供する。
本発明の別の態様は、形態H-1を含む、化合物Iのヨウ化水素酸塩の結晶形を提供する。
本発明の別の態様は、形態N-1を含む、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の結晶形を提供する。
本発明の別の態様は、形態E-1を含む、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の結晶形を提供する。
本発明の別の態様は、形態E-1を含む、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の結晶形を提供する。
本発明の別の態様は、形態H-1を含む、化合物Iの遊離塩基の結晶形を提供する。
本明細書中で使用する場合、「多形体」は、同一の化学組成を有するが、結晶を構成する分子及び/又はイオンの空間配置が異なる結晶形を指す。
本明細書中で使用する場合、「無定形」は、分子及び/又はイオンの結晶性でない固体形態を指す。無定形固体は、鋭い極大点をもつ明確なX線回折パターンを示さない。
本明細書中で使用する場合、単位胞パラメーター「分子/単位胞」は、単位胞中の化合物Iの分子数を指す。
胞の大きさ a=10.00Å
b=39.02Å
c=5.73Å
α=90.0°
β=94.6°
γ=90.0°
空間群:P21
化合物Iの分子/非対称単位:2
容積=2226Å3
密度(計算値)=1.359g/cm3、
(ここで、結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
胞の大きさ a=18.03Å
b=9.87Å
c=14.02Å
α=90.0°
β=92.7°
γ=90.0°
空間群:P21
化合物Iの分子/非対称単位:2
容積=2492Å3
密度(計算値)=1.300g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
胞の大きさ a=10.80Å
b=19.84Å
c=5.69Å
α=93.7°
β=92.1°
γ=81.5°
空間群:P1
化合物Iの分子/非対称単位:2
容積=1202Å3
密度(計算値)=1.383g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約-50℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
胞の大きさ a=9.32Å
b=10.15Å
c=26.19Å
α=90.0°
β=94.2°
γ=90.0°
空間群:P21/c
化合物Iの分子/非対称単位:1
容積=2471Å3
密度(計算値)=1.364g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約-33℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
胞の大きさ a=16.82Å
b=9.36Å
c=14.69Å
α=90.0°
β=96.3°
γ=90.0°
空間群:P21/c
化合物Iの分子/非対称単位:1
容積=2298Å3
密度(計算値)=1.386g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
胞の大きさ a=16.81Å
b=9.48Å
c=14.92Å
α=90.0°
β=96.7°
γ=90.0°
空間群:P21/c
化合物Iの分子/非対称単位:1
容積=2362Å3
密度(計算値)=1.480g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
さらに異なる実施態様において、化合物Iのヨウ化水素酸塩の形態H-1は、5.3±0.2、14.1±0.2、15.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2、20.6±0.2及び24.0±0.2から選択される1つ以上の、別の実施態様では2、3、4又は5つ或いはそれ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(約25℃の温度でCuKα λ=1.5418Å)(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
胞の大きさ a=34.30Å
b=16.86Å
c=8.14Å
α=90.0°
β=90.0°
γ=90.0°
空間群:Pbca
化合物Iの分子/非対称単位:1
容積=4711Å3
密度(計算値)=1.395g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
さらに異なる実施態様において、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の形態N-1は、7.4±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、15.9±0.2、17.7±0.2、19.9±0.2、21.1±0.2、21.8±0.2及び26.9±0.2から選択される1つ以上の、別の実施態様では2、3、4又は5つ或いはそれ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(約25℃の温度でCuKα λ=1.5418Å)(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
胞の大きさ a=10.82Å
b=16.72Å
c=5.72Å
α=98.9°
β=92.4°
γ=97.4°
空間群:P1bar
化合物Iの分子/非対称単位:1
容積=1013Å3
密度(計算値)=1.277g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
さらに異なる実施態様において、化合物Iの形態H-1は、5.6±0.2、15.8±0.2、17.3±0.2、18.2±0.2、21.1±0.2及び30.1±0.2から選択される1つ以上の、別の実施態様では2、3、4又は5つ或いはそれ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(約25℃の温度でCuKα λ=1.5418Å)(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
