CN107652284A - 用于治疗增殖性疾病的cdk抑制剂 - Google Patents

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了一种用于治疗增殖性疾病的CDK抑制剂。该化合物为如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物。该化合物能够用于制备成治疗和/或预防癌症的药物。

Description

用于治疗增殖性疾病的CDK抑制剂
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种用于治疗增殖性疾病的CDK抑制剂。
背景技术
肿瘤的发生与多种癌基因和抑癌基因的失衡有关。几乎所有癌基因、抑癌基因的功能效应，最终都会汇聚到细胞周期上来。因此，可以说肿瘤是一类细胞周期性疾病(CellCycle Disease，CCD)，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的途径之一。目前，已发现的与细胞周期调控有关的分子很多，其中细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent-Kinases,CDKs)是细胞周期调控网络的核心分子。CDKs为催化亚单位，是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，作为细胞内重要的信号传导分子，参与细胞周期的不同时期。研究表明，以CDKs为中心的细胞周期调控网络，任何环节的异常都将引起细胞周期异常，最终导致肿瘤的发生。CDK家族目前有21个亚型，通过与其调节性亚单元cyclins(细胞周期蛋白)结合发挥作用。CDK各种亚型的功能，除了作用于细胞周期之外，还包括对转录、DNA修复、分化和细胞程序性死亡的调节。基于CDKs在调控肿瘤细胞的增殖和死亡中所起的关键作用，CDKs激酶家族为抗肿瘤药物的发现与研制提供了机会和新的领域。
在参与细胞周期的CDK亚型中，CDK4/6发挥着不可替代的作用。与癌症有关的细胞周期突变主要存在于G1期和G1/S期转化过程中，CDK4/6与CyclinD结合形成有激酶活性的复合物，通过抑癌基因Rb产物pRb磷酸化，释放结合的转录因子E2F，启动与S期有关的基因转录，促使细胞通过检验点，并从G1期向S期转移。CDK4/6特异性的激活与一些肿瘤的增殖密切相关，大约80％的人类肿瘤中有cyclin D-CDK4/6-INK4-Rb通路的异常。这条通路的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对该通路的干预成为一种治疗策略，CDK4/6成为一种新的抗肿瘤靶点。CDK4/6作为抗肿瘤靶点的优势在于：(1)大多数增殖的细胞依赖CDK2或者CDK4/6增殖，但CDK4/6的抑制剂不表现出“pan-CDK抑制剂”的细胞毒性，如骨髓抑制和肠道反应。(2)临床前实验表明，如果细胞cyclin D水平升高或者P16INK4a失活，能够增加细胞对药物的敏感性，由于肿瘤细胞相对于正常细胞存在上述现象，所以一定程度上增加了药物的靶向性。
目前为止已被FDA批准上市的CDK抑制剂药物包括：Pfizer的
palbociclib在2015年2月3日经FDA批准上市、和Novartis的ribociclib在2017年3月13日经FDA批准上市，这两个药物的适应症均是用于治疗转移性乳腺癌，这对CDK4/6抑制剂的开发起着非常正面的作用。另外，还有一些如礼来、Astex、Tolero、G1等在内的医药公司陆续报道一系列选择性较好的CDK4/6抑制剂，用于治疗骨髓疾病、血液肿瘤、乳腺肿瘤、肺癌等等疾病，目前均正处于不同阶段的临床试验阶段。
为了达到更好的肿瘤治疗效果，以更好的满足临床与市场的需求，我们希望能够开发出新一代的高效低毒的选择性CDK抑制剂，期望能提高治疗的选择性以及防止正常细胞受到一些副作用的损害。因而，开发出更安全、高效的用于治疗增殖性疾病的CDK抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的CDK4/6药物AT7519(目前处于2期临床)的缺陷，而提供了一种新型的用于治疗增殖性疾病的CDK抑制剂，该化合物结构新颖、可用于癌症的治疗和/或预防。
本发明提供了一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物，
其中，R1选自氟、氯、任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基，优选R1选自F、Cl、-OCH3、-OCF3的至少一种。
