CN110177791A - 氨基-三唑并吡啶化合物及其在治疗癌症中的用途 - Google Patents

氨基-三唑并吡啶化合物及其在治疗癌症中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110177791A
CN110177791A CN201780078065.XA CN201780078065A CN110177791A CN 110177791 A CN110177791 A CN 110177791A CN 201780078065 A CN201780078065 A CN 201780078065A CN 110177791 A CN110177791 A CN 110177791A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
compound
base
formula
purine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201780078065.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN110177791B (zh
Inventor
M.R.V.芬莱
F.W.戈德伯格
A.K.T.定
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
Cancer Research Technology Ltd
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cancer Research Technology Ltd, AstraZeneca AB filed Critical Cancer Research Technology Ltd
Publication of CN110177791A publication Critical patent/CN110177791A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110177791B publication Critical patent/CN110177791B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

本说明书总体上涉及具有式(I)的化合物：及其药学上可接受的盐，其中R1和R2具有本文所定义的含义中的任一种。本说明书还涉及此类化合物及其盐用于治疗或预防DNA‑PK介导的疾病、包括癌症的用途。本说明书还涉及包含此类化合物和盐的药物组合物；包含此类化合物和盐的试剂盒；生产此类化合物和盐的方法；在此类化合物和盐的生产中有用的中间体；并且涉及使用此类化合物和盐治疗DNA‑PK介导的疾病、包括癌症的方法。

