CN114867723B - 作为TGF-βR1抑制剂的吡啶氧基连吡唑类化合物的盐型、晶型以及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了作为TGF‑βR1抑制剂药物的5‑(4‑吡啶氧基)吡唑类化合物的盐型、晶型、其制备方法以及药物组合物及其制备方法，具体公开了式(I)化合物的晶型、盐型及其晶型，还具体公开了包含式(I)化合物或其药学上可接受盐的药物组合物。
Description
本申请要求申请日为2020/7/23的中国专利申请202010717761.4的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一类作为TGF-βR1抑制剂的5-(4-吡啶氧基)吡唑类化合物的盐型、晶型、其制备方法以及药物组合物及其制备方法。
背景技术
转化生长因子β(Transforming growth factor-β，TGF-β)是一个多功能生长因子超家族，具有广泛的生物学活性，参与早期胚胎发育，软骨和骨的形成，包外基质的合成，炎症，间质纤维化，免疫和内分泌功能的调节，肿瘤的形成和发展。
TGF-β超家族由一类结构和功能相关的多肽生长因子组成，TGF-β是该家族的重要成员之一。在哺乳动物中TGF-β主要以TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三种形式存在，它们位于不同的染色体上，其中TGF-β1在体细胞中所占比例最高(＞90％)，它活性最强、功能最多，分布也最广泛。
TGF-β信号分子通过跨膜的受体复合物进行信号转导。TGF-β受体是存在于细胞表面的跨膜蛋白，分为I型受体(TGF-βR1)、II型受体(TGF-βR2)和III型受体(TGF-βR3)，其中TGF-βR1又被称作活化素样受体5(activin receptor-like kinase 5，ALK5)。TGF-βR3缺乏内在活性，主要与TGF-β的储存有关。TGF-βR1和TGF-βR2属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，II型受体能以较高的亲和力与TGF-β配体结合，并与I型受体形成异源受体复合物，将I型受体近膜的一段富含甘氨酸、丝氨酸残基的区域(GS结构域)磷酸化，启动细胞内信号联级反应。
Smads是细胞内重要的TGF-β信号转导和调节分子，可以将TGF-β信号直接由细胞膜转导如细胞核内，TGF-β/Smads信号通路在肿瘤的发生和发展中起到重要的作用。在TGF-β/Smads信号转导中，活化的TGF-β首先与细胞膜表面的TGF-βR2结合，形成异源二聚体复合物，TGF-βR1识别并结合该二元复合物。
TGF-βR2将TGF-βR1胞浆区GS结构域的丝氨酸/苏氨酸磷酸化，从而激活TGF-βR1；活化的TGF-βR1进一步磷酸化R-Smads(Smad2/Smad3)蛋白，后者再与Co-Smad(Smad4)结合成为异三聚体复合物，这一复合物进入细胞核内，与其他辅助活化因子(co-activator)和辅助抑制因子(co-inhibitor)协同作用，调节靶基因的转录。在TGF-β/Smads信号通路中任何一个环节发生改变，都会导致信号转导通路的异常。
目前的研究表明，在肿瘤细胞中，TGF-β能直接影响肿瘤的生长(TGF-β信号的非固有影响)，或者通过诱导上皮间质转化、阻断抗肿瘤免疫应答、增加肿瘤相关纤维化和强化血管再生间接地影响肿瘤生长(TGF-β的固有影响)。同时，TGF-β具有很强的纤维化诱导作用，它是与肿瘤相关的成纤维细胞的激活剂。这些成纤维细胞是胶原I型和其他纤维化因子的主要来源。成纤维细胞和其他纤维化因子的诱导产物可能继续培育出一个微环境，这个环境会减少免疫应答，增加抗药性和强化肿瘤血管生成另外，在个体发育和肿瘤生长过程中，TGF-β影响血管生再生。例如，TGF-βR1型缺陷的小鼠胚胎显示出了严重的血管发育缺陷，证明TGF-β信号通道是血管内皮及平滑肌细胞发育中的关键调节器。
近期的研究报道同时指出，TGF-β明显与免疫逃逸相关，对CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫反应影响较大。在针对转移型泌尿上皮癌的临床试验中，TGF-β基因高表达的患者对PD-L1单抗响应及模拟生存率低。TGF-β单抗的基础研究也证明，当其与PD-L1单抗协同使用时，更多CD8+T细胞浸润并发挥作用，揭示了阻断TGF-β对免疫的激活作用及其机理。由于TGF-β的免疫调节作用，小分子TGF-βR1抑制剂单药或与PD-(L)1单抗联用在多种实体瘤治疗上具有极大的应用前景。
发明内容
本发明提供式(I)化合物的晶型A，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.96±0.20°、18.65±0.20°、20.94±0.20°和23.57±0.20°，
本发明的一些方案中，上述晶型A的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.97±0.20°、13.21±0.20°、14.17±0.20°、15.96±0.20°、18.65±0.20°、20.94±0.20°、21.52±0.20°和23.57±0.20°。
本发明的一些方案中，上述晶型A的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.97±0.20°、12.20±0.20°、12.78±0.20°、13.21±0.20°、14.17±0.20°、15.96±0.20°、18.65±0.20°、20.94±0.20°、21.52±0.20°、22.05±0.20°、23.57±0.20°和25.01±0.20°。
本发明的一些方案中，上述晶型A的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.84°、7.97°、9.30°、11.69°、12.20°、12.78°、13.21°、14.17°、14.86°、15.52°、15.96°、16.60°、16.91°、17.58°、18.25°、18.65°、19.21°、19.50°、20.11°、20.94°、21.52°、22.05°、22.80°、23.05°、23.57°、24.06°、25.01°、25.33°、26.49°、26.93°、27.36°、28.09°、28.54°和29.96°。
本发明的一些方案中，上述晶型A的XRPD图谱如图1所示。
本发明的一些方案中，上述晶型A的XRPD图谱衍射峰数据如表1所示。
表1 式(I)化合物晶型A的XRPD衍射峰数据
本发明的一些方案中，上述晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)在192.6℃处有吸热峰。
本发明的一些方案中，上述晶型A的DSC图谱如图2所示。
本发明的一些方案中，上述晶型A的热重分析(TGA)曲线在180.0℃±3℃时，失重为1.40％。
本发明的一些方案中，上述晶型A的TGA图谱如图3所示。
本发明的一些方案中，上述晶型A的DVS图谱如图4所示。
本发明还提供了式(I)化合物药学上可接受的盐。
本发明的一些方案中，式(I)化合物药学上可接受的盐选自氢溴酸盐、甲磺酸盐、草酸盐或磷酸盐。
本发明还提供了式(I)化合物氢溴酸盐的水合物，其结构如式(I-1)所示，
其中，x为0.9～1.1，y为0.9～1.1。
本发明的一些方案中，上述式(I)化合物氢溴酸盐的水合物的结构如式(II)所示，
本发明还提供了式(II)化合物的晶型B，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.98±0.20°、19.53±0.20°、24.37±0.20°和25.32±0.20°，
本发明的一些方案中，上述晶型B的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.27±0.20°、10.98±0.20°、13.99±0.20°、19.53±0.20°、22.01±0.20°、24.37±0.20°、25.32±0.20°和26.90±0.20°。
本发明的一些方案中，上述晶型B的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.27±0.20°、10.98±0.20°、13.99±0.20°、14.83±0.20°、17.50±0.20°、19.53±0.20°、20.37±0.20°、22.01±0.20°、24.37±0.20°、24.78±0.20°、25.32±0.20°和26.90±0.20°。
本发明的一些方案中，上述晶型B的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.41°、9.27°、10.98°、11.64°、13.99°、14.44°、14.83°、17.50°、18.55°、19.53°、19.78°、20.37°、21.08°、21.48°、22.01°、22.76°、23.41°、23.84°、24.37°、24.78°、25.32°、26.90°、27.34°、28.15°、29.29°、29.96°、30.36°、31.23°、32.70°、33.25°、34.17°、35.50°和38.32°。
本发明的一些方案中，上述晶型B的XRPD图谱如图5所示。
本发明的一些方案中，上述晶型B的XRPD图谱衍射峰数据如表2所示。
表2 式(II)化合物晶型B的XRPD衍射峰数据
本发明的一些方案中，上述晶型B的差示扫描量热曲线(DSC)在130.7℃和181.8℃处有吸热峰。
本发明的一些方案中，上述晶型B的DSC图谱如图6所示。
本发明的一些方案中，上述晶型B的热重分析(TGA)曲线在160.0℃±3℃时，失重为4.22％。
本发明的一些方案中，上述晶型B的TGA图谱如图7所示。
本发明的一些方案中，上述晶型B的DVS图谱如图8所示。
本发明还提供了上述晶型B的制备方法，其包括如下步骤：
1)将式(I)化合物加入溶剂中溶解，再加入氢溴酸水溶液在一定温度下搅拌；
2)反应液降至室温，过滤，滤饼真空干燥；
其中所述溶剂为异丙醇。
