CN104203953B - (s)‑4‑氨基‑n‑(1‑(4‑氯苯基)‑3‑羟丙基)‑1‑(7h‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)哌啶‑4‑甲酰胺的晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了(S)‑4‑氨基‑N‑(1‑(4‑氯苯基)‑3‑羟丙基)‑1‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)哌啶‑4‑甲酰胺的某些新固态形式、用于制备这种固态形式的方法、包含这种固体形式的药物组合物、和这种形式在治疗中的用途。

Description

(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2, 3-D]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺的晶型
技术领域
本发明公开了(S )-4-氨基-N -(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺的某些新固态形式、用于制备此类形式的方法、包含它们的药物组合物、和此类形式在治疗中的用途。
背景技术
在药物组合物的配制中，重要的是药物物质采用可以方便地处理和加工的形式。不仅从获得工业上可行的制造方法的观点来看，而且从包含活性化合物的药物制剂(例如口服剂型，如片剂)的后继制造的观点来看，这都是重要的。
各结晶形式之间和结晶形式相对于非结晶形式的不同物理性质，会显著地影响化合物的化学加工和药学加工，尤其是在以工业规模制备或使用该化合物时。
此外，在口服药物组合物的制造中，重要的是在向患者给药后提供可靠的且可重现的血浆药物浓度曲线。药物在胃、肠道或血流内的吸收特性的患者间差异会对药物的安全性和疗效造成影响。
活性成分的化学稳定性、固体状态稳定性和“有效期”也是非常重要的因素。药物物质和含有其的组合物应能够有效地贮存达相当长的时间段，并且不显示活性成分的物理化学特性(例如，其化学组成、密度、吸湿性和溶解性)的显著变化。
此外，也重要的是能够以尽可能化学上纯的形式来提供药物。
非晶态材料会存在此方面的问题。例如，这种物质通常难以处理和调配，提供不可靠的溶解性，经常被发现是不稳定且化学上不纯的。
本领域技术人员应理解的是，如果可以容易地以也是稳定的结晶形式来获得药物，则可解决以上问题中的一个或多个问题。
因此，在工业上可行且药学上可接受的药物组合物的制造中，重要的是如果有可能提供采用结晶和稳定形式的药物。
然而，应当指出的是，此目的并非始终可以实现。实际上，通常不能单独地基于分子结构来预测化合物(单独或者采用盐的形式)将具有怎样的结晶行为。这只能通过实验来判断。
WO 2009/047563公开了一组新的双环杂环类化合物，该类化合物可用于蛋白激酶B(PKB，也称为AKT)介导的疾病或病况的治疗或预防。
WO 2009/047563还公开了特定的双环杂环，其被确定为(S )-4-氨基-N -(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(实施例9)。本文中将此化合物称为“化合物(I)”并且可替代地称之为“AZD5363”
化合物(I)
已证明化合物(I)显示针对AKT酶的所有3个哺乳动物亚型的强效活性；针对AKT1的IC50为3 nM，针对AKT2的IC50为7 nM，针对AKT3的IC50为7 nM。目前正在开发化合物(I)作为用于治疗若干不同形式癌症的潜在新药物(作为单药治疗或者作为联合治疗的组分)。
WO 2009/047563还公开了用于制备化合物(I)的三种方法：实施例 9自身、和实施例9的替代路线1和2。“实施例9的替代路线”包括化合物(I)在乙酸乙酯中的浆体，其它两种方法是通过蒸发从柱中洗脱出的级分而以固体将化合物(I)分离。本发明人对来自我们的化合物库的三个过去批次的化合物(I)进行了分析(利用X射线衍射法(XRD))，所述化合物库是利用等同于或基本上类似于这三种方法中的一种方法的方法合成，并且全部三个批次被鉴定为半晶体形式，被称为“晶型A”。
发明公开
现在我们已发现可以以一些不同的固体形式获得化合物(I)。这些新固体形式中的两种固体形式在下文中被称为“晶型B”和“晶型C”。在性质上，晶型B是晶体，晶型C是半晶体。利用XRD的分析已确定这些形式是新形式并且晶型A中不含有任何晶型B或晶型C物质。
因此，在本发明的第一方面，提供采用结晶形式的化合物(I)。
在本发明的一个可选方面，采用结晶形式的化合物(I)是采用晶型B的形式。
“晶体”包含大于80%、具体地大于90%、更具体地大于95%的晶体。最优选地，“晶体”是大于98%。“半晶体”包括大于5%但小于80%的晶体。本领域技术人员可利用X射线粉末衍射法(XRPD)来测定结晶度的程度(%)。也可采用其它技术，例如固态NMR、傅里叶变换红外光谱分析(FT-IR)、拉曼光谱分析、差示扫描量热法(DSC)、和微热量热法。
本发明的结晶形式，例如在与以WO 2009/047563中所描述方式制备的化合物(I)进行比较时，可以具有改善的性质，例如稳定性。
因此，根据本发明的另一方面，提供化合物(I)的一种稳定结晶形式。具体地，化合物(I)的此稳定结晶形式是晶型B。本发明人已发现：将晶型A在例如乙腈的合适有机溶剂中的浆体搅拌达适当长的时间例如3天，获得晶型B。也可以通过将晶型C在合适有机溶剂例如丙酮或异丙醇(IPA)中的浆体搅拌达适当长的时间，获得晶型B。鉴于其它晶型随时间推移变成晶型B的转换，本发明人得出了结论：晶型B最有可能是热力学最稳定的形式。因此，据预测晶型B在与化合物(I)的其它形式比较时具有有利的性质，例如在其稳定性、因此在其转换或部分转换成其它较不理想的固体形式的倾向性方面。这使得晶型B对于确保较长的产品有效期以及使化合物(I)吸收的任何患者间差异和患者内差异最小化而言，可能是有利的。
本文中定义的术语“稳定性”包括化学稳定性和/或固态稳定性。
“化学稳定性”包括各化合物可以以分离的形式贮存，或者以制剂的形式贮存，其中该化合物是在与药学上可接受载体、稀释剂或佐剂(例如在口服剂型中，例如片剂、胶囊等)的混合中在正常贮存条件下提供，并且具有有限程度的化学降解或分解。
“固态稳定性”包括各化合物可以采用分离的固体形式、或者采用固体制剂的形式而贮存，其中该化合物是在与药学上可接受载体、稀释剂或佐剂的混合物中(例如在口服剂型中，如片剂、胶囊等)在正常贮存条件下提供，并且具有不明显程度的固态转变(例如结晶、重结晶、固态相变、水合、脱水、溶剂化或去溶剂化)。