Description

氨基-三唑并吡啶化合物及其在治疗癌症中的用途
技术领域
本说明书总体上涉及经取代的氨基-三唑并吡啶化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物及其药学上可接受的盐选择性地调节依赖DNA的蛋白激酶(“DNA-PK”)，并且因此本说明书还涉及此类化合物及其盐治疗或预防DNA-PK介导的疾病(包括癌症)的用途。本说明书进一步涉及经取代的氨基-三唑并吡啶化合物的化合物及其药学上可接受的盐的晶型；包含此类化合物和盐的药物组合物；包含此类化合物和盐的试剂盒；生产此类化合物和盐的方法；在此类化合物和盐的生产中有用的中间体；并且涉及使用此类化合物和盐治疗DNA-PK介导的疾病(包括癌症)的方法。
背景技术
DNA-PK是由催化亚基DNA-PKcs和Ku蛋白(Ku70/Ku80)的异二聚体组成的核丝氨酸/羟丁氨酸蛋白激酶复合物。DNA-PK在DNA双链断裂(DSB)的修复、用于维持基因组完整性、以及V(D)J重组的过程中起着至关重要的作用，导致分别在B细胞和T细胞上发现的抗体/免疫球蛋白和T细胞受体的高度多样性谱系。DNA-PK还已经涉及一系列其他生物学过程，包括染色质结构的调节、端粒维持、转录调节、以及对复制应激的响应(Smith和Jackson，1999；Goodwin和Knudsen，2014)。
DNA DSB被认为是细胞能够遭遇的最致命的损伤。为了对抗由DNA DSB造成的严重威胁，真核细胞已经进化出若干种种机制来介导它们的修复。在高等真核生物中，主要机制是DNA非同源末端连接(NHEJ)。这是一种容易出错的DSB修复途径，涉及在细胞周期的所有期中发生的DSB的破裂末端的直接连接，并且优先地在早期G1/S期(其中没有模板姐妹染色单体可用)期间使用(Hartlerode和Scully，2009)。这与DSB修复的第二个主要途径相反，当未毁坏的姐妹染色单体可用时，同源重组(HR)主要发生在细胞周期的G2/M期(San Filippo等人，2008)。用于DSB修复的NHEJ或HR的选择的其他机制没有完全定义，尽管平的、最低限度处理的DNA末端由NHEJ修复，而HR发生需要3'末端切除(Symington和Gautier，2011)。末端切除由BRCA1和53BP1的相互作用控制，其中53BP1通过抑制末端切除来支持NHEJ(Escribano-Diaz等人，2013)。
NHEJ是通过环状Ku70/Ku80异源二聚体识别和结合断裂的DNA末端，然后通过其与Ku和DNA的相互作用募集DNA-PKcs而开始。DNA-PKcs的募集促进了Ku异源二聚体向DNA双链体中的移动，使得DNA-PKcs可用作断裂DNA末端的系链并防止外切核酸酶的降解(Yoo和Dynan，1999)。与DNA结合促进DNA-PKcs催化活性的激活。也许DNA-PK最重要的底物是激酶亚基本身，因为自磷酸化对于调控DNA末端加工、酶失活和复杂的解离至关重要(Chan等人，2002)。最具特征的自磷酸化位点是Ser2056和Thr2609(Douglas等人，2002)。DNA-PKcs磷酸化并改变在广泛范围的介导NHEJ的底物(包括Artemis、Ku70、Ku80和DNA连接酶4)的活性(Neal和Meek，2011)；它还使组蛋白变体H2AX(γH2AX)上的Ser139磷酸化；这是DNA双链断裂的熟知的标记(An等人，2010)。
双链断裂可以经由在代谢期间产生活性氧物质或经由免疫系统中的发育性V(D)J重组内生地产生，以及通过电离辐射、放射性药物如博来霉素、以及拓扑异构酶II抑制剂如依托泊苷和多柔比星外生地产生。因此，DNA-PK抑制剂可能会增加这些药剂的致死性。DNA-PK抑制剂也可以作为单一药剂在肿瘤中有效，所述肿瘤具有由其他DNA修复途径(如HR和错配修复)中的缺陷导致的高内源性水平的DNA损伤。例如，已经示出DNA-PK抑制剂作为抗ATM缺陷性淋巴瘤的单一药剂是有效的(Riabinska等人，2013)。ATM在HR修复中很重要，并且当癌细胞缺乏ATM时，细胞对NHEJ“上瘾”以使其生存。DNA-PK和MSH3之间的合成致死相互作用也已被证实(Deitlein等人，2014)。DNA-PK是蛋白激酶的磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(PIKK)家族的成员，并且老一代DNA-PK抑制剂(如NU7026、NU7441、KU-0060648和CC-115)已经遭受针对其他PIKK家族成员的差的选择性。然而，这些化合物已经证明靶向DNA-PK的治疗潜力与DNA-PK蛋白的已知作用机制一致。例如，NU7026和KU-0060648可以增强拓扑异构酶II抑制剂的细胞毒性(Willmore等人，2004；Munck等人，2012)，并且NU7441增强了乳腺癌模型中电离辐射的作用(Ciszewski等人，2014)。DNA-PK抑制剂在肿瘤学中的其他应用可以包括靶向具有高水平复制应激的肿瘤(Lin等人，2014；Ashley等人，2014；Buisson等人，2015)，或者作为单一疗法，或者与其他药剂(如Wee1、ATR或CHK抑制剂)组合，或者与前列腺癌(Goodwin等人，2013)和乳腺癌(Medunjanin等人，2010)中的内分泌药剂联合治疗。
因此，需要具有选择性、展示良好的生物利用度并适于给药的DNA-PK抑制剂。
发明内容
简言之，本说明书部分地描述了具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是环己基、四氢呋喃基或氧杂环己烷基环，其各自任选地被选自羟基、甲氧基和甲基的一个或多个基团取代；并且
R2是氢或甲基。
本说明书还部分地描述了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于生产治疗癌症的药物。
本说明书还部分地描述了用于在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1显示对于7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物A，实例3)的型A的XRPD。
图2显示对于7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物A，实例3)的型A的DSC。
图3显示对于9-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物B，实例10)的型A的XRPD。
图4显示对于9-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物B，实例10)的型A的DSC。
图5显示在小鼠异种移植模型中通过7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物A，实例3)与奥拉帕尼(Olaparib)组合的肿瘤生长抑制。
图6显示7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物A，实例3)与AZD6738(ATR抑制剂)组合的体外活性。
图7显示7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物A，实例3)与AZD0156(ATM抑制剂)组合的体外活性。
具体实施方式
本发明的许多实施例在整个说明书中详细描述，并且对于本领域有技术的读者而言将是明显的。本发明不被解释为受限于其任何具体的一个或多个实施例。
在第一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是环己基、四氢呋喃基或氧杂环己烷基环，其各自任选地被选自羟基、甲氧基和甲基的一个或多个基团取代，并且
R2是氢或甲基。
术语“环己基环”是指包含六个碳原子并且没有杂原子的碳环。如以下显示，1-甲氧基环己-4-基基团和4-甲氧基环己-1-基基团具有相同结构。
顺式-1-甲氧基-环己-4-基基团等同于顺式-4-甲氧基-环己-1-基，并具有以下结构：
相同的惯例适用于其他环己基基团，例如1-羟基环己-4-基基团和4-羟基环己-1-基基团。
术语“四氢呋喃基环”包括四氢呋喃-3-基，其结构在下文示出。
术语“氧杂环己烷基环”包括氧杂环己烷-3-基和氧杂环己烷-4-基基团，其结构在下文示出。
在以上结构中，虚线指示相关基团的键合位置。
氧杂环己烷基环还可以称为四氢吡喃基环。相似地，氧杂环己烷-4-基环可以称作四氢吡喃-4-基环，并且氧杂环己烷-3-基环可以称作四氢吡喃-3-基环。
在使用术语“任选地”的情况下，意图为随后的特征可以存在或可以不存在。因此，使用术语“任选地”包括特征存在的情况、以及还有特征不存在的情况。例如，基团“任选地被一个甲氧基基团取代”包括具有和不具有甲氧基取代基的基团。
术语“取代的”意指在指定基团上的一个或多个氢(例如1个或2个氢，或可替代地1个氢)被指示的一个或多个取代基(例如1个或2个取代基，或可替代地1个取代基)替代，其条件是具有取代基的任何一个或多个原子保持允许的化合价。取代基组合仅涵盖稳定的化合物以及稳定的合成中间体。“稳定的”意指相关化合物或中间体足够稳健地被分离，并且具有作为合成中间体或作为具有潜在治疗效用的试剂的效用。如果基团未被描述为“经取代的”或“任选经取代的”，则应视为未经取代的(即，在指定基团上的氢都尚未被替代)。
术语“药学上可接受的”用于指定对象(例如盐、剂型、稀释剂或载体)是适合在患者中使用的。药学上可接受的盐的实例列表可以发现于：Handbook ofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection and Use[药用盐手册：性质、选择和使用]，P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑，Weinheim/Zürich：Wiley-VCH出版社/VHCA，2002。具有式(I)的化合物的适合的药学上可接受的盐例如是酸加成盐。在技术人员已知的条件下，具有式(I)的化合物的酸加成盐可以通过使该化合物与适合的无机酸或有机酸接触来形成。酸加成盐例如可以使用选自下组的无机酸来形成，该组由以下组成：盐酸、氢溴酸、硫酸以及磷酸。酸加成盐还可以使用选自下组的有机酸来形成，该组由以下组成：三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸以及对甲苯磺酸。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是三氟乙酸盐、甲酸盐或甲磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是三氟乙酸盐或甲磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是甲磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是单-甲磺酸盐，即具有式(I)的化合物对甲磺酸的化学计量是1:1。
另一个实施例提供了本文所述的任何实施例(例如如权利要求1所述的实施例)，其条件是选自实例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12以及13组成的组中的一个或多个具体的实例(例如一个、两个或三个具体的实例)单独地被放弃。
另一个实施例提供了本文所述的任何实施例(例如如权利要求1所述的实施例)，其条件是选自实例1、2、3、4、5、6、7、8、9以及10组成的组中的一个或多个具体的实例(例如一个、两个或三个具体的实例)单独地被放弃。
式(I)中的可变基团的一些值如下。这些值可以与任何定义、权利要求(例如权利要求1)、或本文所定义的实施例组合使用以提供另外的实施例。
a)R1是环己基环，该环己基环任选地被选自羟基、甲氧基和甲基的一个或多个基团取代，或者R1是四氢呋喃基或氧杂环己烷基环。
b)R1是环己基环，该环己基环任选地被选自羟基、甲氧基和甲基的一个或多个基团取代。
c)R1是四氢呋喃基或氧杂环己烷基环。
d)R1是环己基环，该环丁基任选地被一个羟基或甲氧基基团取代。
e)R1是环己基环，该环丁基任选地被羟基和甲基基团取代。
f)R1是1-甲氧基-环己-4-基、1-羟基-环己-4-基、1-羟基-1-甲基己基-4-基或1-羟基-4-甲基-环己-4-基。
g)R1是1-甲氧基-环己-4-基、1-羟基-环己-4-基或1-羟基-1-甲基-环己-4-基。
h)R1是1-羟基-1-甲基-环己-4-基。
i)R1是顺式-1-羟基-1-甲基-环己-4-基。
j)R1是顺式-1-甲氧基-环丁-4-基或顺式-1-羟基-环己-4-基。
k)R1是顺式-1-羟基-环己-4-基。
l)R1是环氧丙烷基环。
m)R1是氧杂环丁烷-3-基。
n)R1是环己基环。
o)R1是四氢呋喃基环。
p)R1是四氢呋喃-3-基。
q)R1是氧杂环己烷基环。
r)R1是氧杂环己烷-3-基。
s)R1是氧杂环己烷-4-基。
t)R2是氢。
u)R2是甲基。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
9-((1r,4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s,4s)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-((2,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s,4s)-4-羟基-1-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；以及
9-环己基-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；以及
9-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；以及
9-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
在一个实施例中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
在一个实施例中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是9-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
在一个实施例中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是9-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
本说明书中描述的化合物和盐能以溶剂化形式和非溶剂化形式存在。例如，溶剂化形式可以是水合形式，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其可替代的数量。本发明涵盖具有式(I)的化合物的所有这些溶剂化和非溶剂化形式，具体地是这些形式具有DNA-PK抑制性活性的程度，如例如使用本文所描述的测试测量的。
本说明书所描述的这些化合物和盐的原子可以作为它们的同位素存在。本发明涵盖具有式(I)的所有化合物，其中原子被其同位素中的一个或多个替代(例如具有式(I)的化合物，其中一个或多个碳原子是11C或13C碳同位素，或其中一个或多个氢原子是2H或3H同位素，或其中一个或多个氮原子是15N同位素，或其中一个或多个氧原子是17O或18O同位素)。
本说明书中所描述的化合物和盐可以借助一个或多个不对称碳原子而以光学活性形式或外消旋形式存在。本发明包括具有式(I)的化合物的任何光学活性形式或外消旋形式，所述形式具有DNA-PK抑制性活性，如例如使用本文所描述的测试测量的。光学活性形式的合成可以通过本领域中熟知的有机化学标准技术进行，例如通过使用光学活性物质合成或通过拆分外消旋形式。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，其是对映异构体过量(％ee)≥95％、≥98％或≥99％的单一光学异构体。在一个实施例中，单一光学异构体以对映异构体过量(％ee)≥99％存在。
一些具有式(I)的化合物可以是结晶并且可以具有不只一种晶型。应当理解本披露涵盖任何晶型或非晶型，或其混合物，它们形成在DNA-PK抑制性活性中拥有的特性。已经熟知如何通过在下文中描述的标准试验来测定结晶或非晶态形式的疗效。
已经公知的结晶材料可以使用常规技术进行分析，比如，例如，X射线粉末衍射(下文称作XRPD)分析和差示扫描量热法(下文称作DSC)。
作为实例，已经鉴定实例3的化合物7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮展示结晶度和晶型(型A)。
因此，在另外的方面，提供型A的化合物A(实例3，7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮)。
根据本披露，提供了化合物A的晶型(型A)，其如使用CuKα辐射测量，具有一个XRPD图，该XRPD图具有处于约2-θ＝7.6°的至少一个特定峰。
根据本披露，提供了化合物A的晶型(型A)，其如使用CuKα辐射测量，具有一个XRPD图，该XRPD图具有处于约2-θ＝18.7°的至少一个特定峰。
根据本披露，提供了化合物A的晶型(型A)，其如使用CuKα辐射测量，具有一个XRPD图，该XRPD图具有处于约2-θ＝7.6°和18.7°的至少两个特定峰。
根据本披露，提供了化合物A的晶型(型A)，其如使用CuKα辐射测量，具有一个XRPD图，该XRPD图具有处于约2-θ＝7.6°、9.3°、11.7°、14.3°、15.1°、18.7°、23.2°、24.7°、26.4°和27.2°的特定峰。
根据本披露，提供了化合物A的晶型(型A)，其具有与图1中所示的XRPD图实质上相同的XRPD图。
根据本披露，提供了化合物A的晶型(型A)，其如使用CuKα辐射测量，具有一个XRPD图，该XRPD图具有处于2-θ＝7.6°正或负0.2°2-θ的至少一个特定峰。
根据本披露，提供了化合物A的晶型(型A)，其如使用CuKα辐射测量，具有一个XRPD图，该XRPD图具有处于2-θ＝18.7°正或负0.2°2-θ的至少一个特定峰。
根据本披露，提供了化合物A的晶型(型A)，其如使用CuKα辐射测量，具有一个XRPD图，该XRPD图具有处于2-θ＝7.6°和18.7°的至少两个特定峰，其中所述值可以是正或负0.2°2-θ。
根据本披露，提供了化合物A的晶型(型A)，其如使用CuKα辐射测量，具有一个XRPD图，该XRPD图具有处于2-θ＝7.6°、9.3°、11.7°、14.3°、15.1°、18.7°、23.2°、24.7°、26.4°和27.2°的特定峰，其中所述值可以是正或负0.2°2-θ。
化合物A(型A)的DSC分析显示具有从约261.8℃正或负0.5℃开始的熔融吸热以及处于约262.7℃正或负0.5℃的峰值(图2)。
已经鉴定实例10的化合物9-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮展示结晶度和晶型(型A)。
因此，在另外的方面，提供型A的化合物B(实例10，9-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮)。
根据本披露，提供了化合物B的晶型(型A)，其如使用CuKα辐射测量，具有一个XRPD图，该XRPD图具有处于约2-θ＝8.8°的至少一个特定峰。
根据本披露，提供了化合物B的晶型(型A)，其如使用CuKα辐射测量，具有一个XRPD图，该XRPD图具有处于约2-θ＝12.7°的至少一个特定峰。
根据本披露，提供了化合物B的晶型(型A)，其如使用CuKα辐射测量，具有一个XRPD图，该XRPD图具有处于约2-θ＝8.8°和12.7°的至少两个特定峰。
根据本披露，提供了化合物B的晶型(型A)，其如使用CuKα辐射测量，具有一个XRPD图,该XRPD图具有处于约2-θ＝5.1°、8.8°、10.3°、12.7°、13.0°、13.8°、14.8°、16.5°、23.8°和24.2°的特定峰。
根据本披露，提供了化合物B的晶型(型A)，其具有与图3中所示的X-射线粉末衍射图实质上相同的XRPD图。
根据本披露，提供了化合物B的晶型(型A)，其如使用CuKα辐射测量，具有一个XRPD图，该XRPD图具有处于2-θ＝8.8°正或负0.2°2-θ的至少一个特定峰。
根据本披露，提供了化合物B的晶型(型A)，其如使用CuKα辐射测量，具有一个XRPD图，该XRPD图具有处于2-θ＝12.7°正或负0.2°2-θ的至少一个特定峰。
根据本披露，提供了化合物B的晶型(型A)，其如使用CuKα辐射测量，具有一个XRPD图，该XRPD图具有处于2-θ＝8.8°和12.7°的至少两个特定峰，其中所述值可以是正或负0.2°2-θ。
根据本披露，提供了化合物B的晶型(型A)，其如使用CuKα辐射测量，具有一个XRPD图，该XRPD图具有处于2-θ＝5.1°、8.8°、10.3°、12.7°、13.0°、13.8°、14.8°、16.5°、23.8°和24.2°的特定峰，其中所述值可以是正或负0.2°2-θ。
化合物B(型A)的DSC分析显示具有从约235.6℃正或负0.5℃开始的熔融吸热以及处于约236.9℃正或负0.5℃的峰值(图4)。
当陈述本披露涉及化合物A或化合物B的型A的晶型时，结晶度合宜地大于约60％，更合宜地大于约80％，优选地大于约90％并且更优选地大于约95％。最优选地，结晶度大于约98％。
将理解的是XRPD图的2-θ值从一台机器到另一台机器或从一个样品到另一个样品可以轻微变化，因此这些引证的值并不被解释为是绝对的。
已知可以获得取决于测量条件(比如，所用设备或机器)而具有一个或多个测量误差的XRPD图。具体来说，总体上已知XRPD图的强度可以波动，取决于测量条件。因此应当被理解的是，本披露的化合物A(型A)和化合物B(型A)不局限于提供与图1和3中所示XRPD图相同的XRPD图的晶体，并且提供与图1和3中所示的那些实质上相同的XRPD图的任何晶体落入本披露的范围内。XRPD的领域的技术人员能够判断XRPD图的实质一致性。
XRPD领域的技术人员将意识到峰的相对强度可以被例如大小超过30微米并且非统一长宽比的颗粒影响，这可以影响样品的分析。本领域技术人员也应当理解，反射位置可以受样品在衍射计中所处的确切高度和衍射计的零点校正影响。样品的表面平面性也可以具有细微影响。因此，所呈现的衍射图数据不应视为绝对值。Jenkins,R和Snyder,R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry[X射线粉末衍射测定法的介绍]’，约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)1996；Bunn,C.W.(1948)，ChemicalCrystallography[化学晶体学]，伦敦克拉伦登出版社(Clarendon Press,London)；Klug,H.P.和Alexander,L.E.(1974)，X-Ray Diffraction Procedures[X射线衍射程序])。
通常，X射线粉末衍射图中的衍射角的测量误差大约是正或负0.2°2-θ，并且当考虑示于表1和3中的XRPD图时和当阅读表A和B时，这样的测量误差程度应该予以考虑。此外，应理解强度可能波动，其取决于实验条件和样品制备(优选取向)。
具有式(I)的化合物例如可以通过具有式(II)的化合物：
或其盐(其中R1是如本文的任何实施例中所定义的，或其保护的形式，并且X是离去基团(例如卤素原子，如氯原子))与具有式(III)的化合物：
或其盐反应来制备。该反应在适合的溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在碱(例如碳酸铯)的存在下，并且任选地在适合的催化剂(例如第3代Brettphos)的存在下，在适合的温度(例如在约80℃-100℃的范围的温度)下便利地进行。
因此具有式(II)或(III)的化合物及其盐在具有式(I)的化合物的制备中作为中间体是有用的，并且提供了另一个实施例。在一个实施例中，提供了具有式(II)的化合物或其盐，其中：
R1是环己基、四氢呋喃基或氧杂环己烷基环，其各自任选地被选自羟基、甲氧基和甲基的一个或多个基团取代；
并且
X是离去基团。
在一个实施例中，X是卤素原子或三氟甲磺酸盐基团。在一个实施例中，X是氯原子。
在具有式(II)或(III)的化合物或其盐被提及的任何实施例中，要理解的是此类盐不必是药学上可接受的盐。具有式(II)或(III)的化合物的适合的盐例如是酸加成盐。具有式(II)或(III)的化合物的酸加成盐可以通过在技术人员已知的条件下使该化合物与适合的无机酸或有机酸接触来形成。酸加成盐例如可以使用选自下组的无机酸来形成，该组由以下组成：盐酸、氢溴酸、硫酸以及磷酸。酸加成盐还可以使用选自下组的有机酸来形成，该组由以下组成：三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸以及对甲苯磺酸。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(II)或(III)的化合物或其盐，其中该盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
具有式(II)的化合物例如可以通过具有式(IV)的化合物：
(其中R1是如本文任何实施例中所定义的，并且X1是离去基团(例如碘原子、溴原子、或氯原子或三氟甲磺酸盐基团)与甲基化剂反应来制备。适合的甲基化剂包括甲基碘、DMF-DMA。
具有式(IV)的化合物可以例如通过将具有式(V)的化合物：
(其中R1是如本文的任何实施例中所定义的；
RA是氢；并且
X1是离去基团(例如碘原子、溴原子、氯原子或三氟甲磺酸盐基团)与二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)反应来制备。该反应可以在本领域技术人员熟知的标准条件下进行，例如DPPA、三乙胺、THF、回流。
因此具有式(IV)和(V)的化合物在具有式(I)的化合物的制备中作为中间体是有用的，并且提供了另一个实施例。
具有式(IV)和(V)的化合物可以通过与实例部分所示的那些相似的方法来制备。
具有式(III)的化合物例如可以通过具有式(VI)的化合物：
与还原剂反应来制备。适合的还原剂包括10％Pd/C和氢、10％Pd/C和甲酸铵、铁/氯化铵。
具有式(VI)的化合物例如可以通过将具有式(VII)的化合物：
与环化作用试剂反应来制备。适合的环化作用试剂包括三氟乙酸酐。
具有式(VII)的化合物例如可以通过将具有式(VIII)的化合物：
与盐酸羟胺反应来制备。
具有式(VIII)的化合物例如可以将具有式(IX)的化合物：
与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反应来制备。
应理解的是本发明化合物中的这些不同环取代基中的某些可以将通过标准芳香取代反应引入或在以上提及的这些方法之前或紧随其后通过常规官能团修饰产生，并且照原样包括在本发明的方法的方面中。例如，通过标准芳族取代反应或通过常规官能团修饰，具有式(I)的化合物可以转化为另外的具有式(I)的化合物。此类反应和修饰包括，例如，通过芳香族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。用于此类规程的试剂和反应条件是在化学领域熟知的。芳香取代反应的具体实例包括使用浓硝酸引入硝基基团，使用例如酰卤以及路易斯酸(如三氯化铝)在弗里德尔-克拉夫茨条件下引入酰基基团；使用烷基卤化物以及路易斯酸(如三氯化铝)在弗里德尔-克拉夫茨条件下引入烷基基团；以及卤素基团的引入。修饰的具体实例包括例如通过用镍催化剂催化氢化或用铁在盐酸存在下同时加热处理而还原硝基基团为氨基基团；氧化烷硫基为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还将会了解的是在此提及的一些反应中可能有必要/令人希望的是保护化合物中的任何敏感基团。其中保护是必要的或令人希望的情况以及用于保护的适当方法是本领域的普通技术人员已知的。常规保护基团可以根据标准实践使用(出于说明，参见T.W.Green，Protective Groups in OrganicSynthesis[有机合成中的保护基团]，约翰·威利父子出版公司(John Wiley and Sons)，1991)。因此，如果反应物包括基团，例如氨基、羧基或羟基，可能所希望的是在此处所提及的某些反应中保护该基团。
具有式(I)、(II)和(III)的化合物，以及用来制备这些的中间体可以通过与实例部分所示的那些相似的方法来制备。
生物学测定
使用以下测定来测量在此描述的这些化合物的效果：a)DNAPK酶效价测定；b)DNAPK细胞效价测定。在测定的描述中，通常：
i.使用以下缩写：DMSO＝二甲基亚砜；DTT＝二硫苏糖醇；EDTA＝乙二胺四乙酸、TR-FRET＝时间分辨荧光共振能量传递、ATP＝三磷酸腺苷、DTT＝二硫苏糖醇、DNA＝脱氧核糖核酸、HEPES＝(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
ii.IC50值是抑制50％生物活性的测试化合物的浓度。
测定a)：DNAPK酶效价测定(DNA-PK酶)
通过TR-FRET测量转化为磷酸化的产物的荧光标记的肽底物来确定化合物针对DNAPK的抑制性活性。荧光加标记的肽底物购自赛默飞世尔科技公司(Thermo FisherScientific)。使用Echo 555(Labcyte Inc.公司，森尼维耳市(Sunnyvale)，加利福尼亚)，从溶解在DMSO中的化合物的10mM原料产生具有100μM最高浓度的12点半对数化合物浓度-响应曲线。所有测定均在白色Greiner 1536孔低容量板(Greiner Bio-One公司，英国)中，以3μL的总反应体积和1％(v/v)最终DMSO浓度进行。将酶和底物分别添加至化合物板中并且在室温下孵育。然后通过添加3μL的终止缓冲液将该激酶反应淬灭。使用BMG Pherastar读取终止的测定板。使用Genedata软件(Genedata,Inc.公司，巴塞尔，瑞士)计算IC50值。
通过离子交换从HeLa细胞萃取物中纯化全长人DNAPK蛋白。最初，将DNAPK蛋白与化合物在室温在反应缓冲液(50mM Hepes pH 7.5，0.01％Brij-35，10mM MgCl2，1mM EGTA，1mM DTT，2μg/ml小牛胸腺DNA)中孵育30分钟。然后通过添加ATP和荧光加标记的肽底物(荧光素-EPPLSQEAFADLWKK，赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific))将该反应引发。40分钟之后，通过添加3μL的终止缓冲液(20mM Tris pH 7.5，0.02％叠氮化钠，0.01％Nonidet-P40，20μm EDTA，4nM Tb抗-磷酸-p53[Ser15]抗体)将该激酶反应(18μM ATP，35pMDNAPK，1.6μM肽底物)淬灭。将该反应孵育一个另外的小时并且将这些板在BMG Pherastar上读取。
分析数据并使用Genedata软件(Genedata,Inc.公司，巴塞尔，瑞士)计算IC50值。pIC50值计算为在测量响应中减少50％所需的化合物的摩尔浓度的负对数。
b)DNAPK细胞效价测定(DNA-PK细胞)
使用Echo 555声学分配器(Labcyte IncTM)，将化合物或DMSO(二甲亚砜)从包含100％(v/v)DMSO或100％DMSO中10mM化合物的来源板直接分配进细胞测定板。将10mM化合物原料使用固定-尖96-头安捷伦V制备型液体处理器(fixed-tip 96-head Agilent VPrepliquid handler)(加利福尼亚圣克拉拉安捷伦科技公司(Agilent Technologies))以1:100稀释以给出四种中间体稀释液(10mM、100μM、1μM、10nM)。然后由Echo使用此1:100中间体稀释液板来将化合物和DMSO直接分配至具有12点剂量范围(30、10、3.125、1.25、0.3、0.1、0.03125、0.0125、0.003、0.001、0.0003125、0.00003μM)的细胞板来计算化合物IC50值，其中测定中总DMSO浓度是0.3％(v/v)。
在A549细胞系中进行DNAPK细胞ELISA测定。将A549细胞在细胞培养基中培养，该细胞培养基由MEM-F12(最低必需培养基F12希格玛公司(Sigma)#D6421)、10％(v/v)胎牛血清和1％(v/v)200mM L-谷氨酰胺组成。收获之后，将细胞分配至黑色384-孔Costar板(#3712，康宁公司(Corning))以给出40ul细胞培养基总体积中每孔15,000个细胞，并且在旋转培养箱中在37℃、90％相对湿度以及5％CO2下孵育过夜。Greiner 781077所有黑色高结合384-孔酶标板用在PBS/A中的0.5ug/ml DNAPK抗体(Abcam#ab1832)涂覆，在4℃下过夜。在第二天，将Greiner酶标板用PBS-T洗涤3x，并且在用PBS-T再次洗涤3x之前用3％BSA/PBS封闭约2h。
使用Labcyte Echo 555声学分配器将测试化合物和参比对照组直接计量加入至细胞板。在接受辐射剂量的8Gy(XRAD 320，工作台高度65)之前，将这些细胞板在37℃下孵育1h。在去除细胞培养基之前，将这些细胞孵育另外的1h。将裂解缓冲液(用添加蛋白酶抑制剂混合物片剂，罗氏公司(Roche)#04693116001和磷酸酶抑制剂片剂，罗氏公司(Roche)#04906837001实验室内部制备)按25μl/孔分配中，并且将这些板在4℃下孵育30min。使用CyBio Felix液体处理平台将细胞裂解物(20μl/孔)转移至DNAPK抗体-涂覆的酶标板，并且将酶标板在4℃下孵育过夜。
在第二天，酶标板用PBS-T洗涤3x，并且用实验室内部pS2056-DNAPK抗体(0.5μg/ml，在3％BSA/PBS中)按20μl/孔分配。在用PBS-T洗涤3x之前，将板在室温(RT)用抗体孵育2h。将山羊抗兔HRP第二抗体(1:2000稀释于3％BSA/PBS中；细胞信号传导#7074)按20μl/孔分配，并且在用PBS-T洗涤3x之前，将板在RT孵育1h。
将QuantaBlu工作底物溶液(赛默科技公司(Thermo Scientific)#15169，根据制造商的说明书制备)按20μl/孔分配，并且在用试剂盒内提供的QuantaBlu终止溶液(赛默科技公司(Thermo Scientific)#15169)的另外的20μl/孔分配之前，将板在RT孵育1h。使用PerkinElmer EnVision读板仪来确定单个孔的荧光强度。