本发明还提供了式(I)化合物的氢溴酸盐，其结构如式(III)所示，
本发明还提供了式(III)化合物的晶型C，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.21±0.20°、18.69±0.20°、22.47±0.20°和25.60±0.20°，
本发明的一些方案中，上述晶型C的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.38±0.20°、11.21±0.20°、16.64±0.20°、18.69±0.20°、21.25±0.20°、22.47±0.20°、25.60±0.20°和29.98±0.20°。
本发明的一些方案中，上述晶型C的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.38±0.20°、11.21±0.20°、16.64±0.20°、18.69±0.20°、20.57±0.20°、21.25±0.20°、21.80±0.20°、22.47±0.20°、25.60±0.20°、26.27±0.20°、28.50±0.20°和29.98±0.20°。
本发明的一些方案中，上述晶型C的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.38°、10.33°、11.21°、14.75°、16.64°、17.84°、18.69°、19.41°、20.57°、21.25°、21.80°、22.47°、22.81°、23.12°、25.24°、25.60°、26.27°、27.61°、28.50°、28.76°、29.64°、29.98°、31.65°和32.94°。
本发明的一些方案中，上述晶型C的XRPD图谱如图9所示。
本发明的一些方案中，上述晶型C的XRPD图谱衍射峰数据如表3所示。
表3 式(III)化合物晶型C的XRPD衍射峰数据
本发明的一些方案中，上述晶型C的差示扫描量热曲线(DSC)在232.4℃处有吸热峰。
本发明的一些方案中，上述晶型C的DSC图谱如图10所示。
本发明的一些方案中，上述晶型C的热重分析(TGA)曲线在200.0℃±3℃时，失重为1.18％。
本发明的一些方案中，上述晶型C的TGA图谱如图11所示。
本发明还提供了式(I)化合物的甲磺酸盐，其结构如式(IV)所示，
本发明还提供了式(IV)化合物的晶型D，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.74±0.20°、8.84±0.20°、11.91±0.20°、16.70±0.20°、17.61±0.20°、18.45±0.20°、19.09±0.20°、20.46±0.20°、22.98±0.20°、25.35±0.20°、25.81±0.20°和27.22±0.20°，
本发明的一些方案中，上述晶型D的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.74°、8.84°、11.91°、13.28°、13.88°、15.00°、16.70°、17.61°、18.21°、18.45°、19.09°、20.46°、21.76°、22.98°、23.94°、25.35°、25.81°、26.64°、27.22°、27.82°、29.04°、30.64°、31.11°、33.24°、33.80°、35.94°和39.19°。
本发明的一些方案中，上述晶型D的XRPD图谱如图12所示。
本发明的一些方案中，上述晶型D的XRPD图谱衍射峰数据如表4所示。
表4 式(IV)化合物晶型D的XRPD衍射峰数据
本发明的一些方案中，上述晶型D的差示扫描量热曲线(DSC)在204.4℃处有吸热峰。
本发明的一些方案中，上述晶型D的DSC图谱如图13所示。
本发明的一些方案中，上述晶型D的热重分析(TGA)曲线在180.0℃±3℃时，失重为0.58％。
本发明的一些方案中，上述晶型D的TGA图谱如图14所示。
本发明的一些方案中，上述晶型D的DVS图谱如图15所示。
本发明还提供了式(I)化合物的草酸盐，其结构如式(V)所示，
本发明还提供了式(V)化合物的晶型E，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.83±0.20°、7.25±0.20°、10.56±0.20°、13.18±0.20°、18.10±0.20°、19.00±0.20°、19.77±0.20°、20.20±0.20°、22.16±0.20°、23.90±0.20°、24.37±0.20°和25.58±0.20°，
本发明的一些方案中，上述晶型E的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.12°、6.39°、6.83°、7.25°、9.96°、10.56°、12.75°、13.18°、13.60°、14.56°、14.95°、15.66°、16.76°、17.17°、18.10°、19.00°、19.36°、19.77°、20.20°、20.80°、21.80°、22.16°、22.53°、23.90°、24.37°、25.00°、25.58°、26.01°、26.93°、27.66°、28.36°、29.27°、32.17°、32.68°和36.51°。
本发明的一些方案中，上述晶型E的XRPD图谱如图16所示。
本发明的一些方案中，上述晶型E的XRPD图谱衍射峰数据如表5所示。
表5 式(V)化合物晶型E的XRPD衍射峰数据
本发明的一些方案中，上述晶型E的差示扫描量热曲线(DSC)在82.1℃、129.3℃、145.6℃和168.3℃处有吸热峰。
本发明的一些方案中，上述晶型E的DSC图谱如图17所示。
本发明的一些方案中，上述晶型E的热重分析(TGA)曲线在110.0℃±3℃时，失重为1.16％，在150.0℃±3℃时，再次失重2.30％。
本发明的一些方案中，上述晶型E的TGA图谱如图18所示。
本发明还提供了式(V)化合物的晶型F，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.15±0.20°、7.93±0.20°、10.56±0.20°、15.40±0.20°、16.79±0.20°、17.98±0.20°、19.33±0.20°、20.20±0.20°、21.11±0.20°、22.49±0.20°、23.84±0.20°和26.63±0.20°，
本发明的一些方案中，上述晶型F的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.15°、6.44°、7.93°、10.56°、11.69°、12.82°、13.45°、15.40°、16.26°、16.79°、17.98°、19.33°、20.20°、21.11°、22.04°、22.49°、23.49°、23.84°、24.32°、25.80°、26.63°、27.39°、28.47°、34.57°和36.44°。
本发明的一些方案中，上述晶型F的XRPD图谱如图19所示。
本发明的一些方案中，上述晶型F的XRPD图谱衍射峰数据如表6所示。
表6 式(V)化合物晶型F的XRPD衍射峰数据
本发明的一些方案中，上述晶型F的差示扫描量热曲线(DSC)在97.6℃、145.3℃和211.5℃处有吸热峰。
本发明的一些方案中，上述晶型F的DSC图谱如图20所示。
本发明的一些方案中，上述晶型F的热重分析(TGA)曲线在120.0℃±3℃时，失重为4.19％。
本发明的一些方案中，上述晶型F的TGA图谱如图21所示。
本发明还提供了式(I)化合物的磷酸盐，其结构如式(VI)所示，
本发明还提供了式(VI)化合物的晶型G，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.94°±0.20°、9.84°±0.20°、10.60°±0.20°、14.75°±0.20°、15.72°±0.20°、16.85°±0.20°、18.04°±0.20°、18.99°±0.20°、20.37°±0.20°、21.20°±0.20°、21.75°±0.20°、22.32°±0.20°、23.51°±0.20°、24.70°±0.20°、26.73°±0.20°和29.12°±0.20°，
本发明的一些方案中，上述晶型G的XRPD图谱如图22所示。
本发明的一些方案中，上述晶型G的XRPD图谱衍射峰数据如表7所示。
表7 式(VI)化合物晶型G的XRPD衍射峰数据
本发明的一些方案中，上述晶型G的差示扫描量热曲线(DSC)在62.4℃、98.4℃、110.7℃和158.0℃处有吸热峰。
本发明的一些方案中，上述晶型G的DSC图谱如图23所示。
本发明的一些方案中，上述晶型G的热重分析(TGA)曲线在120.0℃±3℃时，失重为3.79％。
本发明的一些方案中，上述晶型G的TGA图谱如图24所示。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含活性成分、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，所述活性成分为式(I)化合物或其药学上可接受盐。
本发明的一些方案中，上述药物组合物中式(I)化合物药学上可接受的盐选自氢溴酸盐、甲磺酸盐、草酸盐和磷酸盐。
本发明的一些方案中，上述药物组合物中活性成分选自：式(I)化合物的晶型A，式(II)化合物氢溴酸盐的水合物的晶型B，式(III)化合物氢溴酸盐的晶型C，式(IV)化合物甲磺酸盐的晶型D，式(V)化合物草酸盐的晶型E和晶型F，式(VI)化合物磷酸盐的晶型G。
本发明的一些方案中，上述药物组合物的剂型为片剂。
本发明的一些方案中，上述片剂的特征在于，每片由以下质量分数的成分组成：活性成分10％～15％、填充剂75％～82％、粘合剂1％～3％、崩解剂4％～10％和润滑剂1％～3％。
本发明的一些方案中，上述片剂的特征在于，每片由以下质量分数的成分组成：活性成分12.06％、填充剂78.94％、粘合剂1.5％、崩解剂6.0％和润滑剂1.5％。