“正常贮存条件”的实例包括：在-80℃和+50℃之间的温度(具体地 在0℃和 40℃之间，更具体地室温，例如15℃至30℃)、在0.1和2巴之间的压力(具体地在大气压下)、在5和95%之间的相对湿度(具体地10至75%)、和/或暴露于460勒克司的UV/可见光中达长时间(即大于或等于6个月)。在此类条件下，视情况，可发现本发明的结晶形式发生小于15%、更具体地小于10%、特别是小于5%的化学降解/分解，或者固态转变。本领域技术人员将理解的是，上述温度、压力和相对湿度的上限和下限代表正常贮存条件的极限，并且在正常贮存期间将不经历这些极限的某些组合(例如50℃的温度和0.1巴的压力)。
根据本发明的另一方面，提供用于制备采用晶型B的结晶形式的化合物(I)的方法；该方法包括在合适的溶剂(例如丙酮或乙腈，尤其是乙腈)中搅拌具体地晶型A或晶型C更具体地晶型A形式的化合物(I)的浆体，接着进行过滤和干燥。在这种方法中，重要的是让浆体搅拌达充分长的时间从而实现向晶型B的最佳转换。时间长也可取决于浆体的温度。如果浆体为50℃，若反应搅拌达至少3天，则获得可接受的转换率。
根据另一方面，提供用于制备采用晶型C的化合物(I)的方法；该方法包括在甲醇中搅拌化合物(I)具体地采用晶型A形式的化合物(I)的浆体，接着进行过滤和干燥。在这种方法中，重要的是让浆体搅拌达充分长的时间从而实现向晶型C的完全转换。时间的长度也可取决于浆体的温度。如果浆体是室温，若将反应物搅拌至少3天，则可获得可接受的转换率。
在本发明的一个可选方面，采用结晶形式的化合物(I)是采用晶型B的形式并且基本上没有其它形式。
在本发明的一个可选方面，采用结晶形式的化合物(I)是采用晶型B的形式并且基本上没有晶型A。
在本发明的一个可选方面，采用结晶形式的化合物(I)是采用晶型B的形式并且基本上没有晶型C。
在本发明的一个可选方面，采用结晶形式的化合物(I)是采用晶型B的形式并且基本上没有晶型A和晶型C。
在一个可选方面，化合物(I)是采用晶型C的形式并且基本上没有其它晶型。
在一个可选方面，化合物(I)是采用晶型C的形式并且基本上没有晶型A。
在一个可选方面，化合物(I)是采用晶型C的形式并且基本上没有晶型B。
在一个可选方面，化合物(I)采用晶型C的形式并且基本上没有晶型A和晶型B。
术语“基本上没有”意指含有小于10%、优选地小于5%的另一种或多种晶型。
关于本发明方法和可由该方法所获得产品的其它信息描述于本文的实施例中。
可利用对于本领域技术人员而言众所周知的技术(例如倾析、过滤或离心)将本发明的结晶形式加以分离。可利用标准技术将本发明的结晶形式干燥。本领域技术人员应当理解的是，干燥温度和干燥时间会影响采用溶剂化物形式的化合物的固态性质(例如，在某些温度和/或减压下会发生去溶剂化)。
可利用例如下文中所描述的X射线粉末衍射(XRPD)法，容易地表征本发明的结晶形式。也可利用标准的DSC和TGA(TGA=热解重量分析法)技术。
可以利用参考熔化开始、粉末X射线衍射图、和/或单晶体X射线数据来辨别化合物(I)的晶型A、B和C。在本文中陈述的所有权利要求、方面和实施方式中，利用CuKα辐射(即，具有1.54Å波长的X射线)来测量X射线衍射图的峰。
化合物(I)的晶型A的特征在于提供大致如图1中所示的X射线粉末衍射图。将十个X射线粉末衍射峰(利用1.54Å X射线即CuKα 辐射而获得)示于表A：
表A：化合物(I)的晶型A的十个X射线粉末衍射峰
角度(2θ): 14.3 3.1 19.6 18.9 23.9 25.9 15.5 16.5 17.4 9.2
强度(%): 100 39.7 67.2 64.9 55.2 49.4 40.8 28.2 32.2 17.8
因此，化合物(I)的晶型A具有与图1中所示X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图。
化合物(I)的晶型A提供与图1中所示X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图，并且具有表A中所示的十个峰[角度2-θ(2θ)值]。应当理解的是，X射线粉末衍射图的2-θ值可以在各机器之间或者各样品之间略有变化，因此所引述的值不应被理解成是绝对值。
化合物(I)的晶型A的DSC分析显示开始于155.2℃的熔化吸热(图2)。
化合物(I)的晶型B
当利用下文的“实施例1”中所描述方法制备化合物(I)的晶型B并且用Bruker D8X射线粉末衍射仪进行分析时，获得图3.1的X射线粉末衍射图(利用1.54Å X射线，即CuKα辐射)。
因此，化合物(I)的晶型B的特征在于提供利用CuKα辐射所测量的以下2θ值中的至少一个值：15.0和19.2。晶型B的特征在于提供与图3.1中所示基本上相同的X射线粉末衍射图。基于图3.1中所示的X射线衍射图(利用1.54Å X射线，即CuKα辐射)，将与晶型B有关的十个X射线粉末衍射峰示于表B-1：
表B-1：晶型B的十个X射线衍射峰(基于图3.1)
角度(2θ): 15.0 19.2 12.3 10.0 17.1 24.4 16.4 26.0 15.5 23.9
强度(%): 100 57.7 54.7 36.0 32.7 31.0 22.1 21.8 21.2 19.0
当利用下文的“实施例3”中所描述方法制备化合物(I)的晶型B并且用PANalytical CUBIX PRO X射线粉末衍射仪(其中也获得改善的信噪比)进行分析时，获得图3.2的X射线衍射图(利用1.54Å X射线，即CuKα辐射)。
因此，晶型B的特征在于提供与如图3.2中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图。基于图3.2中所示的X射线衍射图，将与晶型B有关的十个X射线粉末衍射峰(利用1.54Å X射线，即CuKα辐射)示于表B-2：
表B-2: 晶型B的十个X射线衍射峰(基于图3.2)
角度(2θ): 10.0 5.0 15.0 19.2 17.1 12.3 24.4 30.2 32.3 23.3
强度(%): 100 57.8 48.7 24 14.1 13.8 12.4 11.4 9.8 8．2