別の実施態様において、化合物Iの形態H-1は、約125℃の温度まで加熱した場合に、約0〜約2重量%の範囲の重量損失を示す熱重量分析(TGA)のサーモグラフによって特徴付けられる。別の実施態様において、化合物Iの形態H-1は、約125℃の温度まで加熱した場合に、ほぼ1.6重量%の重量損失を示すTGAによって特徴付けられる。本発明は、また、図17に示すものと実質的に同一のTGAサーモグラフを示す、化合物Iの形態H-1を提供する。
胞の大きさ a=19.69Å
b=7.91Å
c=16.83Å
α=90.0°
β=101.7°
γ=90.0°
空間群:P21/c
化合物Iの分子/非対称単位:1
容積=2567Å3
密度(計算値)=1.254g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
胞の大きさ a=9.96Å
b=19.65Å
c=5.71Å
α=93.5°
β=94.2°
γ=92.4°
空間群:P1
化合物Iの分子/非対称単位:2
容積=1111Å3
密度(計算値)=1.362g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
胞の大きさ a=19.79Å
b=7.90Å
c=16.74Å
α=90.0°
β=102.0°
γ=90.0°
空間群:P21/c
化合物Iの分子/非対称単位:1
容積=2562Å3
密度(計算値)=1.259g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約-13℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
胞の大きさ a=19.83Å
b=7.90Å
c=16.78Å
α=90.0°
β=102.0°
γ=90.0°
空間群:P21/c
化合物Iの分子/非対称単位:1
容積=2572Å3
密度(計算値)=1.254g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
さらに異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の形態E-1は、4.6±0.2、9.1±0.2、10.8±0.2、13.7±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、19.3±0.2及び23.3±0.2から選択される1つ以上の、一実施態様では2、3、4又は5つ或いはそれ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(約25℃の温度でCuKα λ=1.5418Å)(ここで、前記結晶形の測定は約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
化合物Iは、サイクリン依存性キナーゼ(cdk)、例えば、cdc2(cdk1)、cdk2、cdk3、cdk4、cdk5、cdk6、cdk7及びcdk8などのプロテインキナーゼの阻害薬である。化合物Iは、癌などの増殖性疾患の治療、及び炎症、関節炎、アルツハイマー病、及び心血管疾患の治療で有用であると予想される。
・膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、及び皮膚のそれを含む癌腫、
・急性リンパ球性白血病(acute lymphocytic leukemia)(ALL)、B-細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、マントル細胞リンパ腫(mantle cell lymphoma)(MCL)を含む非ホジキンリンパ腫(Non-Hodgkin's lymphoma)(NHL)、及び皮膚T-細胞リンパ腫(Cutaneous T-cell lymphoma)(CTCL)を含むリンパ系の造血器腫瘍、
・急性骨髄性白血病(acute myelogenous leukemia)(AML)、慢性骨髄性白血病(chronic myelogenous leukemia)(CML)、前骨髄球性白血病(promyelocytic leukemia)(PML)、骨髄異形成症候群(myelodysplasia syndrome)(MDS)、及び多発性骨髄腫(multiple myeloma)(MM)を含む骨髄系の造血器腫瘍、
・線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍、並びに
・黒色腫、セミノーマ、テラトカルシノーマ、骨肉腫、神経芽細胞腫、及び神経膠腫を含むその他の腫瘍。
結晶形は、例えば、適切な溶媒からの結晶化又は再結晶、昇華、融液成長、別の相からの固体状態転移、超臨界流体からの結晶化、及びジェット噴霧を含む各種の方法で調製できる。溶媒混合物からの結晶形の結晶化又は再結晶のための技術には、例えば、溶媒を蒸発させること、溶媒混合物の温度を低下させること、分子及び/又は塩の過飽和溶媒混合物に結晶を接種すること、溶媒混合物を凍結乾燥すること、及び溶媒混合物に逆溶媒(カウンター溶媒)を添加することが含まれる。高処理量の結晶化技術を採用して、多形体を含む結晶形を調製することができる。
本明細書に記載の結晶形を、以下に記載する試験方法の1種以上を使用して分析した。
データは、Bruker-Nonius CAD4連続回折計(Bruker AXS Inc.、Madison、WI(ウィスコンシン)州)で収集した。単位胞パラメーターは、試験的に25°の高角度反射に設定した回折計の最小二乗法解析により得られた。強度は、Cu Kα線(λ=1.5418Å)を使用し、一定温度でθ〜2θの可変走査技術で測定し、ローレンツ分極因子についてのみ補正した。バックグラウンド計数値は、走査時間の半分に対する走査の極値で収集した。別法として、単結晶のデータは、Bruker-Nonius Kappa CCD 2000装置でCu Kα線(λ=1.5418Å)を使用して収集した。測定された強度データの指数化及び処理は、Collectプログラム総合ソフトウェア(Collect:データ補正ソフトウェア、R.Hooft,Nonius B.V.、1998年)中のHKL2000ソフトウェアパッケージ(Carter,W.C.Jr.及びSweet,R.M.編「(巨大分子の結晶学)Macromolecular Crystallography」Academic Press、NY(ニューヨーク)、1997年中のOtwinowski,Z.及びMinor,W.の論文)を用いて実施した。指示した場合には、結晶を、データ収集中にOxfordクライオ装置、クライオストリームクーラー(Oxford Cryosystems,Inc.、Devens、MA(マサチューセッツ)州)の冷流中で冷却した。