R2选自氢、任选被氟取代的C1-4烷基、环丙基甲基、苯基-C1-2烷基、C1-4烷氧羰基、苯基-C1-2烷氧羰基、C1-2-烷氧基-C1-2烷基和C1-4烷基磺酰基，其中苯基部分如果存在的话任选被一至三个取代基取代，所述的取代基选自氟、氯、任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基；其中苯基环是2-单取代的、3-单取代的、2，6-二取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的、2，5-二取代的、2，3，6-三取代的或2，4，6-三取代的。根据本发明的实施例，优选苯基环是2-和6-位二取代的，取代基选自氟、氯和甲氧基。
根据本发明的具体实施例，优选R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、-CH2-C3H5、-COOCH3、-C2H4OCH3。
m是1、2或3。
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述R1～R3以及X的基团及其取代基进行选择，以提供本发明的实施例中所述的、稳定的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物。
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对X的基团进行选择，以提供本发明的实施例中所述的、稳定的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物。
根据本发明的实施例，本发明所述的式I所示化合物，为如下任一化合物：
本发明所述式I化合物可按照本领域常规的化学合成方法制备得到，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件。
本发明化合物可按照本领域技术人员熟知的标准技术来分离和纯化。在纯化化合物时一种特别有用的技术是制备型液相色谱，它采用质谱作为检测从色谱柱中流出的纯化合物的手段。
制备型LC-MS是用于纯化小的有机分子、如本文所述化合物的标准有效方法。可以改变液相色谱(LC)和质谱(MS)的方法，以使粗品更好地分离和提高MS对样品的检测。制备型梯度LC法的优化涉及改变柱子、挥发性洗脱剂及调节剂和梯度。这些方法在优化制备型LC-MS法领域中是众所周知的，采用它们来纯化化合物。这类方法在下述文献中有描述：RosentreterU，HuberU.；Optimal fraction collecting in preparative LC/MS；J CombChem.；2004；6(2)，159-64和Leister W，Strauss K，Wisnoski D，Zhao Z，LindsleyC.，Development of a custom high-throughput preparative liquidchromatography/massspectrometer platform for the preparativepurification and analytical analysisof compound libraries；J Comb Chem.；2003；5(3)；322-9。
本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。
药物制剂：
本发明还提供了一种药物组合物，其包括所述式I化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物，和药用辅料。
虽然本发明所述式I化合物可能单独施用活性化合物，但是优选作为药物组合物(例如制剂)的形式给出，所述组合物包含至少一种本发明的活性化合物和一种或多种可药用载体、助剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或者本领域技术人员熟知的其它材料以及任选的其它治疗或预防剂。因而，本发明还提供了如上所定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，该方法包括将至少一种如上所定义的活性化合物与一种或多种可药用载体、赋形剂、缓冲剂、助剂、稳定剂或如本文所述的其它材料混和。
在所述的药物组合物中，所述式I化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物的用量，可为治疗有效量。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
优选口服施用本发明化合物。还优选静脉内施用本发明化合物。取决于情况，可以应用或甚至优选其它施用途经。例如，对于健忘或对口服药物易发怒的患者，经皮施用可能非常需要。在特别的情况下，本发明化合物还可以通过透皮、肌内、鼻内或直肠内途径施用。施用途经可以以任何方式变化，其受药物的物理性质、患者和看护者的便利以及其它相关情况的限制(Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物学)，第18版，MackPublishing Co.(1990))。