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在大约2-θ=15.0°处的至少一个特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在大约2-θ=19.2°处的至少一个特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在大约2-θ=12.3°处的至少一个特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在大约2-θ=15.0°和19.2°处的至少两个特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在大约2-θ=12.3°、15.0°和19.2°处的至少三个特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在大约2-θ=10.0、12.3、15.0、17.1、19.2和24.4°处的特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在大约2-θ=15.0、19.2、12.3、10.0、17.1、24.4、16.4、26.0、15.5和23.9°处的特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在约2-θ=10.0、5.0、15.0、19.2、17.1、12.3、24.4、30.2、32.2和23.3°处的特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有与图3.1中所示X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有与图3.2中所示X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在2-θ=15.0 +/-0.2°2-θ处的至少一个特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在2-θ=19.2°+/-0.2°2-θ处的至少一个特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在2-θ=12.3°+/-0.2°2-θ处的至少一个特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在2-θ=15.0°和19.2°处的至少两个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述值可以是+/-0.2°2-θ。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在2-θ=12.3°、15.0°和19.2°处的至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述值可以是+/-0.2°2-θ。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在2-θ=10.0、12.3、15.0、17.1、19.2和24.4°处的特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述值可以是+/-0.2°2-θ。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有包括在2-θ=15.0、19.2、12.3、10.0、17.1、24.4、16.4、26.0、15.5和 23.9°处的特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述值可以是+/-0.2°2-θ。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有包括在2-θ=10.0、5.0、15.0、19.2、17.1、12.3、24.4、30.2、32.2和23.3°处的特征峰的X射线粉末衍射图，本文中所述值可以是+/-0.2°2-θ。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在2-θ=15.0°处的至少一个特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在2-θ=19.2°处的至少一个特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在2-θ=12.3°处的至少一个特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在2-θ=15.0°和19.2°处的至少两个特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在2-θ=12.3°、15.0°和19.2°处的至少三个特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在2-θ=10.0、12.3、15.0、17.1、19.2和24.4°处的特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在2-θ=15.0、19.2、12.3、10.0、17.1、24.4、16.4、26.0、15.5和23.9°处的特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有在2-θ=10.0、5.0、15.0、19.2、17.1、12.3、24.4、30.2、32.2和23.3°处的特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有图3.1中所示的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供一种结晶形式，即化合物(I)的晶型B，其具有图3.2中所示的X射线粉末衍射图。
化合物(I)的晶型B[利用下面实施例1的方法制备]的DSC分析显示开始于162.3℃的熔化吸热和在167.1℃处的峰(图4)。
化合物(I)的晶型B[利用下面实施例3的方法制备]的DSC分析显示开始于168.5℃的熔化吸热和在171.0℃处的峰(图7)。
因此，利用实施例1的方法所制备的晶型B具有略低于利用实施例3的方法所制备的晶型B的熔点。推断该熔点的小差异是因为利用实施例3的方法所制备的晶型B相比利用实施例1的方法所制备的晶型B更高程度地结晶。
