BR112014025586B1 - Forma cristalina de (s)-4-amino-n-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7h-pirrolo[2,3-d] pirimidin4-il)piperidina-4-carboxamida, composições farmacêuticas compreendendo a mesma, seu uso e comprimido farmacêutico compreendendo a mesma - Google Patents
Forma cristalina de (s)-4-amino-n-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7h-pirrolo[2,3-d] pirimidin4-il)piperidina-4-carboxamida, composições farmacêuticas compreendendo a mesma, seu uso e comprimido farmacêutico compreendendo a mesma Download PDFInfo
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Abstract
formas cristalinas de (s)-4-amino-n-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida. a presente invenção refere-se a certas novas formas no estado sólido de (s)-4-amino-n-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida, processos para a preparação dessas formas, composições farmacêuticas que as contêm, e a utilização de tais formas em terapia.por exemplo, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo o composto (i) em forma cristalina em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, bem como o uso do composto (i) em forma cristalina para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
Description
[001] A presente invenção refere-se a certas novas formas de estado sólido de (S)-4-amino-N-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida, processos para a preparação dessas formas, composições farmacêuticas que as contêm, e a utilização de tais formas em terapia.
[002] Na formulação de composições de fármacos, é importante para a substância do fármaco estar em uma forma em que pode ser convenientemente manuseada e processada. Isto é de importância, não apenas do ponto de vista da obtenção de um processo de fabricação comercialmente viável, mas também do ponto de vista de fabricação posterior de formulações farmacêuticas (por exemplo, formas de dosagem oral tais como comprimidos) compreendendo o composto ativo.
[003] As diferentes propriedades físicas das formas cristalinas com respeito uma a outra e com respeito ao estado não cristalino podem influenciar acentuadamente o processamento químico e farmacêutico de um composto, particularmente quando o composto é preparado ou usado em escala industrial.
[004] Além disso, na fabricação de composições farmacêuticas orais, é importante que um perfil de concentração no plasma fiável e reprodutível do fármaco é fornecido a seguir a administração a um paciente. A variabilidade interpaciente no perfil de absorção de um fármaco no estômago, intestino ou corrente sanguínea pode ter um efeito sobre a segurança e eficácia do fármaco.
[005] A estabilidade química, estabilidade de estado sólido e "vida de prateleira" dos ingredientes ativos são também fatores muito importantes. A substância do fármaco, e as composições que o contém, deve ser capaz de ser eficazmente armazenada durante períodos de tempo apreciáveis, sem apresentar uma alteração significativa nas características físico-químicas do componente ativo (por exemplo, a sua composição química, densidade, higroscopicidade e solubilidade).
[006] Além disso, é também importante ser capaz de fornecer fármaco em uma forma que seja tão quimicamente pura quanto possível.
[007] Os materiais amorfos podem apresentar problemas a este respeito. Por exemplo, tais materiais são tipicamente difíceis de manusear e de formular, para proporcionar a solubilidade não fiável, e muitas vezes são verificados instáveis e quimicamente impuros.
[008] A pessoa versada irá apreciar que, se um fármaco pode ser facilmente obtido em uma forma cristalina, que é também estável, um ou mais dos problemas acima podem ser resolvidos.
[009] Assim, na fabricação de composições de fármacos, comercialmente viáveis, e farmaceuticamente aceitáveis, é importante, quando possível, proporcionar um fármaco em uma forma cristalina, e estável.
[0010] Deve ser notado, porém, que esse objetivo nem sempre é possível. De fato, tipicamente, não é possível prever, a partir da estrutura molecular, por si só, que o comportamento de cristalização de um composto (por si só ou sob a forma de um sal) será. Isso só pode ser determinado empiricamente.
[0011] O WO2009/047563 ensina um novo grupo de heterociclos bicíclicos que podem ser úteis no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição médica mediada por proteína quinase B (PKB, também conhecida como AKT).
[0012] O WO2009/047563 descreve ainda um heterociclo bicíclico específico identificado aqui como (S)-4-amino-N-(1-(4-clorofenil)-3- hidroxipropil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida (Exemplo 9). Este composto é aqui designado como "Composto (I)", e é alternativamente conhecido como "AZD5363".
[0013] O composto (I) tem mostrado exibir uma atividade potente contra todas as 3 isoformas de mamífero da enzima AKT - com um IC50 de 3 nM contra AKT1, um IC50 de 7 nM contra AKT2 e um IC50 de 7 nM contra AKT3. O Composto (I) está atualmente sendo desenvolvido como uma nova droga potencial para o tratamento de várias formas de câncer quer como monoterapia ou como parte de uma terapia de combinação.
[0014] O WO2009/047563 descreve ainda três processos para a preparação de Composto (I) - Exemplo 9 em si e de rotas alternativas 1 e 2 para o Exemplo 9. "rota alternativa 1 do Exemplo 9" inclui uma suspensão do Composto (I) em acetato de etila e os outros dois processos isolam o Composto (I) como um sólido por evaporação de frações eluídas a partir de uma coluna. O presente inventor analisou (por XRD), três lotes históricos do Composto (I), a partir de nosso composto que foram sintetizados usando um procedimento idêntico a, ou substancialmente semelhante a, um destes três processos e identificados todos os três como sendo uma forma semicristalina, designada como "Forma A".
[0015] Foi verificado agora que o Composto (I) pode ser obtido de um número de diferentes formas sólidas. Duas dessas novas formas sólidas são a seguir denominadas "Forma B" e "Forma C". Forma B é cristalina e Forma C é semicristalina na natureza. A análise por difração de raios X (XRD) determinou que essas formas são novas formas e que Forma A não continha qualquer Forma B ou material C.
[0016] Assim, no primeiro aspecto da invenção, é proporcionado o Composto (I) na forma cristalina.
[0017] Em um aspecto alternativo da invenção, o Composto (I) na forma cristalina é na forma de Forma B.
[0018] Por "cristalina" incluem mais do que 80% cristalina, particularmente mais do que 90%, e mais particularmente mais do que 95%. Mais preferencialmente, "cristalina" é maior que 98%. Por "semicristalina" incluímos maior do que 5%, mas menos do que 80% cristalina. O grau (%) de cristalinidade pode ser determinado pela pessoa versada na técnica usando difração de raios X em pó (XRPD). Outras técnicas, tais como RMN de estado sólido, FT-IR, espectroscopia de Raman, calorimetria diferencial de varrimento (DSC) e microcalorimetria, também podem ser utilizadas.
[0019] A forma cristalina da invenção podem ter propriedades melhoradas, por exemplo, a estabilidade, por exemplo, quando comparado com o Composto (I) preparado como descrito no WO2009/047563.