生物活性：
本发明式I所述化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶、特别是选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK6的细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂。优选的化合物是抑制一种或多种CDK激酶的化合物，例如所述激酶选自CDK1、CDK2、CDK4和CDK6。
作为它们调节或抑制CDK激酶的活性的结果，预期它们可用于提供对异常分化细胞的细胞周期阻止性或恢复性控制的手段。因此，可以预见，这些化合物将证实可用于治疗或预防增殖紊乱，例如癌症。
CDK在细胞周期、细胞凋亡、转录、分化和CNS功能的调节中起作用。因此，CDK抑制剂可用于治疗其中存在增殖、细胞凋亡或分化紊乱的疾病，例如癌症。具体而言，RB+ve肿瘤对CDK抑制剂特别敏感。RB-ve肿瘤同样对CDK抑制剂敏感。
可被抑制的癌症实例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、表皮癌，肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌性胰腺癌)、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌(例如鳞状细胞癌)；淋巴谱系造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、Burkett氏淋巴瘤、骨髓谱系造血肿瘤、急性与慢性髓性白血病、急性与慢性粒细胞白血病、脊髓发育不良综合征、前髓细胞性白血病、甲状腺滤泡癌、间质来源肿瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、中枢或外周神经系统肿瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、keratoctanthoma、甲状腺滤泡癌、或者卡波西肉瘤。
癌症可以是对任意一种或多种细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制敏感的癌症，所述激酶选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK6，例如一种或多种选自CDK2、CDK4和CDK6，例如CDK4和/或CDK6。
本发明的化合物作为CDK抑制剂的活性可以利用下文实施例中所述的测定法来测量，给定化合物所表现的活性水平可通过IC50值来限定。
本发明还提供了所述式I化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物，在制备CDK抑制剂中的应用。
所述的CDK抑制剂可用于生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为CDK的抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了所述式I化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。当参考URL或其他标识或地址，应该理解这样的标识符可以改变，互联网上的特定信息可以发生变化，但通过搜索互联网可以找到同等的信息。所述参考证明了此类信息可获得并且公开传播。
应该理解，上述的一般性说明和下面的详细说明仅是举例说明，对本发明并不受此限制。在本发明中使用的单数形式，如“一种”或“一个”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式。
除非另有说明，本发明采用质谱、NMR、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术或药理检测的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和医药化学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、药物制备、配方和药物递送以及患者的治疗。
在本发明中所使用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Bergeet al.,“PharmaceuticalSalts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本发明所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