因此，DSC分析表明化合物(I)的晶型B可以是具有大约162.3℃的熔化开始和在大约167.1℃处的峰的高熔点固体。
同样地，DSC分析表明化合物(I)的晶型B可以是具有168.5℃的熔化开始和在171.0℃处的峰的高熔点固体。
因此，在本文中的任何实施方式、方面或权利要求中，化合物(I)的晶型B具有在165℃至173℃范围内的熔点峰(利用DSC测量)。
化合物(I)的晶型B提供与图3.1和3.2中所示X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图，并且具有表B-1和B-2中所示的十个角度2-θ值。应当理解的是X射线粉末衍射图的2-θ值可在各机器之间或者各样品之间略有变化，因此所引述的值不应被理解成是绝对值。实际上，这种变化在图3.1和3.2和相应的表B-1和B-2中是明显的。
化合物(I)的晶型C的特征在于提供利用CuKα辐射所测量的以下2θ值中的至少一个值：23.2和16.2。化合物(I)晶型C的特征在于提供与图5中所示基本上相同的X射线粉末衍射图。将十个X射线粉末衍射峰(利用1.54Å X射线，即CuKα辐射)示于表C：
表C：化合物(I)的晶型C的十个X射线粉末衍射峰
角度(2θ): 23.2 16.2 15.2 11.6 24.1 19.3 17.5 21.7 20.5 25.0
强度(%): 100 67.9 53.1 51.2 49.8 45.2 43.2 41.8 39.9 34.1
因此，提供化合物(I)的晶型C，该晶型具有在大约2-θ= 23.2°处的至少一个特征峰的X射线粉末衍射图。
因此，提供化合物(I)的晶型C，该晶型具有在大约2-θ=16.2°处的至少一个特征峰的X射线粉末衍射图。
因此，提供化合物(I)的晶型C，该晶型具有在大约2-θ=23.2°和16.2°处的至少两个特征峰的X射线粉末衍射图。
因此，提供化合物(I)的晶型C，该晶型具有在大约2-θ=23.2、16.2、15.2、11.6、24.1、19.3、17.5、21.7、20.5和25.0°处的特征峰的X射线粉末衍射图。
因此，提供化合物(I)的晶型C，该晶型具有与图5中所示X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图。
因此，提供化合物(I)的晶型C，该晶型具有在2-θ=23.2°+/-0.2°2-θ处的至少一个特征峰的X射线粉末衍射图。
因此，提供化合物(I)的晶型C，该晶型具有在2-θ=16.2°+/-0.2°2-θ处的至少一个特征峰的X射线粉末衍射图。
因此，提供化合物(I)的晶型C，该晶型具有在2-θ=23.2°和16.2°处的至少两个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述值可以是 +/-0.2°2-θ。
因此，提供化合物(I)的晶型C，该晶型具有在2-θ=23.2、16.2、15.2、11.6、24.1、19.3、17.5、21.7、20.5和25.0°处的特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述值可以是+/-0.2°2-θ。
因此，提供化合物(I)的晶型C，该晶型具有在2-θ=23.2°处的至少一个特征峰的X射线粉末衍射图。
因此，提供化合物(I)的晶型C，该晶型具有在2-θ=16.2°处的至少一个特征峰的X射线粉末衍射图。
因此，提供化合物(I)的晶型C，该晶型具有在2-θ=15.0°和19.2°处的至少两个特征峰的X射线粉末衍射图。
因此，提供化合物(I)的晶型C，该晶型具有在2-θ=23.2、16.2、15.2、11.6、24.1、19.3、17.5、21.7、20.5和25.0°处的特征峰的X射线粉末衍射图。
因此，提供化合物(I)的晶型C，该晶型具有图5中所示的X射线粉末衍射图。
化合物(I)的晶型C的DSC分析显示宽的吸热，该吸热具有41.7℃的开始和在67.2℃处的峰、接着是具有142.7℃的开始和在149.2℃处的峰的后继的尖锐吸热、接着是具有161.6℃的开始和在164.5℃处的峰的小吸热(图6)。
化合物(I)的晶型C提供与图5中所示X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图，并且具有表C中所示的十个角度2-θ值。应当理解的是X射线粉末衍射图的2-θ值可在各机器或者各样品之间略有变化，因此所引述的值不应被理解成是绝对值。
已知的是可获得X射线粉末衍射图，该衍射图根据测量条件(例如所使用的设备或机器)具有一个或多个测量误差。具体地，众所周知的是根据测量条件，X射线粉末衍射图中的强度会有波动。因此，应当理解的是本发明的晶型并不局限于提供与附图中所示X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图的晶体，提供与附图中所示基本上相同的X射线粉末衍射图的任何晶体均落在本发明的范围内。X射线粉末衍射领域的技术人员能够判定X射线粉末衍射图的重要特性。
X射线粉末衍射领域的技术人员将意识到各峰的相对强度会受到例如粒径超过30µm的颗粒和不均匀纵横比的影响，这两者会影响样品的分析。本领域技术人员也将意识到反射的位置会受到样品放置在衍射仪中的精确高度和衍射仪校零的影响。样品的表面平面性也会造成小的影响。因此，所给出的衍射图数据不应被当作是绝对值(Jenkins，R &Snyder，R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’John Wiley &Sons1996；Bunn，C.W.(1948)，Chemiocal Crystallography，Clarendon Press，london；Klug，H.P. & Alexander，L.E.(1974)，X-Ray Diffraction Procedures)。
通常，X射线粉末衍射图中衍射角的测量误差约为+/-0.2°2-θ，当观看附图中的X射线粉末衍射图和阅读表格时，应当考虑这种程度的测量误差。此外，应当理解的是根据实验条件和样品制备(优选的取向)强度可能有变动。