本发明的一些方案中，上述药物组合物中的填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、淀粉、蔗糖或预胶化淀粉中一种或多种。
本发明的一些方案中，上述药物组合物中的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素钠中一种或多种。
本发明的一些方案中，上述药物组合物中的崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮中一种或多种。
本发明的一些方案中，上述药物组合物中的润滑剂选自胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉或硬脂富马酸钠中一种或多种。
本发明的一些方案中，上述片剂的特征在于，每片由以下质量分数的成分组成：式(I)化合物氢溴酸盐12.06％、微晶纤维素58.94％、甘露醇20％、胶态二氧化硅0.5％、羟丙甲纤维素1.5％、交联羧甲纤维素钠6.0％和硬脂酸镁1.0％。优选地，式(I)化合物的氢溴酸盐为式(II)化合物的晶型B或式(III)化合物的晶型C。
本发明的一些方案中，上述片剂的特征在于，每片由以下质量分数的成分组成：式(I)化合物氢溴酸盐12.06％、微晶纤维素58.94％、乳糖20％、胶态二氧化硅0.5％、羟丙甲纤维素1.5％、交联羧甲纤维素钠6.0％和硬脂酸镁1.0％。优选地，式(I)化合物氢溴酸盐为式(II)化合物的晶型B或式(III)化合物的晶型C。
本发明的一些方案中，上述片剂的特征在于，每片由以下质量分数的成分组成：式(I)化合物氢溴酸盐12.06％、微晶纤维素20％、乳糖58.94％、胶态二氧化硅0.5％、羟丙甲纤维素1.5％、交联羧甲纤维素钠6.0％和硬脂酸镁1.0％。优选地，式(I)化合物氢溴酸盐为式(II)化合物的晶型B或式(III)化合物的晶型C。
本发明的一些方案中，上述片剂的特征在于，每片由以下质量分数的成分组成：式(I)化合物氢溴酸盐12.06％、微晶纤维素58.94％、乳糖20％、胶态二氧化硅0.5％、羟丙甲纤维素1.5％、羧甲淀粉钠6.0％和硬脂酸镁1.0％。优选地，式(1)化合物氢溴酸盐为式(II)化合物的晶型B或式(III)化合物的晶型C。
本发明还提供了一种制备上述药物组合物的方法，其包括以下步骤：准确称取处方量的活性成分、填充剂、润滑剂和崩解剂，混匀后，加入粘合剂溶液，制粒，湿颗粒用筛网湿整粒(优选为20目筛网)，然后干燥(优选为60℃以下)，干颗粒过筛网整粒(优选为20目筛网)，加入崩解剂混匀，再加入润滑剂混匀后压片，即得。
技术效果
本发明的盐型、晶型制备工艺简单，并且所述盐型及晶型稳定、受热、湿度、和光照影响小，便于制剂。本申请的晶型具有良好的药代动力学性质，适合作为药物使用。
本发明的制剂组成简单，制剂性能稳定，制备工艺简单，适合大规模生产研发。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
术语“药学上可接受的盐”是指式(I)化合物的盐，由式(I)化合物与相对无毒的酸或碱制备；基于式(I)化合物的性质，优选为与相对无毒的酸制备。可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与式(I)化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如草酸、乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的一些方案中，示例性提供了氢溴酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、磷酸盐等式(I)化合物药学上可接受的盐。
本发明中式(I)化合物、式(I)化合物药学上可接受的盐(包括但不限于氢溴酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、磷酸盐)，可以为晶体形式、也可以为无定形；当为晶体形式时，可以为溶剂合物、也可以为非溶剂合物。本发明中水合物是溶剂合物的一种情形。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：
N2：氮气；RH：相对湿度；mL：毫升；L：升；min：分钟；℃：摄氏度；μm：微米；mm：毫米；μL：微升；moL/L：摩尔每升；mg：毫克；s：秒；nm：纳米；MPa：兆帕；lux：勒克斯；μw/cm2：微瓦每平方厘米；h：小时；Kg：千克；nM：纳摩尔，RRT：相对保留时间；rpm：转速。
本发明化合物依据本领域常规命名原则命名，市售化合物采用供应商目录名称。
仪器及分析方法
1.本发明X-射线粉末衍射(X-ray powder diffractometer，XRPD)方法
仪器型号：PANalytical X′Pert3型X-射线衍射仪
测试方法：大约10mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
X射线类型：Cu，Kα
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
发散狭缝：1/16度
扫描模式：连续
扫描范围：自3.0至40.0度
每步扫描时间：46.665秒
步长：0.0263度
2.本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter，DSC)方法
仪器型号：TA Instruments Discovery DSC 2500及Q200型差示扫描量热仪
测试方法：取1～5毫克的样品放置于加盖的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至350℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。
3.本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer，TGA)方法
仪器型号：TA Instruments Q5000型及Discovery TGA 5500型热重分析仪
测试方法：取2～5毫克的样品放置于铂金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至350℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。
4.本发明动态蒸汽吸附分析(Dynamic Vapor Sorption，DVS)方法
仪器型号：SMS(Surface Measurement Systems)公司的DVS Intrinsic仪器
DVS测试参数：
温度：25℃
样品量：10-30毫克
保护气体及流量：N2，200mL/min
dm/dt：0.002％/min
最小dm/dt平衡时间：10min
最大平衡时间：180min
RH范围：0％RH-95％RH-0％RH
RH梯度：10％(90％RH-0％RH-90％RH)，5％(95％RH-90％RH和90％RH-95％RH)
5.本发明溴离子检测分析方法
测试程序：按照电位滴定法，用硝酸银滴定液(0.1moL/L)滴定供试品溶液和空白溶液，每1mL硝酸银滴定液(0.1moL/L)相当于7.990mg的溴(Br)
计算方法：
其中式中：
F：滴定度，每1mL硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于7.990mg的溴(Br)；
WSPL：供试品溶液的称样量(g)；
VSPL：供试品溶液消耗硝酸银滴定液(0.1mol/L)的体积(mL)
V0：空白溶液消耗硝酸银滴定液(0.1mol/L)的体积(mL)
6.本发明水分含量检测分析方法
仪器型号：METTLER TOLEDO V30水分测试仪
测试方法：迅速加入已经精确称量的样品(样品中含水量约为5-25mg)，搅拌时间为10s，卡尔费休试剂滴定至终点，得到样品的水分含量
7.本发明稳定性实验有关物质及含量分析方法
表8
8.本发明制剂过程所用主要仪器
主要仪器如表9所示：
表9
| 设备名称 | 仪器型号 |
| 湿法制粒混合机 | G10 |
| 流化制粒包衣机 | Mini-XYT |
| 万向混合机 | MD30 |
| 单冲压片机 | DP30A |
| 高效包衣机 | Labcoating III |
9.片剂含量、含量均匀的测试：
9.1设备型号：
高效液相检测仪(岛津LC-20A配置PDA/UV检测器或等同)
色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18(150*4.6mm，3.5μm)P.N.：959963-902或等同
9.2色谱条件
流动相A：0.05％的三氟乙酸的水溶液；
流动相B：100％的乙腈；
柱温：40℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：220nm；
样品溶液浓度：0.1mg/mL，
进样体积：5μL；
梯度程序如下表10所示：
表10
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0.00 | 95 | 5 |
| 2.00 | 95 | 5 |
| 22.00 | 5 | 95 |
| 27.00 | 5 | 95 |
| 28.00 | 95 | 5 |
| 40.00 | 95 | 5 |
10.供试品溶液的制备
10.1含量供试品溶液的制备：
按下表随机选取片子，准确称取所选片子的重量和，使用玛瑙研钵将片子研磨至细粉，按下表称取细粉于相应的棕色容量瓶中，加约量瓶体积的80％稀释剂，超声30min，放至室温，加稀释剂定容，取适量以8000rpm离心10min，取上清液。平行制备2份。
表11
注：样品溶液在室温条件下可稳定78.0h
10.2含量均匀度供试品溶液的制备：
取本品1片药品(规格：10mg)于100mL棕色量瓶中，加适量稀释剂崩解后，加约80％棕色量瓶体积的稀释剂，超声30min，放至室温，加稀释剂定容，取适量以8000rpm离心10分钟，取上清液。平行制备10份。
取本品1片药品(规格：50mg)于500mL棕色量瓶中，加适量稀释剂崩解后，加约80％棕色量瓶体积的稀释剂，超声30min，放至室温，加稀释剂定容，取适量以8000rpm离心10分钟，取上清液。平行制备10份。
