CN102264725B - 蛋白激酶抑制剂 - Google Patents
蛋白激酶抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102264725B CN102264725B CN200980151778.XA CN200980151778A CN102264725B CN 102264725 B CN102264725 B CN 102264725B CN 200980151778 A CN200980151778 A CN 200980151778A CN 102264725 B CN102264725 B CN 102264725B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- fluoro
- cancer
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐,其用于治疗细胞增殖性疾病。
Description
高度同源的细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdks)CDK4和CDK6与细胞周期蛋白D组合是细胞周期的G1(生长)期和S(DNA复制)期之间限制点R转变的重要调节器。CDK4/6通过视网膜母细胞瘤蛋白质(pRb)的磷酸化来发挥它们的作用。一旦磷酸化,pRb失去对基因加速进入S期的转录的抑制作用。
相反,通过内源性蛋白调节剂p16INK4或者通过小分子抑制剂特异性抑制CDK4/6激酶活性导致低磷酸化的pRb以及细胞停止在G1限制点。作为调节G1限制点的主要机制,被这些激酶调节的通路在广谱的人肿瘤中被改变,从而抑制这些肿瘤中的CDK4/CDK6通过阻止细胞分裂而具有治疗益处。
Pim-1是调节多种生物学功能的丝氨酸/苏氨酸激酶,所述的生物学功能包括细胞周期进展、转录/信号转导通路和凋亡,并且Pim-1的表达与数种癌症相关,所述的癌症包括血液肿瘤、前列腺肿瘤和口腔肿瘤(Bachmann,M.和T.Moroy,Int.J.Biochem.Cell Biol.,2005.37(4):第726-30页)。
激酶抑制剂是本领域已知的。WO 98/11095公开了一系列取代的2-嘧啶胺并且描述了它们作为激酶抑制剂,特别是激酶p56lck、ZAP-70和蛋白激酶C。WO 98/11095没有公开抑制Cdks。
作为具有CDK4/6抑制活性而被描述的一系列2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮在WO 03/062236中公开。这些化合物被描述用于治疗细胞增殖性障碍,例如癌症和再狭窄。但是,这些化合物难溶于水溶液并且没有显示出对其它(非-Cdk)激酶靶标可观的抑制活性。
仍然需要提供能用于治疗细胞增殖性障碍(例如癌症)的CDK4/6抑制剂。本发明提供了CDK4/6抑制剂。本发明的某些化合物比本领域中已知的某些化合物是更有效的CDK4/6抑制剂。
另外,需要提供CDK4/6抑制剂,与其它Cdks相比,所述的抑制剂 是选择性针对CDK4/6的,因此当以药理学相关浓度存在时能够产生特别的G1停止。本发明提供了CDK4/6抑制剂,当以药理学相关浓度存在时其能够产生特别的G1停止。
还需要提供具有在水溶液中改善的溶解度的CDK4/6抑制剂。与本领域的某些化合物相比,本发明的某些化合物具有在水溶液中改善的溶解度。
而且,需要提供CDK4/6抑制剂,其具有改善的进入脑组织的分布,因此可以用于治疗脑内发生的障碍,例如原发性脑肿瘤和转移的脑肿瘤。本发明的某些化合物具有改善的进入脑组织的分布。
还需要提供具有良好药物代谢动力学性质(例如口服利用度)的CDK4/6抑制剂。当与本领域已知的某些化合物相比时,本发明的某些化合物具有改善的口服利用度。
另外,需要提供对其它非-Cdk激酶(例如Pim-1激酶)具有继发抑制活性的激酶抑制剂。本发明的某些化合物具有双重CDK4/6和Pim-1激酶抑制活性。
本发明提供了下式化合物或其可药用盐:
式I
其中,
R1是C3-C5烷基、C3-C5环烷基或环丙基-甲基;
R2和R3是H或氟,其中R2或R3中至少一个是氟;
R4是H或CH3;
R5是C1-C6烷基或-NR6R7,其中R6和R7是C1-C3烷基;
Q是CH2、O、S或直接的键;
并且
W和Y是C或N,其中W或Y中至少一个是N,并且其中当Q是O或S时,W是C。
本发明提供了包含本发明化合物或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。
本发明提供了本发明化合物或其可药用盐,其用于治疗。
本发明提供了本发明化合物或其可药用盐,其用于治疗癌症。特别是那些癌症,选自结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、胶质母细胞瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性粒细胞白血病(CML)和急性粒细胞白血病(AML)。
本发明进一步提供了治疗哺乳动物中癌症的方法,所述的癌症选自结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、胶质母细胞瘤、套细胞淋巴瘤、慢性粒细胞白血病和急性粒细胞白血病,该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用有效量的本发明化合物或其可药用盐。
另外,本发明提供了本发明化合物或其可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。特别是那些癌症,选自结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、胶质母细胞瘤、套细胞淋巴瘤、慢性粒细胞白血病和急性粒细胞白血病。
而且,本发明提供了用于治疗的药物制剂,所述的制剂包含本发明化合物或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。本发明还提供了用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、胶质母细胞瘤、套细胞淋巴瘤、慢性粒细胞白血病和急性粒细胞白血病的药物制剂,所述的药物制剂包含本发明化合物或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
上式中所用的通用化学术语具有它们常用的含义。例如,术语“C3-C5烷基”表示3至5个碳原子的直链或支链、单价、饱和的脂肪族链,并且包括但不限于正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语C3-C5环烷基表示包含3至5个碳原子的饱和的碳环系。
技术读者应当理解的是大多数或所有的本发明化合物能够形成盐。本发明化合物是胺,因此与任何无机和有机酸反应,形成可药用酸加成盐。这类可药用酸加成盐和制备它们的常用方法是本领域众所周知的。参见,例如P.Stahl等人,HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTIES,SELECTION和USE(药用盐手册:性质、选择和应用),(VCHA/Wiley-VCH,2002);L.D.Bighley,S.M.Berge,D.C.Monkhouse,“Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(制药技术百科全书)”,编辑J.Swarbrick和J.C.Boylan,第13卷,Marcel Dekker,Inc.,New York,Basel,Hong Kong 1995,第453-499页;S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts(药用盐)”,Journal of Pharmaceutical Sciences,第66卷,第1期,1977年1月。优选盐酸盐和甲磺酸盐。特别优选甲磺酸盐。
优选的是,本发明包括式I化合物,其中R1是异丙基、环丙基、环戊基或环丙基-甲基。更优选的是,R1是异丙基。
优选的是,本发明包括式I化合物,其中R2是氟并且R3是氢。优选的是,本发明包括式I化合物,其中R2是氢并且R3是氟。更优选的是,R2和R3都是氟。
优选的是,本发明包括式I化合物,其中R4是氢。可选择的是,优选的是,R4是甲基。最优选的是,R4是氢。
优选的是,本发明包括式I化合物,其中R5是C1-C3烷基或-NR6R7,其中R6和R7是C1-C3烷基。更优选的是,R6和R7是乙基。更优选的是,R5是C1-C3烷基。最优选的是,R5是乙基。
优选的是,本发明包括式I化合物,其中Q是CH2或直接的键。最优选的是,Q是CH2。
优选的是,本发明包括式I化合物,其中Y是N。
优选的是,本发明包括式I化合物,其中W是N。
优选的是,本发明包括式I化合物,其中W和Y都是N。
优选的本发明化合物包括式II的那些化合物或其可药用盐:
式II
其中:
R1是异丙基、环丙基、环戊基或环丙基-甲基;
R4是H或CH3;
R5是C1-C3烷基;
Q是CH2、O或直接的键;
并且
W是C或N,其中当Q是O时,W是C。
特别优选的是本文列举的化合物或其可药用盐。更特别优选的是化合物[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺或其可药用盐。[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺可以选择地命名为N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺。
特别优选的是[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺结晶形式III,其特征在于X-射线粉末衍射图(CuKα辐射,λ=1.54056 )包含21.29(2θ±0.1°)处的峰以及任选一个或多个选自下列的峰:11.54、10.91和12.13(2θ±0.1°)。[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺结晶形式III可以进一步通过13C NMR光谱表征,其具有112.7、127.3和129.4处的化学位移峰v(F1)[ppm]。
本发明化合物是CDK4和CDK6的特别的抑制剂,并且因此可用于治疗以异常细胞增殖为特征的疾病或障碍。特别的是,本发明化合物可用于治疗癌症。
CDK4和CDK6通过pRb的磷酸化调节它们对细胞周期的作用。期望本发明化合物(其是CDK4/6活性的有效抑制剂从而抑制pRb磷酸化)抑制任何癌症类型中的细胞增殖(并且因此抑制肿瘤生长),在所述的癌症类型中细胞是增殖的并且包含功能性的完整Rb1基因(其编码pRb)。因此,本发明化合物可用于治疗哺乳动物中pRb+癌症,例如结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、慢性粒细胞白血病、急性粒细胞白血病(Fry,D.W.等人.Mol.Cancer Ther.(2004),3(11),1427)、套细胞淋巴瘤(Marzec,M.等人,Blood(2006),108(5),1744)、卵巢癌(Kim,T.M.等人,Cancer Research(1994),54,605)、胰腺癌(Schutte,M.等人,Cancer Research(1997),57,3126)、恶性黑素瘤和转移性恶性黑素瘤(Maelandsmo,G.M.等人,British Journal of Cancer(1996),73,909)。还期望本发明化合物可用于治疗哺乳动物中的横纹肌肉瘤(Saab,R.等人,Mol.Cancer Ther.(2006),5(5),1299)和多发性骨髓瘤(Baughn,L.B.等人,Cancer Res.(2006),66(15),7661)。优选所治疗的哺乳动物是人。
另外,优选的本发明化合物显示出有利的性质,它们具有改善的进入脑组织的分布。例如,当在大鼠模型中施用时,实施例16的化合物的脑∶血浆暴露比(用曲线下面积(AUC)或最大血浆和脑浓度(Cmax)来测定,参见表6c)约为1,这意味着实施例16的化合物很好地分布进入脑。相反,本发明者测得WO 03/062236中优选的化合物(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮)显示出脑∶血浆分布比为0.17(AUC)和0.1(Cmax),这意味着在该模型中该化合物相对较差地分布进入脑组织。因此,优选的本发明化合物能够穿透脑,从而可用于治疗原发性和转移的脑肿瘤,其中细胞是增殖的并且包含功能性的完整Rb1基因。这类pRb+脑肿瘤的实例包括胶质母细胞瘤以及髓母细胞瘤和星形细胞瘤(Lee,W.-H.等人,Science(1987),235,1394)。替莫唑胺是用于治疗脑肿瘤的细胞毒性DNA烷化剂,所述的脑肿瘤包括胶质母细胞瘤和星形 细胞瘤(Friedman,H.S.等人,(2000),Clin.Cancer Res.6(7):2585-97),包括黑素瘤、乳腺癌和NSCLC的脑转移(Siena,S.等人,(2009)Annals of Oncology,doi:10.1093/annonc/mdp343)。替莫唑胺与DNA相互作用,导致化学修饰/损伤(Marchesi,F.等人,(2007),Pharmacol.Res.56(4):275-87)。本发明化合物可以与替莫唑胺组合用于治疗原发性和转移的pRb+脑肿瘤,例如胶质母细胞瘤和星形细胞瘤,例如其中这些转移来自黑素瘤、乳腺癌和NSCLC。
盐酸吉西他滨(表现出抗肿瘤活性的核苷类似物)是2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体),也称为2’,2’-二氟-2’-脱氧胞苷一盐酸盐或1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2’,2’-二氟核糖。盐酸吉西他滨描述于美国专利5,464,826。结构式如下:
盐酸吉西他滨在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)(Sandler,A.和Ettinger,D.S.,(1999),The Oncologist,4,241)、胰腺癌(Pino,S.M.等人,(2004),Current Gastroenterology Reports,6,119)、卵巢癌(Pfisterer,J.等人,(2006),Journal of Clinical Oncology,24(29),4699)和转移性乳腺癌(Chan,S.等人,(2009),Journal of Clinical Oncology,27(11),1753)中是有效的。本发明化合物可以与盐酸吉西他滨组合用于治疗NSCLC、胰腺癌、卵巢癌和转移性乳腺癌。
本发明化合物可以用于治疗哺乳动物中癌症、特别是上述癌症的方法,该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用有效量的本发明化合物。在优选的实施方案中,本发明化合物可以用于治疗癌症的方法,所述的癌症选自结肠直肠癌、套细胞淋巴瘤、乳腺癌、胶质母细胞瘤、急性粒细胞白血病和肺癌,特别是NSCLC。在另一个优选的实施方案中,本发明化合物可 以用于治疗癌症的方法,所述的癌症选自结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、急性粒细胞白血病和肺癌。在另一个优选的实施方案中,本发明化合物可以用于治疗哺乳动物中胶质母细胞瘤或星形细胞瘤的方法,所述的方法包括给需要的哺乳动物施用治疗有效的本发明化合物和替莫唑胺的组合。在另一个优选的实施方案中,本发明化合物可以用于治疗哺乳动物中NSCLC、胰腺癌、卵巢癌或转移性乳腺癌的方法,该方法包括给需要的哺乳动物施用治疗有效的本发明化合物和盐酸吉西他滨的组合。
本发明化合物可以用于治疗癌症,特别是上述癌症。在优选的实施方案中,本发明化合物可以用于治疗癌症,所述的癌症选自结肠直肠癌、套细胞淋巴瘤、乳腺癌、胶质母细胞瘤、急性粒细胞白血病和肺癌,特别是NSCLC。在另一个优选的实施方案中,本发明化合物可以用于治疗癌症,所述的癌症选自结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、急性粒细胞白血病和肺癌。在另一个优选的实施方案中,本发明提供了本发明化合物与替莫唑胺组合同时、分开或依次用于治疗胶质母细胞瘤或星形细胞瘤。在另一个优选的实施方案中,本发明提供了本发明化合物与盐酸吉西他滨组合同时、分开或依次用于治疗NSCLC、胰腺癌、卵巢癌或转移性乳腺癌。
另外,本发明化合物可以用于制备用于治疗癌症、特别是上述癌症的药物。在优选的实施方案中,本发明化合物可以用于制备用于治疗癌症的药物,所述的癌症选自结肠直肠癌、套细胞淋巴瘤、乳腺癌、胶质母细胞瘤、急性粒细胞白血病和肺癌,特别是NSCLC。在另一个优选的实施方案中,本发明化合物可以用于制备用于治疗癌症药物,所述的癌症选自结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、急性粒细胞白血病和肺癌。在另一个优选的实施方案中,本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗胶质母细胞瘤或星形细胞瘤的药物中的用途,其中药物还包括替莫唑胺或者是与替莫唑胺同时、分开或依次施用的。在另一个优选的实施方案中,本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗NSCLC、胰腺癌、卵巢癌或转移性乳腺癌的药物中的用途,其中药物还包括盐酸吉西他滨或者是与盐酸吉西他滨同时、分开或依次施用的。
还提供了治疗癌症、特别是上述癌症的药物制剂,所述的药物制剂包 含本发明化合物或其可药用盐以及可药用载体。在优选的实施方案中,还提供了治疗癌症的药物制剂,所述的癌症选自结肠直肠癌、套细胞淋巴瘤、乳腺癌、胶质母细胞瘤、急性粒细胞白血病和肺癌,特别是NSCLC,所述的药物制剂包含本发明化合物或其可药用盐以及可药用载体。在优选的实施方案中,还提供了治疗癌症的药物制剂,所述的癌症选自结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、急性粒细胞白血病和肺癌,所述的药物制剂包含本发明化合物或其可药用盐以及可药用载体。在另一个优选的实施方案中,本发明提供了治疗胶质母细胞瘤或星形细胞瘤的药物制剂,所述的药物制剂包含本发明化合物和替莫唑胺以及可药用载体。在另一个优选的实施方案中,本发明提供了治疗NSCLC、胰腺癌、卵巢癌或转移性乳腺癌的药物制剂,所述的药物制剂包含本发明化合物和盐酸吉西他滨以及可药用载体。