[0020] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é assim proporcionada uma forma cristalina estável do composto (I). Em particular, esta forma cristalina estável do composto (I) é a Forma B. O presente inventor verificou que uma suspensão de Forma A em um solvente orgânico apropriado, por exemplo, acetonitrila agitada durante um período de tempo adequado, por exemplo, de 3 dias, produz Forma B. A Forma B também pode ser obtida por agitação de uma suspensão da Forma C em um solvente orgânico apropriado tal como acetona ou álcool isopropílico (IPA) durante um período de tempo apropriado. Em vista destas conversões ao longo do tempo de outras Formas para Forma B, o presente inventor concluiu que a Forma B é a mais provável que seja a forma termodinamicamente mais estável. Por conseguinte, foi previsto que a Forma B tem propriedades benéficas quando comparadas com outras formas do Composto (I), por exemplo, em termos de sua estabilidade e, portanto, a sua propensão para converter ou parcialmente converter em outras formas sólidas menos desejáveis. Isso faz a Forma B potencialmente vantajosa para assegurar uma vida de prateleira mais longa do produto e minimizar qualquer variabilidade interpaciente e variabilidade interdoente de absorção do Composto (I).
[0021] O termo "estabilidade" como definido aqui inclui a estabilidade química e/ou estabilidade do estado sólido.
[0022] Por "estabilidade química" inclui os respectivos compostos que podem ser armazenados em uma forma isolada, ou na forma de uma formulação na qual é fornecida em mistura com veículos, diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, em uma forma de dosagem oral, tal como um comprimido, cápsula, etc.), sob condições normais de armazenagem, com um grau limitado de degradação química ou decomposição.
[0023] Por "estabilidade do estado sólido" inclui os respectivos compostos que podem ser armazenados em uma forma sólida isolada, ou em uma forma de uma formulação sólida em que é fornecido em mistura com veículos, diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, em um forma de dosagem oral, tal como um comprimido, cápsula, etc.), sob condições normais de armazenagem, com um grau insignificante de transformação do estado sólido (por exemplo, cristalização, recristalização, transição de fase de estado sólido, hidratação, desidratação, solvatação ou dessolvatação).
[0024] Exemplos de "condições normais de armazenagem" incluem temperaturas entre menos 80°C e mais 50°C (em particular entre 0°C e 40°C e, mais particularmente, a temperatura ambiente, tal como 15°C a 30°C), pressões dentre 0,1 e 2 bares (particularmente à pressão atmosférica), umidade relativa do ar entre 5 e 95% (em particular 10 a 75%), e/ou exposição a 460 lux de luz UV/visível, por períodos prolongados (ou seja, iguais ou superiores há seis meses). Sob tais condições, as formas cristalinas da presente invenção podem ser encontradas para ser menos do que 15%, mais particularmente menos do que 10%, e especialmente menos do que 5%, quimicamente degradadas/decompostas, ou transformadas no estado sólido, como adequado. A pessoa versada irá apreciar que os limites acima mencionados superior e inferior para a temperatura, pressão e umidade relativa representam extremos de condições normais de armazenagem, e que certas combinações desses extremos não serão experimentadas durante a armazenagem normal (por exemplo, uma temperatura de 50°C e uma pressão de 0,1 bar).
[0025] De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionado um processo para a produção do Composto (I) em forma cristalina sob a forma da Forma B, a qual compreende a agitação de uma suspensão do Composto (I), em particular o Composto (I) sob a forma de Forma A ou forma C, mais particularmente forma A, em um solvente adequado, tal como acetona ou acetonitrila, especialmente acetonitrila, seguido por filtração e secagem. Em tal processo, é importante deixar a suspensão agitar durante um período de tempo suficiente, de modo a obter a melhor conversão para Forma B. O período de suspensão é a 50°C os rendimentos de conversão aceitáveis podem ser alcançados se a reação é agitada durante pelo menos 3 dias.
[0026] De acordo com um outro aspecto, é proporcionado um processo para a produção do Composto (I), na forma de Forma C, que compreende a agitação de uma suspensão do Composto (I), em particular o Composto (I) sob a forma de Forma A, em metanol, seguido por filtração e secagem. Em tal processo, é importante deixar a suspensão agitar durante um período de tempo suficiente de modo a conseguir a conversão completa para Forma C. O período de tempo pode também depender da temperatura da suspensão. Se a suspensão se encontra à temperatura ambiente rendimentos de conversão aceitáveis podem ser conseguidos, se a reação é agitada durante pelo menos 3 dias.
[0027] Em um aspecto alternativo da invenção, o Composto (I) na forma cristalina está na forma da Forma B e é substancialmente livre de outras formas.
[0028] Em um aspecto alternativo da invenção, o Composto (I) na forma cristalina está na forma da Forma B e é substancialmente livre da Forma A.
[0029] Em um aspecto alternativo da invenção, o Composto (I) na forma cristalina está na forma da Forma B e é substancialmente livre da Forma C.
[0030] Em um aspecto alternativo da invenção, o Composto (I) na forma cristalina está na forma da Forma B e é substancialmente livre da Forma A e Forma C.
[0031] Em um aspecto alternativo, o Composto (I) está na forma da Forma C, e é substancialmente livre de outras formas.
[0032] Em um aspecto alternativo, o Composto (I) está na forma da Forma C, e é substancialmente livre da Forma A.
[0033] Em um aspecto alternativo, o Composto (I) está na forma da Forma C, e é substancialmente livre da Forma B.
[0034] Em um aspecto alternativo, o Composto (I) está na forma da Forma C, e é substancialmente livre da Forma A e Forma B.
[0035] O termo "substancialmente livre" refere-se a menos de 10% de uma outra Forma, ou Formas, de preferência menos do que 5%.
[0036] Outras informações sobre os processos da invenção e os produtos que podem ser obtidos a partir dos mesmos estão descritos nos Exemplos aqui apresentados.
[0037] As formas cristalinas da presente invenção podem ser isoladas usando técnicas que são bem conhecidas dos versados na técnica, por exemplo, decantação, filtração ou centrifugação. As formas cristalinas da presente invenção podem ser secas usando técnicas convencionais. Será apreciado pela pessoa versada na técnica que a temperatura de secagem e o tempo de secagem podem afetar as propriedades de estado sólido de compostos que estão na forma de solvatos (por exemplo, a dessolvatação pode ocorrer em determinadas temperaturas e/ou pressão reduzida).
[0038] As formas cristalinas da presente invenção podem ser facilmente caracterizadas utilizando métodos de difração de raios X em pó (XRPD), por exemplo, como descrito a seguir. Podem também ser usadas técnicas de DSC e TGA padrão. ("TGA" = Análise termogravimétrica).
[0039] Formas A, B e C do Composto (I) podem ser distinguidas com base no seu início de fusão, dados de padrões de difração de raios X em pó e/ou cristal único de raios X. Em todas as reivindicações, aspectos e modalidades aqui recitados os picos dos padrões de difração de raios X são medidos usando radiação CuKα (ou seja, raios X com comprimento de onda de 1,54Â).
[0040] Forma A do Composto (I) é caracterizada por proporcionar um padrão de difração de raios X substancialmente como mostrado na Figura 1. Dez picos de difração de raios X em pó (obtidos utilizando raios X de 1,54Â, ou seja, radiação CuKα) são mostrados na Tabela A:
Tabela A: Dez picos de raios X de difração em pó para a Forma A do Composto (I)
[0041] Assim, a Forma A do Composto (I) tem um padrão de difração de raios X substancialmente o mesmo que o padrão de difração de raios X mostrado na Figura 1.