約200mgを、バックローディング法でPhilipsの粉末X線回折(PXRD)試料ホルダー中に充填した。試料を、PhilipsのMPDユニット(45KV、40mA、Cu Kα)に移した。室温で、データを2〜32の2θ範囲で収集した(連続走査方式、走査速度0.03°/秒、自動発散及び散乱防止スリット、受光スリット:0.2mm、試料スピナー:ON)。
粉末X線回折データは、Bruker C2 GADDSを使用して得た。放射線は、Cu Kα(40KV、50mA)とした。試料-検出器の距離は15cmとした。直径1mm以下の密閉ガラスキャピラリー中に粉末試料を入れ、データの収集中、キャピラリーを回転させた。少なくとも2000秒の試料曝露時間で3°≦2θ≦35°についてデータを収集した。得られる二次元回折アークを積分し、3°〜35°の2θ範囲で0.02°の2θのステップサイズで従来の1次元PXRDパターンを創り出した。
粉末X線回折データ(PXRD)データは、Bruker GADDS(General Area Detector Diffraction System)マニュアルχプラットフォームゴニオメーターを使用して得られた。粉末試料を直径が1mm以下の薄壁ガラスキャピラリー中に入れ、データの収集中は、キャピラリーを回転させた。試料-検出器の距離は17cmとした。放射線は、Cu Kα(λ=1.5418Å)とした。少なくとも300秒の試料曝露時間で3°≦2θ≦35°についてデータを収集した。
示差走査熱量測定法(differential scanning calorimetry)(DSC)実験は、TA Instruments(商標)モデルQ1000又は2920中で実施した。試料(約2〜6mg)をアルミニウム製のパンに秤量し、その上で蓋をかしめ、ピンで穴を開け、ミリグラムの100分の1まで正確に記録し、DSCに移した。装置を、50mL/分の窒素ガスでパージした。10℃/分の加熱速度で室温と350℃の間でデータを収集した。吸熱ピークが下を指すと共にプロットした。
熱重量分析(TGA)実験は、TA Instruments(商標)モデルQ500又は2950中で実施した。試料(約10〜30mg)をアルミニウム製のパンに入れ、その上で蓋をかしめ、ピンで穴を開け、次いで、白金パン上に置いた。その双方とも前以て風袋を計った。試料の重量を正確に測定し、計器でミリグラムの1000分の1まで記録した。炉を100mL/分の窒素ガスでパージした。10℃/分の加熱速度で室温と350℃の間でデータを収集した。
化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩を、水性アセトンから形態N-3の状態で結晶化させ、無色の細長いプレートを得た:mp 243〜251℃。
化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩を、メタノール/水から形態M-2の状態で結晶化させ、無色の細長いプレートを得た:mp 〜130℃(黒色化)、〜175℃(不透明)、247〜255℃。
化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩を、ホルムアミドから形態FA-4の状態で結晶化させ、無色の薄いプレートを得た。
化合物Iの二塩酸塩三水和物を、メチルエチルケトン/メタノール/エタノール/塩酸から形態H3-1の状態で結晶化させ、無色の互生プレートを得た:mp 83℃(亀裂)、88〜100℃(複屈折性変化)、〜135〜235℃(再結晶化)。
化合物Iの臭化水素酸塩一水和物を、KBr/アセトン/水から形態H-1の状態で結晶化させ、無色のロッドを得た。mp 166〜168℃。
化合物Iのヨウ化水素酸塩一水和物を、アセトン/アセトニトリル/水から形態H-1の状態で結晶化させ、無色のロッドを得た:mp 86℃(亀裂)、244〜252℃。
化合物Iのトリフルオロ酢酸塩を、エタノール/メタノール/水から形態N-1の状態で結晶化させ、無色のロッドを得た:mp 185〜212℃。
化合物Iの一水和物を、形態H-1の状態で結晶化させた:mp 210〜215℃。
化合物Iのヘミ-フマル酸塩を、95%エタノールから形態E-1の状態で結晶化させ、無色の六辺形プレートを得た:mp 〜142℃(亀裂)、160℃(不透明)、185℃(ニードルが成長)、208〜218℃。
化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩を、1:1の水性アセトンから形態N-1の状態で結晶化させた:mp 240〜245℃(分解)。
化合物Iのヘミ-コハク酸塩を、95%エタノールから形態E-1の状態で結晶化させ、無色の六辺形プレートを得た:mp 128〜144℃、192〜195℃。
化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1は、形態N-3に変わる。変換は、N1:N3が1:1の混合物を、1:1のアセトン:水中に室温で6日間、又は55℃で20時間スラリーとした場合に観察された。
Claims (49)
- 前記形態N-3から本質的になる、請求項1記載の結晶形。
- 前記形態N-3が、実質的に純粋な形態である、請求項1記載の結晶形。
- 前記形態N-3が、図1に示す模擬による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項1〜3のいずれか一項記載の結晶形。
- 前記形態N-3が、図1に示す実測による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項1〜4のいずれか一項記載の結晶形。
- 前記形態N-3が、4.5±0.2の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項1〜5のいずれか一項記載の結晶形。
- 前記形態N-3が、4.5±0.2、8.9±0.2、12.7±0.2、18.0±0.2、19.3±0.2、20.8±0.2、21.7±0.2、24.5±0.2、25.55±0.2から選択される2つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項1〜5のいずれか一項記載の結晶形。
- 前記形態N-3が、4.5±0.2、8.9±0.2、12.7±0.2、18.0±0.2、19.3±0.2、20.8±0.2、21.7±0.2、24.5±0.2、25.55±0.2から選択される3つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項1〜5のいずれか一項記載の結晶形。