本发明所述的CDK抑制剂可以用作单剂，或与其他治疗剂联用，以增强这些治疗剂的效果。已经发现，某些细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂可以与其它抗癌剂组合使用。例如，细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂alvocidib已经与其它抗癌剂一起用在组合疗法中。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明所述的CDK抑制剂，其具有更好的生物活性，良好的溶解度以及较好的生物利用度。这证实本发明所述的化合物相比较于现有药物，具有良好的药代动力学特征，作用更持久，口服生物利用度更高。
(2)本发明所述的化合物对hERG通道没有明显的抑制作用，表现出良好的心脏安全性。
(3)本发明所述的化合物在人皮下异种移植模型试验中，显示了更好的药效学特征，具有更好的肿瘤治疗效果。
(4)本发明制备方便、生产成本较低。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明的实施例提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物，制备式Ι所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物的方法和中间体，药物组合物，以及本发明的化合物在制备药物中的用途。
实施例1化合物I-1
(1)化合物I-102的合成
将化合物I-101(30.8g)溶于200ml乙醇，在氮气保护下加入3.08g的10％钯炭，然后在温度30℃、压力是常压下，按照氢化反应的步骤，通入氢气进行反应过夜。过滤除去催化剂，滤液减压浓缩。将粗品溶于甲醇/丙酮(100ml:100ml)中，在室温下缓慢搅拌3小时结晶，过滤除去溶剂，得化合物I-102，为结晶固体(24.7g)。(LC/MS：[M+H]+278.2)。
(2)化合物I-1的合成
将化合物I-102(278mg,1mmol)及EDAC(200mg，1.04mmol)与HOBt(194mg，1.05mmol)的20ml DMF溶液中，缓慢加入化合物I-103(200mg,1.05mmol)，然后将混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去不溶物，滤液减压浓缩至干，得油状的残余物，经制备型LC/MS纯化，得到94mg的类白色固体，即为产物化合物I-1。(LC/MS：[M+H]+450.1)。
实施例2-实施例14所述化合物的制备
化合物I-2～化合物I-14的制备方法，按照类似于实施例1的方式进行实验，但是使用的起始原料化合物各不相同。反应毕，分离产物，分别得到化合物I-2～化合物I-14。产物经LC/MS进行验证。
实施例15本发明化合物对CDK2激酶抑制活性(IC50)的生物学测定分析
以下分析的结果证实本文列举的化合物用作特别的CDK4/6抑制剂以及用作抗癌药。本文所用的“IC50”表示产生活性剂可能的最大抑制响应的50％时的活性剂的浓度，并且“EC50”表示产生活性剂可能的最大响应的50％时的活性剂的浓度。
采用下列方案所述的活化CDK2/细胞周期蛋白A激酶方案测试本发明化合物的激酶抑制活性。
将1.7μl活性CDK2/细胞周期蛋白A(Upstate Biotechnology，10U/μl)稀释在测定缓冲液(250μl 10倍强度的测定缓冲液(200mM MOPS pH 7.2，250mMβ-磷酸甘油，50mMEDTA，150mM MgCl2)，11.27μl 10mM ATP，2.5μl 1M DTT，25μl 100mM原钒酸钠，708.53μlH2O)中，取10μl与10μl组蛋白底物混合物(60μl牛组蛋H1(Upstate Biotechnology，5mg/ml)，940μlH2O，35μCiγ33P-ATP)混合，与5μl测试化合物在DMSO中的不同稀释液(至多2.5％)一起加入96孔板中。使反应进行5小时，然后用过量正磷酸终止(30μl，2％)。
在Millipore MAPH过滤板上，从磷酸化组蛋白H1中分离出未结合到组蛋白H1中的γ33P-ATP。将MAPH板的小孔用0.5％正磷酸湿润，然后将反应物用Millipore真空过滤单元过滤穿过小孔。过滤后，残余物用200μl0.5％正磷酸洗涤两次。一旦滤液已干燥，加入25μlMicroscint 20闪烁剂，然后在Packard Topcount上计数30秒。
计算CDK2活性的抑制％，作图，以确定测试化合物抑制50％CDK2活性所需的浓度(IC50)。
通过上述方案，发现本发明实施例1-14的化合物，其对CDK2各自均具有小于30nM的IC50值。实施例1、2、4、7的化合物各自具有小于10nM的IC50值。功能分析提供了支持：本发明所述的式I所示化合物，均显示出良好的抑制CDK2激酶活性的能力。
实施例16本发明化合物的CDK1/细胞周期蛋白B测定
CDK1/细胞周期蛋白B测定等同于上述实施例15中的CDK2/细胞周期蛋白A，例外的是使用CDK1/细胞周期蛋白B(Upstate Discovery)，并且将酶稀释至6.25nM。