根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，该组合物包含采用如上文中所定义的结晶形式的化合物(I)、连同药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的组合物可采用适合于口服给药的剂型(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水或油悬浮剂、乳剂、分散性粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)；适合于局部使用的剂型(例如霜剂、软膏剂、凝胶、或者水或油溶液剂或悬浮剂)；适合于吸入给药的剂型(例如极细分的粉剂或液体气雾剂)；适合于吹入给药的剂型(例如极细分的粉剂)；或者适合于胃肠外给药的剂型(例如用于静脉、皮下、肌肉注射或者肌肉注射给药的无菌水溶液剂或油溶液剂，或者用于直肠给药的栓剂)。
可通过使用在本领域众所周知的常规药用赋形剂的常规步骤，而获得本发明的组合物。因此，用于口服给药的组合物可包含例如一种或多种的着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
采用结晶形式的化合物(I)的合适制剂是将化合物填充入没有其它赋形剂的白色羟丙基甲基纤维素(HPMC)硬胶囊中的制剂。药品的含量可以在5至165 mg的范围内。
此胶囊的组成如下：
组分 量(每单位剂型) 功能
化合物(I) 5-165 mg(注释A) 药物
白色HPMC硬胶囊(注释B) 1(0号) 胶囊壳
注释A：就正在使用批次的效力而言，对填充入胶囊中的化合物(I)药物的量进行校正。注释B：这些基于HPMC的胶囊壳含有羟丙基甲基纤维素、卡拉胶、氯化钾、二氧化钛和巴西棕榈蜡。这些成分中的每个成分均符合USP/NF、Ph Eur和JP或JPE标准。
采用结晶形式(具体地晶型B)的化合物(I)的合适可选剂型是片剂，尤其是薄膜包衣片剂。
下面描述了合适的含有化合物(I)的薄膜包衣片剂组合物的一个实例：
物质(片芯) 在片芯内的重量%
化合物(I)的晶型B 60
微晶纤维素 25.88
甘露醇 8.63
交联羧甲基纤维素钠 4
硬脂酸镁 1.5(0.5+1.0)注释C
物质(薄膜包衣) 相对于片芯的重量%
OpadryTM II薄膜包衣材料 3
注释C：如下面更详细的描述，将0.5重量%的硬脂酸镁用于颗粒内部分，同时将剩余的1.0重量%用于颗粒外部分。
可以根据药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice)标准，利用常规的混合、干法制粒、压片和薄膜包衣步骤，由颗粒(下述)制造各种尺寸的片剂。例如，利用本文中描述的方法，用上述组合物制备含有50 mg至500 mg化合物(I)的片剂。
颗粒的制备：在混合机中以16转/分钟将化合物(I)的晶型B、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和颗粒外硬脂酸镁混合5分钟，以实现化合物(I)在混合物内部的均匀分布。然后，将此混合物加料并经过辊压压实机以形成带，将该带磨碎并通过1 mm的筛，以获得均匀粒径的颗粒。
片芯制备：将剩余的颗粒外硬脂酸镁加至颗粒，将该混合物以30转/分钟混合1分钟。然后，使用标准凹形冲模的常规压片机将该混合物压制成片芯，以获得期望的片剂尺寸。
片芯的薄膜包衣：利用有孔的鼓式包衣机，用含有OpadryTM II薄膜包衣组分的水悬浮液(纯化水)对压制的片芯进行包衣。OpadryTM II薄膜包衣材料是从ColorconTM公司获得，其网站是www.colorcon.com。
在本发明的一个实施方式中，提供一种药物组合物，该药物组合物包含如本文中描述的采用结晶形式(具体地是晶型B)的化合物(I)连同微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
在一个实施方式中，提供一种药用片剂(即，适合于人类患者的口服给药)，该药用片剂包含50至500 mg的如本文中描述的采用结晶形式(具体地晶型B)的化合物(I)连同一种或多种药学上可接受赋形剂。
在一个实施方式，提供药用片剂(即适合于人类患者的口服给药)，该药用片剂包含0.5至2重量%的硬脂酸镁、2至5重量%的交联羧甲基纤维素钠、15至60重量%的如本文中描述的采用结晶形式(具体地晶型B)的化合物(I)、微晶纤维素和甘露醇；其中在该药用片剂内微晶纤维素与甘露醇的相对重量是在3:1和1:1之间的比率。
在一个实施方式中，提供一种药用片剂(即适合于人类患者的口服给药)，该药用片剂包含0.5至2重量%的硬脂酸镁、2至5重量%的交联羧甲基纤维素钠、15至60重量%的采用如本文中描述的结晶形式(具体地晶型B)的化合物(I)、微晶纤维素和甘露醇；其中在片剂内部微晶纤维素与甘露醇的相对重量为3:1至1:1的比率，并且其中在片剂内部采用结晶形式的化合物(I)的量为50至500 mg。
在本说明书中涉及片剂的任何方面、实施方式或权利要求中，在片剂内部采用结晶形式的化合物(I)的量可以是50至500 mg。
在一个实施方式中，提供一种药用片剂(即适合于人类患者的口服给药)，该药用片剂包含大于55重量%的采用如上文中所描述的结晶形式(具体地晶型B)的化合物(I)。
在一个实施方式中，提供一种药用片剂(即适合于人类患者的口服给药)，该药用片剂包含50-70重量%的采用如本文中所描述的结晶形式 (具体地晶型B)的化合物(I)。
这种片剂可包含微晶纤维素(具体地在片剂总重量的20和30重量%之间)。
这种片剂可包含甘露醇(具体地在片剂总重量的5和12重量%之间)。
这种片剂可包含交联羧甲基纤维素钠(具体地在片剂总重量的2和5重量%之间)。
这种片剂可包含硬脂酸镁(具体地在片剂总重量的0.5和2重量%之间)。
这种片剂可包含薄膜包衣的圆形片芯(具体地其中薄膜包衣是片剂总重量的1至5重量%)。
采用结晶形式的化合物(I)通常将以在5-5000 mg/m2动物体表面积的范围内即大约0.1-100 mg/kg的单位剂量给予温血动物，这通常提供治疗有效剂量。单位剂量剂型(例如片剂或胶囊)通常将含有例如1-500 mg的活性成分。具体的每日剂量可以是400 mgb.i.d(每日两次)用于单药治疗，和320 mg b.i.d(连续给药)，或者360 mg b.i.d(间断给药)用于与另一种化疗药物联合用药。然而，必须基于被治疗主体、具体给药途径、和正在治疗疾病的严重程度来改变每日剂量。因此，治疗任何特定患者的执业医师可决定最佳剂量。
在本说明书的上下文中，术语“治疗”也包括“预防”，除非具体地指出相反的情况。术语“治疗的”和“治疗地”也应如此地理解。
本文中使用的术语“治疗”意图具有处理疾病从而完全或部分地缓解一种、部分或全部的其症状或者纠正或补偿发病病理的其日常含义。