本发明还提供了药物制剂,其包含本发明化合物或其可药用盐和替莫唑胺,以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了药物制剂,其包含本发明化合物或其可药用盐和盐酸吉西他滨,以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步提供了药物制剂,其包含本发明化合物或其可药用盐以及可药用载体和任选其它治疗成分。
另外,优选的示例性化合物也是Pim-1的抑制剂。如上所示,Pim-1是参与调节多种生物学功能的丝氨酸/苏氨酸激酶,所述的生物学功能包括细胞周期进展、转录/信号转导通路和凋亡,Pim-1的表达与数种癌症相关。特别的是,通过小分子抑制剂K00135抑制Pim-1已经显示出损害一组人急性白血病细胞的存活与克隆生长(Pogacic,V.等人,Cancer Res.(2007).67(14):第6916-24页)。另外,Pim-1已经显示出在气囊损伤的大鼠颈动脉和内膜增厚的人胸主动脉以及冠状动脉中有表达。另外,特别地抑制Pim-1功能显著地抑制气囊损伤后新内膜形成,还抑制培养的血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖,这意味着Pim-1在这些细胞的增殖中发挥重要作用。VSMCs的增殖涉及闭塞性血管疾病的发病,例如动脉粥样硬化和再狭窄,因此期望抑制Pim-1能抑制VSMC增殖,从而可用于治疗闭塞性血管疾病(Katakami N.等人.,JBC(2004),279(52),54742-54749)。
因此,优选的本发明化合物或其可药用盐可以用于治疗哺乳动物中闭塞性血管疾病(例如动脉粥样硬化或再狭窄)的方法,该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用有效量的本发明化合物。优选的本发明化合物或其可药用盐可以用于治疗闭塞性血管疾病,例如动脉粥样硬化或再狭窄。而且,优选的本发明化合物或其可药用盐可以用于制备用于治疗闭塞性血管疾病例如动脉粥样硬化或再狭窄的药物。还提供了治疗闭塞性血管疾病(例如动脉粥样硬化或再狭窄)的药物制剂,所述的药物制剂包含优选的本发明化合物或其可药用盐。
如本文所用的,“h”表示小时,“min”表示分钟,“Cdk”表示细胞周期蛋白依赖性激酶,“pRb”表示视网膜母细胞瘤蛋白质,“MCL”表示套细胞淋巴瘤,“AML”表示急性粒细胞白血病,“CML”表示慢性粒细胞白血病,“Boc”表示N-叔丁氧基羰基,“EA”表示乙酸乙酯,“DCM”表示二氯甲烷,“DMSO”表示二甲亚砜,“DMA”表示二甲基乙酰胺,“THF”表示四氢呋喃,“MtBE”表示甲基叔丁基醚,“TEA”表示三乙胺,“FBS”表示胎牛血清,“PBS”表示磷酸缓冲盐溶液,“BSA”表示牛血清白蛋白,“RT”表示室温,“mpk”表示毫克/千克,“po”表示口服,“qd”表示每天给药一次,“HPLC”表示高压液相色谱,“q2d”表示每2天一次单剂量,“q2d×10”每2天一次单剂量,给药10次,“VSMC”表示血管平滑肌细胞,并且“XRD”表示X-射线衍射。
式I化合物可以通过本领域普通技术人员根据领域公认的技术和方法制备。更特别的是,式I化合物可以如以下所示的流程图、方法和实施例来制备。本领域技术人员将认识到可以改变以下流程图中单个步以提供式I化合物。对于本领域普通技术人员,试剂和原料是易于获得的。除非另外说明,所有的取代基如之前定义的。
流程图
制备、实施例和流程图中举例说明了式I化合物的合成,其中R1、R2、R3、R4、R5、Q、W和Y如以上所定义的。
流程图1
式I化合物是通过流程图1中所示的钯(0)偶联反应来制备的:
在流程图1的上部反应中,当Z=R5时,将嘧啶基-苯并咪唑氯化物(A)与吡啶基胺(B)在钯催化的偶联反应中反应,直接形成式I化合物。
在流程图1的下部反应中,当Y-Z是N-叔丁氧基羰基(Boc)时,也将吡啶基卤化物(A)与吡啶基胺(B)偶联,但Boc基团是在强酸中除去的,产生游离胺(C)。最后,将胺(C)在还原条件下烷基化,产生式I化合物。
流程图2
嘧啶基-苯并咪唑(A)的制备
嘧啶基-苯并咪唑(A)是通过可商购获得的嘧啶基二氯化物(D)与苯并咪唑硼酸酯(boronate)(E)的钯(II)催化的偶联反应制备的。
流程图3
苯并咪唑硼酸酯(E)的制备
苯并咪唑硼酸酯(E)是苯并咪唑(H)中的溴化物与双(频哪醇)二硼通过Pd(II)催化的硼酸化(boronylation)制备的。反过来苯并咪唑(H)是通过脒(F)与叔丁醇钾的环化或者苯二胺(G)与原乙酸三乙酯/乙酸的缩合制备的。
脒(F)是如有机合成领域技术人员所知的通过4-溴-2,6-二氟-苯基胺与胺R1-NH2的单-乙酰胺衍生物在磷酰氯的存在下缩合而制备的。苯二胺(G)是如有机合成领域技术人员所知的两步制备的,先将2,4-二溴-硝基苯的2-位溴用胺R1-NH2置换,然后将硝基还原为胺基团。
流程图4
吡啶基胺(B)的制备,
其中Q是S或O并且W是C
吡啶基胺(B)的合成(其中Q是S或O并且W是C)是通过吡啶中的5-卤化物(I)被可商购获得的硫醇或醇(J)置换而完成的。如果需要硝基吡啶(I),置换产物进一步进行硝基还原步骤,以产生(B)。应当指出的是化合物(I)是这些流程图的通用试剂,但是仅某些是可商购获得的,如吡啶基胺,以及某些如硝基吡啶。对于此处和以下描述的顺序,通过本领域已知的胺氧化或硝基还原反应,可商购获得的(I)是可变(convertible)的。
流程图5
吡啶基胺(B)的制备,
其中Q是CH2
吡啶基胺(B)的合成(其中Q是CH2)是通过两种方法完成的:1)将可商购获得的醛(K)与游离胺(L)进行还原氨基化,随后通过Pd(0)催化的氨基化用1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷(disilazane)锂或液氨和氧化亚铜置换吡啶溴化物。2)将可商购获得的4-亚甲基-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(M)进行硼氢化反应,随后用吡啶基胺(I)进行Pd(II)偶联。
流程图6
吡啶基胺(B)的制备,
其中Q是直接的键
吡啶基胺(B)的合成(其中Q是直接的键)是通过两种方法完成的:1)将可商购获得的3,6-二氢-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1(2H)-吡啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(N)与硝基吡啶(I)进行钯(II)偶联,随后将硝基和双键都还原。2)将硝基吡啶(I)中的溴用游离胺(L)置换,随后将硝基还原。
制备1
4-(6-氨基-吡啶-3-基硫烷基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在2,9-二甲基-1,10-菲咯啉(76.52mg)、碘化铜(I)(69.27mg)、叔丁醇钠(475.59mg)、4-巯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(583.5mg)、镁(49.10mg)和2-氨基-5-碘吡啶(550mg)的混合物中加入干燥的甲苯(6.06mL)。在混合物中鼓入氮气并且超声,并且在110℃下将悬浮液在密封管中搅拌24小时。冷却并且通过硅藻土过滤。用甲苯洗涤并且在真空下除去溶剂。加入己烷/EA(1/1),并且通过硅藻土/硅胶填料过滤,用己烷/EA(1/1)洗涤两次,然后用EA洗涤。在真空下除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化,用己烷/EA(50-75%)洗脱,得到630mg标题化合物。MS(ES+):m/z=310(M+H)+。
制备2
5-氟-2-硝基-吡啶
在0℃下,露天(open air)在硫酸(46mL)中加入25%过氧化氢(26.98mL)。5分钟后,用加样漏斗滴加2-氨基-5-氟吡啶(9g)的浓硫酸(46mL)冷溶液。在0℃至室温下,在浴中将产生的深色溶液搅拌过夜。倾倒在200mL冰水上并且用DCM萃取。用5%亚硫酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层,并且经无水硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂并且通过硅胶柱色谱纯化,用DCM洗脱,得到7.5g标题化合物。MS(ES+):m/z=143(M+H)+。
基本上如5-氟-2-硝基-吡啶所描述的,应用相应的胺制备以下化合物:
制备 | 化合物 | MS(ES+):m/z(M+H)+ |
3 | 3-溴-2-甲基-6-硝基-吡啶 | 218 |
制备4
1-异丙基-4-(2-甲基-6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪
将3-溴-2-甲基-6-硝基-吡啶(2.46g)、1-异丙基-哌嗪(2.74g)、四-正丁基碘化铵(418.69mg)和碳酸钾(1.72g)在二甲亚砜(DMSO,20mL)中在65℃下搅拌过夜。加入EA和水,分离各相并且经硫酸镁干燥有机层,并且在真空下除去溶剂。通过强阳离子交换柱纯化,用甲醇洗脱,然后用甲醇-NH32N洗脱,得到2.58g标题化合物。MS(ES+):m/z=265(M+H)+。
基本上如1-异丙基-4-(2-甲基-6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪所描述的,应用相应的溴衍生物制备以下中间体:
制备7
5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-吡啶-2-基胺
将1-异丙基-4-(2-甲基-6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪(2.52g)和钯炭10%(600mg)在甲醇(38mL)和EA(38mL)中在H2(鼓入)下搅拌过夜。经硅藻土填料过滤,并且在真空下除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化,用DCM/甲醇(0-10%)洗脱,得到2.23g标题化合物。MS(ES+):m/z=143(M+H)+。
基本上如5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-吡啶-2-基胺所描述的,应用相应的硝基衍生物制备以下中间体:
制备10
4-(6-硝基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃和氮气下,在4-羟基-1-哌啶-甲酸叔丁酯(8.76g)的二甲基乙酰胺(DMA,39mL)溶液中加入叔丁醇钾(4.84g)。搅拌1小时,并且滴加5-氟-2-硝基-吡啶(5g)的DMA(78mL)溶液。将反应在室温下搅拌过夜。加入水并且放置1小时。过滤,用水洗涤。通过硅胶柱色谱纯化,用DCM/EA(0-15%)洗脱,得到5.65g标题化合物。MS(ES+):m/z=324(M+H)+。
制备11
4-(6-氨基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在4-(6-硝基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.65g)的混合物四氢呋喃(THF)/甲醇(30/30mL/mL)悬浮液中加入钯炭10%(0.6g)。在2atm的Parr装置中氢化过夜。通过硅藻土填料过滤,用DCM和甲醇洗涤。通过硅胶柱色谱纯化,用DCM/甲醇(10%)/氨(1%)洗脱,得到5g标题化合物。MS(ES+):m/z=294(M+H)+。
制备12
6-氨基-2-甲基-3’,6’-二氢-2’H-[3,4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯
在4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.46g)和5-溴-6-甲基-吡啶-2-基胺(1.49g)在1,4-二 烷(31.82mL)中的混合物中鼓入氮气5分钟,然后加入磷酸三钾N-水合物(5.07g)、乙酸钯(35.72mg)、二环己基-(2’,6’-二甲氧基-联苯-2-基)-磷烷(phosphane)(134.69mg)、水(7.96mL),并且在90℃下搅拌3小时。用DCM稀释并且用水洗涤。经硫酸钠干燥并且在真空下除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化,用DCM/乙醇5%/NH3 0.1%洗脱,随后通过强阳离子交换柱(SCX)纯化,用甲醇洗脱,然后用甲醇-NH3 2M洗脱,得到2.12g标题化合物。MS(ES+):m/z=292(M+H)+。
制备13
6-氨基-2-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-2’H-[3,4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯
将6-氨基-2-甲基-3’,6’-二氢-2’H-[3,4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯(2.12g)和钯炭10%湿的(330mg)在甲醇(29.30mL)中的混合物在H2(45psi)下搅拌48小时。经硅藻土填料过滤,并且真空除去溶剂,得到2.07g标题化合物。MS(ES+):m/z=292(M+H)+。
制备14
6-硝基-3’,6’-二氢-2’H-[3,4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯
在4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(19.6g)、5-溴-2-硝基吡啶(12.87g)、在水中的碳酸钠2M(63.39mL)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(4.45g)在1,4-二 烷(316.94mL)中的混合物中鼓入氮气5分钟,并且在80℃下搅拌5小时。用DCM稀释并且用水洗涤。经硫酸镁干燥并且真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化,用DCM/EA(0-40%)洗脱,得到8.72g标题化合物。MS(ES+):m/z=306(M+H)+。
制备15
6-氨基-3’,4’,5’,6’-四氢-2’H-[3,4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯
将6-硝基-3’,6’-二氢-2’H-[3,4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯(1.89g)溶于乙醇(123.80mL)中。用钯炭(H-Cube仪器,70巴,50℃,1mL/分钟)氢化,得到1.72g标题化合物。MS(ES+):m/z=278(M+H)+。
制备16
4-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-亚甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.10g)在氮气下搅拌5分钟,并且加入9-硼杂二环[3.3.1]壬烷的0.5M THF溶液(77.49mL)。在75℃下、氮气下搅拌1小时。冷却并且加入2-氨基-5-溴吡啶(3.8g)、碳酸钾(3.87g)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)(538.10mg)以及DMF(47.83mL)和水(4.78mL)的脱气混合物。在60℃下搅拌4小时,然后在室温下搅拌过周末。加入水和EA。分离并且用EA萃取水层。合并有机层,并且经硫酸钠干燥,并且真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化,用DCM/甲醇(1%)/氨(0.1%)至DCM/甲醇(3%)/氨(0.3%)洗脱。用EA研磨残留物,得到1.85g标题化合物。MS(ES+):m/z=292(M+H)+。
基本上如4-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯所描述的,应用相应的溴衍生物制备以下化合物:
制备18
1-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-4-乙基-哌嗪
在6-溴-吡啶-3-甲醛(300g)和DCM(5000mL)的混合物中加入纯净的1-乙基哌嗪(221.44mL)。然后,分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(372.09g),并且在室温下搅拌12小时。加入DCM(1000mL)和2N氢氧化钠水溶液(1500mL)。分离各层,并且用DCM(600mL)萃取水层两次。合并有机层,并且真空除去溶剂,加入EA并且蒸发,得到451.3g标题化合物。MS(ES+):m/z=285(M+H)+。
基本上如1-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-4-乙基-哌嗪所描述的,应用相应的胺 制备以下化合物:
制备20
5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺
在50℃下,在1-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-4-乙基-哌嗪(250g)、2-(二环己基膦基)联苯(18.50g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(24.17g)和THF(250mL)的脱气混合物中缓慢加入1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷锂(1055mL)。将混合物在65℃下加热过夜。冷却至37℃并且加入水(500mL)。真空除去一半溶剂,并且加入DCM(2.5L)。经硅藻土填料过滤并且除去部分溶剂。在混合物中加入甲醇(300mL)和甲基叔丁醚(MtBE,600mL),并且在冰浴中冷却。然后,加入在乙醚中的2M盐酸(800mL)和32%盐酸水溶液(100mL)。除去有机层,并且加入2M氢氧化钠水溶液(2500mL)。用DCM萃取水相三次,并且真空除去溶剂。在50℃下溶于90mL甲苯直至完全溶解,然后加入80mL MtBE。在室温下搅拌过夜。加入另外的MtBE(100mL),用于完全沉淀。过滤固体并且干燥,得到108.24g标题化合物。MS(ES+):m/z=221(M+H)+。
基本上如5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺所描述的,应用相应的2-溴-吡啶衍生物制备以下化合物:
制备22
2,4-二溴-1-硝基-苯