在如上所述方案进行的CDK1测定中，发现本发明实施例1-14的化合物，其对CDK1各自均具有小于50nM的IC50值。其中实施例1、2、4、5、6、7、9的化合物各自具有小于20nM的IC50值，实施例2、4、9的化合物各自具有小于10nM的IC50值。功能分析提供了支持：本发明所述的式I所示化合物，均显示出良好的抑制CDK1激酶活性的能力。
实施例17本发明化合物对CDK4激酶抑制活性(IC50)的生物学测定分析
为了证实本发明包含的化合物显示出对CDK4激酶的亲和力，进行CDK4分析。功能分析提供了支持：本发明所述的式I所示化合物，均显示出良好的抑制CDK4激酶活性的能力。以下分析中所用的所有配体、放射标记、溶剂和试剂是易于从商业来源获得的，或者可以易于由本领域技术人员合成。
将10μL在20％DMSO中的试验化合物、20μL腺苷5’-三磷酸(ATP)和C-端视网膜母细胞瘤片段(CTRF)(Upstate cat#12-439)溶液以及10μL酶溶液在96孔板中混合。ATP和CRTF溶液是由稀释在68mM 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)pH7.4、6.72mMMgCl2、6.72mM二硫苏糖醇(DTT)和0.013％TRITONTMX-100的激酶缓冲液中的40μM ATP、0.16μCi[33P]-ATP和1μM CTRF的混合物制备的。酶溶液是由稀释在上述激酶缓冲液中的8ngCDK4酶(Proqinase cat#0142-0373-1)制备的。将试验化合物以1∶3系列稀释在20％DMSO中，产生10个点的曲线，起始浓度为20μM。不添加试验化合物的单独20％DMSO缓冲液用作对照，500mM乙二胺四乙酸(EDTA)用于测量不存在酶活性时背景33P的水平。将试剂混合并且在20℃下温育90分钟。通过加入80μL 10％(v/v)H3PO4终止反应，并且将物质沉淀在玻璃纤维过滤器板(Millipore，MAFC N0B 50)上。将孔用0.5％H3PO4洗涤4次，并且用微孔板闪烁计数器(Microbeta Trilux，Wallac)测量掺入的放射性。
高对照和低对照的中位值之间的差异被认为100％活性。应用ActivityBaseTM软件(IDBS，Alameda CA)获得的4参数逻辑曲线拟合用于产生IC50值。本发明所述的式I-1～I-14化合物，在上述分析中均显示出IC50＜40nM。其中，实施例2、4、6、7、9、14的化合物在上述分析中显示出IC50＜10nM，实施例2、4的化合物在上述分析中显示出IC50＜5nM。这证实本发明所述的化合物具有良好的CDK4激酶抑制活性，是有效的CDK4抑制剂。
实施例18生物学测定——本发明化合物对CDK6的抑制分析
将10μL在20％DMSO中的试验化合物、20μL ATP和CTRF(Upstatecat#12-439)溶液以及10μL酶溶液在96孔板中混合。制备ATP和CRTF溶液，得到稀释在68mM HEPES pH7.4、6.72mM MgCl2、2.64mM DTT和0.004％TRITONTMX-100的激酶缓冲液中的终浓度为100μMATP、0.5μCi[33P]-ATP和0.8μM CTRF。制备酶溶液，获得稀释在CDK4抑制分析中的上述激酶缓冲液中的终浓度为1.7ng/μL CDK6酶(Proqinase cat#7533)。将试验化合物以1：3系列稀释在20％DMSO中，产生10个点的曲线，起始浓度为20μM。不添加试验化合物的单独20％DMSO缓冲液用作对照，500mM EDTA用于测量不存在酶活性时背景33P的水平。将试剂混合并且在20℃下温育90分钟。通过加入80μL 10％(v/v)H3PO4终止反应，将物质沉淀在玻璃纤维过滤器板(Millipore，MAFC N0B 50)上。将孔用0.5％H3PO4洗涤4次，并且用微孔板闪烁计数器(Microbeta Trilux，Wallac)测量掺入的放射性。
数据是与CDK4相同的方式分析的。本发明所述的实施例1、2、3、4、7、9、12、14的化合物在上述分析中显示出IC50＜30nM，实施例2、4、9的化合物在上述分析中显示出IC50＜10nM。这证实本发明所述的化合物具有良好的CDK6激酶抑制活性，是有效的CDK6抑制剂。
实施例19本发明化合物的大鼠口服生物利用度分析
实验动物：雄性SD大鼠(体重250-320g)。
试验化合物是以溶液(2mL/kg)静脉内施用的：试验化合物溶于在22.5mM磷酸盐缓冲液，pH3中的10％N-甲基吡咯烷酮/18％中。应用留置插管历经24小时获取血样。然后给动物施用口服剂量的试验化合物悬浮液(5mL/kg)，所述的试验化合物悬浮于在纯水中的1％w/v羟乙基纤维素/0.25％v/v聚山梨酯80/0.05％v/v消泡剂中。通过留置插管历经24小时获取进一步的血样。通过离心获得血浆样品并且在分析前冷冻保存(-20℃)。