本文中使用的术语“预防”意图具有其日常含义，并且包括防止疾病发展的初级预防、和其中疾病已发展并且暂时或永久地防止患者疾病恶化或者与疾病相关的新症状的发展的二级预防。
由于具有PKB抑制活性，因而采用结晶形式的化合物(I)预计可用于单独地或部分地由PKB(蛋白激酶B)活性介导的疾病或病况(例如癌症)的治疗。会对使用本发明的采用结晶形式的化合物(I)的治疗敏感的癌症的类型包括但不限于：卵巢癌、宫颈癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质细胞瘤(GIST)、胶质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和间皮瘤。乳腺癌，更具体地管腔乳腺癌，可对使用本发明化合物的治疗尤其敏感。具体地，采用结晶形式的化合物(I)可用于乳腺癌(包括雌激素受体阳性乳腺癌)、前列腺癌(包括去势抵抗性前列腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌)、和胃癌的治疗。在本发明的一个方面，采用结晶形式的化合物(I)可用于乳腺癌，具体地雌激素受体阳性乳腺癌的治疗。在本发明的另一方面，采用结晶形式的化合物(I)可用于前列腺癌尤其是去势抵抗性前列腺癌的治疗。在本发明的另一方面，采用结晶形式的化合物(I)可用于前列腺癌尤其是转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗。在本发明的另一方面，采用结晶形式的化合物(I)可用于胃癌的治疗。
可以设想，就本文中所提及癌症的治疗方法而言，将向哺乳动物更具体地人给予采用结晶形式的化合物(I)。类似地，可以设想，就采用结晶形式的化合物(I)用于本文中所提及癌症的治疗的用途而言，将向哺乳动物更具体地人给予采用结晶形式的化合物(I)。
因此，根据本发明的另一方面，提供采用如上文中所定义的结晶形式的化合物(I)，用作药物。
根据本发明的又一方面，提供采用如上文中所定义的结晶形式的化合物(I)，用于PKB介导疾病的治疗。根据本发明的另一方面，提供采用如上文中所定义的结晶形式的化合物(I)在癌症治疗中的用途。根据本发明的另一方面，提供采用如上文中所定义的结晶形式的化合物(I)用于乳腺癌(包括雌激素受体阳性乳腺癌)、前列腺癌(包括去势抵抗性前列腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌)、和胃癌的治疗的用途。
根据本发明的另一方面，提供采用如上文中所定义的结晶形式的化合物(I)用于治疗PKB介导疾病的药物的制备的用途。根据本发明的另一方面，提供采用如上文中所定义的结晶形式的化合物(I)用于癌症治疗药物的制备的用途。根据本发明的另一方面，提供采用如上文中所定义的结晶形式的化合物(I)用于治疗乳腺癌(包括雌激素受体阳性乳腺癌)、前列腺癌(包括去势抵抗性前列腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌)、和胃癌的药物的制备的用途。
根据本发明的另一方面，提供一种对患有其中抑制PKB是有利的疾病的人进行治疗的方法，该方法包括：向需要治疗的人给予治疗有效量的采用如上文中所定义的结晶形式的化合物(I)的步骤。在本发明的一个实施方式中，提供一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要治疗的人给予治疗有效量的采用如上文中所定义的结晶形式的化合物(I)的步骤。在本发明的一个实施方式中，提供一种治疗乳腺癌(包括雌激素受体阳性乳腺癌)、前列腺癌(包括去势抵抗性前列腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌)、和胃癌的方法；该方法包括向需要治疗的人给予治疗有效量的采用如上文中所定义的结晶形式的化合物(I)的步骤。
在其中提及“癌症”的任何实施方式、方面或权利要求中，癌症可以是乳腺癌。
在其中提及“癌症”的任何实施方式、方面或权利要求中，癌症可以是雌激素受体阳性乳腺癌。
在其中提及“癌症”的任何实施方式、方面或权利要求中，癌症可以是前列腺癌。
在其中提及“癌症”的任何实施方式、方面或权利要求中，癌症可以是去势抵抗性前列腺癌。
在其中提及“癌症”的任何实施方式、方面或权利要求中，癌症可以是转移性去势抵抗性前列腺癌。
在其中提及“癌症”的任何实施方式、方面或权利要求中，癌症可以是胃癌。
上文中定义的癌症治疗可以作为单独治疗，或者除发明化合物外，还可包括常规的手术或者放射治疗或化学治疗。这种化学治疗可包括包含采用结晶形式的化合物(I)与雄激素受体信号调节剂的组合物，该雄激素受体信号调节剂是选自：
* MDV-3100(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)-苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺)；
* AZD3514(1-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙酮)；
* 阿比特龙(abiraterone)或其酯前药((3β)-17-(吡啶-3-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇；“阿比特龙”或“乙酸阿比特龙”)；和
* 比卡鲁胺(bicalutamide)(N -[4-氰基-3-(三氟甲基)-苯基]-3-[(4-氟苯基)-磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺)；
或者其药学上可接受盐。
MDV-3100可可选地被称为“enzalutamide”。
这种化学治疗也可包括包含采用结晶形式的化合物(I)与紫杉烷类(具体地选自多西他赛和紫杉醇的紫杉烷类)的组合物。
本文中，在使用术语“组合物”的情况下，应该理解的是该术语是指同时给药、分别给药或者序贯给药。在本发明的一个方面，“组合物”是指同时给药。在本发明的另一方面，“组合物”是指分别给药。在本发明的另一方面，“组合物”是指序贯给药。在给药是序贯给药或分别给药的情况下，第二组分给药中的延迟不应例如失去该组合物的有利和/或协同效果。
在本发明的一个实施方式中，提供一种治疗前列腺癌(包括去势抵抗性前列腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌)的方法；该方法包括向需要治疗的人给予治疗有效量的如本文中定义的采用结晶形式的化合物(I)连同雄激素受体信号调节剂的步骤，该雄激素受体信号调节剂是选自：