在0℃下,在1,3-二溴苯(102.51mL)在浓硫酸(322.79mL)和水(62.39mL)的溶液中滴加发烟硝酸(101.40mL)。温至室温并且搅拌12小时。将反 应倾倒在冰水(1500mL)上。在真空下过滤产生的黄色固体并且干燥,得到178.46g标题化合物。MS(ES+):m/z=281(M+H)+。
制备23
(5-溴-2-硝基-苯基)-环戊基-胺
在2,4-二溴-1-硝基-苯(20g)的1-丁醇(160mL)溶液中加入环戊胺(32mL)。将混合物在100℃下加热过夜。真空除去溶剂,加入水并且用EA萃取。依次用碳酸氢钠饱和水溶液和水洗涤有机层。经硫酸镁干燥,并且真空除去溶剂,得到22g标题化合物。MS(ES+):m/z=286(M+H)+。
制备24
4-溴-N2-环戊基-苯-1,2-二胺
在5-溴-2-硝基-苯基)-环戊基-胺(22g)、THF(150mL)、水(150mL)和氢氧化铵(30mL)的溶液中加入连二亚硫酸钠(107.47g)。将混合物在室温下搅拌过夜。用EA萃取两次,经硫酸镁干燥并且真空除去溶剂,得到14.80g标题化合物。MS(ES+):m/z=256(M+H)+。
制备25
6-溴-1-环戊基-2-甲基-1H-苯并咪唑
将4-溴-N2-环戊基-苯-1,2-二胺(10.6g)、原乙酸三乙酯(9.5mL)和乙酸(6.3mL)的混合物在100℃下加热2.5小时。用DCM稀释并且倾倒至碳酸氢钠饱和水溶液上。经硫酸钠干燥,并且真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化,用DCM/乙醇10%NH3(0-3%)洗脱,得到10.67g标题化合物。MS(ES+):m/z=280(M+H)+。
制备26
N-异丙基-乙酰胺
在0℃下,在2-丙胺(10g)的DCM(100mL)溶液中加入TEA(23.58mL)。然后,小心滴加乙酸酐(16.15mL)。在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂,用乙醚(醚)稀释并且将固体过滤。真空除去溶剂。用醚稀释油状物,加入碳酸钾并且在室温下搅拌过夜。过滤固体并且真空除去溶剂,得到15.62g标题化合物。NMR(CDCl3)4.06(m,1H),1.94(s,3H),1.14(d,6H)。
基本上如N-异丙基-乙酰胺所描述的,应用相应的胺制备以下酰胺:
制备 | 化合物 |
27 | N-环丙基-乙酰胺 |
28 | N-环丙基甲基-乙酰胺 |
29 | N-环戊基-乙酰胺 |
制备30
N-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-N’-异丙基-乙脒
在4-溴-2,6-二氟-苯基胺(10.0g)、N-异丙基乙酰胺(9.73g)、磷酰氯(6.70mL)的甲苯(150mL)混合物中加入TEA(10.05mL)。将混合物加热至回流达3小时。冷却混合物,并且真空除去溶剂。将粗品溶于DCM中,用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤数次,除去所有痕量的酸。经硫酸钠干燥并且真空除去溶剂,得到14g标题化合物。MS(ES+):m/z=292(M+H)+。
基本上如N-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-N’-异丙基-乙脒所描述的,应用相应的乙酰胺制备以下中间体:
制备34
6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑
在N-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-N’-异丙基-乙脒(2g)的N-甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入叔丁醇钾(811.43mg)。将混合物在100℃下加热2小时。冷却至室温,加入DCM(150mL),用饱和氯化钠水溶液(盐水,300mL)洗涤三次,经硫酸镁干燥,并且真空除去溶剂。加入己烷并且超声振荡数分钟。过滤固体,重复加入己烷/过滤两次,得到1.86g标题化合物。MS(ES+): m/z=272(M+H)+。
基本上如6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑所描述的,应用相应的乙脒制备以下中间体:
制备38
4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑
在6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(30.0g)、双(频哪醇)二硼(42.15g)、三环己基膦(5.43g)、乙酸钾(32.58g)和DMSO(200mL)的混合物中鼓入氮气。加入乙酸钯(2.8g),并且在90℃预热的油浴中加热1小时。用EA(200mL)稀释并且经硅藻土填料过滤。用盐水(100mL)洗涤混合物,经硫酸钠干燥并且真空除去溶剂。用己烷研磨并且过滤固体,得到27g标题化合物。MS(ES+):m/z=319(M+H)+。
基本上如4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑所描述的,应用相应的6-溴-苯并咪唑衍生物制备以下中间体:
制备43
6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑
在2,4-二氯-5-氟-嘧啶(12.7g)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(4.9g)、2M碳酸钠水溶液(103.7mL)和1,2-二甲氧基乙烷(120mL)的混合物中鼓入氮气。在80℃预热的油浴中加热并且滴加4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑(22g)的1,2-二甲氧基乙烷(200mL)溶液。将混合物在84℃下搅拌1小时。冷却至室温,加入EA(800mL)并且用盐水(100mL)洗涤两次。经硫酸镁干燥并且真空除去溶剂。用乙腈研磨,得到14.4g标题化合物。MS(ES+):m/z=323(M+H)+。
基本上如6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑所描述的,应用相应的二氯-嘧啶和硼酸酯衍生物制备以下中间体:
基本上如[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺所描述的,应用相应的胺和氯-嘧啶衍生物制备以下中间体:
制备58
[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(5-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基)-胺
在4-{6-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基甲基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg)在DCM(10mL)和甲醇(10mL)中的混合物中加入在二 烷中的4M盐酸(194μL)。搅拌10分钟,并且真空除去溶剂。通过强阳离子交换柱(SCX)纯化,用甲醇洗脱,然后用甲醇-NH3 2M洗脱,随后通过硅胶柱色谱纯化,用DCM/甲醇-NH3 2M(3%)洗脱,得到120mg标题化合物。MS(ES+):m/z=479(M+H)+。
基本上如[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(5-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基)-胺所描述的,制备以下中间体:
实施例1
[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺
在6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(15.9g)、5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(10.85g)、碳酸铯(32.10g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.82g)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基咕吨(2.35g)在1,4-二 烷(197.06mL)中的混合物中鼓入氮气。将混合物在110℃预热油浴中 加热2小时。冷却至室温,用DCM稀释并且经硅藻土填料过滤。真空除去溶剂并且通过硅胶柱色谱纯化,用DCM/甲醇(2%)洗脱,然后用DCM/甲醇-NH3 2M 2%洗脱,得到22.11g标题化合物。MS(ES+):m/z=507(M+H)+。
基本上如[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺所描述的,应用相应的胺和氯-嘧啶衍生物制备以下实施例:
实施例4
[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-胺
在[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(5-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基)-胺(130mg)、丙酮(31.6μL)、1,2-二氯乙烷(9mL)和乙酸(16.3μL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(299.9mg)。在60℃下加热1小时。真空除去溶剂。通过强阳离子交换柱(SCX)纯化,用甲醇洗脱,然后用甲醇-NH3 2M洗脱,随后通过硅胶柱色谱纯化,用DCM/甲醇-NH3 2M(3%)洗脱,得到115mg标题化合物。MS(ES+):m/z=521(M+H)+。
基本上如[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-胺所描述的,应用相应的胺制备以下实施例:
实施例9
[4-(3-环丙基-7-氟-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基]-[5-(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-吡啶-2-基]-胺
在[4-(3-环丙基-7-氟-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基]-(5-哌啶-4-基甲基-吡啶-2-基)-胺(110mg)、1,2-二氯乙烷(1.14mL)和乙酸(2709μL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(720mg)。在60℃下加热1小时。真空除去溶剂。通过强阳离子交换柱(SCX)纯化,用甲醇洗脱,然后用甲醇-NH3 2M洗脱,随后通过硅胶柱色谱纯化,用DCM/甲醇-NH3 2M(3%)洗脱,得到80mg标题化合物。MS(ES+):m/z=504(M+H)+。
基本上如[4-(3-环丙基-7-氟-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基]-[5-(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-吡啶-2-基]-胺所描述的,应用相应的胺制备以下实施例:
实施例16
[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺甲磺酸盐
在[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(17.3g)在DCM(100mL)和甲醇(100mL)的混合物中的溶液中加入甲磺酸(63.59mL)。将溶液搅拌1小时并且真空除去溶剂。用MtBE研磨,并且过滤固体,得到20.4g标题化合物。MS(ES+):m/z=507(M+H)+。
基本上如[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺甲磺酸盐所描述的,制备以下实施例:
实施例31
[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺
结晶形式I
将102.1mg无定形的[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺与2mL丙酮混合。通过真空过滤分离沉淀的固体,产生淡黄色滤饼,并且在过滤装置中放置干燥30分钟,得到72.1mg固体。将固体在100℃真空箱中放置3小时。
表1显示形式I的代表性XRD峰。
实施例32
[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺
结晶形式III
将208mg无定形的[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺与4mL丙酮混合。将悬浮液在60℃下匀浆2小时,同时以1000rpm搅拌,然后通过真空过滤分离固体,产生淡黄色滤饼。在过滤装置中放置干燥30分钟,得到112mg固体(54%产率)。在80℃真空箱放置3小时。
表2显示形式III的代表性XRD峰。峰位置是用外标校准的。
X-射线粉末衍射
晶体的XRD图是在Bruker D8 Advance X-射线粉末衍射仪上获得的,该仪器装有CuKα源(λ=1.54056 )和Vantec检测器,在50kV和40mA下操作。每个样品在2θ为4和40°之间扫描,2θ步长为0.02°,并且扫描速度9.0秒/步,并且1mm发散狭缝和接收狭缝以及0.1mm检测狭缝。将干燥粉末装入凹陷的顶加载样品架中,并且应用载玻片获得平滑的表面。 晶体形式衍射图是在环境温度和相对湿度下采集的。在挑选峰之前除去形式III晶体的背景,而不用除去形式I的背景。
在晶体学领域中众所周知的是,对于任何给出的晶体形式,衍射峰的相对强度可能由于多种因素产生的优选取向而不同,所述的多种因素例如结晶形态学和习惯。当优选取向作用存在时,峰强度是改变的,但是多晶型物的特征峰位置是不变的。参见,例如The United States Pharmacopeia(美国药典)#23,National Formulary(国家处方集)#18,第1843-1844页,1995年。而且,在晶体学领域中众所周知的是,对于任何给出的晶体形式,角峰位置可以略微改变。例如,峰位置可以由于样品分析的温度或湿度的变化、样品移位或者存在或不存在内标而位移。在本发明中,±0.1(2θ)的峰位置差异将认为是这些可能的变化,而不妨碍所示晶体形式的明确鉴定。
晶体形式的确证可以基于差异峰,典型的是更显著的峰(单位为°2θ)的任何特定组合而进行。因此,[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺结晶形式I的制备样品的特征在于应用CuKα辐射获得的XRD图具有如下表1所描述的衍射峰(2-θ值),并且特别是具有在4.51处的峰并且组合一个或多个选自以下的峰:13.09、16.31和18.82;衍射角的容差为0.1°。
表1:[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺结晶形式I的X-射线粉末衍射峰
[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺结晶形成III的制备样品的特征在于应用CuKα辐射获得的XRD图具有如下表2所描述的衍射峰(2-θ值),并且特别是具有在21.29处的峰并且组合一个或多个选自以下的峰:11.54、10.91和12.13;衍射角的容差为0.1°。
表2:[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺结晶形式III的X-射线粉末衍射峰
固态13C NMR
交叉极化/魔角旋转(CP/MAS)NMR(固态NMR或SSNMR)图谱是在Bruker Avance III 400宽内径NMR光谱仪上获得的,该仪器分别在400.131和100.623MHz的1H和13C频率下操作,并且应用Bruker 4mm双共振探头。应用Bruker MAS-II控制器将MAS速率设为5或10kHz;旋转速率维持在设定点的2Hz内。对于异核去偶,应用100kHz质子章动频率下SPINAL64去偶。通过五-脉冲总边带抑制(TOSS)序列消除旋转边带。对于将磁化从质子移至碳,CP接触时间设为4ms,并且在1H通道上应用93.5至46.9kHz的线性能量斜坡,以增强CP效率。采集时间设为34ms,并且获得谱宽30kHz的图谱,循环延迟5秒。样品温度调至297±1K,以便最小化样品旋转引起的摩擦热。13C化学位移是外标于纯的(液体)四甲基硅烷的质子去偶的13C峰,借助金刚石的高场共振(δ=29.5ppm)。
[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺结晶形式III的化学位移的峰列表如下:
13C-NMR:v(F1)(ppm)11.7、12.9、20.5、48.6、52.5、59.4、108.9、110.0、112.7、127.3、129.4、135.5、136.4、148.8、150.1、152.2、154.5、156.3。
实施例33
[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺
结晶形式III-路线B
a.1-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-4-乙基-哌嗪
在6-溴-吡啶-3-甲醛(8.3kg)和DCM(186kg)的混合物中加入纯的1-乙基哌嗪(5.6kg)。然后,分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.9kg)并且在20-30℃下搅拌12小时。将反应在DCM(36kg)和2N氢氧化钠水溶液(46kg)的混合物中猝灭。分离各层,并且用DCM(24×2kg)将水层萃取两次。合并有机层,用盐水(50×2kg)洗涤,并且真空除去溶剂,得到11.5kg标题化合物。MS(ES+):m/z=285(M+H)+。
b.5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺
在T≤40℃下,在1-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-4-乙基-哌嗪(14.2kg)、氧化亚铜(200g)和MeOH(57kg)的脱气混合物中加入液氨(50.0kg)。将混合物在65-75℃下加热过夜。冷却至20-30℃,并且经 填料过滤。浓缩滤液并且加入DCM(113kg),并且用2N氢氧化钠(23kg)将pH调至12-14,分离各相,并且用DCM(58×2kg)洗涤有机相,并且合并有机层。通过 过滤混合物并且浓缩。将残留物溶于甲苯(9.7kg)中,并且通过加入MtBE(8.3kg)结晶,得到6.0kg标题化合物。通过甲苯重结晶获得进一步纯化。MS(ES+):m/z=221(M+H)+。