表12
注：样品溶液在室温条件下可稳定78.0h。
10.3对照品溶液的制备
称取24mg式(II)化合物晶型B的对照品于200mL棕色量瓶中，加稀释剂适量，超声5min左右，溶解后冷至室温，定容，摇匀。平行配制2份，标记为STD#1、STD#2。
注：样品溶液在室温条件下可稳定98.0h。
11.片剂有关物质含量的检测试验方案：
11.1设备型号：
高效液相检测仪(岛津LC-20A配置PDA/UV检测器或等同)
色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18(150*4.6mm，3.5μm)P.N.：959963-902或等同
11.2色谱条件
流动相A：0.05％的三氟乙酸的水溶液；
流动相B：100％的乙腈；
柱温：40℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：220nm；
样品溶液浓度：0.3mg/mL，
进样体积：5μL：
梯度程序如下表13所示：
表13
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0.00 | 95 | 5 |
| 2.00 | 95 | 5 |
| 22.00 | 5 | 95 |
| 27.00 | 5 | 95 |
| 28.00 | 95 | 5 |
| 40.00 | 95 | 5 |
11.3供试品溶液的制备
11.3.1含量供试品溶液的制备：
按下表随机选取片子，准确称取所选片子的重量和，使用玛瑙研钵将片子研磨至细粉，按下表称取细粉于相应的棕色容量瓶中，加约量瓶体积的80％稀释剂，超声30min，放至室温，加稀释剂定容，取适量以8000rpm离心10分钟，取上清液。平行制备2份。
表14
注：样品溶液在室温条件下可稳定205.0h。
11.4对照品溶液的制备
11.4.1对照品储备液制备：
称取36mg式(II)化合物晶型B的对照品于100mL棕色量瓶中，加稀释剂适量，超声5min左右溶解后，放置至室温，定容，摇匀。
11.4.2 1％对照品溶液制备：
用移液管移取1mL对照品储备溶液于100mL棕色量瓶中，加稀释剂至刻度，摇匀。
注：1％对照品溶液在室温下可稳定205.0h。
12.片剂溶出含量的检测试验方案：
12.1设备型号：
高效液相检测仪(Agilent 1260配置DAD检测器或等同)
色谱柱：Agilent Poroshell 120EC-C18(3.0*50mm，2.7μm)P.N.：699975-302或等同
12.2色谱条件
流动相A：0.05％的三氟乙酸的水溶液；
流动相B：100％的乙腈；
柱温：40℃；
流速：0.8mL/min；
检测波长：220nm；
样品溶液浓度：0.3mg/mL，
进样体积：5μL；
梯度程序如下表15所示：
表15
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0.00 | 90 | 10 |
| 4.0 | 30 | 70 |
| 4.1 | 90 | 10 |
| 7.0 | 90 | 10 |
12.3对照品溶液的制备
称取约24mg的式(II)化合物晶型B的对照品于200mL棕色量瓶中，精密称定，加适量稀释剂，超声5分钟左右溶解后，放至室温，定容，摇匀。平行配制2份。分别移取5mL上述溶液分别于25mL棕色量瓶中，加溶媒定容。
注：10mg规格对照品溶液在室温条件下可稳定109.0h，10mg规格样品溶液在室温条件下可稳定108.0h；50mg规格对照品溶液在室温条件下可稳定108.0h，50mg规格样品溶液在室温条件下可稳定108.0h。
12.4溶出程序
(1)按中国药典所述的开始。
(2)溶媒温度平衡在37±0.5℃。
(3)随机取各批次片剂6片，称取每片片重，分别投放到6个溶出杯内(制剂中控实验每批次取3片)。
(4)在每个取样时间点，抽取5mL溶液。
(5)立即通过合格的过滤器过滤一部分样品溶液，弃去4mL初滤液，转移最后的滤液到棕HPLC进样小瓶中。盖紧进样小瓶盖并放置到HPLC系统中以备进样。
附图说明
图1为式(I)化合物晶型A的XRPD谱图。
图2为式(I)化合物晶型A的DSC谱图。
图3为式(I)化合物晶型A的TGA谱图。
图4为式(I)化合物晶型A的DVS谱图。
图5为式(II)化合物晶型B的XRPD谱图。
图6为式(II)化合物晶型B的DSC谱图。
图7为式(II)化合物晶型B的TGA谱图。
图8为式(II)化合物晶型B的DVS谱图。
图9为式(III)化合物晶型C的XRPD谱图。
图10为式(III)化合物晶型C的DSC谱图。
图11为式(III)化合物晶型C的TGA谱图。
图12为式(IV)化合物晶型D的XRPD谱图。
图13为式(IV)化合物的晶型D的DSC谱图。
图14为式(IV)化合物晶型D的TGA谱图。
图15为式(IV)化合物晶型D的DVS谱图。
图16为式(V)化合物晶型E的XRPD谱图。
图17为式(V)化合物的晶型E的DSC谱图。
图18为式(V)化合物晶型E的TGA谱图。
图19为式(V)化合物晶型F的XRPD谱图。
图20为式(V)化合物的晶型F的DSC谱图。
图21为式(V)化合物晶型F的TGA谱图。
图22为式(VI)化合物晶型G的XRPD谱图。
图23为式(VI)化合物的晶型G的DSC谱图。
图24为式(VI)化合物晶型G的TGA谱图。
图25式(II)化合物晶型B在高压下的晶型稳定性研究对比图。
图26式(II)化合物晶型B在不同溶剂中的晶型稳定性研究对比图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式(I)化合物的制备
步骤A：将化合物1-1(10克，99.88毫摩尔，1当量)溶于甲醇(150毫升)中，加入肼基甲酸叔丁酯(13.20克，99.88毫摩尔，1当量)，25摄氏度反应10小时。浓缩得到化合物1-2。
步骤B：将化合物1-2(8克，37.34毫摩尔，1当量)溶于醋酸(50毫升)和水(50毫升)的混合溶剂中，25摄氏度搅拌1小时，分批加入氰基硼氢化钠(2.58克，41.07毫摩尔，1.1当量)，20摄氏度反应2小时。用1摩尔每升氢氧化钠水溶液调pH至7，二氯甲烷(100毫升×3)萃取，饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物1-3。
步骤C：将化合物1-3(7.2克，33.29毫摩尔，1当量)溶于甲醇(10毫升)，加入盐酸甲醇(4摩尔每升，40毫升)，20摄氏度反应4小时。浓缩得到化合物1-4。
步骤D：将化合物1-4(4.1克，35.30毫摩尔，1当量，2盐酸盐)和乙酰乙酸乙酯(9.19克，70.59毫摩尔，2当量)溶于醋酸(40毫升)中，氮气气氛下90摄氏度反应10小时。冷却，浓缩，制备级高效液相色谱(三氟乙酸条件)提纯得到化合物1-5。MS(ESI)m/z：183.1[M+H+]。
步骤E：将化合物1-5(1.1克，6.04毫摩尔，1当量)和化合物1-6(873.44毫克，6.64毫摩尔，1.1当量)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，加入碳酸钾(2.5克，18.11毫摩尔，3当量)，90摄氏度反应12小时。加水(50毫升)稀释，乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100毫升×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离纯化得到化合物1-7。MS(ESI)m/z：294.1[M+H+]。
步骤F：将化合物1-7(300毫克，1.02毫摩尔，1当量)，1-8(144.78毫克，1.23毫摩尔，1.2当量)，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(118.19毫克，204.26微摩尔，0.2当量)，碳酸铯(998.26毫克，3.06毫摩尔，3当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(187.04毫克，204.26微摩，0.2当量)溶于二氧六环(10毫升)中，氮气气氛下100摄氏度反应12小时。加水(20毫升)稀释，乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20毫升×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离纯化得到化合物1-9。MS(ESI)m/z：376.1[M+H+]。
步骤G：将化合物1-9(270毫克，718.19微摩尔，1当量)，氢氧化钠(719.19微升，2摩尔每升，2当量)和二甲基亚砜(112.39毫克，1.44毫摩尔，2当量)溶于乙醇(5毫升)。室温下将双氧水(163.09毫克，1.44毫摩尔，138.21微升，纯度30％，2当量)缓慢加入反应液，25摄氏度反应2小时。加水(10毫升)稀释，乙酸乙酯(10毫升×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(10毫升×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效液相色谱(甲酸条件)提纯得到式(I)化合物。MS(ESI)m/z：394.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.26(s，1H)，8.13(d，J＝6.0Hz，1H)，8.04(t，J＝2.0Hz，1H)，7.89-7.79(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，7.33-7.24(m，2H)，6.57(dd，J＝2.4，6.0Hz，1H)，6.42(d，J＝2.4Hz，1H)，5.84(s，1H)，4.20(tt，J＝4.0，11.6Hz，1H)，3.90(brdd，J＝4.0，11.6Hz，2H)，3.35(br s，2H)，2.17(s，3H)，1.99(dq，J＝4.4，12.3Hz，2H)，1.76-1.67(m，2H)。