[0042] Forma A do Composto (I) proporciona padrões de difração raios X em pó substancialmente os mesmos que os padrões de difração de raios X mostrados na Figura 1 e tem dez picos [valores de ângulo 2-teta (2θ)] mostrados na Tabela A. Deverá ser entendido que os valores 2-teta do padrão de difração de raios X podem variar ligeiramente de uma máquina para outra, ou de uma amostra para outra, e assim os valores citados não devem ser interpretados como absolutos.
[0043] A análise DSC da Forma A do Composto (I) apresenta uma endotérmica de fusão com início em 155,2°C (Figura 2).
[0044] Quando a Forma B do composto (I) foi preparada pelo método descrito a seguir no 'Exemplo 1' e analisada utilizando um difratômetro de raios X Bruker D8 em pó, o padrão de difração de raios X da Figura 3.1 foi obtido (utilizando raios X de 1,54Â, ou seja, radiação CuKα).
[0045] Assim, a Forma B do Composto (I) pode ser caracterizada por proporcionar pelo menos um dos seguintes valores 2θ medidos utilizando radiação CuKα: 15,0 e 19,2. A Forma B pode ser caracterizada por proporcionar um padrão de difração de raios X substancialmente como mostrado na Figura 3.1. Com base no padrão de difração de raios X como mostrado na Figura 3.1, dez picos de difração em pó de raios X (utilizando de raios X de 1,54Â, ou seja, de radiação CuKα), relativamente à Forma B são mostrados na Tabela B- 1:
Tabela B-1: Dez picos difração de raios X para a Forma B (com base na Figura 3.1)
[0046] Quando a Forma B do composto (I) foi preparada pelo método descrito a seguir no 'Exemplo 3' e analisada utilizando um difratômetro de raios X em pó PANalytical CUBIX PRO, em que uma proporção melhorada de sinal-para-ruído foi atingida, o padrão de difração de raios X da figura 3.2 foi obtido (utilizando raios X de 1.54Â, ou seja, de radiação CuKα).
[0047] Assim, a Forma B pode ser caracterizada por proporcionar um padrão de difração de raios X substancialmente como mostrado na Figura 3.2. Com base no padrão de difração de raios X como mostrado na figura 3.2, dez picos de difração em pó de raios X (utilizando raios X de 1.54Â, ou seja, de radiação CuKα), relativamente à Forma B são mostrados na Tabela B-2:
Tabela B-2: Dez picos de difração de raios X para a Forma B (com base na Figura 3.2)
[0048] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com pelo menos um pico específico de cerca de 2- teta = 15,0°.
[0049] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com pelo menos um pico específico de cerca de 2- teta = 19,2°.
[0050] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com pelo menos um pico específico de cerca de 2- teta = 12,3°.
[0051] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com pelo menos dois picos específicos de cerca de 2-teta = 15,0° e 19,2°.
[0052] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com pelo menos três picos específicos de cerca de 2-teta = 12,3°, 15,0° e 19,2°.
[0053] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com picos específicos de cerca de 2-teta = 10,0, 12,3, 15,0, 17,1, 19,2 e 24,4°.
[0054] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com picos específicos de cerca de 2-teta = 15,0, 19,2, 12,3, 10,0, 17,1, 24,4, 16,4, 26,0, 15,5 e 23,9°.
[0055] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com picos específicos de cerca de 2-teta = 10,0, 5,0, 15,0, 19,2, 17,1, 12,3, 24,4, 30,2, 32,2 e 23,3°.
[0056] De acordo com a presente invenção, é proporcionada forma cristalina, Forma B de Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X substancialmente o mesmo que o padrão de difração de raios X mostrado na Figura 3.1.
[0057] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X substancialmente o mesmo que o padrão de difração de raios X mostrado na Figura 3.2.
[0058] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 15,0° mais ou menos 2-teta de 0,2°.
[0059] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 19,2° mais ou menos 2-teta de 0,2°.
[0060] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 12,3° mais ou menos 2-teta de 0,2°.
[0061] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 15,0° e 19,2°, em que os referidos valores podem ser mais ou menos 2-teta de 0,2°.
[0062] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com pelo menos três picos específicos a 2-teta = 12,3°, 15,0° e 19,2° em que os referidos valores podem ser mais ou menos 2-teta de 0,2°.
[0063] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com picos específicos a 2-teta = 10,0, 12,3, 15,0, 17,1, 19,2 e 24,4° em que os referidos valores podem ser mais ou menos 2-teta de 0,2°.
[0064] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com picos específicos a 2-teta = 15,0, 19,2, 12,3, 10,0, 17,1, 24,4, 16,4, 26,0, 15,5 e 23,9° em que os referidos valores podem ser mais ou menos 2-teta de 0,2°.
[0065] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com picos específicos a 2-teta = 10,0, 5,0, 15,0, 19,2, 17,1, 12,3, 24,4, 30,2, 32,2 e 23,3° em que os referidos valores podem ser mais ou menos 2-teta de 0,2°. De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 15,0°.
[0066] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 19,2°.
[0067] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 12,3°.
[0068] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 15,0° e 19,2°.
[0069] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com pelo menos três picos específicos a 2-teta = 12,3°, 15,0° e 19,2°.
[0070] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com picos específicos a 2-teta = 10,0, 12,3, 15,0, 17,1, 19,2 e 24,4 °.
[0071] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com picos específicos a 2-teta = 15,0, 19,2, 12,3, 10,0, 17,1, 24,4, 16,4, 26,0, 15,5 e 23,9°.
[0072] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com picos específicos a 2-teta = 10,0, 5,0, 15,0, 19,2, 17,1, 12,3, 24,4, 30,2, 32,2 e 23,3°.
[0073] De acordo com a presente invenção, é proporcionada forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X, como mostrado na Figura 3.1.
[0074] De acordo com a presente invenção, é proporcionada forma cristalina, Forma B do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X, como mostrado na Figura 3.2.
[0075] A análise DSC da Forma B do Composto (I) [preparado pelo método do Exemplo 1, a seguir] mostra uma endotérmica de fusão com início a 162,3°C e um pico a 167,1°C (Figura 4).
[0076] A análise DSC da Forma B do Composto (I) [preparado pelo método do Exemplo 3, abaixo] mostra uma endotérmica de fusão com início a 168,5°C e um pico a 171,0°C (Figura 7).
[0077] Por conseguinte, a Forma B preparada pelo método do Exemplo 1 possui um ponto de fusão ligeiramente mais baixo do que a Forma B preparada pelo Exemplo 3. Especula-se que esta pequena diferença no ponto de fusão surge porque a Forma B tal como preparada pelo método do Exemplo 3 é ainda mais altamente cristalina do que a Forma B tal como preparada pelo método do Exemplo 1.
[0078] Assim, a análise DSC mostra que a Forma B do composto (I) pode ser um sólido de alto ponto de fusão com um início de fusão a cerca de 162,3°C e um pico de cerca de 167,1°C.
[0079] Igualmente, a análise de DSC mostra que a Forma B do composto (I) pode ser um sólido de alto ponto de fusão, com um início a 168,5°C e um pico de fusão a 171,0°C.