分析数据并使用Genedata软件(Genedata,Inc.公司，巴塞尔，瑞士)计算IC50值。pIC50值计算为在测量响应中减少50％所需的化合物的摩尔浓度的负对数。
c)TTK酶测定
化合物针对TTK的抑制性活性在Eu激酶结合测定中确定，该测定通过赛默科技公司(Thermo Scientific)作为其生物化学激酶序型分析服务(Biochemical Kinase Profiling Service)的一部分运行。Eu激酶结合测定格式使用Alexa轭合物或“示踪物”与激酶的结合，这通过添加Eu-标记的抗标记抗体检测。将示踪物和抗体结合至激酶导致高度的FRET，而用激酶抑制剂置换示踪物导致FRET的损失。在该测定中测量的FRET的度用于确定化合物的结合。
从溶解在DMSO中的化合物的10mM原料产生具有10μM最高浓度的10点三倍稀释化合物浓度-响应曲线。所有测定均在白色低容量Greiner 384-孔板(目录#784207，格瑞纳公司(Greiner))中以16μL的总反应体积和1％(v/v)最终DMSO浓度进行。将3.84μL激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，0.01％BRIJ-35，10mM MgCl2，1mM EGTA)、8μL 2x激酶/抗体混合物(最终浓度5nM TTK，2nM Eu-抗-GST，在激酶缓冲液中制备)和4μL 4x标记的示踪溶液(最终浓度30nM示踪物236，在激酶缓冲液中制备)分别添加至化合物板中，放置在平板摇床上持续30sec，并且然后在室温孵育60min。然后使用荧光读板仪来读取板。使用XLfit软件(IDBS Ltd，萨里郡(Surrey)，英国)计算IC50值，该曲线拟合至模型编号205(S形剂量反应模型)。
d)极光-A、极光-B、JAK1、JAK2、JAK3酶测定
化合物针对AURKA、AURKB、JAK1、JAK2和JAK3的抑制性活性在测定中确定，该测定通过赛默科技公司(Thermo Scientific)作为其生物化学激酶序型分析服务(Biochemical Kinase Profiling Service)的一部分运行。生物化学测定格式采用基于荧光的偶联的酶格式，并且其基于磷酸化的和非磷酸化的肽对蛋白水解切割的差异敏感性。将该肽底物用两个荧光团(每个末端一个，其组成FRET对)标记。在初反应中，激酶将ATP的γ-磷酸盐转化为合成FRET-肽中的单个的络氨酸、丝氨酸或羟丁氨酸残基。在二级反应中，位点特异性蛋白酶识别并切割非磷酸化的FRET-肽。FRET-肽的磷酸化通过显影剂抑制切割。切割破坏在FRET-肽上的供体(即香豆素)和受体(即荧光素)荧光团之间的FRET，而未切割的磷酸化FRET-肽维持FRET。在400nm激发供体荧光团后计算供体发射与受体发射的比率(发射率)的比率方法用于定量反应进程。切割的和未切割的FRET-肽两者对荧光信号有贡献，并因此对发射率有贡献。TFRET-肽的磷酸化程度可以从发射率计算。如果FRET-肽是磷酸化的(即，无激酶抑制)，则该发射率将保持很低，并且如果该FRET-肽是非磷酸化的(即，激酶抑制)，则该发射率将是高的。
从溶解在DMSO中的化合物的10mM原料产生具有10μM最高浓度的10点三倍稀释化合物浓度-响应曲线。所有测定均在黑色、非结合、低容量Corning 384-孔板(目录#4514，康宁公司(Corning))中以10μL的总反应体积和1％(v/v)最终DMSO浓度进行。将2.4μL激酶缓冲液(50mM HEPES pH7.5，0.01％BRIJ-35，10mM MgCl2，1mM EGTA)、5μL 2x肽/激酶混合物(下面详述每种激酶)、和2.5μL 4x ATP溶液(在激酶缓冲液中制备)分别添加至化合物板中，放置在平板摇床上持续30sec，并且然后在室温孵育60min。然后将该激酶反应通过添加5μL的显影剂(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)所有权)淬灭。将测定板在平板摇床上放置30sec，在室温孵育60min，并且然后使用荧光读板仪读取。使用XLfit软件(IDBS Ltd，萨里郡(Surrey)，英国)计算IC50值，该曲线拟合至模型编号205(S形剂量反应模型)。
极光A(AurA)：2X AURKA(极光A)/Ser/Thr 01(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)所有权)混合物在50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mMMgCl2、1mM EGTA中制备。最终10μL激酶反应由在50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mMMgCl2、1mM EGTA中的15nM AURKA(极光A)、2μM Ser/Thr 01和10μM ATP(Km app)组成。在1小时激酶反应孵育之后，添加5μL的1:4096稀释的显影剂。
极光B(AurB)：2X AURKB(极光B)/Ser/Thr 01(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)所有权)混合物在50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mMMgCl2、1mM EGTA中制备。最终10μL激酶反应由在50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mMMgCl2、1mM EGTA中的23nM AURKB(极光B)、2μM Ser/Thr 01和75μM ATP(Km app，测量为81μM ATP)组成。在1小时激酶反应孵育之后，添加5μL的1:4096稀释的显影剂。
JAK1：2X JAK1/Tyr 06(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)所有权)混合物在50mM HEPES pH 6.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％NaN3中制备。最终10μL激酶反应由在50mM HEPES pH 7.0、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％NaN3中的74nM JAK1、2μM Tyr 06和75μM ATP(Km app测量为87μM ATP)组成。在1小时激酶反应孵育之后，添加5μL的1:128稀释的显影剂。
JAK2：2X JAK2/Tyr 06(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)所有权)混合物在50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA中制备。最终10μL激酶反应由在50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA中的0.27nMJAK2、2μM Tyr 06和25μM ATP(Km app测量为31μM ATP)组成。在1小时激酶反应孵育之后，添加5μL的1:128稀释的显影剂。
JAK3：2X JAK3/Tyr 06(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)所有权)混合物在50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA中制备。最终10μL激酶反应由在50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA中的2.4nMJAK3、2μM Tyr 06和10μM ATP(Km app测量为14μM ATP)组成。在1小时激酶反应孵育之后，添加5μL的1:128稀释的显影剂。
e)小鼠异种移植模型-奥拉帕尼组合
将雌性重症联合免疫缺陷小鼠(scid mice)皮下移植ATM无效咽癌细胞系FaDuATM KO的5百万个细胞，以确定DNA-PK抑制剂及其与奥拉帕尼组合的体内抗肿瘤活性。
当肿瘤达到290mm3的体积时，将动物初始随机分为15只动物的组，并且开始治疗。该肿瘤模型具有50％的肿瘤丢失率，其中由于其肿瘤的自发性溃疡，预计每组高达8只动物从研究分析中损失。每天两次给动物口服具有式(I)的化合物，两个口服剂量分开8h。在第一天给药的具有式(I)的化合物1h之后，每天给药奥拉帕尼。通过卡尺每周测量肿瘤三次，并且使用用公式[长度x宽度2]/2计算的肿瘤体积，其中长度和宽度分别是肿瘤的最长的和最短的直径。将奥拉帕尼配制于10％(w/v)DMSO/10％(w/v)HP-b-CD(Kleptose)、80％水中，以用作注射溶液。具有式(I)的化合物配制在0.5％(w/v)羟丙基甲基纤维素(HPMC)、0.1％(v/v)吐温80中。
测定e)中的测试实例3的结果在图5中显示。“qd”意指每天一次剂量。“bid”意指每天两次剂量。
f)细胞生长测定-与ATR或ATM抑制剂组合的体外活性
使用细胞生长测定来确定具有式(I)的化合物以及其与ATR(AZD6738)和ATM(AZD0156)抑制剂的组合的体外活性。
FaDu咽癌细胞系在补充有10％胎牛血清和1％GlutaMAX(赛默飞世尔公司(ThermoFisher))的无酚红RPMI培养基(希格玛公司(Sigma))中常规培养。培养物保持在37℃，具有5％CO2的潮湿空气中。使用TryLE Express溶液(赛默飞世尔公司(Thermo Fisher))分离细胞，并且将细胞以500个细胞/孔放入两个384孔平底平板(格瑞纳公司(Greiner)，目录号781090)中的70μl培养基中。在测试板中，在第二天(第0天)，用实施例3(3μM)、AZD6738(1μM)、AZD0156(0.3μM)、抑制剂化合物的组合抑或载体以适当体积作为对照实验，使用Echo555液体处理器(Liquid Handler)(Labcyte)处理细胞。所有抑制剂在100％DMSO载体中重构。
使用SYTOX Green核酸染色(赛默飞世尔公司(Thermo Fisher)，目录号S7020)确定细胞数。将细胞与5μl SYTOX Green溶液(1:2500，在Tris缓冲盐溶液和5mM EDTA中)在室温在黑暗中孵育1.5小时，并且使用Acumen高含量成像仪(TTP LabTech公司)对死细胞数进行定量。在室温下，在黑暗中，，在Acumen上用10μl皂苷溶液(0.25％，在Tris缓冲盐水和5mMEDTA中)孵育16小时后，定量总细胞数。
使用GeneData Screener(测定分析仪(AssayAnalyzer))软件分析数据。简言之，通过从总细胞数中减去死细胞数来计算活细胞数。活细胞数相对于第0天的细胞数进行标准化。响应于抑制剂处理的细胞生长(％活性)通过将数据拟合至相对于对照实验的0-200％范围来确定，其中0％代表相对于对照没有变化，100％代表总细胞生长抑制并且200％代表总细胞死亡。数据绘制为三个独立实验的平均％活性±SD。
测定f)中的测试实例3的结果在图6和图7中显示。
这些实例在测定a)b)c)和d)中测试并且观察到以下数据。以下报道的pIC50值是至少2个实验的的计算的平均结果。
从测量的数据可以看出，这些实例是针对这些具体靶标-TTK、JAK1、JAK2、JAK3、极光A、极光B的选择性的DNA-PK抑制剂。比较这些酶pIC50值表明，实例具有从DNA-PK至显示的其他靶标的选择性的>3个对数单位。这等于IC50值之间的选择性>1000倍。
可以在可以通过本领域已知的技术测量的另外的生物或物理特性的基础上进一步选择化合物，并且这些技术可以用于评估或选择用于治疗性或预防性应用的化合物。
作为其DNA-PK抑制性活性的结果，预期具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐在疗法中有用。
我们已经发现具有式(I)的化合物拥有有效的抗肿瘤活性，据信它是通过抑制DNA-PK获得的。
因此，本发明的化合物作为抗肿瘤剂是有价值的。确切地说，本说明书的化合物具有在抑制和/或治疗实体肿瘤和/或液体肿瘤疾病方面作为抗增殖性、抗凋亡和/或抗侵袭性药剂的价值。确切地说，预期本发明的化合物在预防或治疗对抑制DNA-PK敏感的那些肿瘤中是有用的。此外，预期本发明的化合物在预防或治疗由DNA-PK单独地或部分地介导的那些肿瘤中是有用的。因此这些化合物可用于在需要这种治疗的温血动物中产生DNA-PK酶抑制作用。
如本文所述的，DNA-PK的抑制剂应对治疗增殖性疾病(如癌症并具体的实体肿瘤，如癌和肉瘤和白血病和恶性淋巴增殖性疾病)有治疗价值，并具体的用于治疗例如乳腺癌、结肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和支气管肺泡癌)和前列腺癌，以及治疗胆管、骨、膀胱、头颈、肾、肝、胃肠组织、食道、卵巢、胰腺、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫、宫颈和外阴的癌症，以及治疗白血病[包括慢性淋巴性白血病(CLL)、急性淋巴性白血病(ALL)和慢性粒细胞白血病(CML)]、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
因此，在患者中有用的治疗癌症的抗癌症效果包括但不限于抗肿瘤效果、应答率、疾病进展时间和存活率。本发明的治疗方法的抗肿瘤效果包括但不限于，肿瘤生长的抑制、肿瘤生长延迟、肿瘤的消退、肿瘤的缩小、停止治疗时肿瘤再生长的时间增加、疾病进展的放缓。抗癌症效果包括预防性治疗连同存在的疾病的治疗。
DNA-PK抑制剂或其药学上可接受的盐也可以有用地用于治疗患有癌症的患者，这些癌症包括但不限于：血液的恶性肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(如霍奇金氏疾病、非霍奇金淋巴瘤(包括套细胞淋巴瘤))、和骨髓增生异常综合征，以及还有实体瘤及其转移如乳腺癌、肺癌(非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、鳞状细胞癌)、子宫内膜癌，中枢神经系统肿瘤如神经胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、混合性胶质瘤、成神经管细胞瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、生殖细胞瘤和畸胎瘤，胃肠道的癌症如胃癌、食道癌、肝(hepatocellular、liver)癌、胆管细胞癌、结肠和直肠癌、小肠癌、胰腺癌，皮肤癌如黑色素瘤(具体的转移性黑素瘤)，甲状腺癌，头颈的癌症和唾液腺癌，前列腺癌，睾丸癌、卵巢癌，宫颈癌，子宫癌，外阴癌，膀胱癌，肾癌(包括肾细胞癌、透明细胞和肾嗜酸细胞瘤)，鳞状细胞癌，肉瘤如骨肉瘤、软骨肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、尤文氏肉瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、卡波氏肉瘤，以及儿科癌症如横纹肌肉瘤和成神经细胞瘤。在提及“癌症”的情况下，其包括非转移性癌症以及转移性癌症两者，使得治疗癌症涉及治疗原发性肿瘤和肿瘤转移两者。
“DNA-PK抑制活性”是指作为对具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的存在下的直接或间接响应，DNA-PK的活性相对于在不存在具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐下DNA-PK激酶的活性降低。此类活性的降低可以由于具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与DNA-PK的直接相互作用，或由于具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种反过来影响DNA-PK活性的其他因素相互作用。例如，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以通过直接与DNA-PK结合、通过(直接或间接)引起另一因素降低DNA-PK活性、或通过(直接或间接)降低存在于细胞或有机体中DNA-PK的量来降低DNA-PK。
术语“疗法”旨在具有其正常的含义：处理疾病，以便完全或部分缓解其症状的一种、一些或全部，或以便针对潜在病理进行纠正或补偿。术语“疗法”还包括“预防”，除非有相反的具体指示。术语“治疗的”和“治疗地”应以相应的方式被解释。
术语“预防”旨在具有其正常的含义，并包括防止疾病发展的初级预防和继发性预防，其中该疾病已经发展并且患者被暂时或永久保护对抗疾病的加重或恶化，或者对抗与疾病相关的新症状的发展。
术语“治疗”(treatment)与“疗法”(therapy)同义地使用。类似地，术语“治疗”(treat)可视为“施加疗法”(applying therapy)，其中“疗法”(therapy)是如本文所定义的。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于药物的生产的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，用于在治疗由DNA-PK介导的疾病中使用。在一个实施例中，所述由DNA-PK介导的疾病是癌症。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。
在一个实施例中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗由DNA-PK介导的疾病的药物中的用途。在一个实施例中，所述由DNA-PK介导的疾病是癌症。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于生产治疗癌症的药物的用途。
在一个实施例中，提供了用于治疗其中DNA-PK的抑制在需要这种治疗的温血动物中是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述疾病是癌症。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。
术语“治疗有效量”是指如在本文的任何实施例中所描述的具有式(I)的化合物的量，该量有效地在受试者中提供“疗法”，或在受试者中有效地“治疗”疾病或失调。在癌症的情况下，如在以上“疗法”、“治疗”和“预防”的定义中所述的，治疗有效量可以在受试者中引起任何可观察的或可测量的变化。例如，该有效量可以降低癌或肿瘤细胞的数量；降低总体肿瘤大小；抑制或停止肿瘤细胞浸润至外周器官，例如包括软组织和骨；抑制和停止肿瘤转移；抑制和停止肿瘤生长；在某种程度上缓解与癌症相关的症状中的一种或多种；降低发病率和死亡率；提高生命质量；或这些作用的组合。有效量可以是足以减少响应于DNA-PK活性的抑制的疾病的症状的量。对于癌症疗法，例如可以通过评估存活期、疾病进展时间(TTP)、应答率(RR)、响应期、和/或生命质量来测定体内疗效。如由本领域技术人员所认可的，有效量可以取决于给予途径、赋形剂的使用、以及与其他药剂共同使用而改变。例如，在使用联合疗法的情况下，在动物患者中，对于治疗靶向的失调，当联合时，本说明书中所描述的具有式(I)的化合物或药学上可接受的盐的量和其他一种或多种药学上有活性的药剂的量是共同有效的。在该背景下，如果它们在组合时足以降低如以上所述的响应于DNA-PK活性抑制的疾病的症状，组合的量是“治疗有效量”的。典型地，本领域普通技术人员可以通过例如从针对具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的、本说明书中所描述的剂量范围开始，以及从其他一种或多种药学上有活性的化合物的一个或多个批准的或另外公开的剂量范围开始，来确定此类量。
“温血动物”包括例如人类。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。
在癌症以一般意义被提及的任何实施例中，所述癌症可以选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。所述癌症还可以选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。
在癌症以一般意义被提及的任何实施例中，可以采用以下实施例：
在一个实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，该癌症是恶性胶质瘤。
在一个实施例中，该癌症是胃癌。
在一个实施例中，该癌症是食道癌。
在一个实施例中，该癌症是卵巢癌。
在一个实施例中，该癌症是子宫内膜癌。
在一个实施例中，该癌症是宫颈癌。
在一个实施例中，该癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在一个实施例中，该癌症是慢性淋巴细胞性白血病。
在一个实施例中，该癌症是急性髓性白血病。
在一个实施例中，该癌症是头颈部鳞状细胞癌。
在一个实施例中，该癌症是乳腺癌。
在一个实施例中，该癌症是三阴性乳腺癌。
在一个实施例中，癌症是前列腺癌。
在一个实施例中，该癌症是膀胱癌。
“三阴性乳腺癌”是不表达雌激素受体、孕酮受体和Her2/neu的这些基因的任何乳腺癌。
在一个实施例中，该癌症是肝细胞癌。
在一个实施例中，该癌症是肺癌。
在一个实施例中，该肺癌是小细胞肺癌。
在一个实施例中，该肺癌是非小细胞肺癌。
在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。
在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。
在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。
在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
当癌症扩散到脑膜(覆盖脑和脊髓的组织层)时，“柔脑膜转移”发生。转移可以通过血液扩散至脑膜，或它们可以从脑转移开始行进，该脑转移由流经脑膜的脑脊髓液(CSF)运载。
在一个实施例中，该癌症是非转移性癌症。
在本说明书中所描述的抗癌治疗可以作为单一疗法是有用的，或者除了给予具有式(I)的化合物以外，还可以包括常规手术、放射疗法或化学疗法；或此类另外的疗法的组合。这种常规手术、放射疗法或化学疗法可以与具有式(I)的化合物同时地、顺序地或分别地施用，以进行治疗。
放射疗法可以包括以下类别的疗法中的一种或多种：
i.使用电磁辐射的外部放射疗法，和使用电磁辐射的术中放射疗法；
ii.内部放射疗法或近距离放射疗法；包括间质性放射疗法或腔内放射疗法；或
iii.全身放射疗法，包括但不限于碘131和锶89。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和放射疗法，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，该癌症是NSCLC、SCLC、膀胱癌、前列腺癌、食管癌、头颈癌、或乳腺癌。在一个实施例中，该癌症是恶性胶质瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被组合给予。在一个实施例中，该癌症是NSCLC、SCLC、膀胱癌、前列腺癌、食道癌、头颈癌、或乳腺癌。在一个实施例中，该癌症是恶性胶质瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和放射疗法，用于在癌症的的治疗中同时、分别或顺序使用。在一个实施例中，该癌症选自恶性胶质瘤、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、前列腺癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、宫颈癌以及子宫内膜癌。在一个实施例中，该癌症是恶性胶质瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被同时地、分别地或顺序地给予。在一个实施例中，该癌症选自恶性胶质瘤、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、前列腺癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、宫颈癌以及子宫内膜癌。在一个实施例中，该癌症是恶性胶质瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和放射疗法，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和放射疗法在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，该癌症选自恶性胶质瘤、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、前列腺癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、宫颈癌以及子宫内膜癌。在一个实施例中，该癌症是恶性胶质瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐并且同时地、分开地或顺序地给予放射疗法，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和放射疗法在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，该癌症是恶性胶质瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
在任何实施例中，该放射疗法选自下组，该组由以下组成：列于以上点(i)-(iii)下的一种或多种类别的放射疗法。
化学疗法可以包括以下类别的抗肿瘤物质中的一种或多种：
i.抗肿瘤剂及其组合，如DNA烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥样异环磷酰胺、苯达莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺(temozolamide)以及亚硝基脲像卡莫司汀)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂，如氟嘧啶类，像5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、以及羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，像阿霉素(adriamycin)、博莱霉素、多柔比星(doxorubicin)、脂质体多柔比星、吡柔比星、道诺霉素、戊柔比星、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素、氨柔比星以及光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，像长春新碱、长春碱、去乙酰长春酰胺和长春瑞滨，以及紫杉烷类，像泰素和多西他赛和保罗激酶(polokinase)抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、拓扑替康以及喜树碱)；DNA修复机制的抑制剂，如CHK激酶；ATM抑制剂(如AZD0156和AZD1390)；聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制剂(PARP抑制剂，包括奥拉帕尼(olaparib))；和Hsp90抑制剂，如坦螺旋霉素(tanespimycin)和瑞他霉素(retaspimycin)、ATR激酶的抑制剂(例如AZD6738)；和WEE1激酶的抑制剂(如AZD1775/MK-1775)；
ia.抗肿瘤剂及其组合，如DNA烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥样异环磷酰胺、苯达莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺(temozolamide)以及亚硝基脲像卡莫司汀)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂，如氟嘧啶类，像5氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、以及羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，像阿霉素(adriamycin)、博莱霉素、多柔比星(doxorubicin)、脂质体多柔比星、吡柔比星、道诺霉素、戊柔比星、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素、氨柔比星以及光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，像长春新碱、长春碱、去乙酰长春酰胺和长春瑞滨，以及紫杉烷类，像泰素和多西他赛和保罗激酶(polokinase)抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、拓扑替康以及喜树碱)；DNA修复机制的抑制剂，如CHK激酶；ATM抑制剂(如AZD0156)；聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制剂(PARP抑制剂，包括奥拉帕尼(olaparib))；和Hsp90抑制剂，如坦螺旋霉素(tanespimycin)和瑞他霉素(retaspimycin)、ATR激酶的抑制剂(例如AZD6738)；和WEE1激酶的抑制剂(如AZD1775/MK-1775)；
ii.抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的那些，例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如凡德他尼(ZD6474)、索拉非尼、瓦他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW 786034)以及西地尼布(AZD2171)；如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856以及WO 98/13354中披露的那些化合物；和通过其他机理工作的化合物(例如利诺胺、整合素αvβ3功能的抑制剂和血管抑素)、或血管生成素及其受体(Tie-1和Tie-2)的抑制剂、PDGF的抑制剂、δ-样配体的抑制剂(DLL-4)；
iii.免疫治疗方法，包括例如体外和体内方法以提高患者肿瘤细胞的免疫原性，如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒性白细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染；减少T细胞无反应性或调节性T细胞功能的方法；增强对肿瘤的T细胞应答的方法，如CTLA4(例如易普利姆玛和曲美木单抗)、B7H1、PD-1(例如BMS-936558或AMP-514)、PD-L1(例如MEDI4736(德瓦鲁单抗(durvalumab)))的阻断抗体和CD137的激动剂抗体；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，使用肿瘤相关抗原的抗体，和耗尽靶细胞类型的抗体(例如未缀合的抗CD20抗体，如利妥昔单抗、放射性标记的抗CD20抗体托西莫(Bexxar)和泽娃灵(Zevalin)、以及抗CD54抗体坎帕斯(Campath))的方法；使用抗独特型抗体的方法；增强自然杀伤细胞功能的方法；和利用抗体-毒素偶联物(例如，抗CD33抗体麦罗塔(Mylotarg))的方法；免疫毒素，如moxetumomabpasudotox；Toll样受体7或toll样受体9的激动剂；
iv.功效增强剂，如亚叶酸。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另外的抗肿瘤物质被组合给予。在一个实施例中，有一种另外的抗肿瘤物质。在一个实施例中，有两种另外的抗肿瘤物质。在一个实施例中，有三种或更多种另外的抗肿瘤物质。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中同时、分别或顺序使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的抗肿瘤物质，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且向所述温血动物同时地、分开地或顺序地给予至少一种另外的抗肿瘤物质，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。