实施例2：式(I)化合物晶型A的制备
称取式(I)化合物(500.65毫克)置于40毫升透明玻璃瓶中，加入7毫升乙醇，加热回流使完全溶解，关闭加热自然降温到25摄氏度后继续在25摄氏度下搅拌24小时，过滤，滤饼减压干燥(45摄氏度，≤-0.1MPa)得到式(I)化合物的晶型A，其XRPD、DSC、TGA和DVS谱图如图1-4所示。
实施例3：式(II)化合物晶型B的制备
依次将异丙醇(1154毫升)和式(I)化合物(57.7克)加入到3升的三口瓶中，开启加热至內温为80摄氏度，加入异丙醇(230.8毫升)，体系变为澄清，再加入氢溴酸水溶液(29.67克)，在回流状态下搅拌30分钟，关闭加热使体系自然降温到25摄氏度后继续在25摄氏度下搅拌16小时，过滤，滤饼用异丙醇淋洗两次(115.4毫升×2)，滤饼真空干燥(45摄氏度，≤-0.1MPa)得到式(II)化合物的晶型B，其溴离子含量检测值是16.1％，水分含量检测值是3.77％，其XRPD、DSC、TGA和DVS谱图如图5-8所示。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.34(brs，1H)，8.09(d，J＝6.8Hz，1H)，8.01(brs，1H)，7.91(t，J＝1.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.0Hz，J＝1.20Hz，1H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(brs，1H)，6.85(dd，J＝6.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.64(d，J＝2.4Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.28-4.20(m，1H)，3.91(dd，J＝11.2Hz，J＝3.6Hz，2H)，3.42-3.36(m，2H)，2.17(s，3H)，2.03-1.92(m，2H)，1.72(dd，J＝12.4，J＝2.4Hz，2H)。
实施例4：式(III)化合物晶型C的制备
称取式(II)化合物晶型B样品(50.18毫克)加入4毫升透明玻璃瓶中，再加入甲苯(0.5毫升)，加热到105摄氏度搅拌16小时，自然降温到25摄氏度后过滤，滤饼减压旋干(45摄氏度，≤-0.1MPa)得到式(III)化合物的晶型C，其XRPD、DSC和TGA谱图如图9-11所示。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.08(brs，1H)，8.08(d，J＝6.4Hz，1H)，7.97(brs，1H)，7.93(s，1H)，7.64(t，J＝8.4Hz，2H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(brs，1H)，6.80(dd，J＝6.4Hz，J＝1.6Hz，1H)，6.57(d，J＝2.0Hz，1H)，5.94(s，1H)，4.27-4.19(m，1H)，3.91(dd，J＝11.2Hz，J＝3.6Hz，2H)，3.39(t，J＝12.0Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.03-1.93(m，2H)，1.72(dd，J＝12.4，J＝2.0Hz，2H)。
实施例5：式(IV)化合物晶型D的制备
称取式(I)化合物(约100.00毫克)加入8毫升玻璃瓶中，再加入丙酮(4.5毫升)，加热到60摄氏度使溶解，再加入甲磺酸(1.05当量，19.0微升)，60摄氏度搅拌1小时后关闭加热自然降温到室温，继续在室温下搅拌12小时，过滤，滤饼减压干燥(50摄氏度)得到式(IV)化合物的晶型D，其XRPD、DSC、TGA和DVS谱图如图12-15所示。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.99(brs，1H)，8.08(d，J＝6.4Hz，1H)，7.96(brs，1H)，7.94(s，1H)，7.64(t，J＝10.0Hz，2H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(brs，1H)，6.77(dd，J＝6.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，5.93(s，1H)，4.27-4.19(m，1H)，3.91(dd，J＝11.6Hz，J＝4.0Hz，2H)，3.39(t，J＝12.0Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.18(s，3H)，2.03-1.93(m，2H)，1.72(dd，J＝12.4，J＝2.4Hz，2H)。
实施例6：式(V)化合物晶型E的制备
称取式(I)化合物(约100.00毫克)加入8毫升玻璃瓶中，再加入异丙醇(2毫升)，加热到80摄氏度使溶解，再加入草酸(1.05当量，25.0毫克)，80摄氏度搅拌1小时后关闭加热自然降温到室温，继续在室温下搅拌12小时，过滤，滤饼减压干燥(50摄氏度)得到式(V)化合物的晶型E，其XRPD、DSC和TGA谱图如图16-18所示。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.29(s，1H)，8.13(d，J＝6.0Hz，1H)，8.04(t，J＝1.6Hz，1H)，7.85-7.82(m，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(brs，1H)，6.58(dd，J＝6.0Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.41(d，J＝2.4Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.23-4.17(m，1H)，3.90(dd，J＝11.6Hz，J＝4.0Hz，2H)，3.38(t，J＝12.0Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.05-1.94(m，2H)，1.72(dd，J＝12.4，J＝2.0Hz，2H)。
实施例7：式(V)化合物晶型F的制备
称取式(I)化合物(约100.00毫克)加入8毫升玻璃瓶中，再加入乙腈(4毫升)，加热到80摄氏度使溶解，再加入草酸(1.05当量，25.0毫克)，80摄氏度搅拌1小时后关闭加热自然降温到室温，继续在室温下搅拌12小时，过滤，滤饼减压干燥(50摄氏度)得到式(V)化合物的晶型F，其XRPD、DSC和TGA谱图如图19-21所示。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.28(s，1H)，8.13(d，J＝5.6Hz，1H)，8.04(t，J＝2.0Hz，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(brs，1H)，6.58(dd，J＝6.0Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.42(d，J＝2.4Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.24-4.16(m，1H)，3.90(dd，J＝11.6Hz，J＝3.6Hz，2H)，3.38(t，J＝12.0Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.05-1.94(m，2H)，1.72(dd，J＝12.0，J＝2.0Hz，2H)。
实施例8：式(VI)化合物晶型G的制备
称取式(I)化合物(约100.00毫克)加入8毫升玻璃瓶中，再加入丙酮(4.5毫升)，加热到60摄氏度使溶解，再加入磷酸(1.05当量，16.0微升)，60摄氏度搅拌1小时后关闭加热自然降温到室温，继续在室温下搅拌12小时，过滤，滤饼减压干燥(50摄氏度)得到式(VI)化合物的晶型G，其XRPD、DSC和TGA谱图如图22-24所示。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.28(s，1H)，8.13(d，J＝5.6Hz，1H)，8.04(t，J＝1.6Hz，1H)，7.85-7.83(m，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(brs，1H)，6.58(dd，J＝5.6Hz，J＝2.0Hz，1H)，6.41(d，J＝2.4Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.24-4.16(m，1H)，3.90(dd，J＝11.6Hz，J＝3.6Hz，2H)，3.38(t，J＝12.0Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.05-1.94(m，2H)，1.72(dd，J＝12.8，J＝2.4Hz，2H)。
实施例9
表16 10mg规格片剂的配方
| 材料 | 量(％) | 量(g) |
| 式(II)化合物晶型B | 12.06 | 2.412 |
| 微晶纤维素 | 58.94 | 11.788 |
| 甘露醇 | 20.0 | 4.0 |
| 胶态二氧化硅 | 0.5 | 0.1 |
| 羟丙甲纤维素 | 1.5 | 0.3 |
| 交联羧甲纤维素钠(内加) | 3.0 | 0.6 |
| 交联羧甲纤维素钠(外加) | 3.0 | 0.6 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 | 0.2 |
| 总量 | 100.0 | 20.0 |
| 共制成(片) | -- | 200 |
工艺步骤：
(1)预混
将式(II)化合物晶型B、微晶纤维素、甘露醇、胶态二氧化硅和交联羧甲纤维素钠分别按处方量称取，混合均匀，备用。
(2)羟丙甲纤维素溶液配置
称取羟丙甲纤维素适量，用水溶液配置成含6％的羟丙甲纤维素溶液，备用。