[0080] Deste modo, em qualquer modalidade, aspecto ou reivindicação aqui, a forma B do composto (I) tem um pico de ponto de fusão (medida por DSC) dentro do intervalo de 165°C a 173°C.
[0081] A Forma B de Composto (I) proporciona padrões de difração de raios X em pó substancialmente os mesmos que os padrões de difração de raios X apresentados nas Figuras 3.1 e 3.2 e tem os dez (valores de ângulo 2-teta) apresentados nas Tabelas B-1 e B-2. Deve ser entendido que os valores 2-teta do padrão de difração de raios X podem variar ligeiramente de uma máquina para outra, ou de uma amostra para outra, e assim os valores citados não devem ser interpretados como absolutos. De fato, tal variação é evidente nas Figuras 3.1 e 3.2, e as tabelas correspondentes B-1 e B-2.
[0082] Forma C do Composto (I) é caracterizada por proporcionar pelo menos um dos seguintes valores 2θ medidos utilizando radiação CuKa: 23,2 e 16,2. Forma C do Composto (I) é caracterizada por proporcionar um padrão de difração de raios X, substancialmente, como mostrado na Figura 5. Dez picos de difração de raios X em pó (utilizando raios X de 1.54Â, ou seja, radiação CuKa) são mostrados na Tabela C:
Tabela C: Dez picos difração de raios X em pó para Forma C do composto (I)
[0083] Deste modo é proporcionada Forma C do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X em pó com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 23,2°.
[0084] Deste modo é proporcionada Forma C de Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X em pó com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 16,2°.
[0085] Deste modo é proporcionada Forma C do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X em pó com pelo menos dois picos específicos a cerca de 2-teta = 23,2° e 16,2°.
[0086] Deste modo, é proporcionada Forma C do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X em pó com picos específicos a cerca de 2-teta = 23,2, 16,2, 15,2, 11,6, 24,1, 19,3, 17,5, 21,7, 20,5 e 25,0°.
[0087] Deste modo é proporcionada Forma C do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X substancialmente o mesmo que o padrão de difração de raios X apresentado na Figura 5.
[0088] Deste modo é proporcionada Forma C do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X em pó com pelo menos um pico específico a 2-teta = 23,2° mais ou menos 2-teta de 0,2°.
[0089] Deste modo é proporcionada Forma C do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X em pó com pelo menos um pico específico a 2-teta = 16,2° mais ou menos 2-teta de 0,2°.
[0090] Deste modo, é proporcionada Forma C do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X em pó com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 23,2° e 16,2°, em que os referidos valores podem ser mais ou menos 2-teta de 0,2°.
[0091] Deste modo, é proporcionada Forma C do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X em pó com picos específicos a 2-teta = 23,2, 16,2, 15,2, 11,6, 24,1, 19,3, 17,5, 21,7, 20,5 e 25,0° em que os referidos valores podem ser mais ou menos 2- teta de 0,2°.
[0092] Deste modo é proporcionada Forma C do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 23,2 °.
[0093] Deste modo é proporcionada Forma C do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X em pó com pelo menos um pico específico a 2-teta = 16,2°.
[0094] Deste modo é proporcionada Forma C de Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 15,0° e 19,2°.
[0095] Deste modo é proporcionada Forma C de Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X com picos específicos a 2- teta = 23,2, 16,2, 15,2, 11,6, 24,1, 19,3, 17,5, 21,7, 20,5 e 25,0°.
[0096] Deste modo é proporcionada Forma C do Composto (I), que tem um padrão de difração de raios X em pó, como mostrado na Figura 5.
[0097] A análise DSC da Forma C do Composto (I) mostra uma ampla endotérmica com um início a 41,7°C e um pico a 67,2°C, seguida por uma aguda endotermia subsequente com um início a 142,7°C e um pico a 149,2°C, seguido por uma pequena endotermia com um início a 161,6°C e um pico a 164,5°C (Figura 6).
[0098] Forma C de Composto (I) proporciona padrões de difração raios X em pó substancialmente os mesmos que os padrões de difração de raios X em pó mostrados na Figura 5 e tem os dez (valores de ângulo 2-teta) mostrados na Tabela C. É para ser entendido que os valores 2-teta do padrão de difração raios X em pó podem variar ligeiramente de uma máquina para outra, ou de uma amostra para outra, e assim os valores citados não devem ser interpretados como absolutos.
[0099] É conhecido que um padrão de difração de raios X em pó pode ser obtido, que tem um ou mais erros de medição dependendo das condições de medição (tais como equipamento ou máquina usado). Em particular, é geralmente sabido que as intensidades em um padrão de difração de raios X em pó podem flutuar dependendo das condições de medição. Por conseguinte, deve ser entendido que as formas da presente invenção não estão limitadas aos cristais que proporcionam padrões de difração raios X em pó idêntico ao padrão de difração de raios X em pó mostrado nas figuras, e quaisquer cristais que fornecem padrões de difração de raios X em pó substancialmente os mesmos que os mostrados nas Figuras caem dentro do âmbito da presente invenção. Um versado na técnica de difração de raios X em pó é capaz de avaliar a identidade substancial dos padrões raios X de difração em pó.
[00100] Os especialistas na técnica de difração de raios X em pó irão compreender que a intensidade relativa dos picos pode ser afetada por, por exemplo, grãos acima de 30 μm em tamanho e proporções de aspecto não unitário, o que pode afetar a análise das amostras. A pessoa versada também irá compreender que a posição de reflexão pode ser afetada pela altura precisa a que a amostra fica no difratômetro e a calibração o zero do difratômetro. A planaridade da superfície da amostra pode também ter um efeito pequeno. Assim, os dados do padrão de difração apresentados não devem ser entendidos como valores absolutos. (Jenkins, R & Snyder, R.L. "Introduction to X- Ray Powder Diffractometry 'John Wiley & Sons, 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, Londres; Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
[00101] Geralmente, um erro de medição de um ângulo de difração de um difratograma de raios X em pó é mais ou menos cerca de 2-teta de 0,2°, e tal grau de erro de medição deve ser tomado em conta quando se considera o padrão de difração de raios X no Figuras e ao ler as tabelas. Além disso, deve ser entendido que as intensidades podem flutuar dependendo das condições experimentais e a preparação da amostra (a orientação preferida).
[00102] De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica, que compreende Composto (I) sob forma cristalina, tal como definido anteriormente em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00103] As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para utilização oral (por exemplo, como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersíveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, pomadas, géis, ou soluções aquosas ou oleosas ou suspensões), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea, dosagem intramuscular ou intramuscular ou como um supositório para dosagem retal).
[00104] As composições da invenção podem ser obtidas por procedimentos convencionais utilizando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições destinadas à utilização oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, edulcorantes, agentes aromatizantes e/ou conservantes.
[00105] Uma formulação adequada do Composto (I) na forma cristalina é que, onde o composto é cheio em uma cápsula dura de hipromelose branca (HPMC) sem outros excipientes. A resistência do produto de fármaco pode variar entre 5 e 165 mg.