在任何实施例中，该另外的抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的抗肿瘤物质。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种抗肿瘤剂，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤剂被组合给予。在一个实施例中，该抗肿瘤剂选自在以上点(i)中的抗肿瘤剂的列表。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种抗肿瘤剂，用于在癌症的治疗中同时、分别或顺序使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤剂被同时地、分别地或顺序地给予。在一个实施例中，该抗肿瘤剂选自在以上点(i)中的抗肿瘤剂的列表。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、阿霉素、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素、奥拉帕尼、MEDI4736(德瓦鲁单抗)、AZD1775、AZD6738、AZD1390和AZD0156。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、阿霉素、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素、奥拉帕尼、MEDI4736(德瓦鲁单抗)、AZD1775以及AZD6738。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：顺铂、奥沙利铂、卡铂、阿霉素、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素、奥拉帕尼、AZD1775、AZD6738、AZD1390和AZD0156。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：顺铂、奥沙利铂、卡铂、阿霉素、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素、奥拉帕尼、AZD1775以及AZD6738。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及奥拉帕尼，用于在癌症的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及AZD6738，用于在癌症的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及AZD0156，用于在癌症的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与至少一种另外的抗肿瘤物质被组合给予，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、阿霉素、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素、奥拉帕尼、MEDI4736(德瓦鲁单抗)、AZD1775、AZD6738、AZD1390以及AZD0156。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与至少一种另外的抗肿瘤物质被组合给予，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、阿霉素、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素、奥拉帕尼、MEDI4736(德瓦鲁单抗)、AZD1775以及AZD6738。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼被组合给予。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与AZD6738被组合给予。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与AZD0156被组合给予。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：阿霉素、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素以及奥拉帕尼。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与至少一种另外的抗肿瘤物质被组合给予，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：阿霉素、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素以及奥拉帕尼。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：阿霉素、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑以及博莱霉素。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与至少一种另外的抗肿瘤物质被组合给予，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：阿霉素、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑以及博莱霉素。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与至少一种另外的抗肿瘤物质被组合给予，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：阿霉素、吡柔比星、氨柔比星以及博莱霉素。在一个实施例中，该癌症是急性髓性白血病。在一个实施例中，该癌症是乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)。在一个实施例中，该癌症是肝细胞癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及伊立替康，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与伊立替康被组合给予。在一个实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及FOLFIRI，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与FOLFIRI被组合给予。在一个实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
FOLFIRI是包含亚叶酸、5-氟尿嘧啶以及伊立替康的组合的给药方案。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及R-CHOP，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与R-CHOP被组合给予。在一个实施例中，该癌症是非霍奇金淋巴瘤。
R-CHOP是涉及利妥昔单抗、环磷酰胺、羟基柔红霉素(盐酸多柔比星)、onvavin(长春新碱)和泼尼松龙的组合的给药方案。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼被组合给予。在一个实施例中，该癌症是胃癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与托泊替康被组合给予。在一个实施例中，该癌症是小细胞肺癌。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中将具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与免疫疗法组合给予。在一个实施例中，该免疫疗法是列于以上点(iii)下的这些药剂中的一种或多种。在一个实施例中，该免疫疗法是抗-PD-L1抗体(例如MEDI4736(德瓦鲁单抗))。
在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物以及至少一种另外的抗肿瘤物质的药物组合物。在一个实施例中，该药物组合物还包含至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。在一个实施例中，该抗肿瘤物质是抗肿瘤剂。
在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物以及至少一种另外的抗肿瘤物质的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，该药物组合物还包含至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。在一个实施例中，该抗肿瘤物质是抗肿瘤剂。
根据另一个实施例，提供了试剂盒，该试剂盒包含：
a)处于第一单位剂型的、具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
b)处于另外的单位剂型的又另外的抗肿瘤物质；
c)包含所述第一单位剂型和另外的单位剂型的容器装置；以及任选地
d)使用说明书。在一个实施例中，该抗肿瘤物质包括抗肿瘤剂。
在抗肿瘤剂被提及的任何实施例中，该抗肿瘤剂是列于以上点(i)下的这些药剂中的一种或多种。
具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以作为药物组合物被给予，这些药物组合物包含一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
因此，在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
这些组合物可处于适合于以下的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或者水性或油性溶液或悬浮液)，通过吸入给予(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)，通过吹入给予(例如作为细碎粉末)，或肠胃外给予(例如作为用于静脉内、皮下、或肌内给药的无菌水性或油性溶液)，或作为用于直肠给药的栓剂。可以通过本领域熟知的常规程序使用常规药物赋形剂来获得这些组合物。因此，旨在口服使用的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在疗法中使用。
在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。
具有式(I)的化合物通常以2.5-5000mg/m2动物体面积，或约0.05-100mg/kg的单位剂量给予温血-动物，并且这通常提供治疗有效-剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂通常包含例如0.1-250mg的活性成分。每日剂量将必然取决于所治疗的宿主、具体的给予途径、共给予的任何疗法、以及正在治疗的疾病的严重性而变化。因此，治疗任何具体患者的执业医生可以确定最佳剂量。
实例
通过以下实例说明各种实施例。本发明不被解释为受限于这些实例。
除非另有说明，起始材料是可商购的。所有溶剂和商业试剂均为实验室级别，并且按收到的原样使用。
在实例的制备期间，通常：
(i)除非另行说明，否则在室温(rt)(即在17℃到25℃范围内)下和在如N2和Ar的惰性气体的气氛下进行操作；
(ii)通常，反应过程之后接着是通常与质谱仪(LCMS)偶联的薄层色谱法(TLC)和/或分析型高效液相色谱(HPLC或UPLC)。给出的反应时间不一定是可以达到的最小值；
(iii)在必要的时候，将有机溶液用无水MgSO4或Na2SO4干燥，使用传统的相分离技术或通过使用如(xiii)中描述的SCX进行工作程序，通过在真空中的旋转蒸发或在GenevacHT4/EZ2或Biotage V10中进行蒸发；
(iv)在存在的情况下，产量不一定是可达到的最大值，并且在必要的时候，如果需要更大量的反应产物，则重复反应；
(v)一般而言，具有式(I)的最终产物的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术确认；使用偶联至需要正离子和负离子数据两者的沃特斯公司(Waters)单四极质谱仪的沃特斯(Waters)Acquity UPLC获得电喷雾质谱数据，并且通常，仅报道涉及亲本结构的离子；使用Bruker AV500分光仪(在500MHz的场强下操作)、Bruker AV400(在400MHz操作)抑或Bruker AV300(在300MHz操作)在δ角(delta scale)上测量质子NMR化学位移值。除非另有说明，在500MHz在d6-二甲亚砜中获得NMR光谱。使用以下缩写：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；qn，五重峰；(vi)除非另有说明，包含不对称的碳院子和/或硫原子的化合物未经拆分；
(vii)中间体不一定是完全纯化的，但是通过TLC、分析HPLC/UPLC、和/或NMR分析和/或质谱评估其结构和纯度；
(viii)除非另有说明，在Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)上或在反相二氧化硅(Fluka硅胶90C18)上或在Silicycle筒(40μm-63μm二氧化硅、4g至330g重量)上或在Grace resolv筒(4g-120g)上或在RediSep Rf 1.5快速柱上或在RediSep Rf高性能Gold快速柱(150g-415g重量)上或在RediSep RfGold C18反相柱(20μm-40μm二氧化硅)上,使用Isco CombiFlash Companion系统或类似系统手动地或自动化进行快速柱色谱法(fcc)；
(ix)典型地使用沃特斯(Waters)XSelect CSH C18柱(5μm二氧化硅、30mm直径、100mm长度)，使用渐减地极性混合物作为洗脱液,例如[包含0.1％甲酸或0.3％-5％水性氢氧化铵(d＝0.91)]作为溶剂A并且乙腈作为溶剂B，在C18反相二氧化硅上进行制备型反相HPLC(RP HPLC)；典型的程序将如下：溶剂梯度经10分钟-20分钟，在每分钟40mL-50mL,从溶剂A和B的95:5混合物分别至溶剂A和B的5:95混合物(或按情况而定可替代的比率)。
(x)使用以下分析UPLC方法：一般而言，使用具有1mL/分钟的流速的反相C18二氧化硅，并且通过电喷雾质谱以及通过记录220nm-320nm的波长范围的UV吸收进行检测。使用具有2.1x 50mm尺寸和1.7微米颗粒尺寸的沃特斯(Waters)XSelect CSH C18柱在CSH C18反相二氧化硅上进行分析UPLC。采用渐减地极性混合物作为洗脱液，例如水(包含0.1％甲酸或0.1％氨)作为溶剂A以及乙腈作为B的渐减地极性混合物进行梯度分析。典型的2分钟分析UPLC方法将采用溶液梯度经1.3分钟，在每分钟大约1mL，从溶剂A和B的97:3混合物分别至溶剂A和B的3:97混合物。
(xi)当某些化合物作为酸加成盐(例如单盐酸盐或二盐酸盐)获得时，盐的化学计量基于化合物中碱性基团的数量和性质，例如通过元素分析数据通常不能确定盐的精确化学计量；
(xii)当反应是指使用微波时，使用以下微波反应器之一：Biotage引发剂、个人化学Emrys优化器(Personal Chemistry Emrys Optimizer)、个人化学Smithcreator(Personal Chemistry Smithcreator)或CEM探测器；
(xiii)通过强阳离子交换(SCX)色谱法，使用Isolute SPE快速SCX-2或SCX-3柱(国际吸着剂技术有限公司(International SorbentTechnology Limited)，中格拉摩根(Mid Glamorgan)，英国)对化合物进行纯化；
(xiv)进行以下制备型手性HPLC方法，使用Gilson GX-281HPLC和DAICELCHIRALPAKIC(2x 25cm，5um)或DAICEL CHIRALPAKIF(2x 25cm，5um)；一般而言，在10ml/分钟-350ml/分钟之间的流速，并且通过在254nm的典型波长的UV吸收进行检测。使用约1mg/ml-100mg/ml的样品浓度，在适合的溶剂混合物中，用在0.5ml-10ml之间的注射体积，以及10分钟-150分钟的运行时间，以及25℃-35℃的典型的烘箱温度；
(xv)进行以下分析手性HPLC方法，使用Shimadzu UFLC和Daicel CHIRALPAKIC-3(50x4.6mm 3um)或Daicel CHIRALPAKIF-3(50x4.6mm 3um)；一般而言，1ml/分钟的流速，并且通过在254nm的典型波长的UV吸收进行检测。使用约1mg/ml的样品浓度，在适合的溶剂(如EtOH)中，用约10μl的注射体积，以及10分钟-60分钟之间的运行时间，以及25℃-35℃的典型的烘箱温度；
(xvi)使用以下制备型手性超临界流体色谱(SFC)方法：一般而言，约70ml/分钟的流速，并且通过在254nm的典型波长的UV吸收进行检测。使用约100mg/ml的样品浓度，在适合的溶剂(如MeOH)中，用约0.5ml的注射体积，以及10分钟-150分钟之间的运行时间，以及25℃-35℃的典型的烘箱温度；
(xvii)一般而言，使用ACD名称ChemDraw Ultra(CambridgeSoft)、Biovia Draw2016或Open Eye OEChem 2.0.2的”结构到名称”部分命名实例和中间体化合物；
(xviii)除了以上提到的名称以外，还使用了以下缩写：
中间体1：(E)-N,N-二甲基-N'-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲脒
在rt下，将1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(26.0mL，196mmol)添加至在甲苯(100mL)中的4-甲基-5-硝基吡啶-2-胺(10.0g，65.3mmol)中。将该反应混合物在回流下加热2h并且允许该反应混合物冷却至rt。将该反应混合物浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(13.5g，99％)；1H NMR(400MHz,DMSO)2.53(3H,d),3.06(3H,d),3.17(3H,s),6.79-6.84(1H,m),8.69(1H,s),8.88(1H,s)；m/zMH+209。
中间体2：(E)-N-羟基-N'-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)
甲脒
在rt下，将盐酸羟胺(9.01g，130mmol)添加至在MeOH(100mL)中的(E)-N,N-二甲基-N'-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲脒(13.5g，64.8mmol)中。将该反应混合物在回流下加热1h，并且然后允许冷却至rt。将该反应混合物在EtOAc(200mL)和水(100mL)之间分配。分离有机层并且用饱和盐水(50mL)洗涤，穿过相分离滤纸并且浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(11.9g，94％)；1H NMR(400MHz,DMSO)2.52(3H,s),7.06(1H,s),7.89(1H,d),8.89(1H,s),10.10(1H,d),10.53(1H,s)；m/zMH+197。
中间体3：7-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在0℃下，将2,2,2-三氟乙酸酐(10.1mL，72.8mmol)添加至在THF(100mL)中的(E)-N-羟基-N'-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲脒(11.9g，60.7mmol)中。将该反应混合物在rt下搅拌18h并且然后浓缩。将所得粗混合物通过fcc，用在庚烷中的0-100％EtOAc洗脱进行纯化以得到不纯的淡橙色固体。将此固体从庚烷:EtOAc重结晶，过滤并且在真空中干燥，然后吸收进EtOAc(100mL)中，用0.1M水性HCl(50mL)、水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。将有机层穿过相分离滤纸并且在真空中浓缩以得到标题化合物(3.42g，32％)；1H NMR(400MHz,DMSO)2.67(3H,s),7.88-8.01(1H,m),8.73(1H,s),9.97(1H,s)；m/z MH+179。
中间体4：7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺
在rt下，将Pd/C(10％，湿支持物)(0.409g，3.84mmol)添加至在乙醇(150mL)中的7-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(3.42g，19.2mmol)和甲酸铵(6.05g，96.0mmol)中。将该反应混合物在回流下加热2h。允许该反应混合物冷却至rt，过滤并且浓缩以得到呈淡棕色固体的标题化合物(2.60g，91％)；1H NMR(400MHz,DMSO)2.26(3H,s),5.00(2H,s),7.47(1H,s),8.10(2H,d)。
中间体5：2,7-二甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
将在甲苯(5mL)中的2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(1499mg，8.68mmol)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(500mg，4.34mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.51mL，8.68mmol)的混合物放置在密封的管中并且在140℃加热2天。允许反应混合物冷却至rt并且在真空中浓缩。粗材料通过fcc，在庚烷中0至100％EtOAc的洗脱梯度进行纯化以得到标题化合物(275mg，33％)；1H NMR(400MHz,DMSO)2.51(3H,s),2.64(3H,s),7.78(1H,s),9.83(1H,s)；m/zMH+193。
中间体6：2,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺
将水(2.32mL)添加至在EtOH(13.9mL)中的2,7-二甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(312mg，1.62mmol)、铁(544mg，9.74mmol)和盐酸氨(60.8mg，1.14mmol)的搅拌的混合物中，并且将所得浆料加热至90℃持续2h。将冷却的反应混合物加载在10g SCX柱上，用MeOH洗涤，然后用1M NH3/MeOH洗脱以得到粗产物。将该粗产物通过fcc，在DCM中0至5％MeOH的洗脱梯度进行纯化，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(108mg，41％)；1H NMR(400MHz,DMSO)2.24(3H,s),2.35(3H,s),4.90(2H,s),7.33(1H,s),8.00(1H,s)；m/zMH+163。
中间体7：(1r,4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己胺(反式-4-{[二甲基(2-甲基-2-丙烷基)甲硅烷基]氧基}环己胺)
将咪唑(29.6g，434mmol)添加至在DCM(200mL)中的(反式)-4-氨基环己醇(20g，174mmol)中。分批添加TBDMS-Cl(39.3g，260mmol)并且将该反应混合物在rt下搅拌18h。将该反应混合物蒸发至干燥并再溶解于EtOAc(200mL)中，并依次用水(100mL)、2M水性NaOH(100mL)、水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且将溶剂在真空中去除。将该粗产物通过fcc，在DCM中0至10％1M甲醇氨洗脱梯度进行纯化，以得到呈暗金色油的标题化合物(30g，75％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)0.05(6H,s),0.88(9H,s),1.05-1.22(2H,m),1.26-1.43(2H,m),1.44-1.76(1H,br s)1.76-1.81(4H,m),1.82-2.29(1H,brs),2.67(1H,tt),3.51-3.63(1H,m)。
中间体8：N-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-胺(2-氯-N-(反式-4-{[二甲基(2-甲基-2-丙烷基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-硝基-4-嘧啶胺)
2,4-二氯-5-硝基嘧啶(20g，103mmol)溶解在DCM(400mL)中,冷却至-78℃。添加DIPEA(35.9mL，206mmol)，随后滴加溶解在DCM(50mL)中的(1r,4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己胺(23.7g，103mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟然后在rt下搅拌18h。将该反应混合物依次用水(200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤。将有机层通过相分离滤纸过滤并且将溶剂在真空中去除，并且将残余物在EtOAc:庚烷(约1:1)中研磨，并且将所得固体过滤出并且干燥以得到呈淡橙色固体的标题化合物(32.0g，80％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)0.07(6H,s),0.90(9H,s),1.36-1.48(2H,m),1.49-1.6(2H,m),1.84-1.96(2H,m),2.06-2.19(2H,m),3.70(1H,td),4.17-4.3(1H,m),8.30(1H,d),9.03(1H,s)；m/zMH+387。
中间体9：N4-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-2-氯嘧啶-4,5-二胺(2-氯-N～4～-(反式-4-{[二甲基(2-甲基-2-丙烷基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4,5-嘧啶二胺)
在rt下，在氮下，将铂(10％，在碳上)(0.207g，1.06mmol)添加至在EtOAc(100mL)中的N-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-胺(8.20g，21.2mmol)中。将该反应混合物用氢吹扫并且在rt下搅拌18h。将该反应混合物过滤，用EtOAc洗涤并将溶剂在真空中去除以得到标题化合物(7.40g，98％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)0.05(6H,d),0.89(9H,d),1.2-1.32(2H,m),1.51(2H,tdd),1.87(2H,dd),2.06-2.15(2H,m),2.91(2H,br s),3.63(1H,ddd),3.99(1H,dtd),4.90(1H,d),7.59(1H,s)；m/zMH+357。
中间体10：9-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-2-氯-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(2-氯-9-(反式-4-{[二甲基(2-甲基-2-丙烷基)甲硅烷基]氧基}环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮)
在rt下，将在EtOAc(400mL)中的N4-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-2-氯嘧啶-4,5-二胺(21.8g，61.1mmol)放置在烧瓶中。添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(15.84g，97.71mmol)并且将该反应混合物在70℃下搅拌2h。将大致一半的溶剂在真空中去除并且将该溶液在冰上冷却30分钟。将所得固体过滤出并且干燥以得到呈淡棕色固体的标题化合物(10.2g，44％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)0.09(6H,s),0.90(9H,s),1.45-1.56(2H,m),1.81(2H,d),2.01(2H,d),2.45(2H,qd),3.75(1H,ddd),4.35(1H,tt),8.10(1H,s)NH未观察；m/zMH+383。
中间体11：9-((1r,4r)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-2-氯-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-酮(2-氯-9-(反式-4-{[二甲基(2-甲基-2-丙烷基)甲硅烷基]氧基}环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮)
在rt下，将氢化钠(60％)(2.26g，56.4mmol)分批添加至在DMF(150mL)中的9-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-2-氯-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(14.4g，37.6mmol)中。将该反应混合物搅拌30分钟，在冰上冷却并且然后滴加碘甲烷(3.92mL，62.7mmol)。将该反应混合物在rt下搅拌1h。将该反应混合物用EtOAc(500mL)稀释，并依次用水(3x 200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤。将有机层通过相分离滤纸过滤并且将溶剂在真空中去除以得到呈浅棕色固体的标题化合物(10.4g，67％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)0.09(6H,s),0.90(9H,s),1.44-1.54(2H,m),1.78(2H,d),1.99(2H,d),2.43(2H,qd),3.43(3H,s),3.74(1H,ddd),4.36(1H,tt),7.98(1H,s)；m/zMH+397。
中间体12：9-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(9-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-7-甲基-2-[(7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮)
将碳酸铯(328mg，1.01mmol)添加至在1,4-二噁烷(4mL)中的9-((1r,4r)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-2-氯-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-酮(200mg，0.50mmol)和7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(112mg，0.76mmol)中。将该反应脱气并且添加Brettphos预目录号G3(Brettphos precat G3)(45.7mg，0.05mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌18h。反应在约60％转换停滞。添加另外的10％催化剂并且在100℃下搅拌2h。将该反应混合物冷却至rt，用EtOAc(10mL)稀释，过滤并且浓缩至干燥。将该粗产物通过fcc，在DCM中0至10％MeOH洗脱梯度进行纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(190mg，74％)；m/zMH+509。
实例1：9-((1r,4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在rt下，将浓盐酸(0.011mL，0.37mmol)添加至在EtOH(5mL)中的9-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(190mg，0.37mmol)中。将该反应混合物在回流下搅拌1h，然后通过制备型反相HPLC进行纯化。将所得不纯的产物在MeCN中研磨，过滤并且干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(55mg，37％)；1H NMR(500MHz,DMSO)1.17-1.34(2H,m),1.68(2H,d),1.90(2H,d),2.21-2.33(2H,m),2.39(3H,d),3.28(3H,s),3.35-3.46(1H,m),4.11(1H,ddt),4.61(1H,d),7.63-7.71(1H,m),8.08(1H,s),8.36(1H,s),8.61(1H,s),9.15(1H,s)；m/zMH+395。
中间体13：乙基2-氯-4-[(顺式-4-羟基环己基)氨基]嘧啶-5-甲酸酯
在rt下,在空气下，将碳酸钾(78g，565mmol)添加至在乙腈(700mL)中的乙基2,4-二氯嘧啶-5-甲酸酯(50.0g，226mmol)和顺式-4-氨基环己醇盐酸盐(34.3g，226mmol)中。将该反应混合物在rt下搅拌16h。将该混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩。将沉淀通过过滤收集，用MeCN(100mL)洗涤并且在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(41.0g，61％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.32(3H,t),1.42-1.58(2H,m),1.60-1.75(6H,m),3.66(1H,d),4.06(1H,dd),4.33(2H,q),4.57(1H,d),8.46(1H,d),8.63(1H,s)；m/zMH+300。
中间体14：2-氯-4-[(顺式-4-羟基环己基)氨基]嘧啶-5-甲酸
在rt下，9在空气下，将LiOH(9.75g，407mmol)添加至在THF(400mL)和水(400mL)中的乙基2-氯-4-[(顺式-4-羟基环己基)氨基]嘧啶-5-甲酸酯(61.0g，204mmol)中。将该反应混合物在rt下搅拌16h。将该混合物在减压下浓缩并且用2M水性HCl调节至pH＝2。将沉淀通过过滤收集，用水(500mL)洗涤并且在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(52g，94％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.51(2H,d),1.58-1.75(6H,m),3.63-3.69(1H,m),4.00-4.07(1H,m),4.56(1H,s),8.59(1H,s),8.69(1H,d),13.82(1H,s)；m/zMH+272。