(3)制粒
将预混料按处方量加入6％的羟丙甲纤维素溶液约5mL制粒，根据制粒情况适当调整水的用量。制粒完成后将湿颗粒用20目筛网湿整粒。
(4)干燥
湿颗粒在60℃干燥，控制水分在3％以下。
(5)干整粒、总混
用20目筛网干整粒，颗粒加入处方量的交联羧甲纤维素钠混合均匀后，再加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，备用。
(6)压片
采用冲模为6mm的压片机压制成片，压片中控制片重在合格范围内，硬度在5-9Kp，片子在10min内完全崩解。
实施例10
表17 10mg规格片剂的配方
| 材料 | 量(％) | 量(g) |
| 式(II)化合物晶型B | 12.06 | 2.412 |
| 微晶纤维素 | 58.94 | 11.788 |
| 乳糖 | 20 | 4.0 |
| 胶态二氧化硅 | 0.5 | 0.1 |
| 羟丙甲纤维素 | 1.5 | 0.3 |
| 交联羧甲纤维素钠(内加) | 3.0 | 0.6 |
| 交联羧甲纤维素钠(外加) | 3.0 | 0.6 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 | 0.2 |
| 总量 | 100.0 | 20.0 |
| 共制成(片) | -- | 200 |
工艺步骤：
(1)预混
将式(II)化合物晶型B、微晶纤维素、乳糖、胶态二氧化硅和交联羧甲纤维素钠分别按处方量称取，混合均匀，备用。
步骤(2)羟丙甲纤维素溶液配置，步骤(3)制粒，步骤(4)干燥，步骤(5)干整粒、总混，步骤(6)压片，与实施例9相似。
实施例11
表18 10mg规格片剂的配方
工艺步骤：
步骤(1)预混，步骤(2)羟丙甲纤维素溶液配置，步骤(3)制粒，步骤(4)干燥，步骤(5)干整粒、总混，步骤(6)压片，与实施例10相似。
实施例12
表19 10mg规格片剂的配方
| 材料 | 量(％) | 量(g) |
| 式(II)化合物晶型B | 12.06 | 2.412 |
| 微晶纤维素 | 58.94 | 11.788 |
| 乳糖 | 20 | 4.0 |
| 胶态二氧化硅 | 0.5 | 0.1 |
| 羟丙甲纤维素 | 1.5 | 0.3 |
| 羧甲淀粉钠(内加) | 3.0 | 0.6 |
| 羧甲淀粉钠(外加) | 3.0 | 0.6 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 | 0.2 |
| 总量 | 100.0 | 20.0 |
| 共制成(片) | -- | 200 |
工艺步骤：
步骤(1)预混，步骤(2)羟丙甲纤维素溶液配置，步骤(3)制粒，步骤(4)干燥，步骤(5)干整粒、总混，步骤(6)压片，与实施例10相似。将交联羧甲纤维素钠替换为羧甲淀粉钠。
实施例13
表20 10mg规格片剂的配方
工艺步骤：
(1)混合
将式(II)化合物晶型B、微晶纤维素、乳糖、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁分别按处方量称取，混合均匀，备用。
(2)压片
采用冲模为6mm的压片机压制成片，压片中控制片重在合格范围内，硬度在5-9Kp，片子在10min内完全崩解。
实施例14
表21 50mg规格片剂的配方
| 材料 | 量(％) | 量(g) |
| 式(II)化合物晶型B | 12.06 | 12.06 |
| 微晶纤维素 | 20 | 20 |
| 乳糖 | 58.94 | 58.94 |
| 胶态二氧化硅 | 0.5 | 0.5 |
| 羟丙甲纤维素 | 1.5 | 1.5 |
| 交联羧甲纤维素钠(内加) | 3.0 | 3.0 |
| 交联羧甲纤维素钠(外加) | 3.0 | 3.0 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 | 1.0 |
| 总量 | 100.0 | 100.0 |
| 共制成(片) | -- | 200 |
工艺步骤：
步骤(1)预混，步骤(2)羟丙甲纤维素溶液配置，步骤(3)制粒，步骤(4)干燥，步骤(5)干整粒、总混，步骤(6)压片，与实施例11相似。羟丙甲纤维素溶液浓度由6％变更为4.5％，采用冲模为11mm的压片机压制成片。
实施例15
表22 10mg规格片剂的配方
工艺步骤：
(1)预混
将原料药、乳糖、微晶纤维素、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠分别按处方量称取加入到湿法混合制粒机中进行搅拌混合。以370rpm的搅拌速度和1500rpm的剪切速度混合10min。
(2)羟丙甲纤维素溶液配置
称取羟丙甲纤维素适量，用水溶液配置成含3.9％的羟丙甲纤维素溶液，备用。
(3)制粒
将预混料按处方量加入3.9％的羟丙甲纤维素溶液约230.77mL，以150rpm的搅拌速度，1200rpm的剪切速度继续搅拌，总制粒时间控制在4min内。制粒完成后将湿颗粒转出湿法混合制粒机，选用20目筛网湿整粒。
(4)干燥
采用流化制粒包衣机进行干燥。进风温度设定为60℃，干燥终点水分控制在≤3.0％，干燥时间根据水分测定结果确定。
(5)整粒
干燥后选用20目筛网进行手工整粒。
(6)总混，中间体检测
采用万向混合机固定料斗进行混合，先将干颗粒和交联羧甲纤维素钠(外加)置于混合料斗中混合。混合速度为20rpm，混合时间为20min；再加入硬脂酸镁进行总混，混合速度为20rpm，总混时间为3min。混合完成后控制中间体的质量。
(7)压片
根据中间体含量，折算标准片重，采用单冲压片机压片。
冲模：6mm浅弧形圆冲，片重：100mg，片重差异：±7.5％，控制片子硬度为：6～9Kp(1Kp≈10N)，片子在10min内完全崩解。
(8)包衣
包衣液的配置：按固含量12％的比例配置包衣液
按素片重量增重3.0％～6.0％的薄膜包衣预混剂称取包衣粉，搅拌溶于水中配制成12％的薄膜包衣液，采用高效包衣机进行薄膜包衣。包衣锅主机转速控制在8-10rpm，主机转速1200rpm，进风温度设定为68℃，出风温度控制在40～50℃之间。雾化压力为0.17Mpa，扇面压力为0.15Mpa。
在片剂达到要求的增重后，关闭加热系统，继续烘约15min左右后取出包衣片剂。
(9)包装
将药片和固体药用高密度聚乙烯非织造布(泰维克)袋装干燥剂一起装入口服固体药用高度密聚乙烯塑料瓶(40mL)中，使用手持式感应封口机封口。
功率大小：1000W；封口时间：1.6s；包装规格：30片/瓶。
(10)成品检测
(11)入库
实施例16
表23 50mg规格药片的配方
工艺步骤：
步骤(1)预混，步骤(2)羟丙甲纤维素溶液配置，与实施例15相似。
(3)制粒
将预混料按处方量加入3.9％的羟丙甲纤维素溶液约769.23mL，以200rpm的搅拌速度，1800rpm的剪切速度继续搅拌，总制粒时间控制在4min内。制粒完成后将湿颗粒转出湿法混合制粒机，选用20目筛网湿整粒。
步骤(4)干燥，步骤(5)整粒，步骤(6)总混、中间体检测，与实施例15相似。
(7)压片
根据中间体含量，折算标准片重，采用单冲压片机压片。
冲模：11mm浅弧形圆冲，片重：500mg，片重差异：±5％，控制片子硬度为：10～14Kp(1Kp≈10N)，片子在10min内完全崩解。
步骤(8)包衣，步骤(9)包装，步骤(10)成品检测，步骤(11)入库，与实施例15相似。
实施例17式(IV)化合物晶型D、式(II)化合物晶型B及其制剂的稳定性研究
式(IV)化合物晶型D的预稳定性研究表明，该晶型在40℃/75％RH及光照条件下，10天未见杂质含量的变化，证明其具有较好的稳定性。
式(II)化合物晶型B在高压下的晶型稳定性研究：将式(II)化合物晶型B的粉末加入圆形模具(直径6mm)中，加压直至压力达到350MPa左右，再取压片后的样品直接平铺在XRPD盘上测试，检测结果见图25结果显示式(II)化合物晶型B未变化，说明式(II)化合物晶型B对高压稳定。
式(II)化合物晶型B在溶剂中的晶型稳定性研究：将4份式(II)化合物晶型B(50.98毫克，51.25毫克，52.11毫克，49.23毫克)分别加入到4个透明玻璃瓶中，然后分别加入乙醇、乙腈、丙酮和乙酸乙酯，在25摄氏度搅拌16小时后过滤，滤饼减压旋干(45摄氏度，≤-0.1MPa)得到的固体检测XRPD，检测结果见图26。实验结果如下表24：式(II)化合物晶型B未变化，说明式(II)化合物晶型B对常见溶剂中是稳定。
表24
| 编号 | 溶剂 | 晶型 | 对应XRPD谱图编号 |
| 1 | 乙醇 | B | P12310-059-P1D |
| 2 | 乙腈 | B | P12310-059-P2D |
| 3 | 丙酮 | B | P12310-059-P3D |
| 4 | 乙酸乙酯 | B | P12310-059-P4D |
式(II)化合物晶型B在影响因素实验中的稳定性研究：每份样品称取1.5g，25℃/92.5％RH条件样品放入敞口的扁形称量瓶(70*35mm)，60℃条件下的样品放入敞口的表面皿中，然后分别放入不同的保干器和鼓风干燥箱中考察；光照样品放入干净的表面皿中，铺成薄层，盖上石英玻璃盖，放入5000±500lux(可见光)与90μw/cm2(紫外)条件下照射。实验结果如下表：
表25
结果表明：式(II)化合物晶型B在高温、高湿及光照条件下稳定。
式(II)化合物晶型B在稳定性加速实验中的研究：稳定性加速实验：每份样品称取1.5g分别装入双层低密度聚乙烯(LDPE)袋，每层低密度聚乙烯袋分别扎扣密封，再将低密度聚乙烯袋子放入铝箔袋中并热封，分别放入40℃/75％RH条件下考察，实验结果如下表：
表26
结果表明：式(II)化合物晶型B在长期放置条件下是稳定的。
包含式(II)化合物晶型B的片剂产品的稳定性：
加速实验：将下列各样品在40℃，75％RH条件下分别放置1、2、3、6个月取样，检测各样品中化合物的含量、有关物质和溶出情况。
表27 加速实验各样品的含量、有关物质和溶出
*溶出检测时间T＝30min，n＝6
从实验中可以观察到，本发明提供的片剂中的杂质在2个月的调查期间范围内保持相对稳定。片型的性能也在2个月的调查时间期限内保持。这些结果表明，本发明提供的制剂对于临床和其它用途投足够的稳定性。