[00106] A composição desta cápsula é a seguinte:
Nota A: A quantidade de substância de fármaco do Composto (I) contido na cápsula é corrigida para a potência do lote sendo utilizado. Nota B: Estas cápsulas à base de HPMC contêm hipromelose, carragenana, cloreto de potássio, dióxido de titânio e cera de carnaúba. Cada um destes ingredientes atende a normas USP/NF, Ph Eur e JP ou JPE.
[00107] Uma formulação adequada alternativa do Composto (I) sob forma cristalina (particularmente a Forma B) é uma formulação de comprimido, especialmente uma formulação de comprimido revestido por película.
[00108] Um exemplo de uma composição de comprimidos revestidos por película adequada contendo o Composto (I) é descrito a seguir:
Nota C: Como descrito em mais dei talhe abaixo, 0,5% em peso de estearato de magnésio é utilizado em um contexto intragranular, enquanto os restantes 1,0% em peso é utilizado em um contexto extragranular.
[00109] Vários tamanhos de comprimidos podem ser fabricados a partir de um granulado (descrito abaixo), utilizando processos convencionais de mistura, de granulação a seco, compressão e de revestimento de película, de acordo com as normas de Boas Práticas de Fabricação. Por exemplo, os comprimidos que contenham entre 50 mg e 500 mg do Composto (I) podem ser preparados usando a composição acima mencionada utilizando os métodos aqui descritos.
[00110] Preparação de grânulo: Forma B do Composto (I), celulose microcristalina, manitol, croscarmelose de sódio e estearato de magnésio intragranular foram misturados em um misturador a 16 rotações/minuto durante 5 minutos para se obter uma distribuição uniforme do Composto (I) no interior da mistura. Esta mistura foi então alimentada através de um compactador de rolo para produzir uma fita que foi moída e passada através de peneira de 1 mm para atingir o tamanho de partícula uniforme de grânulo.
[00111] Preparação de comprimidos de núcleo: O estearato de magnésio extragranular remanescente foi adicionado aos grânulos e a mistura foi misturada a 30 rotações/minuto durante 1 minuto. Esta mistura foi então comprimida em núcleos de comprimidos utilizando equipamento convencional de formação de comprimidos usando punções côncavas normalizadas para obter os tamanhos de comprimidos pretendidos.
[00112] Película de revestimento de núcleos de comprimidos: Os núcleos de comprimidos compactados foram revestidos com uma suspensão aquosa (água purificada), contendo os componentes de revestimento de película OpadryTM II, utilizando um revestidor de tambor perfurado. O material de revestimento de película OpadryTM II está disponível a partir de ColorconTM cujo site é www.colorcon.com.
[00113] Em uma modalidade da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende Composto (I) sob forma cristalina tal como aqui descrita (particularmente como Forma B), em associação com a celulose microcristalina, manitol, croscarmelose de sódio e estearato de magnésio.
[00114] Em uma modalidade, é proporcionado um comprimido farmacêutico (isto é, apropriado para administração oral a um paciente humano), que compreende de 50 a 500 mg do Composto (I) em forma cristalina (particularmente como Forma B) tal como aqui descrito, em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00115] Em uma modalidade, é proporcionado um comprimido farmacêutico (isto é, apropriado para administração oral a um paciente humano), que compreende de 0,5 a 2% em peso de estearato de magnésio, de 2 a 5% em peso de croscarmelose de sódio, de 15 a 60% por peso do Composto (I) em forma cristalina (particularmente como forma B) tal como aqui descrito, a celulose microcristalina e manitol, em que os pesos relativos de celulose microcristalina e manitol na composição farmacêutica em comprimido estão em uma razão compreendida entre 3:1 e 1:1.
[00116] Em uma modalidade, é proporcionado um comprimido farmacêutico (isto é, apropriado para administração oral a um paciente humano), que compreende de 0,5 a 2% em peso de estearato de magnésio, de 2 a 5% em peso de croscarmelose de sódio, de 15 a 60% por peso do Composto (I) em forma cristalina (particularmente como forma B) tal como aqui descrito, a celulose microcristalina e manitol, em que os pesos relativos de celulose microcristalina e manitol dentro do comprimido estão em uma proporção de cerca de 3:1 a 1:1 e em que a quantidade do Composto (I) em forma cristalina dentro do comprimido é de 50 a 500 mg.
[00117] Em qualquer aspecto, modalidade ou reivindicação que referem a um comprimido no presente relatório descritivo, a quantidade do Composto (I) em forma cristalina dentro do comprimido é de 50 a 500 mg.
[00118] Em uma modalidade, é proporcionado um comprimido farmacêutico (isto é, apropriado para administração oral a um paciente humano), que compreende mais do que 55% em peso do Composto (I) sob forma cristalina tal como aqui descrito (particularmente como Forma B).
[00119] Em uma modalidade, é proporcionado um comprimido farmacêutico (isto é, apropriado para administração oral a um paciente humano) que compreende 50 a 70% em peso do Composto (I) sob forma cristalina tal como aqui descrito (particularmente como Forma B).
[00120] Tal comprimido pode compreender celulose microcristalina (particularmente entre 20 e 30% em peso do comprimido total).
[00121] Tal comprimido pode compreender manitol (particularmente entre 5 e 12% em peso do comprimido total).
[00122] Tal comprimido pode compreender croscarmelose de sódio (em especial entre 2 e 5% em peso do comprimido total).
[00123] Tal comprimido pode compreender estearato de magnésio (em particular entre 0,5 e 2% em peso do comprimido total).
[00124] Tal comprimido pode incluir um revestimento de película em torno do núcleo do comprimido (em particular onde a película de revestimento compreende de 1 a 5% em peso do comprimido total).
[00125] O Composto (I) em forma cristalina será normalmente administrado a um animal de sangue quente a uma dose unitária dentro da faixa de 5 a 5000 mg/m2 de área corporal do animal, isto é, aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg, e isto proporciona normalmente uma dose terapeuticamente eficaz. Uma forma de dose unitária tal como um comprimido ou cápsula irá normalmente conter, por exemplo, 1 a 500 mg de ingrediente ativo. Doses diárias particulares poderiam ser 400mg b.i.d. para monoterapia e 320mg b.i.d. (contínua) ou 360mg b.i.d. (intermitente) para a combinação com outro quimioterápico. No entanto a dose diária irá necessariamente variar dependendo do hospedeiro tratado, da via particular de administração, e da severidade da doença a ser tratada. Por conseguinte, o médico que está a tratar qualquer doente particular pode determinar a dosagem ótima.
[00126] No contexto do presente relatório descritivo, o termo "terapia" também inclui "profilaxia" a menos que existam indicações específicas em contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser interpretados em conformidade.
[00127] Tal como aqui utilizado, o termo "tratamento" pretende ter o seu significado normal de todos os dias de tratamento com uma doença, a fim de aliviar completamente ou parcialmente um, alguns ou todos os seus sintomas, ou para corrigir ou compensar a patologia subjacente.
[00128] Tal como aqui utilizado, o termo "profilaxia" pretende ter o seu significado normal de todos os dias e inclui a profilaxia primária para prevenir o desenvolvimento da doença e profilaxia secundária em que a doença já desenvolvida e o paciente encontram-se temporariamente ou permanentemente protegido contra exacerbação ou agravamento da doença ou o desenvolvimento de novos sintomas associados com a doença.