中间体15：2-氯-9-((1s,4s)-4-羟基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在rt下，在空气下，将三乙胺(28.2mL，202mmol)添加至在乙腈(550mL)中的2-氯-4-[(顺式-4-羟基环己基)氨基]嘧啶-5-甲酸(55.0g，202mmol)中。将该反应混合物在rt下搅拌15分钟。添加DPPA(55.7g，202mmol)。将该反应混合物在rt下搅拌30分钟并且然后在90℃下搅拌6h。将该反应混合物倾倒进水(4L)中。将沉淀通过过滤收集，用水(1L)洗涤，并且在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(34.9g，64％)；m/z MH+269。
中间体16：2-氯-9-((1s,4s)-4-羟基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在rt下，将碘甲烷(31.7g，223mmol)添加至在THF(300mL)和水(150mL)中的2-氯-9-((1s,4s)-4-羟基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(30.0g，112mmol)、NaOH(22.3g，558mmol)中。将该反应混合物在rt下搅拌16h。将该反应混合物在真空中浓缩。将沉淀通过过滤收集，用水(250mL)洗涤并且在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(24.0g，76％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.43-1.61(4H,m),1.79(2H,d),2.54-2.68(2H,m),3.34(3H,s),3.87(1H,s),4.15-4.21(1H,m),4.46(1H,d),8.34(1H,s)；m/zMH+283。
实例2：9-((1s,4s)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在氮下，将Brettphos预目录号G3(64.1mg，0.07mmol)添加至在1,4-二噁烷(3mL)中的2-氯-9-((1s,4s)-4-羟基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(100mg，0.35mmol)、7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(62.9mg，0.42mmol)和碳酸铯(230mg，0.71mmol)中。将该反应混合物在100℃下搅拌16h。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化以得到呈白色固体的标题化合物(102mg，73％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.41-1.57(4H,m),1.74-1.85(2H,m),2.39(3H,s),2.58-2.74(2H,m),3.29(3H,s),3.84-3.91(1H,m),4.11-4.24(1H,m),4.34(1H,d),7.69(1H,s),8.05(1H,s),8.37(1H,s),8.61(1H,s),9.13(1H,s)；m/zMH+395。
中间体17：乙基2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酸酯
将碳酸钾(62.5g，452mmol)添加至在乙腈(1000mL)中的乙基2,4-二氯嘧啶-5-甲酸酯(40g，181mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(24.9g，181mmol)中。将该反应混合物在rt下搅拌16h。将沉淀通过过滤收集，用THF(750mL)洗涤并且将有机层在减压下去除。将该粗产物通过fcc，在DCM中0至2％THF洗脱梯度进行纯化，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(37.7g，73％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.32(3H,t),1.54-1.63(2H,m),1.85-1.89(2H,m),3.46(2H,td),3.85(2H,dt),4.19(1H,dtt),4.31(2H,q),8.34(1H,d),8.64(1H,s)；m/z MH+286。
中间体18：2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酸
将LiOH(13.1g，547mmol)在水(800mL)中的溶液添加至乙基2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酸酯(78.2g，273mmol)在THF(800mL)中的搅拌的溶液中。将该反应混合物在rt下搅拌3h。将有机层在减压下去除。将该反应混合物用2M水性HCl酸化。将沉淀通过过滤收集，用水(500mL)洗涤并且在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(66.4g，92％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.5-1.63(2H,m),1.85-1.95(2H,m),3.47(2H,td),3.85(2H,dt),4.08-4.26(1H,m),8.57(1H,dd),8.60(1H,s),13.76(1H,s)；m/zMH+258。
中间体19：2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将三乙胺(25.4g，251mmol)添加至在DMA(330mL)中的2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酸(64.8g，251mmol)和DPPA(69.2g，251mmol)中。将该反应混合物在rt下搅拌1h，然后在120℃下搅拌16h。将该反应混合物倾倒进冰(2L)中，将沉淀通过过滤收集，用水(400mL)洗涤并且在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(44.8g，70％)；1HNMR(400MHz,DMSO)1.66-1.70(2H,m),2.43(2H,td),3.45(2H,t),3.97(2H,dd),4.42(1H,tt),8.14(1H,s),11.65(1H,s)；m/zMH+255。
中间体20：2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将NaOH(31.0g，776mmol)在水(80mL)中的溶液添加至2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(39.5g，155mmol)和MeI(48.5mL，776mmol)在THF(720mL)中的搅拌的溶液中。将该反应混合物在rt下搅拌16h。将有机层在减压下去除。将该反应混合物用水稀释。将沉淀通过过滤收集，用水(300mL)洗涤并且在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(32.5g，69％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.67-1.71(2H,m),2.39-2.48(2H,m),3.37(3H,s),3.46(2H,td),3.97(2H,dd),4.45(1H,tt),8.37(1H,s)；m/zMH+269。
实例3：7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将碳酸铯(24.3g，74.4mmol)添加至在1,4-二噁烷(200mL)中的2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(10.0g，37.2mmol)和7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(5.51g，37.2mmol)中。添加Brettphos预目录号G3(1.69g，1.86mmol)并且将所得悬浮液在100℃下用力地搅拌1h。添加另外的1％的催化剂并搅拌另外的30分钟。将该反应混合物冷却至rt，过滤并且将该固体用在DCM(100mL)中的10％MeOH洗涤。取出滤液并且将溶剂在真空中去除。将所得粗产物通过fcc，用在DCM中的0-10％MeOH洗脱进行纯化，然后从MeOH和DCM重结晶以得到呈膏状固体的标题化合物(7.59g，54％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.63-1.72(2H,m),2.40(3H,s),2.52-2.58(2H,m),3.31(3H,s),3.42(2H,t),3.97(2H,dd),4.42(1H,tt),7.70(1H,s),8.08(1H,s),8.37(1H,s),8.65(1H,s),9.11(1H,s)；m/z MH+381。
型A
将该最终产物7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮通过XRPD和DSC进行分析，并发现是结晶的。材料样品的XRPD产生如图1所示的衍射图案。7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(型A)由在7.6°和18.7°的2θ值的至少一个峰表征，使用CuKα辐射测量。十个最显著的XRPD峰在表A中示出。
表A：对于7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四 氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(型A)的十个最突出的XRPD峰
实例4：2-((2,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在rt下，将碳酸铯(388mg，1.19mmol)一次性添加至在1,4-二噁烷(5mL)中的2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(160mg，0.60mmol)和2,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(97mg，0.60mmol)中，并且通过鼓泡的氮穿过该混合物持续5分钟进行脱气。添加Brettphos预目录号G3(54.0mg，0.06mmol)，并且将该反应在100℃下加热2h。将该混合物用DCM稀释并且过滤。将有机层蒸发并且将残余物通过fcc，在DCM中0至5％MeOH洗脱梯度进行纯化，然后通过用MeCN研磨以得到呈膏状固体的标题化合物(125mg，53％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)1.69-1.79(2H,m),2.49(3H,s),2.58(3H,s),2.76(2H,qd),3.41(3H,s),3.55(2H,t),4.14(2H,dd),4.55(1H,tt),6.60(1H,s),7.43(1H,s),7.87(1H,s),9.60(1H,s)；m/z MH+395。
中间体21：乙基2-氯-4-((4-氧代环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸酯
在0℃下经2分钟的时段，将DIPEA(8.38mL，48.0mmol)滴加至在乙腈(200mL)中的乙基2,4-二氯嘧啶-5-甲酸酯(8.84g，40mmol)和4-氨基环己-1-酮盐酸盐(5.98g，40.0mmol)中。将该反应混合物在rt下搅拌16h。将溶剂在减压下去除。将该粗产物通过fcc，用在DCM中的0-5％EtOAc洗脱进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(6.13g，52％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)1.41(3H,t),1.84-1.97(2H,m),2.28-2.41(2H,m),2.44-2.62(4H,m),4.38(2H,q),4.53-4.66(1H,m),8.55(1H,d),8.72(1H,s)；m/zMH+298。
中间体22：2-氯-4-((4-氧代环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸
在0℃下，将LiOH(0.981g，41.0mmol)一次性添加至在THF中的(50mL)和水(50mL)中的乙基2-氯-4-((4-氧代环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸酯(6.10g，20.5mmol)中。将该反应混合物在rt下搅拌16h。将有机溶剂在减压下去除。将该反应混合物用2M水性HCl酸化。将沉淀通过过滤收集，用水(20mL)洗涤并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(3.50g，63％)，将其不经进一步纯化而使用；1H NMR(400MHz,DMSO)1.79-1.93(2H,m),2.11-2.31(4H,m),2.50-2.63(2H,m),4.37-4.51(1H,m),8.60(1H,s),8.70(1H,d),13.90(1H,s)；m/zMH+270。
中间体23：2-氯-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在rt下，将叠氮磷酸二苯酯(2.80mL，13.0mmol)一次性添加至在THF(70mL)中的2-氯-4-((4-氧代环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸(3.5g，13.0mmol)和Et3N(1.81mL，13.0mmol)中。将该反应混合物在80℃下搅拌16h。将溶剂在减压下去除。将该粗产物通过fcc，用在DCM中0-40％EtOAc洗脱进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(2.00g，58％)；1H NMR(400MHz,DMSO)2.03-2.13(2H,m),2.25-2.36(2H,m),2.51-2.65(2H,m),2.65-2.77(2H,m),4.72-4.85(1H,m),8.15(1H,s),11.68(1H,s)；m/zMH+267。
中间体24：2-氯-7-甲基-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将NaH(0.420g，10.5mmol)一次性添加至在DMF(50mL)中的2-氯-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(2.8g，10.5mmol)中。将该反应混合物在rt下搅拌30分钟。添加MeI(1.97mL，31.5mmol)并且将该反应混合物在rt下搅拌16h。将该反应混合物倾倒进水(150mL)中，并且将沉淀通过过滤收集，用水(50mL)洗涤并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(1.80g，61％)，将其不经进一步纯化而使用；1H NMR(400MHz,DMSO)2.03-2.14(2H,m),2.26-2.36(2H,m),2.53-2.65(2H,m),2.65-2.78(2H,m),3.37(3H,s),4.76-4.89(1H,m),8.38(1H,s)；m/zMH+281。
中间体25：2-氯-9-(4-羟基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将NaBH4(121mg，3.21mmol)添加至在MeOH(15mL)中的2-氯-7-甲基-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(900mg，3.21mmol)中。将该反应混合物在rt下搅拌4小时。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且用水(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到呈白色固体的顺式和反式异构体的未知的混合物的标题化合物(800mg，88％)；1H NMR(主要异构体)(300MHz,CDCl3)0.83-0.90(1H,m),1.42-1.52(2H,m),1.78-1.87(2H,m),2.11-2.17(2H,m),2.41-2.58(2H,m),3.44(3H,s),3.78-3.87(1H,m),4.33-4.44(1H,m),8.02(1H,s)；m/zMH+283。
中间体26：2-氯-9-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将NaH(113mg，2.83mmol)添加至在THF(15mL)中的2-氯-9-(4-羟基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(800mg，2,83mmol)中。将该混合物在rt下搅拌1h。添加MeI(0.531mL，8.49mmol)。将该反应混合物在rt下搅拌5h。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化以得到呈白色固体的2-氯-9-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(220mg，26％)和呈白色固体的标题化合物(60mg，0.202mmol,7％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.46-1.59(4H,m),1.95-2.05(2H,m),2.37-2.48(2H,m),3.26(3H,s),3.35(3H,s),3.40-3.45(1H,m),4.22(1H,tt),8.34(1H,s)；m/zMH+297。
实例5：9-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在氮下，将Brettphos预目录号G3(14mg，0.02mmol)和2-二环己基膦-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-二苯基(7.9mg，0.02mmol)添加至在1,4-二噁烷(2mL)中的2-氯-9-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(50mg，0.17mmol)、7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(25.0mg，0.17mmol)和碳酸铯(110mg，0.34mmol)中。将该反应混合物在100℃下搅拌4h。将该粗产物通过制备型HPLC以进行纯化得到呈白色固体的标题化合物(0.054g，78％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.36-1.50(4H,m),1.90-1.99(2H,m),2.37(3H,s),2.38-2.50(2H,m),3.06(3H,s),3.29(3H,s),3.35-3.38(1H,m),4.10-4.23(1H,m),7.71(1H,s),8.07(1H,s),8.38(1H,s),8.66(1H,s),9.02(1H,s)；m/zMH+409。
中间体27：乙基2-氯-4-((4-甲氧基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸酯
在0℃下，将DIPEA(3.24mL，18.58mmol)添加至在乙腈(80mL)中的乙基2,4-二氯嘧啶-5-甲酸酯(3.42g，15.5mmol)和4-甲氧基环己-1-胺(2.0g，15.5mmol)中。将该反应混合物在rt下搅拌16h。将溶剂在减压下去除。将该粗产物通过fcc，用在石油醚中的0-5％EtOAc洗脱进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(3.60g，74％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)1.26-1.50(4H,m),1.38(3H,t),2.02-2.18(4H,m),3.15-3.27(1H,m),3.37(3H,s),4.04-4.18(1H,m),4.35(2H,q),8.34(1H,d),8.66(1H,s)；m/zMH+314。
中间体28：2-氯-4-((4-甲氧基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸
在0℃下，将LiOH(0.549g，22.95mmol)添加至在THF(25mL)和水(25mL)中的乙基2-氯-4-((4-甲氧基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸酯(3.6g，11.5mmol)中。将该反应混合物在rt下搅拌16h。将有机溶剂在减压下去除并且将该混合物用2M水性HCl酸化。将所得沉淀通过过滤收集，用水(20mL)洗涤并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(3.10g，95％)，将其不经进一步纯化而使用；1H NMR(300MHz,DMSO)1.19-1.49(4H,m),1.91-2.04(4H,m),3.14-3.20(1H,m),3.25(3H,s),3.85-4.02(1H,m),8.51(1H,d),8.59(1H,s),13.8(1H,s)；m/zMH+286。
中间体29：2-氯-9-(4-甲氧基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在rt下，将叠氮磷酸二苯酯(2.34mL，10.9mmol)添加至在THF(50mL)中的2-氯-4-((4-甲氧基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸(3.1g，10.9mmol)和Et3N(1.51mL，10.9mmol)中。将该反应混合物在80℃下搅拌16h。将该反应混合物用水稀释。将沉淀通过过滤收集，用水(150mL)洗涤并且在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(2.50g，82％)，将其不经进一步纯化而使用；1H NMR(300MHz,DMSO)1.21-1.35(2H,m),1.79(2H,dd),2.13(2H,dd),2.15-2.35(2H,m),3.15-3.25(1H,m),3.28(3H,s),4.09-4.26(1H,m),8.13(1H,s),11.64(1H,s)；m/z MH+283。
中间体30：2-氯-9-(4-甲氧基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，在空气下，将NaH(0.240g，6.01mmol)添加至在DMF(25mL)中的2-氯-9-(4-甲氧基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1.7g，6.01mmol)中。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟。添加MeI(1.13mL，18.0mmol)。将该反应混合物在rt下搅拌5h。将该反应混合物用水稀释。将沉淀通过过滤收集，用水(75mL)洗涤并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(1.33g，75％)，将其不经进一步纯化而使用；1H NMR(300MHz,DMSO)1.17-1.37(2H,m),1.79(2H,dd),2.10(2H,dd),2.17-2.36(2H,m),3.15-3.24(1H,m),3.27(3H,s),3.35(3H,s),4.12-4.29(1H,m),8.35(1H,s)；m/zMH+297。
实例6：9-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在氮下，将Brettphos预目录号G3(45,8mg，0,05mmol)添加至在1,4-二噁烷(4mL)中的2-氯-9-(4-甲氧基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(150mg，0.51mmol)、7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(74.9mg，0.51mmol)和碳酸铯(329mg，1.01mmol)中。将该反应混合物在100℃下搅拌16h。将溶剂在减压下去除。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化以得到呈白色固体的标题化合物(136mg，66％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.21(2H,qd),1.75(2H,dd),2.07(2H,dd),2.30(2H,qd),2.41(3H,s),3.11(1H,tt),3.24(3H,s),3.30(3H,s),4.10-4.23(1H,m),7.71(1H,s),8.11(1H,s),8.38(1H,s),8.66(1H,s),9.21(1H,s)；m/zMH+409。
中间体31：乙基2-氯-4-[[(3S)-四氢吡喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸酯
在0℃下，经5分钟的时段,在空气下，将在MeCN(10mL)中的(3S)-四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(1.99g，14.5mmol)滴加至在MeCN(60mL)中的DIPEA(6.30mL，36.2mmol)和乙基2,4-二氯嘧啶-5-甲酸酯(3.2g，14.5mmol)的混合物中。将该反应混合物搅拌4h，随着冰浴融化,允许缓慢地升温至rt。将该反应混合物在rt下搅拌18h。将该反应混合物蒸发至干燥以去除MeCN，用EtOAc(100mL)稀释，并且用水然后是饱和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以得到粗产物。将该粗产物通过fcc，用在庚烷中0-40％EtOAc洗脱进行纯化以得到呈黄色油的标题化合物(3.24g，78％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.32(3H,t),1.49-1.6(1H,m),1.63-1.79(2H,m),1.83-1.94(1H,m),3.48(1H,dd),3.54-3.65(2H,m),3.74(1H,dd),4.08-4.19(1H,m),4.33(2H,q),8.57(1H,d),8.64(1H,s)；m/z[M-H]-284。
中间体32：2-氯-4-[[(3S)-四氢吡喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸
在0℃下，将氢氧化锂水合物(0.933g，22.23mmol)一次性添加至在THF(20mL)和水(20mL)中的乙基2-氯-4-[[(3S)-四氢吡喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸酯(3.24g，11.1mmol)中。将该反应混合物在rt下搅拌16h。将有机溶剂在真空中去除。将该反应混合物用2M水性HCl酸化。将沉淀通过过滤收集，用水(50mL)洗涤并且在真空下风干过夜。将所得白色固体在真空中在50℃下进一步干燥24h以得到呈白色固体的标题化合物(2.40g，84％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.55(1H,dq),1.61-1.77(2H,m),1.85-1.95(1H,m),3.45(1H,dd),3.59(2H,t),3.75(1H,dd),4.06-4.16(1H,m),8.60(1H,s),8.76(1H,d),13.62(1H,s)；m/z MH+258。
中间体33：(S)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在rt下，将叠氮磷酸二苯酯(2.00mL，9.29mmol)一次性添加至2-氯-4-[[(3S)-四氢吡喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸(2.40g，9.29mmol)和三乙胺(1.30mL，9.29mmol)在THF(50mL)中的溶液中。将该反应混合物在80℃下搅拌24h。允许该反应混合物冷却然后倾倒进水(40mL)中。在真空中去除THF导致在水中形成白色沉淀，将其在真空下过滤出，用水洗涤，在真空下风干2h，然后在真空中在50℃下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(1.84g，78％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.61-1.82(2H,m),1.88-1.99(1H,m),2.40-2.49(1H,m),3.3-3.37(1H,m),3.78-3.93(3H,m),4.2-4.32(1H,m),8.13(1H,s),11.63(1H,s)；m/zMH+255。
中间体34：2-氯-7-甲基-9-[(3S)-四氢吡喃-3-基]嘌呤-8-酮
在0℃下，将氢化钠(60％)(0.434g，10.9mmol)分批添加至在DMF(25mL)中的(S)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1.84g，7.24mmol)中。将该反应混合物搅拌30分钟，然后滴加碘甲烷(1.36mL，21.7mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌1h。将该反应混合物用水(50mL)淬灭并且将所得沉淀过滤出并且在真空中干燥以得到呈膏状固体的标题化合物(1.62g，83％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.64-1.82(2H,m),1.90-1.98(1H,m),2.41-2.48(1H,m),3.32-3.38(4H,m),3.79-3.91(3H,m),4.25-4.34(1H,m),8.35(1H,s)；m/zMH+269
实例7：(S)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将碳酸铯(303mg，0.93mmol)添加至在1,4-二噁烷(4mL)中的2-氯-7-甲基-9-[(3S)-四氢吡喃-3-基]嘌呤-8-酮(125mg，0.47mmol)和7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(68.9mg，0.47mmol)中。将该反应脱气，并且添加Brettphos预目录号G3(42.2mg，0.05mmol)，并且将该反应混合物在100℃下搅拌2h。将该反应冷却至rt并且浓缩。将固体再溶解在DCM中，并且通过硅藻土过滤。将滤液通过fcc，用在DCM中0-8％MeOH洗脱进行纯化，并且将所得沉淀固体用乙醚研磨，过滤并且在真空中干燥以得到呈橙色固体的标题化合物(110mg，62％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.62-1.74(2H,m),1.89(1H,d),2.41(3H,s),2.42-2.47(1H,m),3.19-3.26(1H,m),3.30(3H,s),3.76-3.86(2H,m),3.92(1H,t),4.22-4.32(1H,m),7.71(1H,s),8.11(1H,s),8.37(1H,s),8.65(1H,s),9.18(1H,s)；m/zMH+381。
中间体35：乙基2-氯-4-[[(3R)-四氢吡喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸酯
在0℃下，经5分钟的时段,在空气下，将在乙腈(5mL)中的(R)-四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(1.00g，7.27mmol)滴加至在乙腈(30mL)中的DIPEA(3.16mL，18.2mmol)和乙基2,4-二氯嘧啶-5-甲酸酯(1.61g，7.27mmol)的混合物中。将所得悬浮液搅拌4h，允许缓慢地升温至rt并且在rt下搅拌过夜。将该反应混合物蒸发至干燥以去除MeCN，用EtOAc(100mL)稀释，并且用水然后是饱和盐水洗涤。将该有机层经MgSO4干燥、过滤并且蒸发。将所得粗产物通过fcc，在庚烷中0至50％EtOAc洗脱梯度进行纯化，以得到呈黄色油的标题化合物(0.936g，45％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.33(3H,t),1.57(1H,dt),1.71(2H,dtd),1.91(1H,ddt),3.48(1H,dd),3.55-3.66(2H,m),3.75(1H,dd),4.11-4.2(1H,m),4.33(2H,q),8.58(1H,d),8.65(1H,s)；m/zMH+286。
中间体36：2-氯-4-[[(3R)-四氢吡喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸
在rt下，将氢氧化锂水合物(276mg，6.57mmol)一次性添加至在THF(1.23mL)和水(4.10mL)中的乙基2-氯-4-[[(3R)-四氢吡喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸酯(939mg，3.29mmol)中。将该反应混合物在rt下搅拌30分钟。将有机溶剂在减压下去除。将该反应混合物用2M水性HCl酸化。将所得白色固体过滤以得到呈白色固体的标题化合物(806mg，95％)，将其在真空中在45℃下干燥过夜；1H NMR(400MHz,DMSO)1.56(1H,dq),1.70(2H,ddt),1.91(1H,ddt),3.46(1H,dd),3.60(2H,t),3.76(1H,dd),4.12(1H,d),8.61(1H,s),8.77(1H,d)；m/zMH+258。
中间体37：2-氯-9-[(3R)-四氢吡喃-3-基]-7H-嘌呤-8-酮
在rt下，将叠氮磷酸二苯酯(0.674mL，3.13mmol)一次性添加至2-氯-4-[[(3R)-四氢吡喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸(806mg，3.13mmol)和三乙胺(0.436mL，3.13mmol)在THF(17.3mL)中的溶液中。将该反应混合物在80℃下搅拌24h，然后允许冷却并且倾倒进水(20mL)中。将THF在真空中去除导致在水中形成白色沉淀。将沉淀通过过滤收集并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(565mg，71％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.64-1.83(2H,m),1.93(1H,d),2.42-2.49(1H,m),3.35(1H,dd),3.8-3.92(3H,m),4.21-4.36(1H,m),8.13(1H,s),11.6(1H,s)；m/zMH+255。
中间体38：2-氯-7-甲基-9-[(3R)-四氢吡喃-3-基]嘌呤-8-酮
在0℃下，将氢化钠(60％)(133mg，3.33mmol)分批添加至在DMF(5.13mL)中的2-氯-9-[(3R)-四氢吡喃-3-基]-7H-嘌呤-8-酮(565mg，2.22mmol)中。将该反应混合物搅拌30分钟然后滴加碘甲烷(416μL，6.66mmol)。将该反应混合物在冰浴温度搅拌1h。将该反应混合物用水(50mL)淬灭并且将所得沉淀过滤出并且干燥过夜以得到呈白色固体的标题化合物(535mg，90％)，将其直接用于下个步骤；1H NMR(400MHz,DMSO)1.73(2H,dddd),1.94(1H,d),2.41-2.49(1H,m),3.34-3.38(1H,m),3.36(3H,s),3.81-3.92(3H,m),4.24-4.36(1H,m),8.36(1H,s)；m/z MH+269。
实例8：(R)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在rt下，将碳酸铯(364mg，1.12mmol)一次性添加至在1,4-二噁烷(5mL)中的7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(83mg，0.56mmol)和2-氯-7-甲基-9-[(3R)-四氢吡喃-3-基]嘌呤-8-酮(150mg，0.56mmol)中，并且通过鼓泡的氮穿过该混合物持续5分钟脱气。添加Brettphos预目录号G3(51mg，0.06mmol)，并且将该反应在100℃下加热2h。将该混合物用DCM稀释并且过滤。将DCM层蒸发并且将残余物通过fcc，在DCM中0至5％MeOH洗脱梯度进行纯化，然后用MeCN研磨，过滤并且在真空中干燥以得到呈膏状固体的标题化合物(92mg，43％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.59-1.77(2H,m),1.90(1H,d),2.41(3H,s),2.43-2.49(1H,m),3.25(1H,td),3.31(3H,s),3.76-3.88(2H,m),3.92(1H,t),4.27(1H,ddt),7.72(1H,s),8.12(1H,s),8.37(1H,s),8.66(1H,s),9.19(1H,s)；m/zMH+381。
中间体39：2-氯-9-(4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，在氮下，将甲基溴化镁(3M,0.89mL，2.67mmol)添加至在THF(10mL)中的2-氯-7-甲基-9-(4-氧代环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(500mg，1.78mmol)中。将该反应混合物在rt下搅拌4h。将溶剂在减压下去除。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化以得到呈白色固体的标题化合物(400mg，76％)(非对映异构体的混合物)；1H NMR(主要非对映异构体)(300MHz,CDCl3)1.30(3H,s),1.47(1H,s),1.51-1.74(4H,m),1.76-92(2H,m),2.62-2.83(2H,m),3.44(3H,s),4.26-4.50(1H,m),8.01(1H,s)；m/zMH+297。
实例9：9-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮和
实例10：9-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在氮下，将Brettphos预目录号G3(169mg，0.20mmol)和2-二环己基膦-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-二苯基(94mg，0.20mmol)添加至在1,4-二噁烷(5mL)中的2-氯-9-(4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(300mg，1.01mmol)、7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(180mg，1.21mmol)和碳酸铯(659mg，2.02mmol)中。将该反应混合物在100℃下搅拌5h。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化以得到呈白色固体的9-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(73mg，18％)；1H NMR(400MHz,DMSO)0.66(3H,s),1.33-1.45(2H,m),1.45-1.57(4H,m),2.11-2.27(2H,m),2.33(3H,s),3.29(3H,s),3.99-4.13(1H,m),4.33(1H,s),7.71(1H,s),8.10(1H,s),8.38(1H,s),8.70(1H,s),8.97(1H,s)；m/z MH+409；和呈白色固体的9-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(190mg，46％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.15(3H,s),1.34-1.51(4H,m),1.66(2H,d),2.39(3H,s),2.57-2.73(2H,m),3.29(3H,s),4.04(1H,s),4.08-4.21(1H,m),7.70(1H,s),8.05(1H,s),8.38(1H,s),8.59(1H,s),9.14(1H,s)；m/zMH+409。
型A
将该最终产物9-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮通过XRPD和DSC进行分析，并发现是结晶的。材料的样品的XRPD产生如图3所示的衍射图案。将9-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(型A)通过通过在8.8°和12.7°的2θ值的至少一个峰表征，使用CuKα辐射测量。十个最显著的XRPD峰在表B中示出。
表B：对于9-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(型A)的十个主要突出XRPD峰。
中间体40：乙基2-氯-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸酯
在0℃下，经2min的时段，将DIPEA(4.74mL，27.1mmol)滴加至在乙腈(100mL)中的乙基2,4-二氯嘧啶-5-甲酸酯(5g，22.6mmol)和(S)-四氢呋喃-3-胺(1.97g，22.6mmol)中。允许该反应混合物升温至rt，然后在rt下搅拌16h并且在真空中浓缩。将所得粗产物通过fcc，在石油醚中0至5％EtOAc洗脱梯度进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(4.60g，75％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.32(3H,t),1.83-1.95(1H,m),2.21-2.35(1H,m),3.65(1H,dd),3.69-3.92(3H,m),4.27-4.37(2H,m),4.57-4.68(1H,m),8.44(1H,d),8.63(1H,s)；m/zMH+272。
中间体41：2-氯-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸
在0℃下，将LiOH(0.811g，33.9mmol)一次性添加至在THF(50mL)和水(25mL)中的乙基2-氯-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸酯(4.60g，16.93mmol)中。允许该反应混合物升温至rt，在rt下搅拌2h，在真空中部分地浓缩并且用2M水性HCl酸化。将所得沉淀通过过滤分离，用水(20mL)洗涤并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(3.50g，85％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.81-1.93(1H,m),2.21-2.35(1H,m),3.60-3.68(1H,m),3.69-3.94(3H,m),4.56-4.68(1H,m),8.61(1H,s),8.65(1H,s)13.84(1H,s)；m/zMH+244。
中间体42：2-氯-9-[(3S)-四氢-3-呋喃基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在rt下，将叠氮磷酸二苯酯(3.10mL，14.37mmol)一次性添加至在THF(100mL)中的2-氯-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸(3.5g，14.4mmol)和Et3N(2.00mL，14.4mmol)中。将该反应混合物在80℃下加热2天。将溶剂在减压下去除。将所得粗产物通过fcc，在石油醚中0至50％EtOAc洗脱梯度进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(3.20g，93％)；1H NMR(400MHz,DMSO)2.16-2.32(1H,m),2.35-2.48(1H,m),3.81-3.92(2H,m),3.97(1H,t),4.10(1H,q),4.91-5.03(1H,m),8.14(1H,s),11.66(1H,s)；m/z MH+241。
中间体43：2-氯-7-甲基-9-[(3S)-四氢-3-呋喃基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将NaH(0.532g，13.30mmol)一次性添加至在DMF(30mL)中的2-氯-9-[(3S)-四氢-3-呋喃基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(3.2g，13.30mmol)中。将该反应混合物在rt下搅拌30min。添加MeI(2.49mL，39.9mmol)。将该反应混合物在rt下搅拌16h，然后用水(5mL)淬灭并且在真空中浓缩。将该粗产物通过fcc，在石油醚中0至40％EtOAc洗脱梯度进行纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(2.90g，86％)；1H NMR(400MHz,DMSO)2.18-2.32(1H,m),2.35-2.48(1H,m),3.36(3H,s),3.82-3.94(2H,m),3.98(1H,t),4.11(1H,q),4.95-5.07(1H,m),8.36(1H,s)；m/zMH+255。
实例11：(S)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将RuPhos Pd(13.96mg，0.02mmol)添加至在1,4-二噁烷(1mL)中的2-氯-7-甲基-9-[(3S)-四氢-3-呋喃基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(85mg，0.33mmol)、7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(49.5mg，0.33mmol)、RuPhos(15.57mg，0.03mmol)和Cs2CO3(326mg，1.00mmol)中。将该反应混合物在100℃下搅拌16h，然后允许冷却至rt并且在真空中浓缩。将所得粗产物通过快速C18色谱法，在具有0.1％甲酸的水中0至55％MeOH洗脱梯度进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(87mg，71％)；1H NMR(300MHz,CD3OD)2.30-2.40(1H,m),2.47-2.55(1H,m),2.51(3H,s),3.42(3H,s),3.87(1H,q),4.00-4.14(2H,m),4.20(1H,q),5.02-5.30(1H,m),7.64(1H,s),8.07(1H,s),8.33(1H,s),9.43(1H,s),NH质子未观察；m/zMH+367。
中间体44：乙基2-氯-4-((4-羟基-1-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸酯
在0℃下经5min，将DIPEA(4.28mL，24.5mmol)滴加至在乙腈(40mL)中的乙基2,4-二氯嘧啶-5-甲酸酯(2.46g，11.1mmol)和4-氨基-4-甲基-环己醇盐酸盐(2.00g，11.1mmol)中。允许该反应混合物升温至rt，然后在rt下搅拌6h并且在真空中浓缩，用EtOAc(300mL)稀释并且用饱和盐水(100mL x2)洗涤。分离有机层并且经MgSO4干燥并且在真空中浓缩。将所得粗产物通过fcc，在正庚烷中0至20％EtOAc洗脱梯度进行纯化，以得到呈淡黄色胶状的标题化合物(2.82g，81％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.36-1.44(3H,m),1.44-1.58(6H,m),1.57-1.71(1H,m),1.72-2.13(3H,m),2.41-2.54(2H,m),3.63-3.75(1H,m),4.36(2H,q),8.52-8.59(1H,m),8.67(1H,d)；m/zMH+314。
中间体45：2-氯-4-((4-羟基-1-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸
在0℃下，将LiOH(0.43g，17.97mmol)一次性添加至在THF(25mL)和水(25mL)中的乙基2-氯-4-((4-羟基-1-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸酯(2.82g，8.99mmol)中。允许该反应混合物升温至rt并且在rt下搅拌5h，然后在真空中部分地浓缩并且用2M水性HCl酸化。将所得沉淀通过过滤分离，用水(20mL)洗涤并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(2.17g，85％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.18-1.32(2H,m),1.34-1.52(2H,m),1.43(3H,s),1.52-1.79(2H,m),2.21-2.30(2H,m),3.37-3.49(1H,m),4.55(1H,s),8.59(1H,d),8.74(1H,s),13.85(1H,s)；m/zMH+286。
中间体46：2-氯-9-(4-羟基-1-甲基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在rt下，将叠氮磷酸二苯酯(1.64mL，7.59mmol)一次性添加至在THF(20mL)中的2-氯-4-((4-羟基-1-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸(2.17g，7.59mmol)和Et3N(1.06mL，7.59mmol)中。将该反应混合物在80℃下加热2天，然后在真空中浓缩。将所得粗产物通过fcc，在DCM中0至50％EtOAc洗脱梯度进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(1.79g，83％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.09-1.25(2H,m),1.34(3H,s),1.36-1.64(2H,m),1.65-1.77(2H,m),3.17(2H,d),3.41-3.57(1H,m),4.07-4.15(1H,m),8.10(1H,d),11.61(1H,s)；m/zMH+283。
中间体47和48：2-氯-9-((1s,4s)-4-羟基-1-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮和2-氯-9-((1r,4r)-4-羟基-1-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在rt下，将NaOH(1.27g，31.66mmol)在水(24mL)中的溶液添加至在DCM(40mL)中的2-氯-9-(4-羟基-1-甲基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1.79g，6.33mmol)、碘甲烷(1.97mL，31.66mmol)和四丁基溴化铵(0.204g，0.63mmol)搅拌的混合物中。将该反应混合物在rt下搅拌16h，然后用DCM(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所得粗产物通过fcc，在DCM中0至40％EtOAc洗脱梯度进行纯化，以得到标题化合物：
呈白色固体的次要产物2-氯-9-((1s,4s)-4-羟基-1-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.26g，14％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)1.66(3H,s),1.67-1.85(4H,m),2.19-2.31(2H,m),2.91-3.02(2H,m),3.41(3H,s),3.89-3.99(1H,m),7.99(1H,s),一个可交换质子未观察；m/zMH+297。
呈白色固体的主要产物2-氯-9-((1r,4r)-4-羟基-1-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1.44g，77％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)1.42-1.50(2H,m),1.51(3H,s),1.58-1.88(2H,m),1.88-2.00(2H,m),3.40(3H,s),3.52-3.63(2H,m),3.72-3.84(1H,m),7.99(1H,s),一个可交换质子未观察；m/zMH+297。
实例12：9-((1s,4s)-4-羟基-1-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将RuPhos Pd(5.64mg，6.74μmol)添加至在1,4-二噁烷(4mL)中的2-氯-9-((1s,4s)-4-羟基-1-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(40mg，0.13mmol)、7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(22mg，0.15mmol)、Cs2CO3(132mg，0.40mmol)和RuPhos(6.3mg，0.01mmol)中。将该反应混合物在100℃下搅拌3h，允许冷却至rt并且在真空中浓缩。将该粗产物通过快速C18-快速色谱法，在具有0.1％甲酸的水洗脱液中的0至90％MeOH洗脱梯度进行纯化，然后通过制备型HPLC进一步纯化以得到呈白色固体的标题化合物(20mg，36％)；1H NMR(300MHz,DMSO)1.34-1.43(2H,m),1.43(3H,s),1.50-1.58(2H,m),1.96(2H,t),2.38(3H,s),2.78-2.83(2H,m),3.26(3H,s),3.60-3.61(1H,m),4.40(1H,d),7.70(1H,m),8.09(1H,s),8.37(1H,s),8.55(1H,s),9.04(1H,s)；m/zMH+409。
中间体49：乙基2-氯-4-(环己基氨基)嘧啶-5-甲酸酯
在0℃下，经5min的时段在空气下，将在乙腈(30mL)中的环己胺(4.92mL，43.0mmol)滴加至在乙腈(200mL)中的DIPEA(11.2mL，64.5mmol)和乙基2,4-二氯嘧啶-5-甲酸酯(9.5g，43.0mmol)的混合物中。将该反应混合物在0℃下搅拌4h，随着冰浴融化允许缓慢地升温至室温。将该反应混合物在真空中浓缩，用EtOAc(200mL)稀释，并且用水(75mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥并且在真空中浓缩。将所得粗产物通过fcc，在庚烷中0至50％EtOAc洗脱梯度进行纯化，以得到呈无色油的标题化合物(8.84g，73％)，将其静置固化；1H NMR(400MHz,CDCl3)1.24-1.35(3H,m),1.38(3H,t),1.38-1.51(2H,m),1.63(1H,dt),1.75(2H,dq),1.92-2.02(2H,m),4.06-4.21(1H,m),4.35(2H,q),8.36(1H,d),8.64(1H,s)；m/z:MH+284。
中间体50：2-氯-4-(环己基氨基)嘧啶-5-甲酸
在0℃下，将氢氧化锂水合物(2.61g，62.3mmol)一次性添加至在THF(50mL)和水(50mL)中的乙基2-氯-4-(环己基氨基)嘧啶-5-甲酸酯(8.84g，31.2mmol)中。将该反应混合物在rt下搅拌16h，然后在真空中部分地浓缩，并且用2M水性HCl酸化。将所得沉淀通过过滤收集，用水(50mL)洗涤并且在真空中在50℃下干燥2天以得到呈白色固体的标题化合物(7.58g，95％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.18-1.45(5H,m),1.52-1.62(1H,m),1.64-1.73(2H,m),1.83-1.95(2H,m),3.91-4.04(1H,m),8.54-8.6(2H,m),13.74(1H,s)；m/z:MH+256。
中间体51：2-氯-9-环己基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在rt下，将叠氮磷酸二苯酯(6.39mL，29.6mmol)一次性添加至2-氯-4-(环己基氨基)嘧啶-5-甲酸(7.58g，29.6mmol)和三乙胺(4.1mL，29.6mmol)在THF(150mL)中的溶液中。将该反应混合物在80℃下搅拌26h。允许该反应混合物冷却至rt然后倾倒进水(80mL)中，并且将所得混合物在真空中部分地浓缩。将所得沉淀通过过滤收集，用水洗涤并且干燥，在真空中在50℃下过夜以得到呈白色固体的标题化合物(7.69g，103％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.12-1.27(1H,m),1.36(2H,qd),1.63-1.7(1H,m),1.71-1.79(2H,m),1.79-1.88(2H,m),2.18(2H,qd),4.14(1H,tt),8.11(1H,s),11.57(1H,s)；m/zMH+253。
中间体52：2-氯-9-环己基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下，将氢化钠(60％)(0.261g，6.53mmol)分批添加至在DMF(10mL)中的2-氯-9-环己基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1.1g，4.35mmol)中。将该反应混合物搅拌30min，然后滴加碘甲烷(0.817mL，13.16mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌1h，然后用水(50mL)淬灭并且将所得沉淀沉淀通过过滤收集并且在真空中干燥过夜以得到呈膏状固体的标题化合物(1.08g，93％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.21(1H,ddd),1.38(2H,tdd),1.65(1H,d),1.74(2H,d),1.83(2H,d),2.09-2.26(2H,m),3.30(3H,s),4.18(1H,tt),8.34(1H,s)；m/zMH+267。
实例13：9-环己基-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在rt下，将碳酸铯(733mg，2.25mmol)一次性添加至在1,4-二噁烷(8mL)中的2-氯-9-环己基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(300mg，1.12mmol)和7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(167mg，1.12mmol)中。将该反应通过鼓泡的氮穿过该混合物持续5min脱气。添加Brettphos预目录号G3(102mg，0.11mmol)，并且将该反应在100℃下加热2h。将该混合物用DCM稀释并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过fcc，在DCM中0至5％MeOH洗脱梯度进行纯化，然后通过用MeCN研磨进一步纯化，并且在真空中在45℃下干燥过夜以得到呈膏状固体的标题化合物(233mg，55％)；1H NMR(400MHz,DMSO)1.16(1H,q),1.33(2H,q),1.62(1H,d),1.71(2H,d),1.80(2H,d),2.14-2.3(2H,m),2.42(3H,s),3.31(3H,s),4.16(1H,ddd),7.71(1H,s),8.11(1H,s),8.37(1H,s),8.60(1H,s),9.20(1H,s)；m/zMH+379。
参考文献
An J et al.DNA-PKcs plays a dominant role in the regulation of H2AXphosphorylation in response to DNA damage and cell cycle progression.BMC MolBiol 2010；11:18
Ashley AK.DNA-PK phosphorylation of RPA32Ser4/Ser8regulatesreplication stress checkpoint activation,fork restart,homologousrecombination and mitotic catastrophe.DNARepair2014；21:131-139
Buisson R et al.Distinct but concerted roles of ATR,DNA-PK and Chk1incountering replication stress during S phase.Molecular Cell 2015；59:1011-1024
Chan DW et al.Autophosphorylation of the DNA-dependent protein kinasecatalytic subunit is required for rejoining ofDNA double-strand breaks.GenesDev 2002；16:2333-2338
Ciszewski WM et al.DNA-PK inhibition by NU7441sensitizes breastcancer cells to ionizing radiation and doxorubicin.Breast Cancer Res Treat2014；143:47-55
Deitlein F et al.A functional cancer genomics screen identifies adruggable synthetic lethal interaction between MSH3 and PRKDC.CancerDiscovery 2014；4:592-605
Douglas P et al.Identification of in vitro and in vivophosphorylation sites in the catalytic subunit of the DNA dependent proteinkinase.Biochem J 2002；368:243-251
Escribano-Diaz C.et a.A cell cycle dependentregulatory cicuitcomposed of 53BP1-RIF1 and BRCA1-CtIP controls DNA reapir pathway choice.MolCell 2013；49:872-883
Goodwin JF and Knudsen KE.Beyond DNA repair:DNA-PK function incancer.Cancer Discovery 2014；4:1126-1139
Goodwin JF et al.A hormone-DNA repair circuit governs the response togenotoxic insult.Cancer Discovery 2013；3:1254-1271
Hartlerode AJ and Scully R.Mechanisms of double-strand break repairin somatic mammalian cells.Biochem J 2009；423:157-168
Lin Y-F et al.DNA-PKcs is required to maintain stability of Chk1 andclaspin for optimal replication stress response.Nucleic Acids Res 2014；42:4463-4473
Medunjanin S et al.Interaction of the double strand break repairkinase DNA-PK and estrogen receptor alpha.Mol Biol Cell 2010；21:1620-1628
Munck JM et al.Chemosensitization of cancer cells by KU-0060648,adual inhibitor ofDNA-PK and PI-3K.Mol Cancer Ther 2012；11:1789-1798
Neal JA and Meek K.Choosing the right path:does DNA-PK help make thedecision？Mutat Res 2011；711:73-86
Riabinska A et al.Therapeutic targeting of a robust non-oncogeneaddiction to PRKDC in ATM-defective tumors.Science Translational Medicine2013；189:189ra78
San Filippo J et al.Mechanism of ukaryotic homologousrecombination.Annu Rev Biochem 2008；77:229-257
Smith GCM and Jackson SP.The DNA dependent protein kinase.Genes andDevelopment 1999；13:916-934
Symington LS and Gautier J.Double strand break end resection andrepair pathway choice.Annu Rev Genet 2011；45:247-271
Willmore E et al.A novel DNA-dependent protein kinase inhibitor,NU7026,potentiates the cytotoxicity of topoisomerase II poisons used in thetreatment of leukemia Blood 2004；103:4659-4665
Yoo S and Dynan WS.Geometry ofa complex formed by double strand breakrepair proteins at a single DNA end:recruitment of DNA-PKcs induces inwardtranslocation ofKu protein.Nucleic Acids Res 1999；27:4679-4686