将在乙腈/甲醇(1：1，v/v)中的内标化合物(用于归一化)加入至血浆样品中，以沉淀蛋白质，并且在分析前将样品离心。通过注入并且在JavelinBetasil C18柱(20×2.1mm柱，流动相A：水/1M碳酸氢铵，2000：10v/v，流动相B：MeOH/1M碳酸氢铵，2000：10v/v)上快速梯度洗脱来分析上清液。洗脱的分析物是通过LC-MS-MS分析检测的，应用Sciex API 4000三重四极杆质谱仪。血浆中化合物的浓度是由相同条件下制备的标准来测定的。
通过将口服施用后血浆浓度时间曲线下面积除以静脉内施用后曲线下面积(在归一化施用的剂量后)获得口服生物利用度。结果是以相对于静脉内剂量的生物可利用分数(％F)表示的。本发明实施例2、4、9的化合物在上述分析中显示出％F值＞42％，而对照药AT7519显示出％F值为16％。这证实本发明所述的化合物相比较于现有药物，具有良好的药代动力学特征，作用更持久，口服生物利用度更高。
实施例20心脏hERG实验
利用手动膜片钳方法检测本发明所述的化合物对hERG钾离子通道的影响，结果表明本发明实施例2、4、9所述的供试品化合物，其在最高测试浓度(30μM)时，对hERG电流的抑制作用均未达到IC50，从而说明了在本试验的检测浓度范围内本发明实施例2、4、9所述的供试品化合物对hERG通道没有明显的抑制作用。3个供试品在本试验范围内表现出良好的心脏安全性。供试品对hERG的阻断效应见下表1。阿米替林(Amitriptyline)是使用最为广泛的阻断hERG电流工具药物之一，故在本次研究中作为阳性对照品，结果见下表1。
表1.供试品或阳性对照品对hERG电流的IC50数值
供试品或阳性对照品 IC50(μM) 完成样本量 斜率
实施例2所述的化合物 >30 2 0.58
实施例4所述的化合物 >30 2 NA
实施例9所述的化合物 >30 2 0.55
Amitriptyline 3.13 2 1.23
注：在本次研究中，阳性对照品Amitriptyline对hERG电流抑制的IC50为3.13μM。这一结果与与文献报道的结果相符合(Blockade of the HERGhuman cardiac K+channelby the antidepressant drug amitriptyline.BritishJournal of Pharmacology.Jo,SHet al.,(2000).)。这表明本次试验的结果是可信的。
实施例21本发明化合物对人皮下异种移植模型的影响
将人结肠直肠癌细胞(colo-205)、人急性粒细胞白血病(AML)细胞(MV4-11)、人肺癌细胞(NCI H460和calu6)在培养基(colo-205和NCIH460是在含有L-谷氨酰胺、25mMHEPES、1mM丙酮酸钠、10％FBS的RPMI 1640培养基中生长的；MV4-11是在含有L-谷氨酰胺、25mM HEPES、10％FBS的Iscove’s修饰的Dulbecco’s培养基中生长的；calu 6是在含有Earle盐、L-谷氨酰胺和非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠和10％FBS的Eagle’s MEM中生长的(colo-205、calu 6和NCI-H460经胰蛋白酶处理(Invitrogen catalog25200-056)；离心收集MV4-11)中扩增，并且皮下注射(5百万个细胞/动物，1：1混合在基质胶中，BDBiosciences)到无胸腺裸鼠的后背侧面。试验化合物制备在适合的介质中(1％羟乙基纤维素，在25mM磷酸盐缓冲液pH2中)，并且当长出肿瘤后(植入后11-29天)通过每天口服管饲(25、50或100mg/kg(mpk))施用21天。肿瘤响应是通过肿瘤体积测量来测定的，在治疗过程中每周进行两次测量。
评估肿瘤生长延迟的统计学方法(TGD-个体插值方法)如下：对于每只动物，达到特定肿瘤体积(阈值)的时间是通过在达到阈值之前的最后一次测量与下一次测量之间的插值来计算的。应用log10(体积)对时间，插值是线性的。如果动物无法达到阈值，其交叉时间记录为“＞T”，其中T是动物测量的最后一天。这些交叉时间作为右删截的“事件发生时间”数据应用Weibull分布分析。测量每个处理组的平均值和标准差。肿瘤生长延迟(TGD)是处理组和介质对照组之间的平均交叉时间的差异。T-检验是应用Weibull分析中的平均值和标准差进行的。体重作为毒性的一般性测量。
按照基本上如以上所述的方法，相对于对照药CDK4/6抑制剂AT7519，本发明实施例2和4所述的化合物在这些模型中证实具有更优的抗肿瘤活性。另外，在AML MV4-11异种移植中，应用本发明实施例2和4所述的化合物，在剂量为25mg/kg(mpk)时观察到肿瘤消退，表明本发明实施例2和4所述的化合物具有良好的抗肿瘤活性，可用做人急性粒细胞白血病的治疗药物。
故而，本发明所述化合物可作为CDK抑制剂，用于治疗由CDK引起的增殖性疾病。例如通过抑制CDK激酶，本发明化合物可用于治疗和/或预防癌症疾病。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物；