[00129] Como um resultado da sua atividade inibidora de PKB, o Composto (I) na forma cristalina é esperado que seja útil no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas apenas ou em parte pela atividade de PKB, por exemplo, o câncer. Os tipos de cânceres que podem ser sensíveis ao tratamento utilizando o Composto (I) na forma cristalina da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, câncer do ovário, câncer cervical, câncer colorretal, câncer da mama, câncer do pâncreas, glioma, glioblastoma, melanoma, câncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma não-Hodgkin, câncer gástrico, câncer de pulmão, câncer hepatocelular, câncer gástrico, tumor estromal gastrointestinal (GIST), glioma, câncer da tireoide, câncer do duto biliar, câncer do endométrio, câncer renal, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mieloide aguda (LMA), mieloma múltiplo, melanoma e mesotelioma. O câncer de mama, e mais especificamente o câncer da mama luminal, pode ser particularmente susceptível ao tratamento utilizando os compostos da presente invenção. Em particular o Composto (I) em forma cristalina pode ser útil no tratamento de câncer de mama incluindo o receptor de estrogênio do câncer de mama positivo, câncer da próstata incluindo o câncer da próstata resistentes à castração e câncer da próstata resistente à castração metastático e câncer gástrico. Em um aspecto da invenção o Composto (I) na forma cristalina pode ser útil no tratamento do câncer de mama do receptor de estrogênio em particular o câncer de mama positivo. Em um outro aspecto da invenção o Composto (I) na forma cristalina pode ser útil no tratamento do câncer de próstata no câncer da próstata resistentes à castração especial. Em um aspecto adicional da invenção o Composto (I) em forma cristalina pode ser útil no tratamento do câncer de próstata, em particular, o câncer de próstata metastático resistente à castração. Em um outro aspecto da invenção o Composto (I) na forma cristalina pode ser útil no tratamento do câncer gástrico.
[00130] É previsto que, para os métodos de tratamento do câncer mencionado aqui, o Composto (I) em forma cristalina será administrado a um mamífero, mais particularmente um ser humano. Do mesmo modo, para as utilizações do composto (I) em forma cristalina para o tratamento do câncer mencionado aqui, é previsto que o Composto (I) em forma cristalina será administrado a um mamífero, mais particularmente um ser humano.
[00131] De acordo com um outro aspecto da invenção, é, por conseguinte proporcionado o Composto (I) sob forma cristalina como definido anteriormente, para utilização como um medicamento.
[00132] De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionado o Composto (I) sob forma cristalina como definido anteriormente, para utilização no tratamento de uma doença mediada por PKB. De acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionado o Composto (I) sob forma cristalina como definido anteriormente para utilização no tratamento de câncer. De acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionado o Composto (I) sob forma cristalina como definido anteriormente para utilização no tratamento do câncer de mama, receptor de estrogênio incluindo o câncer de mama positivo, câncer da próstata incluindo o câncer de próstata resistentes à castração e câncer de próstata metastático resistente castração e câncer gástrico.
[00133] De acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionado à utilização do Composto (I) sob forma cristalina como definido anteriormente para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por PKB. De acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionado à utilização do Composto (I) sob forma cristalina como definido anteriormente para a preparação de um medicamento para o tratamento do câncer. De acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionado à utilização do Composto (I) sob forma cristalina como definido anteriormente para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer de mama, incluindo receptor de estrogênio de câncer de mama positivo, o câncer da próstata incluindo câncer de próstata resistente à castração e câncer de próstata metastático resistente à castração e câncer gástrico.
[00134] De acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionado um método de tratamento de um ser humano sofrendo de uma doença em que a inibição de PKB é benéfica, que compreende as etapas de administrar a uma pessoa que dela necessite, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto (I) na forma cristalina como definido anteriormente. Em uma modalidade da invenção é proporcionado um método de tratamento de câncer que compreende as etapas de administrar a uma pessoa que dela necessite, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (I) sob forma cristalina como definido anteriormente. Em uma modalidade da invenção é proporcionado um método para o tratamento do câncer de mama incluindo o receptor de estrogênio do câncer de mama positivo, câncer de próstata incluindo o câncer de próstata resistentes à castração e câncer de próstata resistentes à castração metastático e câncer gástrico, que compreende as etapas de administração a uma pessoa em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (I) sob forma cristalina como definido anteriormente.
[00135] Em qualquer modalidade, aspecto ou reivindicação, onde "câncer" é mencionado, o câncer pode ser câncer de mama.
[00136] Em qualquer modalidade, aspecto ou reivindicação, onde "câncer" é mencionado, o câncer pode ser receptor de estrogênio do câncer de mama positivo.
[00137] Em qualquer modalidade, aspecto ou reivindicação, onde "câncer" é mencionado, o câncer pode ser câncer de próstata.
[00138] Em qualquer modalidade, aspecto ou reivindicação, onde "câncer" é mencionado, o câncer pode ser câncer de próstata resistente à castração.
[00139] Em qualquer modalidade, aspecto ou reivindicação, onde "câncer" é mencionado, o câncer pode ser câncer de próstata resistente à castração metastático.
[00140] Em qualquer modalidade, aspecto ou reivindicação, onde "câncer" é mencionado, o câncer pode ser câncer gástrico.
[00141] O tratamento do câncer anteriormente definido pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Essa quimioterapia pode incluir uma combinação que compreende o Composto (I) na forma cristalina com um modulador do receptor de sinalização de andrógeno selecionado a partir de: • MDV-3100 (4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-5,5-dime- til-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il}-2-flúor-N-metilbenzamida); • AZD3514 (1-{4-[2-(4-{1-[3-(trifluorometil)-7,8-di-hidro [1,2,4]triazolo[4,3-b]pirid-azin-6-il]piperidin-4-il}fenoxi)etil]piperazin-1-il} etanona); • abiraterona, ou de um seu éster profármaco ((3β) -17 (piri- din-3-il)-androsta-5,16-dieno-3-ol "abiraterona", ou "acetato de abiraterona"); e • bicalutamida (N-[4-ciano-3-(trifluorometi)-fenil]-3-[(4-fluoro- fenil)-sulfonil]-2-hidróxi-2-metilpropanamida); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00142] MDV-3100 é alternativamente conhecido como "enzalutamida".
[00143] Tal quimioterapia pode também incluir uma combinação que compreende o Composto (I) na forma cristalina e um taxano, em particular um taxano selecionado a partir de docetaxel e paclitaxel.
[00144] Aqui, onde o termo "combinação" é usado é para ser entendido que este se refere à administração simultânea, separada ou sequencial. Em um aspecto da invenção "combinação" refere-se à administração simultânea. Em um outro aspecto da invenção "combinação" refere-se à administração separada. Em um outro aspecto da invenção "combinação" refere-se a uma administração sequencial. Onde a administração é sequencial ou separada, o atraso na administração do segundo componente não deve ser tal que perca o efeito benéfico e/ou sinérgico da combinação.