实施例18式(II)化合物晶型B的溶解度实验
式(II)化合物晶型B在不同pH缓冲液和生物媒介中的溶解度实验：称取2mg化合物，称量到2mL的玻璃瓶中，加入1mL的媒介，加上磁子于37℃、700rpm条件下在磁力搅拌器上搅拌。其中，缓冲液为pH1.0、pH2.0、SGF和水，目标浓度为10mg/mL。如遇澄清状态，则持续加化合物，继续搅拌，直至溶液不再有变澄清状况，直至搅拌24小时后取样测定。
表28
注：SGF：模拟人类饥饿状态下空胃时的胃液。
结果表明：式(II)化合物晶型B在纯水、酸性溶液及胃模拟液中溶解度佳。
实施例19式(II)化合物晶型B的引湿性实验
取两个干燥的具塞玻璃称量瓶(50×30mm)放置25/80％RH稳定性试验箱中平衡，精密称取平衡后称量瓶的重量m1，取供试品适量，分别平铺于上述两个称量瓶中，供试品厚度一般约为1mm，精密称量总重m2，将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述稳定性试验箱中，于25℃药品稳定性试验箱中放置24小时。盖好称量瓶盖子，精密称定总重m3。
引湿性增重计算公式如下：增重百分率＝100％×(m3-m2)/(m2-m1)
表29式(II)化合物晶型B的引湿情况表
吸湿性评价标准见下表30：
表30
| 吸湿性分类 | 吸湿增重＊(ΔW％) |
| 潮解 | 吸收足量水分形成液体 |
| 极具吸湿性 | ΔW％≥15％ |
| 有吸湿性 | 15％＞ΔW％≥2％ |
| 略有吸湿性 | 2％＞ΔW％≥0.2％ |
| 无或几乎无吸湿性 | ΔW％＜0.2％ |
注：*在25±1℃和80±2％RH下的吸湿增重
实施例20 Smad磷酸化抑制活性实验
实验方法：在白色透明底96孔微板中每孔加入35000个HEK293细胞(100微升不含基因蛋白的生长培养基)。5％二氧化碳气氛中37摄氏度孵化过夜。第二天除去培养基，加入不含基因蛋白的0.5％胚胎牛血清，90微升化合物溶液(不同浓度梯度)，5％二氧化碳气氛中37摄氏度孵化4-5小时。加入10微升TGFβ1(TGFβ1最终浓度为20ng/mL)，对照孔中加入10微升培养液，处理过夜。之后裂解，采用一步荧光素酶检测法检测荧光。
数据分析：原始数据换算成抑制率，曲线拟合得出IC50值。表31提供了本发明化合物对Smad磷酸化的抑制活性。
实验结果：见表31：
表31
| 化合物 | pSmad抑制IC50(纳摩尔每升) |
| 式(II)化合物晶型B | 63.2 |
结论：式(II)化合物晶型B具有优异的pSmad抑制活性。证明式(II)化合物晶型B能够起到抑制TGF-β/SMAD信号通路的作用。
实施例21小鼠结肠癌CT-26细胞BALB/c小鼠皮下同种移植瘤模型的体内抗肿瘤药效研究
实验目的：本研究主要的目的是在CT26小鼠同种移植瘤模型上研究受测化合物的抗肿瘤药效。
实验操作：细胞培养：小鼠结肠癌CT-26细胞体外单层培养，培养条件为RPMI-1640培养基中加10％胎牛血清，37摄氏度5％二氧化碳孵箱培养。一周两次用胰酶-乙二胺四乙酸(EDTA)进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
动物：BALB/c小鼠，雌性，6～8周龄。
肿瘤接种：将0.1毫升含3×105个CT26细胞的DPBS细胞悬液皮下接种于每只小鼠的右侧腹股沟处，接种当天开始给药。
实验指标：实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5L×W2，L和W分别表示肿瘤的长径和短径。
实验结果：化合物肿瘤抑制效果见表32。
实验结论：式(I)化合物在小鼠结肠癌CT-26细胞BALB/c小鼠皮下同种移植瘤模型中具有明显的体内抗肿瘤药效。
表32 CT26同种异位移植实验结果
实施例22体内药代动力学研究
式(II)化合物晶型B的体内药代动力学研究
实验目的：本实验目的是评价化合物单次静脉注射和灌胃给药后的药代动力学行为，考察灌胃给药后的生物利用度。
实验操作：24只(12/性别)雌雄比格犬被分成4组。第1组动物单次静脉注射给药1mg/kg的测试物。第2组和第4组动物分别单次口服给予5和50mg/kg的测试物。第3组动物每天1次，连续7天口服给药，每次给药15mg/kg剂量的测试物。第1、2组和第4组的动物于给药前(0)和给药后0.0833(5分钟)、0.25(15分钟)、0.5(30分钟)、1、2、4、6、8、12和24小时采集血浆样品。第3组动物于第1天和第7天的给药前(0)和给药后0.0833(5分钟)、0.25(15分钟)、0.5(30分钟)、1、2、4、6、8、12和24小时，和第3、4、5和第6天的给药前(0)采集血浆样品。应用LC-MS/MS方法测定血浆样本中测试物的浓度。实验结果：PK性质评价结果见表33。
实验结论：式(II)化合物晶型B在犬体内有极佳的PK性质，口服生物利用度高。
表33 式(II)化合物晶型B的体内PK性质评价结果
T1/2：半衰期；Vdss：分布容积：Cl：清除率；AUC0-last：曲线下面积；C0：起始浓度；Cmax：最大浓度；Tmax：浓度达峰时间。
实施例23包含式(II)化合物晶型B的片剂产品的体内药代动力学研究
口服给药组3只比格犬(雄性)，通过口服给予实施例14所得包含式(II)化合物晶型B的片剂产品。口服给药片剂产品组动物于给药前(0)和给药后0.25、0.50、1.0、2.0、4.0、8.0和24.0小时采集血浆样品。经乙腈沉淀蛋白后，取上清进样，采用LC-MS/MS法测定血药浓度，使用WinNonlin Version 6.3(Pharsight，Mountain View，CA)药动学软件，以非房室模型线性对数梯形法计算包含式(II)化合物晶型B的片剂产品的相关药代动力学参数。
药代动力学研究结果显示，与静脉注射相比(见表33所示静脉注射数据)，口服给药后的片剂产品(表34)在犬体内具有极佳的PK性质，口服生物利用度高。
表34 实施例14所得片剂产品在比格犬体内的药代动力学评价结果
| 给药方式 | 口服给药 |
| 给药量 | 150mg/动物 |
| Cmax(nM) | 18967 |
| Tmax(h) | 0.500 |
| T1/2(h) | 2.53 |
| AμC0-last(nM·h) | 43751 |
| AμC0-inf(nM·h) | 44485 |
| F％ | 83.67 |
Claims (29)
1.式(I)化合物的晶型A，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
7.97±0.20°、13.21±0.20°、14.17±0.20°、15.96±0.20°、18.65±0.20°、20.94±0.20°、21.52±0.20°和23.57±0.20°；
2.如权利要求1所述的式(I)化合物的晶型A，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
7.97±0.20°、12.20±0.20°、12.78±0.20°、13.21±0.20°、14.17±0.20°、15.96±0.20°、18.65±0.20°、20.94±0.20°、21.52±0.20°、22.05±0.20°、23.57±0.20°和25.01±0.20°。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物的晶型A，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
5.84°、7.97°、9.30°、11.69°、12.20°、12.78°、13.21°、14.17°、14.86°、15.52°、15.96°、16.60°、16.91°、17.58°、18.25°、18.65°、19.21°、19.50°、20.11°、20.94°、21.52°、22.05°、22.80°、23.05°、23.57°、24.06°、25.01°、25.33°、26.49°、26.93°、27.36°、28.09°、28.54°和29.96°。
4.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，具备下列任意一项特征：
(1)其XRPD图谱如图1所示；
(2)其差示扫描量热曲线在192.6℃处有吸热峰；
(3)其DSC图谱如图2所示。
5.式(I)化合物药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为氢溴酸盐、甲磺酸盐、草酸盐或磷酸盐，
6.根据权利要求5所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为如式(I-1)所示的水合物、如式(II)所示的水合物、如式(III)所示的化合物、如式(IV)所示的化合物、如式(V)所示的化合物或如式(VI)所示的化合物，
其中，x为0.9～1.1，y为0.9～1.1。
7.如权利要求6中所述式(II)化合物的晶型B，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
9.27±0.20°、10.98±0.20°、13.99±0.20°、19.53±0.20°、22.01±0.20°、24.37±0.20°、25.32±0.20°和26.90±0.20°。
8.如权利要求6中所述式(II)化合物的晶型B，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
9.27±0.20°、10.98±0.20°、13.99±0.20°、14.83±0.20°、17.50±0.20°、19.53±0.20°、20.37±0.20°、22.01±0.20°、24.37±0.20°、24.78±0.20°、25.32±0.20°和26.90±0.20°。
9.如权利要求6中所述式(II)化合物的晶型B，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