其中，所述R1选自氟、氯、任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基；
所述R2选自氢、任选被氟取代的C1-4烷基、环丙基甲基、苯基-C1-2烷基、C1-4烷氧羰基、苯基-C1-2烷氧羰基、C1-2-烷氧基-C1-2烷基和C1-4烷基磺酰基，其中苯基部分如果存在的话任选被一至三个取代基取代，所述的取代基选自氟、氯、任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基；
m是1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物I、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物，其特征在于，
所述R1选自F、Cl、-OCH3、-OCF3的至少一种；
所述R2选自的苯基环是2-单取代的、3-单取代的、2，6-二取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的、2，5-二取代的、2，3，6-三取代的或2，4，6-三取代的，优选苯基环是2-和6-位二取代的，取代基选自氟、氯和甲氧基。
3.如权利要求1所述的化合物I、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物，其特征在于，所述R2为选自氢、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、-CH2-C3H5、-COOCH3、-C2H4OCH3。
4.如权利要求1所述的化合物I、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物，其特征在于，本发明所述的式I所示化合物，为如下任一化合物：
5.一种药物组合物，其包括如权利要求1～4中任一项所述的化合物I、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物，和药用辅料；所述的化合物I、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物的用量可为治疗有效量。
6.如权利要求1～4中任一项所述的化合物I、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物，或如权利要求5所述药物组合物在制备CDK抑制剂中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：
所述的CDK抑制剂用于生物体内；或者用于生物体外，作为实验用途，例如：试剂盒。
8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物I、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物，在制备治疗其中存在增殖、细胞凋亡或分化紊乱的疾病药物中的应用。
9.如权利要求8中任一项所述的化合物I、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，所述癌症是对任意一种或多种细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制敏感的癌症。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的癌症为膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、表皮癌，肝癌、肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌；淋巴谱系造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、Burkett氏淋巴瘤、骨髓谱系造血肿瘤、急性与慢性髓性白血病、急性与慢性粒细胞白血病、脊髓发育不良综合征、前髓细胞性白血病、甲状腺滤泡癌、间质来源肿瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、中枢或外周神经系统肿瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、keratoctanthoma、甲状腺滤泡癌、或者卡波西肉瘤。
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Pledgor: Wuhan Jiuzhou Yumin Medical Technology Co.,Ltd.

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