[00145] Em uma modalidade da invenção, é proporcionado um método de tratamento do câncer da próstata, incluindo o câncer da próstata resistente à castração e câncer da próstata metastático resistente à castração, que compreende as etapas de administrar a uma pessoa que dela necessite, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (I) na forma cristalina como aqui definido anteriormente em combinação com um modulador de sinalização do receptor de andrógeno selecionado a partir de: • MDV-3100 (4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-5,5-dimetil -4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il}-2-flúor-N-metilbenzamida); • AZD3514 (1-{4-[2-(4-{1-[3-(trifluorometil)-7,8-di-hidro[1,2,4] triazolo[4,3-b]pirid-azin-6-il]piperidin-4-il}fenoxi)etil]piperazin-1-il} etanona); • abiraterona, ou de um seu éster profármaco ((3β) -17 (piridin-3-il)-androsta-5,16-dieno-3-ol "abiraterona", ou "acetato de abiraterona"); e • bicalutamida (N-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-3-[(4-flu- orofenil)-sulfonil]-2-hidróxi-2-metilpropanamida); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00146] De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionada a utilização do Composto (I) sob forma cristalina como definido anteriormente em combinação com modulador de sinalização do receptor de andrógeno selecionado a partir de: • MDV-3100 (4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-5,5-dime- til-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il}-2-flúor-N-metilbenzamida); • AZD3514 (1-{4-[2-(4-{1-[3-(trifluorometil)-7,8-di-hidro [1,2,4]triazolo[4,3-b]pirid-azin-6-il]piperidin-4-il}fenoxi)etil]piperazin-1-il} etanona); • abiraterona, ou de um seu éster profármaco ((3β) -17 (piridin-3-il)-androsta-5,16-dieno-3-ol "abiraterona", ou "acetato de abiraterona"); e • bicalutamida (N-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-3-[(4-flu- orofenil)-sulfonil]-2-hidróxi-2-metilpropanamida); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; para a preparação de um medicamento para o tratamento do câncer da próstata, incluindo o câncer da próstata resistente à castração e câncer da próstata resistentes à castração metastático.
[00147] De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionado o Composto (I) sob forma cristalina como definido anteriormente em combinação com um receptor de androgénio sinalização modulador selecionado a partir de: • MDV-3100 (4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il}-2-flúor-N-metilbenzamida); • AZD3514 (1-{4-[2-(4-{1-[3-(trifluorometil)-7,8-di-hidro[1,2,4] triazolo[4,3-b]pirid-azin-6-il]piperidin-4-il}fenoxi)etil]piperazin-1-il}eta- nona); • abiraterona, ou de um seu éster profármaco ((3β)-17(piri- din-3-il)-androsta-5,16-dieno-3-ol "abiraterona", ou "acetato de abiraterona"); e • bicalutamida (N-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-3-[(4-flu- orofenil)-sulfonil]-2-hidróxi-2-metilpropanamida); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento do câncer da próstata, incluindo o câncer da próstata resistentes à castração e câncer da próstata resistentes à castração metastático.
[00148] Em uma outra modalidade da invenção, é proporcionado um método para o tratamento do câncer da mama, incluindo o receptor de estrogênio do câncer da mama positivo, o qual compreende as etapas de administrar a uma pessoa que dela necessite, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (I) sob forma cristalina como aqui definido anteriormente em combinação com um taxano, em particular um taxano selecionado a partir de docetaxel e paclitaxel.
[00149] De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionada a utilização do Composto (I) sob forma cristalina como definido anteriormente, em combinação com um taxano, em particular um taxano selecionado a partir de docetaxel e paclitaxel para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer de mama, incluindo o receptor de estrogênio positivo do câncer de mama.
[00150] De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionado o Composto (I) sob forma cristalina como definido anteriormente, em combinação com um taxano, em particular um taxano selecionado a partir de docetaxel e paclitaxel para utilização no tratamento do câncer de mama, incluindo o receptor de estrogênio positivo do câncer de mama. Em uma modalidade o taxano é docetaxel. Em uma outra modalidade o taxano é paclitaxel. Lista de Figuras
[00151] Figura 1: padrão de difração de raios X em pó - Forma A do composto (I).
[00152] Figura 2: termograma de DSC - Forma A do Composto (I).
[00153] Figura 3.1: padrão de difração de raios X em pó 1- Forma B do Composto (I).
[00154] Figura 3.2: padrão de difração de raios X em pó 2 - Forma B do Composto (I).
[00155] Figura 4: termograma de DSC - Forma B do Composto (I).
[00156] Figura 5: padrão de difração de raios X em pó - Forma C do Composto (I).
[00157] Figura 6: termograma de DSC - Forma C de Composto (I).
[00158] Figura 7: Termograma de DSC 2 - Forma B do Composto (I).
[00159] Um difratômetro raios X em pó Siemens D5000 foi utilizado para obter os dados de difração de raios X na Forma A do Composto (I). Os espectros de difração de raios X em pó foram determinados pela montagem de uma amostra do material cristalino de montagem em uma bolacha de montagem em único cristal de silício Siemens (SSC) e espalhando a amostra em uma camada fina com a ajuda de uma lâmina de microscópio. A amostra foi centrifugada a 30 rotações por minuto (para melhorar as estatísticas de contagem) e irradiada com raios X gerados por um tubo de foco de cobre longo-fino operado a 40 kV e 40 mA com um comprimento de onda de 1,54Â (isto é, radiação CuKα). A fonte de raios X colimada foi passada através de uma ranhura de divergência variável automática fixada em V20 e a radiação refletida dirigida através de uma fenda antidispersão de 2 milímetros e 0,2 milímetros de uma fenda do detector. A amostra foi exposta durante 1 segundo por 0,02 grau de incremento de 2 teta (modo de varredura contínua) sobre a faixa de 2 graus a 40 graus de 2-teta no modo teta-teta. O tempo de execução foi de 31 minutos e 41 segundos. O instrumento foi equipado com um contador de cintilação como detector. Controle e a captura de dados foram realizados por meio de uma estação de trabalho Dell Optiplex 686 NT 4.0 operando com software Diffract+.
[00160] Um difratômetro Bruker D8 de raios X em pó foi utilizado para obter os dados de difração de raios X em Formas B e C de Composto (I). O padrão de difração de raios X da Figura 3.1 (mas não a Figura 3.2) para a Forma B foi obtido usando este difratômetro por montagem de uma amostra do material cristalino em uma bolacha de montagem em único cristal de silício Bruker (SSC) e espalhando a amostra em uma fina camada com a ajuda de uma lâmina de microscópio. A amostra foi centrifugada a 30 rotações por minuto (para melhorar as estatísticas de contagem) e irradiada com raios X gerados por um de tubo de foco de cobre longo-fino operado a 40 kV e 40 mA com um comprimento de onda de 1,54Â (isto é, radiação CuKα). A fonte de raios X colimada foi passada através de uma fenda de divergência fixa. A amostra foi exposta durante 0,2 segundos por 0.014° de incremento 2-teta (modo de varrimento contínuo) sobre a faixa de 2 graus a 40 graus de 2-teta no modo teta-teta. O tempo de execução foi de aproximadamente 9 minutos e 3 segundos. O instrumento foi equipado com um detector sensível Position. Controle e a captura de dados foram realizados por meio de uma estação de trabalho Dell Optiplex 686 NT 4.0 operando com software Diffrac+.