* MDV-3100(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)-苯基-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基}-2-氟-N -甲基苯甲酰胺)；
* AZD3514(1-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b ]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙酮)；
* 阿比特龙或者其酯前药((3β)-17-(吡啶-3-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇，“阿比特龙”或“乙酸阿比特龙”)；和
* 比卡鲁胺(N -[4-氰基-3-(三氟甲乙基)-苯基]-3-[(4-氟苯基)-磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺)；
或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，提供采用如上文中所定义的结晶形式的化合物(I)连同雄激素受体信号调节剂用于治疗前列腺癌(包括去势抵抗性前列腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌)的药物的制备的用途；该雄激素受体信号调节剂是选自：
* MDV-3100(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)-苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基}-2-氟-N -甲基苯甲酰胺)；
* AZD3514(1-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b ]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙酮)；
* 阿比特龙、或者其酯前药((3β)-17-(吡啶-3-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇，“阿比特龙”或者“乙酸阿比特龙”)；和
* 比卡鲁胺(N -[4-氰基-3-(三氟甲基)-苯基]-3-[(4-氟苯基)-磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺)；
或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，提供采用如上文中所定义的结晶形式的化合物(I)连同雄激素受体信号调节剂用于前列腺癌(包括去势抵抗性前列腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌)的治疗的用途；该雄激素受体信号调节剂是选自:
* MDV-3100(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)-苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基}-2-氟-N -甲基苯甲酰胺)；
* AZD3514(1-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b ]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙酮)；
* 阿比特龙或其酯前药((3β)-17-(吡啶-3-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇，“阿比特龙”或“乙酸阿比特龙”)；和
* 比卡鲁胺(N -[4-氰基-3-(三氟甲基)-苯基]-3-[(4-氟苯基)-磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺)；
或者其药学上可接受盐。
在本发明的另一个实施方式中，提供一种治疗乳腺癌(包括雌激素受体阳性乳腺癌)的方法；该方法包括向需要治疗的人给予治疗有效量的采用如上文中所定义的结晶形式的化合物(I)连同紫杉烷类(具体地选自多西他赛和紫杉醇的紫杉烷类)的步骤。
根据本发明的另一方面，提供采用如上文中所定义的结晶形式的化合物(I)连同紫杉烷类(具体地选自多西他赛和紫杉醇的紫杉烷类)用于治疗乳腺癌(包括雌激素受体阳性乳腺癌)的药物的制备的用途。
根据本发明的另一方面，提供采采用如上文中所定义的结晶形式的化合物(I)连同紫杉烷类(具体地选自多西他赛和紫杉醇的紫杉烷类)用于乳腺癌(包括雌激素受体阳性乳腺癌)的治疗的用途。在一个实施方式中，紫杉烷类是多西他赛。在另一个实施方式中，紫杉烷类是紫杉醇。
附图说明
图1是化合物(I)的晶型A的X射线粉末衍射图。
图2是化合物(I)的晶型A的DSC热谱图。
图3.1是化合物(I)的晶型B的X射线粉末衍射图1。
图3.2是化合物(I)的晶型B的X射线粉末衍射图2。
图4是化合物(I)的晶型B的DSC热谱图1。
图5是化合物(I)的晶型C的射线粉末衍射图。
图6是化合物(I)的晶型C的DSC热谱图。
图7是化合物(I)的晶型B的DSC热谱图2。
具体实施方式
利用Siemens D5000 X射线粉末衍射仪获得关于化合物(I)的晶型A 的X射线衍射数据。通过将结晶物质的样品放置在Siemens单晶硅(SSC)晶圆上并借助于显微镜用载玻片将该样品铺展成一薄层，而测定X射线粉末衍射图谱。使样品以30转/分钟旋转(以改进计数统计)，利用由铜细长聚焦管(在40kV和40mA下操作且具有1.54Å的波长(即CuKα辐射))所产生的X射线进行辐射。使校准的X射线源通过设置在V20的自动可变发散狭缝并且将反射的辐射引导经过2 mm防散射狭缝和0.2 mm检测器狭缝。在θ-θ模式中，在2度至40度2-θ的范围内，使样品暴露1秒/0.02度2-θ增量(连续扫描模式)。运行时间为31分钟41秒。该仪器装备有闪烁计数器作为检测器。控制和数据采集是由利用Diffract+软件操作的Dell Optiplex686 NT 4.0g工作站而执行。