Claims (19)

1.一种具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是环己基、四氢呋喃基或氧杂环己烷基环，其各自任选地被选自羟基、甲氧基和甲基的一个或多个基团取代；并且
R2是氢或甲基。
2.如在权利要求1中所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氧杂环己烷基。
3.如在权利要求2中所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氧杂环己烷-4-基。
4.如在权利要求1中所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是环己基。
5.如在权利要求4中所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是1-羟基-1-甲基-环己-4-基。
6.如在以上权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢。
7.如在权利要求1中所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
9-((1r,4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s,4s)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-((2,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s,4s)-4-羟基-1-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；以及
9-环己基-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
8.如在权利要求1中所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；以及
9-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
9.一种如在权利要求8中所述的具有式(I)的结晶化合物，其中该化合物是7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
10.一种如在权利要求9中所述的具有式(I)的结晶化合物，其中该化合物具有如使用CuKα辐射测量的实质上如图1所示的XRPD图。
11.一种如在权利要求8中所述的具有式(I)的结晶化合物，其中该化合物是9-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
12.一种如在权利要求11中所述的具有式(I)的结晶化合物，其中该化合物具有如使用CuKα辐射测量的实质上如图3所示的XRPD图。
13.一种药物组合物，该药物组合物包含如在权利要求1至12中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
14.如在权利要求1至12中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
15.如在权利要求1至12中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。
16.如在权利要求1至12中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如在权利要求15中所述的用于在癌症的治疗中使用，其中将该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法组合给予。
17.如在权利要求1至12中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如在权利要求15中所述的用于在癌症的治疗中使用，其中将该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种选自下组的另外的抗肿瘤物质组合给予，该组由以下各项组成：顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素、奥拉帕尼、MEDI4736(德瓦鲁单抗)、AZD1775、AZD6738、AZD1390和AZD0156。
18.如在权利要求1至12中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于生产治疗癌症的药物的用途。
19.一种用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的如在权利要求1至12中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
CN201780078065.XA 2016-12-20 2017-12-19 氨基-三唑并吡啶化合物及其在治疗癌症中的用途 Active CN110177791B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662436619P 2016-12-20 2016-12-20
US62/436619 2016-12-20
PCT/EP2017/083625 WO2018114999A1 (en) 2016-12-20 2017-12-19 Amino-triazolopyridine compounds and their use in treating cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110177791A true CN110177791A (zh) 2019-08-27
CN110177791B CN110177791B (zh) 2022-07-12