[00161] Um difratômetro PANalytical CUBIX PRO de raios X em pó foi usado para analisar a Forma B do composto (I). O padrão de difração de raios X da Figura 3.2 (mas não a Figura 3.1) para a Forma B foi obtido usando este difratômetro por montagem de uma amostra do material cristalino em uma bolacha de montagem em único cristal de silício (SSC) e espalhando a amostra em uma camada fina. A amostra foi centrifugada a 30 rotações por minuto (para melhorar as estatísticas de contagem) e irradiada com raios X gerados por um tubo de foco de cobre longo-fino operado a 45 kV e 40 mA com um comprimento de onda de 1,54Â (isto é, radiação CuKα). A amostra foi exposta durante 25 segundos por 0.025° de incremento 2-teta (modo de varrimento contínuo) sobre a faixa de 2 graus a 40 graus de 2-teta no modo teta-teta, utilizando um detector X'Celerator (comprimento ativo 2,55° 2θ).
[00162] Um Calorímetro de Varrimento Diferencial 'TA Instruments Q1000' foi utilizado para analisar Formas A, B e C do Composto (I). Tipicamente, menos de 5 mg de material (contido em um recipiente de alumínio padrão equipado com uma tampa) foi aquecida de 25 a 300°C a uma taxa de aquecimento constante de 10°C/minuto. Um gás de purga com nitrogênio foi usado - taxa de fluxo de 50 ml por minuto.
[00163] Qualquer forma cristalina que fornece um difratograma de XRPD, espectro de Raman/IR, espectro de SSNMR ou termograma de DSC substancialmente idênticos aos aqui descritos, caem dentro do âmbito das presentes descrições. Um especialista na técnica terá a capacidade para determinar a identidades substanciais de difratogramas, espectros e termogramas.
[00164] O WO 2009/047563 descreve três processos para a preparação do Composto (I) - Exemplo 9 e vias alternativas 1 e 2. "Exemplo 9 rota alternativa 1" inclui uma suspensão do Composto (I) em acetato de etila, os outros dois processos isolam Composto (I) como um sólido por evaporação de frações de uma coluna. Três lotes históricos do Composto (I), a partir de nossa coleção do composto sintetizado usando um procedimento idêntico a, ou substancialmente semelhante a, um destes três processos foram analisados por XRD e todos os três identificados como sendo uma forma semicristalina, designada como Forma A, que tinha um ponto de fusão de 155,2°C (início).
[00165] Cerca de 20 mg de Composto (I), Forma A foi colocado em um frasco com uma barra de agitação magnética, e cerca de 2 ml de acetonitrila adicionada. O frasco foi então selado hermeticamente com uma tampa e deixado em agitação sobre uma placa de agitação magnética. Após 3 dias, a amostra foi removida da placa, a tampa retirada e a suspensão deixada secar sob condições ambientais antes de ser analisada por XRPD e DSC. Esta forma (Forma B) foi determinada para ser cristalina por XRPD. Este material teve um ponto de fusão de 162,3°C (início). Um difratograma de raios X em pó da Forma B preparada por este método está mostrado na Figura 3.1.
[00166] Cerca de 20 mg de Composto (I), Forma A foi colocado em um frasco com uma barra de agitação magnética, e cerca de 2 ml de metanol adicionado, o frasco foi então selado hermeticamente com uma tampa e deixado agitar a placa de um agitador magnético. Após 3 dias, a amostra foi removida da placa, a tampa retirada e a suspensão deixada secar sob condições ambientais antes de ser analisado por XRPD e DSC. Esta forma (Forma C) foi determinada para ser semicristalina por XRPD. Este material teve um ponto de fusão de 142,7°C (início) e um pico a cerca de 149,2°C, seguido por uma endotermia de fusão maior com um início de 161,6°C e um pico a 164,5°C.
[00167] A Forma A inicialmente produzida do Composto (I) pode ser convertida para a forma B usando o seguinte processo: o Composto (I) é misturado com 7 a 8 volumes relativos de etanol absoluto e a mistura é então aquecida a 70 a 75°C sob refluxo. A mistura é então filtrada para remover o material particulado e o filtrado é resfriado a 60 a 65°C. Uma pequena quantidade de semente previamente preparada (por exemplo, 0,5% em peso de forma B do Composto (I)), é então adicionada à mistura. O fluido que rodeia o recipiente de reação é, em seguida, resfriado a -10°C a uma velocidade de resfriamento de 0,3°C/ minuto e, em seguida, a mistura é agitada durante mais 8 a 12 horas antes do sólido resultante ser isolado por filtração. Este sólido úmido é, em seguida, secado sob vácuo a uma temperatura de 60 a 65°C para proporcionar a Forma B do Composto (I). Um difratograma de raios X em pó da Forma B preparado por este método está mostrado na Figura 3.2. A análise DSC da Forma B do Composto (I) como preparado por este método mostra uma endotérmica de fusão com início de 168,5°C e um pico a 171,0°C (Figura 7). Para evitar dúvidas, um "volume relativo" significa que 1 ml de um líquido é utilizado ser usado por 1 g de composto.
Claims (11)
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser o Composto (I) (S)-4-Amino-N-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida, na forma cristalina, na forma de Forma B em que a referida Forma B tem um padrão de difração de raios X em pó com pelo menos três picos específicos a cerca de 2-teta = 12,3°, 15,0° e 19,2°, em que ditos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta.
2. Composto (I) sob forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por estar na forma de Forma B em que a referida Forma B tem um padrão de difração de raios X em pó com picos específicos a cerca de 2-teta = 10,0, 12,3, 15,0, 17,1, 19,2 e 24,4°, em que ditos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta.
3. Composto (I) sob forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por estar na forma de Forma B em que a referida Forma B tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 3.1.
4. Composto (I) na forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por estar na forma de Forma B em que a referida Forma B tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 3.2.
5. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto (I) em forma cristalina B, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
6. Composto (I) em forma cristalina B, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser para uso como um medicamento.
7. Uso do Composto (I) em forma cristalina B, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
8. Composto (I) em forma cristalina B, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser para uso no tratamento de câncer.
9. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto (I) em forma cristalina B, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em associação com a celulose microcristalina, manitol, croscarmelose de sódio e estearato de magnésio.
10. Comprimido farmacêutico caracterizado pelo fato de que compreende 50 a 500 mg do Composto (I) em forma cristalina B, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
11. Comprimido farmacêutico caracterizado pelo fato de que compreende 0,5 a 2% em peso de estearato de magnésio, de 2 a 5% em peso de croscarmelose de sódio, de 15 a 60% em peso de Composto (I) em forma cristalina B, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, celulose microcristalina e manitol, em que os pesos relativos de celulose microcristalina e manitol dentro do comprimido estão em uma proporção de cerca de 3:1 a 1:1 e em que a quantidade do Composto (I) em forma cristalina dentro do comprimido é de 50 a 500 mg.
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