- 前記形態N-3が、4.5±0.2、8.9±0.2、12.7±0.2、18.0±0.2、19.3±0.2、20.8±0.2、21.7±0.2、24.5±0.2、25.55±0.2から選択される4つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項1〜5のいずれか一項記載の結晶形。
- 前記形態N-3が、4.5±0.2、8.9±0.2、12.7±0.2、18.0±0.2、19.3±0.2、20.8±0.2、21.7±0.2、24.5±0.2、25.55±0.2から選択される5つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項1〜5のいずれか一項記載の結晶形。
- 前記形態N-3が、以下のものに実質的に等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ a=10.00Å
b=39.02Å
c=5.73Å
α=90.0°
β=94.6°
γ=90.0°
空間群:P21
化合物Iの分子/非対称単位:2、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項1〜10のいずれか一項記載の結晶形。 - 前記形態N-3が、
a)胞の大きさ a=10.00Å
b=39.02Å
c=5.73Å
α=90.0°
β=94.6°
γ=90.0°
空間群:P21
化合物Iの分子/非対称単位:2
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)、
b)4.5±0.2、8.9±0.2、12.7±0.2、18.0±0.2、19.3±0.2、20.8±0.2、21.7±0.2、24.5±0.2、25.55±0.2から選択される4つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)、及び
c)約246℃〜約248℃の範囲の融点、
からなる群から選択される1つ以上の特性によって特徴付けられる、請求項1〜11のいずれか一項記載の結晶形。 - 前記形態M-2が、図2に示す模擬による粉末X線回折パターン及び図2に示す実測による粉末X線回折パターンからなる群から選択される少なくとも1つの粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項13記載の結晶形。
- 前記形態M-2が、18.7±0.2の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項13又は14記載の結晶形。
- 前記形態M-2が、10.2±0.2、12.1±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2、16.4±0.2、18.7±0.2、19.8±0.2、24.0±0.2及び29.7±0.2から選択される2つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項13又は14記載の結晶形。
- 前記形態M-2が、10.2±0.2、12.1±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2、16.4±0.2、18.7±0.2、19.8±0.2、24.0±0.2及び29.7±0.2から選択される3つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項13又は14記載の結晶形。
- 前記形態M-2が、10.2±0.2、12.1±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2、16.4±0.2、18.7±0.2、19.8±0.2、24.0±0.2及び29.7±0.2から選択される4つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項13又は14記載の結晶形。
- 前記形態M-2が、10.2±0.2、12.1±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2、16.4±0.2、18.7±0.2、19.8±0.2、24.0±0.2及び29.7±0.2から選択される5つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項13又は14記載の結晶形。
- 前記形態M-2が、以下のものに実質的に等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ a=18.03Å
b=9.87Å
c=14.02Å
α=90.0°
β=92.7°
γ=90.0°
空間群:P21
化合物Iの分子/非対称単位:2、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項13〜19のいずれか一項記載の結晶形。 - 前記形態FA-4が、図3に示す模擬による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項21記載の結晶形。
- 前記形態FA-4が、以下のものに実質的に等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ a=10.80Å
b=19.84Å
c=5.69Å
α=93.7°
β=92.1°
γ=81.5°
空間群:P1
化合物Iの分子/非対称単位:2、
(ここで、前記結晶形の測定は、約-50℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項21又は22記載の結晶形。 - 前記形態H3-1が、図4に示す模擬による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項24記載の結晶形。
- 前記形態H3-1が、以下のものに実質的に等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ a=9.32Å
b=10.15Å
c=26.19Å
α=90.0°
β=94.2°
γ=90.0°
空間群:P21/c
化合物Iの分子/非対称単位:1、
(ここで、前記結晶形の測定は、約-33℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項24又は25記載の結晶形。 - 前記形態H-1が、図5に示す粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項27記載の結晶形。
- 前記形態H-1が、17±0.2の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約+25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項27又は28記載の結晶形。