利用Bruker D8 X射线粉末衍射仪获得关于化合物(I)的晶型B和C的X射线衍射的数据。通过将结晶物质的样品放置在Bruker单晶硅(SSC)晶圆上并借助于显微镜用载玻片将样品铺展成一薄层，利用此衍射仪获得晶型B的图3.1(但不是图3.2)的X射线衍射图。使样品以30转/分钟旋转(以改进计数统计)并且用由铜细长聚焦管(在40 kV和40 mA下操作且具有1.54Å的波长(即CuKα辐射))所产生的X射线进行辐射。使校准的X射线源通过固定的发散狭缝。在θ-θ模式中，在2度至40度的2-θ范围内，使样品暴露达0.2秒/0.014°2-θ增量(连续扫描模式)。运行时间约为9分钟3秒。该仪器装备有位置敏感检测器。控制和数据采集是由利用Diffrac+软件操作的Dell Optiplex 686 NT 4.0工作站而执行。
利用PANalytical CUBIX PRO X射线粉末衍射仪对化合物(I)的晶型B进行分析。通过将结晶物质的样品放置在单晶硅(SSC)晶圆上并将该样品铺展成薄层，而利用此衍射仪获得晶型B的图3.2(但不是图3.1)的X射线衍射图。使样品以30转/分钟旋转(以改进计数统计)并且用由铜细长聚焦管(在45 kV和40 mA下操作且具有1.54Å的波长(即CuKα辐射))所产生的X射线进行辐射。利用X'加速器检测器(有效长度2.55°2θ)，在θ-θ模式中，在2度至40度2-θ的范围内使样品暴露25秒/0.025°2-θ增量(连续扫描模式)。
利用“TA Instrument Q1000”差示扫描热量计对化合物(I)的晶型A、B和C进行分析。通常，以10℃/分钟的恒定加热速率，将小于5 mg的材料(容纳于装备有盖的标准铝锅中)从25℃加热到300℃。采用使用氮气的吹洗气体-流率为50 mL/分钟。
提供基本上等同于本文中所公开的XRPD衍射图、拉曼/IR光谱、SSNMR波谱或DSC热谱图的任何晶型均落在本公开的范围内。本领域技术人员将能够判定衍射图、波谱和热谱图的明显特征。
实施例
参考实施例1：晶型A的制备
WO 2009/047563公开了三种用于制备化合物(I)的实施例9以及替代路线1和2。“实施例9的替代路线1”包括化合物(I)在乙酸乙酯中的浆体，其它两个方法通过将柱的级分蒸发而以固体形式分离化合物(I)。利用XRD分析来自于利用等同于或基本上类似于这三种方法中的一种方法的步骤而合成的我们的化合物库的三个过去批次的化合物(I)进行分析，所有的三个批次均被鉴定为具有155.2℃的熔点(开始)的半晶体形式，被称为晶型A。
实施例1：晶型B的制备
将大约20 mg的化合物(I)晶型A置于带磁力搅拌棒的玻璃小瓶中，加入大约2 mL的乙腈。然后用盖子将玻璃小瓶紧密地密封，在磁力搅拌板上搅拌。3天后，从搅拌板中取出样品，拆除盖子，将浆体在环境条件下干燥，再利用XRPD和DSC对其进行分析。利用XRPD判定此晶型(晶型B)是晶体。此物质具有162.3℃的熔点(开始)。将利用此方法所制备晶型B的X射线粉末衍射图示于图3.1。
实施例2：晶型C的制备
将大约20 mg的化合物(I)晶型A置于带磁力搅拌板的玻璃小瓶中，加入大约2 mL的甲醇，然后用盖子将玻璃小瓶紧密地密封，在磁力搅拌板上搅拌。3天后，从搅拌板上取出样品，拆除盖子，使浆体在环境条件下干燥，然后利用XRPD和DSC对其进行分析。利用XRPD判定此晶型(晶型C)是半晶体。此物质具有142.7℃的熔点(开始)和在大约149.2℃处的峰，接着是具有161.6℃的开始和在164.5℃处的峰的另一个熔化吸热。
实施例3：晶型B的替代制备方法
可利用以下方法将最初制备的化合物(I)的晶型A转换成晶型B：将化合物(I)与7-8个相对体积的无水乙醇混合，然后在回流下将该混合物加热到70-75℃。然后，将该混合物过滤以去除不溶解的颗粒物，将滤液冷却至60-65℃。然后，将少量的以前制备的晶种(例如0.5重量%的化合物(I)的晶型B)加入到该混合物中。然后以0.3℃/分钟的冷却速率将反应器周围的流体冷却至-10℃，然后将该混合物再搅拌8-12小时，利用过滤将所形成固体加以分离。然后，将此湿固体在真空下于60-65℃的温度下干燥，以提供化合物(I)的晶型B。将利用此方法所制备晶型B的X射线粉末衍射图示于图3.2。利用此方法所制备化合物(I)的晶型B的DSC分析显示具有168.5℃的开始和在171.0℃处的峰的熔化吸热(图7)。为避免疑义，一个“相对体积”表示每使用1 g的化合物使用1 mL的液体。

Claims (8)

1.晶型B形式的化合物(I)(S )-4-氨基-N -(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H -吡咯并[2,3-d ]-嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺，其中所述晶型B具有在大约2-θ=10.0、12.3、15.0、17.1、19.2和24.4°处的特征峰的X射线粉末衍射图。
2.如权利要求1所述的晶型B形式的化合物(I)，其中所述晶型B具有与图3.1中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图。
3.如权利要求1所述的晶型B形式的化合物(I)，其中所述晶型B具有与图3.2中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图。
4.一种药物组合物，其包含如权利要求1至3中任一项所述的晶型B形式的化合物(I)，连同药学上可接受的稀释剂或载体。
5.如权利要求1至3中任一项所述的晶型B形式的化合物(I)用于制备治疗癌症的药物的用途。
6.药物组合物，其包含如权利要求1至3中任一项所述的晶型B形式的化合物(I)，连同微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
7.药用片剂，其包含50至500 mg的如权利要求1至3中任一项所述的晶型B形式的化合物(I)，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.药用片剂，其包含0.5至2重量%的硬脂酸镁、2至5重量%的交联羧甲基纤维素钠、15至60重量%的如权利要求1至3中任一项所述的晶型B形式的化合物(I)、微晶纤维素和甘露醇，其中在片剂内微晶纤维素与甘露醇的相对重量为3:1至1:1的比率，并且其中在片剂内结晶形式的化合物(I)的量为50至500 mg。
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