8.41°、9.27°、10.98°、11.64°、13.99°、14.44°、14.83°、17.50°、18.55°、19.53°、19.78°、20.37°、21.08°、21.48°、22.01°、22.76°、23.41°、23.84°、24.37°、24.78°、25.32°、26.90°、27.34°、28.15°、29.29°、29.96°、30.36°、31.23°、32.70°、33.25°、34.17°、35.50°和38.32°。
10.根据权利要求7所述的晶型B，其特征在于，具备下列任意一项特征：
(1)其XRPD图谱如图5所示；
(2)其差示扫描量热曲线在130.7℃和181.8℃处有吸热峰；
(3)其DSC图谱如图6所示。
11.如权利要求6中所述式(III)化合物的晶型C，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
7.38±0.20°、11.21±0.20°、16.64±0.20°、18.69±0.20°、21.25±0.20°、22.47±0.20°、25.60±0.20°和29.98±0.20°。
12.如权利要求6中所述式(III)化合物的晶型C，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
7.38±0.20°、11.21±0.20°、16.64±0.20°、18.69±0.20°、20.57±0.20°、21.25±0.20°、21.80±0.20°、22.47±0.20°、25.60±0.20°、26.27±0.20°、28.50±0.20°和29.98±0.20°。
13.如权利要求6中所述式(III)化合物的晶型C，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
7.38°、10.33°、11.21°、14.75°、16.64°、17.84°、18.69°、19.41°、20.57°、21.25°、21.80°、22.47°、22.81°、23.12°、25.24°、25.60°、26.27°、27.61°、28.50°、28.76°、29.64°、29.98°、31.65°和32.94°。
14.根据权利要求11所述的晶型C，其特征在于，具备下列任意一项特征：
(1)其XRPD图谱如图9所示；
(2)其差示扫描量热曲线在232.4℃处有吸热峰；
(3)其DSC图谱如图10所示。
15.如权利要求6中所述式(IV)化合物的晶型D，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
5.74±0.20°、8.84±0.20°、11.91±0.20°、16.70±0.20°、17.61±0.20°、18.45±0.20°、19.09±0.20°、20.46±0.20°、22.98±0.20°、25.35±0.20°、25.81±0.20°和27.22±0.20°。
16.如权利要求6中所述式(IV)化合物的晶型D，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
5.74°、8.84°、11.91°、13.28°、13.88°、15.00°、16.70°、17.61°、18.21°、18.45°、19.09°、20.46°、21.76°、22.98°、23.94°、25.35°、25.81°、26.64°、27.22°、27.82°、29.04°、30.64°、31.11°、33.24°、33.80°、35.94°和39.19°。
17.根据权利要求15所述的晶型D，其特征在于，具备下列任意一项特征：
(1)其XRPD图谱如图12所示；
(2)其差示扫描量热曲线在204.4℃处有吸热峰；
(3)其DSC图谱如图13所示。
18.如权利要求6中式(V)化合物的晶型E或晶型F，其中，
所述晶型E在Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
6.83±0.20°、7.25±0.20°、10.56±0.20°、13.18±0.20°、18.10±0.20°、19.00±0.20°、19.77±0.20°、20.20±0.20°、22.16±0.20°、23.90±0.20°、24.37±0.20°和25.58±0.20°；
所述晶型F在Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
5.15±0.20°、7.93±0.20°、10.56±0.20°、15.40±0.20°、16.79±0.20°、17.98±0.20°、19.33±0.20°、20.20±0.20°、21.11±0.20°、22.49±0.20°、23.84±0.20°和26.63±0.20°。
19.如权利要求6中式(V)化合物的晶型E或晶型F，其中，
所述晶型E在Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
5.12°、6.39°、6.83°、7.25°、9.96°、10.56°、12.75°、13.18°、13.60°、14.56°、14.95°、15.66°、16.76°、17.17°、18.10°、19.00°、19.36°、19.77°、20.20°、20.80°、21.80°、22.16°、22.53°、23.90°、24.37°、25.00°、25.58°、26.01°、26.93°、27.66°、28.36°、29.27°、32.17°、32.68°和36.51°；
所述晶型F在Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
5.15°、6.44°、7.93°、10.56°、11.69°、12.82°、13.45°、15.40°、16.26°、16.79°、17.98°、19.33°、20.20°、21.11°、22.04°、22.49°、23.49°、23.84°、24.32°、25.80°、26.63°、27.39°、28.47°、34.57°和36.44°。
20.根据权利要求18所述的晶型E或晶型F，其特征在于，
所述晶型E具备下列任意一项特征：
(1)其XRPD图谱如图16所示；
(2)其差示扫描量热曲线在82.1℃、129.3℃、145.6℃、168.3℃处有吸热峰；
(3)其DSC图谱如图17所示；
所述晶型F具备下列任意一项特征：
(1)其XRPD图谱如图19所示；
(2)其差示扫描量热曲线在97.6℃、145.3℃、211.5℃处有吸热峰；
(3)其DSC图谱如图20所示。
21.如权利要求6中所述式(VI)化合物的晶型G，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
4.94°±0.20°、9.84°±0.20°、10.60°±0.20°、14.75°±0.20°、15.72°±0.20°、16.85°±0.20°、18.04°±0.20°、18.99°±0.20°、20.37°±0.20°、21.20°±0.20°、21.75°±0.20°、22.32°±0.20°、23.51°±0.20°、24.70°±0.20°、26.73°±0.20°和29.12°±0.20°。
22.根据权利要求21所述的晶型G，其特征在于，具备下列任意一项特征：
(1)其XRPD图谱如图22所示；
(2)其差示扫描量热曲线在62.4℃、98.4℃、110.7℃、158.0℃处有吸热峰；
(3)其DSC图谱如图23所示。
23.一种药物组合物，其包含活性成分、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，
所述活性成分为式(I)化合物或其药学上可接受盐。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其特征在于，所述片剂每片由以下质量分数的成分组成：活性成分10％～15％、填充剂75％～82％、粘合剂1％～3％、崩解剂4％～10％和润滑剂1％～3％。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，所述片剂每片由以下质量分数的成分组成：活性成分12.06％、填充剂78.94％、粘合剂1.5％、崩解剂6.0％和润滑剂1.5％。
27.根据权利要求23-26任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、淀粉、蔗糖或预胶化淀粉中一种或多种；
所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素钠中一种或多种；
所述崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮中一种或多种；
所述润滑剂选自胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉或硬脂富马酸钠中一种或多种。
28.根据权利要求24所述的药物组合物，其特征在于，所述片剂每片由选自以下任意一组质量分数的成分组成：
(1)活性成分12.06％、微晶纤维素58.94％、甘露醇20％、胶态二氧化硅0.5％、羟丙甲纤维素1.5％、交联羧甲纤维素钠6.0％和硬脂酸镁1.0％；
(2)活性成分12.06％、微晶纤维素58.94％、乳糖20％、胶态二氧化硅0.5％、羟丙甲纤维素1.5％、交联羧甲纤维素钠6.0％和硬脂酸镁1.0％；
(3)活性成分12.06％、微晶纤维素20％、乳糖58.94％、胶态二氧化硅0.5％、羟丙甲纤维素1.5％、交联羧甲纤维素钠6.0％和硬脂酸镁1.0％；
(4)活性成分12.06％、微晶纤维素58.94％、乳糖20％、胶态二氧化硅0.5％、羟丙甲纤维素1.5％、羧甲淀粉钠6.0％和硬脂酸镁1.0％；
所述活性成分为权利要求6所述的如式(I-1)所示的水合物、如式(II)所示的水合物、如式(III)所示的化合物、权利要求7至10任一项所述的式(II)化合物的晶型B或权利要求11至14任一项所述的式(III)化合物的晶型C。
29.根据权利要求23-26或28任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分为式(II)化合物的晶型B。
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