- 前記形態H-1が、10.8±0.2、12.7±0.2、14.2±0.2、17±0.2、20.8±0.2、±0.2、23.3±0.2及び29.7±0.2から選択される2つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約+25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項27又は28記載の結晶形。
- 前記形態H-1が、10.8±0.2、12.7±0.2、14.2±0.2、17±0.2、20.8±0.2、±0.2、23.3±0.2及び29.7±0.2から選択される3つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約+25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項27又は28記載の結晶形。
- 前記形態H-1が、10.8±0.2、12.7±0.2、14.2±0.2、17±0.2、20.8±0.2、±0.2、23.3±0.2及び29.7±0.2から選択される4つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は約+25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項27又は28記載の結晶形。
- 前記形態H-1が、10.8±0.2、12.7±0.2、14.2±0.2、17±0.2、20.8±0.2、±0.2、23.3±0.2及び29.7±0.2から選択される5つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約+25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項27又は28記載の結晶形。
- 前記形態H-1が、以下のものに実質的に等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ a=16.82Å
b=9.36Å
c=14.69Å
α=90.0°
β=96.3°
γ=90.0°
空間群:P21/c
化合物Iの分子/非対称単位:1、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項27〜33のいずれか一項記載の結晶形。 - 前記形態H-1が、図6に示す模擬による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項35記載の結晶形。
- 前記形態H-1が、以下のものに実質的に等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ a=16.81Å
b=9.48Å
c=14.92Å
α=90.0°
β=96.7°
γ=90.0°
空間群:P21/c
化合物Iの分子/非対称単位:1、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項35又は36記載の結晶形。 - 前記形態N-1が、図7に示す粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項38記載の結晶形。
- 前記形態N-1が、15.9±0.2の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項38又は39記載の結晶形。
- 前記形態N-1が、7.4±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、15.9±0.2、17.7±0.2、19.9±0.2、21.1±0.2、21.8±0.2及び26.9±0.2から選択される2つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項38又は39記載の結晶形。
- 前記形態N-1が、7.4±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、15.9±0.2、17.7±0.2、19.9±0.2、21.1±0.2、21.8±0.2及び26.9±0.2から選択される3つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項38又は39記載の結晶形。
- 前記形態N-1が、7.4±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、15.9±0.2、17.7±0.2、19.9±0.2、21.1±0.2、21.8±0.2及び26.9±0.2から選択される4つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項38又は39記載の結晶形。
- 前記形態N-1が、7.4±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、15.9±0.2、17.7±0.2、19.9±0.2、21.1±0.2、21.8±0.2及び26.9±0.2から選択される5つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項38又は39記載の結晶形。
- 前記形態N-1が、以下のものに実質的に等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ a=34.30Å
b=16.86Å
c=8.14Å
α=90.0°
β=90.0°
γ=90.0°
空間群:Pbca
化合物Iの分子/非対称単位:1、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項38〜44のいずれか一項記載の結晶形。 - 請求項1〜45のいずれか一項記載の結晶形及び医薬として許容し得る担体又は希釈剤を含有する、医薬組成物。
- 前記結晶形が、実質的に純粋な形態である、請求項46記載の医薬組成物。
- 増殖性疾患の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物種に、治療上有効な量の請求項1〜46のいずれか一項記載の結晶形を投与することを含む、前記方法。
- 前記哺乳動物種がヒトであり、且つ前記増殖性疾患が造血器腫瘍を含む、請求項48記載の方法。
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