c.N-异丙基-乙酰胺
在<20℃下,在2-丙胺(12kg)的乙酸乙酯(108kg)溶液中加入碳酸钾(28kg)。冷却混合物至5~0℃,并且以约2-3kg/小时的速度加入乙酰氯(16.7kg)。搅拌直至经气相色谱确定完成。用水(0.8kg)猝灭反应,并且过滤反应混合物并且浓缩,得到13.4kg标题化合物。NMR(CDCl3)4.06(m,1H),1.94(s,3H),1.14(d,6H)。
d.N-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-N’-异丙基-乙脒
在<20℃下,在4-溴-2,6-二氟-苯基胺(14.5kg)、N-异丙基乙酰胺(8.5 kg)、TEA(10.6kg)在甲苯(115kg)中的混合物中加入磷酰氯(16.0kg)。在10-20℃下搅拌直至经HPLC确定完成。真空除去溶剂,并且加入MtBE(64kg)。用10%碳酸钠水溶液(250kg)调节混合物的pH。过滤混合物并且用MtBE(11×2kg)冲洗滤饼。分离各相,并且用MtBE(22×2kg)洗涤水层。合并有机层并且浓缩,过滤并且用环己烷(0.6kg)洗涤并且干燥,得到17.2kg标题化合物。MS(ES+):m/z=292(M+H)+。
e.6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑
在N-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-N’-异丙基-乙脒(16.2kg)的N-甲基甲酰胺(76kg)溶液中分批加入叔丁醇钾(6.9kg),同时将温度维持在T<30℃。将混合物在70-75℃下加热直至经HPLC确定完成。冷却至20-30℃,并且通过加入到水(227kg)中猝灭,然后用MtBE(37×4kg)萃取。用盐水(49×2kg)洗涤合并的有机相,并且浓缩至25-30L。加入正己烷(64kg),并且过滤匀浆,得到11kg标题化合物。MS(ES+):m/z=272(M+H)+。
f.4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑
在6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(600g)、双(频哪醇)二硼(843g)、三环己基膦(106g)、乙酸钾(652g)和DMSO(3.6L)的混合物中鼓入氮气。加入乙酸钯(49g)并且在100℃下加热,直至经HPLC确定完成。冷却反应混合物,并且用水(18L)稀释,然后过滤分离固体。将粗物质溶于1,2-二甲氧基乙烷(450mL)中,并且通过 过滤。将滤液直接用于部分g。
g.6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑
在2,4-二氯-5-氟-嘧啶(517g)、碳酸钠(586g)在水(1.7L)和1,2-二甲氧基乙烷(3.4L)的混合物中鼓入氮气。加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(4.9g),并且将反应在80±3℃下加热并且滴加部分f的4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑的1,2-二甲氧基乙烷溶液(5.1L)。将混合物在80±3℃下搅拌直至经HPLC确定完成。 冷却至室温并且用冷水(2.1L,5℃)稀释。搅拌1小时,然后通过过滤分离粗固体。通过用IPA研磨获得进一步纯化的固体,得到472g标题化合物。MS(ES+):m/z=323(M+H)+。
h.[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺结晶形式III
在6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(465g)、5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(321g)、碳酸钾(403g)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基咕吨(17g)的叔戊醇(2.3L)的混合物中鼓入氮气。将三(二亚苄基丙酮)二钯(13.2g)和混合物在100±5℃下加热直至经HPLC确定完成。冷却至室温,用DCM(1.2L)稀释并且经 填料过滤。用4MHCl(2.3L×2)萃取滤液。合并水层并且与炭(32g)搅拌。通过 过滤,加入DCM(1.7L),并且用NaOH(28%水溶液,1.5L)调节pH。收集有机层,并且用DCM(1.7L)洗涤水层。合并有机层,用盐水(1L)洗涤,并且经硫酸镁干燥。应用固体支持的Si-硫醇处理,除去残留的钯,并且将溶剂换成丙酮。过滤匀浆并且干燥,得到605g粗产物,为形式I。将605g形式I与4.3L干燥丙酮混合。将悬浮液在56-57℃(回流)下匀浆至少18小时,然后在环境温度下匀浆4小时。通过真空过滤分离固体,产生淡黄色滤饼。在35℃真空箱中干燥固体,直至获得恒重570g。通过XRPD确证物质是标题化合物的形式III。MS(ES+):m/z=507(M+H)+。
以下分析的结果证实本文列举的化合物用作特别的CDK4/6抑制剂以及用作抗癌药。本文所用的“IC50”表示产生活性剂可能的最大抑制响应的50%时的活性剂的浓度,并且“EC50”表示产生活性剂可能的最大响应的50%时的活性剂的浓度。
CDK4抑制分析
为了证实本发明包含的化合物显示出对CDK4激酶的亲和力,进行CDK4分析。功能分析提供了支持:本发明化合物显示出抑制CDK4激酶活性的能力。以下分析中所用的所有配体、放射标记、溶剂和试剂是易于从商业来源获得的,或者可以易于由本领域技术人员合成。
将10μL在20%DMSO中的试验化合物、20μL腺苷5’-三磷酸(ATP)和C-端视网膜母细胞瘤片段(CTRF)(Upstate cat#12-439)溶液以及10μL酶溶液在96孔板中混合。ATP和CRTF溶液是由稀释在68mM 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)pH7.4、6.72mM MgCl2、6.72mM二硫苏糖醇(DTT)和0.013%TRITONTMX-100的激酶缓冲液中的40μM ATP、0.16μCi[33P]-ATP和1μM CTRF的混合物制备的。酶溶液是由稀释在上述激酶缓冲液中的8ng CDK4酶(Proqinase cat#0142-0373-1)制备的。将试验化合物以1∶3系列稀释在20%DMSO中,产生10个点的曲线,起始浓度为20μM。不添加试验化合物的单独20%DMSO缓冲液用作对照,500mM乙二胺四乙酸(EDTA)用于测量不存在酶活性时背景33P的水平。将试剂混合并且在20℃下温育90分钟。通过加入80μL 10%(v/v)H3PO4终止反应,并且将物质沉淀在玻璃纤维过滤器板(Millipore,MAFC N0B 50)上。将孔用0.5%H3PO4洗涤4次,并且用微孔板闪烁计数器(Microbeta Trilux,Wallac)测量掺入的放射性。
高对照和低对照的中位值之间的差异被认为100%活性。应用ActivityBaseTM软件(IDBS,Alameda CA)获得的4参数逻辑曲线拟合用于产生IC50值。示例性的化合物的所有甲磺酸盐在上述分析中显示出IC50<10nM。实施例25的化合物在上述分析中具有3nM的IC50。这证实示例性的化合物的甲磺酸盐是有效的CDK4的抑制剂。
CDK6抑制分新
将10μL在20%DMSO中的试验化合物、20μL ATP和CTRF(Upstate cat#12-439)溶液以及10μL酶溶液在96孔板中混合。制备ATP和CRTF溶液,得到稀释在68mM HEPES pH7.4、6.72mM MgCl2、2.64mM DTT和0.004%TRITONTMX-100的激酶缓冲液中的终浓度为100μM ATP、0.5μCi[33P]-ATP和0.8μM CTRF。制备酶溶液,获得稀释在CDK4抑制分 析中的上述激酶缓冲液中的终浓度为1.7ng/μL CDK6酶(Proqinase cat#7533)。将试验化合物以1∶3系列稀释在20%DMSO中,产生10个点的曲线,起始浓度为20μM。不添加试验化合物的单独20%DMSO缓冲液用作对照,500mM EDTA用于测量不存在酶活性时背景33P的水平。将试剂混合并且在20℃下温育90分钟。通过加入80μL 10%(v/v)H3PO4终止反应,将物质沉淀在玻璃纤维过滤器板(Millipore,MAFC N0B 50)上。将孔用0.5%H3PO4洗涤4次,并且用微孔板闪烁计数器(Microbeta Trilux,Wallac)测量掺入的放射性。
数据是与CDK4相同的方式分析的。优选的示例性化合物在上述分析中显示出IC50<30nM。实施例19的化合物在上述分析中具有5nM的IC50。这证实优选的示例性化合物是有效的CDK6的抑制剂。
抑制PIM1激酶的分析
将Pim-1(人,0.46nM终浓度)与8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、100μM适合的底物肽(参见Pim-1 kinase inhibition assay protocol(Pim-1激酶抑制分析方法),描述于Chen,L.S.等人(2009)Blood,DOI:10.1182/blood-2009-03-212852中)、10mM乙酸镁和[γ-33P-ATP](比活度约500cpm/pmol,所需的浓度)温育。通过加入MgATP混合物开始反应,然后在室温下温育40分钟。通过加入3%磷酸溶液终止反应。然后将10μL反应物点样在P30 filtermat上,并且在干燥和闪烁计数前在75mM磷酸中洗涤3次共5分钟并且在甲醇中洗涤1次。对于化合物抑制试验,将在100%DMSO中以10mM储备液提供的化合物按1∶10稀释在100%DMSO中,得到曲线高浓度的50×储备液。然后将50×储备液按1∶3系列稀释在100%DMSO中,产生10个点的浓度-响应曲线,并且按1∶50(20μM至0.001μM(最终)在终浓度2%DMSO中)稀释在反应混合物中,测量化合物活性。对照孔仅含有DMSO,而在0分钟时在酸终止的对照孔中建立基线。然后应用ACTIVITYBASE 4.0将每个板的对照测量的抑制百分数和10个点的化合物浓度数据拟合产生4参数逻辑计算方程。
优选的示例性化合物显示出IC50<0.01μM。实施例25的化合物在上述分析中具有0.003μM的IC50。这证实优选的示例性化合物是有效的 Pim-1激酶抑制剂。
溶解度分析
将适量的试验化合物称重装入分开的色谱样品瓶中。在样品瓶中加入所需体积的0.05M磷酸盐缓冲液pH8.0(将6.7g磷酸氢二钠×7H2O溶于500mL HPLC级水中,用85%磷酸调至pH8.0),获得2.0mg/mL的目标浓度。通过在标准瓶中加入所需体积的DMSO制备适合的DMSO标准溶液,获得2.0mg/mL的目标浓度。将样品瓶安全地盖好并且放置在旋转装置中。将样品瓶在环境温度下360°旋转至少16小时,角速度约50rpm。旋转后进行目测单个样品瓶。将每个样品瓶中的250μL通过0.7μm玻璃滤器过滤。将样品滤液和标准滤液收集在96深孔板的不同的孔中。通过将2.0mg/mL标准溶液适合系列稀释在DMSO中制备稀释系列(2000μg/mL、200μg/mL、20μg/mL、2.0μg/mL加空白DMSO样品)。
样品和标准溶液是通过HPLC(LC柱:XTerra MS,C18,2.1×50mm,3.5μm,50℃;流动相:A-0.2%在水中的甲酸;B-0.2%在乙腈中的甲酸;梯度:3分钟内5-100%B,保持100%B达0.5分钟;流速:750μL/分钟;注入体积:1μL;二极管阵列检测器,从200nm扫描至400。选择定量提取和应用的波长,以提供样品制备最准确的估计)分析的。试验化合物的峰归属所用的保留时间是由200μg/mL标准制备色谱图获得的。
溶解度值是应用四-水平标准曲线计算的。应用校准标准的峰面积的最佳拟合线,所述的校准标准是通过应用线性或二次零点拟合的色谱管理数据系统计算的。溶解度结果是以mg/mL报告的。应用上述分析,优选的示例性化合物在pH8磷酸盐缓冲液中显示出溶解度至少2mg/mL。应用上述分析,实施例16的化合物在pH8磷酸盐缓冲液中显示出溶解度为2.099mg/mL。因此,该数据证实优选的本发明的示例性化合物易溶于水溶液。
大鼠口服生物利用度分析
留置大腿动脉插管的雄性Sprague Dawley大鼠(体重250-320g)由Charles River,Wilmington,MA 01887,USA获得。试验化合物是以溶液(2mL/kg)静脉内施用的:试验化合物溶于在22.5mM磷酸盐缓冲液,pH3 中的10%N-甲基吡咯烷酮/18% 中。最终药物浓度为0.25mg/mL(游离碱等价物)。应用留置插管历经24小时获取血样。然后给动物施用口服剂量的试验化合物悬浮液(5mL/kg),所述的试验化合物悬浮于在纯水中的1%w/v羟乙基纤维素/0.25%v/v聚山梨酯80/0.05%v/v消泡剂中。最终药物浓度为0.2mg/mL(游离碱等价物)。通过留置插管历经24小时获取进一步的血样。通过离心获得血浆样品并且在分析前冷冻保存(-20℃)。
将在乙腈/甲醇(1∶1,v/v)中的内标化合物(用于归一化)加入至血浆样品中,以沉淀蛋白质,并且在分析前将样品离心。通过注入并且在Javelin Betasil C18柱(20×2.1mm柱,流动相A:水/1M碳酸氢铵,2000∶10v/v,流动相B:MeOH/1M碳酸氢铵,2000∶10v/v)上快速梯度洗脱来分析上清液。洗脱的分析物是通过LC-MS-MS分析检测的,应用Sciex API 4000三重四极杆质谱仪。血浆中化合物的浓度是由相同条件下制备的标准来测定的。
通过将口服施用后血浆浓度时间曲线下面积除以静脉内施用后曲线下面积(在归一化施用的剂量后)获得口服生物利用度。结果是以相对于静脉内剂量的生物可利用分数(%F)表示的。优选的示例性化合物在上述分析中显示出%F值>20%。实施例22的化合物在上述分析中显示出%F值为48.5%。这证实优选的示例性化合物具有良好的口服生物利用度。
抑制视网膜母细胞瘤蛋白质(pRb)的磷酸化和DNA含量分析
将来自美国典型微生物保藏中心(ATCC)的COLO 205细胞以2000个细胞/孔铺在96孔Beckman Dickinson BIOCOATTM板中,并且在含有10%胎牛血清(FBS例如Gibco cat#11000-144)和1%丙酮酸钠(Gibco catalog#11360-070)的RPMI 1640培养基中、在37℃、5%CO2下培养24小时。通过在培养基中加入试验化合物来处理细胞,以1∶3稀释10个点,剂量范围20μM至0.001μM,并且最终DMSO浓度为0.25%。暴露于化合物24小时后,用PREFERTM固定剂[Anatech LTD.,Cat#414]将细胞在室温下固定30分钟,然后用在磷酸缓冲盐溶液(PBS)中的0.1% X100在室温下可渗透化处理15分钟。将细胞用PBS洗涤两次,然后用50μg/mLRNAse(核糖核酸酶A,Sigma cat#R-6513)在37℃培养箱中消化60分钟。 将固定的细胞用1%牛血清白蛋白(BSA,Amersham cat # RPN412V)封闭30分钟。将一抗,抗-phosphoRB纯化的小鼠单克隆抗体(BD Pharmigen cat# 558385),以1∶2000在含有1%BSA的PBS中加入到细胞中,并且在4℃下温育过夜。PBS洗涤3次后,将细胞与Alexa488标记的二抗(羊抗小鼠IgG Alexa 488(Invitrogen cat # A11017))在室温下温育1小时。将它们用PBS再洗涤3次,然后加入15μM碘化丙啶(用PBS从原液按1∶100稀释,Invitrogen cat # P3566),染色细胞核。荧光板是用ACUMEN EXPLORERTM[激光扫描荧光微孔板细胞技术(包括488nm氩离子激光器激发和多重光倍增管检测),由TTP LABTECH LTD制造]扫描,测量Rb蛋白的磷酸化和DNA含量。图象分析是基于细胞荧光信号,用于鉴定不同亚群中的细胞。分析输出信号是每种鉴定的亚群的百分数,%phosphoRB阳性、%2N和%4N。IC50和EC50值是通过应用ACTIVITY BASETM对每种输出信号进行四参数逻辑曲线拟合来测定的。所有示例性化合物的甲磺酸盐在上述分析中显示出IC50<200nM。实施例25的化合物在上述分析中具有约100nM的活性。这证实示例性化合物的甲磺酸盐在体外以全细胞为基础的分析中是有效的CDK4/6激酶活性的抑制剂(如所测量的低水平的pRb磷酸化)。
另外,所有示例性化合物的甲磺酸盐能够诱导特别阻滞在细胞周期的G1期,甚至以至少2μM浓度存在时。特别的G1阻滞是指具有2N基因型的细胞>90%。甚至在活性化合物的生理学相关浓度下的特别的G1阻滞证实本发明化合物是CDK4/6特别的抑制剂,并且其它Cdks的非特异性抑制最小,这将导致细胞周期阻滞在其它时期。
人皮下异种移植模型
将人结肠直肠癌细胞(colo-205)、人急性粒细胞白血病(AML)细胞(MV4-11)、人胶质母细胞瘤细胞(U87MG)和人肺癌细胞(NCI H460和calu6)在培养基(colo-205和NCI H460是在含有L-谷氨酰胺、25mM HEPES、1mM丙酮酸钠、10%FBS的RPMI 1640培养基中生长的;MV4-11是在含有L-谷氨酰胺、25mM HEPES、10%FBS的Iscove’s修饰的Dulbecco’s培养基中生长的;U87MG和calu 6是在含有Earle盐、L-谷氨酰胺和非必 需氨基酸、1mM丙酮酸钠和10%FBS的Eagle’s MEM中生长的(colo-205、U87-MG、calu 6和NCI-H460经胰蛋白酶处理(Invitrogen catalog25200-056);离心收集MV4-11)中扩增,并且皮下注射(5百万个细胞/动物,1∶1混合在基质胶中,BD Biosciences)到无胸腺裸鼠的后背侧面。试验化合物制备在适合的介质中(1%羟乙基纤维素,在25mM磷酸盐缓冲液pH2中),并且当长出肿瘤后(植入后11-29天)通过每天口服管饲(25、50或100mg/kg(mpk))施用21天。肿瘤响应是通过肿瘤体积测量来测定的,在治疗过程中每周进行两次测量。
评估肿瘤生长延迟的统计学方法(TGD-个体插值方法)如下:对于每只动物,达到特定肿瘤体积(阈值)的时间是通过在达到阈值之前的最后一次测量与下一次测量之间的插值来计算的。应用log10(体积)对时间,插值是线性的。如果动物无法达到阈值,其交叉时间记录为“>T”,其中T是动物测量的最后一天。这些交叉时间作为右删截的“事件发生时间”数据应用Weibull分布分析。测量每个处理组的平均值和标准差。肿瘤生长延迟(TGD)是处理组和介质对照组之间的平均交叉时间的差异。T-检验是应用Weibull分析中的平均值和标准差进行的。体重作为毒性的一般性测量。
按照基本上如以上所述的方法,实施例16的化合物在这些模型中证实具有抗肿瘤活性,如表3所示,因此证明实施例16的化合物具有有效的体内抗一系列Rb+肿瘤的活性。
另外,在AML MV4-11异种移植中,在剂量为100mg/kg(mpk)时观察到肿瘤消退,表明实施例16的化合物的凋亡前Pim-1抑制活性,参见表4。
表3:不同人异种移植模型中的肿瘤生长延迟
表4:在MV4-11模型中实施例16的化合物的抗肿瘤活性
肿瘤体积测量。P值是在测量日与介质对照组相比的统计学显著性-NS,没有显著性;***:p<=0.001。
原位脑异种移植模型
体内脑肿瘤模型:将体重在225至300g之间的雄性NIH-RNU大鼠用异氟烷麻醉,并且放置在立体定位架(David Kopf Instruments,Tujunga,CA)中。实施正中切口并且在中线侧面2mm和冠状缝前面3mm处钻孔1mm。通过25或50μL Hamilton注射器将10μL 5×105U87MG人胶质母细胞瘤肿瘤细胞(生长在含有Earle盐、L-谷氨酰胺和非必需氨基酸、1mM 丙酮酸钠和10%FBS的Eagle’s MEM中)悬浮液(每日施用5×105个细胞和每二日施用1×106个细胞)在3mm深度注射,历经约2分钟,应用立体定位安装的注射泵(Nano-Injector,model #53310和Stereotaxic Adapter Clamp,part#51681,Stoelting Co,Wood Dale,IL),并将注射器在原位再停留1分钟以防止回流,并且缓慢拔出注射器。将孔用骨腊密封,手术视野用盐水溶液洗涤,并且切口用缝线或创伤夹闭合。
将试验化合物配制在介质(在纯水中的1%w/v羟乙基纤维素/0.25%v/v聚山梨酯80/0.05%v/v消泡剂)中,并且在肿瘤植入后第4天开始按20、40和80mpk(qd×21)以及80mpk q2d×10的方案每天施用,施用21天。
初期结果变量是存活。每天监测动物直至死亡,并且咨询兽医以及遵循肿瘤植入策略,如果动物濒临死亡将其安乐死。将细胞植入额叶,以便最小化可能的脑功能障碍,例如运动缺陷和生活机能控制。人类中的额叶肿瘤被认为是“沉默的”,最常见的主要症状包括头疼、恶心、呕吐和认知缺陷。因此,病态最可能表现为嗜睡和体重丢失。对于中值生存分析,应用JMP v6.0.2(SAS Institute)通过Kaplan-Meier方法分析存活数据。
按照基本上如以上描述的方法,实施例16的化合物在以下剂量下引起中值生存的统计学显著增加(当与介质处理的动物比较时):40mpk qd、80mpk qd和80mpk q2d(参见表5),因此证实实施例16的化合物能够穿越血脑屏障,并且在原位胶质母细胞瘤异种移植模型中具有有效的体内抑制活性。
表5:施用实施例16的化合物引起的平均&中值生存(天)
在单独的试验中,为了测定化合物血浆和脑暴露水平,将实施例16的化合物的单剂量以30mg/kg口服施用于未具有肿瘤的雄性Sprague Dawley大鼠。为了测定血浆和脑浓度,历经48小时采集样品。将动物处死,并且通过心脏穿刺采集全血,并且通过离心分离血浆。收集整个脑并且捣碎后冻存于液氮中。
脑样品是通过在80%甲醇/20%H2O中匀浆而制备的。将在乙腈/甲醇(1∶1,v/v)中的内标化合物加入到血浆或脑匀浆样品中,以沉淀蛋白质,并且在分析前将样品离心。通过注入并且在Javelin Betasil C18柱(20×2.1mm柱,流动相A:水/1M NH4HCO3,2000∶10v/v,流动相B:MeOH/1M NH4HCO3,2000∶10v/v)上快速梯度洗脱来分析上清液。洗脱的分析物是通过LC-MS-MS分析检测的,应用Sciex API 4000三重四极杆质谱仪。血浆或脑中化合物的浓度是由相同条件下制备的标准来测定的。
在本研究中通过每个时间点的三只大鼠测定血浆和脑浓度(参见表6a和6b),并且用于计算0至48小时的血浆浓度/时间曲线或脑浓度/时间曲线下的面积。应用曲线下面积(AUC)或最大血浆和脑浓度(Cmax)测定脑中暴露比值,参见表6c,测定结果证实该化合物很好地分布到脑中,脑/血浆比值约为1。最大浓度(Tmax)在4小时处测得。这些试验证实实施例16的化合物能穿越血脑屏障并且很好地分布到脑中。相反,本发明者测得WO03/062236的优选化合物(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮)在相同的分析中显示出脑∶血浆分布比为0.17(AUC)和0.1(Cmax),这表明在该模型中该化合物相对较差地分布到脑中。
表6a:雄性SD大鼠中测定的实施例16的化合物的血浆浓度(ng/mL)
时间(小时) | 2 | 4 | 24 | 48 |
平均值 | 1014 | 1504 | 1018 | 972.0 |
S.D. | 288.0 | 134.8 | 236.2 | 666.0 |
%CV | 28.4 | 9.0 | 23.2 | 68.5 |
n | 3 | 3 | 3 | 3 |
表6b:雄性SD大鼠中测定的实施例16的化合物的脑浓度(ng/g)
时间(小时) | 2 | 4 | 24 | 48 |
平均值 | 758.5 | 1500 | 992.4 | 718.0 |
S.D. | 82.38 | 268.9 | 54.83 | 232.0 |
%CV | 10.86 | 17.93 | 5.525 | 32.31 |
n | 3 | 3 | 3 | 3 |
表6c:雄性SD大鼠在测定的血浆和脑中实施例16的化合物的平均暴露
与替莫唑胺的组合研究
如上所述使U87MG皮下异种移植物生长并且测量。配制实施例16的化合物并且如上述施用,并且从第11-31天每天口服一次给药。将替莫唑胺(Schering Corporation)配制在在纯水中的1%w/v羟乙基纤维素/0.25%v/v聚山梨酯80中,并且在第11和18天腹膜内注射施用。表7显示了单个活性剂替莫唑胺的活性与实施例16的化合物的组合治疗的比较。肿瘤生长是通过2维交互分析进行分析的,log-转化的肿瘤体积是用重复测量方差分析(ANOVA)进行分析,应用SAS 9.1版(Cary,NC)中的空间机能相关模型。2×2因素结构用于评估治疗效果和两种治疗之间的相互作用效应。测试全部时间点(“整体”测试)和每个时间点的相互作用效应。与单独接受替莫唑胺的那些相比,在组合组中观察到增加的肿瘤生长抑制,这表明替莫唑胺和实施例16的化合物的组合在皮下胶质母细胞瘤异种移植模型中具有有效的体内抗肿瘤活性。
表7:实施例16的化合物与替莫唑胺的组合的U87-MG异种移植研究
肿瘤体积测量。P值是在测量日与介质对照组(Ctrl)相比的统计学显著性-**:0.001<p<=0.01; ***:p<=0.001。
如上所述使U87MG原位脑异种移植物生长并且进行生存测量。将动物组用替莫唑胺(TMZ)或实施例16(每天或隔天给药)加替莫唑胺的组合处理。如表8所示,与单独接受替莫唑胺的那些相比,组合组中平均生存的增加表明替莫唑胺和实施例16的化合物的组合在原位胶质母细胞瘤异种移植模型中具有有效的体内抑制活性。对于组合治疗,不存在死亡率和体重丢失(参见表9)表明,它们被很好地耐受并且没有重叠毒性。
表8:施用实施例16的化合物与替莫唑胺的组合引起的平均&中值生存(天)
表9:替莫唑胺/实施例16的化合物引起的死亡率和体重丢失的研究
与吉西他滨的组合研究
如上所述使Calu-6(肺)皮下异种移植物生长并且测量。将吉西他滨配制在盐水(0.9%在纯水中的氯化钠)中,并且通过腹膜内注射施用q3d×7。施用试验化合物qd×21。表10显示了单个活性剂吉西他滨的活性与组合治疗比较,所述的组合治疗包括吉西他滨和实施例16的化合物。肿瘤生长是通过2维交互分析进行分析的。与接受吉西他滨的那些相比,在组合组中观察到增加的肿瘤生长抑制表明药物的联合在皮下肺癌异种移植模型中具有有效的体内抗肿瘤活性。对于组合治疗,死亡率和体重丢失的低发病率表明它们被很好地耐受并且没有重叠毒性(参见表11)。
表10:实施例16的化合物与吉西他滨的组合的Calu-6异种移植研究
肿瘤体积测量。P值是在测量日与介质对照组(Ctrl)相比的统计学显著性-**:0.001<p<=0.01;***:p<=0.001。
表11:吉西他滨/实施例16的化合物引起的动物死亡率和体重丢失的研究
优选口服施用本发明化合物。还优选静脉内施用本发明化合物。取决于情况,可以应用或甚至优选其它施用途经。例如,对于健忘或对口服药物易发怒的患者,经皮施用可能非常需要。在特别的情况下,本发明化合物还可以通过透皮、肌内、鼻内或直肠内途径施用。施用途经可以以任何方式变化,其受药物的物理性质、患者和看护者的便利以及其它相关情况的限制(Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物学),第18版,Mack Publishing Co.(1990))。
Claims (14)
2.权利要求1的化合物或其可药用盐,其中R1是异丙基、环丙基、环戊基或环丙基-甲基。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐,其中R2和R3各自是氟。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐,其中R4是H。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐,其中R5是C1-C3烷基。
6.权利要求1的化合物或其可药用盐,其中Q是CH2。
7.权利要求1的化合物或其可药用盐,其中W是N。
10.权利要求1的化合物,其是甲磺酸盐。
11.药物制剂,该药物制剂包含权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐,以及可药用载体或赋形剂。
12.权利要求11的药物制剂,其中所述的赋形剂是稀释剂。
13.药物制剂,该药物制剂包含权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐,以及可药用载体和任选其它治疗成分。
14.权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途,所述的癌症选自结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、套细胞淋巴瘤、慢性粒细胞白血病和急性粒细胞白血病。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08380343 | 2008-12-22 | ||
EP08380343.7 | 2008-12-22 | ||
US15495409P | 2009-02-24 | 2009-02-24 | |
US61/154,954 | 2009-02-24 | ||
PCT/US2009/068030 WO2010075074A1 (en) | 2008-12-22 | 2009-12-15 | Protein kinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102264725A CN102264725A (zh) | 2011-11-30 |
CN102264725B true CN102264725B (zh) | 2014-04-16 |
Family
ID=42267022
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200980151778.XA Active CN102264725B (zh) | 2008-12-22 | 2009-12-15 | 蛋白激酶抑制剂 |
Country Status (41)
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109689641A (zh) * | 2016-09-09 | 2019-04-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种取代的2-氢-吡唑衍生物的晶型、盐型及其制备方法 |
CN109761959A (zh) * | 2017-11-09 | 2019-05-17 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种Abemaciclib甲磺酸盐的新合成方法 |
Families Citing this family (175)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8034953B2 (en) | 2005-05-10 | 2011-10-11 | Incyte Corporation | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same |
RS53688B9 (sr) | 2008-07-08 | 2020-01-31 | Incyte Holdings Corp | 1,2,5-oksadiazoli kao inhibitori indoleamin 2,3-dioksigenaze |
EA036592B1 (ru) | 2012-06-13 | 2020-11-26 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Замещенные трициклические соединения как ингибиторы fgfr |
CA2880764C (en) | 2012-08-03 | 2022-08-30 | Foundation Medicine, Inc. | Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis |
CN105143463A (zh) * | 2013-02-25 | 2015-12-09 | 诺华股份有限公司 | 新的雄激素受体突变 |
PT2968290T (pt) | 2013-03-15 | 2019-11-27 | G1 Therapeutics Inc | Protecção transitória de células normais durante a quimioterapia |
JP6435315B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-12-05 | ジー1、セラピューティクス、インコーポレイテッドG1 Therapeutics, Inc. | 高活性抗新生物薬及び抗増殖剤 |
WO2014172644A2 (en) | 2013-04-19 | 2014-10-23 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
EP3091008B1 (en) * | 2013-12-31 | 2018-06-27 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd. | Kinase inhibitor and use thereof |
US9949976B2 (en) | 2013-12-31 | 2018-04-24 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd. | Kinase inhibitor and use thereof |
TWI558399B (zh) * | 2014-02-26 | 2016-11-21 | 美國禮來大藥廠 | 癌症之組合療法 |
CN104910137B (zh) * | 2014-03-10 | 2017-04-19 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Cdk激酶抑制剂 |
DK3148532T3 (en) | 2014-05-28 | 2021-04-26 | Piramal Entpr Ltd | Pharmaceutical Combination Comprising a CDK Inhibitor and a Thioredoxin Reductase Inhibitor for the Treatment of Cancer |
CA2954298A1 (en) * | 2014-07-24 | 2016-01-28 | Beta Pharma, Inc. | 2-h-indazole derivatives as cyclin-dependent kinase (cdk) inhibitors and therapeutic uses thereof |
CN105294655B (zh) * | 2014-07-26 | 2019-03-15 | 广东东阳光药业有限公司 | Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途 |
WO2016040848A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors |
EP3191098A4 (en) | 2014-09-12 | 2018-04-25 | G1 Therapeutics, Inc. | Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors |
PT3218005T (pt) | 2014-11-12 | 2023-04-11 | Seagen Inc | Compostos que interagem com glicano e métodos de uso |
TWI704151B (zh) * | 2014-12-22 | 2020-09-11 | 美商美國禮來大藥廠 | Erk抑制劑 |
CN105732615B (zh) * | 2014-12-31 | 2018-05-01 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Cdk激酶抑制剂 |
CN104529904B (zh) * | 2015-01-09 | 2016-08-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 玻玛西尼的制备方法 |
ES2895769T3 (es) | 2015-02-20 | 2022-02-22 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inhibidores de FGFR |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
US9969719B2 (en) * | 2015-03-11 | 2018-05-15 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Substituted 2-hydrogen-pyrazole derivative serving as anticancer drug |
TWI609687B (zh) | 2015-04-14 | 2018-01-01 | 美國禮來大藥廠 | 平滑肌肉瘤之標靶性治療 |
TWI696617B (zh) * | 2015-04-28 | 2020-06-21 | 大陸商上海復尚慧創醫藥研究有限公司 | 特定蛋白質激酶抑制劑 |
MX2017015277A (es) | 2015-05-29 | 2018-02-19 | Teijin Pharma Ltd | Derivado de pirido[3,4-d]pirimidina y sal farmaceuticamente aceptable de este. |
CN104892580B (zh) * | 2015-06-17 | 2018-01-26 | 镇江圣安医药有限公司 | 一种新型苯并咪唑‑嘧啶胺衍生物、及其应用 |
CN106316935B (zh) * | 2015-06-30 | 2019-03-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种Abemaciclib中间体的制备方法 |
CN105111191B (zh) * | 2015-07-21 | 2018-06-08 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种用于合成cdk9抑制剂的关键中间体及其制备方法和用途 |
CN106467517B (zh) * | 2015-08-14 | 2019-09-06 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 氘修饰的Abemaciclib衍生物 |
CN105153119B (zh) * | 2015-09-11 | 2019-01-01 | 广州必贝特医药技术有限公司 | 吡啶嘧啶胺类化合物或吡啶吡啶胺类化合物及其应用 |
CN106608879A (zh) | 2015-10-27 | 2017-05-03 | 甘李药业股份有限公司 | 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途 |
SG11201803213XA (en) | 2015-11-12 | 2018-05-30 | Siamab Therapeutics Inc | Glycan-interacting compounds and methods of use |
CN106810536A (zh) * | 2015-11-30 | 2017-06-09 | 甘李药业股份有限公司 | 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途 |
WO2017108781A1 (en) * | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Ratiopharm Gmbh | Abemaciclib form iv |
CN106928216A (zh) * | 2015-12-31 | 2017-07-07 | 中国科学院上海药物研究所 | 具有erk激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途 |
US10662186B2 (en) | 2015-12-31 | 2020-05-26 | Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. | Substituted pyrimidines as cyclin-dependent kinase inhibitors |
WO2017133701A1 (en) * | 2016-02-06 | 2017-08-10 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain protein kinase inhibitors |
WO2017160568A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Eli Lilly And Company | Combination therapy comprising the cdk4/6 inhibitor necitumumab and the egfr inhibitor abemaciclib for use in treating cancer |
US11077110B2 (en) | 2016-03-18 | 2021-08-03 | Tufts Medical Center | Compositions and methods for treating and preventing metabolic disorders |
CN107266421B (zh) * | 2016-04-08 | 2020-12-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 取代的苯并咪唑类衍生物 |
CN107286134B (zh) * | 2016-04-11 | 2019-04-12 | 上海勋和医药科技有限公司 | 2,4-二取代嘧啶衍生物作为cdk抑制剂及其应用 |
ES2898952T3 (es) | 2016-04-12 | 2022-03-09 | Lilly Co Eli | Terapia de combinación con inhibidores de Notch y PI3K/mTOR para su uso en el tratamiento del cáncer de ovario |
CN109310684B (zh) * | 2016-04-12 | 2021-11-19 | 伊莱利利公司 | 用于治疗癌症的notch和cdk4/6抑制剂的组合疗法 |
WO2017180461A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Eli Lilly And Company | Combination therapy of ramucirumab and abemaciclib for use in treatment of mantle cell lymphoma |
EP3445765A4 (en) * | 2016-04-22 | 2019-09-18 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | DEGRADATION OF CYCLINE-DEPENDENT KINASE 4/6 (CDK4 / 6) BY CONJUGATION OF CDK4 / 6 INHIBITORS WITH E3 LIGASE-LIKE LIGAND AND METHODS OF USE |
EP3622953B1 (en) | 2016-05-17 | 2021-03-17 | Scandion Oncology A/S | Combination treatment of cancer |
CA3025024A1 (en) | 2016-05-20 | 2017-11-23 | Eli Lilly And Company | Combination therapy with notch and pd-1 or pd-l1 inhibitors |
JP2019516767A (ja) * | 2016-05-23 | 2019-06-20 | イーライ リリー アンド カンパニー | 癌の治療のためのペンブロリズマブとアベマシクリブとの組合せ |
WO2017205213A1 (en) | 2016-05-23 | 2017-11-30 | Eli Lilly And Company | Combination therapy of abemaciclib and immune checkpoint modulators for use in the treatment of cancer |
CN106008468B (zh) * | 2016-06-07 | 2018-11-23 | 上海宣创生物科技有限公司 | 玻玛西尼a晶型、b晶型、c晶型及其制备方法 |
WO2018017410A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-25 | Eli Lilly And Company | Combination therapy of abemaciclib and a pi3 kinase/mtor dual inhibitor for use in the treatment of breast cancer |
IL264950B2 (en) | 2016-08-23 | 2024-01-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Combined treatments for the treatment of malignant liver cell carcinoma |
WO2018045957A1 (zh) * | 2016-09-07 | 2018-03-15 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种cdk4/6抑制剂及其制备方法和应用 |
CN107793399A (zh) * | 2016-09-07 | 2018-03-13 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | Cdk4/6抑制剂及其制备方法和应用 |
CN107868082A (zh) * | 2016-09-22 | 2018-04-03 | 上海宣创生物科技有限公司 | 玻玛西尼甲磺酸盐a晶型及其制备方法 |
WO2018063873A1 (en) * | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Eli Lilly And Company | Combination therapy of abemaciclib and a pi3 kinase/mtor dual inhibitor for use in the treatment of pancreatic cancer |
EP3525796A1 (en) | 2016-10-12 | 2019-08-21 | Eli Lilly and Company | Targeted treatment of mature t-cell lymphoma |
CA3040815C (en) | 2016-10-20 | 2021-07-20 | Steven Martin Evans | Anti-proliferative agents for treating pah |
WO2018081204A1 (en) * | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Li George Y | DEUTERATED N-(5-((4-ETHYLPIPERAZIN-1-YL)METHYL) PYRIDIN-2-YL)-5-FLUORO-4-(4-FLUORO-1-ISOPROPYL-2-METHYL-1H-BENZO[d]IMIDAZOL-6-YL)PYRIMIDIN-2-AMINE |
CN106588884B (zh) * | 2016-11-10 | 2019-04-09 | 浙江大学 | 2-多取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和医药用途 |
WO2018094143A1 (en) | 2016-11-17 | 2018-05-24 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
SI3546458T1 (sl) | 2016-11-28 | 2021-03-31 | Teijin Pharma Limited | Derivati ((piridin-2-il)-amino)pirido(3,4-d)pirimidina in ((piridazin-3-il)amino)pirido(3,4-d)pirimidina kot zaviralci CDK4/6 za zdravljenje npr. revmatoidnega artritisa, arterioskleroze, pljučne fibroze, možganske kapi ali raka |
IL267299B (en) | 2016-12-16 | 2022-09-01 | Cstone Pharmaceuticals | cdk4/6 inhibitor |
US11053238B2 (en) | 2016-12-22 | 2021-07-06 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives, preparation methods and uses thereof |
WO2018121766A1 (zh) * | 2016-12-30 | 2018-07-05 | 上海医药集团股份有限公司 | 含氮稠杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物和应用 |
CN117357638A (zh) | 2017-02-17 | 2024-01-09 | 弗雷德哈钦森癌症中心 | 用于治疗bcma相关癌症和自身免疫性失调的联合疗法 |
GB201702947D0 (en) * | 2017-02-23 | 2017-04-12 | Domainex Ltd | Novel compounds |
US10729692B2 (en) * | 2017-02-26 | 2020-08-04 | Institute For Cancer Research | Dual inhibition of CDK and HSP90 destabilize HIF1alpha and synergistically induces cancer cell death |
KR20240044544A (ko) | 2017-03-03 | 2024-04-04 | 씨젠 인크. | 글리칸-상호작용 화합물 및 사용 방법 |
RU2764724C2 (ru) | 2017-03-16 | 2022-01-19 | ЭИСАЙ Р энд Д МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД. | Комбинированная терапия для лечения рака молочной железы |
US20200054634A1 (en) * | 2017-05-02 | 2020-02-20 | Eli Lilly And Company | Endocrine therapy and abemaciclib combination for the adjuvant treatment of node-positive, early stage, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative breast cancer |
CN108794452B (zh) * | 2017-05-05 | 2021-05-28 | 上海时莱生物技术有限公司 | 具有激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途 |
CN108929312A (zh) * | 2017-05-22 | 2018-12-04 | 南开大学 | 具有cdk或hdac抑制活性的新型苯并杂环联嘧啶抑制剂 |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
KR20200016969A (ko) | 2017-06-16 | 2020-02-17 | 베타 파마, 인크. | N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1h-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 및 그의 염의 제약 제제 |
CN109503573A (zh) * | 2017-09-14 | 2019-03-22 | 昆明圣加南生物科技有限公司 | 2-取代苯胺基嘧啶衍生物及其用途 |
CN107827875B (zh) * | 2017-09-25 | 2021-07-09 | 文韬创新药物研究(北京)有限责任公司 | 一种苯并咪唑类衍生物作为周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的应用 |
WO2019102492A1 (en) | 2017-11-23 | 2019-05-31 | Mylan Laboratories Limited | Crystalline polymorphs of abemaciclib |
BR112020012635A2 (pt) | 2017-12-22 | 2020-12-01 | Ravenna Pharmaceuticals, Inc. | derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol fosfato quinase |
WO2019133864A1 (en) | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Accutar Biotechnology | DUAL INHIBITORS OF PARP1 and CDK |
CA3087570A1 (en) | 2018-01-08 | 2019-07-11 | G1 Therapeutics, Inc. | G1t38 superior dosage regimes |
MX2020007959A (es) | 2018-01-29 | 2020-09-18 | Beta Pharma Inc | Derivados de 2h-indazol e inhibidores de cdk4 y cdk6 y sus usos terapeuticos. |
CN110117272B (zh) * | 2018-02-05 | 2021-12-10 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的盐及其晶型 |
BR112020015431A2 (pt) | 2018-02-15 | 2020-12-08 | Nuvation Bio Inc. | Compostos heterocíclicos como inibidores de quinase |
WO2019168847A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-09-06 | Incyte Corporation | Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors |
CN108191747A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-06-22 | 盐城师范学院 | 一种Abemaciclib中间体的制备方法 |
BR112020017807A2 (pt) | 2018-04-05 | 2020-12-22 | Johnson Matthey Public Limited Company | Composto, e, processos para a preparação da forma i em estado sólido de solvato de abc em metanol variável, para a preparação da forma iii de hidrato e abemaciclib em estado sólido e para a preparação da forma ii de abemaciclib anidro em estado sólido |
WO2019200502A1 (zh) * | 2018-04-16 | 2019-10-24 | 杭州领业医药科技有限公司 | 玻玛西尼甲磺酸盐晶型及其制备方法和药物组合物 |
SG11202009992VA (en) | 2018-04-26 | 2020-11-27 | Pfizer | 2-amino-pyridine or 2-amino-pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors |
CA3099287A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
US11174257B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-11-16 | Incyte Corporation | Salts of an FGFR inhibitor |
SG11202011041YA (en) * | 2018-05-06 | 2020-12-30 | Ayala Pharmaceuticals Inc | Combination compositions comprising bisfluoroalkyl-1,4- benzodiazepinone compounds and methods of use thereof |
CA3100731A1 (en) | 2018-05-18 | 2019-11-21 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors |
AU2019297361A1 (en) | 2018-07-05 | 2021-02-25 | Incyte Corporation | Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors |
MX2021000895A (es) * | 2018-07-27 | 2021-08-24 | California Inst Of Techn | Inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas (cdk) y usos de los mismos. |
CN109232541B (zh) * | 2018-09-30 | 2020-04-24 | 中国医学科学院放射医学研究所 | 脯氨酰羟化酶与组蛋白去乙酰化酶双重抑制剂及其制备方法和应用 |
US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
CN109180589A (zh) * | 2018-10-16 | 2019-01-11 | 武汉工程大学 | 玻玛西尼中间体的制备方法 |
US20220041577A1 (en) * | 2018-11-30 | 2022-02-10 | Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. | Heterocyclic Compound as CDK-HDAC Double-Channel Inhibitor |
SG11202106635WA (en) | 2018-12-21 | 2021-07-29 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
TWI829857B (zh) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶 |
JP2022519205A (ja) * | 2019-01-29 | 2022-03-22 | ベータ・ファーマ・インコーポレイテッド | 脳腫瘍および脳転移の治療剤としての2h-インダゾール誘導体 |
TW202045181A (zh) | 2019-02-15 | 2020-12-16 | 美商英塞特公司 | 細胞週期蛋白依賴性激酶2生物標記物及其用途 |
WO2020168197A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Incyte Corporation | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors |
US11472791B2 (en) | 2019-03-05 | 2022-10-18 | Incyte Corporation | Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
WO2020205560A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors |
US11440914B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-13 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
US11447494B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-20 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
MA55909A (fr) * | 2019-05-05 | 2022-03-16 | Qilu Regor Therapeutics Inc | Inhibiteurs de cdk |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CN114502196A (zh) | 2019-08-01 | 2022-05-13 | 因赛特公司 | Ido抑制剂的给药方案 |
WO2021030843A1 (en) | 2019-08-13 | 2021-02-18 | Johnson Matthey Public Limited Company | Solid-state forms of abemaciclib, their use and preparation |
CR20220066A (es) | 2019-08-14 | 2022-11-28 | Incyte Corp | Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2 |
WO2021072232A1 (en) | 2019-10-11 | 2021-04-15 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as cdk2 inhibitors |
CR20220169A (es) | 2019-10-14 | 2022-10-27 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inhibidores de fgfr |
WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CN110540535B (zh) * | 2019-10-23 | 2020-07-31 | 上海再启生物技术有限公司 | 适合放大制备4-(6-氨基吡啶-3-基)取代哌啶的工艺方法 |
BR112022010664A2 (pt) | 2019-12-04 | 2022-08-16 | Incyte Corp | Derivados de um inibidor de fgfr |
EP4069696A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CN116234803A (zh) | 2019-12-23 | 2023-06-06 | 冰洲石生物科技公司 | 用于治疗癌症的雌激素受体降解剂和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合 |
AU2021230385A1 (en) | 2020-03-06 | 2022-09-22 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising AXL/MER and PD-1/PD-L1 inhibitors |
US20230118053A1 (en) * | 2020-03-27 | 2023-04-20 | Jiangsu Alphamab Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Combination of anti-her2 antibody and cdk inhibitior for tumor treatment |
MX2022012780A (es) | 2020-04-16 | 2023-01-18 | Incyte Corp | Inhibidores de homologo de oncogen viral de sarcoma de rata kirsten (kras) triciclicos fusionados. |
WO2021231526A1 (en) | 2020-05-13 | 2021-11-18 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors |
US10988479B1 (en) | 2020-06-15 | 2021-04-27 | G1 Therapeutics, Inc. | Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof |
WO2021259203A1 (zh) * | 2020-06-22 | 2021-12-30 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种cdk4/6抑制剂的制备方法 |
CN113880814B (zh) * | 2020-07-01 | 2024-01-05 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种嘧啶胺类化合物及应用 |
CN113880809B (zh) * | 2020-07-03 | 2022-10-18 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和应用 |
WO2022047093A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras |
WO2022042738A1 (zh) * | 2020-08-31 | 2022-03-03 | 甘李药业股份有限公司 | 一种含cdk4/6抑制剂的药物组合物 |
CN112028834B (zh) * | 2020-09-11 | 2022-03-29 | 济南悟通生物科技有限公司 | 一种阿贝西利的中间体的合成方法 |
US11767320B2 (en) | 2020-10-02 | 2023-09-26 | Incyte Corporation | Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS |
CN114539225B (zh) * | 2020-11-11 | 2024-02-20 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 2-氨基-嘧啶类化合物 |
CN112390793B (zh) * | 2021-01-19 | 2021-04-27 | 中国药科大学 | Cdk6/dyrk2双靶点抑制剂及其制备方法和应用 |
WO2022155941A1 (en) | 2021-01-25 | 2022-07-28 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Cdk2 inhibitors |
WO2022162122A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-04 | Biotx.Ai Gmbh | Genetically verified netosis inhibitor for use in the treatment of a sars-cov2 infection |
US20240116925A1 (en) * | 2021-02-10 | 2024-04-11 | Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. | Salt of nitrogen-containing fused heterocyclic compound or crystal form thereof, and preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof |
WO2022206888A1 (en) | 2021-03-31 | 2022-10-06 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Cdk2 inhibitors and use thereof |
WO2022221170A1 (en) | 2021-04-12 | 2022-10-20 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent |
WO2022218247A1 (zh) * | 2021-04-12 | 2022-10-20 | 甘李药业股份有限公司 | 作为cdk4/6抑制剂的氘代化合物 |
EP4352060A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
EP4352059A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CN113248500B (zh) * | 2021-06-10 | 2021-10-19 | 中国药科大学 | 氮杂吲哚嘧啶胺杂环化合物及其制备方法和应用 |
US11981671B2 (en) | 2021-06-21 | 2024-05-14 | Incyte Corporation | Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors |
KR20240032915A (ko) | 2021-07-07 | 2024-03-12 | 인사이트 코포레이션 | Kras의 저해제로서의 삼환식 화합물 |
CA3224841A1 (en) | 2021-07-14 | 2023-01-19 | Zhenwu Li | Tricyclic compounds as inhibitors of kras |
WO2023034290A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-03-09 | Incyte Corporation | Naphthyridine compounds as inhibitors of kras |
WO2023040914A1 (zh) * | 2021-09-14 | 2023-03-23 | 甘李药业股份有限公司 | 一种cdk4/6抑制剂的医药用途 |
WO2023049697A1 (en) | 2021-09-21 | 2023-03-30 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras |
WO2023056421A1 (en) | 2021-10-01 | 2023-04-06 | Incyte Corporation | Pyrazoloquinoline kras inhibitors |
AU2022367432A1 (en) | 2021-10-14 | 2024-05-02 | Incyte Corporation | Quinoline compounds as inhibitors of kras |
TW202320792A (zh) | 2021-11-22 | 2023-06-01 | 美商英塞特公司 | 包含fgfr抑制劑及kras抑制劑之組合療法 |
TW202329937A (zh) | 2021-12-03 | 2023-08-01 | 美商英塞特公司 | 雙環胺ck12抑制劑 |
WO2023107428A1 (en) * | 2021-12-07 | 2023-06-15 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating traumatic brain injury |
WO2023107525A1 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Eli Lilly And Company | Cdk4 and 6 inhibitor in combination with fulvestrant for the treatment of hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced or metastatic breast cancer in patients previously treated with a cdk4 and 6 inhibitor |
WO2023107705A1 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as cdk12 inhibitors |
US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
WO2023114225A1 (en) | 2021-12-14 | 2023-06-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Pharmaceutical combination comprising abemaciclib and a pi3k and/or a mtor inhibitor for the treatment of mantle cell lymphoma |
WO2023114264A1 (en) | 2021-12-15 | 2023-06-22 | Eli Lilly And Company | Combination for treatment of high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer |
WO2023109875A1 (en) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Edigene Therapeutics (Beijing) Inc. | Biomarkers for colorectal cancer treatment |
AR128043A1 (es) | 2021-12-22 | 2024-03-20 | Incyte Corp | Sales y formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
TW202341982A (zh) | 2021-12-24 | 2023-11-01 | 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 | Cdk2抑制劑及其用途 |
WO2023168686A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors |
TW202342023A (zh) | 2022-03-07 | 2023-11-01 | 美商英塞特公司 | Cdk2抑制劑之固體形式、鹽及製備方法 |
CN115057845B (zh) * | 2022-06-14 | 2024-05-03 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种阿贝西利的制备方法 |
WO2023250430A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Incyte Corporation | Bicyclic amine cdk12 inhibitors |
WO2024015731A1 (en) | 2022-07-11 | 2024-01-18 | Incyte Corporation | Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants |
WO2024032751A1 (zh) * | 2022-08-12 | 2024-02-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种取代的2-氢-吡唑衍生物的晶型及其制备方法 |
WO2024049926A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Arvinas Operations, Inc. | Dosage regimens of estrogen receptor degraders |
JP2024067010A (ja) | 2022-11-02 | 2024-05-16 | ペトラ・ファーマ・コーポレイション | 疾患の治療用のホスホイノシチド3-キナーゼ(pi3k)のアロステリッククロメノン阻害剤 |
WO2024100236A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Astrazeneca Ab | Combination therapies for the treatment of cancer |
CN117298115A (zh) * | 2022-11-18 | 2023-12-29 | 轩竹生物科技股份有限公司 | CDKs抑制剂的药物组合物及制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1835951A (zh) * | 2003-07-11 | 2006-09-20 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 选择性cdk4抑制剂的羟乙基磺酸盐 |
CN101001857A (zh) * | 2002-01-22 | 2007-07-18 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9619284D0 (en) | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US20030004174A9 (en) | 2000-02-17 | 2003-01-02 | Armistead David M. | Kinase inhibitors |
JP2007510706A (ja) | 2003-11-10 | 2007-04-26 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | 痛みを治療するためのバニロイド−1受容体アンタゴニストとしての、置換された含窒素六員アミノ複素環 |
CA2553513A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Altana Pharma Ag | N-4-(6- (heteo) aryl-pyrimidin-4-ylaminophenyl) -bezenesulfonamides as kinase inhibitors |
WO2005076854A2 (en) | 2004-02-04 | 2005-08-25 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidinone compounds useful as kinase inhibitors |
JP4866723B2 (ja) | 2004-02-26 | 2012-02-01 | 協和発酵キリン株式会社 | 好中球性炎症疾患の予防及び/または治療剤 |
TW200628463A (en) | 2004-11-10 | 2006-08-16 | Synta Pharmaceuticals Corp | Heteroaryl compounds |
BRPI0706747A2 (pt) | 2006-01-30 | 2011-04-05 | Exelixis Inc | 4-aril-2-amino-pirimidinas ou 4-aril-2-aminoalquil-pirimidinas como moduladores jak-2 e composições farmacêuticas que os contenham |
AR067585A1 (es) | 2007-07-19 | 2009-10-14 | Schering Corp | Compuestos heterociclicos de amidas como inhibidores de la proteincinasa |
-
2009
- 2009-12-09 JO JO2009473A patent/JO2885B1/en active
- 2009-12-09 PA PA20098852901A patent/PA8852901A1/es unknown
- 2009-12-10 AR ARP090104781A patent/AR074575A1/es active IP Right Grant
- 2009-12-11 TW TW098142587A patent/TWI429635B/zh active
- 2009-12-15 MX MX2011006757A patent/MX2011006757A/es active IP Right Grant
- 2009-12-15 PT PT97754774T patent/PT2379528E/pt unknown
- 2009-12-15 RS RS20130529A patent/RS53061B/en unknown
- 2009-12-15 KR KR1020117014273A patent/KR101297497B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-15 WO PCT/US2009/068030 patent/WO2010075074A1/en active Application Filing
- 2009-12-15 UA UAA201107836A patent/UA104603C2/ru unknown
- 2009-12-15 PL PL09775477T patent/PL2379528T3/pl unknown
- 2009-12-15 ES ES09775477T patent/ES2435798T3/es active Active
- 2009-12-15 NZ NZ593114A patent/NZ593114A/xx unknown
- 2009-12-15 PE PE2011001255A patent/PE20120107A1/es active IP Right Grant
- 2009-12-15 CA CA2747055A patent/CA2747055C/en active Active
- 2009-12-15 AU AU2009330365A patent/AU2009330365B2/en active Active
- 2009-12-15 SI SI200930740T patent/SI2379528T1/sl unknown
- 2009-12-15 EA EA201170872A patent/EA018808B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2009-12-15 EP EP09775477.4A patent/EP2379528B1/en active Active
- 2009-12-15 DK DK09775477.4T patent/DK2379528T3/da active
- 2009-12-15 JP JP2011542335A patent/JP5417453B2/ja active Active
- 2009-12-15 US US12/637,789 patent/US7855211B2/en active Active
- 2009-12-15 SG SG2011045887A patent/SG172331A1/en unknown
- 2009-12-15 MY MYPI20112870 patent/MY150547A/en unknown
- 2009-12-15 CN CN200980151778.XA patent/CN102264725B/zh active Active
- 2009-12-15 BR BRPI0924183A patent/BRPI0924183B8/pt active IP Right Grant
-
2011
- 2011-06-02 IL IL213350A patent/IL213350A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2011-06-09 TN TN2011000293A patent/TN2011000293A1/fr unknown
- 2011-06-14 MA MA33946A patent/MA32903B1/fr unknown
- 2011-06-17 ZA ZA2011/04505A patent/ZA201104505B/en unknown
- 2011-06-17 HN HN2011001701A patent/HN2011001701A/es unknown
- 2011-06-17 CR CR20110343A patent/CR20110343A/es unknown
- 2011-06-21 GT GT201100181A patent/GT201100181A/es unknown
- 2011-06-22 DO DO2011000204A patent/DOP2011000204A/es unknown
- 2011-06-22 EC EC2011011157A patent/ECSP11011157A/es unknown
- 2011-06-23 CO CO11079274A patent/CO6382125A2/es active IP Right Grant
-
2012
- 2012-01-09 HK HK12100213.7A patent/HK1159630A1/xx unknown
-
2013
- 2013-11-06 HR HRP20131051AT patent/HRP20131051T1/hr unknown
-
2019
- 2019-02-19 CY CY2019009C patent/CY2019009I2/el unknown
- 2019-02-20 FI FIC20190008C patent/FIC20190008I1/fi unknown
- 2019-03-06 HU HUS1900014C patent/HUS000509I2/hu unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101001857A (zh) * | 2002-01-22 | 2007-07-18 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 |
CN1835951A (zh) * | 2003-07-11 | 2006-09-20 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 选择性cdk4抑制剂的羟乙基磺酸盐 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109689641A (zh) * | 2016-09-09 | 2019-04-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种取代的2-氢-吡唑衍生物的晶型、盐型及其制备方法 |
CN109761959A (zh) * | 2017-11-09 | 2019-05-17 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种Abemaciclib甲磺酸盐的新合成方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102264725B (zh) | 蛋白激酶抑制剂 | |
ES2609296T3 (es) | Análogos de triazina y su uso como agentes terapéuticos y sondas de diagnóstico | |
AU2015257456B2 (en) | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer | |
US10570141B2 (en) | Substituted pyrrolopyrimidine CDK inhibitor, pharmaceutical composition containing same and use thereof | |
AU2018234985B2 (en) | Deuterated imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer | |
CA3224674A1 (en) | Tricyclic compounds as inhibitors of kras | |
WO2022261159A1 (en) | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors | |
US20230131025A1 (en) | Quinolyl phosphine oxide compound, and composition and application thereof | |
WO2019057757A1 (en) | 1,3-DIHYDROIMIDAZO [4,5-C] CINNOLIN-2-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER | |
CA3015953A1 (en) | N,n-dimethyl-3-[[5-(3-methyl-2-oxo-1-tetrahydropyran-4-yl-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-2-pyridyl]oxy]propan-1-amine oxide as atm (ataxia telangiectasia mutated) kinase modulator for treating cancer | |
CN115636833A (zh) | 作为ATM激酶选择性调节剂的取代的咪唑并[4,5-c]噌啉-2-酮化合物及其用途 | |
WO2021057867A1 (zh) | 一类基于有机胂的cdk抑制剂及其制备方法和用途 | |
EP3923947A1 (en) | Fgfr inhibitors for the treatment of cancer | |
CN107652284A (zh) | 用于治疗增殖性疾病的cdk抑制剂 | |
US20150239885A1 (en) | Pi3k and/or mtor inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |