CN116234803A - 用于治疗癌症的雌激素受体降解剂和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合 - Google Patents

用于治疗癌症的雌激素受体降解剂和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合 Download PDF

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Abstract

本文所提供的是使用具有雌激素受体(ER)降解活性的化合物和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的药物组合、组合物和方法，所述化合物诸如式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物，其中R1、Y、R22、R33、R2、p、X3、X4和Z在本文中被定义。
Figure 802303DEST_PATH_IMAGE002

Description

用于治疗癌症的雌激素受体降解剂和细胞周期蛋白依赖性激 酶抑制剂的组合
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年12月23日提交的美国临时申请号62/952,695的优先权权益，其内容特此通过引用全部合并用于所有目的。
背景技术
雌激素是一种雌性性激素，其通过与其同源的雌激素受体ERα和ERβ结合调节着范围广泛的生理过程，例如雌性生殖系统的发育、骨量的维持以及心血管组织和中枢神经系统的保护。雌激素一与雌激素受体("ER")结合，该受体就会经历造成其同二聚化的构象变化。然后，ER同二聚体与存在于一组特定的靶标基因的启动子中的雌激素反应元件("ERE")结合，并在转录辅助调节因子的帮助下调节它们的表达。
因为ER信号传导与许多途径有关，故众所周知，ER信号传导(特别是通过ERα的)的失调造成细胞增殖不受控制，其最终导致癌症。ER+乳腺癌占所有诊断出的乳腺癌的大约75％以及一些卵巢癌和子宫内膜癌。
ER+癌症的盛行导致数十年的抗雌激素剂作为治疗剂的调查和开发。抗雌激素(即激素)疗法是治疗大多数ER+乳腺癌的首选。有三类主要的抗雌激素疗法，包括芳香酶抑制剂(例如来曲唑和阿那曲唑)、选择性雌激素调节剂(例如他莫昔芬、托瑞米芬和雷洛昔芬)和选择性雌激素受体降解剂(例如氟维司群)。这些类别的抗雌激素疗法通过不同的作用机制(诸如抑制芳香酶、竞争性地与ERα结合和/或引起ERα降解)起作用。
前述疗法可能造成有害作用。例如，施用芳香酶抑制剂会造成骨矿物质密度的降低，其可造成骨折的风险增加。施用选择性雌激素调节剂可造成子宫内膜癌和/或心血管问题(例如深血栓形成和肺栓塞)的发展。此外，前述疗法可能会受害于临床效力不足。
最近，已经开发了选择性地靶向和降解ER的新的小分子(本文称为"ER降解剂")。这些小分子下调ER活性，由此改善细胞增殖，否则其将引起癌症。虽然ER降解剂可以有效地下调ER信号传导，但癌细胞增殖可以通过其他途径进行。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)及其相关蛋白在协调和驱动增殖细胞的细胞周期中发挥着关键作用。贯穿细胞周期的进展由一系列检查点控制调节，其另外也称为限制点，是受调节的CDK。继而，CDK在许多水平上(例如通过与细胞周期蛋白结合)受到调节。肿瘤发展与CDK及其调节剂的遗传改变和失调密切相关，提示CDK抑制剂可能是有用的抗癌治疗。
仍然需要有效和安全的治疗剂以及需要它们在组合疗法中的使用。特别地，需要治疗或预防癌症(诸如ER+癌症)的有效方法。
发明内容
本文所描述的是在有需要的患者中治疗癌症的方法，其包含施用雌激素受体(ER)降解剂和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂。
本文还提供的是包含雌激素受体(ER)降解剂和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的药物组合和制剂。
在一些实施方案中，雌激素受体(ER)降解剂为式(I)的化合物：
Figure BDA0003811552590000021
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物；
其中：
Figure BDA0003811552590000022
是单键或双键；
---是单键或不存在；
Y是-CH3或-O-；
其中当Y是-CH3时，---不存在并且
Figure BDA0003811552590000023
是双键；以及当Y是-O-时，---和/>
Figure BDA0003811552590000024
两者都是单键；
Z是
Figure BDA0003811552590000025
X3和X4各自独立地选自H或卤素；
X1和X2各自独立地选自C(R3)2、NR4、O、S、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代；
A选自：
Figure BDA0003811552590000031
其每个被R55或0、1、2或3个R5取代；
B选自5元至6元环烷基、5元至6元芳基、5元至6元杂环和5元至6元杂芳基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
L*是长度为1个至22个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
R1和R2各自独立地选自H、C1-C6酰基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、烃氧基、酰氧基、羟基和巯基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
每个R3独立地选自H、C1-C6烷基、卤素和羟基；
每个R4独立地选自H、C1-C6烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
每个R55独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烃氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R7)2和-CN，其每个被0、1、2或3个R5取代；
每个R7独立地选自氢、C1-C6烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R6取代，或者两个R7基团合起来形成3元至6元杂环或杂芳基；
每个R5独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烷基、氧代、卤素、氰基和羟基；
R22和R33各自独立地选自H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
其中
Figure BDA0003811552590000041
表示A与X2的连接点；以及
p是1或2。
在一些实施方案中，雌激素受体(ER)降解剂为式(I-A)的化合物：
Figure BDA0003811552590000042
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物。
在一些实施方案中，雌激素受体(ER)降解剂为式(I-B)的化合物：
Figure BDA0003811552590000043
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物。
在一些实施方案中，雌激素受体(ER)降解剂为式(I-B)*的化合物：
Figure BDA0003811552590000044
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物。
在一些实施方案中，CDK抑制剂是CDK1抑制剂。在一些实施方案中，CDK抑制剂是CDK4/6抑制剂。
在一些实施方案中，CDK抑制剂具有根据式(II)的结构：
Figure BDA0003811552590000051
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物，
其中：
M是键、-NH-或-C(O)-；
L是氢、烷基、碳环基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环，其每个任选地被一个或多个取代基取代；
Q是CH2、O、S或键；
W和Y独立地为CH或N，条件是W或Y中的至少一个为N，以及当W为CH时，Q为O或S；以及
R1和R2独立地选自氢、卤素、烷基和杂环，其中烷基和杂环每个任选地被一个或多个取代基取代；或者
R1和R2与它们所连接的原子一起形成碳环基或杂环，其每个任选地被一个或多个取代基取代；以及
R9是氢、卤素或烷基，其中烷基任选地被取代。
在一些实施方案中，CDK抑制剂具有根据式(III)的结构：
Figure BDA0003811552590000052
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物。
在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂选自帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)和阿贝西尼(abemaciclib)或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
附图说明
图1是描述用单独的10nM、30nM和100nM下的帕博西尼以及用单独的或与10nM、30nM和100nM下的帕博西尼组合的ER降解剂160a治疗的ER阳性T47D细胞中细胞生长(％)的细胞生长抑制曲线。
图2是描述用单独的10nM、30nM和100nM下的阿贝西尼以及单独的或与10nM、30nM和100nM下的阿贝西尼组合的表1A中的ER降解剂160a治疗的ER阳性T47D细胞中细胞生长(％)的细胞生长抑制曲线。
图3是描述用单独的10nM、30nM和100nM下的帕博西尼以及用单独的或与10nM、30nM和100nM下的帕博西尼组合的表1B中的ER降解剂86治疗的ER阳性T47D细胞中细胞生长(％)的细胞生长抑制曲线。
图4是描述用单独的10nM、30nM和100nM下的阿贝西尼以及用单独的或与10nM、30nM和100nM下的阿贝西尼组合的表1B中的ER降解剂86治疗的ER阳性T47D细胞中细胞生长(％)的细胞生长抑制曲线。
图5说明在MCF7人肿瘤异种移植模型中来自单独的指示剂量下的表1A中的160a和帕博西尼或其组合的抗肿瘤活性。
图6说明在MCF7人肿瘤异种移植模型中来自单独的指示剂量下的表1B中的86和帕博西尼或其组合的抗肿瘤活性。
图7说明在耐他莫昔芬MCF7人肿瘤异种移植模型中来自单独的指示剂量下的表1A中的160b和帕博西尼或其组合的抗肿瘤活性。
定义
虽然相信以下术语被本领域普通技术人员很好地理解，但阐述以下定义是为了便于说明本公开的主题。
整个本公开中，引用了各种专利、专利申请和出版物。这些专利、专利申请和出版物的公开通过引用全部合并到本公开中，以便更充分地描述截至本公开的日期为止本领域技术人员已知的现有技术。在所引用的专利、专利申请和出版物与本公开之间有任何不一致的情况下，以本公开为准。
当紧接在数字值之前时，术语"约"意为加或减本领域中可接受的变化程度的范围。在一些实施方案中，除非本公开的上下文另有指示，或与这种解释不一致，术语"约"包括该值的10％，例如"约50"意为45至55，"约25,000"意为22,500至27,500等。例如，在诸如"约49、约50、约55…"的一列数字值中，"约50"意为扩展至小于前面的值和后面的值之间间隔的一半的范围，例如大于49.5至小于52.5。此外，应鉴于本文所提供的术语"约"的定义来理解词组"小于约"某值或"大于约"某值。
"受试者"指的是已经或将成为治疗、观察或实验的对象的动物，诸如哺乳动物。本文所述的方法对于人类疗法和兽医应用两者都是有用的。在一个实施方案中，受试者是人。
"任选的"或"任选地"指的是随后所述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件或情形发生的情况和不发生的情况。例如"任选地取代的芳基"包括如下所定义的"芳基"和"取代的芳基"两者。本领域技术人员将理解，关于含有一个或多个取代基的任何基团，这类基团不旨在引入任何空间上不切实际、合成不可行和/或内在不稳定的取代或取代模式。
进一步注意到，可以起草权利要求以排除任何任选的元素。因此，本声明旨在作为使用与权利要求要素的陈述有关的诸如"只"、"仅"等排他性术语或使用"否定"限制的先行基础。
术语"药学上可接受的盐"包括通过使作为碱起作用的活性化合物与无机酸或有机酸反应以形成盐而获得的那些，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、丁二酸、柠檬酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、水杨酸、扁桃酸、碳酸等的盐。本领域技术人员将进一步认识到，酸加成盐可以通过许多已知方法中的任一种通过化合物与适当的无机酸或有机酸的反应来制备。
术语"药学上可接受的酯"包括通过用烷基基团置换酸性基团上的氢，例如通过使酸基与醇或卤代烷基基团反应而获得的那些。酯的实例包括但不限于用烷基置换-C(O)OH基团上的氢以形成-C(O)O烷基。
术语"药学上可接受的溶剂化物"指的是溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物可以称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
如本文所使用的，术语"药物组合"、"治疗组合"或"组合"指的是，一起或分别用于在组合疗法中使用的包含至少两种治疗活性剂的单一剂型或包含至少两种治疗活性剂的单独剂型。例如，一种治疗活性剂被配制成一种剂型，以及另一种治疗活性剂被配制成单一剂型或不同剂型。例如，一种治疗活性剂被配制成固体口服剂型，而第二种治疗活性剂被配制成用于肠胃外给药的溶液剂型。
术语"治疗"意为减轻、缓和、延迟、减少、逆转、改善或控制受试者状况的至少一种症状的一种或多种。术语"治疗"还可以意为阻止、延迟发作(即在状况的临床表现之前的时期)或降低状况发展或恶化的风险的一种或多种。
应用于剂量或量的术语"治疗有效的"指的是，在向有需要的患者施用后足以造成所期望的临床益处的化合物或药物制剂的量。
除非另有指示，本文所引用的所有重量百分比(即"重量％"和"wt.％"和w/w)均相对于药物组合物的总重量测量。
当列出值的范围时，其旨在包括该范围内的每个值和子范围。例如，"C1-C6烷基"旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
如本文所用，术语"酰基"指的是R—C(O)—基团，诸如但不限于(烷基)-C(O)—、(烯基)-C(O)—、(炔基)-C(O)—、(芳基)-C(O)—、(环烷基)-C(O)—、(杂芳基)-C(O)—和(杂环基)-C(O)—，其中基团通过羰基官能团被连接在母体分子结构上。在一些实施方案中，它是C1-10酰基基团，指的是酰基的例如烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或杂芳基部分的链原子或环原子加羰基碳的总数量。例如，C4-酰基具有三个其他环原子或链原子加羰基。
如本文可互换使用的"烷基"或"烷基基团"指的是具有从一个至十二个碳原子的完全饱和的直烃链或支化烃链，并且其通过单键连接在分子的其余部分。包括包含从1个至12个的任意数量碳原子的烷基。包含最多达12个碳原子的烷基是C1-C12烷基，包含最多达10个碳原子的烷基是C1-C10烷基，包含最多达6个碳原子的烷基是C1-C6烷基以及包含最多达5个碳原子的烷基是C1-C5烷基。C1-C5烷基包括C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基和C1烷基(即甲基)。C1-C6烷基包括C1-C5烷基的以上所述所有部分，但还包括C6烷基。C1-C10烷基包括C1-C5烷基和C1-C6烷基的以上所述所有部分，但还包括C7、C8、C9和C10烷基。类似地，C1-C12烷基包括所有前面的部分，但还包括C11和C12烷基。C1-C12烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基(i-propyl)、异丙基(sec-propyl)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。在一些实施方案中，"烷基"是直链烃。在一些实施方案中，"烷基"是支化烃。除非在说明书中另有具体规定，烷基基团可以任选地被取代。
"烃氧基"指的是式-ORa的基团，其中Ra是如以上所定义的含有一个至十二个碳原子的烷基、烯基或炔基。除非在说明书中另有具体规定，烃氧基可以任选地被取代。
如本文可互换使用的"烷撑"或"烷撑链"指的是完全饱和的直二价烃链或支化二价烃链，并且其具有从一个至十二个碳原子。C1-C12烷撑的非限制性实例包括甲撑、乙撑、丙撑、正丁撑、乙烯撑、丙烯撑、正丁烯撑、丙炔撑、正丁炔撑等。烷撑链通过单键连接在分子的其余部分上以及通过单键连接在基团上。烷撑链与分子的其余部分以及与基团的连接点可以是通过链内的一个碳或任何两个碳。除非在说明书中另有具体规定，烷撑链可以任选地被取代。
如本文可互换使用的"烯基"或"烯基基团"指的是具有从二个至十二个碳原子并且具有一个或多个碳-碳双键的直烃链或支化烃链。每个烯基基团通过单键连接在分子的其余部分上。包括包含从2个至12个的任意数量的碳原子的烯基基团。包含最多达12个碳原子的烯基基团是C2-C12烯基，包含最多达10个碳原子的烯基是C2-C10烯基，包含最多达6个碳原子的烯基基团是C2-C6烯基以及包含最多达5个碳原子的烯基是C2-C5烯基。C2-C5烯基包括C5烯基、C4烯基、C3烯基和C2烯基。C2-C6烯基包括C2-C5烯基的以上所述所有部分，但还包括C6烯基。C2-C10烯基包括C2-C5烯基和C2-C6烯基的以上所述所有部分，但还包括C7、C8、C9和C10烯基。类似地，C2-C12烯基包括所有前面的部分，但还包括C11和C12烯基。C2-C12烯基的非限制性实例包括乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基，5-庚烯基，6-庚烯基、1-辛烯基，2-辛烯基、3-辛烯基，4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一碳烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、6-十一碳烯基、7-十一碳烯基、8-十一碳烯基、9-十一碳烯基、10-十一碳烯基、1-十二碳烯基、2-十二碳烯基、3-十二碳烯基、4-十二碳烯基、5-十二碳烯基、6-十二碳烯基、7-十二碳烯基、8-十二碳烯基、9-十二碳烯基、10-十二碳烯基和11-十二碳烯基。除非在说明书中另有具体规定，烃基基团可以任选地被取代。
如本文可互换使用的"炔基"或"炔基基团"指的是具有从二个至十二个碳原子并且具有一个或多个碳-碳三键的直烃链或支化烃链。每个炔基基团通过单键连接在分子的其余部分上。包括包含从2个至12个的任意数量的碳原子的炔基基团。包含最多达12个碳原子的炔基基团是C2-C12炔基，包含最多达10个碳原子的炔基是C2-C10炔基，包含最多达6个碳原子的炔基基团是C2-C6炔基以及包含最多达5个碳原子的炔基是C2-C5炔基。C2-C5炔基包括C5炔基、C4炔基、C3炔基和C2炔基。C2-C6炔基包括C2-C5炔基的以上所述所有部分，但还包括C6炔基。C2-C10炔基包括C2-C5炔基和C2-C6炔基的以上所述所有部分，但还包括C7、C8、C9和C10炔基。类似地，C2-C12炔基包括所有前面的部分，但还包括C11和C12炔基。C2-C12烯基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。除非在说明书中另有具体规定，炔基基团可以任选地被取代。
"芳基"指的是包含氢、6个至18个碳原子和至少一个芳环的烃环体系，其通过单键连接在其余分子上。为了本发明的目的，芳基可以是单环、双环、三环或四环环体系，其可以包括稠环或桥环体系。芳基包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、
Figure BDA0003811552590000101
、荧蒽、芴、不对称苯并二茚、对称苯并二茚、茚满、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和苯并菲的芳基。除非在说明书中另有具体规定，芳基可以任选地被取代。
如本文可互换使用的"芳烷基"或"芳基烷基"指的是式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如以上所定义的烷撑基团以及Rc是一个或多个如以上所定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等。除非在说明书中另有具体规定，芳烷基基团可以任选地被取代。
"碳环基"、"碳环(carbocyclic ring)"或"碳环(carbocycle)"指的是环结构，其中形成环的原子各自为碳，并且其通过单键连接在分子的其余部分上。碳环可以在环中包含从3个至20个碳原子。碳环包括如本文所定义的芳基和环烷基、环烯基和环炔基。除非在说明书中另有具体规定，碳环基基团可以任选地被取代。
"环烷基"指的是只由碳原子和氢原子组成的稳定非芳族单环或多环完全饱和烃，其可以包括稠环、螺环或桥环体系(例如稠环或桥环体系)，具有从三个至二十个碳原子，并且其通过单键连接在分子的其余部分上。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基双环[2.2.1]庚基等。除非在说明书中另有具体规定，环烷基基团可以任选地被取代。
"环烯基"指的是具有一个或多个碳-碳双键的只由碳原子和氢原子组成的稳定非芳族单环或多环烃，其可以包括稠环或桥环体系，具有从三个至二十个碳原子，优选具有从三个至十个碳原子，并且其通过单键连接在分子的其余部分上。单环环烯基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
多环环烯基包括例如双环[2.2.1]庚-2-烯基等。除非在说明书中另有具体规定，环烯基基团可以任选地被取代。
"环炔基"指的是具有从3个至20个碳原子和一个或多个碳-碳三键的只由碳原子和氢原子组成的稳定非芳族单环或多环烃，其可以包括稠环或桥环体系，并且其通过单键连接在分子的其余部分上。单环环炔基包括例如环庚炔基、环辛炔基等。除非在说明书中另有具体规定，环炔基基团可以任选地被取代。
"卤代烷基"指的是被一个或多个如以上所定义的卤素基团取代的如以上所定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中另有具体规定，卤代烷基基团可以任选地被取代。
如本文可互换使用的"杂环基"、"杂环(heterocyclic ring)"或"杂环(heterocycle)"指的是稳定的3元至20元芳族或非芳族环，其由2个至12个碳原子和从一个至六个选自氮、氧和硫的杂原子组成，并且其通过单键连接在分子的其余部分上。杂环基或杂环包括如以下所定义的杂芳基。除非在说明书中另有具体规定，杂环基可以是单环、双环、三环或四环环体系，其可以包括稠环、螺环或桥环体系(例如稠环或桥环体系)；以及杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；以及杂环基可以是部分或完全饱和的。这类杂环基的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代硫代吗啉基和1,1-二氧代硫代吗啉基。例如，生物素基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噻唑基、高哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、噻喃基、吡咯烷-2-酮基或四氢异喹啉基。除非在说明书中另有具体规定，杂环基基团可以任选地被取代。
"杂芳基"指的是包含氢原子、一个至十三个碳原子、一个至六个选自氮、氧和硫的杂原子以及至少一个芳环的5元至20元环体系，并且其通过单键连接在分子的其余部分上。为了本公开的目的，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环环体系，其可以包括稠环或桥环体系；杂芳基可以含有一个或多个与芳环稠合的非芳环(例如环烷基或杂环基)。杂芳基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基(isoquinolyl)、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基(isoquinolinyl)、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另有具体规定，杂芳基基团可以任选地被取代。
"杂芳基烷基"指的是式-Rb-Rf的基团，其中Rb是如以上所定义的烷撑链以及Rf是如以上所定义的杂芳基。除非在说明书中另有具体规定，杂芳基烷基基团可以任选地被取代。
本文所使用的术语"取代"意为至少一个氢原子被与非氢原子的键置换的以上基团的任一个(即烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、碳环基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、N-杂环基、杂芳基等)，所述非氢原子诸如但不限于：诸如F、Cl、Br和I等卤素原子；诸如羟基基团、烃氧基基团和酯基团等基团中的氧原子；诸如硫醇基团、硫代烷基基团、砜基团、磺酰基基团和亚砜基团等基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺等基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基基团、二烷基芳基甲硅烷基基团、烷基二芳基甲硅烷基基团和三芳基甲硅烷基基团等基团中的硅原子；和各种其他基团中的其他杂原子。"取代"还意为一个或多个氢原子被与杂原子(诸如氧代、羰基、羧基和酯基团中的氧，和诸如亚胺、肟、腙和腈等基团中的氮)的更高级的键(例如双键或三键)置换的以上基团的任一个。例如"取代"包括一个或多个氢原子用NRgRh、NRgC(＝O)Rh、NRgC(＝O)NRgRh、NRgC(＝O)ORh、NRgSO2Rh、OC(＝O)NRgRh、ORg、SRg、SORg、SO2Rg、OSO2Rg、SO2ORg、＝NSO2Rg和SO2NRgRh置换的以上基团的任一个。"取代"还意为一个或多个氢原子用C(＝O)Rg、C(＝O)ORg、C(＝O)NRgRh、CH2SO2Rg、CH2SO2NRgRh置换的以上基团的任一个。在前述中，Rg和Rh是相同或不同的并且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烃氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。"取代"进一步意为一个或多个氢原子被与氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代、卤素、烷基、烯基、炔基、烃氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基基团的键置换的以上基团的任一个。此外，"取代"意为两个氢原子各自被键置换以形成含有氢连接的原子的稠环体系的以上基团的任一个。此外，前述取代基每个也可以任选地被一个或多个以上取代基取代。在一些实施方案中，以上基团(即烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、碳环基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、N-杂环基、杂芳基等)的任一个被烃氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫醚、亚硫酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺或硫酮取代。
术语"键"在本文中用于表示两个相邻基团的直接偶合，没有任何中间原子或基团。例如，当式I中的基团是键时，该基团实际上不存在，并且被描述为与该基团连接的部分被键合在一起。
术语"环"可以指的是单环、双环、三环或四环环体系，其可以包括稠环或桥环体系。
本公开的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此作为立体异构体(诸如几何异构体、对映异构体或非对映异构体)存在。当在本文中使用时，术语"立体异构体"由所有几何异构体、对映异构体或非对映异构体组成。这些化合物可以被标示为符号"R"或"S"，这取决于立体碳原子周围的取代基的构型。本公开包括这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体或非对映异构体的混合物在命名法中被标示为"(±)"，但本领域技术人员将认识到，结构可以隐含地表示手性中心。在一些实施方案中，提供实质上不含相应对映异构体的对映异构体或立体异构体。
在一些实施方案中，化合物是(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在其他实施方案中，本文所提供的是化合物的混合物，其中混合物的个体化合物主要以(S)-或(R)-异构构型存在。例如，化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更多的(S)-对映异构体过量值。在其他实施方案中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更多的(S)-对映异构体过量值。在其他实施方案中，化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更多的(R)-对映异构体纯度。在一些其他实施方案中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更多的(R)-对映异构体过量值。
本公开的化合物的个体立体异构体可以从含有不对称中心或立体中心的商业上可获得的起始材料合成制备，或通过制备外消旋混合物之后通过本领域普通技术人员所熟知的拆分方法制备。这些拆分方法由以下例示：(1)将对映异构体的混合物连接在手性助剂上，通过重结晶或色谱分离所得到的非对映异构体混合物，并从助剂释放光学纯产物；(2)使用光学活性拆分剂形成盐；或(3)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。立体异构混合物还可以通过众所周知的方法(诸如手性相气相色谱、手性相高效液相色谱、使化合物作为手性盐络合物结晶或使化合物在手性溶剂中结晶)拆分成它们的组分立体异构体。立体异构体也可以通过众所周知的不对称合成方法从立体异构纯的中间体、试剂和催化剂获得。
几何异构体也可以存在于本公开的化合物中。本发明包括由碳-碳双键周围的取代基的排列或碳环周围的取代基的排列产生的各种几何异构体及其混合物。碳-碳双键周围的取代基被标示为处于"Z"或"E"构型，其中根据IUPAC标准使用术语"Z"和"E"。除非另有指定，描述双键的结构包括E和Z异构体两者。
备选地，碳-碳双键周围的取代基可以称为"顺式"或"反式"，其中"顺式"表示在双键的相同侧上的取代基以及"反式"表示在双键的相对侧上的取代基。碳环周围的取代基的排列被标示为"顺式"或"反式"。术语"顺式"表示在环平面的相同侧上的取代基以及术语"反式"表示在环平面的相对侧上的取代基。取代基被分配在环平面的相同侧和相对侧两者上的化合物的混合物称为"顺式/反式"。
本文所公开的化合物可以作为互变异构体存在，并且两种互变异构形式都旨在被本公开的范围所包括，即使仅描述了一种互变异构结构。
此外，除非另有规定，本文所述的结构还意在包括不同仅在于一种或多种同位素富集的原子存在的化合物。例如，除了氢被氘(2H)或氚(3H)置换或碳被13C-碳原子或14C-碳原子置换之外，具有本发明结构的化合物在本公开的范围内。这类化合物作为例如分析工具、生物测定中的探针或治疗剂是有用的。
如本文所使用的，"癌症"指的是涉及具有侵入或扩散到身体其他部分的可能性的异常细胞生长的疾病、病症和状况。
具体实施方式
本文所描述的是包含雌激素受体(ER)降解剂和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的药物组合。本文还描述的是治疗患有本文所公开的癌症形式的患者或治疗本文所公开的癌症的一种或多种症状的方法，其包含施用雌激素受体(ER)降解剂和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂。合适的ER降解剂包括一种或多种本公开的ER降解剂，诸如式(I)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(I-B*)、(I-C)、(III-C)的化合物、表1A的化合物或表1B)的化合物。在一些实施方案中，ER降解剂是一种或多种式(I)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(I-B*)、(I-C)、(III-C)的化合物、表1A的化合物或表1B)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或互变异构体。在一些实施方案中，ER降解剂是一种或多种式(I)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(I-B*)、(I-C)、(III-C)的化合物、表1A的化合物或表1B)的化合物或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物。合适的(CDK)抑制剂包括一种或多种本公开的(CDK)抑制剂，诸如一种或多种式(II)或(III)的化合物。在一些实施方案中，CDK抑制剂是一种或多种式(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或互变异构体。在一些实施方案中，CDK抑制剂是一种或多种式(II)或(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，CDK抑制剂是CDK4/6抑制剂。在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂是帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西尼或药学上可接受的盐。
不受理论约束，与单独的每种试剂(例如分别地，ER降解剂和CDK抑制剂)相比，施用本公开的一种或多种ER降解剂和一种或多种CDK抑制剂的药物组合提供更大的治疗作用。在一些实施方案中，与单独的每种试剂相比，使用本公开的组合提供的不仅仅是相加的治疗作用。在一些实施方案中，与单独的每种试剂相比，使用本公开的组合提供协同治疗作用。在一些实施方案中，与单独的每种试剂相比，使用本公开的组合在更长的一段时间内提供治疗作用。
施用本公开的药物组合不仅可以造成有益作用，例如协同治疗作用(例如关于减轻、延迟疾病或病症(例如癌症)的进展或抑制其症状)，而且还造成进一步的令人惊讶的有益作用，例如与包含单独的组合搭档之一的单一疗法相比更少的副作用、更持久的反应、改善的生活质量或降低的发病率。
在一些实施方案中，进一步的益处是可以使用较低剂量的本公开的药物组合的治疗剂，例如使得用量不仅可以经常更小，而且还可以较低的频率应用，或者可以被使用以减小用单独的组合搭档之一所观察到的副作用的发生率。
如本文所讨论的，在一些实施方案中，本文所提供的药物组合或组合物或两者显示出协同作用。如本文所使用的，术语"协同作用"指的是使本公开的ER降解剂和本公开的CDK抑制剂作用以产生例如减慢癌症或其症状的症状进展的作用，其大于单独施用的每种药物的作用的简单相加。
通过已建立的测试模型可以证明，本公开的药物组合造成本文所述的有益作用。证明这类有益作用的相关测试模型是本领域技术人员已知的。本公开的组合的药理学活性可以例如在临床研究或动物模型中被证明。
例如，可以使用合适的方法计算协同作用，诸如Sigmoid-Emax方程(Holford,N.H.G.和Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet.6:429-453(1981))、Loewe可加性方程(Loewe,S.和Muischnek,H.,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326(1926))和中值效应方程(Chou,T.C.和Talalay,P.,Adv.Enzyme Regul.22:27-55(1984))。以上所提到的每个方程都可以应用于实验数据以生成对应的图，以帮助评估药物组合的作用。与以上所提到的方程相关的对应的图分别是浓度-作用曲线、等效线图曲线和组合指数曲线。显示协同作用的另外一种方法是作为零假设的最高单试剂模型(HSA)(Berenbaum 1989)。超过HSA模型的超量预测抑制的靶标之间的功能关联(Lehar,Zimmermann等人2007、Lehar,Krueger等人.2009)。该方法造成组合强度的指标z.sub.c。
在一些实施方案中，本公开提供用于向有需要的受试者施用的协同组合(例如包含本文所公开的ER降解剂和CDK抑制剂)，其中每种组分的剂量范围对应于在合适的肿瘤模型或临床研究中所提示的协同范围。
■ER降解剂
在一些实施方案中，具有ER降解活性的化合物降解ERα(又名ER降解剂)。
不受任何理论约束，据信当ERα和泛素连接酶两者结合并密切接近时，可能发生ERα降解。Cereblon("CRBN")E3泛素连接酶是CRBN与受损的DNA结合蛋白1和Cullin 4一起形成E3泛素连接酶复合物的泛素连接酶。它通过使底物密切接近用于泛素化以及随后通过蛋白酶体的降解，而作为底物受体起作用。最近，发现小分子药物(例如沙利度胺及其密切类似物来那度胺和泊马度胺)可以同时与CRBN和其他一些蛋白相互作用。这样做时，CRBN被用于靶标蛋白的降解，诸如IKZF1和IKZF3。这被认为导致沙利度胺和相关化合物的抗骨髓瘤作用。
在一些实施方案中，ER降解剂在美国专利号US 9,944,632或US 10,800,770中被描述，其内容特此通过引用全部合并用于所有目的。
在一个方面，雌激素受体(ER)降解剂是式(I)的化合物：
Figure BDA0003811552590000171
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物；
其中：
Figure BDA0003811552590000172
是单键或双键；
---是单键或不存在；
Y是-CH3或-O-；
其中当Y是-CH3时，---不存在并且
Figure BDA0003811552590000173
是双键；以及当Y是-O-时，---和/>
Figure BDA0003811552590000174
两者都是单键；
Z是
Figure BDA0003811552590000175
X3和X4各自独立地选自H或卤素；
X1和X2各自独立地选自C(R3)2、NR4、O、S、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代；
A选自：
Figure BDA0003811552590000176
/>
Figure BDA0003811552590000181
其每个被R55或0、1、2或3个R5取代；
B选自5元至6元环烷基、5元至6元芳基、5元至6元杂环和5元至6元杂芳基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
L*是长度为1个至22个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
R1和R2各自独立地选自H、C1-C6酰基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、烃氧基、酰氧基、羟基和巯基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
每个R3独立地选自H、C1-C6烷基、卤素和羟基；
每个R4独立地选自H、C1-C6烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
每个R55独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烃氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R7)2和-CN，其每个被0、1、2或3个R5取代；
每个R7独立地选自氢、C1-C6烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R6取代，或者两个R7基团合起来形成3元至6元杂环或杂芳基；
每个R5独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、氰基和羟基；
R22和R33各自独立地选自H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
其中
Figure BDA0003811552590000182
表示A与X2的连接点；以及
p是1或2。
在一个方面，本文所提供的雌激素受体(ER)降解剂是式(I-A)的化合物：
Figure BDA0003811552590000191
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物；
其中：
X1和X2各自独立地选自C(R3)2、NR4、O、S、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代；
A选自：
Figure BDA0003811552590000192
Figure BDA0003811552590000193
其每个被0、1、2或3个R5取代；
B选自5元至6元环烷基、5元至6元芳基、5元至6元杂环和5元至6元杂芳基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
L*是长度为1个至22个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
R1和R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、烃氧基、酰氧基、羟基和巯基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
每个R3独立地选自H、C1-C6烷基、卤素和羟基；
每个R4独立地选自H、C1-C6烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R5取代；以及
每个R5独立地选自C1-C6烷基、卤素、氰基和羟基；
其中
Figure BDA0003811552590000201
表示A与X2的连接点。
在一些实施方案中，式(I)或式(I-A)的化合物可以包括E和Z异构体两者。在一些实施方案中，式(I)或式(I-A)的化合物是反式烯烃和顺式烯烃的混合物。
在式(I)或式(I-A)的化合物的一些实施方案中，A是
Figure BDA0003811552590000202
在一些实施方案中，A是/>
Figure BDA0003811552590000203
在一些实施方案中，A是/>
Figure BDA0003811552590000204
在一些实施方案中，A是
Figure BDA0003811552590000205
在一些实施方案中，A是/>
Figure BDA0003811552590000206
在一些实施方案中，A是/>
Figure BDA0003811552590000207
在一些实施方案中，A是/>
Figure BDA0003811552590000208
在一些实施方案中，A是/>
Figure BDA0003811552590000209
在一些实施方案中，雌激素受体(ER)降解剂是式(II-A)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药学上的盐或水合物：
Figure BDA0003811552590000211
其中：
X1和X2各自独立地选自C(R3)2、NR4、O、S、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。
B选自5元至6元环烷基、5元至6元芳基、5元至6元杂环和5元至6元杂芳基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
C选自：
Figure BDA0003811552590000212
其每个被0、1、2或3个R5取代；
L*是长度为1个至22个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
R1和R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、烃氧基、酰氧基、羟基和巯基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
每个R3独立地选自H、C1-C6烷基、卤素和羟基；
每个R4独立地选自H、C1-C6烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R5取代；以及
每个R5独立地选自C1-C6烷基、卤素、氰基和羟基；
其中
Figure BDA0003811552590000221
表示C与X2的连接点。
在式(II-A)的化合物的一些实施方案中，C是
Figure BDA0003811552590000222
在一些实施方案中，C是/>
Figure BDA0003811552590000223
在一些实施方案中，C是/>
Figure BDA0003811552590000224
在一些实施方案中，C是
Figure BDA0003811552590000225
在一些实施方案中，C是/>
Figure BDA0003811552590000226
在式(I)、(I-A)和/或(II-A)的化合物的一些实施方案中，B是被0、1、2或3个R5取代的5元杂环。在一些实施方案中，B是5元杂环。在一些实施方案中，B是被1个R5取代的5元杂环。在一些实施方案中，R5是C1烷基。
在式(I)、(I-A)和/或(II-A)的化合物的一些实施方案中，B是被0、1、2或3个R5取代的6元杂环。在一些实施方案中，B是6元杂环。在一些实施方案中，B是被1个R5取代的6元杂环。在一些实施方案中，R5是C1烷基。
在式(I)、(I-A)和/或(II-A)的化合物的一些实施方案中，B选自：
Figure BDA0003811552590000231
Figure BDA0003811552590000232
其中/>
Figure BDA0003811552590000233
表示B与A的连接点。在一些实施方案中，B是/>
Figure BDA0003811552590000234
在式(I)、(I-A)和/或(II-A)的化合物的一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自H、C1-C3烷基、卤素、烃氧基、酰氧基、羟基和巯基，其每个被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自H、C1烷基、卤素和羟基，其每个被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或OH。在一些实施方案中，R1是H。在一些实施方案中，R1是OH。在一些实施方案中，R2是H。在一些实施方案中，R2是OH。在一些实施方案中，R1是OH以及R2是H。在一些实施方案中，R1是H以及R2是H。在一些实施方案中，R1是H以及R2是OH。在一些实施方案中，R1是OH以及R2是OH。
在式(I)、(I-A)和/或(II-A)的化合物的一些实施方案中，X1和X2各自独立地选自C(R3)2、NR4、O、S、5元或6元环烷基、5元或6元芳基、5元或6元杂环和5元或6元杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，其中X1和X2各自独立地选自CH2、NR4、O、S、5元或6元环烷基、5元或6元芳基、5元或6元杂环和5元或6元杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，X1是O。在一些实施例中，X1是C(R3)2。在一些实施方案中，R3是H或卤素。在一些实施方案中，卤素是氟。在一些实施方案中，R3是H。在一些实施方案中，X1是NR4。在一些实施方案中，R4选自H、C1-C3烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R4是被0、1、2或3个R5取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R4是被0、1、2或3个R5取代的C1烷基。在一些实施方案中，R4是C1烷基。在一些实施方案中，R4是被0、1、2或3个R5取代的酰基。
在式(I)、(I-A)和/或(II-A)的化合物的一些实施方案中，X1是5元或6元环烷基。在一些实施方案中，X1是5元或6元芳基。在一些实施方案中，X1是5元或6元杂环。在一些实施方案中，X1是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，X1是被0、1、2或3个R5取代的5元或6元环烷基。在一些实施方案中，X1是被0、1、2或3个R5取代的5元或6元芳基。在一些实施方案中，X1是被0、1、2或3个R5取代的5元或6元杂环。在一些实施方案中，X1是被0、1、2或3个R5取代的5元或6元杂芳基。
在式(I)、(I-A)和/或(II-A)的化合物的一些实施方案中，X1选自吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基，二噁烷基、咪唑基、吡唑基、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、四唑、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉和喹唑啉，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，X1选自：
Figure BDA0003811552590000241
Figure BDA0003811552590000242
在一些实施方案中，X1选自：
Figure BDA0003811552590000243
在式(I)、(I-A)和/或(II-A)的化合物的一些实施方案中，X2选自：
Figure BDA0003811552590000244
Figure BDA0003811552590000251
在式(I)、(I-A)和/或(II-A)的化合物的一些实施方案中，L*是长度为1个至16个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，L*是长度为1个至14个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，L*是长度为1个至12个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，L*是长度为1个至10个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。
在式(I)、(I-A)和/或(II-A)的化合物的一些实施方案中，L*是长度为1个至8个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，L*是长度为1个至6个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。
在式(I)、(I-A)和/或(II-A)的化合物的一些实施方案中，L*是接头，其中两个碳原子各自独立地被杂环置换，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，L*是接头，其中一个碳原子被杂环置换以及一个碳原子被环烷基置换，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，L*是接头，其中多于一个碳原子各自独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，L*是接头，其中多于一个碳原子各自独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O和NR4，其每个被0、1、2或3个R5取代。
在式(I)、(I-A)和/或(II-A)的化合物的一些实施方案中，L*是
Figure BDA0003811552590000261
在一些实施方案中，L*是/>
Figure BDA0003811552590000262
在一些实施方案中，L*是/>
Figure BDA0003811552590000263
在一些实施方案中，L*是
Figure BDA0003811552590000264
在一些实施方案中，L*是/>
Figure BDA0003811552590000265
在一些实施方案中，L*是
Figure BDA0003811552590000266
在一些实施方案中，L*是/>
Figure BDA0003811552590000267
在一些实施方案中，L*是
Figure BDA0003811552590000268
在一些实施方案中，L*是/>
Figure BDA0003811552590000269
在一些实施方案中，L*是/>
Figure BDA00038115525900002610
在一些实施方案中，L*是/>
Figure BDA00038115525900002611
在一些实施方案中，L*是/>
Figure BDA00038115525900002612
在一些实施方案中，L*是/>
Figure BDA00038115525900002613
在一些实施方案中，L*是
Figure BDA00038115525900002614
在一些实施方案中，L*是/>
Figure BDA00038115525900002615
在一些实施方案中，L*是
Figure BDA00038115525900002616
在一些实施方案中，L*是/>
Figure BDA00038115525900002617
在一些实施方案中，L*是/>
Figure BDA00038115525900002618
在一些实施方案中，L*是/>
Figure BDA0003811552590000271
在一些实施方案中，L*是/>
Figure BDA0003811552590000272
在一些实施方案中，L*是/>
Figure BDA0003811552590000273
在一些实施方案中，L*是
Figure BDA0003811552590000274
在一些实施方案中，L*是/>
Figure BDA0003811552590000275
在一些实施方案中，本文提供的具有ER降解活性的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物选自：
(Z)-3-(4-(3-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-(2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(2-(5-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-((2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-((3-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-((3-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-3-(4-(2-(6-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(5-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-((4-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)丁基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(3-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-((3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(E)/(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)/(Z)-(S)-3-(5-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((2-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)乙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-((2-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)乙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-((3-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(3-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氧基)丙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氧基)丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)/(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)/(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)己基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)己基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)/(Z)-(S)-3-(5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)/(Z)-(S)-3-(5-(4-(6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)己基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)己基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丁氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-3-(5-((6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)-3-(5-((5-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)-3-(5-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)戊基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丁基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酰胺；
(Z)-3-(5-(3-(3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(3-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(2-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-3-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-((4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)氨基)苯基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,5-二酮；
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺；
(Z)-3-(5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,5-二酮；
(Z)-2-(2,5-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)环己基)甲基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(4-((4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)环己基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-((4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)环己基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(2-((4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)环己基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(2-((2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(6-((4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丁基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-((2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-(4-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；
(Z)-3-(5-(3-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-((5-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)戊基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(3-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(3-(3-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(2-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-氨基-3-((5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)氧基)苯基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-氨基-3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁氧基)苯基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-((3-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(3-(3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(3-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-3-基)丙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(2-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(2-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-1H-吲哚-5-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(2-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)-1H-吲哚-5-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(2-((1-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙基)哌啶-3-基)氧基)乙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(2-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-3-基)氧基)乙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-(4-((2-((4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苄基)氧基)乙基)(甲基)氨基)环己基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基乙酰胺；
(Z)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-3-(5-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(2-(2-((4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)甲基)环丙基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(2-((4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)甲基)环丙基)乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(4,4-二氟-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)-1-甲基哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(6-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-((4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丁酰胺；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(7-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3(2H)-二酮；
(Z)-3-(5-(7-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(6-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(2-(4-(6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(4-(6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4-(6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(3-(4-(6-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基己酰胺；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-3-基)氧基)吡嗪-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡嗪-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5,7(6H)-二酮；
(Z)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基庚酰胺；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(1'-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)-3-(5-(4-(3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,7(6H)-二酮；
(Z)-3-(5-(1'-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)-3-(5-(4-(1-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)吡咯烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)-3-(5-(4-((1-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-((6-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-(4-(2-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-(4-(2-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(3-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基辛酰胺；
(Z)-3-(5-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-(4-((1-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)-3-(5-(4-(1-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(1-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)-3-(5-(4-(3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-1-基)丙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-1-基)丙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((1-((4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((1-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(4-((1-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-((1-((4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；
(Z)-3-(5-((2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(7-氯-5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)/(Z)-(S)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-(S)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)/(Z)-(S)-3-(5-(4-(2-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-(4-(2-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-氟-6-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-氟-5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-(2-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(6-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(8-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(2-羟基-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(7-氟-5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(3-羟基-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-3-甲基戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-2-氧代戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-氟-5-(4-(2-羟基-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4,6-二氟-5-(4-(2-羟基-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(2-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)环丁氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-5-(4-(4,4-二氟-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(3-羟基-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(5-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(5-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(5-((4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)磺酰基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-(2-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(2-((2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)/(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)/(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(5-((4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)硫基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-((5-((4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(2-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)环丁基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(6-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(2-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(2-(4-(4,4-二氟-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(6-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-3-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-3-基)丁基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(4-((3-((4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)甲基)环丁基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(2-(4-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-3-基)丁基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-((1-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-3-基)丁基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)-3-(2-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(2-(4-(2-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(4-((6-((4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)甲基)哒嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-(7-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(6-(2-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(6,6,6-三氟-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)己基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(1-氧代-5-(4-(6,6,6-三氟-5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)己基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-((5-((4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(6-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-(4-(7-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(2-(4-(7-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(6-(4-(2-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氧代-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(4,6-二氟-5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-((1-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(2-(3-(((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(4-氟-5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(6-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-(3-(((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)-1-甲基哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-(4-((4-羟基-1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-(4-(((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-(4-((4-氟-1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-((2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-(2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-((6-((4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-(2-(4-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-((14-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-(2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((14-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(4-(2-(2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-((2-(2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(4-((2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-((14-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(4-((2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(4-((2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-(3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-(3-(3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)丙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-(2-(5-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(2-(6-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(2-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氧基)乙氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-((7-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-(4-(4-(1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)甲基)-1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-甲酰胺；
(Z)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-(1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)乙酰胺；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(7-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)庚基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-((3-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)丙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-((2-(2-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)丙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-((3-(3-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)丙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(3-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(5-((3-(3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丁氧基)丙氧基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(5-((3-(3-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-1-基)丙基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-1-基)丁基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(E)-3-(5-((3-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-((3-(4-(3-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-((3-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-((5-(4-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-1-基)戊基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；和
(E)-3-(5-(2-(4-(5-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)戊基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。
在一些实施方案中，本文所提供的具有ER降解活性的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物选自：
(Z)-3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺；
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；
(Z)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基乙酰胺；
(Z)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丁酰胺；
(Z)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基己酰胺；
(Z)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基庚酰胺；
(Z)-8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基辛酰胺；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((1-((4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((1-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(4-((1-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-((1-((4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；和
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺。
在一些实施方案中，本文所提供的具有ER降解活性的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物选自：
(Z)-3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺；
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；
(Z)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基乙酰胺；
(Z)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丁酰胺；
(Z)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基己酰胺；
(Z)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基庚酰胺；和
(Z)-8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基辛酰胺。
在一些实施方案中，本文所提供的是选自以下的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物：
(Z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺；
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；
(Z)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基庚酰胺；和
(Z)-8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基辛酰胺。
在一些实施方案中，本文所提供的具有ER降解活性的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物选自：
(Z)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基乙酰胺；
(Z)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丁酰胺；
(Z)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基己酰胺；
(Z)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基庚酰胺；和
(Z)-8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基辛酰胺。
在一些实施方案中，本文所提供的具有ER降解活性的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物选自：
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((1-((4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((1-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮；
(Z)-3-(4-((1-((1-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；和
(Z)-3-(4-((1-((4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。
在一些实施方案中，本文所提供的具有ER降解活性的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物选自：
(Z)-3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；和
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺。
在一些实施方案中，本文所提供的具有ER降解活性的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物选自：
(Z)-3-(8-((2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮；和
(Z)-3-(8-(2-(4-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮。
在一些实施方案中，本文所提供的具有ER降解活性的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物选自：
3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(S)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(S,E)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。
在特定的实施方案中，具有ER降解活性的化合物是(S,E)-3-(5-(4-((1-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。
在一些实施方案中，本文所提供的具有ER降解活性的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是式(I)、式(I-A)或式(II-A)的化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文所提供的具有ER降解活性的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是一种或多种选自表1A的化合物。
■表1A.本公开的示例性化合物
Figure BDA0003811552590000501
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Figure BDA0003811552590001041
在一些实施方案中，具有ER降解活性的化合物(又名ER降解剂)具有根据式(I-C)的结构：
Figure BDA0003811552590001042
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或水合物，其中：
X1和X2各自独立地选自C(R3)2、NR4、O、S、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代；
L是长度为1个至22个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
R1和R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、烃氧基、酰基、羟基和巯基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
R3独立地选自H、C1-C6烷基、卤素和羟基；
R4独立地选自H、C1-C6烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
R5独立地选自C1-C6烷基、卤素、氰基和羟基；
Y是(H,H)或O；
在式(I-C)的化合物的一些实施方案中，化合物是反式烯烃或顺式烯烃或其混合物。
在一些实施方案中，本文所提供的雌激素受体(ER)降解剂是式(I-B)的化合物或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物、药学上可接受的盐或水合物：
Figure BDA0003811552590001051
其中：
R1选自H、C1-C6酰基或C1-C6烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代；
R2和R3各自独立地选自H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代；
每个R4独立地选自H、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烃氧基或C1-C3卤代烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代，或者两个R4基团合起来形成氧代；
R5选自氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烃氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R7)2和-CN，其每个被0、1、2或3个R6取代；
X1和X2各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烃氧基或C1-C6卤代烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代；
X3和X4各自独立地选自H或卤素；
L是长度为1个至22个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR7、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个被0、1、2或3个R6取代；
每个R6独立地选自C1-C6烷基、卤素、氰基和羟基，
每个R7独立地选自氢、C1-C6烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R6取代，或者两个R7基团合起来形成3元至6元杂环或杂芳基。
在式(I)或式(I-B)的化合物的一些实施方案中，R1选自H或C1-C6烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代。在一些实施方案中，R1可以选自H或甲基，其每个被0、1、2或3个R6取代。在一些实施例中，R1可以各自独立地为H或甲基。在一些实施方案中，R1是H。在一些实施方案中，R1是甲基。
在式(I)或式(I-B)的化合物的一些实施方案中，R2和R3各自独立地选自H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地选自H和甲基，其每个被0、1、2或3个R6取代。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地选自H和甲基。在一些实施方案中，R2可以是H以及R3可以是H。在一些实施方案中，R2可以是H以及R3可以是甲基。在一些实施方案中，R2可以是甲基以及R3可以是H。在一些实施方案中，R2可以是甲基以及R3可以是甲基。
在式(I)或式(I-B)的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地选自H、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烃氧基或C1-C3卤代烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代，或者两个R4基团合起来形成氧代。在一些实施方案中，每个R4独立地选自H、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烃氧基或C1-C3卤代烷基，或者两个R4基团合起来形成氧代。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，两个R4基团合起来形成氧代。
在式(I)或式(I-B)的化合物的一些实施方案中，R5选自氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烃氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R7)2和-CN，其每个被0、1、2或3个R6取代。在一些实施方案中，R5选自氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烃氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R7)2和-CN。在一些实施方案中，R5选自氢。在一些实施方案中，R5选自卤素。在一些实施方案中，R5可以是F。
在式(I)或式(I-B)的化合物的一些实施方案中，X1和X2各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烃氧基或C1-C6卤代烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代。在一些实施方案中，X1和X2各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烃氧基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，X1和X2各自独立地选自H、F、CN、甲基、甲氧基、三氟甲基。在一些实施方案中，X1是H以及X2是H。在一些实施方案中，X1是F以及X2是F。在一些实施方案中，X1是H以及X2是甲基。在一些实施方案中，X1是甲基以及X2是H。在一些实施方案中，X1是H以及X2是F。在一些实施方案中，X1是F以及X2是H。在一些实施方案中，X1是H以及X2是甲氧基。在一些实施方案中，X1是甲氧基以及X2是H。在一些实施方案中，X1是F以及X2是甲基。在一些实施方案中，X1是甲基以及X2是F。在一些实施方案中，X1是F以及X2是甲氧基。在一些实施方案中，X1是甲氧基以及X2是F。在一些实施方案中，X1是F以及X2是三氟甲基。在一些实施方案中，X1是三氟甲基以及X2是F。
在式(I)或式(I-B)的化合物的一些实施方案中，X3和X4各自独立地选自H或卤素。在一些实施例中，X3和X4各自独立地选自H或F。在一些实施例中，X3是H以及X4是H。在一些实施例中，X3是F以及X4是F。在一些实施例中，X3是H以及X4是F。在一些实施例中，X3是F以及X4是H。
在式(I)或式(I-B)的化合物的一些实施方案中，L是长度为1个至22个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，L是长度为1个至20个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，L是长度为1个至18个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，L是长度为1个至16个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，L是长度为1个至14个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，L是长度为1个至12个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，L是长度为1个至10个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。
在式(I)或式(I-B)的化合物的一些实施方案中，L是长度为1个至8个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，L是长度为1个至6个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，L是长度为1个至4个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。
在式(I)或式(I-B)的化合物的一些实施方案中，L是接头，其中两个碳原子各自独立地被杂环置换，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，L是接头，其中一个碳原子被杂环置换以及一个碳原子被环烷基置换，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，L是接头，其中多于一个碳原子各自独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，L是接头，其中多于一个碳原子各自独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O和NR4，其每个被0、1、2或3个R5取代。
在式(I)或式(I-B)的化合物的一些实施方案中，L是
Figure BDA0003811552590001081
在一些实施方案中，L是/>
Figure BDA0003811552590001082
在一些实施方案中，L是
Figure BDA0003811552590001083
在一些实施方案中，L是/>
Figure BDA0003811552590001084
在一些实施方案中，L是/>
Figure BDA0003811552590001085
在一些实施方案中，L是/>
Figure BDA0003811552590001086
在一些实施方案中，L是/>
Figure BDA0003811552590001087
在一些实施方案中，L是
Figure BDA0003811552590001088
在一些实施方案中，L是/>
Figure BDA0003811552590001089
在一些实施方案中，L是/>
Figure BDA00038115525900010810
在一些实施方案中，L是/>
Figure BDA00038115525900010811
在式(I)或式(I-B)的化合物的一些实施方案中，式(I)的化合物是立体异构体。在一些实施方案中，式(I)或式(I-B)的化合物是顺式异构体。
在一些实施方案中，本文所提供的具有ER降解活性的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是式(I-B)*的化合物：
Figure BDA0003811552590001091
在一些实施方案中，ER降解剂具有根据式III-C的结构：
Figure BDA0003811552590001092
其中：
R1选自H、C1-C6酰基或C1-C6烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代；
R2和R3各自独立地选自H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代；
每个R4独立地选自H、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烃氧基或C1-C3卤代烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代，或者两个R4基团合起来形成氧代；
R5选自氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烃氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R7)2和-CN，其每个被0、1、2或3个R6取代；
X1和X2各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烃氧基或C1-C6卤代烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代；
X3和X4各自独立地选自H或卤素；
L是长度为1个至22个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR7、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个被0、1、2或3个R6取代；
每个R6独立地选自C1-C6烷基、卤素II、氰基和羟基，
每个R7独立地选自氢、C1-C6烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R6取代，或者两个R7基团合起来形成3元至6元杂环或杂芳基。
在一些实施方案中，本文所提供的具有ER降解活性的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是式(I-B)或式(I-B)*的化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文所提供的具有ER降解活性的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是一种或多种选自表1B的化合物。
■表1B.本公开的示例性化合物
Figure BDA0003811552590001101
/>
Figure BDA0003811552590001111
/>
Figure BDA0003811552590001121
/>
Figure BDA0003811552590001131
/>
Figure BDA0003811552590001141
/>
Figure BDA0003811552590001151
/>
Figure BDA0003811552590001161
/>
Figure BDA0003811552590001171
/>
Figure BDA0003811552590001181
/>
Figure BDA0003811552590001191
/>
Figure BDA0003811552590001201
/>
Figure BDA0003811552590001211
/>
Figure BDA0003811552590001221
/>
Figure BDA0003811552590001231
在一些实施方案中，式(I-C)和/或(III-C)的化合物可以包括顺式异构体和反式异构体两者。在一些实施方案中，式(I-C)和/或(III-C)的化合物可以是顺式异构体和反式异构体的混合物。在一些实施方案中，式(I-C)和/或(III-C)的化合物可以是顺式异构体。
在一些实施方案中，式(I-C)和/或(III-C)的化合物可以包括立体异构体和立体异构体的混合物两者。在一些实施方案中，式(I-C)和/或(III-C)的化合物是立体异构体。在一些实施方案中，式(I-C)和/或(III-C)的化合物可以包括外消旋异构体和对映异构体两者。
在一些实施方案中，ER降解剂是氟维司群或他莫昔芬。氟维司群具有以下结构：
Figure BDA0003811552590001241
他莫昔芬具有以下结构：/>
Figure BDA0003811552590001242
■CDK抑制剂
CDK的功能是磷酸化并因此活化或去活化某些蛋白，包括例如视网膜母细胞瘤蛋白、核纤层蛋白、组蛋白H1和有丝分裂纺锤体的组分。由CDK介导的催化步骤涉及从ATP到大分子酶底物的磷酸基转移反应。已经发现了几组化合物(在例如Fischer,P.M.Curr.Opin.Drug Discovery Dev.2001,4,623-634中综述)凭借CDK特异性的ATP拮抗作用而具有抗增殖特性。
在一些实施方案中，CDK抑制剂可以抑制任何CDK，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12和CDK13。在一些实施方案中，CDK抑制剂是CDK6和/或6抑制剂。
在一些实施方案中，CDKl抑制剂具有根据式(II)的结构：
Figure BDA0003811552590001243
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物，
其中：
M是键、-NH-或-C(O)-；
L是氢、烷基、碳环基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环，其每个任选地被一个或多个取代基取代；
Q是CH2、O、S或键；
W和Y独立地为CH或N，条件是W或Y中的至少一个为N，以及当W为CH时，Q为O或S；以及
R1和R2独立地选自氢、卤素、烷基和杂环，其中烷基和杂环基每个任选地被一个或多个取代基取代；或者
R1和R2与它们所连接的原子一起形成碳环基或杂环，其每个任选地被一个或多个取代基取代；以及
R9是氢、卤素或烷基，其中烷基任选地被取代。
在一些实施方案中，L是C1-3烷基。在一些实施方案中，L是乙基。在一些实施例中，L是H。
L是碳环基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环，其每个任选地被一个或多个取代基取代。
在式(II)的CDK1抑制剂的一些实施方案中，W是N。在一些实施方案中，其中Y是N。在一些实施方案中，W和Y每个是N。在一些实施方案中，R9是氢。
在一些实施方案中，式(II)的CDKl抑制剂具有根据式(III)的结构：
Figure BDA0003811552590001251
/>
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物，
其中：
M是键、-NH-或-C(O)-；
L是H、烷基、碳环基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环，其每个任选地被一个或多个取代基取代；
R1和R2独立地选自氢、卤素、烷基和杂环，其中烷基和杂环基任选地被一个或多个取代基取代；以及
或R1和R2与它们所连接的原子一起形成碳环基或杂环，其每个任选地被一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，L是C1-3烷基。在一些实施方案中，L是乙基。在一些实施方案中，L是H。
在式(II)的CDK1抑制剂的一些实施方案中，L被一个或多个卤素、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基取代，其中芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基各自任选地被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基每个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、硝基、羟基、烷基、芳基、杂环、-C(O)、-C(O)NRgRh，其中Rg和Rh每个独立地为氢或烷基。在一些实施方案中，L是(i)任选地被卤素和杂芳基烷基取代的芳基，所述杂芳基烷基任选地被-C(O)取代，(ii)任选地被杂芳基取代的芳基烷基，所述杂芳基任选地被一个或多个卤素、-C(O)或其组合取代；或(iii)任选地被杂芳基取代的芳基，所述杂芳基任选地被-C(O)NRgRh取代，其中Rg和Rh每个独立地为氢或烷基。在一些实施方案中，L是任选地被卤素和杂芳基烷基取代C5-8芳基，所述杂芳基烷基包含具有从1个至4个独立地选自氮、氧和硫的原子的8元-12元杂芳基环，并且其任选地被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，L是被卤素和杂芳基烷基取代的C6芳基，所述杂芳基烷基包含具有2个氮原子的10元杂芳基环，并且其被-C(O)取代。在一些实施方案中，L是任选地被10元-15元杂芳基取代的C5-8芳基-C1-3烷基，所述10元-15元杂芳基具有从1个至4个独立地选自氮、氧和硫的原子，并且其任选地被一个或多个卤素、-C(O)或其组合取代。在一些实施方案中，L是被13元杂芳基取代的C6芳基-C1烷基，所述13元杂芳基具有2个氮原子，并且其被卤素和-C(O)取代。在一些实施方案中，L是任选地被6元-12元杂芳基取代的C5-8芳基，所述6元-12元杂芳基具有从1个至4个独立地选自氮、氧和硫的原子，并且其任选地被-C(O)NRgRh取代，其中Rg和Rh每个独立地为氢或烷基。在一些实施方案中，L是被9元杂芳基取代的C6芳基，所述9元杂芳基具有2个氮原子，并且其被-C(O)NH2取代。
在式(II)或式(III)的CDKl抑制剂的一些实施方案中，L选自：
Figure BDA0003811552590001261
其中：
A环表示稠合芳基或杂芳基基团，其任选地被一个或多个选自以下的取代基团取代：卤素、硝基、羟基、醚、硫醇、硫醚、氨基、烷基、芳基和杂环；以及R8是氢或卤素。
在式(II)或式(III)的CDKl抑制剂的一些实施方案中，L是
Figure BDA0003811552590001271
其中：
A环表示稠合芳基或杂芳基基团，其任选地被一个或多个选自以下的取代基团取代：卤素、硝基、羟基、氨基、烷基、芳基和杂环；以及
R8是氢或卤素。
在式(II)或式(III)的CDK1抑制剂的一些实施方案中，A环是C5-8芳基。在一些实施方案中，A环是苯。在一些实施方案中，R8选自H、Cl和F。
在式(II)或式(III)的CDK1抑制剂的一些实施方案中，R1是卤素。在一些实施方案中，R2是任选地被一个或多个取代基取代的6元-12元杂芳基。在一些实施方案中，R2是被一个或多个选自卤素、烷基及其组合的取代基取代的9元杂芳基。
在式(II)或式(III)的CDK1抑制剂的一些实施方案中，R2是
Figure BDA0003811552590001272
其中
n是0、1、2或3；
每个R3独立地为卤素或烷基；以及
R6是烷基或环烷基，其每个任选地被一个或多个取代基取代。
在式(II)或式(III)的CDK1抑制剂的一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，R3是C1-3烷基。在一些实施方案中，R6是C1-3烷基。在其他实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003811552590001273
在式(II)或式(III)的CDK1抑制剂的一些实施方案中，R2是：
Figure BDA0003811552590001281
在式(II)或式(III)的CDK1抑制剂的一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个取代基取代的杂芳基。在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成被一个或多个选自卤素、烷基、环烷基及其组合的取代基取代的5元至6元杂芳基。
在式(II)或式(III)的CDK1抑制剂的一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成选自以下的环：
Figure BDA0003811552590001282
其中：
R4是氢或-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb每个独立地选自氢和烷基；以及
R5是环烷基。
在式(II)或式(III)的CDK1抑制剂的一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成
Figure BDA0003811552590001283
其中R5是环戊基，以及R4是-C(O)N(CH3)2。
在式(II)或式(III)的CDK1抑制剂的一些实施方案中，R5是环戊基，以及Ra和Rb每个都是甲基。
在式(II)或式(III)的CDKl抑制剂的一些实施方案中，化合物选自：
Figure BDA0003811552590001291
/>
Figure BDA0003811552590001301
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物。
在一些实施方案中，式(II)和(III)的CDK抑制剂在美国公开号2019/0202806中被描述，其特此通过引用全部合并用于所有目的。
在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂选自帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西尼或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物。在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂选自帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂是帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西尼的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂是帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西尼的多晶型物。在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂是帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西尼的溶剂化物。
在一些实施方案中，施用CDK4/6抑制剂。在一些实施方案中，施用FDA批准的CDK4/6抑制剂。在一些实施方案中，FDA批准的CDK4/6抑制剂选自帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西尼。帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西尼的结构如下。
Figure BDA0003811552590001311
帕博西尼，
Figure BDA0003811552590001312
瑞博西尼，或
Figure BDA0003811552590001313
阿贝西尼。
FDA批准的帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西尼的适应证和用量在表2中被描述。
■表2.FDA批准的CDK4/6抑制剂
Figure BDA0003811552590001314
/>
Figure BDA0003811552590001321
■制剂
本公开还提供包含一种或多种本文所公开的ER降解剂和一种或多种本文公开的CDK抑制剂的药物组合物。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物可以与一种或多种在癌症的治疗中使用的治疗活性剂组合。额外的治疗剂可以相对于ER降解剂随后、同时或序贯(例如之前或之后)施用。
在本公开的一些实施方案中，提供包含一种或多种本文所述的化合物和药学上可接受的赋形剂或佐剂的药物组合物。将药学上可接受的赋形剂和佐剂添加至组合物或制剂中用于各种目的。在其他实施方案中，药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括药学上可接受的赋形剂、黏合剂和/或稀释剂。在一些实施方案中，合适的药学上可接受的赋形剂包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、黏性石蜡、羟基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物可以额外地含有在其领域确定的使用水平下的药物组合物中常规发现的其他附加组分。因此，例如药物组合物可以含有额外的、相容的药学活性材料，诸如止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或抗炎剂，或者可以含有在物理配制本发明组合物的各种剂型中有用的额外的材料，诸如染料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、增稠剂和稳定剂。然而，这类材料在添加时不应过度干扰本发明组合物的组分的生物活性。制剂可以经过灭菌，以及如果需要，可以与助剂(例如不与制剂的寡核苷酸有害地相互作用的润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等)混合。
为了本公开的目的，本公开的化合物可以被配制在含有药学上可接受的载体、佐剂和溶媒的制剂中用于通过各种方式(包括口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部或直肠)给药。如此处所使用的术语肠胃外包括皮下、静脉内、肌肉内和动脉内注射，以及各种输注技术。如本文所使用的动脉内注射和静脉内注射包括通过导管给药。
本文所公开的化合物可以根据适合于所期望的给药路径的常规程序配制。因此，本文所公开的化合物可以采用诸如在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，并且可以含有配方剂诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。本文所公开的化合物也可以配制为用于植入或注射的制剂。因此，例如可以用合适的聚合物材料或疏水材料(例如作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂，或作为微溶衍生物(例如作为微溶盐)来配制化合物。备选地，活性成分可以是用于在使用前与合适的溶媒(例如无菌无热原水)一起构成的粉末形式。可以在例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,A.Gennaro,ed.,第20版,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA中找到用于这些给药方法的每一种的合适的制剂。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物使用已知技术制备，所述已知技术包括但不限于混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、磨细、乳化、包封、包埋或压片工艺。
在一些实施方案中，本公开提供包含与药学上可接受的载体组合的一种或多种本文所公开的化合物的药物组合物。在一些实施方案中，合适的药学上可接受的载体包括但不限于惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。药学上可接受的载体是本领域技术人员所熟知的，并且包括但不限于从约0.01M至约0.1M的磷酸盐缓冲液或盐水(例如约0.8％)。这类药学上可接受的载体可以是水溶液或非水溶液、混悬液和乳液。适合用于在本申请中使用的非水溶剂的实例包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。
适合用于在本申请中使用的水性载体包括但不限于包括盐水和缓冲介质在内的水、乙醇、醇/水溶液、甘油、乳液或混悬液。口服载体可以是酏剂、糖浆、胶囊、片剂等。
适合用于在本申请中使用的液体载体可以在制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂和加压化合物中使用。可以将活性成分溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体(诸如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪)中。液体载体可以含有其他合适的药物添加剂诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、助悬剂、增稠剂、色素、黏度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。
适合用于在本申请中使用的液体载体包括但不限于水(部分含有如以上的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一羟基醇和多羟基醇，例如乙二醇)及其衍生物和油(例如分馏椰子油和花生油)。对于肠胃外给药，载体还可以包括油性酯，诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体在包含用于肠胃外给药的化合物的无菌液体形式中是有用的。本文所公开的用于加压化合物的液体载体可以是卤代烃或其他药学上可接受的抛射剂。
适合用于在本申请中使用的固体载体包括但不限于惰性物质诸如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露醇等。固体载体可以进一步包括一种或多种充当调味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、黏合剂或片剂崩解剂的物质；其也可以是封装材料。在散剂中，载体可以是与细碎的活性化合物混合的细碎的固体。在片剂中，活性化合物与具有必要的压缩特性的载体以合适的比例混合并压制成所期望的形状和尺寸。散剂和片剂优选含有高达99％的活性化合物。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压缩或模制来制造。压制片剂可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分来制备，所述活性成分任选地与黏合剂(例如聚维酮、明胶、羟基丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧基甲基纤维素钠)表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包被或刻痕，并且可以被配制以便提供其中活性成分的缓慢或受控释放，使用例如不同比例的羟基丙基甲基纤维素以提供所期望的释放曲线。可以任选地提供具有肠溶衣的片剂，以提供在除胃之外的肠部分中的释放。
适合用于在本申请中使用的肠胃外载体包括但不限于氯化钠溶液、林格氏右旋糖(Ringer's dextrose)、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏液(lactated Ringer's)和不挥发油。静脉内载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂诸如基于林格氏右旋糖等的那些。防腐剂和其他添加剂诸如例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等也可以存在。
适合用于在本申请中使用的载体可以根据需要，使用本领域已知的常规技术与崩解剂、稀释剂、造粒剂、润滑剂、黏合剂等混合。如本领域通常已知的，载体也可以使用不与化合物有害地反应的方法进行灭菌。
稀释剂可以添加至本发明的制剂中。稀释剂增加固体药物组合物和/或组合的体积，并且可以使含有组合物和/或组合的药物剂型更易于患者和护理者处理。用于固体组合物和/或组合的稀释剂包括，例如微晶纤维素(例如AVICEL)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预糊化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖类、葡聚糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚丙烯酸甲酯(例如EUDRAGIT(r))、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。
在各种实施方案中，药物组合物可以选自固体、粉末、液体和凝胶。在某些实施方案中，本公开的药物组合物是固体(例如粉末、片剂、胶囊、颗粒和/或聚集体)。在某些这类实施方案中，固体药物组合物包含一种或多种本领域已知的赋形剂，其包括但不限于淀粉、糖类、稀释剂、造粒剂、润滑剂、黏合剂和崩解剂。
被压制成诸如片剂等剂型的固体药物组合物可以包括赋形剂，其功能包括在压缩后帮助将活性成分和其他赋形剂结合。用于固体药物组合物和/或组合的黏合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(例如卡波普)、羧基甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔豆胶、黄芪树胶、氢化植物油、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素(例如KLUCEL)、羟基丙基甲基纤维素(例如METHOCEL)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如KOLLIDON、PLASDONE)、预糊化淀粉、海藻酸钠和淀粉。
通过将崩解剂添加至组合物和/或组合，可以增加压实的固体药物组合物在患者的胃中的溶解速率。崩解剂包括海藻酸、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠(例如AC-DI-SOL和PRIMELLOSE)、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(例如KOLLIDON和POLYPLASDONE)、瓜尔豆胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、预糊化淀粉、海藻酸钠、羟乙酸淀粉钠(例如EXPLOTAB)、马铃薯淀粉和淀粉。
可以添加助流剂以改善未压实的固体组合物和/或组合的流动性并改善给药的准确性。可以作为助流剂起作用的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸钙。
当通过压制粉状组合物制造诸如片剂等剂型时，该组合物经受来自冲头和模具(dye)的压力。一些赋形剂和活性成分具有黏附至冲头和模具表面的趋势，这可能引起产品具有凹痕和其他表面不规则性。可以将润滑剂添加至组合物和/或组合以减少黏附并使产品容易从模具中释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
调味剂和增味剂使剂型对患者更适口。可以包括在本发明的组合物和/或组合中的药物产品的常用调味剂和增味剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。
还可以使用任何药学上可接受的染色剂对固体组合物和液体组合物进行染色，以改善它们的外观和/或促进患者识别产品和单位用量水平。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物是液体(例如混悬液、酏剂和/或溶液)。在某些这类实施方案中，使用本领域已知的成分(包括但不限于水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂)制备液体药物组合物。
可以使用本公开的化合物和任何其他固体赋形剂制备液体药物组合物，其中组分溶解或悬浮在液体载体(诸如水、植物油、乙醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油)中。
例如，用于肠胃外给药的制剂可以含有作为常用赋形剂的无菌水或盐水、聚烷撑二醇诸如聚乙二醇、植物来源的油、氢化萘等。特别地，生物相容、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以是控制活性化合物释放的有用赋形剂。其他可能有用的肠胃外递送系统包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入给药的制剂含有例如作为赋形剂的乳糖，或者可以是含有例如聚氧乙烯-9-十二烷基醚(polyoxyethylene-9-auryl ether)、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或用于以滴鼻剂形式给药的油溶液或者作为凝胶以鼻内施加。用于肠胃外给药的制剂还可以包括用于口腔给药的甘胆酸盐、用于直肠给药的甲氧基水杨酸盐或用于阴道给药的柠檬酸。
液体药物组合物可以含有乳化剂以将不溶于液体载体的活性成分或其他赋形剂均匀分散在整个组合物和/或组合中。在本发明的液体组合物和/或组合中可以有用的乳化剂包括，例如明胶、卵黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄芪树胶、角叉菜、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十八醇十六醇混合物和鲸蜡醇。
液体药物组合物还可以含有黏度增强剂以改善产品的口感和/或覆盖胃肠道内壁(lining)。这类试剂包括阿拉伯胶、海藻酸膨润土、卡波姆、羧基甲基纤维素钙或钠、十八醇十六醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔豆胶、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙烯酯、海藻酸丙二酯、海藻酸钠、羟乙酸淀粉钠、淀粉黄芪树胶和黄原胶。
可以添加甜味剂诸如阿斯巴甜、乳糖、山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露醇和转化糖以改善味道。
可以添加摄入安全水平下的防腐剂和螯合剂，诸如乙醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚和乙二胺四乙酸，以改善储存稳定性。
液体组合物还可以含有缓冲剂，诸如葡糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。赋形剂的选择和所使用的量可以容易地由配方科学家基于经验和对标准程序以及该领域参考工作的考虑来确定。
在一些实施方案中，制备用于通过注射(例如静脉内、皮下、肌肉内等)给药的药物组合物。在某些这类实施方案中，药物组合物包含载体并且被配制在水溶液(诸如水或生理相容的缓冲液，诸如汉克斯溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液)中。在某些实施方案中，包括其他成分(例如有助于溶解度或用作防腐剂的成分)。在某些实施方案中，使用适当的液体载体、助悬剂等制备可注射混悬剂。某些注射用药物组合物在单位剂型中(例如在安瓿或多剂量容器中)存在。某些注射用药物组合物是油性溶媒或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳液，并且可以含有配方剂，诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。适合用于在注射用药物组合物中使用的某些溶剂包括但不限于亲脂性溶剂和脂肪油(诸如芝麻油)、合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酯)和脂质体。水性注射混悬剂可以含有增加混悬液黏度的物质，诸如羧基甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，这类混悬剂还可以含有合适的稳定剂或增加药剂的溶解度的试剂，以使得能够制备高度浓缩的溶液。
无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液(诸如1,3-丁二醇中的溶液)，或制备为冻干粉末。可以使用的可接受的溶媒和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常可以作为溶剂或悬浮介质使用。为了该目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(诸如油酸)同样可以在制备可注射剂中使用。用于静脉内给药的制剂可以包含无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，制剂还可以包括增溶剂和局部麻醉剂以减轻注射部位的疼痛。一般地，成分在单位剂型中单独或混合在一起(例如作为在指示活性剂的量的密封封闭容器(诸如安瓿或小药囊)中的干燥冻干粉末或无水浓缩物)供应。当化合物通过输注给药时，可以将其配制在具有输液瓶的制剂中，所述输液瓶含有无菌药用级水、盐水或右旋糖/水。当化合物通过注射施用时，可以提供一安瓿的无菌注射用水或盐水，以便在给药前混合成分。
合适的制剂进一步包括水性和非水性无菌注射溶液剂，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、杀菌抗生素和使制剂与预期接受者的体液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可以包括助悬剂和增稠剂。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物被配制为长效制剂(depotpreparation)。某些这类长效制剂典型地比非长效制剂作用更长。在某些实施方案中，这类制剂通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射施用。在某些实施方案中，使用合适的聚合物材料或疏水材料(例如可接受的油中的乳液)或离子交换树脂，或作为微溶衍生物(例如作为微溶盐)来制备长效制剂。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含持续释放系统。这种持续释放系统的非限制性实例是固体疏水聚合物的半渗透性基质。在某些实施方案中，持续释放系统取决于其化学性质可以在数小时、数天、数周或数月的时段内释放药剂。
适当的本公开的药物组合物可以根据任何临床上可接受的向受试者施用组合物的路径来确定。施用组合物的方式部分取决于原因和/或位置。本领域技术人员将认识到某些给药路径的优点。方法包括施用有效量的一种或多种式I(包括表1A或表1B中的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或互变异构体(或包含上述的组合物)，以实现所期望的生物学响应，例如对全部或部分减轻、改善或预防待治疗状况的症状有效的量。在不同的实施方案中，给药路径是全身性的，例如口服或通过注射。
在某些实施方案中，制备用于口服给药的本公开的药物组合物。在某些这类实施方案中，通过将一种或多种试剂和药学上可接受的载体组合来配制药物组合物。某些这类载体使药物组合物能够被配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆剂、浆液、混悬剂等，用于被受试者口服摄取。合适的赋形剂包括但不限于填充剂诸如糖类(包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)、纤维素制剂诸如例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪树胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在某些实施方案中，这种混合物任选地被研磨以及助剂任选地被添加。在某些实施方案中，形成药物组合物以获得片剂或糖衣丸芯。在某些实施方案中，添加崩解剂(例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(诸如海藻酸钠))。
在某些实施方案中，提供具有包衣的糖衣丸芯。在某些这类实施方案中，可使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素添加至片剂或糖衣丸包衣中。
在某些实施方案中，用于口服给药的药物组合物是由明胶制成的推入-配合型胶囊。某些这类推入-配合型胶囊包含与一种或多种填充剂(诸如乳糖)、黏合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的一种或多种本发明的药剂。在某些实施方案中，用于口服给药的药物组合物是由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨醇)制成的软封闭胶囊。在某些软胶囊中，一种或多种本文所公开的化合物溶解或悬浮在合适的液体(诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，可以添加稳定剂。
在某些实施方案中，制备用于口腔给药的药物组合物。某些这类药物组合物是以常规方式配制的片剂或锭剂。
在某些实施方案中，制备用于经粘膜给药的药物组合物。在某些这类实施方案中，在制剂中使用适合于待渗透屏障的渗透剂。这类渗透剂通常是本领域已知的。
在某些实施方案中，制备用于通过吸入给药的药物组合物。某些这类用于吸入的药物组合物以加压包装或喷雾器中的气雾剂喷雾形式被制备。某些这类药物组合物包含抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在使用加压气雾剂的某些实施方案中，用量单位可以用递送计量量的阀来确定。在某些实施方案中，可以配制用于在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒。某些这类制剂包含本发明的药剂和合适的粉末基底(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
在其他实施方案中，本公开的化合物通过静脉内路径施用。在进一步的实施方案中，可以以推注或通过输注提供肠胃外给药。
在某些实施方案中，制备用于直肠给药的药物组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂。某些这类药物组合物包含已知成分，诸如可可脂和/或其他甘油酯。
在某些实施方案中，制备用于局部给药的药物组合物。某些这类药物组合物包含温和的保湿基底，诸如软膏或霜剂。示例性的合适的软膏基底包括但不限于凡士林、凡士林加挥发性有机硅以及羊毛脂和油包水乳液。示例性的合适的霜剂基底包括但不限于冷霜和亲水软膏。
在某些实施方案中，一种或多种本文所公开的化合物被配制为前药。在某些实施方案中，在体内给药时，前药被化学转换为生物学、药学或治疗上更活性的形式。在某些实施方案中，前药是有用的，因为其比相应的活性形式更容易施用。例如，在某些情况下，前药可能比相应的活性形式更生物可利用(例如通过口服给药)。在某些情况下，与相应的活性形式相比，前药可能具有改善的溶解度。在某些实施方案中，前药的水溶性比相应的活性形式更低。在某些情况下，这类前药具有优良的跨细胞膜传递性，其中水溶解度不利于流动性。在某些实施方案中，前药是酯。在某些这类实施方案中，酯在给药后被代谢水解成羧酸。在某些情况下，含有羧酸的化合物是相应的活性形式。在某些实施方案中，前药包含与酸基结合的短肽(聚氨基酸)。在某些这类实施方案中，肽在给药后被切割以形成相应的活性形式。
在某些实施方案中，前药是通过修饰药学活性化合物以使活性化合物在体内给药后将再生而产生的。可以设计前药以改变药物的代谢稳定性或转运特征、掩盖副作用或毒性、改善药物的风味或改变药物的其他特征或特性。凭借体内的药效过程和药物代谢知识，一旦药学活性化合物已知，本领域的技术人员就可以设计该化合物的前药(见例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,NewYork,388-392页)。
在不同的方面，本文所公开的化合物的量可以以约0.001mg/kg至约100mg/kg体重施用，包括其间的所有值(例如约0.01mg/kg至约10mg/kg或约0.1mg/kg至约5mg/kg，包括其间的所有范围和值)。
药学上可接受的混合物中本公开的化合物的浓度将取决于几个因素而变化，包括待施用的化合物的用量、所使用的化合物的药代动力学特征和给药路径。试剂可以以单一剂量或重复剂量施用。利用本发明化合物的用量方案根据多种因素来选择，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况、待治疗状况的严重性、给药路径、患者的肾功能和肝功能以及所使用的特定化合物或其盐。治疗可以每天施用一次或更频繁，这取决于许多因素，包括患者的整体健康状况以及所选择的化合物的制剂和给药路径。
本公开的化合物或药物组合物可以在单一单位剂型或多个单位剂型中被制造和/或施用。
毒性和治疗效力可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，例如用于确定LD50(对50％的群体致死的剂量)和ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗作用之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表示为LD50/ED50比值。优选表现出大的治疗指数的组合物。
从细胞培养测定或动物研究中获得的数据可以在制定用于在人类中使用的用量范围中使用。在一种动物模型中实现的治疗有效用量可以使用本领域已知的转换因子(见例如Freireich等人,Cancer Chemother.Reports 50(4):219-244(1966)以及下表的等效表面积用量因子)转换用于在包括人类在内的另一种动物中使用。
表2.等效表面积用量因子
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这类化合物的用量优选地位于包括几乎没有毒性或无毒性的ED50的循环浓度范围内。取决于所使用的剂型和所利用的给药路径，用量可以在该范围内变化。通常，治疗有效量可以随受试者的年龄、状况和性别以及受试者的医学状况的严重性而变化。用量可以由医生确定并根据需要进行调整，以适应所观察到的治疗作用。
■治疗方法
在一些实施方案中，本文所提供的是包含雌激素受体(ER)降解剂和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的药物组合在治疗性治疗中的用途。在一些实施方案中，ER降解剂和CDK抑制剂以对治疗本文所公开的疾病或病症(例如癌症)协同有效的量施用。在一些实施方案中，雌激素受体(ER)降解剂和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂作为进一步包含药学上可接受的赋形剂或药学上可接受的载体的药物制剂施用。在一些实施方案中，治疗性治疗是为了治疗乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和食管癌。在一些实施方案中，治疗性治疗是为了治疗乳腺癌。在一些实施方案中，治疗性治疗是针对肺癌的。在一些实施方案中，治疗性治疗是为了治疗卵巢癌。在一些实施方案中，治疗性治疗是为了治疗子宫内膜癌。在一些实施方案中，治疗性治疗是为了治疗前列腺癌。在一些实施方案中，治疗性治疗是为了治疗食管癌。在一些实施方案中，治疗性治疗是为了治疗雌激素相关的疾病和状况。在一些实施方案中，治疗性治疗是为了治疗不孕症。在一些实施方案中，治疗性治疗是为了治疗排卵功能障碍。在一些实施方案中，治疗性治疗是为了治疗绝经后的骨质疏松症。在一些实施方案中，治疗性治疗是为了治疗雌激素相关的男子女性型乳房。在一些实施方案中，治疗性治疗是为了治疗由于更年期的性交困难。在一些实施方案中，治疗性治疗是为了治疗腹膜后纤维化。在一些实施方案中，治疗性治疗是为了治疗特发性硬化性肠系膜炎。
在一些实施方案中，本文所提供的是本文所公开的药物组合在制备药物中的用途。在一些实施方案中，本文所提供的是抑制细胞生长的方法，其包含使细胞与药物组合接触，所述药物组合包含式(I)、式(I-A)、式(II-A)、式(I-B)、式(I-B)*、式(I-C)、式(III-C)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂。在一些实施方案中，细胞可以表达ERα。在一些实施方案中，雌激素受体(ER)降解剂和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂作为进一步包含药学上可接受的赋形剂或药学上可接受的载体的药物制剂施用。
在一些实施方案中，施用本文所公开的药物组合以治疗癌症。在一些实施方案中，施用本文所公开的化合物以治疗癌症。
在一个实施方案中，癌症是实体肿瘤。术语"实体肿瘤"特别地意指黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌以及一般的胃肠道、子宫颈癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、头颈癌、膀胱癌或前列腺癌。本组合抑制实体肿瘤以及液体肿瘤的生长。此外，取决于肿瘤类型和所使用的特定组合，可以获得肿瘤体积的降低。本文所公开的本发明的组合也适合于预防肿瘤的转移扩散和微转移的生长或发展。本文所公开的本发明的组合适合用于治疗预后不良的患者，特别是患有结肠癌、直肠癌、结直肠癌、乳腺癌、胃癌或胰腺癌的这类预后不良的患者。
在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和食管癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是肺癌。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，癌症是子宫内膜癌。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是食管癌。
在一些实施方案中，癌症对雌激素受体α呈阳性。
在一些实施方案中，方法是为了治疗雌激素相关的疾病和状况。在一些实施方案中，雌激素相关的疾病和状况是不孕症。在一些实施方案中，雌激素相关的疾病和状况是排卵功能障碍。在一些实施方案中，雌激素相关的疾病和状况是绝经后的骨质疏松症。在一些实施方案中，雌激素相关的疾病和状况是雌激素相关的男子女性型乳房。在一些实施方案中，雌激素相关的疾病和状况是由于更年期的性交困难。在一些实施方案中，雌激素相关的疾病和状况是腹膜后纤维化。在一些实施方案中，雌激素相关的疾病和状况是特发性硬化性肠系膜炎。
在一些实施方案中，癌症是结直肠癌、乳腺癌、肺癌，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、胶质母细胞瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性髓细胞样白血病(CML)和急性髓细胞样白血病(AML)、酪氨酸激酶活化的白血病、子宫内膜癌、神经母细胞瘤、睾丸癌、生殖细胞肿瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤、卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
在其他实施方案中，乳腺癌是激素受体(HR)阳性乳腺癌和/或人表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期或转移性乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是激素受体(HR)阳性乳腺癌，并且患者在内分泌疗法和/或先前的转移性环境中的化疗后具有疾病进展。
在一些实施方案中，乳腺癌是人表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期或转移性乳腺癌，并且患者在内分泌疗法和/或在前的转移性环境中的化疗后具有疾病进展。在其它实施方案中，卵巢癌是复发性上皮卵巢癌。在一些实施方案中，卵巢癌是BRCA突变的卵巢癌。在一些实施方案中，BRCA突变的卵巢癌是BRCA突变的浆液性卵巢癌。在一些实施方案中，患者患有疑似有害的生殖系BRCA突变的晚期卵巢癌。在一些实施方案中，患者已经用三种或更多种前线的化疗治疗。
在一些实施方案中，癌症是三阴性乳腺癌(TNBC)，其特征是雌激素受体(ER-)、孕酮受体(PR-)和HER2(HER2-)检测为阴性的乳腺癌细胞。所有这三个检测均为阴性意为癌症是三阴性的。在一些实施方案中，癌症是雌激素受体阳性乳腺癌。
在另一个实施方案中，癌症可以选自以下中的一种或多种：急性淋巴母细胞白血病、急性髓细胞样白血病、肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症、卡波西肉瘤、淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、儿童非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、儿童胆管癌、肝外膀胱癌、骨癌、尤文肉瘤家族肿瘤、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑干胶质瘤、脑肿瘤、胚胎性肿瘤、生殖细胞肿瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、类癌肿瘤、未知原发性的胃肠道癌、心脏(cardiac)(心脏(heart))肿瘤、淋巴瘤、原发性子宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、慢性骨髓增生性瘤、结肠癌、结直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、导管原位癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、嗅神经母细胞瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、胆囊癌、胃(gastric)(胃(stomach))癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质肿瘤、性腺外癌、卵巢癌、睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、胶质瘤、脑干癌、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞(肝)癌、组织细胞增生症、朗格汉斯细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、卡波西肉瘤、肾癌、肾细胞癌、威尔姆氏肿瘤和其他儿童肾肿瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、慢性淋巴细胞性癌、慢性髓性癌、毛细胞癌、唇和口腔癌、肝癌(原发性)、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、非小细胞癌、小细胞癌、淋巴瘤、皮肤T细胞(蕈样真菌病和塞扎里综合征)、霍奇金癌、非霍奇金癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、男性乳腺癌、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、黑色素瘤、眼内(眼)癌、梅克尔细胞癌、间皮瘤、具有隐匿原发性的恶性、转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线束癌、口腔癌(MouthCancer)、多发性内分泌瘤形成综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓发育不良综合征、骨髓发育不良/骨髓增生性瘤、慢性髓性白血病、急性髓细胞样白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌(Oral Cancer)、口腔癌、唇和口咽癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、上皮癌、低度恶性潜能肿瘤、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞肿瘤)、乳头状瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文癌、卡波西癌、骨肉瘤(骨癌)、软组织癌、子宫癌、塞扎里综合征、皮肤癌、儿童黑色素瘤、梅克尔细胞癌、非黑色素瘤、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、具有隐匿原发性的儿童鳞状颈癌、转移性癌症、胃(stomach)(胃(gastric))癌、T细胞淋巴瘤、皮肤癌(Cutaneous Cancer)、睾丸癌、喉癌(ThroatCancer)、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、儿童的未知原发性癌症、儿童的异常癌症、尿道癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、威尔姆氏肿瘤和妇女的癌症。
ER降解剂以任何合适的剂量施用，例如约0.01mg、约0.05mg、约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约35mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg或约1g，包括其间的所有值。ER降解剂以从约0.01mg至约1g的剂量施用，包括从约0.01mg、约0.05mg、约0.1mg、约0.5mg、约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约35mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg至约1g，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，ER降解剂以从约30mg至约600mg的剂量施用。
CDK抑制剂可以以任何合适的剂量施用，例如约0.5mg、约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约35mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg或约1g，包括其间的所有值。在一些实施方案中，CDK抑制剂可以以从约0.5mg至约1g的剂量施用，包括从约0.5mg、约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约35mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg至约1g，包括其间的所有范围。
在一些实施方案中，CDK抑制剂是帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西尼。CDK抑制剂可以以FDA批准的一个或多个剂量(即截至本申请提交日，由FDA批准的标签上所提供的)或以减少的剂量施用。如本文所使用的，"减少的剂量"指的是低于如FDA批准的标签上所提供的批准剂量的剂量。在一些实施方案中，减少的剂量可以比批准剂量低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
在一些实施方案中，方法包含施用从约25mg至约200mg帕博西尼、从约50mg至约150mg帕博西尼或从约75mg至约125mg帕博西尼，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，口服剂型包含约125mg、约100mg、约75mg、约50mg或约25mg的帕博西尼，包括这些值之间的所有值和范围。
在一些实施方案中，方法包含以范围从约50mg至约600mg(例如50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550或600mg，包括这些值之间的所有值和范围)的量施用瑞博西尼琥珀酸盐。在一些实施方案中，口服剂型包含瑞博西尼游离碱当量数为约150mg至约600mg(包括其间的所有范围和值)的瑞博西尼琥珀酸盐。在一些实施方案中，口服剂型包含约200mg的瑞博西尼游离碱当量数。
在一些实施方案中，本文所公开的方法包含施用约25mg至约500mg的阿贝西尼(例如25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575或600mg，包括这些值之间的所有值和范围)，约50mg至约200mg或约50mg至约300mg，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，口服剂型包含约50mg、约100mg、约150mg或约200mg的阿贝西尼。
在一些实施方案中，提供包含在单一剂型或单独剂型中的雌激素受体(ER)降解剂和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的药物组合。在一些实施方案中，提供包含在单独剂型中通过相同的给药方式或不同的给药方式施用的雌激素受体(ER)降解剂和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的药物组合。在一些实施方案中，本文所提供的药物组合的单独剂型通过同时给药、序贯给药、交错给药(overlapping administration)、间隔给药、连续给药或其组合共同施用。在一些实施方案中，剂型是口服剂型。在一些实施方案中，口服剂型是片剂或胶囊剂。
本发明的剂型可以每小时、每天、每周或每月施用。本发明的剂型可以一天一次、一天两次、一天三次、一天四次等施用。本发明的剂型可以与食物一起或不与食物一起施用。
在一些实施方案中，与雌激素受体(ER)降解剂组合，以约125mg/天的帕博西尼的初始剂量向受试者施用帕博西尼。
在一些实施方案中，与雌激素受体(ER)降解剂组合，以瑞博西尼游离碱当量数为约600mg/天的初始剂量向受试者施用瑞博西尼琥珀酸盐。
在一些实施方案中，与雌激素受体(ER)降解剂组合，以约150mg每天两次至约200mg每天两次的初始剂量向受试者施用阿贝西尼。在一些实施方案中，以约150mg每天两次的初始剂量向受试者施用阿贝西尼。在一些实施方案中，以约200mg每天两次的初始剂量向受试者施用阿贝西尼。
在一些实施方案中，包含ER降解剂和CDK抑制剂的药物组合与额外的治疗剂一起施用。相对于本公开的组合中一种或多种化合物的单独给药，额外的治疗剂可以提供相加或协同价值。额外的治疗剂可以选自例如激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物肿瘤剂、抗生素肿瘤剂、烷化剂、抗微管剂、铂配位复合物、芳香酶抑制剂和抗有丝分裂剂。
在一些实施方案中，额外的治疗剂可以是激素或激素类似物。在一些实施方案中，额外的治疗剂可以是信号转导途径抑制剂。在一些实施方案中，额外的治疗剂可以是拓扑异构酶I抑制剂。在一些实施方案中，额外的治疗剂可以是拓扑异构酶II抑制剂。在一些实施方案中，额外的治疗剂可以是抗代谢物肿瘤剂。在一些实施方案中，额外的治疗剂可以是抗生素肿瘤剂。在一些实施方案中，额外的治疗剂可以是烷化剂。在一些实施方案中，额外的治疗剂可以是抗微管剂。在一些实施方案中，额外的治疗剂可以是铂配位复合物。在一些实施方案中，额外的治疗剂可以是芳香酶抑制剂。在一些实施方案中，额外的治疗剂可以是抗有丝分裂剂。
在一些实施方案中，芳香酶抑制剂可以选自阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑、法倔唑、依西美坦和福美司坦。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂是阿那曲唑。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂可以是来曲唑。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂可以是伏氯唑。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂可以是法倔唑。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂可以是依西美坦。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂可以是福美司坦。
在一些实施方案中，抗有丝分裂剂可以选自紫杉醇、多西紫杉醇和Abraxane。在一些实施方案中，抗有丝分裂剂可以是紫杉醇。在一些实施方案中，抗有丝分裂剂可以是多西紫杉醇。在一些实施方案中，抗有丝分裂剂可以是Abraxane。
在一些实施方案中，额外的治疗剂是他莫昔芬。在一些实施方案中，额外的治疗剂是氟维司群。
实施方案
1.在有需要的患者中治疗癌症的方法，其包含施用雌激素受体(ER)降解剂和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂。
2.实施方案1的方法，其中雌激素受体(ER)降解剂为式(I)的化合物：
Figure BDA0003811552590001481
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物；
其中：
Figure BDA0003811552590001482
是单键或双键；
---是单键或不存在；
Y是-CH3或-O-；
其中当Y是-CH3时，---不存在并且
Figure BDA0003811552590001483
是双键；以及当Y是-O-时，---和/>
Figure BDA0003811552590001484
两者都是单键；
Z是
Figure BDA0003811552590001485
X3和X4各自独立地选自H或卤素；
X1和X2各自独立地选自C(R3)2、NR4、O、S、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代；
A选自：
Figure BDA0003811552590001486
/>
Figure BDA0003811552590001491
其每个被R55或0、1、2或3个R5取代；
B选自5元至6元环烷基、5元至6元芳基、5元至6元杂环和5元至6元杂芳基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
L*是长度为1个至22个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
R1和R2各自独立地选自H、C1-C6酰基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、烃氧基、酰氧基、羟基和巯基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
每个R3独立地选自H、C1-C6烷基、卤素和羟基；
每个R4独立地选自H、C1-C6烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
每个R55独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烃氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R7)2和-CN，其每个被0、1、2或3个R5取代；
每个R7独立地选自氢、C1-C6烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R6取代，或者两个R7基团合起来形成3元至6元杂环或杂芳基；
每个R5独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烷基、氧代、卤素、氰基和羟基；
R22和R33各自独立地选自H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
其中
Figure BDA0003811552590001492
表示A与X2的连接点；以及
p是1或2。
3.实施方案1或2的方法，其中雌激素受体(ER)降解剂为式(I-A)的化合物：
Figure BDA0003811552590001493
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物；
其中：
X1和X2各自独立地选自C(R3)2、NR4、O、S、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代；
A选自：
Figure BDA0003811552590001501
其每个0、1、2或3个R5取代；
B选自5元至6元环烷基、5元至6元芳基、5元至6元杂环和5元至6元杂芳基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
L*是长度为1个至22个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
R1和R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、烃氧基、酰氧基、羟基和巯基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
每个R3独立地选自H、C1-C6烷基、卤素和羟基；
每个R4独立地选自H、C1-C6烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R5取代；以及
每个R5独立地选自C1-C6烷基、卤素、氰基、氧代和羟基；
其中
Figure BDA0003811552590001511
表示A与X2的连接点。
4.实施方案3的方法，其中A是：
Figure BDA0003811552590001512
5.实施方案3或4的方法，其中B是被0、1、2或3个R5取代的5元杂环。
6.实施方案3或4的方法，其中B选自：
Figure BDA0003811552590001513
Figure BDA0003811552590001514
其中/>
Figure BDA0003811552590001515
表示B与A的连接点。
7.实施方案3或4的方法，其中B是被0、1、2或3个R5取代的6元杂环。
8.实施方案3-7的任一项的方法，其中R1和R2各自独立地选自H、C1-C3烷基、卤素、烃氧基、酰氧基、羟基和巯基，其每个可以被0、1、2或3个R5取代。
9.实施方案8的方法，其中R1和R2各自独立地为H或OH。
10.实施方案3-9的任一项的方法，其中X1和X2各自独立地选自C(R3)2、NR4、O、S、5元或6元环烷基、5元或6元芳基、5元或6元杂环和5元或6元杂芳基，其各自独立地被0、1、2或3个R5取代。
11.实施方案10的方法，其中R4选自H、C1-C3烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R5取代。
12.实施方案10的方法，其中X1选自5元或6元环烷基、5元或6元芳基、5元或6元杂环和5元或6元杂芳基。
13.实施方案3-9的任一项的方法，其中Xl选自吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基，二噁烷基、咪唑基、吡唑基、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、四唑、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉和喹唑啉，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。
14.实施方案3-9的任一项的方法，其中X1选自：
Figure BDA0003811552590001521
15.实施方案3-9的任一项的方法，其中X2选自：
Figure BDA0003811552590001522
16.实施方案3-15的任一项的方法，其中L*是长度为1个至16个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。
17.实施方案3-15的任一项的方法，其中L*是接头，其中一个碳原子被杂环置换以及一个碳原子被环烷基置换，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。
18.实施方案3-15的任一项的方法，其中L*选自：
Figure BDA0003811552590001523
/>
Figure BDA0003811552590001531
19.实施方案1-18的任一项的方法，其中雌激素受体(ER)降解剂是来自表1A的化合物。
20.实施方案1或2所述的方法，其中雌激素受体(ER)降解剂是式(I-B)的化合物：
Figure BDA0003811552590001532
或其立体异构体或立体异构体的混合物、药学上可接受的盐或水合物，
其中：
R1选自H、C1-C6酰基或C1-C6烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代；
R2和R3各自独立地选自H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代；
每个R4独立地选自H、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烃氧基或C1-C3卤代烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代，或者两个R4基团合起来形成氧代；
R5选自氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烃氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R7)2和-CN，其每个被0、1、2或3个R6取代；
X1和X2各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烃氧基或C1-C6卤代烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代；
X3和X4各自独立地选自H或卤素；
L是长度为1个至22个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR7、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个被0、1、2或3个R6取代；
每个R6独立地选自C1-C6烷基、卤素、氰基和羟基，
每个R7独立地选自氢、C1-C6烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R6取代，或者两个R7基团合起来形成3元至6元杂环或杂芳基。
21.实施方案20的方法，其中R1是H或甲基。
22.实施方案20或21的方法，其中R2和R3各自独立地选自H和甲基。
23.实施方案20-22的任一项的方法，其中R4是H。
24.实施方案20-22的任一项的方法，其中将两个R4基团合起来形成氧代。
25.实施方案20-24的任一项的方法，其中R5是氢或卤素。
26.实施方案20-25的任一项的方法，其中X1和X2各自独立地选自H、F、CN、甲基、甲氧基和三氟甲基。
27.实施方案20-26的任一项的方法，其中X3和X4各自独立地选自H或卤素。
28.实施方案20-27的任一项的方法，其中X3和X4各自独立地选自H或F。
29.实施方案20-28的任一项的方法，其中L是长度为1个至22个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR7、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R6取代。
30.实施方案20-29的任一项的方法，其中L是接头，其中一个碳原子被杂环置换以及一个碳原子被环烷基置换，其每个独立地被0、1、2或3个R6取代。
31.实施方案20-28的任一项的方法，其中L选自：
Figure BDA0003811552590001541
Figure BDA0003811552590001551
32.实施方案20-31的任一项的方法，其中化合物是立体异构体。
33.实施方案32的方法，其中化合物是顺式异构体。
34.实施方案32的方法，其中化合物具有式(I-B)*：
Figure BDA0003811552590001552
35.实施方案20-34的任一项的方法，其中雌激素受体(ER)降解剂是来自表1B的化合物。
36.在前的实施方案的任一项的方法，其中CDK抑制剂是CDK1抑制剂。
37.在前的实施方案的任一项的方法，其中CDK抑制剂具有根据式(II)的结构：
Figure BDA0003811552590001553
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物，
其中：
M是键、-NH-或-C(O)-；
L是氢、烷基、碳环基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环，其每个任选地被一个或多个取代基取代；
Q是CH2、O、S或键；
W和Y独立地为CH或N，条件是W或Y中的至少一个为N，以及当W为CH时，Q为O或S；以及
R1和R2独立地选自氢、卤素、烷基和杂环，其中烷基和杂环每个任选地被一个或多个取代基取代；或者
R1和R2与它们所连接的原子一起形成碳环基或杂环，其每个任选地被一个或多个取代基取代；以及
R9是氢、卤素或烷基，其中烷基任选地被取代。
38.在前的实施方案的任一项的方法，其中CDK抑制剂具有根据式(III)的结构：
Figure BDA0003811552590001561
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物，
其中：
M是键、-NH-或-C(O)-；
L是H、碳环基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环，其每个任选地被一个或多个取代基取代；以及
R1和R2独立地选自氢、卤素、烷基和杂环，其中烷基和杂环任选地被一个或多个取代基取代；
或R1和R2与它们所连接的原子一起形成碳环基或杂环，其每个任选地被一个或多个取代基取代。
39.实施方案37或38的方法，其中L被一个或多个卤素、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基取代，其中芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基任选地被一个或多个取代基取代。
40.实施方案39的方法，其中芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基每个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、硝基、羟基、烷基、芳基、杂环、-C(O)、-C(O)NRgRh，其中Rg和Rh每个独立地为氢或烷基。
41.实施方案39或40的方法，其中L是：(i)任选地被卤素和杂芳基烷基取代的芳基，所述杂芳基烷基任选地被-C(O)取代；(ii)任选地被杂芳基取代的芳基烷基，所述杂芳基任选地被一个或多个卤素、-C(O)或其组合取代；或(iii)任选地被杂芳基取代的芳基，所述杂芳基任选地被-C(O)NRgRh取代，其中Rg和Rh每个独立地为氢或烷基。
42.实施方案41的方法，其中L是任选地被卤素和杂芳基烷基取代的C5-8芳基，所述杂芳基烷基包含具有从1个至4个独立地选自氮、氧和硫的原子的8元-12元杂芳基环并且其任选地被一个或多个取代基取代。
43.实施方案42的方法，L是被卤素和杂芳基烷基取代的C6芳基，所述杂芳基烷基包含具有2个氮原子的10元杂芳基环并且其被-C(O)取代。
44.实施方案39或40的方法，其中L是任选地被10元-15元杂芳基取代的C5-8芳基-C1-3烷基，所述10元-15元杂芳基具有从1个至4个独立地选自氮、氧和硫的原子并且其任选地被一个或多个卤素、-C(O)或其组合取代。
45.实施方案44的方法，其中L是被13元杂芳基取代的C6芳基-C1烷基，所述13元杂芳基具有2个氮原子并且其被卤素和-C(O)取代。
46.实施方案39或40的方法，其中L是任选地被6元-12元杂芳基取代的C5-8芳基，所述6元-12元杂芳基具有从1个至4个独立地选自氮、氧和硫的原子并且其任选地被-C(O)NRgRh取代，其中Rg和Rh每个独立地为氢或烷基。
47.实施方案46的方法，其中L是被9元杂芳基取代的C6芳基，所述9元杂芳基具有2个氮原子并且被-C(O)NH2取代。
48.实施方案37的方法，其中L选自：
Figure BDA0003811552590001571
其中：
A环表示稠合芳基或杂芳基基团，其任选地被一个或多个选自以下的取代基团取代：卤素、硝基、羟基、醚、硫醇、硫醚、氨基、烷基、芳基和杂环；以及R8是氢或卤素。
49.实施方案48的方法，其中L是：
Figure BDA0003811552590001581
其中：
A环表示稠合芳基或杂芳基基团，其任选地被一个或多个选自以下的取代基团取代：卤素、硝基、羟基、氨基、烷基、芳基和杂环；以及
R8是氢或卤素。
50.实施方案49的方法，其中A环是C5-8芳基。
51.实施方案49的方法，其中A环是苯。
52.实施方案49-51的任一项的方法，其中R8选自H、Cl和F。
53.实施方案37-52的任一项的方法，其中R1是卤素。
54.实施方案37-53的任一项的方法，其中R2是任选地被一个或多个取代基取代的6元-12元杂芳基。
55.实施方案37-53的任一项的方法，其中R2是被一个或多个选自卤素、烷基及其组合的取代基取代的9元杂芳基。
56.实施方案37-53的任一项的方法，其中R2是：
Figure BDA0003811552590001582
其中
n是0、1、2或3；
每个R3独立地为卤素或烷基；以及
R6是烷基或环烷基，其每个任选地被一个或多个取代基取代。
57.实施方案54-56的任一项的方法，其中R2选自：
Figure BDA0003811552590001583
58.实施方案37-52的任一项的方法，其中R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂芳基，其任选地被一个或多个取代基取代。
59.实施方案58的方法，其中R1和R2与它们所连接的原子一起形成5元至6元杂芳基，其被一个或多个选自卤素、烷基、环烷基及其组合的取代基取代。
60.实施方案59的方法，其中R1和R2与它们所连接的原子一起形成选自以下的环：
Figure BDA0003811552590001591
其中：
R4是氢或-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb每个独立地选自氢和烷基；以及
R5是环烷基。
61.在前的实施方案的任一项的方法，其中CDK抑制剂选自：
Figure BDA0003811552590001592
/>
Figure BDA0003811552590001601
/>
Figure BDA0003811552590001611
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物。
62.实施方案1-63的任一项的方法，其中雌激素受体(ER)降解剂和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂在单一剂型中或在单独剂型中。
63.实施方案62的方法，其中单独剂型通过相同的给药方式或不同的给药方式施用。
64.实施方案63的方法，其中单独剂型通过同时给药、序贯给药、交错给药、间隔给药、连续给药或其组合共同施用。
65.实施方案1-64的任一项的方法，其中剂型是口服剂型。
66.实施方案1-65的任一项的方法，其中CDK抑制剂是CDK4/6抑制剂。
67.实施方案66的方法，其中CDK4/6抑制剂选自帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西尼或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物。
68.实施方案65-67的任一项的方法，其中口服剂型包含约125mg、约100mg或约75mg的帕博西尼。
69.实施方案65-67的任一项的方法，其中口服剂型包含瑞博西尼游离碱当量数为约200mg的瑞博西尼琥珀酸盐。
70.实施方案65-67的任一项的方法，其中口服剂型阿贝西尼为约50mg、约100mg、约150mg或约200mg的阿贝西尼。
71.实施方案65-70的任一项的方法，其中口服剂型为片剂或胶囊剂。
72.实施方案1-71的任一项的方法，其中雌激素受体(ER)降解剂和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂作为进一步包含药学上可接受的赋形剂或药学上可接受的载体的药物制剂施用。
73.实施方案1-72的任一项的方法，其中癌症选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和食管癌。
74.实施方案1-73的任一项的方法，其中癌症对ERα呈阳性。
75.实施方案67的方法，其包含向受试者施用与雌激素受体(ER)降解剂组合的初始剂量约125mg/天的帕博西尼。
76.实施方案67的方法，其包含向受试者施用与雌激素受体(ER)降解剂组合初始剂量为约600mg/天的瑞博西尼游离碱当量数的瑞博西尼琥珀酸盐。
77.实施方案67的方法，其包含向受试者施用与雌激素受体(ER)降解剂组合的初始剂量为从约150mg每天两次至约200mg每天两次的阿贝西尼。
78.实施方案1-77的任一项的方法，其中雌激素受体(ER)降解剂以从30mg至600mg每天一次或两次的剂量施用。
79.实施方案1-19的方法，其中ER降解剂选自：
Figure BDA0003811552590001631
Figure BDA0003811552590001632
或其药学上可接受的盐。
80.实施方案79的方法，其中ER降解剂是：
Figure BDA0003811552590001633
或其药学上可接受的盐。
81.实施方案79的方法，其中ER降解剂是：
Figure BDA0003811552590001634
或其药学上可接受的盐。
82.实施方案79的方法，其中ER降解剂是：
Figure BDA0003811552590001635
或其药学上可接受的盐。
83.实施方案20-35的任一项的方法，其中ER降解剂选自：
Figure BDA0003811552590001641
Figure BDA0003811552590001642
或其药学上可接受的盐。
84.实施方案83的方法，其中ER降解剂是：
Figure BDA0003811552590001643
或其药学上可接受的盐。
85.实施方案83的方法，其中ER降解剂是：
Figure BDA0003811552590001644
或其药学上可接受的盐。
86.实施方案83的方法，其中ER降解剂是：
Figure BDA0003811552590001645
或其药学上可接受的盐。
87.实施方案83的方法，其中ER降解剂是：
Figure BDA0003811552590001651
或其药学上可接受的盐。
88.实施方案83的方法，其中ER降解剂是：
Figure BDA0003811552590001652
或其药学上可接受的盐。
现已对本发明进行了一般性描述，通过参考以下实施例，本发明将更容易理解，这些实施例通过说明的方式提供并且不旨在限制本发明。
实施例
以下所提供的实施例和制剂进一步说明和例示如本文所公开的化合物以及制备这类化合物的方法。应该理解，本公开的范围不以任何方式受以下实施例和制剂的范围的限制。
合成方法
本发明的化合物及其中间体可以以有机合成领域的普通技术人员已知的许多方式制备。本文所述的一些ER降解剂可以通过美国专利号US 10,696,659、US 10,800,770中所述的方法合成，其每个的内容特此通过引用全部合并。起始材料和中间体可以从商业来源购买，或可以从已知程序制造。本领域技术人员还将认识到，本文所述的条件和试剂可以与备选的领域公认的等效物互换。
一般方法
T47D细胞是ER阳性人乳腺癌细胞系，将其以3000个细胞/孔接种在96孔组织培养微孔板中的80ul含有10％FBS和1％青霉素链霉素的RPMI生长培养基中。将细胞在37℃下孵育过夜。第二天，通过使用以各种浓度在生长培养基中制备的10x化合物储备溶液，将两种测试化合物施用给细胞。施用化合物后，然后将细胞在37℃下孵育6天。在CellTiter-Glo测定前，将板在室温下平衡约10分钟。将100ul
Figure BDA0003811552590001653
Reagent(Promega,G7573)添加至每个孔。然后将板在室温下孵育10分钟，并通过EnSpire读板器(PerkinElmer)记录发光。
将与0.1mL基底胶(matrigel)混合的0.1mL PBS中的MCF-7细胞(乳腺癌细胞系)(10x106)(共0.2mL)皮下接种在每只小鼠的右胁腹，该小鼠三天前已在左胁腹中皮下植入有17β-雌二醇(0.18mg)药片。当平均肿瘤体积达到约175mm3时，将动物随机排列并开始治疗。
实施例1.ER降解剂+帕博西尼
ER阳性T47D细胞用以下治疗：单独的递增浓度的本文所公开的ER降解剂160a(图1，0nM帕博西尼)、单独的递增浓度的帕博西尼(CDK4/6抑制剂)(如在图1的Y轴上所显示的，当ER降解剂160a的浓度为0nM，以及帕博西尼的浓度为10nM、30nM和100nM时)或160a和递增浓度的帕博西尼的组合。细胞生长抑制曲线在图1中显示。
这些结果指示，ER降解剂160a在体外与CDK4/6抑制剂帕博西尼协同抑制细胞生长，其具有比单独的ER降解剂或CDK4/6抑制剂更大的效力。
实施例2.ER降解剂+阿贝西尼
ER阳性T47D细胞用以下治疗：单独的递增浓度的本文所公开的ER降解剂160a(图2，0nM阿贝西尼)或单独的递增浓度的阿贝西尼(CDK4/6抑制剂)(如在图2的Y轴上所显示的，当ER降解剂160a的浓度为0nM，以及阿贝西尼的浓度为10nM、30nM和100nM时)或160a和递增浓度的阿贝西尼的组合。细胞生长抑制曲线在图2中显示。
这些结果指示，ER降解剂160a在体外与CDK4/6抑制剂阿贝西尼协同抑制细胞生长，其具有比单独的ER降解剂更大的效力。
实施例3.ER降解剂+帕博西尼
ER阳性T47D细胞用以下治疗：单独的递增浓度的本文所公开的ER降解剂86(图3，0nM帕博西尼)、单独的递增浓度的帕博西尼(CDK4/6抑制剂)(如在图3的Y轴上所显示的，当ER降解剂86的浓度为0nM，以及帕博西尼的浓度为10nM、30nM和100nM时)或ER降解剂86和递增浓度的帕博西尼的组合。细胞生长抑制曲线在图3中显示。
这些结果指示，来自表1B的ER降解剂86在体外与CDK4/6抑制剂帕博西尼协同抑制细胞生长，其具有比单独的ER降解剂或CDK4/6抑制剂更大的效力。
实施例4.ER降解剂+阿贝西尼
ER阳性T47D细胞用以下治疗：单独的递增浓度的本文所公开的ER降解剂86(图4，0nM阿贝西尼)、单独的递增浓度的CDK4/6抑制剂阿贝西尼(如在图4的Y轴上所显示的，当ER降解剂86的浓度为0nM，以及阿贝西尼的浓度为10nM、30nM和100nM时)或ER降解剂86和递增浓度的阿贝西尼的组合。细胞生长抑制曲线在图4中显示。
这些结果指示，ER降解剂86在体外与CDK4/6抑制剂阿贝西尼协同抑制细胞生长，其具有比单独的ER降解剂或单独的CDK4/6抑制剂更大的效力。
实施例5.ER降解剂+帕博西尼在MCF7人异种移植肿瘤中的抗肿瘤效力
将与0.1mL基底胶混合的0.1mL PBS中的MCF-7肿瘤细胞(10x106)(共0.2mL)皮下接种在每只BALB/c裸小鼠的右胁腹，该BALB/c裸小鼠三天前已在左胁腹中皮下植入有17β-雌二醇(0.18mg)药片。当平均肿瘤体积达到约175mm3时，将动物随机排列并用以下治疗21天：单独的ER降解剂160a，或单独的CDK4/6抑制剂帕博西尼，或ER降解剂160a和帕博西尼的组合。肿瘤生长曲线在图5中显示。
这些结果指示，ER降解剂160a在体内与CDK4/6抑制剂帕博西尼协同抑制肿瘤生长，其具有比单独的ER降解剂或CDK4/6抑制剂更大的效力。
实施例6.ER降解剂+帕博西尼在MCF7人异种移植肿瘤中的抗肿瘤效力
将与0.1mL基底胶混合的0.1mL PBS中的MCF-7肿瘤细胞(10x106)(共0.2mL)皮下接种在每只BALB/c裸小鼠的右胁腹，该BALB/c裸小鼠三天前已在左胁腹中皮下植入有17β-雌二醇(0.18mg)药片。当平均肿瘤体积达到约175mm3时，将动物随机排列并用以下治疗21天：单独的ER降解剂86，或单独的CDK4/6抑制剂帕博西尼，或86和帕博西尼的组合。肿瘤生长曲线在图6中显示。
这些结果指示，ER降解剂86在体内与CDK4/6抑制剂帕博西尼协同抑制肿瘤生长，其具有比单独的ER降解剂或CDK4/6抑制剂更大的效力。
实施例7.ER降解剂+帕博西尼在耐他莫昔芬MCF7人异种移植肿瘤中的抗肿瘤效力
将耐他莫昔芬MCF-7细胞皮下植入，以建立细胞系来源的异种移植肿瘤。施用30mg/kg他莫昔芬直到肿瘤显示出持续生长。然后将该肿瘤定义为第0代。将肿瘤碎片不断植入到用30mg/kg他莫昔芬治疗的新动物(每代)中。为了效力研究，将第9代耐他莫昔芬肿瘤碎片(～30mm3)皮下接种在每只BALB/c裸小鼠的右胁腹，该BALB/c裸小鼠三天前已在左胁腹中皮下植入有17β-雌二醇(0.36mg)药片。当平均肿瘤体积达到约175mm3时，将动物随机排列并治疗28天。耐他莫昔芬MCF7人异种移植肿瘤用以下治疗：单独的ER降解剂160b，或单独的CDK4/6抑制剂帕博西尼，或ER降解剂160b和帕博西尼的组合。肿瘤生长曲线在图7中显示。
这些结果指示，ER降解剂160b在体内与CDK4/6抑制剂帕博西尼协同抑制肿瘤生长，其具有比单独的ER降解剂或CDK4/6抑制剂更大的效力。

Claims (88)

1.在有需要的患者中治疗癌症的方法，其包含施用雌激素受体(ER)降解剂和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述雌激素受体(ER)降解剂为式(I)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
(I)，
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物；
其中：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
是单键或双键；
Figure DEST_PATH_IMAGE005
是单键或不存在；
Y是-CH3或-O-；
其中当Y是-CH3时，
Figure 850079DEST_PATH_IMAGE006
不存在并且/>
Figure DEST_PATH_IMAGE007
是双键；以及当Y是-O-时，/>
Figure 203437DEST_PATH_IMAGE008
和/>
Figure DEST_PATH_IMAGE009
两者都是单键；
Z是
Figure 983175DEST_PATH_IMAGE010
或/>
Figure DEST_PATH_IMAGE011
；
X3和X4各自独立地选自H或卤素；
X1和X2各自独立地选自C(R3)2、NR4、O、S、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代；
A选自：
Figure 316067DEST_PATH_IMAGE012
其每个被R55或0、1、2或3个R5取代；
B选自5元至6元环烷基、5元至6元芳基、5元至6元杂环和5元至6元杂芳基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
L*是长度为1个至22个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
R1和R2各自独立地选自H、C1-C6酰基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、烃氧基、酰氧基、羟基和巯基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
每个R3独立地选自H、C1-C6烷基、卤素和羟基；
每个R4独立地选自H、C1-C6烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
每个R55独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烃氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R7)2和-CN，其每个被0、1、2或3个R5取代；
每个R7独立地选自氢、C1-C6烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R6取代，或者两个R7基团合起来形成3元至6元杂环或杂芳基；
每个R5独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烷基、氧代、卤素、氰基和羟基；
R22和R33各自独立地选自H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
其中
Figure 130439DEST_PATH_IMAGE014
表示A与X2的连接点；以及
p是1或2。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述雌激素受体(ER)降解剂为式(I-A)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE015
(I-A)，
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物；
其中：
X1和X2各自独立地选自C(R3)2、NR4、O、S、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代；
A选自：
Figure 890585DEST_PATH_IMAGE016
其每个被0、1、2或3个R5取代；
B选自5元至6元环烷基、5元至6元芳基、5元至6元杂环和5元至6元杂芳基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
L*是长度为1个至22个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
R1和R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、烃氧基、酰氧基、羟基和巯基，其每个被0、1、2或3个R5取代；
每个R3独立地选自H、C1-C6烷基、卤素和羟基；
每个R4独立地选自H、C1-C6烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R5取代；以及
每个R5独立地选自C1-C6烷基、卤素、氰基、氧代和羟基；
其中
Figure DEST_PATH_IMAGE017
表示A与X2的连接点。/>
4.根据权利要求3所述的方法，其中A是：
Figure 157618DEST_PATH_IMAGE018
或/>
Figure DEST_PATH_IMAGE019
。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中B是被0、1、2或3个R5取代的5元杂环。
6.根据权利要求3或4所述的方法，其中B选自：
Figure 356518DEST_PATH_IMAGE020
Figure DEST_PATH_IMAGE021
其中/>
Figure 963080DEST_PATH_IMAGE022
表示B与A的连接点。
7.根据权利要求3或4所述的方法，其中B是被0、1、2或3个R5取代的6元杂环。
8.根据权利要求3-7的任一项所述的方法，其中R1和R2各自独立地选自H、C1-C3烷基、卤素、烃氧基、酰氧基、羟基和巯基，其每个可以被0、1、2或3个R5取代。
9.根据权利要求8所述的方法，其中R1和R2各自独立地为H或OH。
10.根据权利要求3-9的任一项所述的方法，其中X1和X2各自独立地选自C(R3)2、NR4、O、S、5元或6元环烷基、5元或6元芳基、5元或6元杂环和5元或6元杂芳基，其各自独立地被0、1、2或3个R5取代。
11.根据权利要求10所述的方法，其中R4选自H、C1-C3烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R5取代。
12.根据权利要求10所述的方法，其中X1选自5元或6元环烷基、5元或6元芳基、5元或6元杂环和5元或6元杂芳基。
13.根据权利要求3-9的任一项所述的方法，其中Xl选自吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基，二噁烷基、咪唑基、吡唑基、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、四唑、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉和喹唑啉，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。
14.根据权利要求3-9的任一项所述的方法，其中X1选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE023
和
Figure 956444DEST_PATH_IMAGE024
。/>
15.根据权利要求3-9的任一项所述的方法，其中X2选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE025
Figure 146992DEST_PATH_IMAGE026
Figure DEST_PATH_IMAGE027
和/>
Figure 821687DEST_PATH_IMAGE028
。
16.根据权利要求3-15的任一项所述的方法，其中L*是长度为1个至16个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR4、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。
17.根据权利要求3-15的任一项所述的方法，其中L*是接头，其中一个碳原子被杂环置换以及一个碳原子被环烷基置换，其每个独立地被0、1、2或3个R5取代。
18.根据权利要求3-15的任一项所述的方法，其中L*选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE029
Figure 345072DEST_PATH_IMAGE030
Figure DEST_PATH_IMAGE031
和/>
Figure 774916DEST_PATH_IMAGE032
。
19.根据权利要求1-18的任一项所述的方法，其中所述雌激素受体(ER)降解剂是来自表1A的化合物。
20.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述雌激素受体(ER)降解剂是式(I-B)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE033
或其立体异构体或立体异构体的混合物、药学上可接受的盐或水合物，
其中：
R1选自H、C1-C6酰基或C1-C6烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代；
R2和R3各自独立地选自H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代；
每个R4独立地选自H、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烃氧基或C1-C3卤代烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代，或者两个R4基团合起来形成氧代；
R5选自氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烃氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R7)2和-CN，其每个被0、1、2或3个R6取代；
X1和X2各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烃氧基或C1-C6卤代烷基，其每个被0、1、2或3个R6取代；
X3和X4各自独立地选自H或卤素；
L是长度为1个至22个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR7、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个被0、1、2或3个R6取代；
每个R6独立地选自C1-C6烷基、卤素、氰基和羟基，
每个R7独立地选自氢、C1-C6烷基和酰基，其每个被0、1、2或3个R6取代，或者两个R7基团合起来形成3元至6元杂环或杂芳基。
21.根据权利要求20所述的方法，其中R1是H或甲基。
22.权利要求20或21所述的方法，其中R2和R3各自独立地选自H和甲基。
23.根据权利要求20-22的任一项所述的方法，其中R4是H。
24.根据权利要求20-22的任一项所述的方法，其中两个R4基团合起来形成氧代。
25.根据权利要求20-24的任一项所述的方法，其中R5是氢或卤素。
26.根据权利要求20-25的任一项所述的方法，其中X1和X2各自独立地选自H、F、CN、甲基、甲氧基和三氟甲基。
27.根据权利要求20-26的任一项所述的方法，其中X3和X4各自独立地选自H或卤素。
28.根据权利要求20-27的任一项所述的方法，其中X3和X4各自独立地选自H或F。
29.根据权利要求20-28的任一项所述的方法，其中L是长度为1个至22个碳原子的接头，其中一个或多个碳原子各自任选且独立地被选自以下的基团置换：C(O)、O、NR7、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其每个独立地被0、1、2或3个R6取代。
30.根据权利要求20-29的任一项所述的方法，其中L是接头，其中一个碳原子被杂环置换以及一个碳原子被环烷基置换，其每个独立地被0、1、2或3个R6取代。
31.根据权利要求20-28的任一项所述的方法，其中L选自：
Figure 954225DEST_PATH_IMAGE034
Figure DEST_PATH_IMAGE035
和
Figure 229348DEST_PATH_IMAGE036
。
32.根据权利要求20-31的任一项所述的方法，其中所述化合物是立体异构体。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物是顺式异构体。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物具有式(I-B)*：
Figure DEST_PATH_IMAGE037
(I-B)*。
35.根据权利要求20-34的任一项所述的方法，其中所述雌激素受体(ER)降解剂是来自表1B的化合物。
36.根据在前的权利要求的任一项所述的方法，其中所述CDK抑制剂是CDK1抑制剂。
37.根据在前的权利要求的任一项所述的方法，其中所述CDK抑制剂具有根据式(II)的结构：
Figure 810502DEST_PATH_IMAGE038
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物，
其中：
M是键、-NH-或-C(O)-；
L是氢、烷基、碳环基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环，其每个任选地被一个或多个取代基取代；
Q是CH2、O、S或键；
W和Y独立地为CH或N，条件是W或Y中的至少一个为N，以及当W为CH时，Q为O或S；以及
R1和R2独立地选自氢、卤素、烷基和杂环，其中烷基和杂环每个任选地被一个或多个取代基取代；或者
R1和R2与它们所连接的原子一起形成碳环基或杂环，其每个任选地被一个或多个取代基取代；以及
R9是氢、卤素或烷基，其中烷基任选地被取代。
38.根据在前的权利要求的任一项所述的方法，其中所述CDK抑制剂具有根据式(III)的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE039
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物，
其中：
M是键、-NH-或-C(O)-；
L是H、烷基、碳环基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环，其每个任选地被一个或多个取代基取代；以及
R1和R2独立地选自氢、卤素、烷基和杂环，其中烷基和杂环任选地被一个或多个取代基取代；
或R1和R2与它们所连接的原子一起形成碳环基或杂环，其每个任选地被一个或多个取代基取代。
39.根据权利要求37或38所述的方法，其中L被一个或多个卤素、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基取代，其中芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基任选地被一个或多个取代基取代。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基每个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、硝基、羟基、烷基、芳基、杂环、-C(O)、-C(O)NRgRh，其中Rg和Rh每个独立地为氢或烷基。
41.根据权利要求39或40所述的方法，其中L是：(i)任选地被卤素和杂芳基烷基取代的芳基，所述杂芳基烷基任选地被-C(O)取代；(ii)任选地被杂芳基取代的芳基烷基，所述杂芳基任选地被一个或多个卤素、-C(O)或其组合取代；或(iii)任选地被杂芳基取代的芳基，所述杂芳基任选地被-C(O)NRgRh取代，其中Rg和Rh每个独立地为氢或烷基。
42.根据权利要求41所述的方法，其中L是任选地被卤素和杂芳基烷基取代的C5-8芳基，所述杂芳基烷基包含具有从1个至4个独立地选自氮、氧和硫的原子的8元-12元杂芳基环并且任选地被一个或多个取代基取代。
43.根据权利要求42所述的方法，L是被卤素和杂芳基烷基取代的C6芳基，所述杂芳基烷基包含具有2个氮原子的10元杂芳基环并且被-C(O)取代。
44.根据权利要求39或40所述的方法，其中L是任选地被10元-15元杂芳基取代的C5-8芳基-C1-3烷基，所述10元-15元杂芳基具有从1个至4个独立地选自氮、氧和硫的原子并且任选地被一个或多个卤素、-C(O)或其组合取代。
45.根据权利要求44所述的方法，其中L是被13元杂芳基取代的C6芳基-C1烷基，所述13元杂芳基具有2个氮原子并且被卤素和-C(O)取代。
46.根据权利要求39或40所述的方法，其中L是任选地被6元-12元杂芳基取代的C5-8芳基，所述6元-12元杂芳基具有从1个至4个独立地选自氮、氧和硫的原子并且任选地被-C(O)NRgRh取代，其中Rg和Rh每个独立地为氢或烷基。
47.根据权利要求46所述的方法，其中L是被9元杂芳基取代的C6芳基，所述9元杂芳基具有2个氮原子并且被-C(O)NH2取代。
48.根据权利要求37所述的方法，其中L选自：
Figure 145669DEST_PATH_IMAGE040
其中：
A环表示稠合芳基或杂芳基基团，其任选地被一个或多个选自以下的取代基团取代：卤素、硝基、羟基、醚、硫醇、硫醚、氨基、烷基、芳基和杂环；以及
R8是氢或卤素。
49.根据权利要求48所述的方法，其中L是：
Figure DEST_PATH_IMAGE041
，/>
其中：
A环表示稠合芳基或杂芳基基团，其任选地被一个或多个选自以下的取代基团取代：卤素、硝基、羟基、氨基、烷基、芳基和杂环；以及
R8是氢或卤素。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述A环是C5-8芳基。
51.根据权利要求49所述的方法，其中所述A环是苯。
52.根据权利要求49-51的任一项所述的方法，其中R8选自H、Cl和F。
53.根据权利要求37-52的任一项所述的方法，其中R1是卤素。
54.根据权利要求37-53的任一项所述的方法，其中R2是任选地被一个或多个取代基取代的6元-12元杂芳基。
55.根据权利要求37-53的任一项所述的方法，其中R2是被一个或多个选自卤素、烷基及其组合的取代基取代的9元杂芳基。
56.根据权利要求37-53的任一项所述的方法，其中R2是：
Figure 310808DEST_PATH_IMAGE042
；
其中
n是0、1、2或3；
每个R3独立地为卤素或烷基；以及
R6是烷基或环烷基，其每个任选地被一个或多个取代基取代。
57.根据权利要求54-56的任一项所述的方法，其中R2选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE043
。
58.根据权利要求37-52的任一项所述的方法，其中R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂芳基，其任选地被一个或多个取代基取代。
59.根据权利要求58所述的方法，其中R1和R2与它们所连接的原子一起形成5元至6元杂芳基，其被一个或多个选自卤素、烷基、环烷基及其组合的取代基取代。
60.根据权利要求59所述的方法，其中R1和R2与它们所连接的原子一起形成选自以下的环：
Figure 389623DEST_PATH_IMAGE044
/>
其中：
R4是氢或-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb每个独立地选自氢和烷基；以及
R5是环烷基。
61.根据在前的权利要求的任一项所述的方法，其中所述CDK抑制剂选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE045
/>
Figure 825283DEST_PATH_IMAGE046
/>
Figure DEST_PATH_IMAGE047
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或水合物。
62.根据权利要求1-63的任一项所述的方法，其中所述雌激素受体(ER)降解剂和所述细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂在单一剂型中或在单独剂型中。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述单独剂型通过相同的给药方式或不同的给药方式施用。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述单独剂型通过同时给药、序贯给药、交错给药、间隔给药、连续给药或其组合共同施用。
65.根据权利要求1-64的任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
66.根据权利要求1-65的任一项所述的方法，其中所述CDK抑制剂是CDK4/6抑制剂。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂选自帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西尼或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物。
68.根据权利要求65-67的任一项所述的方法，其中所述口服剂型包含约125 mg、约100mg或约75 mg的帕博西尼。
69.根据权利要求65-67的任一项所述的方法，其中所述口服剂型包含瑞博西尼游离碱的当量数为约200 mg的的瑞博西尼琥珀酸盐。
70.根据权利要求65-67的任一项所述的方法，其中所述口服剂型阿贝西尼为约50 mg、约100 mg、约150 mg或约200 mg的阿贝西尼。
71.根据权利要求65-70的任一项所述的方法，其中所述口服剂型为片剂或胶囊剂。
72.根据权利要求1-71的任一项所述的方法，其中所述雌激素受体(ER)降解剂和所述细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂作为进一步包含药学上可接受的赋形剂或药学上可接受的载体的药物制剂施用。
73.根据权利要求1-72的任一项所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和食管癌。
74.根据权利要求1-73的任一项所述的方法，其中所述癌症对ERα呈阳性。
75.根据权利要求67所述的方法，其包含向受试者施用与所述雌激素受体(ER)降解剂组合的初始剂量为约125 mg/天的帕博西尼。
76.根据权利要求67所述的方法，其包含向受试者施用与所述雌激素受体(ER)降解剂组合的初始剂量为约600 mg/天的瑞博西尼游离碱当量数的瑞博西尼琥珀酸盐。
77.根据权利要求67所述的方法，其包含向受试者施用与所述雌激素受体(ER)降解剂组合的初始剂量为从约150mg每天两次至约200mg每天两次的阿贝西尼。
78.根据权利要求1-77的任一项所述的方法，其中所述雌激素受体(ER)降解剂以从30mg至600mg每天一次或两次的剂量施用。
79.根据权利要求19所述的方法，其中所述ER降解剂选自：
Figure 596930DEST_PATH_IMAGE048
Figure DEST_PATH_IMAGE049
或其药学上可接受的盐。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述ER降解剂是：
Figure 485252DEST_PATH_IMAGE050
或其药学上可接受的盐。
81.根据权利要求79所述的方法，其中所述ER降解剂是：
Figure DEST_PATH_IMAGE051
或其药学上可接受的盐。
82.根据权利要求79所述的方法，其中所述ER降解剂是：
Figure 367757DEST_PATH_IMAGE052
或其药学上可接受的盐。
83.根据权利要求35所述的方法，其中所述ER降解剂选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE053
Figure 657924DEST_PATH_IMAGE054
或其药学上可接受的盐。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述ER降解剂是：
Figure DEST_PATH_IMAGE055
或其药学上可接受的盐。
85.根据权利要求83所述的方法，其中所述ER降解剂是：
Figure 600473DEST_PATH_IMAGE056
或其药学上可接受的盐。
86.根据权利要求83所述的方法，其中所述ER降解剂是：
Figure 38407DEST_PATH_IMAGE057
或其药学上可接受的盐。
87.根据权利要求83所述的方法，其中所述ER降解剂是：
Figure 895242DEST_PATH_IMAGE058
或其药学上可接受的盐。
88.根据权利要求83所述的方法，其中所述ER降解剂是：
Figure 367812DEST_PATH_IMAGE059
或其药学上可接受的盐。/>
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