Family

ID=60937727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780078065.XA Active CN110177791B (zh) 2016-12-20 2017-12-19 氨基-三唑并吡啶化合物及其在治疗癌症中的用途

Country Status (38)

Country Link
US (4) US10407446B2 (zh)
EP (1) EP3558997B1 (zh)
JP (1) JP6883653B2 (zh)
KR (1) KR102220971B1 (zh)
CN (1) CN110177791B (zh)
AR (1) AR110400A1 (zh)
AU (1) AU2017384388B2 (zh)
BR (1) BR112019012217B1 (zh)
CA (1) CA3046339C (zh)
CL (1) CL2019001714A1 (zh)
CO (1) CO2019007810A2 (zh)
CR (1) CR20190301A (zh)
CY (1) CY1124239T1 (zh)
DK (1) DK3558997T3 (zh)
DO (1) DOP2019000168A (zh)
EA (1) EA037745B1 (zh)
EC (1) ECSP19044159A (zh)
ES (1) ES2867274T3 (zh)
HR (1) HRP20210548T1 (zh)
HU (1) HUE054548T2 (zh)
IL (1) IL267158B (zh)
JO (1) JOP20190151B1 (zh)
LT (1) LT3558997T (zh)
MA (1) MA47079B1 (zh)
MX (1) MX2019007189A (zh)
MY (1) MY183036A (zh)
NI (1) NI201900062A (zh)
NZ (1) NZ755222A (zh)
PE (1) PE20191474A1 (zh)
PH (1) PH12019501350A1 (zh)
PL (1) PL3558997T3 (zh)
PT (1) PT3558997T (zh)
RS (1) RS61701B1 (zh)
SI (1) SI3558997T1 (zh)
TW (1) TWI776835B (zh)
UA (1) UA123032C2 (zh)
WO (1) WO2018114999A1 (zh)
ZA (1) ZA201904695B (zh)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021104277A1 (zh) * 2019-11-25 2021-06-03 南京明德新药研发有限公司 作为dna-pk抑制剂的嘧啶并咪唑类化合物
WO2021136461A1 (zh) * 2019-12-31 2021-07-08 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物及其在医药上的应用
WO2021136463A1 (zh) * 2019-12-31 2021-07-08 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物及其在医药上的用途
WO2021136462A1 (zh) * 2019-12-31 2021-07-08 成都百裕制药股份有限公司 呋喃衍生物及其在医药上的应用
CN113493471A (zh) * 2020-04-03 2021-10-12 山东轩竹医药科技有限公司 杂芳环类激酶抑制剂
CN113549092A (zh) * 2020-04-23 2021-10-26 山东轩竹医药科技有限公司 三并环类激酶抑制剂
CN114249753A (zh) * 2020-09-22 2022-03-29 山东轩竹医药科技有限公司 三唑并吡啶类激酶抑制剂
CN114634522A (zh) * 2020-12-15 2022-06-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114656487A (zh) * 2020-12-22 2022-06-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合嘧啶类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022135360A1 (zh) * 2020-12-21 2022-06-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022135555A1 (zh) * 2020-12-24 2022-06-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022199547A1 (zh) * 2021-03-22 2022-09-29 成都赜灵生物医药科技有限公司 一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途
WO2022242658A1 (zh) * 2021-05-19 2022-11-24 南京明德新药研发有限公司 杂环取代的嘌呤酮衍生物的盐型及晶型
RU2796163C1 (ru) * 2019-11-25 2023-05-17 Цзай Лаб (Шанхай) Ко., Лтд Пиримидоимидазольные соединения, применяемые в качестве ингибиторов днк-pk

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190151B1 (ar) 2016-12-20 2023-09-17 Astrazeneca Ab مركبات أمينو - ترايازولو بيريدين واستخدامها في علاج سرطان
TWI820146B (zh) * 2018-06-15 2023-11-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 嘌呤酮化合物及其在治療癌症中之用途
WO2020186211A1 (en) * 2019-03-13 2020-09-17 The Uab Research Foundation Methods and compositions for treating polyoma virus infection
TW202110849A (zh) * 2019-05-27 2021-03-16 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｄｎａ依賴性蛋白激酶抑制劑
WO2020254872A2 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Crispr Therapeutics Ag Methods and compositions for improved homology directed repair
IL293211A (en) * 2019-11-22 2022-07-01 Medshine Discovery Inc Pyrimidopyrrole spiro compounds and their derivatives as dna-pk inhibitors
CR20220282A (es) * 2019-11-26 2022-11-28 Primmune Therapeutics Inc Agonistas del tlr7
JP2023524666A (ja) 2020-04-28 2023-06-13 インテリア セラピューティクス，インコーポレイテッド インビトロ細胞送達の方法
WO2021260583A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Astrazeneca Uk Limited Combination of antibody-drug conjugate and dna-pk inhibitor
WO2022017368A1 (zh) * 2020-07-20 2022-01-27 首药控股(北京)股份有限公司 Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途
US20220040173A1 (en) * 2020-08-04 2022-02-10 Astrazeneca Ab Methods of delaying pain progression and treating prostate cancer
AU2021400745A1 (en) 2020-12-17 2023-07-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for editing beta-globin for treatment of hemaglobinopathies
AU2022258733A1 (en) 2021-04-17 2023-11-30 Intellia Therapeutics, Inc. Inhibitors of dna-dependent protein kinase and compositions and uses thereof
CN117377676A (zh) * 2021-06-29 2024-01-09 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物的晶型及其药物组合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008043031A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pharmacopeia, Inc. 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
WO2009122180A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
EP2527344A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases
US20130245029A1 (en) * 2012-03-15 2013-09-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
TR199801530T2 (xx) 1996-02-13 1998-11-23 Zeneca Limited VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri.
JP4464466B2 (ja) 1996-03-05 2010-05-19 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド ４―アニリノキナゾリン誘導体
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6432947B1 (en) 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
JP4895811B2 (ja) 2003-09-11 2012-03-14 ケミア，インコーポレイテッド サイトカイン阻害剤
US20070191447A1 (en) 2004-02-23 2007-08-16 Toru Kodo Novel heterocyclic compound
AU2006205851A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-membered annelated heterocyclic pyrimidines as kinase inhibitors
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2007035873A1 (en) 2005-09-21 2007-03-29 Pharmacopeia, Inc. Purinone derivatives for treating neurodegenerative diseases
EA200800664A1 (ru) 2005-10-13 2009-02-27 Глаксо Груп Лимитед Производные пирролопиримидина в качестве ингибиторов syk
WO2007058990A2 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
AU2007257959A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
US7902187B2 (en) * 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
NZ576278A (en) 2006-10-19 2011-12-22 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors
ES2608940T3 (es) 2007-06-15 2017-04-17 Msd K.K. Derivado de bicicloanilina
KR20100057650A (ko) 2007-08-23 2010-05-31 아스트라제네카 아베 증식성 질환의 치료를 위한 ｔｔｋ／ｍｐｓ１의 억제제로서 ２-아닐리노푸린-８-온
JP2012197231A (ja) 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
AR079814A1 (es) 2009-12-31 2012-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos
BR112012019459A2 (pt) 2010-02-03 2017-10-17 Signal Pharm Llc identificação de mutação de lkb1 como um biomarcador preditivo para sensibilidade para inibidores de tor quinase.
JP5918214B2 (ja) 2010-04-13 2016-05-18 ノバルティス アーゲー がんを治療するためのサイクリン依存性キナーゼ４またはサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ４／６）阻害剤およびｍｔｏｒ阻害剤を含む組合せ
WO2012143143A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Origenis Gmbh Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
UY34032A (es) 2011-04-21 2012-11-30 Origenis Gmbh Nuevos inhibidores de quinasa
JP6121658B2 (ja) 2011-06-29 2017-04-26 大塚製薬株式会社 治療用化合物、及び関連する使用の方法
TWI708605B (zh) 2011-10-19 2020-11-01 標誌製藥公司 以ｔｏｒ激酶抑制劑治療癌症
CN102675897B (zh) 2012-05-18 2015-04-29 陕西师范大学 硫脲/脲芳胺染料及其制备方法和应用
CN103864792B (zh) 2012-12-12 2017-01-18 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮并环类化合物
WO2014134240A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
NO2714752T3 (zh) 2014-05-08 2018-04-21
JOP20190151B1 (ar) 2016-12-20 2023-09-17 Astrazeneca Ab مركبات أمينو - ترايازولو بيريدين واستخدامها في علاج سرطان

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008043031A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pharmacopeia, Inc. 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
WO2009122180A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
EP2527344A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases
US20130245029A1 (en) * 2012-03-15 2013-09-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021104277A1 (zh) * 2019-11-25 2021-06-03 南京明德新药研发有限公司 作为dna-pk抑制剂的嘧啶并咪唑类化合物
CN114728969B (zh) * 2019-11-25 2024-03-08 再鼎医药(上海)有限公司 作为dna-pk抑制剂的嘧啶并咪唑类化合物
AU2020390962B2 (en) * 2019-11-25 2023-09-28 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd Pyrimidoimidazole compounds used as DNA-PK inhibitors
TWI807228B (zh) * 2019-11-25 2023-07-01 大陸商南京明德新藥研發有限公司 作為dna-pk抑制劑的嘧啶并吡咯類化合物
RU2796163C1 (ru) * 2019-11-25 2023-05-17 Цзай Лаб (Шанхай) Ко., Лтд Пиримидоимидазольные соединения, применяемые в качестве ингибиторов днк-pk
CN114728969A (zh) * 2019-11-25 2022-07-08 南京明德新药研发有限公司 作为dna-pk抑制剂的嘧啶并咪唑类化合物
CN113121573A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物及其在医药上的应用
CN113121574A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物及其在医药上的用途
WO2021136461A1 (zh) * 2019-12-31 2021-07-08 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物及其在医药上的应用
CN113121538A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 成都百裕制药股份有限公司 呋喃衍生物及其在医药上的应用
WO2021136463A1 (zh) * 2019-12-31 2021-07-08 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物及其在医药上的用途
WO2021136462A1 (zh) * 2019-12-31 2021-07-08 成都百裕制药股份有限公司 呋喃衍生物及其在医药上的应用
CN113121574B (zh) * 2019-12-31 2023-02-17 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物及其在医药上的用途
CN113493471A (zh) * 2020-04-03 2021-10-12 山东轩竹医药科技有限公司 杂芳环类激酶抑制剂
CN113549092A (zh) * 2020-04-23 2021-10-26 山东轩竹医药科技有限公司 三并环类激酶抑制剂
CN114249753A (zh) * 2020-09-22 2022-03-29 山东轩竹医药科技有限公司 三唑并吡啶类激酶抑制剂
CN114634522A (zh) * 2020-12-15 2022-06-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022135360A1 (zh) * 2020-12-21 2022-06-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114656487A (zh) * 2020-12-22 2022-06-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合嘧啶类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114656487B (zh) * 2020-12-22 2023-11-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合嘧啶类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022135555A1 (zh) * 2020-12-24 2022-06-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022199547A1 (zh) * 2021-03-22 2022-09-29 成都赜灵生物医药科技有限公司 一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途
WO2022242658A1 (zh) * 2021-05-19 2022-11-24 南京明德新药研发有限公司 杂环取代的嘌呤酮衍生物的盐型及晶型
TWI812223B (zh) * 2021-05-19 2023-08-11 大陸商再鼎醫藥（上海）有限公司 雜環取代的嘌呤酮衍生物的鹽型及晶型

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201904695B (en) 2021-05-26
US20220041625A1 (en) 2022-02-10
AR110400A1 (es) 2019-03-27
EP3558997A1 (en) 2019-10-30
NI201900062A (es) 2020-07-22
CL2019001714A1 (es) 2019-09-06
KR20190092573A (ko) 2019-08-07
MA47079A (fr) 2019-10-30
US11136340B2 (en) 2021-10-05
DK3558997T3 (da) 2021-04-19
PL3558997T3 (pl) 2021-07-19
US20200048281A1 (en) 2020-02-13
PT3558997T (pt) 2021-04-13
IL267158B (en) 2020-10-29
CO2019007810A2 (es) 2019-10-09
CA3046339A1 (en) 2018-06-28
EA201991399A1 (ru) 2020-01-22
JOP20190151A1 (ar) 2019-06-20
JP6883653B2 (ja) 2021-06-09
BR112019012217A2 (pt) 2019-11-12
CY1124239T1 (el) 2022-07-22
US20180194782A1 (en) 2018-07-12
MX2019007189A (es) 2019-10-09
MA47079B1 (fr) 2021-05-31
NZ755222A (en) 2022-07-01
AU2017384388B2 (en) 2020-09-17
JOP20190151B1 (ar) 2023-09-17
LT3558997T (lt) 2021-04-26
JP2020504107A (ja) 2020-02-06
UA123032C2 (uk) 2021-02-03
SI3558997T1 (sl) 2021-07-30
HRP20210548T1 (hr) 2021-05-14
CA3046339C (en) 2022-02-22
MY183036A (en) 2021-02-08
EP3558997B1 (en) 2021-01-27
HUE054548T2 (hu) 2021-09-28
ES2867274T3 (es) 2021-10-20
ECSP19044159A (es) 2019-06-30
US10407446B2 (en) 2019-09-10
DOP2019000168A (es) 2019-07-15
EA037745B1 (ru) 2021-05-18
TWI776835B (zh) 2022-09-11
AU2017384388A1 (en) 2019-07-25
US20240124492A1 (en) 2024-04-18
PE20191474A1 (es) 2019-10-16
RS61701B1 (sr) 2021-05-31
KR102220971B1 (ko) 2021-02-25
PH12019501350A1 (en) 2020-01-20
CN110177791B (zh) 2022-07-12
WO2018114999A1 (en) 2018-06-28
TW201837045A (zh) 2018-10-16
US11746118B2 (en) 2023-09-05
CR20190301A (es) 2019-09-04
BR112019012217B1 (pt) 2021-08-10
IL267158A (en) 2019-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110177791A (zh) 氨基-三唑并吡啶化合物及其在治疗癌症中的用途
TWI820146B (zh) 嘌呤酮化合物及其在治療癌症中之用途
CN106255692B (zh) 咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物以及它们在治疗癌症中的用途
WO2016044772A1 (en) Combination therapies for treatment of cancer
CN106795150B (zh) 1,3,4-噻二唑化合物及其在治疗癌症中的用途
CN108137576A (zh) 用于治疗癌症的、为共济失调毛细血管扩张症突变型（atm）激酶的选择性调节剂的8-[6-[3-(氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮衍生物
EP3502103B1 (en) Crystal form, salt type of substituted 2-hydro-pyrazole derivative and preparation method therefor
WO2019144885A1 (zh) 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类的大环化合物
CN108026095A (zh) 新化合物
WO2023283213A1 (en) Tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2018167203A1 (en) Deuterated imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
WO2019120194A1 (zh) 一种取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其药物组合物及用途
CN108884084A (zh) 噌啉-4-胺化合物及其在治疗癌症中的用途
JP7395723B2 (ja) 複素環式誘導体、医薬組成物および癌の処置または寛解におけるそれらの使用
CA3015953A1 (en) N,n-dimethyl-3-[[5-(3-methyl-2-oxo-1-tetrahydropyran-4-yl-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-2-pyridyl]oxy]propan-1-amine oxide as atm (ataxia telangiectasia mutated) kinase modulator for treating cancer
CN116768861A (zh) Sos1蛋白降解靶向嵌合体及其组合物、制剂和用途
JPWO2020027225A1 (ja) 複素環化合物
CN107652284A (zh) 用于治疗增殖性疾病的cdk抑制剂
CN117881680A (zh) 作为kras抑制剂的三环化合物
CN107663207A (zh) 一种新型egfr激酶抑制剂的甲磺酸盐结晶及制备方法
TW201904971A (zh) N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-基]-2-甲氧基苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲醯胺之新穎鹽類，其製備及含其之調配物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20200325

Address after: Swedish Sodertalje

Applicant after: ASTRAZENECA AB

Address before: Swedish Sodertalje

Applicant before: ASTRAZENECA AB

Applicant before: CANCER RESEARCH TECHNOLOGY Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40013563

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant